ATORVASTATINA

DESCRIPCION La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante responsable de la conversin del 3-hidroxi-3metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. En el hgado se incorporan los triglicridos y el colesterol a las VLDL y se liberan al plasma para su distribucin en los tejidos perifricos. Las lipoprotenas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente mediante la elevada afinidad del receptor para la LDL. La atorvastatina reduce los niveles plasmticos de colesterol y de las lipoprotenas inhibiendo en el hgado la HMG-CoA reductasa y la sntesis de colesterol y aumentando en la superficie celular el nmero de receptores hepticos para la LDL, lo que da lugar a un incremento de la absorcin y el catabolismo de las LDL. La atorvastatina reduce la produccin de LDL y el nmero de partculas LDL, y produce un profundo y sostenido aumento en la actividad de los receptores para la LDL, junto con una modificacin beneficiosa en la calidad de las LDL circulantes. El frmaco es eficaz en la reduccin del colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigtica, una poblacin que no responde habitualmente a la medicacin hipolipemiante. En un estudio de dosis respuesta, la atorvastatina ha demostrado reducir el colesterol total (30-46%), el colesterol-LDL (41-61%), la apoprotena B (34-50%) y los triglicridos (14-33%) y producir aumentos variables en el HDL-C y la apoprotena A. Estos resultados concuerdan con lo observado en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigtica, diversas formas de hipercolesterolemia no familiar y en la hiperlipidemia mixta, incluyendo pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente. Las reducciones del colesterol total, colesterol-LDL y apoprotena B han demostrado reducir el riesgo de episodios cardiovasculares y la mortalidad cardiovascular. An no han finalizado los estudios de mortalidad y morbilidad con atorvastatina.

Mecanismo de accin: la atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. La HMG-CoA reductasa es la enzima responsable de la conversin de la HMG-CoA a mevalonato, el precursor de los esteroles incluyendo el colesterol. La inhibicin de la HMG-CoA reductasa reduce las cantidades de mevalonato y por consiguiente los niveles hepticos de colesterol. Esto redunda en la regulacin de los receptores a las LDLs y a una captacin de estas lipoprotenas de la

circulacin, La consecuencia final es la reduccin del colesterol asociado a las LDLs

Farmacocintica: Absorcin: La atorvastatina se absorbe rpidamente tras su administracin oral; las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan al cabo de 1 a 2 horas. El grado de absorcin aumenta en proporcin con la dosis de atorvastatina. Los comprimidos de atorvastatina tienen una biodisponibilidad del 95 al 99% comparados con la de las soluciones. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es de aproximadamente un 12% y la disponibilidad sistmica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente un 30%. La baja disponibilidad sistmica se atribuye a un aclaramiento presistmico en la mucosa gastrointestinal y/o a un metabolismo heptico de primer paso.

Distribucin: el volumen medio de distribucin de la atorvastatina es de aproximadamente 381 l.La atorvastatina se une a las protenas plasmticas en un 98% o ms.

Metabolismo: la atorvastatina es metabolizada por el citocromo P-450 3A4 a sus derivados orto y parahidroxilados y a distintos productos de la betaoxidacin. In vitro, la inhibicin de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos activos.

Excrecin: la atorvastatina se elimina principalmente por la bilis tras el metabolismo heptico y/o extraheptico. No obstante, el frmaco no parece sufrir una significativa recirculacin enteroheptica. La semivida de eliminacin plasmtica de la atorvastatina en el hombre es de aproximadamente 14 horas. La semivida de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos.

Poblaciones especiales.

Geritrica: las concentraciones plasmticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son mayores en los ancianos sanos que en los adultos jvenes,

mientras que los efectos sobre los lpidos fueron comparables a los observados en poblaciones de pacientes ms jvenes.

Peditrica: no se dispone de datos farmacocinticos en poblacin peditrica.

Sexo: las concentraciones de atorvastatina y sus metabolitos activos en mujeres difieren (aproximadamente la Cmax es un 20% mayor y la AUC un 10% inferior) de las de los hombres. Estas diferencias entre hombres y mujeres no fueron clnicamente significativas, ni produjeron diferencias clnicamente significativas en los efectos sobre los lpidos.

