Jonathan Urbina Soto-Validación Del Método Analítico de Valoración de Ácido Salicílico

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA LABORATORIO DE DESARROLLO ANALTICO VALIDACIN DEL MTODO ANALTICO DE VALORACIN CIDO SALICLICO
MODULO DESARROLLO ANALTICO
NOMBRE DEL PROYECTO VALIDACIN DEL MTODO ANALTICO DE VALORACIN CIDO SALICLICO
NOMBRE DEL ASESOR M. en F. IDALIA L. FLORES GMEZ INTEGRANTES DEL EQUIPO: AGUILAR LPEZ ARISTTELES ROSALES TLLEZ ANA LIZBETH URBINA SOTO JONATHAN EQUIPO: 15 GRUPO 1801 SEMESTRE: 2013 - 1
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Revisado por: Fecha: Frima
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FUNDAMENTOS. Mtodo analtico: Es la descripcin de la secuencia de actividades, recursos, materiales y parmetros que se deben cumplir para llevar a cabo el anlisis de un componente especfico de la muestra. [1] Tipos de mtodos analticos: Los mtodos analticos para fines de validacin se clasifican en cuatro categoras, ya que requieren de diferentes esquemas de estudio: Categora I: mtodos analticos para cuantificar un componente especfico en muestras de producto terminado o en pruebas de estabilidad, ya sea en frmacos, aditivos o preparados farmacuticos. Categora II: mtodos analticos para la determinacin de impurezas en muestras de frmacos, preparados farmacuticos y aditivos. Estos mtodos pueden incluir determinaciones cuantitativas o pruebas limite. Los mtodos de pureza quedan incluidos en esta categora. Categora III: mtodos analticos utilizados en la determinacin de un analito en una muestra con el objeto de evaluar una caracterstica de desempeo del preparado farmacutico (disolucin en cpsulas, liberacin controlada en tabletas, entre otras). Categora IV: pruebas de identificacin de un analito en muestras de frmacos, aditivos o preparados farmacuticos, cuyo propsito es establecer la presencia del analito de inters. [2] Validacin Evidencia documentada que demuestra que a travs de un proceso especfico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones de calidad establecidas. [4] Validacin de mtodos analticos Proceso por el cual se demuestra, por estudios de laboratorio que la capacidad del mtodo satisface los requisitos para la aplicacin analtica deseada. [1] Parmetros de desempeo en la validacin de mtodos analticos: Precisin del sistema: grado de concordancia entre resultados analticos individuales, cuando el proceso se aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homognea del producto o de una referencia.
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Linealidad del sistema: habilidad para asegurar que los resultados obtenidos directamente o por medio de una transformacin matemtica definida, son proporcionales a la concentracin del analito, dentro de un intervalo determinado. Especificidad: capacidad del mtodo analtico para obtener una respuesta debida nicamente al analito de inters y no a otros componentes de la muestra. Exactitud y repetibilidad: Exactitud: concordancia entre un valor obtenido empleando el mtodo y el valor de referencia. Repetibilidad: precisin de un mtodo analtico, expresada como la concordancia obtenida entre determinaciones independientes realizadas por un solo analista, usando los mismos instrumentos y mtodo. Linealidad del mtodo: habilidad para asegurar que los resultados obtenidos directamente o por medio de una transformacin matemtica definida, son proporcionales a la concentracin del analito, dentro de un intervalo determinado. Precisin del mtodo o precisin intermedia: Precisin: grado de concordancia entre resultados analticos individuales, cuando el proceso se aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homognea del producto o de una referencia. Precisin intermedia: precisin de un mtodo analtico, expresada como la concordancia relativa obtenida entre determinaciones independientes realizadas en un mismo laboratorio, por diferentes analistas, en distintos das. Estabilidad analtica de la muestra: propiedad de una muestra, preparada para su cuantificacin, de conservar su integridad fisicoqumica y la concentracin del analito, despus de almacenarse durante un tiempo determinado bajo condiciones especficas. Robustez: capacidad del mtodo analtico de mantener su desempeo al presentarse variaciones pequeas pero deliberadas, en los parmetros normales de operacin del mtodo. Titulacin En un titulacin o valoracin, tanto la sustancia patrn como el analito deben estar en fase lquida (o en disolucin). Si la muestra no es un lquido o una disolucin, debe ser disuelta. Si el analito est muy concentrado en la muestra a analizar, suele diluirse. Aunque la amplia mayora de las titulaciones se llevan a cabo en disolucin acuosa, pueden usarse otros disolventes como cido
