WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE

Iwabradyna alternatywa czy warto dodana w stosunku do lekw b-adrenolitycznych?

Przedrukowano z: Choroby Serca i Naczy 2007; 4: 169176

Beata Przybysz, Agnieszka Serafin, Krzysztof J. Filipiak

I Katedra i Klinika Kardiologii Akademii Medycznej w Warszawie

STRESZCZENIE Iwabradyna jest pierwszym, nowoczesnym lekiem zsyntetyzowanym w celu selektywnego zwolnienia czstoci rytmu serca (HR, heart rate); wybirczo hamuje prd rozrusznikowy If w komrkach wza zatokowego. W przypadku lekw b-adrenolitycznych dowiedziono, e ich efekt przeciwniedokrwienny jest konsekwencj dziaania zwalniajcego HR. Tym bardziej, wybirczy mechanizm dziaania iwabradyny budzi nowe nadzieje w terapii choroby niedokrwiennej serca. Lek ten u pacjentw ze stabiln chorob niedokrwienn serca wykazuje dawkozaleny efekt zmniejszajcy spoczynkowy i wysikowy HR, poprawia tolerancj wysikow, wydua czas do wystpienia niedokrwienia indukowanego wysikiem oraz zmniejsza czsto atakw dawicy piersiowej, natomiast w przeciwiestwie do krtkodziaajcych b-adrenolitykw nie wywouje zjawiska odbicia, nie wykazuje te ujemnego dziaania inotropowego. Poza powoln spoczynkow depolaryzacj nie wpywa na inne parametry elektrofizjologiczne komrek sercowych. W konsekwencji nie oddziauje na amplitud i czas trwania potencjaw czynnociowych. Nie wpywa take na kurczliwo naczy wiecowych. Wobec braku innych ni zwalnianie czynnoci serca efektw w obrbie ukadu sercowo-naczyniowego, iwabradyna wydaje si interesujc alternatyw dla b b-adrenolityku u czci pacjentw ze stabiln chorob niedokrwienn serca. Szczeglne zainteresowanie budzi moliwo stosowania jej u chorych, u ktrych powinno si unika podawania b-adrenolitykw bd u osb ze stwierdzon obnion tolerancj tych lekw. W prbach klinicznych iwabradyna okazaa si rwnie skutecznym lekiem przeciwdawicowym jak b-adrenolityk. Istnieje liczna grupa pacjentw nieosigajcych zakadanych wartoci HR (< 60/min) mimo stosowania b-adrenolitykw. Cz z nich nie toleruje wikszych dawek tych lekw i u tych wanie chorych perspektywa wczenia leku dodatkowo zmniejszajcego HR wydaje si interesujca.
Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 1, 6575 sowa kluczowe: iwabradyna, inhibitor If, czsto rytmu serca, choroba niedokrwienna serca
Copyright 2008 Via Medica ISSN 18973590 Adres do korespondencji: dr hab. med. Krzysztof J. Filipiak I Katedra i Klinika Kardiologii Akademii Medycznej w Warszawie SP Centralny Szpital Kliniczny ul. Banacha 1a, 02097 Warszawa e-mail: krzysztof.filipiak@amwaw.edu.pl

Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 1, 6575

65

WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE

WPROWADZENIE

fosforylacji [5, 6]. Blokowanie kanau f wraz z pyncym przeze prdem rozrusznikowym If powoduje zwolnienie czynnoci wza zatokowego i tym samym czstoci rytmu serca, a co za tym idzie zmniejszenie objaww dawicy wysikowej u osb ze stabiln chorob wiecow. W przypadku lekw b-adrenolitycznych dowiedziono, e ich efekt przeciwniedokrwienny jest konsekwencj dziaania zwalniajcego HR. Tym bardziej zatem, wybirczy mechanizm dziaania iwabradyny budzi nowe nadzieje w leczeniu choroby wiecowej [4].
PODWYSZONA CZSTO RYTMU SERCA DLACZEGO TAK WANA?

Zmniejszenie objaww dawicowych i poprawa jakoci ycia s integraln czci terapii stabilnej choroby wiecowej. Jednym z najwaniejszych czynnikw determinujcych zapotrzebowanie tlenowe minia sercowego jest czynno rytmu serca (HR, heart rate). Dua czsto pracy serca nasila niedokrwienie i w nastpstwie zaostrza dawic w mechanizmie zwikszania zapotrzebowania minia sercowego na tlen i upoledzania perfuzji miokardium przez skrcenie czasu trwania fazy rozkurczu [1]. Moe by take zaangaowana w progresj zmian miadycowych u pacjentw z chorob naczy wiecowych [2]. Dua czsto rytmu serca jest zwizana z ryzykiem pknicia blaszki miadycowej, prawdopodobnie w mechanizmie zwikszania stresu hemodynamicznego, niezalenie od cinienia ttniczego [3]. Iwabradyna nowy lek zmniejszajcy czsto rytmu serca jest selektywnym i specyficznym antagonist kanau f, wybirczo hamujcym prd rozrusznikowy If w komrkach wza zatokowego. Do momentu wykrycia prdu rozrusznikowego If uwaano, e kanay jonowe w komrkach sercowych s aktywowane wycznie w wyniku depolaryzacji bony komrkowej. Nastpnie stwierdzono, e w komrkach rozrusznikowych serca istnieje prd jonowy aktywowany przez bodziec hiperpolaryzacyjny [4]. Nazwa kanau f pochodzi od anglojzycznego funny (zabawny), ze wzgldu na jego niezwyke w momencie odkrycia waciwoci. Prd If jest mieszanym prdem Na+K+, skierowanym do wewntrz, aktywowanym przez hiperpolaryzacj i modulowanym przez czynno ukadu autonomicznego. Kana f naley do rodziny kanaw jonowych HCN (hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide-gated channels). Jego aktywacja zaley bezporednio od wewntrzkomrkowego stenia 3-5-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP, 2,5-cyclic adenosine monophosphate), niezalenie od procesu

