Cancer Colorrectal

7
:3
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA
53O9e55g5o~
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER COLORRECTAL ESPORDICO: ANLISIS DE LA INESTABILIDAD GENMICA Y DE LAS PRDIDAS DE HETEROCIGOSIDAD
TESIS DOCTORAL
CARMEN LUZ MAILLO OLIVA Madrid, 1995

Arth~vc
INFORME DEL DIRECTOR DE LA TESIS
D. MARIANO MORENO AZCOITA, DOCTOR EN MEDICINA Y CIRUGA, JEFE DEL SERVICIO DE CIRUGA GENERAL Y A. DIGESTIVO DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GETAFE, Y D. JUAN JOSE GONZALEZ AGUILERA, DOCTOR EN BIOLOGA, PROFESOR TITULAR DE GENETICA EN LA FACULTAD DE BIOLOGA DE LA UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID,
-
CERTIFICAN: Que el trabajo realizado por LP Carmen Luz MAILLO OLIVA, BIOLOGA MOLECULAR EN CANCER COLORECTAL ESPORADICO. ANALI
--
515 DE LA INESTABILIDAD GENOMICA Y PERDIDA DE HETEROCIGOSI DAD, reune las caracterfsticas de calidad, rigor cient!fi Co y metodolgico para poder ser defendida por el autor como Tesis Doctoral ante el Tribunal correspondiente. Y para que as conste donde proceda, firmamos el presente Certificado
-
Vi BY
El Director de la Tesis
Mariano MORENO AZCOITA Jua Jos GONZALEZ AGU ERA
(fecha y litina)
D.NL:
24836041 C
DNI
179553Z ; 32011439
Q.
INFORME DEL CONSEJO DE DEPARTAMENTO
La Tesis Doctoral BIOLOGIA MOLECULAR EH CANCER COLORRECTAI ESPORADICO. ANALISIS DE LA INESTABILIDAD GENOMICA Y PERDIDA DE
I{ETEROCIGOSIDAD, realizada por Df4A. CARMEN LUZ MAILLO OLIVA, bajo la direccin del DR. MARIANO MORENO AZCOITA, se ha considerado por el Consejo del Departamento, apta para ser presentada ante el Tribunal Calificador.
El Director del Departamento Fecha reunin Consejo Departamento 8 de Junio 1995
\u~x
Fdo.:
~rr~f ~ ~
Bali brea
(fecha y (rina)
A mis padres par sufrir
y hermanas
mi ausencia.
Siempre que te pregunten puedes hacer un trabajo, que si y ponte
si
contesta
enseguida a aprender como

se
hace
Roosevelt F.D.
AGRADECIMIENTOS
Al Dr. Mariano Moreno Azcoita el campo profesional, apoyo y su confianza Al Dr. Juan Jos paciencia infinita fantstico trabajo, mundo de en mii. Gonzalez para la
por sus enseanzas,
tanto en
como en el personal, por su constante
Aguilera que
que a
ha
tenido entender
una
el
llegara
gentica
y pudiera
realizar
este
que sin l no hubiera existido.
A la Dra. M~ Antonia Fernndez Peralta que adems de haber sido cmplice

amiga.
en esa difcil tarea,
ha
sido para m
una
Al
Prof.
Jos
Luis
Balibrea
Cantero
por
sus,
siempre
sabios, Al Dr.
consejos. U. Ignacio Landa Garca que ha participado de una
manera importante en mi formacin como cirujano. A Marta por todo, principalmente por su amistad surgida de
muchas horas juntas en el laboratorio, pero que ha llegado a extenderse mucho ms all. Al los dems miembros del laboratorio por ensearme lo que
necesit asequible. aprender de una forma tan desinteresada
A Pedro y a Paco con los que he compartido el largo camino hasta la realizacin de esta tesis, gracias a ellos se ha hecho ms corto y fcil. A Jess, que aunque fue el primero en comenzar, no pudo ver los frutos del trabajo. Sin duda l es tambin responsable
de ste.
A la Seccin
de Ciruga
Colorrectal por su gran
inters
ayuda en la recogida Al Dr Jos Ma Jover,
de muestras.
Tutor de Residentes, por su. gran ayuda
y apoyo durante mi residencia.
A mis residentes mayores y Pablo, que me
Juan Carlos, gran parte
Pepe, de
Jess,
Alberto sobre
ensearon
lo que
s,
todo que no hay que rendirse.
A todos y cada uno de los miembros del Servicio de Ciruga, incluyendo a Maribel, que han sido ni familia durante estos aos.
Al
Servicio
de de
Anatoma Getafe por
Patolgica haber
del el
Hospital estudio
Universitario
realizado
histolgico de los tumores.
A Reyes que hizo un largo viaje slo para ayudarme.
Y sobre todo,
a mis padres.
NDICE
1.
Justificacin del trabajo...
2. Introduccin 2.1. Incidencia 2.2. Localizacin 2.3. Antecedentes Histr icos... 2.4. Clasificacin 2.5. Diagnstico 2. 6. Tratamiento 2.7. Seguimiento 2.8. Factores Etiolgico 5 2.9. Gentica del Cncer Colorr ectal. 3. Pacientes y Mtodos 3.1. Pacientes Incluidos en el Estudi o 3.2. Aislamiento de ADN genmi co 3.3. Anlisis de Inestabilidad 3 4. Anlisis Estadstico
.
4 4 6 8
10 15
26 32
41
48 79
79 80
83
90
4. Resultado 5 4.1. Localizacin 4.2. Inestabilidad 4.3. LOH 4 4. Alteraciones y Estadios de Dukes 45 Asociacin de Alteraciones
.
92
y Estadio de Dukes.
97 99
107 128 131 133 137 141 147 153 157 158
5. Discusion 5.1. Inestabilidad de microsat lites. 5.2. Prdidas de Heterocigosidad. 5.3. Alteracione s y Estadios
5.4. Valoracin Global
...
de Duke 5
de Resultados
6. Conclusiones 7. Bibliografa
1. JUSTIFICA CIN DEL TRABAJO
El cncer colorrectal es una enfermedad con una alta incidencia en nuestro medio, y con una mortalidad elevada, sobre todo en los estadios ms avanzados. Los cirujanos
tenemos que enfrentarnos a esta patologa frecuentemente, tanto en ciruga agudas electiva, que como para ciruga tratar urgente. sus A
complicaciones
necesitan
pesar de todos los esfuerzos para conseguir un diagnstico en estadios cada vez ms precoces con la realizacin de
colonoscopia o enema opaco a todos los enfermos en los que se sospecha una patologa colnica, no se ha conseguido, en los ltimos aos, disminuir la supervivencia a largo plazo de esta patologa.
En
nuestra
prctica
quirrgica
hemos
intentado
conseguir una mayor
supervivencia,
una disminucin de la
morbilidad de este tipo de ciruga y un mayor confort del enfermo, lo que ha llevado a los cirujanos a investigar
nuevas formas de anastomosis y preparacin del colon.
Todos suficientes
estos para
avances, afrontar
sin una
embargo, enfermedad
no
nos
parecen la al
que
supone
segunda causa de muerte por cncer. Esto ha hecho que, desarrollarse y divulgarse los estudios de
biologa
molecular en los tumores, nos hayamos sentido directamente implicados, investigaciones. hacindonos partcipes de estas
Justjf?cacin del Trabajo
El
inters
de los
cirujanos
se ha ido
incrementando,
estando,
en
el de
momento
actual,
integrados los
en tumores
las en
investigaciones
biologa molecular de
equipos interdisciplinarios, para una mayor comprensin de la patologa, en el un avance ms y rpido que conduzca una a una
mejora
tratamiento
consecuentemente
mayor
repercusin clnica.
Con
los
estudios
de
los
genes
implicados
en
la
carcinognesis colorrectal pensamos que podremos determinar aquellos cnceres con mayor potencial de agresividad y que, por tanto, se beneficiaran de un tratamiento adyuvante ms agresivo, resecados al de mismo forma tiempo que los que enfermos no con tumores estas
curativa
presenten
caractersticas,
podran evitar los efectos secundarios de
este tipo de tratamientos.
El descubrimiento del gen o los genes la etiologa de la enfermedad permitira,
implicados en a su del vez, un
diagnstico ms espordico en
precoz. la
Aunque el diagnstico
cncer de la
poblacin general
en el momento
aparicin de la primera mutacin gentica es hoy en da una utopa, si creemos que, en familias predispuestas, este
tipo de diagnstico tan precoz puede plazo.
ser posible a medio
Justjficacin del Trabajo~ 2
Como clnicos enfermos, ello
deseamos
la curacin
de todos nuestros Para
pero sabemos que esto no es siempre posible. realizar no son un diagnstico totalmente precoz,
es importante actuales
pero los Nos hemos
mtodos
efectivos.
dado cuenta bastante el
que este tipo de investigaciones que podr mejorar como el
abre un camino tanto ello
interesante
ambas cosas, Por
diagnstico
precoz,
tratamiento.
decidimos dedicar nuestro esfuerzo a este campo novedoso, y entrar en un rea en el que, hasta ahora, habamos sido
meros observadores.
La posibilidad posibilidades los estudios
de ofrecer
a nuestros
enfermos
nuevas por
de curacin genticos
ha motivado
nuestro
inters
en el cncer colorrectal, implicados
y ha hecho de
que nos sintamos contribuir cnuj anos patologa a este no
directamente tipo
y responsables puesto
de investigaciones, ser meramente
que los en una motivo
podemos
espectadores
que nos atae
tan directamente. de prdidas
Por este
hemos comenzado este estudio
de heterocigosidad
(LOI-i) y alteraciones de microsatlites en nuestros enfermos afectados de cncer que colorrectal, como primer a ms paso largo de una
investigacin ya que los
pensamos
desarrollar hasta
plazo, un
resultados
obtenidos
ahora nos abren
campo de impresionantes
posibilidades.
iustfficacmn del Trabajo
2. INTRODUCCIN
2.1.
INCIDENCIA
El enfermedad
cncer
colorrectal ms
constituye frecuente en
la los
segunda paises
maligna
occidentales, despus del pulmonar. Se estima que en 1992 en EE.UU. se diagnosticaron 156.000 nuevos casos de esta
patologa, ocurriendo 58.300 muertes por esta causa~4>. En la Comunidad Europea la incidencia y mortalidad de esta
enfermedad es alta en los paises del Norte y Oeste, siendo las tasas ms bajas Italia, Espaa, las de los paises del Sur, y Grecia. La incidencia esto es, en los
Portugal
paises Europeos es ms baja que la de Los Estados Unidos, sin embargo la mortalidad global es ms alta. Dentro de los paises europeos los de ms baja mortalidad son los paises mediterrneos. incrementado la Las tasas de aos, supervivencia se han de
en los ltimos
por el uso extendido
colonoscopia lo que ha
permitido un diagnstico ms a 5 aos del 4052%.
precoz,
siendo la supervivencia
En
1990
el
nmero
de
nuevos
casos
de
cncer
colorrectal en la Comunidad Europea fue de 169.400 (Fuente Telescan: Telematics Services in Cancer, via internet) hombres hubo 80.200 nuevos casos, siendo el
.
En en
segundo
frecuencia tras el cncer de pulmn,
y en mujeres 89.200
tras el cncer de maria. Fue la segunda causa de muerte por cncer en hombres (47.000 fallecimientos>, tras el de
Infroducckin 4
-
La dcada de ms frecuente aparicin, tanto de cncer de colon como de recto, es la sptima (60-69 aos), y la
incidencia de la enfermedad tiende a aumentar con la edad

(70,72>
La descrita para individuos oscila

~
por debajo de 4% de los
los
40
aos
entre
~
el
2%
el
tumores
colorrectales
129, 166, 200)
La incidencia,
alta
prevalencia
de
esta
patologa
su que
incluso
en edades tempranas,
ha supuesto
la Medicina en general, gran parte de la de
y la Ciruga en particular, al precoz desarrollo y de
dedique nuevas para as la
investigacin diagnstico
posibilidades auinentar como a la
tratamiento de enfermos, ntima de
supervivencia conocer
de este la
tipo
intentar
etiologa
enfermedad.
2.2. LOcALIZACI2<
La distribucin de los cnceres segn la localizacin se representa en la figura localizan en rectosigma

3(40>,
La mayora de las lesiones se los situados en colon
(68%>, siendo
derecho y transverso, el 27% de los cnceres.
fntrodvcckmn 6
-
transverso
9%
ascenden 18%
descendente 5%
Fig 3: Distribucin de los carcinomas colorrectales
Se ha apreciado proximal, as
un incremento en los cnceres de localizacion como una tendencia a la deteccin de tumores Esta a una fa de
cada vez ms pequeos y con meno.r afectacin var-jamon mejora en a ).ocM izacin, puede que
ganglionar. corresponda
en el
diagnstico
precoz,
aunque
no se descarta diferente
posibilidad los tumores,
de que se trate
de una distribucin
con ms tendencia
a las localizaciones
derechas.
En diversos estudios de los tumores segn la los
se ha descrito localizacin, de mayor
di ferente pronstico siendo los cnceres