Insuficiencia renal: la enfermedad renal no afecta a las concentraciones plasmticas de atorvastatina y sus metabolitos activos ni a sus efectos sobre los lpidos. Insuficiencia heptica: las concentraciones plasmticas de atorvastatina y sus metabolitos activos aumentan notablemente (aproximadamente 16 veces la Cmax y 11 veces el AUC) en pacientes con enfermedad heptica alcohlica crnica (Childs-Pugh B).

Toxicidad: La atorvastatina no fue carcinognico en ratas. La dosis mxima utilizada fue 63 veces ms alta que la dosis mxima empleada en humanos (80 mg/da) en base a los mg/kg de peso corporal y de 8 a 16 veces ms alta en base a los valores de AUC(0-24) determinados por la actividad inhibitoria total. En un estudio en ratones a 2 aos, aument la incidencia de adenoma hepatocelular en los machos y de carcinomas hepatocelular en las hembras con la dosis mxima utilizada, siendo la dosis mxima utilizada 250 veces ms alta que la dosis mxima empleada en humanos, en base a los mg/kg de peso corporal. La exposicin sistmica fue de 6 a 11 veces mayor en base al AUC(024).

La atorvastatina no ha demostrado tener potencial mutagnico ni clastognico en 4 estudios in vitro llevados a cabo con y sin activacin metablica y en un estudio in vivo. En los estudios en animales, atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad en machos y hembras a dosis de hasta 175 y 225 mg/kg/da, respectivamente, ni result teratognica.

INDICACIONES y POSOLOGIA

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La atorvastatina est indicada como tratamiento adicional a la dieta en la reduccin del colesterol total elevado, el colesterol LDL, la apoprotena B y los triglicridos en pacientes con hipercolesterolemia primaria incluyendo la hipercolesterolemia familiar (variante heterocigtica) o hiperlipidemia combinada (mixta) (correspondiente a los tipos IIa y IIb de la clasificacin de Frederickson) cuando la respuesta obtenida con la dieta u otras medidas no farmacolgicas han sido inadecuadas. La atorvastatina est tambin indicada, para reducir el colesterol total y colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigtica, en terapia combinada con otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., afresis de las LDL) o si no se dispone de estos tratamientos.

Antes de tomar la atorvastatina, el paciente debe haber llevado a cabo una dieta estndar para reducir los niveles de colesterol y debe continuar con ella durante el tratamiento.

La dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al da. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con los niveles basales del colesterol LDL, el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente. El ajuste de la dosis se debe hacer a intervalos de 4 o ms semanas.

La dosis mxima es de 80 mg una vez al da. Las dosis se pueden administrar en cualquier momento del da con o sin alimentos.

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta)

La mayora de los pacientes se controlan con 10 mg de atorvastatina una vez al da. La respuesta teraputica se observa al cabo de 2 semanas y habitualmente se alcanza la mxima respuesta a las 4 semanas. La respuesta se mantiene durante el tratamiento crnico. Para establecer los objetivos del tratamiento, se puede utilizar la siguiente gua:

Objetivos del tratamiento para el control lipdico segn la Sociedad Europea de Aterosclerosis Poblacin de paciente Objetivo del tratamiento mg/dl mmol Sin factores de riesgo y sin CI Colesterol-LDL 155-175 4-4,5 Un factor de riesgo y sin CI Colesterol-LDL 135-155 L3,5-4 Dos o ms factores de riesgo, CI, EVP o hipercolesterolemia familiar Colesterol-LDL 115-135 3-3,5 CI=Cardiopata isqumica; EVP=Enfermedad vascular perifrica. Adaptado de Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases (1992) 2:113-156

Hipercolesterolemia familiar heterocigtica. Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 mg de atorvastatina al da. Las dosis deben individualizarse y ajustarse cada 4 semanas hasta los 40 mg al da. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta un mximo de 80 mg al da o se puede combinar 40 mg de atorvastatina con una resina de intercambio inico.

Hipercolesterolemia familiar homocigtica. En un estudio de uso compasivo en 64 pacientes, se dispuso de informacin confirmada sobre el receptor LDL de 46 de ellos. En estos 46 pacientes, el porcentaje medio de reduccin del colesterol LDL fue de aproximadamente el 21%. Se administraron dosis de atorvastatina de hasta 80 mg/da. La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigtica es de 10 mg al da. El frmaco debe utilizarse en terapia combinada con otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, afresis de las LDL) en estos pacientes o si no se dispone de estos tratamientos.

