Universidad Del Rosario Facultad De Medicina Juliana Andrea Caicedo 11/11/2009

EFECTO DEL GEN P53 SOBRE EL CNCER DE MAMA

RESUMEN Con el pasar del tiempo el estudio de la biologa celular y molecular se ha encargado no solo del manejo y procesos fundamentales que dan inicio a la vida y a su desarrollo dentro de todo el complejo biolgico sino tambin a las diferentes investigaciones que revelan posibles alteraciones y dificultades que pueden interferir con la homeostasis del sistema. En este trabajo hablaremos del cncer de seno, sus implicaciones y los factores que generan que se presente la enfermedad; por esta razn, el gen p53 har parte de los argumentos que tendrn fundamento en esta sustentacin puesto que es uno de los principales causantes de esta patologa. El tipo ms comn de cncer de mama es el carcinoma ductal, que empieza en las clulas de los conductos. El cncer que empieza en los lbulos o los lobulillos se llama carcinoma lobular y se encuentra con mayor frecuencia en ambas mamas a diferencia de otros tipos Finalmente, el cncer de mama inflamatorio es un tipo de cncer poco comn y fcil de identificar debido a que en l la mama est caliente, enrojecida e hinchada. La p53 es una protena supresora de tumores que ejerce su funcin unindose al ADN y regulando la expresin de distintos genes. La p53 es un factor de trascripcin que regula la trascripcin de un conjunto de genes que son clave en la generacin de tumores. Ante determinadas situaciones oncognicas y genotxicas la p53 responde produciendo detencin del ciclo celular o apoptosis. Mutaciones en p53 que bloquean su funcin hacen que los portadores desarrollen tumores con ms facilidad1. En los estudios se evidencia que Las mutaciones en el gen P53 son las causantes de tumores ya que es uno de los principales reguladores de la expresin y la proliferacin celular gracias a que est en el ciclo celular junto a sus coofactores con los que acta como supresor de tumores cuando no est mutado. INTRODUCCIN Morfolgicamente, el complejo mamario est compuesto por lbulos y conductos; cada mama tiene entre 15 y 20 secciones que se llaman lbulos los cuales tienen secciones ms pequeas que se llaman lobulillos (1) que terminan en docenas de bulbos minsculos que pueden producir leche. Los lbulos, lobulillos y bulbos estn conectados por tubos delgados que se llaman conductos, esto hace que cada mama tenga vasos sanguneos y vasos linfticos los cuales transportan un lquido casi incoloro llamado linfa. Los vasos linfticos conducen a rganos pequeos , los ganglios linfticos, son estructuras pequeas con forma de frjol que se encuentran en todo el cuerpo, filtran sustancias de un lquido que se llama linfa y ayudan a combatir infecciones y enfermedades. Hay racimos de ganglios linfticos cerca de la mama en la axila (debajo del brazo), por encima de la clavcula y en el pecho2.

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Ver. http://www.medmol.es/molecula.cfm?id=7 Ver http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/seno/Patient