(163;
colnicos embargo,
proximales otros
supervivencia
sin en
han presentado
resultados
contradictorios
este sentido. En un estudio de Fielding (1926> del St Mary s Large Bowel Cancer Project se relacion el pronstico del entre
Y
cncer con la localizacin,
evidencindose
una relacin
Infroduccin
el
cncer
localizado
en
la
flexura
esplnica
con
un
peor
pronstico, diferente
no aprecindose supervivencia.
otra localizacin
tunoral
con una
2.3. MITEOEDENTES HISTORICOS
Faget reseccin
en
1739
Lisfranc
en
1826(126) perineal,
realizaron
una
de recto mediante
excisin
y Reybard de
Lyon en 1833 realiz una reseccin exitosa de una tunoracin clica, de por lo que fue criticado por la Academia de Medicina
Pars~<. Las resecciones y anastomosis tenan una alta por por lo Paul, que fueron muy extendidas y Bloch que las tcnicas en
mortalidad, descritas
Mckulicz
consistan
exteriorizacin y reseccin
<12,139,162<
Travers para realizar el
(1812)
<19?)
es el pionero en el uso de suturas intestinales. con la Lernbert aposicin (1826)<121> de las con
anastomosis tipo de
describi serosas,
anastomosis
y Billroth
fue otro de los lderes
en la ciruga
anastomosis
intestinales.
En primero 1908,
las
resecciones
de
recto,
Czerny en 1884
fue
el En de la
en realizar
una amputacin
abdominoperineal<45> de la operacin y
Miles~141> describi haciendo
su modificacin
Czerny,
nfasis en una diseccin meticulosa
Introduccin
extirpacin
de
la
zona
superior
al
tumor
para
dejar
unos
mrgenes de seguridad por diseminacin del cncer.
En el
siglo
XX,
la
reseccin
de
colon
anastomosis
primaria no lleg a ser realizada de una forma generalizada hasta la era antibitica. De hecho, en muchos centros, la
reseccin del colon sigmoide y anastomosis sin colostoma de proteccin, no fue intentada hasta los aos 50. Dixon, entre otros, fue uno de los primeros en defender la anastomosis
primaria sin colostomia<50>.
Durante gran parte de este siglo la ciruga del cncer colorrectal se realizaba en 3 tiempos. Durante un primer
tiempo se pona tratamiento al problema obstructivo con una colostoma por encima del tumor. En un segundo tiempo se
extirpaba el tumor y en una tercera ciruga se realizaba la anastomosis. Con la mejora de las tcnicas anestsicas y los cuidados postoperatorios se ha logrado llevar a cabo la
anastomosis en dos tiempos urgente con mala
(sobre todo en casos de ciruga o dilatacin importante del
preparacin
colon>, o en un tiempo (en ciruga programada y en casos de ciruga urgente con lavado intraoperatorio).
Los ltimos avances en este tipo
de ciruga se han Estas
realizado con el desarrollo de las suturas mecnicas.
tcnicas ya fueron descritas en 1908 por Ht y Fischer, pero no es hasta el empleo de la grapadora STPU cuando se
generaliza su uso.
Infroduccin
-
En los ltimos aos la ciruga laparoscpica ha tenido una gran expansin en el tratamiento quirrgico de muchas
patologas, y por supuesto en el cncer de colon y recto. Sin embargo no es una tcnica estandarizada para este tipo de ciruga en el momento actual, sobre todo porque se estn
describiendo complicaciones como el desarrollo de metstasis en los orificios de colocacin de los trcares. La aparicin de este tipo de diseminacin en la pared abdominal, aunque no es nueva, si de se las ha incrementado alarmantemente Los con la
utilizacin
tcnicas
laparoscpicas.
factores
predisponentes de este tipo de recurrencia, que aparece muy precozmente tras la ciruga, no est aclarada, aunque se
estn realizando estudios en este sentido.
2.4. cLASIFICACIN
La tumoral.
supervivencia Desde que, para otras en el
est 1930,
determinada Dukes de siendo
por
la
extensin la primera se han
describiera recto<5152>, la ms
clasificacin establecido actualmente
cncer
diferentes de
utilizada La
la modificacin
AsterColler
(l954<~>.
clasificacin propuesta por Dukes se basa en la relacin de la invasin tumoral con el pronstico de la enfermedad. As, segn la profundidad de la invasin en la pared del colon, l describi 3 estadios:
Introduccin 10
-
* *
A: Carcinoma limitado a la pared del recto B: Invasin por continuidad a tejidos perirrectales, sin invasin linftica.
C: Metstasis en ganglios linfticos regionales.
La clasificacin que Dukes describi no es muy precisa y no incluye todas las posibles presentaciones del cncer
colorrectal, pero a pesar de ello se mantiene su nomenclatura en las modificaciones realizadas posteriomente. La ms usada actualmente es la siguiente:
A:
Tumor
que
afecta
la
pared
sin
llegar
la
muscularis mucosae. El: Sobrepasa la muscularis mucosae sin llegar a la
serosa, sin afectacin ganglionar. 32: Afecta a la serosa pudiendo sobrepasarla, sin
afectacin ganglionar. ES: Afecta a rganos vecinos. Cl: 131 con afectacin ganglionar.
C2: 132 con afectacin ganglionar. 03: B3 con afectacin ganglionar.
D:
Metstasis a distancia.
La supervivencia global y corregida descrita por Hawley (1972)

~>
segn el estadio de la enfermedad es para pacientes
con tumores colnicos en estadio A de Dukes 82% y 99.3%, 13 de

Introduccin- JJ
Dukes 69% y 84.4%,
Cl de Dukes 59.6% y 66.3% y C2 de Dukes
26.3% y 35.1% respectivamente. Estos hallazgos coinciden con los descritos por Shepherd y Jones (1975)
<152>
(1971)<)0>,
Murray y cols
y Pih y cols.
(1980<165>.
Tabla 1: Correlacin entre estadios de Dukes y supervivencia a los 5 aos del

cartinoflia colorrectal t
00 o~ $
A E C D
82% 69% 59.6% 26.3% 35.1%
La presencia
clasificacin de
TNM
(T:
extensin y M: en
del
tumor;
It de
adenopatas tambin es
positivas aplicable
presencia los
metstasis),
cnceres
colorrectales; sin embargo debido a su mayor complejidad y a que la clasificacin de Dukes se correlaciona bien con el pronstico, es poco utilizada hoy en da para este tipo de
tumores. En las siguientes tablas se exponen las definiciones de cada categora y los estadios de esta clasificacin.
Introduccin 12
-
Tabla II: Definicin de las difrentes categorias de la clasificacin TNM.
Introduccin 13
-
Tabla III: Estadios tumorales segn la AJCC (American Join Comniitee on Caer) y la UICC (International Union Against Cancer).
EtSa Estadio O Estadiol
TII~& Tis Ti T2 NO NO NO NO NO Nl MO MO MO MO MO MO MI
Estadioll
T3 T4
Estadiolil Estadio IV
*
U T*
Cualquier categora
La correlac3.on de las
clasificaciones de Dukes, As t le r
y Coller y TNM se expone en la siguiente tabla.
Tabla W: Correlacin entre las clasificack>nes del cncer colorrectal
Introduccin 4
-
En los estudios citados tambin se observa que el grado de diferenciacin del tumor determina la supervivencia, forma que los tumores pobremente diferenciados tienden de a
producir invasin ms fcilmente que los moderadamente y bien diferenciados<. La determinacin de este grado de
diferenciacin depende del patlogo, lo que hace que este sea un paramnetro subjetivo y, por tanto, susceptible de una
considerable variacin entre los diferentes observadores. Por este motivo, forma esta variable se utiliza, en la clasificacin sobre todo, de los de una cnceres
orientativa
colorrectales, sin ser un factor determinante que modifique la actitud teraputica ante este tipo de tumores.
2.5 DIAGNOSTICO
Los medios empleados para el diagnstico de un cncer colorrectal van a depender de la forma de presentacin del mismo. Esta forma de presentacin puede ser:
aguda o urgente crnica o electiva
Cuando la presentacin es crnica la sintomatologa va a depender de la localizacin del tumor. La forma urgente se presenta cuando ocurre una de las complicaciones del cncer: perforacin, obstruccin o hemorragia. Habitualmente cuando
Intrnduccic5n. 15
el enfermo presenta una de estas complicaciones las tcnicas de diagnstico que se emplean son las rutinarias para
determinar la presencia de un abdomen agudo y llevar a cabo la laparotoma urgente para su tratamiento, siendo el
diagnstico etiolgico confirmado durante la ciruga.
La proporcin de pacientes que se presentan al cirujano con una de estas complicaciones dependen del tipo de prctica que cada uno realiza. Aquellos cirujanos que trabajan en una clnica especializada sin departamento de urgencias tendrn pocas ocasiones de cuando se intervenir atiende este tipo una de pacientes, sin
embargo
comunidad
relativamente
importante con un servicio de urgencias, una cuarta parte de los enfermos con cncer de colon se presentarn con este tipo de complicaciones agudas<7>.
La
presentacin
crnica
de
estos
tumores
ocasiona
diferente sintomatologa segn la localizacin del tumor, as los ms dstales presentan clnica fundamentalmente
obstructiva, por el calibre ms estrecho de esta porcin del colon, as como un contenido fecal menos fluido. Los
carcinomas del
colon derecho tienden a ser ms
friables y aunque
blandos cursando ms frecuentemente con hemorragias, estas consideraciones son de tipo general.
Introduccin- 16
2.5.1. SINTOHAS:
Las
generalizaciones
comentadas
anteriormente
para
la
sintomatologa
de los tumores con respecto
a la localizacin
no pueden tomarse de una forma taxativa, estos sntomas en cualquier localizacin.
pudiendo presentarse
Cambio en el hbito ms frecuente,
intestinal: sobre todo
es probablemente en los de
el sntoma
localizacin como tan
izquierda. diarrea, insidiosa
Puede presentarse aunque a veces
tanto la
estreimiento es
presentacin
que el paciente no lo refiere.
Dolor abdominal: puede variar desde un dolor clico central a un dolor constante El dolor en uno de los cuadrantes indicar la
abdominales.
constante
puede
extensin a rganos adyacentes. una extensin retroperitoneal espalda.
Si el paciente tiene
el dolor se irradia a la
Sangrado:
puede
ser
franco ms
oculto.
Las
lesiones
ms
proximales ms anemia.
producen En los
sangrado y consiguientemente sangrado
tumores ms distales el
puede aparecer como una pequea cantidad de sangre roja con la deposicin que el paciente a veces achaca a
hemorroides.
Introduccin
17
Expulsin
de moco:
mezclado con las heces o independiente En
de ellas. grandes
Rara vez la cantidad de moco es profusa. tunores vellosos rectales a veces la
se produce es
deshidratacin abundante.
e hipocaliemia
cuando
secrecin
Prdida de peso: ser
la prdida de 1-2 kilogramos de peso puede aunque no suele ser el motivo de
frecuente,
consulta.
Masa abdominal: parte del
suele ser descubierta mdico, ms que
a la exploracin el paciente.
por La
por
localizacin depende del sitio del tumor e indica una extensin local avanzada del tumor.
Sntomas
relacionados
con
las
metstasis
en
tumores
primarios silentes pueden aparecer en el pacientes<40>. afectado. Los sntomas dependern
5% de los rgano
del
Otras formas de presentacin menos comunes son los abscesos y las fstulas. Una lesin de descendente o sigma puede producir una sntomas los comunicacin colovesical. Los signos y
(fecaluria y pneumaturia) en las
son los mismos que por enfermedad
producidos
fistulas
diverticular. Muy ocasionalmente se produce un trayecto colocutneo. Otras posibles fistulizaciones son con
otra zona del tracto digestivo.
Cuando la fstula es
Introduccin 18
-
gastroclica aparece una diarrea importante con prdida de peso intensa.
2.5.2. EVALUACION:
El examen clnico completo es un paso fundamental en la evaluacin de cualquier paciente. En los enfermos con cncer colorrectal no extendido la exploracin no suele presentar alteraciones. A pesar de ello, signos, sobre todo abdominales, se pueden encontrar ciertos que pueden hacer sospechar
una patologa de dicha localizacin. En los tumores con gran extensin, abdominales afectados. severa, e incluso metstasis, otros adems de los signos rganos
se detectan La palpacin etc,
relacionados
con los
de una masa abdominal,
una caquexia
ictericia,
indican una enfermedad avanzada.
Tacto
rectal: sobre
es si
una el
de
las
exploraciones es de
ms
importantes, rectal.
todo
cncer
localizacin
Debe hacerse con el paciente consciente y el colon El 75% de los tumores de los dos tercios
sin preparar.
inferiores del recto son palpables mediante esta exploracin, pudiendo determinarse la localizacin, forma y afectacin del tumor<216>. Otros tumores ms altos pueden ser palpables por del recto. Mediante el tacto rectal se
fuera de la
pared
pueden obtener signos indirectos de tumores de localizacin ms alta, como el contenido de sangre en las heces, y que nos
Introduccin 19
-
deben hacer colon.
sospechar la existencia de una patologa en el
2.5.3. PROCTOCOLONOSCOPIA:
Cada vez va
siendo ms aceptada
la idea
de
que esta
prueba es la primera
que debe ser realizada
ante la sospecha
de un cncer colorrectal, como primera
habiendo superado al enema baritado
exploracin. La realizacin de la colonoscopia