Dosis en pacientes con insuficiencia renal: La enfermedad renal no afecta a las concentraciones plasmticas de atorvastatina ni a sus efectos sobre los lpidos; por lo tanto, no es necesario un ajuste de la dosis.

Uso en geriatra. La eficacia y seguridad en pacientes mayores de 70 aos, utilizando las dosis recomendadas, es similar a la observada en la poblacin general.

Uso en pediatra. Slo debe ser utilizado en pediatra por especialistas. La experiencia en pediatra se reduce a un pequeo nmero de pacientes (de 4-17 aos) con dislipidemias graves, como la hiperlipidemia familiar homocigtica. En esta poblacin, la dosis inicial recomendada es de 10 mg. Segn la respuesta y la tolerancia, esta dosis puede aumentarse hasta 80 mg al da. No se han evaluado en esta poblacin datos de seguridad en el desarrollo.

CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS

La atorvastatina est contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento, en pacientes con enfermedad heptica activa o con elevaciones injustificadas y persistentes de las transaminasas sricas que superen el triple del valor mximo de normalidad, miopata, durante el embarazo, la lactancia y en mujeres en edad frtil que no empleen las adecuadas medidas anticonceptivas.

Efectos hepticos: Se recomienda la realizacin de pruebas de funcin heptica antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma peridica. En los pacientes que presenten cualquier signo o sntoma que sugiera lesin heptica deben de realizarse las pruebas de funcin heptica. Los pacientes que presenten un aumento en los niveles de transaminasas se deben de controlar hasta que esta(s) anomala(s) quede(n) resuelta(s). En caso de un aumento persistente de las transaminasas 3 veces el valor mximo de normalidad, se recomienda una reduccin de la dosis o la retirada de la atorvastatina.

La atorvastatina debe utilizarse con precaucin en pacientes que consuman cantidades importantes de alcohol y/o que posean antecedentes de enfermedad heptica.

Efectos en el msculo esqueltico: Se han comunicado casos de mialgia en pacientes tratados con atorvastatina, incluyendo calambres musculares, en pacientes tratados con atorvastatina. El tratamiento debe interrumpirse si se observan unos niveles muy elevados de creatinfosfokinasa (CPK) o si se diagnostica o sospecha una miopata. Deben determinarse los niveles de CPK en aquellos pacientes que desarrollen cualquier signo o sntoma que sugiera una miopata. Si persiste un aumento significativo de la CPK (valores diez veces superiores al mximo de normalidad), se recomienda la disminucin de la dosis o la retirada de la atorvastatina

La atorvastatina se clasifica dentro de la categora X de riesgo en el embarazo y est contraindicada en el embarazo y durante la lactancia. Las mujeres en edad frtil deben emplear las adecuadas medidas anticonceptivas. No se ha demostrado la seguridad de atorvastatina durante el embarazo y la lactancia. En los estudios en animales se ha evidenciado que los inhibidores de la HMGCoA reductasa pueden influir en el desarrollo de los embriones o fetos. Durante la exposicin de las madres a dosis de atorvastatina superiores a 20 mg/kg/da (exposicin clnica sistmica) se retras el desarrollo de las camadas y se redujo la supervivencia post-natal en ratas. En ratas, las concentraciones plasmticas de atorvastatina y sus metabolitos activos eran similares a las encontradas en la leche. Se desconoce si este frmaco o sus metabolitos se excretan en la leche humana.

INTERACCIONES

Durante el tratamiento con otros frmacos de este grupo teraputico el riesgo de miopata aumenta con la administracin concomitante de ciclosporina, fibratos, antibiticos macrlidos, antifngicos azlicos o niacina y, en raras ocasiones, se ha producido rabdomilisis con disfuncin renal secundaria a mioglobinuria.

La atorvastatina se metaboliza por la va del citocromo P-450 3A4. En base a la experiencia con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe tenerse precaucin cuando se administre atorvastatina con inhibidores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, ciclosporina, antibiticos macrlidos incluyendo

eritromicina y antifngicos azlicos incluyendo el itraconazol). Se desconoce la posible interaccin con otros sustratos de esta isoenzima, pero debe considerarse para otros frmacos de estrecho margen teraputico, como por ejemplo los frmacos antiarrtmicos de clase III incluyendo la amiodarona. En aquellos estudios clnicos en que se administr atorvastatina junto con antihipertensivos o hipoglucemiantes no se observaron interacciones clnicamente significativas.