En este trabajo, mencionaremos las evidencias de algunos estudios que por medio de cartometra de flujo y citogentica han permitido determinar que el cncer de mama presenta mltiples alteraciones cromosmicas en el 70% de los tumores; de acuerdo a estos estudios sea ha demostrado que el cncer puede surgir por ello en la biologa molecular se ha visto, que el cncer puede surgir como consecuencia del acumulo de alteraciones genticas que interfieren en el control normal del crecimiento y diferenciacin celular. Estas alteraciones pueden agruparse en activacin de proto oncogenes e inactivacin de genes supresores de tumores. Existen estadsticas que nos indican que proporcin de mutaciones existen en P53 en los diferentes canceres por ejemplo; se han encontrado que el 5% de mutaciones se dan en P53 en cncer tero, el 50% en cncer de pulmn y entre el 20% y el 35% de los tumores de mama han demostrado que expresar un gen mutado de p53 (2). El gen en el que se basa este trabajo es el gen de p53, el ms frecuentemente mutado en todos los tipos de cncer. Es un gen de los denominados supresores del crecimiento tumoral, (3) que al mutar se vuelve un oncogen por ganancia de funcin. Una funcin importante es la de intervenir en la reparacin del DNA por lo que se denomina "guardin del genoma, P53 puede actuar en algunos de los dos puntos de control en el ciclo celular: en G1 cerca a la fase S o en G2 antes de la mitosis (4). Se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 17 en la banda 17p 13.153, codifica una fosfoprotena nuclear de 393 aminocidos y su vida media es inferior a 30 minutos. Cuando se produce un dao en el DNA por substancias carcinognicas, radiaciones u otros aspectos internos o externos, el mismo DNA estimula la produccin de p53 y esta acumulacin nuclear produce la detencin de la clula en fase G1 del ciclo celular, la induccin a la restauracin o la estimulacin hacia la apoptosis si no puede repararse el DNA. MARCO TERICO P53, tambin llamado el guardin del genoma, es un gen supresor de tumores que al mutar causa cncer en el cuerpo humano incluyendo el cncer de seno tanto en las mujeres como en los hombres (5). Como factor de transcripcin, P53 estimula la transcripcin de un grupo de genes objetivos. Entre ellos, p21 es uno de los ms importantes. El producto del gen p21 es un regulador negativo de las quinasas dependientes de ciclinas, las cuales son crticas en la progresin del ciclo celular y en la divisin celular4 regulando as la fisiologa celular normal que responde a diversos tipos de estrs celular a travs de la regulacin de genes relacionados con el ciclo celular, (6) gracias a que este gen est involucrado en inducir o represar genes que estn relacionados directamente con el ciclo de la clula en procesos como senescencia, apoptosis, reparacin del ADN y angiogenesis (7). El cncer de seno, est clasificado como un cncer agresivo y progresivo en el cual se expresa de manera incorrecta el gen supresor p535, al estar mutado en el momento que debe responder ante una alerta de estrs celular este no va a cumplir su funcin, de este modo si hay una seal que indique que hay dao de ADN no va a existir la maquinaria que va a responder adecuadamente, como se debe dar en condiciones normales para inducir o represar genes que estn involucrados en el ciclo de la clula. El factor de crecimiento CCN5/WISP-2 es uno de los factores ms utilizados para determinar el del cncer de seno en algunos estudios, Estos estudios arrojan resultados donde este factor de crecimiento

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Ver http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol20/suple3/suple6.html Ver. http://www.cancerquest.org/index.cfm?page=414&lang=spanish 5 Ver. Review, The p53 pathway in breast cancer p.1.