Przez wiele lat zwizek przyspieszonego spoczynkowego rytmu serca z chorobowoci i miertelnoci sercowo-naczyniow przysaniay inne czynniki ryzyka: podwyszone cinienie ttnicze, palenie tytoniu, zaburzenia lipidowe, cukrzyca. Podwyszon warto HR bardziej traktowano jako wskanik nieprawidowoci hemodynamicznych czy metabolicznych ni jako niezaleny czynnik ryzyka. Obecny stan wiedzy pozwala jednak przekroczy te swoiste bariery rozumowania i postrzegania HR [7]. Istnieje wiele dowodw epidemiologicznych wskazujcych na cisy zwizek midzy spoczynkow czynnoci rytmu serca a miertelnoci z przyczyn sercowo-naczyniowych i z przyczyn oglnych (miertelno cakowita). W klasycznym badaniu Framingham [8], obejmujcym cznie 5070 mczyzn i kobiet obserwowanych przez 30 lat, korelacja spoczynkowej czynnoci rytmu serca, zarwno ze miertelnoci ogln, wiecow, jak i sercowo-naczyniow, dotyczya obu pci i osb w kadym przedziale wiekowym. Najmniejsze ryzyko wystpienia zdarze sercowo-naczyniowych w trakcie obserwacji odnotowywano w grupie osb z wartociami HR mieszczcymi si w zakresie 3067/min [7]. Podobn pod wzgldem epidemiologicznym populacj, obserwowan w okresie 613 lat
www.fmr.viamedica.pl

66

Beata Przybysz, Agnieszka Serafin, Krzysztof J. Filipiak Iwabradyna alternatywa czy warto dodana w stosunku do lekw b-adrenolitycznych?

i obejmujc cznie 5995 osb, analizowano w amerykaskim badaniu epidemiologicznym First National Health and Nutrition Examination SurveyI (NHANES I) [9]. Stwierdzono w nim najmniejszy odsetek zgonw cakowitych oraz z przyczyn sercowo-naczyniowych wrd mczyzn i kobiet w najniszym z analizowanych tercyli spoczynkowej czstoci rytmu serca poniej 74/min. W opublikowanych w 2005 roku wynikach badania Coronary Artery Surgery Study (CASS) [10], obejmujcego blisko 25 000 pacjentw wczanych do tego rejestru w latach 19751979 i obserwowanych rednio 15 lat, rwnie zauwaono podobne zalenoci. Badana populacja obejmowaa osoby ze stabiln chorob wiecow i jest aktualnie jedn z najwikszych pod wzgldem liczby uczestnikw obserwacji tego typu prowadzonych w ostatnich latach. Osobn grup prac stanowi doniesienia o istotnym wpywie spoczynkowej czstoci rytmu serca na ryzyko zgonu u pacjentw po ostrych zespoach wiecowych. W grupie tej HR koreluje istotnie z wielkoci zawau i nasileniem objaww niewydolnoci serca, bdc wiarygodnym surogatem stopnia uszkodzenia minia sercowego. Od dawna wiadomo, e w ostrym zawale serca wysoka warto HR i niskie skurczowe cinienie ttnicze rokuj najgorzej, nawet w grupie osb leczonych nowoczenie, z zastosowaniem pierwotnej, przezskrnej angioplastyki wiecowej [7].
BETA- ADRENOLITYKI HISTORYCZNA GRUPA LEKW ZMNIEJSZAJCYCH HR

sem redukcji HR a korzyciami w zakresie zmniejszenia miertelnoci i powtrnej zapadalnoci na zawa serca w przypadku stosowania rnych b-adrenolitykw zwraca ju uwag w swojej klasycznej pracy z 1986 roku John K. Kjekshus [11]. Z drugiej strony, powszechne stosowanie b-adrenolitykw w populacji niszego ryzyka, na przykad u chorych z nadcinieniem ttniczym, wie si z pogorszeniem profilu metabolicznego w przypadku dugotrwaego przyjmowania lekw z tej grupy oraz ze wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy. Niektre z doniesie dotyczcych starszych lekw b-adrenolitycznych (atenololu) wydaj si wskazywa na zwikszone ryzyko udaru mzgu w przypadku ich wieloletniego stosowania, w porwnaniu z innymi klasami lekw hipotensyjnych. Beta-adrenolityki, zwaszcza starsze preparaty, cechuje rwnie istotna liczba dziaa niepodanych ograniczajcych tolerancj tych lekw [7].
INHIBITORY PRDU I F PRZYSZO ZMNIEJSZANIA HR?