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actico o etanol con igual finalidad, para determinados anlisis. Una cantidad medida de muestra se coloca en un frasco donde se disuelve y se diluye si es necesario. El resultado matemtico de la valoracin puede calcularse directamente mediante la cantidad de valorante medida. Cuando la muestra ha sido disuelta o diluida previamente a la valoracin, la cantidad de disolvente utilizado para disolver o diluir debe ser bien conocida (generalmente es un coeficiente entero) para poder considerarlo en el resultado matemtico de la valoracin de la muestra original. Muchas valoraciones requieren un cierto control del pH de la reaccin. Para ello, se usan disoluciones amortiguadoras aadidas en el frasco de la disolucin a analizar para mantener el pH de la solucin. En otros casos se debe enmascarar un cierto ion: esto es necesario cuando hay dos reactivos en la muestra que pueden reaccionar con la sustancia patrn y solo queremos valorar uno de ellos, o bien cuando la reaccin puede ser inhibida o alterada por la presencia de ese ion. Se procede aadiendo otra disolucin a la muestra para enmascarar o secuestrar el ion no deseado, mediante la formacin de un enlace dbil con l o incluso formando una sustancia insoluble. Algunas reacciones redox pueden requerir calentar la disolucin con la muestra y valorar mientras est todava caliente (para incrementar la velocidad de reaccin). Por ejemplo, la oxidacin de ciertas soluciones de oxalato requiere calentar la solucin hasta unos 60 grados centgrados para mantener una adecuada velocidad de reaccin. Valoraciones Acido-Base Estas valoraciones estn basadas en la reaccin de neutralizacin que ocurre entre un cido y una base, cuando se mezclan en solucin. El cido (o la base) se aade a una bureta previamente lavada con el mismo cido (o base) antes de esta adicin. La base (o el cido) se aade a un matraz Erlenmeyer previamente lavado con agua destilada antes de la adicin. La solucin en el matraz es a menudo una solucin estndar; cuya concentracin es exactamente conocida. La solucin en la bureta es la solucin cuya concentracin debe ser determinada por la valoracin. El indicador usado para la valoracin cido-base a menudo depende de la naturaleza de los componentes como se ha descrito en la seccin anterior. Los indicadores ms comunes, sus colores, y el rango de pH del cambio de color se muestran en la tabla anterior. Cuando se requieren resultados ms exactos, o cuando los componentes de la valoracin son un cido y una base dbil, se utiliza un pHmetro o un medidor de conductancia.
OBJETIVOS: Validar un mtodo analtico, de una titulacin cido-base de cido saliclico por parmetros estadsticos. Validar el sistema de valoracin cido-base.
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METODOLOGIA Se prepar la cantidad necesaria de placebo analtico de carbopol, en base a la formula maestra, para determinar si exista interferencia. Se pes cada muestra analtica para la validacin del mtodo analtico de valoracin cido base de cido saliclico. Se prepar solucin valorada de NaOH 0.1 N y solucin reactivo de fenolftalena. Se titul por el mtodo farmacopeco: Disolver aproximadamente 500 mg de cido Saliclico, pesados con exactitud, en 25 mL de alcohol diluido y previamente neutralizado con hidrxido de sodio 0,1 N, agregar fenolftalena SR y valorar con hidrxido de sodio 0,1N SV. Cada mL de hidrxido de sodio 0,1N equivale a 13,81 mg de C7H6O3.
A cada muestra individual y de acuerdo a la validacin del mtodo, se aplic el estadgrafo de contraste correspondiente al tipo de estudio, a los resultados obtenidos de la titulacin.
Los parmetros a evaluar fueron: Especificidad Se realiz un ensayo con una matriz que contena todos los componentes de una formulacin de gel sin el analito de inters. Y una con el analto agregado en la matriz.
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Criterio de Aceptacin La respuesta del mtodo nicamente debe ser causada por el analto de inters. Exactitud y repetitividad Se debieron realizar seis titulaciones, en el nivel del 100% Criterio de aceptacin: El CV debe ser 2% y cumplir para mtodos volumtricos con un promedio de recobro de 97-102% Reproducibilidad Se debieron analizar 12 muestras cercanas al 100% por 2 analistas en 2 das. Criterios de Aceptacin: Promedio de recobro 97-102%, CV 2% para mtodos tritimtricos. Linealidad del mtodo Un analista debe preparar por lo menos por triplicado 3 niveles de concentracin de 80, 100 y 120% y valorar. Criterio de Aceptacin r 0.98 IC= no debe incluir el cero Precisin del mtodo Un analista debe realizar por lo menos un sextuplicado a la concentracin de 100% y valorar. Criterio de aceptacin: CV 3% Estabilidad Criterio de aceptacin: 2% para mtodos tritimtricos. Para la evaluacin del sistema se prepar una sola muestra concentrada y de esta se tomaron alcuotas para evaluar linealidad y precisin del sistema aplicando el mtodo analtico de valoracin del cido saliclico. Se evaluaron ambos parmetros con los resultados obtenidos. Criterio de aceptacin: r 0.98 IC= no debe incluir el cero
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MATERIAL Y EQUIPO MATERIAL Matraces Erlenmeyer de 125 mL 2 matraces aforados de 2L 2 probetas graduadas de 50 mL 1 bureta graduada de 20 mL 1 soporte universal 1 pinza de doble presin
REACTIVOS cido saliclico solucin NaOH 0.1N solucin de HCl 0.1N SI de fenolftalena
INSTRUMENTOS Balanza analtica Resultados