Eritromicina: en individuos sanos la coadministracin de atorvastatina con eritromicina (500 mg 4 veces al da), un inhibidor conocido del citocromo P-450 3A4, se asoci con unos niveles plasmticos de atorvastatina ms altos.

Digoxina: la administracin conjunta de dosis mltiples de atorvastatina y digoxina, aumenta aproximadamente un 20% la concentracin plasmtica de digoxina en el estado de equilibrio. Debe controlarse adecuadamente a los pacientes que tomen digoxina.

Anticonceptivos orales: la administracin conjunta de atorvastatina con anticonceptivos orales produjo un aumento de las concentraciones de noretindrona y etinil estradiol. Al seleccionar la dosis de un anticonceptivo oral, debe considerarse este aumento de las concentraciones.

Colestipol: las concentraciones plasmticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (aproximadamente un 25%) cuando colestipol se administr conjuntamente. No obstante, los efectos sobre los lpidos fueron mayores cuando se administraron conjuntamente atorvastatina y colestipol que cuando los frmacos se administraron por separado.

Anticidos: la coadministracin de atorvastatina con una suspensin oral anticida que contena hidrxidos de magnesio y de aluminio, redujo en aproximadamente un 35% las concentraciones plasmticas de atorvastatina y sus metabolitos activos; sin embargo, no se alter la reduccin del colesterolLDL.

Warfarina: la coadministracin de atorvastatina y warfarina produjo una pequea reduccin del tiempo de protrombina durante los primeros das de

tratamiento, que volvi a la normalidad a los 15 das. No obstante, los pacientes que reciban warfarina deben ser estrechamente controlados cuando se aada la atorvastatina a su tratamiento.

Fenazona: la coadministracin de dosis mltiples de atorvastatina y fenazona evidenci poco o ningn efecto apreciable en el aclaramiento de fenazona.

Cimetidina: se ha realizado un estudio de interaccin con cimetidina y atorvastatina), y no se ha observado interaccin.

El verapamil y el diltiazem pueden aumentar las concentraciones sricas de simvastatina, lovastatina, atorvastatina, y cerivastatina, que son sustratos de la CYP3A4. Esta interaccin se debe presumiblemente a un aumento de la biodisponibilidad de la estatina por inhibicin del metabolismo va CYP3A4 y reduccin del metabolismo de primer paso. En un informe el diltiazem ocasion un aumento de las concentraciones sricas de lovastatina, pero no las de la pravastatina. El diltiazem aument significativamente la AUC oral y las Cmax de la lovastatina sin afectar la semi-vida de eliminacin, En otro estudio de interaccin el verapamil aument igualmente las concentraciones plasmticas y las AUC de la simvastatina

La nefazodona puede reducir el metabolismo de las estatinas mediante la inhibicin de la isoenzima CYP3A4. Se ha comunicado casos de rabdomilisis y miositis en pacientes tratados con nefazodona y lovastatina o simvastatina. Dado que todas las estatinas son sustratos para esta isoenzima, la nefazodona deber ser evitada en la medida de lo posible. Como la fluvastatina y la pravastatina son menos dependientes de la isoenzima CYP3A4 para su metabolismo se ha postulado una puedan mostrar una menor interaccin con la nefazodona.

La administracin concomitante de los inhibidores la proteasa anti-retrovrica con las estatinas se debe llevar a cabo con precaucin. Los antiretrovirales pueden bloquear el metabolismo de algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluyendo la atorvastatina. La coadministracin de estos antivricos con atorvastatina puede aumentar el riesgo de miopata y rabdomilisis.

La mifepristona (RU-486) inhibe in vitro la CYP3A4 por lo que puede haber un riesgo de un aumento de los niveles plasmticos de las estatinas. Adems, dado que la mifepristona se elimina muy lentamente, esta interaccin puede ser observada muchos despus de la administracin del frmaco.

La fenitona, un inductor de la CYP3A4 puede reducir la eficacia de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que son sustratos de la isoenzima (atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, simvastatina). En un estudio se observ una reduccin de los niveles de colesterol y de la gamma-glutamil transpeptidasa (que retornaron a la normalidad) cuando se discontinuo un tratamiento con fenitona en pacientes que estaban tratados al mismo tiempo con atorvastatina.