Iwabradyna jest pierwszym nowoczesnym lekiem zsyntetyzowanym w celu selektywnego zwolnienia czstoci rytmu serca. W sercu kanay If wystpuj w komrkach rozrusznikowych caego ukadu przewodzcego i na kadym jego pitrze bior udzia w wytwarzaniu spontanicznych pobudze. Charakteryzujc iwabradyn, mona mwi o dwch poziomach selektywnoci. Na poziomie molekularnym lek ten jest selektywnym antagonist tylko kanau f, za na poziomie narzdowym wybirczo (specyficznie) zwalnia czynno serca, nie wpywajc na inne aspekty jego pracy. Mimo cakowitego zablokowania If jedynie czciowo zwalnia powoln spoczynkow depolaryzacj w komrkach rozrusznikowych i jedynie czciowo zwalnia czynno serca, poniewa funkcjonowanie If jest tylko jednym z mechanizmw odpowiedzialnych za wytwarzanie pobudze w sercu. Poza powoln spoczyn-

Beta-adrenolityki byy pierwsz grup lekw, w przypadku ktrych na tak szerok skal porednio potwierdzono znaczenie obniania podwyszonej czstoci rytmu serca dla rokowania chorych. Zmniejszenie HR za pomoc lekw b-adrenolitycznych u pacjentw po zawale serca i u chorych z niewydolnoci serca niewtpliwie przekada si na przeduenie ycia. Z jednej strony, na liniow zaleno midzy zakreForum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 1, 6575

67

WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE

kow depolaryzacj nie wpywa na inne parametry elektrofizjologiczne komrek sercowych. W konsekwencji nie oddziauje na amplitud i czas trwania potencjaw czynnociowych [4]. W prbach przedklinicznych iwabradyna nie zmieniaa przewodnictwa sercowego, nie wywoywaa zmian elektrokardiograficznych w odstpie PR i skorygowanym odstpie QR [12]. Jednorazowe doylne podanie iwabradyny (0,2 mg/ /kg mc.) badanym z prawidow czynnoci elektrofizjologiczn zmniejszyo HR o okoo 13/min (po 30 min) i 14/min (po 1 h). Odstp QT uleg wydueniu o okoo 38 s, jednak po korekcji o HR nie stwierdzono zmian QT (tzw. skorygowany QTQTc). Iwabradyna nie zmieniaa innych parametrw elektrofizjologicznych (szeroko QRS), nie wpywaa take na okres refrakcji i szybko przewodzenia w sercu [13].
IWABRADYNA CO WIADOMO O JEJ EFEKTACH ZWALNIAJCYCH HR?

w ktrej podawano 10 mg iwabradyny (173 pacjentw) w cigu 3 miesicy i ponownie metod randomizacji przydzielono chorych do grup przyjmujcych placebo lub iwabradyn w dawce 10 mg po tygodniowym okresie odstawienia. Wyeliminowano wpyw innych lekw przeciwniedokrwiennych lub oddziaujcych na zmiany odcinka ST w zapisie elektrokardiograficznym, z wyjtkiem krtkodziaajcych azotanw. Iwabradyna zmniejszaa czsto rytmu serca w spoczynku i podczas wysiku. Efekt zalea od dawki i obserwowano go w odniesieniu do wszystkich dawek. W grupie otrzymujcej najwiksz dawk iwabradyny 10 mg 2 razy na dob obserwowano HR o 15/min niszy w porwnaniu z grup przyjmujc placebo (ryc. 1) [16]. W tym samym badaniu, w grupach pacjentw leczonych iwabradyn, stwierdzono wyduenie czasu do obnienia odcinka ST o 1 mm w trakcie prby wysikowej, istotne w przypadku dawek 5 i 10 mg (ryc. 2). Czas do wystpienia ataku dawicy wydua si znaczco w grupie otrzymujcej 10 mg iwabradyny. Nie stwierdzono hipotonii w obrbie adnej z grup leczonych iwabradyn, a zmiany redniego cinienia ttniczego byy relatywnie niewielkie w stosunku do grupy otrzymujcej placebo. W grupie przyjmujcej iwabradyn liczba atakw dawicy zmniejszya si w przebiegu badania z 4,14 5,59 na tydzie do 0,95 2,24 na tydzie (p < 0,001) w momencie zakoczenia fazy otwartej [16]. Czsto rytmu serca, jako atwo modyfikowalna wielko, moe stanowi czynnik przywracajcy rwnowag midzy zapotrzebowaniem a zaopatrzeniem minia sercowego w tlen. Mechanizmy korzystnego dziaania iwabradyny przez zwalnianie czynnoci serca w chorobie wiecowej wi si z redukcj zuycia tlenu przez serce oraz z wydueniem czasu trwania rozkurczu jako gwnej determinanty podwsierdziowego przepywu krwi [17]. Colin i wsp. [18] wykawww.fmr.viamedica.pl