,
permite tanto una visin directa de la lesin de biopsia que tiene confirma el el diagnstico. de no
como la toma En tumores la
estenosantes
inconveniente
permitir
exploracin de todo el colon pudiendo pasar
desapercibidas
lesiones sincrnicas. Asimismo s existen plipos pequeos en el colon, de se pueden extirpar endoscpicamente. La presencia cancerosas los sincrnicas y la se han descrito en de el
lesiones de
l.5%8%
casos<C~lS)~l4>,
incidencia
plipos
benignos sincrnicos en el l2%~62%<64~74<.
2.5.4. ENEMA OPACO:
Aunque ha existido del enema simple o
una controversia contraste,
sobre las est
ventajas
con doble
generalmente La
aceptado que la tcnica de doble contraste lesin
es la indicada.
tumoral se aprecia ms comnmente como una estenosis, la tpica imagen en corazn de manzana. Las
describindose
Introduccin 20
-
estenosis
carcinomatosas
se diferencian
de los espasmos del
colon por ser lesiones constantes que no se modifican con las contracciones, ocupacin de espacio en la luz intestinal frecuentes en el colon derecho) o defectos de replecin. (ms
La realizacin del enema baritado permite valorar toda la extensin del colon, diagnosticando Sin la existencia existen de una
lesiones
sincrnicas
asociadas.
embargo,
serie de patologas en las que puede diagnstico diferencial: enfermedad lesiones
ser difcil hacer un de Crohn, marcada por
enfermedad diverticular,
isqumicas,
lesiones
radiacin y otro tipo de estenosis. Asimismo, si el colon no est preparado correctanente pueden producirse falsos
positivos.
Incluso en las manos ms expertas el de la prueba

(114<
nmero de de falsos
falsos positivos negativos del 6.9%
es del 0.8%
y el
2.5.5. ESTUDIOS DE FtINCION HEPTICA:
Los
estudios
de
funcin resultados
heptica anormales
se
realizan son
habitualmente, especficos incluso
pero los para
no siempre Puede y
enfermedades con funcin
metastsicas. heptica normal
haber
enfermos
presentar
metstasis. fosfatasa inespecfica del tejido
La alteracin alcalina, puesto heptico
de estas
pruebas
(transarninasas, es
gammaglutaxniltranspeptidasa)
que slo indican normal al ser
que hay una disminucin ocupado el higado por
Introduccin 21
-
lesiones ocupantes de espacio, Tarter y cola, con encontraron unos valores tenan
o comprimirse la va biliar. de la mitad heptica de los
que menos de una
pacientes
funcin
elevados
preoperatoriamente
enfermedad
metastsica
demostrable en el hgado en la laparotoma.
2.5.6. OTROS ESTUDIOS RADIOLGICOS:
Para sobre todo
demostrar
ndulos la
metastsicos prueba es
intrabdominales, la Tomografa
hepticos, (CT)
mejor
Computerizada
abdominal.
Es preferible a la ecografa, descubre lesiones ms
puesto que no depende del observador, pequeas,
valora toda la cavidad abdominal y es fcilmente La realizacin de esta
comparable con otros CT posteriores.
prueba no es esencial en el estudio preoperatorio, porque en la mayota de los pacientes la reseccin del tumor primario est indicada a pesar de la existencia de metstasis, prevenir obstruccin o sangrado. para en
No hay que olvidar que,
los tumores tratados con intencin paliativa, la reseccin es la mejor paliacin.
Ecografa endorrectal:
La
realizacin
de
ecografia
endorectal en los tumores de recto determina la profundidad de la invasin en la pared del colon y las metstasis
ganglionares regionales,
por lo que se est extendiendo su
uso para la valoracin preoperatoria de lesiones rectales.
Introduccin
22
Cuando
se
detectan
tumoraciones
limitadas
la
mucosa
se
puede realizar
una reseccin
transanal
de la lesin.
2.5.1. )~RCAflORES TTI>CpAI.ES:
El
marcador y
tumoral
ms del
ampliamente cncer
.
utilizado
en es
el el y de en
diagnstico antgeno Freedman enfermedad pacientes
seguimiento
colorrectal descrito no es puede
carcinoembrionario en 1965<6869<. tumoral Su
(CEA)
Fue
por Gold
elevacin que
indicativa elevarse
puesto
tambin
con colelitiasis,
hepatitis
alcohlica y crnica
activa, diverticulitis, pancreatitis, fallo renal, mastopata fibroquistica seguimiento y de en los fumadores. enfermos, Es de gran inters se en el
porque
cuando
realizan
resecciones curativas los niveles bajan y una nueva elevacin hace sospechar una recidiva turnoral. Una revisin de varias series ha indicado que unos niveles preoperatorios elevados de CEA se correlacionan con una peor supervivencia
independientemente del estadio de la enfermedad.
Otros marcadores turuorales como el antgeno carbohidrato 199 (CA 199), antgeno polipptido tisular (TPA) y antgeno carbohidrato 50 (CA 50) son de utilidad, sobre todo si se
determinan en conjunto, determinacin.
aumentando as la sensibilidad de la
Introduccin 23
-
La sensible aislada, estudio
determinacin que en otros todos
de
anticuerpos cuando de la
de se
CA
199 de
es
ms forma
marcadores, los estadios
usan
enfermedad.
En
un
de Alvarez y colLs. se vio que sus valores tras 7 das de de la reseccin una
disminuan poco 535.5 ser del
rpidamente tiempo U/ml<3>. incluida
y se elevaban hasta 199 debe
despus La
aparecer
recurrencia de CA
determinacin
monoclonal
en el diagnstico
y seguimiento
postquirrgico
adenocarcinoma colorrectal.
Niveles que la masa
muy elevados tumoral sugiere o no
de CEA y CA 19-9 parecen es resecable y, en
indicar de
ausencia a
metstasis, locorregional
irresecablidad
debido debido a
extensin
carcinomatosis
diseminacin
peritoneal<4911>.
El marcador mayor que la
CA 50
tiene
una tasa el CA
de falsos 19-9,
positivos aunque la
observada
para
sensibilidad
es similar<9>.
Ambos antgenos
son especficos
para el cncer colorrectal<)G>.
El marcador TPA es muy sensible, La determinacin sensibilidad Sin embargo conjunta
pero poco especfico. una
de CEA-TPA-CA 19-9 proporciona
de hasta el 78% en estadio B y 91% en estadio C. para alcanzar mejores resultados es necesario
aadir la medicin de CA 50, llegando as al 83% en estadio 13 y 93% en estadio C<3>.
Introduccin 24
-
2.5.8. PLOIDIA TtJMORAL:
Los citometra diploides estadios tienden a ser
estudios de flujo un de
sobre han peor la
la
ploida que as de
tumoral los los Aster
mediante tumores tumores y no en
determinado pronstico, clasificacin
tienen precoces
Coller tienden sobre
a ser diploides, aneuploides.
mientras Las
que los ms tardos publicaciones
primeras
citometra de flujo en los tumores colorrectales, Gmez Alonso aneuploides recidiva y y cols. tienen un (l99l)<~3>, peor peor estudios al indicaron que mayor
como la de los tumores ndice de
pronstico, al tratamiento
responden otros
complementario. estos
Posteriormente hallazgos,
no han podido confirmar introducir factores
probablemente
que pueden
llevar a confusin por la no uniformidad de las muestras, teniendo predominio los de tumores un grado de Dukes etc. ms Kokal avanzado, y cols.
localizacin
rectal,
demostraron que la aneuploida es un predictor independiente de enfermedad metastsica<109>.
Los
estudios mediante citometra de
flujo valoran
la
cantidad global de ADN que tienen las clulas,
sin poderse
diferenciar las alteraciones de cada cromosoma, por lo que si existe una monosoma global ser de uno y una trisoma de lo otro, que el
resultado
un
tumor
diploide,
puede
conllevar una infravaloracin del resultado.
Introduccin 25
-
El papel determinar,
exacto
de estos
resultados
est
todava
por
una vez que se avance en el conocimiento de las
alteraciones genticas en el cncer de colon.
2.6. TRATAMIENTO
El tratamiento curativo de esta enfermedad sigue siendo exclusivamente quirrgico a pesar de los avances conseguidos en otro tipo de terapias. Se realiza colectomia derecha,
transversa,
izquierda,
resecciones anteriores y amputaciones segn la parte afectada; con
abdominoperineales,
linfadenectomia regional.
El objetivo del tratamiento quirrgico del carcinoma de colon es la reseccin del tumor con un margen amplio,
realizando una excisin de la zona tumoral, ganglios linfticos regionales, con
as como de los atencin a la
vascularizacin
del segmento,
y con la realizacin de una
anastomosis sin tensin. Determinar la distancia que hay que dejar en el margen de reseccin puede ser problemtica. cm.
Dependiendo del tiempo de
la medicin un margen de 5
medido in stu, puede ser reducido a 2 cm. en la pieza de reseccin<214>. En los tumores rectales en los que se pretende la conservacin de esfnteres se permite que la extirpacin
sea a 22.5 cm. del tumor para poder realizar este tipo de ciruga con la misma garanta que la amputacin abdomino-
Introduccin 26
-
perineal<41~.
Si
este
margen
no
puede
ser
respetado
ser
necesario realizar una amputacin abdominoperineal,
lo que
es ms frecuente en tumores situados en la parte distal del tercio medio anal) o en los de tercio distal (8 cm. del margen
La utilizacin de
sustancias
tumoricidas tpicas para
evitar las recidivas locales parece ser efectiva.
El
tratamiento
quirrgico
de
los
cnceres
de
colon
operados por alguna complicacin aguda debe seguir los mismos criterios oncolgicos para la reseccin que si se operaran de forma programada. La diferencia fundamental en la ciruga de estos tumores depende de la posibilidad de hacer anastomosis primaria, actual es con o sin colostomia de proteccin. realizar lavado intraoperatorio La tendencia o utilizar
mecanismos de proteccin interna de la sutura que eviten la necesidad de colostoma de proteccin.
Actualmente
se o
estn
realizando
colectomas
por
va El la
laparoscpica pura inconveniente posibilidad de que
asistida por una minilaparotomia. tratamiento amplia, es
plantea este tipo de
realizar una linfadenectoma
aunque
sus defensores insisten en la posibilidad de su realizacin, siguiendo por lo tanto los principios clsicos de reseccin oncolgica, aunque este punto es bastante discutido.
Introduccin 27
-
Las metstasis hepticas del carcinoma colorrectal deben ser tratadas quirrgicamente. Su tratamiento puede ser
realizado en el momento de la primera intervencin, aunque en ciruga de urgencia, un cuando no se ha podido evaluar es
preoperatoriamente
estudio de
la extensin tumoral,
preferible llevarlo a cabo en un segundo tiempo.
En general si se detecta un pequeo foco tumoral en un margen heptico y no se palpa ninguna otra lesin, debe ser resecado. est Cuando existen mltiples metstasis bilobares no la extirpacin. el nmero Aunque de la valoracin no de la ser
indicada
indicacin estricta,
segn
metstasis
puede
est aceptado que hasta un nmero de 45 lesiones resecadas con un porcentaje de supervivencia a
pueden ser
largo plazo similar<295495~.
Si las lesiones aparecen como un de ste, reseccin se y
ndulo principal y varios satlites alrededor considera como

(115>
nica
efectos
de
supervivencia
Si se diagnostica una enfermedad unilobar o un ndulo solitario es preceptivo realizar una angiografa heptica, o ms recientemente una TAC portografa, para valorar la
presencia de otras lesiones hepticas y la relacin de stas con la vascularizacin

.
(sobre
todo hacer
venosa; una
porta
supraheptcas)
Es
aconsejable
ecografa de las
ntraoperatora porque permite una mayor
resolucin
imgenes, los mrgenes del parnquima pueden ser determinados fcilmente y se pueden tomar biopsias de lesiones dudosas.
Introduccin
-
28
El margen de seguridad que hay que resecar alrededor de la lesin est relacionado con la supervivencia a largo
plazo. Para conseguir los mejores resultados hay que dejar un margen de al menos 1 cm.
<~ )6)
Distancias menores conllevan
una menor supervivencia.
La tasa de supervivencia a
los 5
aos despus de
su
reseccin es del 25%33%, sin embargo sin reseccin es del 0%