Linealidad del mtodo Cant adic. 80% 78.4 77.8 79.5 100% 84.5 94.2 93.7 119.8 118.9 123.5 mLgastados Cant. Recu. 5.4 68.9138334 5.3 67.6376513 5.5 70.1900155 5.9 6.6 6.6 8.3 8.2 8.8 75.2947439 84.2280186 84.2280186 105.923114 104.646932 112.304025 % 87.90 86.94 88.29 89.11 89.41 89.89 88.42 88.01 90.93 yi-i (x i-x) 2 334.89 357.21 295.84 148.84 6.25 9 533.61 492.84 718.24 77.86944 -8.9556066 77.28438 -9.6467287 78.94204 -8.7520245 83.81751 93.275922 92.78837 118.23833 117.36074 121.84617 -8.5227661 -9.0479034 -8.5603514 -12.3152157 -12.7138078 -9.5421452
120%
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Calculos de la regresin Valores reg. Lineal r 0.99793228 x r

2
x 96.7 y 870.3 Sy 87054.73 Sy 19.0286626 Sy 362.09 S2y 9350.89 Sxy

2
y 85.9295947 773.366353 68891.5038 17.4515277 304.555821 77435.667
0.99586884 Sx 0.91522159 Sx -2.57233337 Sx 9 S2x 0.83763057 x 2

2
m b n m2
Sy|x tcalculada t0.975,7(+/-)
1.19912791 -1.17392423 2.3646
Intervalo de Confianza con 95% 0.78483799 b 1.0456052
ANDEVA para Linelidad del mtodo F.V. g.l. S.C. M.C. Fcalculada F0.975,1,7 Regresin 1 2426.38121 2426.381211 1687.43871 8.073 Error de Reg 7 10.0653543 1.437907755 Coeficiente de Vairiacin 1.24004955
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Linealidad del Sistema Concent. 80% 83.04 83.04 83.04 100% 103.8 103.8 103.8 103.8 103.8 103.8 124.56 124.56 124.56 mL gastados Cant. Recu. % 5.4 68.9138334 82.9887204 5.5 70.1900155 84.5255485 5.5 70.1900155 84.5255485 7.3 7.2 7.2 7.1 7 7.1 8.2 8.2 8.3 93.1612933 91.8851112 91.8851112 90.6089291 89.332747 90.6089291 104.646932 104.646932 105.923114 89.7507643 88.5213017 88.5213017 87.2918392 86.0623767 87.2918392 84.0132725 84.0132725 85.0378246 (x i-x) 2 430.98 430.98 430.98 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 430.98 430.98 430.98
120%
Calculos de la regresin Valores reg. Lineal r 0.98558419 x r

2
x 103.8 y 1245.6 Sy 131879.146 Sy 15.3322761 Sy 235.078691 S2y 10774.44 Sxy

2
y 7 84 599.82 13.2289399 1.07454545 8891.508
0.9713762 Sx 0.06663455 Sx 0.08333333 Sx 12 S2x 0.00444016 x 2

2
m b n m2
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Sy|x tcalculada t0.975,7(+/-)
0.1839384 0.21976164 2.3646
Intervalo de Confianza con 95% 0.04084578 b 0.09242333
Coeficiente de Vairiacin 0.17720462