W modelach eksperymentalnych dowiedziono, e iwabradyna nie wywouje wewntrznego efektu inotropowego, a take nie wpywa na funkcj skurczow lewej komory i kurczliwo naczy wiecowych, zarwno w spoczynku, jak i podczas wysiku [1]. Manz i wsp. [14], badajc wpyw pojedynczej doylnej dawki iwabradyny na czynno lewej komory serca u pacjentw z dysfunkcj skurczow, w badaniu echokardiograficznym nie stwierdzili istotnej zmiany frakcji wyrzutowej lewej komory w porwnaniu z zastosowaniem placebo. Iwabradyna zmniejszaa czynno rytmu serca w spoczynku i podczas wysiku u zdrowych ochotnikw [15]. W randomizowanym, wieloorodkowym badaniu, przeprowadzonym metod podwjnie lepej prby, 360 pacjentw ze stabiln chorob wiecow otrzymywao placebo lub iwabradyn wedug jednego z trzech schematw terapeutycznych (2,5 mg, 5 mg lub 10 mg 2 razy/d.) przez 2 tygodnie. Nastpnie prowadzono faz otwart,

68

Beata Przybysz, Agnieszka Serafin, Krzysztof J. Filipiak Iwabradyna alternatywa czy warto dodana w stosunku do lekw b-adrenolitycznych?

Rycina 1. Zmiany w czstoci rytmu serca w spoczynku (A) i podczas wysiku (B) [min-1]. Zmodyfikowano na podstawie [16]

zali liniow zaleno midzy HR a wartoci odzwierciedlajc zuycie tlenu przez misie sercowy (MVO2, myocardial volume oxygen consumption), podajc coraz wiksze dawki iwabradyny: 0,25, 0,5 i 1 mg//kg mc. i.v. w eksperymentalnym modelu zwierzcym. Podobnie w sposb zaleny od dawki iwabradyna wyduaa czas trwania rozkurczu, a zaleno zachowaa krzywoliniowy przebieg, co ponownie wskazuje na brak ujemnego inotropowego efektu dziaania tego leku (ryc. 3). W 2005 roku Tardif i wsp. [19] przedstawili wyniki badania INITIATIVE, w ktrym oceniano skuteczno przeciwniedokrwienn iwabradyny w porwnaniu z b-adrenolitykiem. Wieloorodkowym badaniem, przeprowadzonym metod podwjnie lepej prby, objto 939 pacjentw ze stabiln chorob wiecow. Chorych przydzielono metod randomizacji do grupy leczonej iwabradyn w dawce 5 mg w okresie 4 tygodni, nastpnie dawk 7,5 i 10 mg przez kolejne 12 tygodni oraz do grupy objtej schematem terapeutycznym, zgodnie z ktrym podawano atenolol w dawce 50 mg (4 tyg.) i 100 mg (12 tyg.). W celu oceny skutecznoci leczenia pacjentw poddawano prbie wysikowej w momencie randomizacji (M0), po
Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 1, 6575

Rycina 2. Zmiany w czasie do obnienia odcinka ST w trakcie prby wysikowej. Zmodyfikowano na podstawie [16]

4 (M1) i po 16 tygodniach (M4) okresu badania. Skuteczno terapii oceniano, analizujc wyduenie cakowitego czasu trwania wysiku (TED, total exercise duration). W okresie badania (16 tyg.) iwabradyna zwikszya TED o 86,8 129,0 i 91,7 118,8 s (odpowiednio dla dawek 7,5 mg oraz 10 mg), za atenolol o 78,8 133,4 s (100 mg).

69

WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE

iwabradyna bya porwnywalna z atenololem w zakresie wikszoci parametrw, takich jak czas do pocztku ataku dawicowego oraz czas do wystpienia obnienia odcinka ST w M1 (5 mg iwabradyny vs. 50 mg atenololu) [19]. Byo to podstaw istotnego i niezwykle interesujcego wniosku, e skrcenie czasu do pocztku ataku dawicowego za pomoc iwabradyny wydaje si bardziej korzystne ni w przypadku stosowania b-blokady. Wniosek taki dokumentuje przeliczenie uzyskanych wynikw na kade obnienie czstoci rytmu serca o 1 uderzenie/min (ryc. 4). Pozwala to mwi o szczeglnej skutecznoci iwabradyny w polepszaniu wydolnoci wysikowej, zwizanej z jej dziaaniem
Rycina 3. Zaleno midzy czasem rozkurczu a czstoci rytmu serca w eksperymentalnym modelu z zastosowaniem iwabradyny. Zmodyfikowano na podstawie [18]

przeciwniedokrwiennym. W obu porwnywanych grupach stwierdzono zmniejszenie o 2/3 liczby epizodw dawicy piersiowej. Du prb kliniczn prowadzono rwnie, by dowie, e iwabradyna wykazuje podobne dziaanie niedokrwienne, jak antagonista wapnia (amlodipina). Losowo 1195 pacjentw ze stabiln dawic wysikow przydzielono do leczenia wedug nastpujcych schematw terapeutycznych: stosowanie iwabradyny w dawce 7,5 i 10 mg 2 razy na dob vs. podawanie amlodipiny w dawce 10 mg raz na dob przez 3 miesice. Prb wysikow wykonywano w miesicznych odstpach. Iwabradyna wykazaa podobn skuteczno jak amlodipina, zarwno w zakresie oceny TED, jak i w odniesieniu do czasu do obnienia odcinka ST w tecie wysikowym. Iwabradyna powodowaa obnienie HR w spoczynku i na szczy-