(1,91,175,217>
Cuando el tumor se extiende a rganos de vecindad stos deben grueso, ser resecados. La reseccin de intestino delgado o
pared vesical,
tero,
trompas y ovarios,
estmago,
bazo, cola de pncreas, duodeno, hgado y partes de la pared abdominal infiltradas, puede ser realizada para tratamiento paliacin.
con intencin curativa o para ofrecer una mejor
Debido a las diferencias en la naturaleza biolgica de las neoplasias, ocasionalmente un tumor invadir localmente y no
metatastizar hasta las ltimas fases del desarrollo tumoral. Si este tumor locamente invasivo no se reseca, puede cursar con sintomatologa como durante largo el paciente tiempo, y
aparecer
complicaciones
obstruccin
intestinal,
sangrado, protrusin visible del tumor o dolor muy intenso. Todas estas situaciones pueden ser prevenidas por una
actuacin ms agresiva en la extirpacin en el momento de la
Introduccin 29
-
operacin inicial, sin aumentar de una forma considerable la mortalidad operatoria.
Los ndulos pulmonares solitarios La mitad de los ndulos pulmonares
deben ser resecados. solitarios de los
pacientes con historia de cncer de colon son metastsicos de ese tumor primarioi3O>. No hay que olvidar que el cncer de
pulmn es la primera causa de cncer en el hombre y que en un paciente pueden aparecer los dos tipos de tumores, sin ser En
esta asociacin una cointraindicacin para la reseccin.
la experiencia de McCormack y Attiyeh la supervivencia a los 5 aos es del 22% y sta es mayor en los estadios A y por lo que un ndulo solitario pulmonar,
13<136>,
como nica lesin
metastsica de un cncer de colon, debe ser resecado.
Los
cnceres
en estadio 132
o C
deben
recibir
adems
tratamiento coadyuvante, forma paliativa<5>. se
as como los tumores el
resecados de adyuvante
Actualmente compone de
tratamiento y
quimioterpico
levamisol
5Fluoruracilo,
puesto que esta asociacin se ha mostrado ms efectiva que el uso de levamisol de forma aislada>187>.
El tratamiento de las metstasis hepticas, ha indicado, es, las
como ya se
siempre que sea posible, quirrgico. Cuando no pueden ser extirpadas se pueden
lesiones hepticas
tratar para intentar su control y su reduccin. Adems de la quimioterapia sistmica, la quimioterapia en estos enfermos se puede emplear para un tratamiento ms
-
intraarterial
Introduccin
30
directo de la lesin. Actualmente se estn intentando otros procedimentos como el empleo de inmunoestimuladores previo al tratamiento quimioterpico, para mejorar la respuesta.
En
los
tumores
con
infiltracin
linftica,
con
el
tratamiento quimioterpico, tiempo libre embargo, pared de enfermedad,
se consigue un aumento tanto del como de la supervivencia. Sin
en aquellos en los que slo existe invasin de la no se consigue un aumento sobre la
intestinal
supervivencia global, libre de
aunque si se incrementa Estos que resultados de este en
el intervalo cnceres de
enfermedad<?5~B?>. 13 hacen pensar
estadio
dentro
grupo
existen
determinados tumores asociados a un mayor riesgo.
El
poder
detectar
un
marcador
del
riesgo
en
estos
tumores podra determinar aquellos que
se beneficiaran de
una terapia ms agresiva, en contra de esos otros que por su mejor pronstico no necesitaran de estos tratamientos, lo cual se evitaran sus efectos secundarios. con
En los cnceres de recto se puede asociar al tratamiento anterior la radioterapia local intraoperatoria para disminuir la incidencia de recidiva local. En el resto de tumores de colon la radioterapia puesto es que un slo tratamiento intenta que se est una
abandonando,
conseguir
disminucin de las recidivas locales, sobre todo,
en tumores
cuyo margen de resecabilidad no ha podido ser suficientemente amplio.

Introduccin 31
-
227. SEGUIMIENTO
De
todos
los
pacientes
con
carcinoma
colorrectal
un
tercio tendrn una enfermedad irresecable en el momento del diagnstico, intencin y dos terceras El 40% de partes sern resecadas que con son
curativa.
aquellos
enfermos
resecados de forma curativa desarrollarn una recidiva de la enfermedad<l9~l43>. nmero de Con los nuevos tratamientos con enfermedad adyuvantes el puede
pacientes
recurrente
disminuir,
pero siempre existir un nmero de pacientes en
los que la enfermedad recurrir. La identificacin precoz de la recidiva puede detectar ms pacientes quirrgica que de pueden ser
tratados curativa.
mediante
intervencin
intencin
La
funcin
del
seguimiento
postoperatorio
en
los
enfermos resecados con intencin curativa es la deteccin de la recurrencia tumoral en un estadio precoz, cuando todava pueda ser curable, y la deteccin y posible prevencin del por carcinoma en los
carcinoma metacrnico. Despus de la reseccin colorrectal, casi todas las recidivas
aparecen
primeros cinco aos. De los tumores que recurren, el 85% lo hacen ~ extremarse en en los primeros 30 meses, y el resto en los
Por ello la vigilancia de los enfermos debe estos primeros aos tras la reseccin. Los
Introduccin - 32
riesgos de aparicin de recidiva de enfermedad tumoral mayor cuando el tumor est en un estadio avanzado en
es el con de
momento del diagnstico; mayor grado de
los tumores con estadio E C, ploida anormal e invasin
anaplasia,
estructuras adyacentes, tienen ms riesgo de recurrencia.
2.7.1. LTODOS DE SEGUIMIENTO:
A. Historia y examen fsico: Sntomas tales como prdida
de
peso,
fatiga,
rectorragia,
dolor
abdominal
plvico, la
cambios en el trnsito
intestinal,
etc,
pueden indicar
aparicin de una recidiva.
E. CEA: Una elevacin del CEA despus de una reseccin con intencin curativa suele significar recurrencia. La tasa de incremento de la concentracin de CEA puede ser de mayor importancia que el valor absoluto. prueba inespecfica, otro test, Sin embargo, al ser una
slo una elevacin confirmada mediante
ser significativa. Si la repeticin revela unos
valores normales no est indicado incrementar el seguimiento y se podrn realizar los controles rutinarios.
Otros marcadores que han sido empleados en un intento de aumentar la incluyen sensibilidad para detectar recidivas protenas reactantes de tumorales aguda,
varias y
fase se
transferrina
ceruloplasmina.
Actualmente
determinan
otros antgenos tumorales para el seguimiento del cncer de

introduccin 33
colon, seriada
como el CA 19-9, de varios
CA 50 y el TPA.
La
determinacin aumenta la
marcadores
tumorales
sensibilidad de la determinacin.
e.
como en
Proctosigmoidoscopia
colonoscopia:
Es
necesario
evaluar tanto la aparicin de tumor en la lnea de sutura, el remanente clico. Se han demostrado lesiones
malignas metacrnicas en el 8% de los enfermos. realizar una colonoscopia anualmente durante
Se aconseja los primeros
cuatro aos tras la intervencin.
Esta tcnica es seguimiento, excepto
preferida para la
al
enema
opaco de
durante
el
valoracin
compresiones
extrnsecas del colon que pueden ser determinadas mejor ~or el enema baritado.
D. Estudios por imagen:
Ecografa abdominal:
Es una tcnica rpida,
que no
radia al enfermo y que permite una visualizacin aceptable del hgado, por lo que es de gran uso para el control de las metstasis hepticas. El inconveniente de la tcnica es que su fiabilidad depende del observador y de que no valora el resto de la cavidad abdominal, ciruga previa. Su uso sobre todo cuando existe una con la ThC permite no
combinado
someter al enfermo a una radiacin excesiva al mismo tiempo que se controla la aparicin de nuevas lesiones hepticas.
Introduccin 34
En ecografa
las
intervenciones
por
metstasis si
hepticas
la
intraoperatoria que no
determina se hayan
existen
lesiones
intrahepticas
podido
diagnosticar
preoperatoriamente, as como su relacin con las venas porta y suprahepticas, con lo que la decisin de reseccin puede ser variada. necesario la Por este motivo de se est esta haciendo habitual en todas y
realizacin
prueba
las
resecciones hepticas por tumor.
Tomografa
Computerizada:
Es
usada
para
detectar
metstasis hepticas, pulmonares y plvicas, as como valorar la extensin de la enfermedad heptica para resecar las
metstasis. detectar
Los cambios en la pelvis son ms difciles de CT puesto que en los enfermos operados se
por
aprecian cambios postquirrgicos que alteran la anatoma de la regin. Por ello es importante realizar una TAC en el
postoperatorio que sirva de control.
Cuando
se
aprecia
una
lesin
heptica,
en
otra
localizacin en la cavidad abdominal,
la puncinaspiracin
guiada con CT es un tcnica muy til para obtener una muestra para el diagnstico citolgico. La combinacin de CI con
angioportografa es una tcnica de imagen que est ganando una gran lesin aceptacin. Mediante esta prueba se resalta una
ms
vascularizada,
pudiendo
apreciarse
lesiones
pequeas que pueden haber pasado desapercibidas en la TAC sin
Introduccin
35
contraste portal, adems de verse la relacin de los ndulos con los vasos hepticos.
Resonancia Magntica Nuclear: El papel de esta prueba En las recidivas plvicas se supona sin embargo no est totalmente
es similar al da TAC. mejor
para su diagnstico,
probado.
Radiografa
de
Trax:
Las
metstasis
pulmonares
ocurren en el 10% de los pacientes. Cuando son nicas pueden ser resecadas con una supervivencia a los 5 aos del 15% al 35% (30,136, 150>
Ecografa
Endorrectal:
Aunque
se
utiliza
principalmente en el estadiaje de las lesiones primarias es bastante til para el seguimiento de las recidivas locales de los cnceres de recto en las resecciones en las que se
realiza anastomosis.
E.
SecondLook: quirrgica Nangensteen
Cuando ofrece
se detecta una los en mejores 1949
recidiva,
la de
reseccin curacin.
resultados la
propuso
laparotoma
exploradora, en un intento de aumentar la tasa de curacin en enfermos con metstasis ganglionares en el momento de la
primera intervencin>2)9>. una segunda laparotoma
A estos enfermos se les realizaba a los 6 meses y al ao de la sin
operacin.
Obviamente el nmero de enfermos reoperados era alto. Slo el 15% de los
demostrar recidiva
enfermos
-
Introduccin 36
intervenidos
por
Wangensteen
tenan
recurrencia
de
la
enfermedad en el momento de la relaparotoma. Por ello esta idea se abandon hasta la determinacin del CEA. laparotoma secondlook Cuando la
se realiza al detectarse niveles
altos de GEA, la tasa de encontrar recurrencia es alta.
Actualmente existen tcnicas por imagen que ofrecen una valoracin del abdomen suficientemente buena como para que se haya abandonado esta prctica. Slo en casos muy concretos, sobre todo en recidivas plvicas, donde no se pueda
determinar si los hallazgos corresponden a una recidiva o a cambios postquirrgicos, concluyente, y el diagnstico citolgico no sea relaparotoma. En nuestro
estara indicada la
Servicio somos partidarios de intervenir a todos los enfermos con sospecha de recidiva y realizar su reseccin siempre que sea posible, tanto para ofrecer una posibilidad de curacin, como una mejor paliacin de la enfermedad.
2. 7.2. PROTOCOLOS DE SEGUIMIENTO:
tos fines del seguimiento son la deteccin precoz de neoplasias previamente sincrnicas a la (si no se ha realizado colonoscopia deteccin de enfermedad
ciruga),
metacrnica, identificacin de recurrencia local o diseminada