ANDEVA para Linelidad del mtodo F.V. g.l. S.C. M.C. Fcalculada F0.975,1,7 Regresin 1 11.4816667 11.4816667 339.3596059 8.073 Error de Reg 10 0.33833333 0.03383333
Reproducibilidad A1 Cant. Adic. mLgastdos D1 99.9 85.5 91.1 D2 97.3 99.3 96.2 Cant. Recu. % 7 89.332747 6.9 88.0565649 6.4 81.6756544 7.2 91.8851112 6.9 88.0565649 6.6 84.2280186 89.42 102.99 89.65 94.43 88.68 87.56 270.67 Suma 282.07 A2 Cant. Adic. mLgastdos 103.3 99.5 95.3 93.3 96.6 95.9 Cant. Recu. % 6.4 81.6756544 6 76.570926 6.5 82.9518365 5.9 75.2947439 6.6 84.2280186 6.5 82.9518365 79.07 76.96 87.04 80.70 87.19 86.50 254.39 Suma 243.07
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F.V. g.l. Analista Da Analista-Da Error
S.C. M.C. Fcalculada Ftablas 1 254.628063 254.628063 8.85982223 1 0.00043681 0.00043681 1.5199E-05 1 43.0451421 43.0451421 1.49776227 8 229.917086 28.7396357
5.32 5.32 5.32
Media General Desv. Est. Total CV

Muestra Vol. Gastado 1 8.2 2 7.5 3 7.7 4 7.5 5 7.6 6 7.3
87.5160107 6.92551756 7.91342921

Exactitud y Repetibilidad 103.5 93.7 95.9 96.1 98.8 88.4 104.3 95.9 98.25 95.7 96.97 93.14 % 100.77 101.81 102.45 99.58 98.13 102.48
100.87 S 1.74090781 CV 1.72589254 t0.975,5(+/-) 2.5706 0.05 tcalculada 1.22410622 Intervalo de Confianza con 95% 99.0430164 m 102.696984 20.05,5 2calculada 1.1455 1.68375556
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Estabilidad Tabla de Resultados

RECOBRO 0 (%) RECOBRO 30(%) RECOBRO 60(%) RECOBRO 90(%)
GAVETA
98.60% 98.3 99.7 98.60% 98.3 99.7 98.6 98.3 99.7

GAVETA 30 MIN 100.3042596 100.0610376 95.91775326 REFRIGERACIN 30 MIN 97.39350913 101.3021363 93.34002006 T.AMBIENTE 30 MIN 97.52535497 100.4883011 97.5225677
98.99 98.36 95.63 96.03 99.58 93.06 96.16 98.78 97.23

GAVETA 60 MIN 97.20081136 101.0071211 98.78635908
95.84 99.29 98.49 96.11 96.34 93.44 97.31 99 99.52
96.29 97.02 91.55 94.08 96.31 94.08 89.7 96.05 93.5