Rycina 4. Porwnanie wpywu efektu przeciwniedokrwiennego iwabradyny i b-adrenolityku na czas trwania wysiku wtecie elektrokardiograficzynym; iwabradyna zapewnia 2-krotnie wiksz skuteczno w przeliczeniu na redukcj czstoci rytmu serca o jedno uderzenie/ /min. Zmodyfikowano na podstawie [19]

cie wysiku (o 1113/min i 1215/min), natomiast amlodipina nie wywoywaa takiego efektu. Zmalaa czsto atakw dawicy, a przyjmowanie krtkodziaajcych azotanw

Wzrost TED wynis 10,3 s i 15,7 s, odpowiednio dla dawek 7,5 mg oraz 10 mg iwabradyny w stosunku do atenololu (p < 0,001). Mimo e obnienie HR na szczycie prby wysikowej byo wiksze w przypadku atenololu (14/min) ni w przypadku iwabradyny (8,610,3/min dla dawek 7,510 mg),

byo rzadsze we wszystkich grupach, bez istotnej statystycznie rnicy [20]. Wiele dowodw wskazuje, e terapia skojarzona moe by bardziej skuteczna ni monoterapia w leczeniu dawicy piersiowej i taki algorytm postpowania przyjto w najnowszych standardach Europejskiego Towarzywww.fmr.viamedica.pl

70

Beata Przybysz, Agnieszka Serafin, Krzysztof J. Filipiak Iwabradyna alternatywa czy warto dodana w stosunku do lekw b-adrenolitycznych?

stwa Kardiologicznego (ESC, European Society of Cardiology) opublikowanych w 2006 roku [21]. Skuteczno i bezpieczestwo terapii skojarzonej z zastosowaniem iwabradyny udowodniono w trwajcej rok obserwacji 386 pacjentw ze stabiln chorob wiecow, otrzymujcych wczeniej azotany lub dihydropirydynowych antagonistw wapnia. Iwabradyna w dawce 5 mg zmniejszaa HR o 9/min, za w dawce 7,5 mg o 12/min. Redukcj czynnoci rytmu serca utrzymano w okresie rocznej obserwacji. Jednoczenie znaczco zmalaa deklarowana przez pacjentw liczba atakw dawicy [22].
IWABRADYNA CZY JEST LEPSZA OD b-ADRENOLITYKW?

kurczliwoci (oguszenia minia sercowego indukowanego wysikiem) w okresie reperfuzji [25]. Sugeruje si potencjalne zastosowanie kliniczne inhibicji If w prewencji pozawaowego remodelingu lewej komory, a take w terapii niewydolnoci serca [26]. Stwierdzono istotn redukcj wymiaru kocowoskurczowego i korzystny wpyw na geometri lewej komory (zmniejszenie zawartoci wkien kolagenowych i zwikszenie gstoci unaczynienia) w eksperymentalnym modelu zastoinowej niewydolnoci serca [27]. Te potencjalne, nowe obszary zastosowa terapeutycznych iwabradyny s obecnie intensywnie badane. Wobec braku innych ni zwalnianie czynnoci serca efektw w obrbie ukadu sercowo-naczyniowego iwabradyna wydaje si odpowiednim lekiem dla wikszoci pacjentw ze stabiln chorob wiecow. Szczeglne zainteresowanie budzi moliwo stosowania jej u chorych, u ktrych powinno si unika podawania b-adrenolitykw (w przypadku bloku przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, choroby naczy obwodowych, choroby obturacyjnej puc) bd ze stwierdzon obnion tolerancj b-adrenolitykw lub niedihydropirydynowych antagonistw wapnia [28]. W przeciwiestwie do b-adrenolitykw iwabradyn mona stosowa w naczynioskurczowych postaciach dawicy, poniewa nie zaburza rwnowagi naczynioruchowej naczy wiecowych. Wydaje si szczeglnie wan opcj terapeutyczn w kilku grupach pacjentw z chorob niedokrwienn serca: u osb przyjmujcych agonistw receptorw b-adrenergicznych z nastpow tachykardi, u pacjentw, u ktrych stosowanie b-adrenolitykw moe si wiza z ryzykiem zaostrzenia skurczu oskrzeli, u mczyzn w rednim wieku, u ktrych szczeglnie dotkliwe s potencjalne zaburzenia funkcji seksualnych po zastosowaniu b-blokady oraz u starszych pacjentw z wydueniem odstpu PR [1]. Przewag iwabradyny w zakresie dziaa niepodanych

Iwabradyna, zwalniajc czynno serca, prawdopodobnie wpywa na popraw perfuzji warstwy subendokardium, zapobiegajc niekorzystnej wysikowej redystrybucji w obszarze za stenoz od wsierdzia do nasierdzia, co udowodniono w przypadku b-blokady [23]. Efekt przeciwniedokrwienny lekw b-adrenolitycznych przynajmniej czciowo wie si ze zmniejszeniem HR, jednak obserwuje si redukcj kurczliwoci minia sercowego, a take potencjalny efekt paradoksalnej wazokonstrykcji duych ttnic nasierdziowych. W modelu eksperymentalnym iwabradyna, w przeciwiestwie do propranololu, nie powodowaa skurczu duych ttnic nasierdziowych w spoczynku i tylko nieznacznie redukowaa zwikszenie rednicy w czasie wysiku [24]. Zatem kolejn cech iwabradyny, dajc temu lekowi potencjaln przewag nad b-adrenolitykami, jest brak hamujcego wpywu na wysikowy rozkurcz naczy wiecowych. W przypadku terapii b-adrenolitykami niekorzystny wpyw w tym zakresie moe sprzyja wystpowaniu paradoksalnych, wysikowych skurczw ttnic wiecowych, zwaszcza u chorych ze spastycznymi postaciami dawicy [4]. Iwabradyna powodowaa te szybsze ni atenolol ustpowanie lokalnych zaburze
Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 1, 6575