Introduccin 37
-
del tumor original y la evaluacin general del paciente y sus familiares en los casos conocidos de tumor hereditario.
Cuando paciente
se
reseca un ser
tumor
con
intencin varios
curativa modelos
el de
puede
observado
segn
seguimiento,
incluyendo no realizarlo; hacer estudios segn segn
protocolos establecidos o seguimiento particularizado el mdico que trata al paciente.
No existe debe realizar,
consenso sobre la las tcnicas que
frecuencia deben ser
con la que se empleadas para
detectar la recurrencia o, incluso, el beneficio derivado de un diagnstico precoz de la recidiva. Cuando el enfermo no es seguido de forma de sistemtica de debe ser y avisado la de la de
posibilidad
aparicin
sntomas
necesidad
consultar cuando stos ocurran. posible recidiva en
Para poder diagnosticar una tratable lo
un estadio potencialmente
indicado es seguir protocolos de seguimiento. A causa de que la recurrencia suele aparecer en los primeros dos aos tras la reseccin, la vigilancia debe ser ms estrecha en ese
periodo de tiempo.
En
la
siguiente
tabla
se
expone
el
protocolo
de
seguimiento realizado en nuestro Servicio para los enfermos operados de carcinoma colorrectal con intencin curativa.
Introduccin 38
-
Tabla V: Protocolo de seguimiento del cncer colorrectal
ax.
Ok
rtwux.
0y>X>~4~~
9<
..
meses 9meses l2meses iSmeses 24meses 3Omeses 3meses 42meses 48meses 54meses 6Omeses
X X X X X X X X X X X X X X X
*:CEA,CA 19-9,CA5OyTPA. Xr: en tumores rectales. X*: si no serealiz preoperatoriamente.
partir
del
quinto
ao
se
realiza
exploracin,
analtica, determinacin de marcadores y ecografa abdominal anualmente y cada dos aos CT abdominal, colonoscopia y Rx de trax.
El mayor incremento en la supervivencia se consigue con la deteccin precoz de la enfermedad primaria. Para ello es importante estudiar la enfermedad en los familiares de primer
Introduccin- 39
grado mayor
puesto de
que
est la
descrito enfermedad.
que
tienen mismo
una se
incidencia describen
padecer
As
alteraciones genticas que pueden ser transmitidas de forma familiar y que pueden ser causa del cncer colorrectal.
Con
las
tcnicas los como
de
biologa
molecular de una
se
pueden
identificar hereditaria,
individuos la
portadores familiar
enfermedad y el
poliposis
adenomatosa
sndrome de Lynch,
y se pueden tratar de forma profilctica
realizndose colectomas cuando comienza a desarrollarse la enfermedad, y antes de que aparezca el carcinoma.
El genticas
paso que
futuro
ser
detectar cncer
aquellas de colon
alteraciones espordico y
ocasionan el
aquellas que hacen que un tumor sea ms agresivo y con mayor capacidad de metastatizar, de forma que los enfermos en los que se detecten estas alteraciones sern seguidos de una
forma ms estrecha y recibirn un tratamiento coadyuvante ms intenso, con el fin de prolongar su intervalo libre de
enfermedad y su supervivencia global.
2.8. FACTORES ETIOLOGICOS
La diferente distribucin del cncer colorrectal en los diferentes paises se supone debida a una serie de factores ambientales, puesto que cuando emigran de poblaciones de baja
Introduccin - 40
incidencia a otras de alta,
se ven afectados por un mayor
riesgo de padecer la enfermedad.
2.8.1. FACTORES DIETETICOS:
Fibra:
La
baja
ingesta
de
fibra
en
la
dieta
se
relaciona con mayor riesgo de padecer cncer colorrectal en los paises desarrollados. Una alta ingesta produce una
reduccin del tiempo del trnsito intestinal, por lo que se reduce la exposicin de la mucosa a potenciales carcingenos. Asimismo, produzcan la posibilidad de que las bacterias intestinales carcinomas est disminuida, por un efecto de
dilucin de las mismas al ser la heces de mayor volumen<25>. Sin embargo, cuando se estudia el factor de proteccin de la fibra sobre cncer inducido experimentalmente, no se
demuestra este
efecto(44>.
La ingesta de fibra es evidencias,
una idea pero hay
atractiva y est
apoyada por ciertas
pocas pruebas cientficas para demostrar estos hallazgos.
Grasas
Animales:
La alta ingesta
de este
tipo de
nutrientes se correlaciona con una mayor incidencia de cncer colorrectal. La implicacin de la grasa parece debida favorece el desarrollo capaces de de una flora las bacteriana sales a que con a
microorganismos
degradar
biliares
carcingenos. Asimismo esta dieta produce una mayor excrecin de sales biliares
Introduccin 41
-
--
Otros
Factores
Dietticos:
relacionados
con mayor
riesgo son una ingesta baja de vegetales, exceso de alcohol, alta toma de azcar, torna de calcio. dieta depleccionada de potasio y baja
2.8.2. ACIDOS BILIARES:
Estos cidos pueden tener un efecto txico directo sobre la mucosa. El cido deoxiclico y el litoclico se han
demostrado carcinognicos. el cido deoxiclico as
Se han encontrado receptores para en un tercio de para los el tumores cido
colorrectales<191>, litoclico <1)9> la cantidad y de las del
como
receptores
Su efe oto sobre la mucosa parece depender de calcio presente pueden Las en la ser dietas dieta. txicos pobres celular Los cidos ser
biliares
grasas calcio.
por en
secuestradores
calcio
producen una descamacin y proliferacin circunstancias calcio celular, estn los cidos biliares libres para causar
y en estas
que no se hayan unidos al una alteracin en el ADN
pudiendo provocar cambios neoplsicos<9~l~>9>.
2.8.3.
COLECISTECTOMA PREVIA:
Aunque no existen
datos concluyentes,
la ciruga
biliar
puede aumentar el riesgo de padecer cncer colorrectal, ms frecuentemente del colon derecho, en aquellos pacientes
Introduccin 42
-
mayores ciruga
de
60
aos,
con
un
periodo
de
latencia
tras
la
de al menos diez aos.
2.8.4. ENFER1~DADES fl4FLMaTORIAS:
Los enfermos con colitis de padecer cncer estudios. Se ha colorrectal. estimado
ulcerosa tienen un mayor riesgo Este riesgo difiere la incidencia segn los de
que
acumulada
cncer colorrectal 25 aos de
en estos enfermos es de hasta el 35% a los los sntomas y aumenta hasta un 45%
aparecer
cuando la enfermedad debuta antes de los 25 aos<)4>.
La
incidencia
de
cncer
colorrectal
en pacientes
con
enfermedad de Crohn no es tan conocida, tienen un riesgo de padecer cncer
aunque se estima que 4 a 6 veces
colorrectal
ms elevado que en la poblacin general.
La infeccin carcinoma Otras
por Schistosoma japonicun puede dar lugar a paises donde es endmico>3)>. o granulomas
de colon en aquellos corno
enfermedades tuberculosos
diverticulosis
amebianos,
o sifilticos
no se han relacionado
con mayor incidencia
de cncer.
2.8.5. PAnIACIN:
Aquellos pacientes tienen
que han
sufrido
radiacin de padecer
plvica cncer
de una a ocho veces mayor riesgo
Introduccin 43
-
colorrectal(17)>. coloides, que en los y este no
El
58%
de
estos
tumores
eran
carcinomas mayor la
es un porcentaje
significativamente de latencia
irradiados.
El periodo
entre
radioterapia y la aparicin del tumor es al menos de diez aos <33>
2.8.6. SECUENCIA AnENaa-CARCINOMA:
La
relacin
entre
la
presencia
de
adenomas
la
posibilidad de desarrollarse un carcinoma en el colon est demostrada en la clnica y se aprecia de una forma clara en las enfermedades polipsicas hereditarias.
La nomenclatura en relacin con los adenomas ha confusa en el pasado,
sido
principalmente porque los patlogos y Para una
los cirujanos los han clasificado de forma diferente. eliminar esta confusin terminolgica la OMS recomend basada en la histologa <~46>:
1. Adenoma tubular: Macroscpicamente es pequeo, esfrico y pediculado. dimetro. Su tamao oscila entre lmm. y 5 cm. de Su
Menos
frecuentemente
son plipos
ssiles.
color es ligeramente ms oscuro que el de la mucosa que los circunda debido ocurren consisten a pequeas por en hemorragias que
frecuentemente Microscpicamente
pequeos tbulos
traumas. epiteliales
Introduccin- 44
separados por lmina propia normal con crecimiento y ramas horizontales a la muscularis mucosae
2. Adenoma velloso: Su tamao suele ser grande y de aspecto ssil. Su consistencia es blanda se y sus bordes sobre mal una
definidos.
Frecuentemente
extienden
considerable rea de pared
intestinal.
Su color
es ms
oscuro que la mucosa de alrededor por las mismas razones que los adenomas tubulares. Histolgicamente consiste en
un corazn central de tejido conectivo que forma numerosas ramas de vellosidades. Las clulas epiteliales que cubren las vellosidades y constituyen su superficie crecen
verticalmente hacia la luz del intestino.
3.
Adenomas adenoma
tbulovellosos: tiene
Es
una del
forma patrn
intermedia tubular y
de del
que
elementos
velloso en diferentes grados.
Los
adenomas
neoplsicos
verdaderos
del
colon
suelen
malignizar con una frecuencia variables segn series de adenomas resecados
se describan
endoscpicamente, Esta diferencia
quirrgicamente o sean series de autopsias.
est determinada por el tamao del plipo<55649<. Los plipos menores de 1 cm. de dir~etro no suelen tener focos de
degeneracin neoplsica.
Introduccin. 45
En
una
serie
de
1856
plipos
descrita
en
1958
se
encontr un porcentaje de cncer de 6.3%>76>. En una serie de Muto y cols. de 1985 el porcentaje es de
g%>13>
La posibilidad de degeneracin es la misma para los tres tipos de adenomas. vellosos Clsicamente malignizan con se ha mayor descrito que los sin La
adenomas
frecuencia,
embargo esto es debido a que alcanzan un mayor tamao. formacin del cncer depende, pues, del tipo histolgico. En la
del tamao del plipo, no VI se representa la
tabla
relacin de, la degeneracin tumoral con respecto al tamao y al tipo histolgico.
Tabla VI: Relacin entre la degeneracin carcinomatosay el tamao y el tipo histolgico de los plipos.
Plipo Tubuiar Cncer Plipo Tb.velloso Cncer Plipo Velloso Cncer
76.6
19
3.7
1
24.7 3.9
10
468 7.4 25
10.3
34.7 28.5 45 60 52
14
9.5
~1
Introduccin 46
-
Aunque degeneracion
se es
resequen muy
los
plipos siempre
cuando existe
el
foco riesgo
de de
pequeo,
extensin tumoral en el momento de la extirpacin. El 10% de los plipos resecados por de endoscopia la reseccin. tienen En los este extensin vellosos
linftica en el momento malignizados y resecados
quirrgicamente
porcentaje
asciende al 25%.
2.8.7.
OTROS FACTORES:
Cuando
se realiza una derivacin urinaria al
colon
puede aparecer un cncer en el segmento de colon utilizado. La localizacin es invariablemente alrededor de la
anastomosis y el tiempo de latencia es no menor aos <83,105,144,195,202,215>
de veinte
Ciruga gstrica: Diversos estudios retrospectivos han
identificado un aumento de la mortalidad por cncer de colon despus de ciruga por lcera pptica, aunque esta asociacin es controvertida<24.21?>. El riesgo general tras ciruga
gstrica se dobla con respecto a sanos, pero difiere segn el tipo de tcnica quirrgica. sentido refleja un riesgo Un anlisis 9.5 veces realizado en este en las mujeres
mayor
tratadas con gastrectoma Billroth 1 y una mortalidad 8 veces mayor en mujeres con lcera duodenal tratadas con vagotoma y
piloropasta<35<. Este riesgo puede ser debido a un cambio en

el metabolismo de los cidos biliares. Los enfermos
Introduccin - 47
vagotomizados carcinomas parece
desarrollan
significativamente que la de poblacin los
ms adenomas control, y
colorrectales a un
esto y
debido
aumento
cidos
deoxiclico
litoclico
en la bilis
de estos pacientes>B>.
Factores
genticos:
existen
unas
enfermedades la aparicin estudios
hereditarias
que en su evolucin
desencadenan
del cncer colorrectal.
Asimismo se estn realizando
de biologa molecular en cncer de colon y recto espordicos que estn permitiendo conocer una serie de genes implicados
en la aparicin de este tipo de tumoraciones.
2.9. GENTICA DEL CAECER COLORRECTAL-ET1 w118 359 m374 359 lSBT
2.9.1. PREDISPOSICIN HEREDITARIA:
El etiologa. edad,
cncer
colorrectal
sigue
siendo
un
enigma
en
su
Durante
aos se ha postulado
su relacin
con la
la dieta y una predisposicin gentica. Se estima que
el 5 y el 10% de todos los cnceres colorrectales tienen una predisposicin hereditaria