est sobre expresado en clulas y tejidos de cncer de seno de tipo no invasivo, mientras que su expresin es mnima o imposible de detectar en cncer de condiciones invasivas (10). P53 es activado por una protena de membrana6 que hace que este tome un camino distinto (11) esta es una protena nuclear de 43.7 KDa7 la cual hace que P53 responda a varias tensiones genotxicas por ejemplo: alteraciones en el DNA, hipoxia, activacin de oncogenes, entre otras (12). Existen varios caminos de sealizacin, el primero de los caminos es por las protenas quinasas, que al interactuar con p53 logran que la proliferacin de las clulas anormales sea mayor. El segundo camino de sealizacin que tiene p53 es el camino dependiente del gen INK4 que se activa con la aparicin de oncogenes en la clula. El tercer camino es aquel en el cual la actividad de p53 es activada a causa de agentes como anti tumores cito txicos y luz ultravioleta que al contacto con un tejido activa p53 produciendo un tumor probablemente maligno8 (13). P53 presenta varios caminos a la induccin de la apoptosis o de la detencin del ciclo celular. La apoptosis aparece como la funcin crtica de P53 en la supresin tumoral, la eleccin entre la detencin del crecimiento y apoptosis implica una compleja interaccin de numerosos factores ya que los genes implicados en contener el crecimiento poseen alta afinidad con los sitios de unin de p53 a su promotor, mientras que los sitios de baja afinidad estn presentes en los genes del promotor relacionados con la apoptosis. El camino hacia la senescencia que utiliza P53 cuando hay un dao es: al presentarse un dao en el ADN, P53 se activa y este estimula la sntesis de P21; P21 inhibe el complejo cdk2-ciclina E para que este actu positivamente sobre el complejo RB1-MDM2 y as permitir la actividad de p53 en el camino de la senescencia. P53 debe tambin controlar y estabilizar su funcin como supresor de tumores, para esto induce la protena DeltaN-p73 tanto en el ARNm como en los niveles de protenas; esta induccin establece una auto-regulacin negativa que mantiene el gatillo de muerte celular bajo control. Igualmente el factor de transcripcin E2F puede contribuir a la estabilizacin de p53 mediante la regulacin de genes como P19ARF, ATM y CHK2 y regula la expresin de cuatro coofactores proapoptticos de p53 (ASPP1, ASPP2, JMY y Tp53INP1) a travs de un mecanismo de transcripcin directa (14). Una de las ms comunes regiones de cromosomas lesionadas en los cromosomas es la constituida por 11q23-q259, la cual contiene una parte que codifica para los genes supresores de tumores en los que se encuentra el gen MDM2 que en amplificacin o en sobre expresin es reconocido por los mecanismos de inactivacin de P53 haciendo que en el cncer de mama exista una sobre expresin de MDM2. Otro gen es el mayoritariamente mutado en cncer de mama es PIG8, el cual es un gen supresor activado por P53 y encargado de mediar su funcin como inductor a apoptosis. Esto nos indica que PIG8 al tener alterada su funcin normal, afecta la va apopttica, siendo este ultimo un mecanismo para la prevencin del cncer de seno (15). P53 acta de distintas formas para prevenir a la clula de genes mal codificados durante el ciclo celular, uno de estos mtodos es la fosforilacin la cual est asociada con la estabilizacin de la protena en tres sitios de N-Terminal. Cuando P53 es fosforilado se disminuyen los niveles de MDM2 que es el regulador negativo de P53, lo que hace que los niveles de P53 aumenten y se estabilicen. Por otro lado, la acetilacin sirve para aumentar los ligandos de ADN de P53, estimular la activacin de genes Target y
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Ver. Review, The p53 pathway in breast cancer p.3. Ver. http://es.wikipedia.org/wiki/P53 8 Ver. Review, The p53 pathway in breast cancer p.1. 9 Ver. Review, The p53 pathway in breast cancer p.4.

contribuye al dao de la ubiquitinacin de residuos acetilados; y por ltimo, la desacetilacin que proporciona una accin rpida para detener el mecanismo de P53 (16). Es posible afirmar que la protena P53 y el RNAm CCN5 tienen una relacin inversa entre CCN5 y la expresin de p53 (17) ya que las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 no son las nicas que lo producen, sino que, otros tipos de genes como el ATM tambin influyen en este proceso (18) pues a se encontr que la protena recombinante de CCN5/WISP-2 puede revertir la transicin de tejido epitelial a mesenquimatico10 (19). debido a que el tejido epitelial da lugar a un carcinoma que es no invasivo y al serlo, da como resultado va a estar sobre expresado CCN5/WISP-2 mientras que las clulas del tejido mesenquimatico son sarcomas de tipo invasivo que en donde las clulas no expresan CCN5/WISP-2. Adems de esto, en diversos estudios se demostr que en los carcinomas de cncer de mama medular se expresa el gen BRCA1 de una manera similar a P53 (20) gracias a que es un regulador positivo de p53 de dominio RING 1 asociado al cncer de mama de aparicin temprana (21). Se conocen muchas protenas sealizadoras, con sus expresiones especficas para cada clula blanco, de las cuales diversas funciones, estn emergiendo en el mbito de la investigacin como factores claves en el desarrollo del carcinoma en las glndulas mamarias (22). P53 ha sido estudiado para poder detectar ms fcilmente una delecin o una mutacin en este gen antes de que sea causante de cncer, una de las formas de lograr esto es estudiando las vas de accin que tiene este gen en cada tipo de cncer (23). Estudios futuros, muy seguramente, identificaran los mecanismos que regulan la expresin de CCN5/WISP-2 por medio de p53 mutada permitiendo de esta manera adentrarse en el mecanismo de progresin del cncer y avanzar en el manejo teraputico de esta enfermedad (24). CONCLUSIONES El cncer de mama se presenta como una patologa debida a alteraciones genticas y es posible clasificarlo como agresivo y progresivo. Se ha demostrado que las mutaciones presentes en p53 degeneran el buen funcionamiento celular al no detener la proliferacin durante el ciclo ni inducir a apoptosis en las clulas que se encuentran genticamente alteradas haciendo que dicha protena mutada se encuentre en el 30-50% de los tumores mamarios11. La aparicin de cncer de mama no solo se debe a factores como la mutacin en P53, existen otros factores para la aparicin y el desarrollo de cncer de mama como por ejemplo mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, ATM , y la inhibicin del factor de crecimiento CCN5/WISP-2. La mutacin en el gen P53 es causante de tumores ya que es uno de los principales reguladores de la expresin y la proliferacin celular gracias a que est en el ciclo celular junto a sus coofactores con los que acta como supresor de tumores cuando no est mutado. Este llega a ser un proceso esencial que puede ser alterado por cambios celulares producidos principalmente por agentes como anti tumores, cito txicos y luz ultravioleta, produciendo que P53 tome distintos caminos de sealizacin ya sea produciendo un tumor maligno,12 por medio de la va de protenas quinasas o por medio de la va de genes supresores (25).