GAVETA 90 MIN 97.6572008 98.6978637 91.8254764 REFRIGERACIN 90 MIN 95.4158215 97.9755849 94.3630893 T. AMBIENTE 90 MIN 90.9736308 97.7110885 93.781344
REFRIGERACIN
T.AMBIENTE
FACTOR I I1 I2 I3
I1 I2 I3
REFRIGERACIN 60 MIN 97.47464503 98.00610376 93.72116349 T.AMBIENTE 60 MIN 98.69168357 100.7121058 99.81945838
I1 I2 I3
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Calculos de estabilidad segn el Colegio Nacional de QFB Y1-YO= I di I YO S YO/ n Y1 S Yi/ n GAVETA o" 98.86666667 30" 97.66754016 60" 97.8785646 90" 94.96304875
REFRIGERACIN 98.86666667 96.22807672 95.30164751 92.32745121
T.AMBIENTE 98.8666667 97.3932837 98.6146854 93.0867972
IdiI = Y30-Y0 IdiI = Y60-Y0 IdiI = Y90-Y0
-1.199126503 IdiI = Y30-Y0 -0.988102065 IdiI = Y60-Y0 -3.903617919 IdiI = Y90-Y0
-2.638589948 IdiI = Y30-Y0 -3.56501916 IdiI = Y60-Y0 -6.539215457 IdiI = Y90-Y0
-1.47338295 1.22140166 -5.7798695
Anlisis de resultados
Parmetro
Criterio
SISTEMA
Resultado
Dictamen
r 2 0.98 Linealidad
C.V. 3%
r2= 0.9713762
Sistema no Lineal
C.V. =0.17720462%
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Parmetro
Criterio
MTODO
Resultado
Dictamen
Linealidad
m 1, b 0 r2 0.98 r 0.99 C.V. 3%
m =0.91522159 b= r = 0.99793228 r2=0.99586884 C.V=1.24004955 %
Mtodo Lineal
Exactitud y Repetibilidad
97%103% C.V. < 3%
2calculada 2tablas
=99.995 CV=0.0137 2calculada 2tablas
Mtodo exacto pero no repetible
Reproducibilidad
C.V. 3%
CV=0.0137%
Mtodo reproducible
Especificidad
La muestra debe de ser especifica para el analito de inters
El mtodo es especifico para la materia prima
Mtodo especifico
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Despus de evaluar cada parmetro para la validacin del mtodo analtico por titulacin acidobase para cuantificar cido saliclico, se aprecia tanto la linealidad del mtodo, la exactitud, la especificidad y la reproducibilidad del mtodo cumplen con los criterios de aceptacin. La estabilidad de la muestra para dar una respuesta coherente despus de haberse sometido a diferentes condiciones a travs de los tiempos establecidos fue adecuada para el mtodo. La especificidad del mtodo se acepta para la materia prima, cabe mencionar que se opto por cambiar a validar el cido saliclico como materia prima, ya que para el gel de cido saliclico el mtodo no era especfico. Los parmetros de linealidad del sistema y la repetibilidad no cumplen lo establecido, ya que la linealidad del sistema arroj resultados de m, b, r2 relativamente lejanos a los establecidos para el recobro del frmaco. La repetibilidad no existe entre los 2 analistas ni entre los das, se tiene que la interaccin da-analista es significativa tomndose un 95 % de confianza. Conclusin a) b) c) d) e) El mtodo es especifico El mtodo es exacto pero no repetible El mtodo es lineal El sistema no es lineal ni preciso El analito de inters es estable.
Para validar un mtodo es indispensable que cumpla con todas las especificaciones de sistema y de mtodo, como lo son linealidad, reproducibilidad, precisin, etc. No se puede validar el mtodo analtico de titulacin por cido-base para cuantificar cido saliclico ya que no se cumplen los parmetros de linealidad del sistema y repetibilidad. Sugerencias Se obtendran mejores resultados si se trabaja con materia prima de buena calidad, el lote de cido saliclico que se uso fue de un lote rechazado, esto puede influir directamente en los resultados de la validacin de un mtodo analtico.
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Bibliografa
Carranza Quintanar Csar, Olvera Guilln Elena, Idalia Flores Gmez MANUAL DE VALIDACIN DE MTODOS ANALITICOS. Mdulo de Desarrollo Analtico, Universidad Nacional Autnoma de Mxico, julio 2004, p.p.14-43. Marques de Cant Mara Jos, Probabilidad y estadsticas para Ciencias QumicoBiolgicas, Universidad Nacional Autnoma de Mxico, 1ra edicin, 1998 Mxico, p.p. 558574. Connors Kenneth A., Curso de anlisis farmacutico (ensayo del medicamento), edit. Reverte, S.A. New York USA, 1981, pg. 509-510. United States Pharmacopeia. The official compendian of standards authority of United Stares Pharmacopoeia. p. 4555.
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Calculos de la regresin Valores reg. Lineal r 0.99793228 x r

x 96.7 y 870.3 Sy 87054.73 Sy 19.0286626 Sy 362.09 S2y 9350.89 Sxy

y 85.9295947 773.366353 68891.5038 17.4515277 304.555821 77435.667

0.99586884 Sx 0.91522159 Sx -2.57233337 Sx 9 S2x 0.83763057 x 2

Sy|x tcalculada t0.975,7(+/-)

1.19912791 -1.17392423 2.3646

Intervalo de Confianza con 95% 0.78483799 b 1.0456052

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Calculos de la regresin Valores reg. Lineal r 0.98558419 x r

x 103.8 y 1245.6 Sy 131879.146 Sy 15.3322761 Sy 235.078691 S2y 10774.44 Sxy

y 7 84 599.82 13.2289399 1.07454545 8891.508

0.9713762 Sx 0.06663455 Sx 0.08333333 Sx 12 S2x 0.00444016 x 2

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Sy|x tcalculada t0.975,7(+/-)

0.1839384 0.21976164 2.3646

Intervalo de Confianza con 95% 0.04084578 b 0.09242333

Coeficiente de Vairiacin 0.17720462

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F.V. g.l. Analista Da Analista-Da Error

5.32 5.32 5.32

Media General Desv. Est. Total CV

87.5160107 6.92551756 7.91342921

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Estabilidad Tabla de Resultados

98.60% 98.3 99.7 98.60% 98.3 99.7 98.6 98.3 99.7

98.99 98.36 95.63 96.03 99.58 93.06 96.16 98.78 97.23

95.84 99.29 98.49 96.11 96.34 93.44 97.31 99 99.52

96.29 97.02 91.55 94.08 96.31 94.08 89.7 96.05 93.5

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REFRIGERACIN 98.86666667 96.22807672 95.30164751 92.32745121

T.AMBIENTE 98.8666667 97.3932837 98.6146854 93.0867972

IdiI = Y30-Y0 IdiI = Y60-Y0 IdiI = Y90-Y0