(205),
habindose
descrito
varios de estos
sndromes polipsicos sndromes realizada
hereditarios. por Morson
La clasificacin en 1962 ~ se
encuentra
resumida en la tabla VII.
Introduccin - 48
Tabla VII ( Iasific;icin (le los SitIroies I>ol>oszcos Neoplscos Poliposis Familiar Adenomatosa Sndrome de Gardner Sndrome de Turcot Plipos Lintisarcomatosos Plipos Leucmicos Inflamatorios Colitis Ulcerosa Entrmedad de Crolin Otros Hamartomatosos Poliposis Colnica Juvenil Sndrome de Peutz-Jeghers Plipos Neurofibroniatosos Sndrome de Rub0lcaba-Myrthe-Smith Plipos Lipomatosos Sndrome Cronkbite-Canad Enlnnedad de Cowden Inclasificados Plipos Metaplsicos Neumatosis Quistica Intestinal Adems de las enfermedades que cursan con plipos descrito desarrolla otras patologas hereditarias en cuyo
se han se
curso
el cncer colorrectal.
Los cnceres de colon hereditarios encuentran englobados principalmente en:
con ms incidencia
se
Poliposis Familiar Adenomatosa (FAP) Sndrome de Lynch o cncer colorrectal hereditario no
polipsico (HNPCC). En este sndrome se describen dos formas de presentac~on:
Introduccin 49
-
* *
Sndrome de Lynch 1 Sndrome de Lynch II
La FA? y sus variantes, sndrome de Turcot, son las
el sndrome de Gardner y el enfermedades polipsicas ms
importantes
desde el punto de vista del cirujano, quirrgica
puesto que
una intervencin
temprana es crucial para prevenir
la transformacin maligna.
La
FAP
es
una
enfermedad que
hereditaria una
con transmisin penetrancia casi
autosmica
dominante,
presenta
completa y ocurre con una frecuencia de 1:7000 nacimientos(2?3>. Se caracteriza por la
a 1:10.000 de
presencia
abundantes plipos (ms de cien> en el colon y recto que, en su evolucin, invariablemente malignizan y desarrollan un
cncer colorrectal normalmente antes de los 40 aos de edad si no se ha realizado la colectoma. Dos casos clnicos
comunicados a mediados del siglo XIX son probablemente las primeras descripciones
(36,42>
de
este
sndrome
(Corvisart,
184?;
Chargelaigue, 1859>
La
etiologia
de
la
poliposis
familiar
adenomatosa
actualmente se encuentra bien determinada. Se origina por una alteracin gentica en un gen supresor de APC)
(13fl23)
tumoracin 5
(gen
localizado en el brazo
largo
del
cromosoma
(5q21>
Hasta el 40% de los casos son nuevas mutaciones<23>. La
Introduccin 50
-
presencia
de
esta
alteracin
puede
determinar
aquellos as La un
individuos que en el futuro desarrollarn la enfermedad, como su ausencia de y esta un caracteriza alteracin tratamiento a los familiares un de sanos.
deteccin
permite precoz
seguimiento, la
diagnstico
enfermedad,
mejorando por tanto su supervivencia.
Aunque el nmero de plipos debe ser mayor de cien para poder diagnosticar clnicamente la enfermedad, puede haber
una considerable variacin de caso a caso. Bussey encontr un rango de 151 a 3693 con una media de 981<27>. Los plipos
tambin varan en tamao, pero slo el 1% de ellos sobrepasa el centmetro de dimetro. El tipo de plipo es tanto sesil como pediculado, y tambin se encuentra variacin en la edad de aparicin.
La distribucin de los plipos suele afectar a todo el colon; sin embargo, existe una predileccin por la afectacin izquierda. Histolgicamente los plipos adenomatosos
descritos en este sndrome son iguales a aquellos vistos en los pacientes sin poliposis. sntomas sugiere que la Frecuentemente el desarrollo de transformacin maligna se ha
producido. Esta transformacin puede ser nica o mltiple. En un anlisis de 151 piezas quirrgicas el 49.5% de ellas
tenan mltiples cnceres, hallndose un paciente con siete focos (27)
Introduccin 5)
-
La presencia de
otros
plipos en el resto del tracto
digestivo es menos frecuente. En el estmago se han descrito adenomas en el 8.4% de los
t enfermos<2l.=C~
sin
embargo
estudios realizados en Japn elevan la cifra al
36%<5)~2)210>.
Los adenomas duodenales parecen ser ms frecuentes que
los
gstricos y distribuidos de una forma ms uniforme segn los diferentes estudios realizados en diversas partes del mundo. La incidencia descrita segn las series es del 61% al 100%
<20,9?,i58,1S9,203>
La transformacin desconocida, duodeno, de
maligna de estos plipos, sin existen evidencias, sobre
embargo, todo en
es el
aunque que
puede en
ocurrir e
malignizacin. leon, pero su
Pueden
presentarse
plipos
yeyuno
incidencia
por el momento no es conocida.
El como
sindrome
de
Gardner
actualmente sino de la
no como
es un
considerado grupo de
una
entidad dentro
independiente, del espectro
pacientes
poliposis
familiar
adenomatosa.
Este sndrome se describe
cuando,
adems do las
lesiones intestinales, osteomas quistes o tumores
aparecen asociadas lesiones cutneas, Las lesiones cutneas son en
desmoides. que se
epidermoides
localizan
fundamentalmente
cabeza, cuello y brazos, pero pueden aparecer en el resto del cuerpo<122>. mandbula La y localizacin maxilar<211>. de la clsica El de los ms osteomas comn es es en un
hallazgo sea. Los
engrosamiento
corteza
tumores
desmoides
ocurren ms frecuentemente en la pared abdominal, pero pueden ser encontrados dentro del abdomen y la pelvis. Estos tumores
Introduccin 52
-
se
desarrollan Se
con ha
frecuencia que el
antes la
de
la
enfermedad de tumores Desde y la
polipsica. desmoides que se
descrito entre
incidencia
en FAP oscila conoce la
4% y el
12%>22.2).182>.
asociacin
entre
estos
tumores
aparicin
de plipos,
todo enfermo en el que se diagnostiquen para EAP.
tumores desmoides deben ser investigados
El sindrome de Turcot fue descrito

<199>
por Turcot en 1959
y describe
a la poliposis central. los
familiar Parece
asociada a tumores del ser una identidad difieren saltada aparicin de una de
>176Q
sistema
nervioso
independiente, los de la
incluso FAR.
patrones
de herencia puede ser la
Frecuentemente, autores han
generacin.
Algunos
descrito
sntomas neurolgcos
antes del desarrollo
de los plipos
Se han referido como: biliar, hipertrofia otras. enfermedades carcinoma congnita
otras patologas malignas
asociadas a FAP, tales cncer de va
periampulares,
tiroideo, del epitelio
anormalidades
dentales, y
pigmentado de la retina
En produce
el en
sindrome un se
de
Lynch que no la
la
aparicin presenta
del
cncer y de
se su la
colon basa
poliposis familiar
diagnstico
en
incidencia clnicos en
enfermedad<29132>; los Grupo Colaborativo

1991)<20).207>
criterios
establecidos HNPCC
por el de
Internacional
(Criterios
Amsterdam,
son los siguientes:
Introduccin SS
-
Al menos tres
familiares
deben haber padecido un
cncer colorrectal.
-
Dos de ellos deben ser de primer grado. Deben estar afectadas Al menos en un dos generaciones sucesivas. la aparicin
individuo
de la familia,
del cncer debe haber sucedido antes de los 50 aos de edad.
No debe tratarse de una FAB. La presencia de otros adenocarcinomas define el
sndrome de Lynch II. Los tumores asociados suelen ser endometriales, ovricos y gstricos.
La
localizacin
de
estos
tumores
es
frecuentemente lo que establece de Lynch con
proximal y se asocian a un mejor pronstico, un comportamiento diferente del sndrome
respecto a los cnceres colorrectales espordicos.
La
existencia as
de
formas una mayor
hereditarias incidencia
de de
cncer historia
colorrectal,
como
familiar en estos enfermos,
ha hecho suponer que existe un
defecto gentico causante del mismo, por lo que desde que se desarroll la biologa molecular en la dcada de los 70 se ha dedicado un gran esfuerzo a la investigacin a este tipo de tumores. Asimismo la presentacin del cncer espordico se ha supuesto relacionada con la presencia previa de adenomas, de forma que en la mucosa normal del colon se producen adenomas que crecen hacia la luz. De estos no todos progresan hacia
Introduccin 54
-
carcinoma, pero se piensa que todos los tumores provienen de adenomas preexistentes que malignizan.
La alta prevalencia, poblaciones, la presencia
la variacin de incidencia de enfermedades genticas
entre que
cursan con esta enfermedad, la secuencia adenoma-carcinoma y el fcil acceso al un buen estudio modelo del colon, el han hecho de esta
patologa
para
anlisis
gentico,
habindose producido importantes avances en estos ltimos 10 aos sobre las alteraciones genticas que presentan. As, han analizado oncogenes, ltimamente replicativos enfermedad. genes del genes supresores en la de tumoracin, de se y
implicados ADN que
correccin
errores en esta
presentan
alteraciones
2.9.2.
GENES TUflDRALES:
2.9.2.L ONCOGENES
Una caracterstica fundamental de las clulas cancerosas es que cuando se dividen ambas clulas hijas resultantes son cancerosas. Incluso muchos tumores pueden ser donados a
partir de una sola clula que se divide indefinidamente para producir un tumor. Esta relacin gentica sugiere que el
fenotipo de la entermedad est determinado genticamente y est codificado agentes por el ADN de la clula tumoral. en Todos de
aquellos
que
producen
tumores
animales
Introduccin 55
-
experimentacin celular.
son
mutgenos
actan
daando
el
ADN
El
descubrimiento
de
que
ciertos
virus,
cuando
se
inoculan a animales producen tumores,
simplific
las ideas
sobre el cncer, puesto que en algn lugar del genoma viral debera estar la instruccin gentica que diera a la clula normal capacidades multiplicativas, caractersticas de las
clulas tumorales.
Los virus tumorales pueden ser de dos tipos segn sea su genoma ADN o ARN. Invariablemente, la transformacin est
asociada con la integracin del genoma viral en la clula del husped. genticos Los virus turnorales
oncogenes,
transportan
que son
unos
elementos
de su
llamados
responsables
capacidad para transformar las clulas.
Las investigaciones
sobre los virus ARN, o retrovirus,
produjeron el importante descubrimiento de que sus oncogenes provenan de clulas cuyo material gentico es ADN. Durante sus ciclos de infeccin estos virus capturaban genes
celulares del husped que les proporcionaban propiedades de transformacin celular. La demostracin de que los oncogenes retrovirales en su origen proceden de clulas eucariotas,
proviene de los estudios del virus originalmente descubierto por Peyton Rous (virus del sarcoma de Rous>. El virus
Introduccin 56
-
transporta
un
locus
gentico
especfico
llamado
src,
responsable de su habilidad para transformar clulas<34>.
El oncogn src integrado en el virus del sarcoma de Rous se deriva de un gen celular normal al genoma vrico.
,
capturado e incorporado la mayora celular clulas de los
Sorprendentemente
oncogenes virales tienen una contrapartida oncogenes), es decir aparecen en las
(protode los
organismos superiores clula.
desempeando funciones normales de la protooncogn sufre
En determinadas condiciones el
una alteracin y origina un oncogn, es lo que se denomina activacin oncognica. La generacin de un oncogn representa la ganancia de una tuncin, por expresarse una clula en la que no lo ]iaca o por sobreexpresarse.
Ms
de
25 protooncogenes,
han sido
incorporados
por
retrovirus y empleados como oncogenes. Se ha establecido una nomenclatura por convenio para determinar forma viral es denominada con el prefijo con el prefijo c. parecen estar
y
los oncogenes.
La
y el gen celular
Aunque los retrovirus de esta clase no en los cnceres humanos, estudios
implicados
sobre es tos virus han puesto de manifiesto una familia de genes en el genoma humano que probablemente directo en el desarrollo de la enfermedad. juegan un papel
En el
contexto
normal,
los
proto-oncogenes
tienen
una
funcin importante en el control de la proliferacin
celular.
introduccin 57
-
La mayora de estos genes codifican protenas que participan en la transferencia de seales del crecimiento celular.
Algunos protooncogenes codifican La activacin oncognica
factores en
de crecimiento>43>. las clulas una
produce
estimulacin
autocrina
para la multiplicacin
indiscriminada. de factores a la de
Otros protooncogenes producen los receptores crecimiento constantemente y su activacin mantiene
clula
activada para la replicacin.
Una de la las kinasas, La
familias encontradas
ms conocida en la de
de oncogenes es la de de kinasa la membrana
superficie protena
celular.
gran
cantidad
oncognica (tirosina, control del se
indica que la fosforilacin serma, treonna) son
residuos
aminoacdicos en el
sucesos La
crticos de
crecimiento manifiesta
celular. por una del su
activacin de
estos
oncogenes
combinacin producto del
mecanismos,
incluyendo que su
sobreexpresin incrementan localizacin
oncogn, y
mutaciones cambios en
actividad
enzimtica
celular<32~34>.
Una segunda clase es la familia ras.
de oncogenes
con una funcin que
similar una
Codifican
Gproteinas
regulan
variedad de vas de la seal de transduccin.
Varias protenas ncleo celular de
de oncogenes actan directamente nucleares), celulares donde requeridos
en el la la
-
(protenas genes
controlan para
expresin
Introduccin .58
proliferacin. son seales
La visin celulares
ms actual
es que estas o terceros
protenas
de transduccn seales
mensajeros, la respuesta
que actan transformando celular.
para producir
Las principales de actuacin en el
familias control
de
oncogenes y sus mecanismos crecimiento celular se
del
encuentran representados
en la tabla VIII
Tabla VIII: Familias de oncogenes.
sis erbE frk mt abr gsp ras jim tos myc erbB
Secretada Membrana Membrana Citoplasma Citoplasma Citoplasma Citoplasma Ncleo Ncleo Ncleo Ncleo
Factorde crecimiento (PDGF) Receptor fhctor crecimiento epidrmico (EGF) Receptor fiwtor crecimiento neMoso (NGF} Protein tirosn kinasa Protein tirosin kinasa Subunidad a de protena G GTP-GDP-binding protein Factor de transcripcin (AP-1) Factor de transcripcin (AP-1) DNA-binding protein Miembro de la tbmilia de receptores esteroides
introduccin
59
Los modelos experimentales es un fenmeno de mltiples sucesos sola independientes Un simple que
han demostrado que el cncer El tumor resulta secuencialmente puede, por s de varios en una
pasos.
ocurren no La al
clula.
oncogn
solo, celular un
transformar requiere de
clulas la
normales. de,
transformacin dos
actuacin
menos,
oncogenes:
oncogn nuclear y otro citopla5mticO<92~ll2>.
2.9.2.2.
GENES SUPRESORES DE TUMORACIN
Ciertos
tumores se producen por un mecanismo diferente:
prdida de la funcin de un gen, que se denomina gen supresor de tumoracin. del Con el reconocimiento (Rb> era de un otra que miembro carrera su Esta el de gen la
responsable familia donar
retinoblastoma genes genes. supresores, El se gen
de los nuevos
empez Eh su
para efecto
manifiesta funcin.
tumorognico caracterstica
cuando
pierde
es
una
diferencial
de estos
genes supresores
respecto
a los oncogenes anteriormente
expuestos.
El gen Rib fue localizado mayora de Iios retinoblastomas o parcialmente. los anlisis En otros
en el cromosoma 13<65>.
En la
el gen estaba ausente completa pero que
casos el gen estaba presente, revelaron mutaciones aberrante. puntuales
moleculares
hacan que se produjera una protena
Introduciendo de
-
una copia del gen normal mediante un vector en el interior