71

WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE

Tabela 1 Efekt kliniczny i dziaania niepodane iwabradyny, lekw b-adrenolitycznych i antagonistw wapnia z grupy pochodnych niedihydropirydynowych (werapamil, diltiazem). Zmodyfikowano na podstawie [1, 4, 5, 29]
Efekt kliniczny Iwabradyna Leki b-adrenolityczne + + + Leki b-adrenolityczne + + +* + + +* +* +* + + + Diltiazem, werapamil +/ +/ + +/ Diltiazem, werapamil +

Zwolnienie rytmu serca Poprawa tolerancji wysiku Zmniejszenie liczby blw dawicowych Zachowanie kurczliwoci minia sercowego Zachowanie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego Adaptacja ttnic wiecowych do wysiku Dziaanie niepodane

+ + + + + + Iwabradyna

Ryzyko hipotonii Skurcz oskrzeli Zaburzenia ukrwienia koczyn dolnych Zmczenie Depresja Zaburzenia snu, koszmary Wpyw na glikemi i gospodark lipidow Impotencja/zaburzenia aktywnoci seksualnej Obrzki obwodowe Zaparcia Efekt odbicia (paradoksalne przyspieszenie rytmu serca po nagym odstawieniu leku)

(+) obserwuje si taki efekt kliniczny/dziaanie niepodane; () nie obserwuje si takiego efektu klinicznego/dziaania niepodanego; (+/) efekt kliniczny jest sabiej wyraony; *nie dotyczy karwedilolu

w porwnaniu z lekami b-adrenolitycznymi i antagonistami wapnia przedstawiono w tabeli 1.

IWABRADYNA A EVIDENCE-BASED MEDICINE JAKIE S AKTUALNE DANE?

cych b-adrenolitykw, czy te lek ten stanowi istotne novum, przewyszajce swoimi waciwociami te ostatnie. Najpierw jednak trzeba uzyska odpowiedzi na kilka innych pyta midzy innymi na pytanie, czy stosowa iwabradyn tylko w sytuacji przeciwwskaza do stosowania b-adrenolitykw i antagonistw wapnia, czy te cznie z tymi lekami, a take jakie s potencjalne dziaania niepodane dugotrwaego przyjmowania iwabradyny [30]. Rzadkie, ale opisywane dziaania niepodane w przypadku stosowania iwabradyny to: obecno wrae wietlnych (uczucie jasnoci w polu widzenia, nieostre widzenie), bradykardia, bl gowy, zawroty gowy, arytmia. Preparat iwabradyny dopuszczono
www.fmr.viamedica.pl

Wyniki badania INITIATIVE stwarzaj now perspektyw leczenia osb ze stabiln chorob wiecow. Iwabradyna jest w tym przypadku rwnie skutecznym lekiem przeciwdawicowym jak b-adrenolityk. W uaktualnionych wytycznych ESC z 2006 roku iwabradyna pojawia si ju jako alternatywna opcja terapeutyczna u pacjentw nietolerujcych b-blokady [21]. Nadal jednak aktualna pozostaje prba odpowiedzi na pytanie, czy iwabradyna okae si tylko alternatyw terapeutyczn dla pacjentw nietoleruj-

72

Beata Przybysz, Agnieszka Serafin, Krzysztof J. Filipiak Iwabradyna alternatywa czy warto dodana w stosunku do lekw b-adrenolitycznych?

do obrotu w 2005 roku na terytorium caej Unii Europejskiej (decyzj Europejskiego Urzdu ds. Lekw [EMEA, European Medicines Agency]). Komitet ds. Produktw Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) uzna, e iwabradyna cechuje si wystarczajc skutecznoci przeciwdawicow i akceptowalnym profilem bezpieczestwa, w zwizku z czym moe stanowi alternatywn opcj terapeutyczn dla pacjentw z przewlek stabiln chorob wiecow z prawidowym rytmem zatokowym, u ktrych istniej przeciwwskazania do stosowania b-adrenolitykw [31]. Iwabradyna wykazaa bardzo dobry profil bezpieczestwa w duych badaniach klinicznych. Do obserwacji wczono ponad 5000 pacjentw, w tym 3500 przyjmujcych iwabradyn, z czego 1200 leczono duej ni przez rok. Dziaania niepodane w postaci przejciowego uczucia wzmoonej jasnoci w ograniczonym obszarze pola widzenia, gwnie w przypadku nagej zmiany owietlenia, spowodoway odstawienie leku u mniej ni 1% badanych. Domniemywany mechanizm takiego dziaania iwabradyny wie si z jej wpywem na aktywowany hiperpolaryzacj, bramkowany przez cykliczne nukleotydy kana HCN, obecny w siatkwce [1]. Co wane, iwabradyna nie przekracza bariery krewmzg, nie wpywa zatem na analogiczny prd Ih w neuronach orodkowego ukadu nerwowego [32]. Wszystkie objawy wzrokowe ustpoway spontanicznie podczas kontynuacji terapii tym lekiem lub po jego odstawieniu. Wany jest fakt, e po nagym odstawieniu iwabradyny nie obserwowano efektu odbicia w stosunku do objaww dawicowych. Obserwowanym przez Tardiffa i wsp. [19] dziaaniem niepodanym bya bradykardia zatokowa u 2,2% oraz u 5,4% pacjentw w grupach otrzymujcych odpowiednio iwabradyn w dawkach 7,5 mg i 10 mg oraz u 4,3% badanych w grupie leczonej atenololem
Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 1, 6575