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Ver. Review, Deteccin de mutaciones en el gen p53 en el cncer de mama familiar y espordico en la poblacin. p.3 Ver. http://db.doyma.es/cgi-bin/wdbcgi.exe/doyma/press.plantilla?ident=10476 12 Ver. Review, The p53 pathway in breast cancer p.1.

BIBLIOGRAFA (1) National Cancer Institute. Informacin general sobre el cncer del seno (mama) [online]. Cited September 2009. Available from World Wide Web: http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/seno/Patient. (2-4-6) Lacroix, Marc. Toillon Robert-Alain. Lecrlercq, Guy. P53 and breast cancer, an update. Bruxelles Cancerologie Mammaire Institut, 2006. (3) J.M. Lera, C. Napal, M. Garca Delgado, G. Lpez Garca, L. Abascal, F. Vicente. Deteccin de mutaciones en el gen p53 en el cncer de mama familiar y espordico en la poblacin Navarra [online]. Suplemento 3 Available from World Wide Web: http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol20/suple3/suple6.html. (5-8) Gasco, Milena. Shami, Shukri. Crook, Tim. The p53 pathway in breast cancer. London Breast Cancer Res, 2002. Available from World Wide Web: http://breastcancerresearch.com/content/4/2/070. (7-9-10) Dhar, Gopal. Banerjee, Snigdha. Dhar, Kakali. Tawfik, Ossama. Mayo, Matthew S. Van Veldhuizen, Peter J. Banerjee, Sushanta K. Gain of oncogenic function of p53 Mutants Induces Invasive Phenotypes In Human Breast Cancer Cells By Silencing CCN5/WISP-2. Kansas City (11-14-15) Lacroix, Marc. Toillon Robert-Alain. Lecrlercq, Guy. P53 and breast cancer, an update. Bruxelles Cancerologie Mammaire Institut, 2006. (12-13-16-18-20) Gasco, Milena. Shami, Shukri. Crook, Tim. The p53 pathway in breast cancer. London Breast Cancer Res, 2002. Available from World Wide Web: http://breastcancerresearch.com/content/4/2/070. (17-19) J.M. Lera, C. Napal, M. Garca Delgado, G. Lpez Garca, L. Abascal, F. Vicente. Deteccin de mutaciones en el gen p53 en el cncer de mama familiar y espordico en la poblacin Navarra [online]. Suplemento 3 Available from World Wide Web: http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol20/suple3/suple6.html. (21) Lacroix, Marc. Toillon Robert-Alain. Lecrlercq, Guy. P53 and breast cancer, an update. Bruxelles Cancerologie Mammaire Institut, 2006. (22-24) J.M. Lera, C. Napal, M. Garca Delgado, G. Lpez Garca, L. Abascal, F. Vicente. Deteccin de mutaciones en el gen p53 en el cncer de mama familiar y espordico en la poblacin Navarra [online]. Suplemento 3 Available from World Wide Web: http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol20/suple3/suple6.html. (23-25) Gasco, Milena. Shami, Shukri. Crook, Tim. The p53 pathway in breast cancer. London Breast Cancer Res, 2002. Available from World Wide Web: http://breastcancerresearch.com/content/4/2/070.