Introduccin
60
una clula crecimiento,
transformada volviendo que el
se pueden revertir la clula tiene a
las propiedades la
de
normalidad, de gen
evidenciando
gen
donado
actividad
supresor de tumoracin.
El genes
descubrimiento
del
gen
p53>=4> revel
que
existen
con una funcin opuesta a los oncogenes, celular. La inactivacin del gen
inhibir el p53 es el El en
crecimiento defecto gen es
gentico
ms comnmente detectado por delecin o
en los tumores. puntuales
inactivado
mutaciones
ciertas actan que
regiones de la secuencia. como dominantes una al
Algunas de estas mutaciones la wild-type el p53, lo de se
inactivar inicial
produjo
confusin
sobre mutantes
mecanismo
actuacin
del gen. Estas protenas altos
son estables,
acumulan con niveles type en el
y secuestran
la protena
wild-
citoplasma,
donde
no puede cumplir
su funcin
supresora.
Actualmente
se
sabe que,
que
los
genes
supresores
de
tumoracin son aquellos negativamente estn celular celulares prdida mutados escapa
en su estado natural, celular
controlan cuando
la proliferacin o ausentes, de su el
de forma que, de
mecanismo
multiplicacin divisiones La la del
control,
producindose
incontroladas, de funcin de
dando paso al de
fenmeno tumoral. requiere delecin
supresora
tumoracin por
inactivacin
ambos alelos,
usualmente
cromosoma, mutacin puntual,
o ambos; puesto que si existe un
Introduccin 61
-
alelo normal, en general,
se produce suficiente
protena
para
cumplir su funcin reguladora.
2.9.2.3
GENES
IMPLICADOS
EN
LA
REPARACION
DE
LOS
ERRORES
REPLICATIVOS DEL ADN
Durante errores. fidelidad producidas implicados
la
replicacin unos genes
del
ADN
se
pueden de las
producir la
Existen de
encargados reparando Estos
mantener
este el
proceso mismo.
alteraciones son los genes desde
durante en la
genes
reparacin
del ADN que se conservan
las bacterias
hasta los humanos.
En
bacterias por la
los
errores
en mutS
la en
replcacin un primer
son paso, de
reconocidos dirigiendo
protena
una reaccin
reparadora
hacia
la nueva cadena
ADN sintetizada. espontneas.
Esta reparacin
reduce la tasa de mutaciones hMSH2 (localizado
El homlogo humano del mutS,
en el brazo corto del cromosoma 2), es el que se ha propuesto corno realizador errores resultar de funciones similares de reconocimiento de
replicativos. en la
La prdida de la funcin de hMSH2 puede ausencia un que de reconocimiento de las de las
alteraciones, mutaciones expansiones interdisperso errores hlices

.
permitiendo espontneas,
incremento pueden
generalizado en
visualizarse de ADN muy
y contracciones
de
secuencias regiones por
repetido a las
(microsatlites), la replicacin,
proclives de
durante
deslizamiento replicativos
El mantenimiento de los errores
en las
Introduccin- 62
clulas
tumorales
se produce como consecuencia (homlogo de nlutL,
de una funcin situado en el otros genes de
inadecuada de YYMSH2 y hMLHl cromosoma 3) tambin errores:

.
Recientemente, en la
se han descubierto reparacin
implicados
postreplicativa
hPMS y hPMS2
<1),120,154,1)),161>
2.9.3. ESTRATEGIAS DE ANALISIS GEHETICO:
Los
distintos
tipos
de
genes
implicados alteraciones
en en
la el
carcinognesis, genoma. diferentes La
producen
diferentes de Para cada la
investigacin estrategias.
una
de
ellas
requiere de los
mejor
comprensin
mecanismos genticos mtodos utilizados
de produccin para la
del cncer se exponen los de los genes
identificacin
implicados en el cncer colorrectal.
2.9.3.1. ANLISIS DE LIGAMIENTO Y ESTUDIOS DE ASOCIACIN
En estudios grado
las
enfermedades
hereditarias
se
pueden
realizar
de ligamiento de
gentico. entre
Se basan en la medida del determinados marcadores
cosegregacin
genticos
y la enfermedad en familias informativas.
En
los
casos
en
que
aparece
un
marcador ste
con
clara
asociacin
con la aparicin
de la enfermedad,
est muy Lara
prximo o en el sitio
del gen causante de la enfermedad.
Introduccin 63
-
aumentar la eficacia
de la tcnica
suelen utilizarse
varios
marcadores de localizacin
conocida para cada gen<l~?>.
Por los anlisis algunos genes
de ligamiento de
han podido detenninarse cnceres colorrectales
responsables
hereditarios:
gen causante
de la PAL: gen APC postreplicativa de
genes implicados en la reparacin errores en el ADN: hMSH2 y hMLHl.
2.9.3.2. ANILISIS DE PRDIDA DE HETEROCIGOSIDAD
Knudson en mutaciones espordicas, darse dos
1971<1OA>
postul
un modelo para explicar tanto en las Segn las l
las
que se dan en un mismo gen, como sucesos hereditarias de
formas deben clulas una
cncer.
independientes:
primero
tumorales
deben perder un alelo
y posteriormente Los loci
sufrir
mutacin en el otro o perderlo. procesos mayora prdidas codifican de los probablemente
donde se dan estos ya que la sufren
genes supresores, para
estos 194>. somticas durante la tumorognesis<
loci
que codifican
genes
En los carcinomas hereditarios en la lnea los cnceres somticas.
la primera mutacin se da somtico. En
germinal y la segunda en el tejido espordicos estibas alteraciones
se dan en clulas otro mtodo debe

-
Esta caracterstica la localizacin
ha proporcionado
para determinar
de genes cuya funcin
Introduccin 64
perderse prdida estudios
para que se desarrolle de material de prdidas gentico de alelos
el tumor:
el estudio del
de la Los de
especfica requieren del
carcinoma.
la identificacin locus
marcadores clulas tumor
polimrficos
especficos La deteccin
en el ADN de variante del las es
constitutivas.
de un sola
(homocigoto o heterocigoto> clulas
cuando estn presentes (heterocigotas>,
dos formas en las indicativa
constitutivas
de una prdida de material
gentico.
Los estudios de determinados a la
de prdidas cromosomas
de heterocigosidad en las clulas
especficas que
tumnorales, han
afectan confirmar que se
determinada implicacin localizado
regin en el por
genmica, cncer anlisis
permitido de genes La la
colorrectal de
haban
ligamiento.
prdida de heterocigosidad presencia de genes
(LOH) se ha usado para detectar de tunoracin en una
supresores
gran
variedad de tumores<59<.
Introduccin 65
-
2.9.3.3. ANLISIS DE LA INESTABILIDAD DE MICROSATLITES
Se han descrito postreplicatva del
unos genes implicados ADN. Las mutaciones
en la reparacin de estos genes
producen una inestabilidad
generalizada
del genoma.
Dentro del genoma humano existen de bases repetidas, se denominan
unas cortas
secuencias
que se heredan de forma mendeliana y que El genoma humano contiene (dTdG/dA de tipo
microsatlites.
aproximadamente 50100.000 copias con la secuencia dC)n, siendo n de 10 parte a 60<127). de lo Por su herencia
mendeliana dactilar
forman
que
se conoce
como
huella
gentica
de todos los individuos; con fines muestra
esto ha hecho que de personas pruebas a de
se puedan emplear travs de una
de identificacin biolgica<G~>, etc. para
paternidad<98~99>, en Medicina Forense,
Estas
secuencias
se mantienen
constantes
en poblacin
normal y son infrecuentes sus alelos.
las alteraciones sensibles
en el tamao de de
Son especialmente
a deslizamientos originndose
la ADNpolimerasa durante ADN bucles de insercin
la replicacin, y/o delecin
en el un
(IDL) que contienen
nmero de mltiplos En ausencia de mal
variable estos
de la unidad de repeticin0>. de reparacin, los ronda IUL los pueden
mecanismos que la
nucletidos fijarse al
apareados en
contienen
genoma el
siguiente
replicativa
produciendo
fenmeno de inestabilidad
de microsatlites
Introduccin 66
-
(inserciones
y deleciones
que alteran
el patrn de bandas del entre tejidos sanos y
ADN microsatelitfero afectados
correspondiente
.
de un mismo individuo)
Este tipo
de alteraciones en 1992
<163>
fue descrito
por primera vez por Peinado y cols. para poner de manifiesto en los mecanismos
pueden ser utilizadas en los genes
alteraciones de reparacin
implicados
postreplicativas
(hMSH2, hMLHl, hPMSl y hPNS2)
Por otro que contienen su estructura, II del TGF13.
lado,
se han identificado
una serie
de genes de
microsatlites
como un componente integral
como el DCC, p53 y el gen del receptor de tipo
2.9.4 GENES Th~LICADOS EN LA. POLIPOSIS FAMILIAR ADENCMATOSA:
En
los
enfermos genticas Para
con que
EAP
se
han ser
detectado
diferentes de en la que
alteraciones enfermedad. ocurren estas
pueden explicar genticas
responsables secuencia
intentar
la
alteraciones
en el desarrollo
de la
enfermedad, de
Volgestein
y cols.
en 1988 propusieron mediante el cual
un modelo se deben e La
carcinognesis una serie
colorrectal de
producir
alteraciones
genticas
sucesivas
independientes acumulacin genticas las e
para desencadenar interaccin de
el cncer colorrectal<208>. las mltiples
alteraciones clnico de
determinan
el fenotipo de
y comportamiento que con las
clulas
tumorales,
forma
primeras
Introduccin
-
6?
alteraciones sucediendo diferente genticas. 90% de los
se otras grado
forma
el
adenoma
medida el sus
que
se
van con
alteraciones de agresividad
aparece segn
carcinoma,
caractersticas de que el dos o ms
Este modelo surgi carcinomas genticas,
tras
la observacin contienen
colorrectales
alteraciones
siendo menor del 10% aquellos tumores
que slo contienen una<73>.
El oncogenes tratarse las
modelo
propuesto
implica supresores
tanto
alteraciones
de
como de genes de mutaciones, se produce
de tumoracin, o metilaciones, de la
pudiendo mediante de la
deleciones una ausencia
cuales
regulacin
divisin
celular.
El esquema propuesto segn la progresin una mutacin de MCC, dando lugar alteracin los
para la carcinognesis
colorrectal
de mucosa sana a carcinoma comienza por genes supresores de tumoracin ABC y/o Cuando esta heredan los
a la formacin de un adenoma. en la lnea germinal la
se produce
descendientes producindose
que desarrollarn la poliposis
una mucosa hiperproliferativa Tras la formacin del
familiar.
adenoma se produce otra alteracin de un oncogn (kras), que contribuye a la progresin del adenoma. Alteraciones localizados caractersticas Otras en los ms cromosomas invasivas genticas 1? y 18 el en genes confieren carcinoma. la
producindose posteriores
alteraciones
aumentan
agresividad
tumoral apareciendo el carcinoma metastsico.
Introduccin
68
ntwtoAfc
,wtac&,
nmtaci&, p5 ,w,tnr k-ns d~eci~ Ip
Me~ mn23
nnMaci, MI-fC ntcim frniTAffi
Ma:
dc4ect., iq
ddcci&~ lSq
Fig. 4: Esquema de la secuencia adenoma-carcinoma
El
primer fue
gen el
descubierto
implicado as
en el por
cncer ser el y
colorrectal responsable cois. al
a~c ~
miembros
llamado
de la poliposis estudiar los
adenomatosa del colon. de familias delecin con
Herrera poliposis
familiar 5q,
adenomatosa
identificaron
intersticial
en
afectando
la banda 5q2086>. En 1991 se identific en esta posicin
el gen
APC, que fue localizado
por Bodmer y cois. Unidos. que que
en Gran Bretaa y Leppert Este gen codifica
y cols.323~ en Estados de 2845
una protena
aminocidos>EO<
interacta con una beta y probablemente una alfa-catenina residen bajo la placa de unin adherencial<lY7~l8%>. una protena
Ambas de La y
interactan
con una
Ecadherina, en
integral tunioral.
membrana que se ha implicado proteina MC est
la progresin
en la regin basolateral
del enterocito,
su concentracin
aumenta a medida que las clulas
migran del
fondo de la cripta a la luz intestinal.
Introduccin 69
-
Se han detectado mutaciones las poliposis familiares
del gen APC en el 6280% de
adenomatosas<Il2~>9t.
En la misma posicin el El gen MCC
5q21, muy cercano al gen ABC se