(100 mg). Bl gowy wystpi odpowiednio u 2,6%, 4,8% (iwabradyna) i 1,6% pacjentw (atenolol). Bezporednie porwnanie profilu bezpieczestwa iwabradyny i atenololu nie byo moliwe, gdy okoo 2/3 badanych otrzymywao poprzednio b-adrenolityki, natomiast nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania lekw z tej grupy stanowiy jedno z kryteriw wyczenia. Wpyw iwabradyny na tak zwane twarde punkty kocowe (chorobowo i miertelno) jest wanie badany w toczcym si programie klinicznym Morbidity-mortality evaluation of the If inhibitor ivabradine in patients with CAD and left ventricular dysfunction (BEAUTIfUL). Jego celem jest wykazanie skutecznoci iwabradyny stosowanej jako dodatek do terapii konwencjonalnej (obejmujcej stosowanie b-adrenolitykw w przypadku ich tolerancji) w zakresie redukcji punktw kocowych (umieralno z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawa serca, zaostrzenie niewydolnoci serca u chorych ze stabiln chorob wiecow, rytmem zatokowym i dysfunkcj lewej komory). Do badania wczono okoo 11 000 pacjentw z rytmem zatokowym wikszym lub rwnym 60/min oraz frakcj wyrzutow rwn lub poniej 39%. W randomizowanym, podwjnie lepym modelu pacjenci otrzymuj 5 mg iwabradyny 2 razy na dob; po 2 tygodniach nastpuje zmiana na schemat terapeutyczny, zgodnie z ktrym podaje si 7,5 mg iwabradyny lub placebo, przy utrzymaniu czstoci rytmu serca poniej 60/min [33]. Wyniki badania bd znane w 2008 roku. Podsumowujc zalety iwabradyny, naley ponownie podkreli, e u osb ze stabiln chorob wiecow wykazuje ona dawkozaleny efekt zwalniajcy spoczynkowy i wysikowy HR, poprawia tolerancj wysikow, wydua czas do wystpienia niedokrwienia wywoanego wysikiem oraz zmniejsza czsto atakw dawicy, nie wywouje natomiast zjawiska odbicia w przeciwiestwie do krtkodziaajcych b-adreno-

73

WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE

litykw [16]. Ponadto nie wykazuje ujemnego dziaania inotropowego i luzitropowego (odpowiednio na si skurczu i prdko rozkurczu minia sercowego) [18, 34]. Z ostatecznymi wnioskami na temat iwabradyny naley jednak zaczeka do zakoczenia trwajcych prb. Szczeglnie wane bdzie udowodnienie korzyci z cznego podawania b-adrenolitykw i iwabradyny. Istnieje dua grupa pacjentw nieosigajcych zakadanych wartoci HR (< 60/min) mimo stosowania lekw b-adrenolitycznych. Cz z nich nie toleruje wikszych dawek tych lekw i u tych wanie

chorych perspektywa wczenia leku dodatkowo zmniejszajcego HR wydaje si interesujca. W toczcym si badaniu BEAUTIFUL a 86% pacjentw przyjmuje cznie b-adrenolityk i iwabradyn. Jak na razie wiadomo, e leczenie takie jest bezpieczne (okresowe raporty Data Safety Monitoring Board); o jego skutecznoci autorzy wypowiedz si po ogoszeniu wynikw badania. Warto jednak zaznaczy, e w charakterystyce leku nie ma przeciwwskaza do terapii czonej z b-adrenolitykiem. Otwiera to nowe perspektywy dla tego leku w przyszoci.