En un estudio, la troglitazona (un inductor de la CYP3A4) redujo la AUC de la atorvastatina en un 33%; sin embargo, los cambios en los niveles de triglicridos, LDLs, HDLs y colesterol total fueron similares con y sin la administracin simultnea de troglitazona

En un estudio aleatorizado se determinaron los niveles de coenzima Q10 (sustancia utilizada en algunos pases como suplemento diettico) en 45 sujetos tratados con lovastatina o pravastatina durante 18 semanas. Se observ una reduccin significativa de los niveles de CoQ10. Algunos autores sugieren que los pacientes tratados con estatinas como la atorvastatina reciban un suplemento de 100 mg de CoQ10/da, aunque es posible que dosis ms pequeas de la coenzima Q10 (10-30 mg/da) puedan prevenir esta deplecin de la coenzima

El zumo de pomelo contiene una sustancia desconocida que inhibe la isoenzima CYP3A4 de la pared intestinal. La coadministracin de zumo de pomelo con lovastatina a mostrado aumentar las concentraciones plasmticas de este frmaco y el rea bajo la curva, pudiendo tener efectos similares sobre la simvastatina, atorvastatina, y cerivastatina, que son sustratos de la CYP3A4. Los pacientes tratados con estatinas debern evitar el consumo de zumo de pomelo que podra ocasionar una acumulacin de las mismas con el consiguiente riesgo de toxicidad (miopata y rabdomilisis).

El hongo, Monascus purpureus contiene algunos productos que son farmacolgicamente similares a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los pacientes que usen este suplemento diettico con niacina, deber tener precauciones, en particular si consumen la niacina sin prescripcin facultativa

REACCIONES ADVERSAS

La atorvastatina es en general bien tolerada. Las reacciones adversas han sido habitualmente leves y transitorias. Menos del 2% de los pacientes, abandonaron los ensayos clnicos a causa de los efectos secundarios atribuidos al frmaco.

Las reacciones adversas ms frecuentes (1% o ms) asociadas con el tratamiento con atorvastatina, en los pacientes que participaron en los ensayos clnicos controlados, fueron: estreimiento, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal, dolor de cabeza, nuseas, mialgia, astenia, diarrea e insomnio. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han comunicado elevaciones en los niveles de las transaminasas sricas en los pacientes tratados con atorvastatina. Estos cambios fueron normalmente leves, transitorios y no requirieron interrupcin del tratamiento.

En un 0,8% de los pacientes tratados con atorvastatina se produjeron elevaciones clnicamente importantes (>3 veces por encima del valor mximo de normalidad) de las transaminasas sricas. Estas elevaciones estuvieron relacionadas con la dosis y fueron reversibles en todos los pacientes. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en los ensayos clnicos se presentaron, en un 2,5% de los pacientes tratados con atorvastatina, niveles elevados de creatinfosfokinasa (CPK) tres veces superiores al mximo de normalidad.

En un 0,4% de los pacientes tratados con atorvastatina se observaron elevaciones de la CPK en valores 10 veces superiores al mximo de normalidad. Un 0,1% de estos pacientes experimentaron adicionalmente dolor muscular, flaccidez o debilidad.

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas poco frecuentes (no todas las reacciones adversas citadas a continuacin han sido asociadas necesariamente al tratamiento con atorvastatina) : miositis, miopata, rabdomilisis, parestesia, neuropata perifrica, pancreatitis, hepatitis, ictericia colesttica, anorexia, vmitos, alopecia, prurito, erupcin, impotencia, hiperglucemia e hipoglucemia, dolor torcico, vrtigos, trombocitopenia y reacciones alrgicas, incluyendo edema angioneurtico.

No existe un tratamiento especfico para la sobredosis de atorvastatina. Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomticamente e instituir medidas de soporte, segn sea necesario. Deben realizarse pruebas de funcin heptica y los niveles sricos de CPK. Debido a la elevada unin a protenas plasmticas no se espera que la hemodilisis aumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina.

PRESENTACIONES

CARDYL 10 Comp. recub. 10 mg PREVENCOR Comp. recub. 10 mg ZARATOR 10 Comp.

REFERENCIAS

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