PIMIENNICTWO
1. 2. Tardif J.-C. Ivabradine in clinical practice: benefits of If inhibition. Eur. Heart J. 2005; 7 (supl. H): H29H32. Perski A., Olsson G., Landou C. i wsp. Minimum heart rate and coronary atherosclerosis: independent relations to global severity and rate of progression of angiographic lesions in men with myocardial infarction at a young age. Am. Heart J. 1992; 123: 609616. 3. Heidland U.E., Strauer B.E. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. Circulation 2001; 104: 14771482. 4. Bersewicz A. Zwalnianie czynnoci serca poprzez blokowanie prdu rozrusznikowego I f . Nowa strategia terapeutyczna w kardiologii. Folia Cardiol. 2005; 12: 115. 5. Sulfi S., Timmis A.D. Ivabradine the first selective sinus node If channel inhibitor in the treatment of stable angina. Int. J. Clin. Pract. 2006; 60: 222 228. 6. Bucchi A., Baruscotti M., DiFrancesco D. Currentdependent block of rabbit sino-atrial node I(f) channels by ivabradine. J. Gen. Physiol. 2002; 120: 113. 7. Filipiak K.J., Szmit S. Spoczynkowa czynno akcji serca wci niedoceniany czynnik ryzyka. Kardiol. Dypl. 2006; 5: 1029. 8. Kannel W.B., Kannel C., Paffenburger R.S. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am. Heart J. 1987; 6: 14891494. 9. Gillum R.F., Makuc D.M., Feldman J.J. Pulse rate, coronary heart disease, and death: the NHANES I epidemiologic follow-up study. Am. Heart J. 1991; 121: 172177. 10. Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M.C. i wsp. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur. Heart J. 2005; 26: 967974. 11. Kjekshus J.K. Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy in acute and long-term acute myocardial infarction intervention trials. Am. J. Cardiol. 1986; 57: 43F49F. 12. Thollon C., Bidouard J.P., Cambarrat C. Stereospecific in vitro and in vivo effects of the new sinus node inhibitor (+)-S 16257. Eur. J. Pharmacol. 1997; 339: 4351. 13. Camm A.J., Lau C.P. Electrophysiological effects of a single intravenous administration of ivabradine (S 16257) in adult patients with normal baseline electrophysiology. Drugs R.D. 2003; 4: 8389. 14. Manz M., Reuter M., Lauck G. i wsp. A single intravenous dose of ivabradine, a novel I f inhibitor, lowers heart rate but does not depress left ventricular function in patients with left ventricular dysfunction. Cardiology 2003; 100: 149155. 15. Ragueneau I., Laveille C., Jochemsen R. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the effects of ivabradine, a direct sinus node inhibitor, on heart rate in healthy volunteers. Clin. Pharmacol. Ther. 1998; 64: 192203. 16. Borer J.S., Fox K., Jaillon P. i wsp. Antianginal and Antiischemic Effects of Ivabradine, an I f Inhibitor, in Stable Angina. A randomized, Double-Blind, Multicentered, Placebo-Controlled Trial. Circulation 2003; 107: 817823. 17. Tendera M. I f inhibition: from pure heart reduction to treatment of stable angina. Eur. Heart J. 2005; 7 (supl. H): H3H6. 18. Colin P., Ghaleh B., Monet X. i wsp. Effect of graded heart rate reduction with ivabradine on myocardial oxygen consumption and diastolic time

74

www.fmr.viamedica.pl

Beata Przybysz, Agnieszka Serafin, Krzysztof J. Filipiak Iwabradyna alternatywa czy warto dodana w stosunku do lekw b-adrenolitycznych?

in exercising dogs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 308: 236240. 19. Tardif J-C., Ford I., Tendera M. i wsp. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur. Heart J. 2005; 26: 25292536. 20. Ruyo W., Tendera M., Ford I. i wsp. Antianginal Efficacy and Safety of Ivabradine Compared with Amlodipine in Patients with Stable Effort Angina Pectoris: a 3-Month Randomised, Double-Blind, Multicentre, Noninferiority Trial. Drugs 2007; 67: 393405. 21. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2006; 27: 13411381. 22. Lopez-Bescos L., Filipova S., Martos R. Long-term safety and efficacy of ivabradine in patients with chronic stable angina. Cardiology 2007; 108: 387396. 23. Matsuzaki M., Patritti J., Tajimi T. i wsp. Effects of beta-blockade on regional myocardial flow and function during exercise. Am. J. Physiol. 1984; 247: H52H60. 24. Simon L., Ghaleh B., Puybasset L. i wsp. Coronary and hemodynamic effects of S 16257, a new bradycardic agent, in resting and exercising conscious dogs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995; 275: 659666. 25. Monnet X., Colin P. Ghaleh B. Heart rate reduction during exercise-induced myocardial ischaemia and stunning. Eur. Heart J. 2004; 25: 579586.

26. Fox K. Future perspectives of If inhibition in various cardiac conditions. Eur. Heart J. 2005; 7 (supl. H): H33H36. 27. Mulder P, Barbier S., Chagraoui A. i wsp. Long-term heart rate reduction induced by the selective I f current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure. Circulation 2004; 109: 16741679. 28. Tardif J-C., Berry C. From coronary artery disease to heart failure: potential benefits of ivabradine. Eur. Heart J. 2006; 8 (supl. D): D24D29. 29. Borer J.S. Heart rate slowing by I f inhibition: therapeutic utility from clinical trials. Eur. Heart J. 2005; 7 (supl. H): H22H28. 30. Banasiak W., Ponikowski P., Reczuch K. Choroba niedokrwienna serca i inne wybrane zagadnienia. W: Postpy w kardiologii w 2005 roku cz I. Med. Praktyczna 2006; 2: 31101. 31. EMEA. Europejskie Publiczne Sprawozdanie Oceniajce (EPAR). Procoralan. Dostpne na: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/ /EPAR/procoralan//32044705pl1.pdf. 32. Savelieva I., Camm A.J. Novel I f current inhibitor ivabradine: safety considerations. Adv. Cardiol. 2006; 43: 7996. 33. Steg P.G. Overview of large morbidity/mortality trials with ivabradine: focus on the BEAUTI f UL study. Eur. Heart J. 2007; 9 (supl. F): F15F19. 34. Colin P., Ghaleh B., Hittinger L. i wsp. Differential effects of heart rate reduction and beta-blockade on left ventricular relaxation during exercise. Am. J. Physiol. 2002; 282: H672H679.

Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 1, 6575

75