MCC
ha
localizado
>106,137)
supresor es
(mutated semejante
in al
colorectal ABC, sin
cancer)
bastante clave:
embargo, mutacin
existe
una diferencia en las
los individuos germinales
con una en ABC
hereditaria
clulas
desarrollan
cientos de plipos
colnicos a una edad temprana,
y posteriormente
pueden desencadenar un cncer colorrectal,
mientras que no se ha encontrado ninguna mutacin del gen MCC en la lnea germinal de enfermos con poliposis familiar~7>.
El gen MCC no parece posibilidad interacten
ser el causante
del FA?, pero una
intrigante es que las protenas del MCC y del ABC para formar un complejo biolgicamente activo, de ser
manera que la mutacin de un gen o de los suficiente para inactivar el complejo<>~>.
genes pudiera
Los oncogenes
de la familia habindose
ras se han
relacionado de
con el cncer colorrectal,
descrito
activacin
los mismos en el 3921% de los carcinomas y en el 42% de los adenomas<1166>, la formacin relacionndose de los con una alteracin y en la temprana en adenoma codones
carcinomas
secuencia
carcinoma. 12,
Esta activacin
de 1<ras y N-ras en los en 1982 en relacin
13 o 61 fue descubierta
con OCR y
adenomas avanzados>32>.
Una elevada expresin
de ras ha sido
introduccin 70
-
relacionada
con un
-
comportamiento
ms agresivo
del tumor y
peor pronstico<llQ>
1< ras ras,
<>,
uno de los miembros situado una en el
de la familia del
de los
oncogenes (12p)
>80>,
brazo corto de 2lkD
cromosoma 12 en la
codifica
Gprotena a travs
implicada
transmisin
de las seales
de la membrana celular. de la
La alteracin protena
en el gen da lugar a una imposibilidad GTE a GDP<96>, esto y,
de hidrolizar
como GTP-ras es la una estimulacin en Kras
forma activa continua de
de la protena, la replicacin
produce
celular.
La mutacin
aparece como una simple sustitucin codones 12, 13 se han
de un aminocido en los
13 o 61 del gen>37~172>. Las mutaciones en el codn relacionado y Sin la las con mutaciones en el ms 12 dbilmente como ms para
transformantes<lS>, agresivas
~
producidas en tras un
embargo
estudio
realizado
determinar hepticas,
supervivencia
resecciones
de metstasis vindose
no se ha podido demostrar esta relacin,
que ni la presencia de mutacin 1<-ras, de un nucletido no son predictivos
ni el cambio preciso de menor agresividad como factor
tumoral,
pudiendo,
-
por tanto,
ser utilizado
pronstico~00>
Dentro
de
la
familia
ras
existe
otro
oncogn es el N
relacionado con la gnesis del cncer colorrectal,

ras situado en el brazo corto del cromosoma 1
(lp>>16>.
Introduccin 71
-
En el cncer colorrectal
tambin parece estar alterado

~<i4>,
el oncogn aaya situado una fosfoproteina celular
en el cromosoma de
que codifica que es inducida
62 kd<~3101>93>
durante la proliferacin una elevacin
celular.
Varios grupos han descrito
en los valores
de RNA de cmyc en el 6070% de similares han sido descritos en
los carcinomas<B>~O?>. Niveles
los adenomas y se ha propuesto que puede ser uno de los pasos de la secuencia esto slo podra en comparacin del gen adenoma~carcinoma<93>. Aunque en algunos casos ser un indicio con la mucosa ocurrir del sobrecrecimiento normal, en una la celular
sobreexpresin de los
genuina casos.
parece
proporcin
Menos frecuentemente (9%) y cerbB2
se han observado alterados:

(4%><13891>
asra
(62%>, cmyb
--
El
gen
p53
est
situado
en
el
brazo
corto
del
cromosoma 17 (l?plSpl2). que deleciones en el
En 1989 Barker y cols.<5> demostraron brazo corto de un cromosoma 17 se
relacionaban homlogo. 53.000 prdida puntual. une a
con mutaciones
en el alelo pBS en el cromosoma una fosfoproteina cnceres l?p celular de con
El gen p53 codifica
Daltons>O>. El 95% de los de heterocigosidad (wild type) de ADN en
colorrectales una
contiene
mutacin
El WTp53 secuencias
forma un homodmero <82> que se y parece actuar por se
especficas del ciclo
inhibicin pierde
de la progresin
celular.
Este efecto
con lina simple mutacin puntual en regiones
altamente
Introduccin 72
conservadas especfico~~>
del
gen
p53
el
efecto
es
tipocelular
Las mutaciones la protena, en el ncleo
producen un aumento de la vida media de inmunohistoquimicamente observndose una
que puede ser detectada de las clulas
tumorales,
sobreexpresin cnceres
de la protena nuclear p53 en el 42-67% de los mientras que no se detecte en la
colorrectales,
mucosa normal>31~204>.
Recientes investigaciones presenta caractersticas
parecen demostrar que este gen con respecto a otros
diferenciales
genes supresores p53 mutada se
de tumoracin. una al tipo
Es probable WTpS3
que la protena en un para
secuestrndola
olgomero producir
biolgicamente el efecto
inactivo<>13>. Consecuentemente, slo es necesaria
fenotpico
la mutacin la prdida de 1V con una
de uno de los alelos del gen. Se ha relacionado heterocigosidad del brazo corto del cromosoma
menor supervivenciad8>.
DCC (deleted in colorectal
cancer) : Este gen situado (18q21) fue identificado 190.000
en el brazo largo del cromosoma 18 en 1989. Codifica una protena de
aproximadamente
Daltons<95> con una secuencia molcula sugiere de que adhesin el de las
de aminocidos clulas un papel
homloga a una lo que
neurales<58>, en la
gen DCC tiene
interaccin
Introduccin 73
-
clulaclula.
Las
alteraciones una prdida por tanto,
producidas del control responsable
este
nivel
pueden desencadenar celular en la y puede ser, adhesin
del crecimiento de la alteracin y capacidad estadios en
celular,
invasin,
motilidad
metastsica de la lneas
observadas
en las clulas colorrectal.
de los ltimos
tumorognesis celulares
En estudios
realizados
epiteliales E
de rata se ha observado (TGF-j3> produce las clulas Este 000<1331.
que el
transforming del
growth factor sin
una inhibicin tumorales son
crecimiento<S>, a esta
embargo
resistentes
inhibicin<S9>.
efecto
inhibitorio
puede estar mediado por molculas del cromosoma 18 en estas lneas del efecto de inhibitorio del
La reintroduccin produce un aumento en las clulas de
celulares
crecimiento de
cncer suceso celular.
colon<. La disminucin en la prdida
la
inhibicin del
es un
importante
de control
crecimiento
La presencia carcinognesis con la
de deleciones
en las fases avanzadas de la
y el hecho de que el gen DCC est relacionado de una su protena de adhesin celular, mayor de
codificacin suponer del que
hacen
alteracin colorrectal
conleva con la
una
agresividad metstasis
cncer
produccin
a distancia>94157>.
Introduccin 74
-
2.9.5.
GENES
IMPLICADOS
EN
LOS
SINDRCMES
DE
CANCER
COLO~PECTAL NO POLIPOSICOS
(m4PCc)
Se han identificado ser responsable la reparacin mitad de las
cuatro genes cuya alteracin
parece
del desarrollo del ADN aparecen series
del HNPCC. Estos encargados de implicados de que el esta en, al menos, la Las
descritas sugieren
enfermedad.
estimaciones afectado 30%,

12 3
actuales
gen hMSI-*2 hMLHl hPMS2
t2p16)est en el 5%
en el
50% de los en el
cnceres, 5% y el
(3p2123> Clp)
hPMSl
54,
(2q3133)
en el
Estas enfermedad dominante
mutaciones en familias
se relacionan afectadas
con
el
fenotipo una
de la
produciendo
herencia de una la de
con alta
penetrancia.
Aunque la existencia en estos
mutacin puntual gran variabilidad
es un prerrequisito
individuos,
en la edad de aparicin rganos sugieren
y la aparicin
tumores en diferentes
que la mutacin en la del tumor.
lnea germinal no es suficiente
para la iniciacin
Las aparicin
alteraciones de errores tumorales,
de
estos
genes
se
detectan
por
la
en la replicacin apareciendo
(RER) en el genoma de RER+ en estos
las clulas cnceres.
el fenotipo
No se han detectado
LOH del
gen hMSH2,
sin embargo la
LOH de los marcadores del cromosoma 3 es un suceso comn en
Introduccin
75
los
tumores
derivados al cncer
de es
familias producida
en por
las
que
la en
susceptibilidad hMLHl, localizado comporta supresores en
mutaciones
en el cromosoma 3, por lo que este gen se a su modo de accin como los genes
cuanto
de turnoracn<85>.
2.9.6.
GEflS IMPLICADOS EN EL CANCER COLORUCTAL ESPORDICO:
Los
genes
que
se
saben han
implicados sido analizados se
en
cnceres en algunas demostrado en
colorrectales series de
hereditarios tumores de todos
espordicos. los genes
As
han
alteraciones
expuestos variable.
anteriomente
estos cnceres,
con una frecuencia
La implicacin tumores pruebas cncer espordicos claras no
real no
de cada gen en la aparicin es bien conocida, no
de los
existiendo del ha
que hayan identificado de la forma
la causa gentica indiscutible que se
hereditario,
conseguido para los de incidencia
familiar.
El cncer aparece en un de
de colon espordico individuo primer grupo sin y
es definido de
como el
que en
historia sin
enfermedad de
familiares hereditario.
grado
evidencia con nuevas
cncer de
Este
incluye tales
aquellos como
factores
susceptibilidad aquellos con
hereditaria, una historia
mutaciones, negativa, y
familiar
falsamente
Introduccin 76
-
aquellos donde sucesos el desarrollo de del
(como una muerte precoz) en sus es familiares. muy
han prevenido Por ello este
cncer
grupo difcil
cancer
espordico
heterogneo
haciendo genticos,
sacar conclusiones hasta el momento.
claras
de los estudios
realizados
Los
genes
que
se
han
detectado
alterados
en
estos
tumores son:
1.
ABC:
Se
han detectado y
LOH en el hasta
2040% de los en el 60%
cnceres de los
espordicos~93> mismos
(106>
mutaciones
2.
ras:
Existe una activacin

<~~>.
del oncogn ki-ras implicados
en el 4050% son cmyc, c-
de los tumores src,
Otros oncogenes
cmyb y c-erbB-2.
3. MCC:
El 50% de los cnceres tienen
deleciones
envolviendo
este gen.
4.
p53:
Se han detectado
deleciones
de l7p en 625% de los
adenomas colnicos de mutacin de
y en 75% de los carcinomas>5>6.208>. El tipo p53 en algunos tumores (88,167)

.
humanos
ha
sido
asociado relacin que las
con factores en el cncer
ambientales colorrectal gen son
A favor de esta el hecho de en los
se encuentra casi
deleciones
del
universales
Introduccin
77
cnceres
situados
en
el
colon
izquierdo<~O2>,
que
es
la
localizacin
ms influenciada
por eilos<20~.
5. DCC: Se han observado deleciones y en el 11% de los adenomas>208>.
en el ?3% de los cnceres
6.
Fenotipo RER+: Inestabilidad
genmica est presente estudiados
en el
16.528% de los tumores colorrectales ms frecuentemente mismo parecen estar aunque por los significacin han
y se asocia
a los de localizacin relacionados de las
proximal<12h193>. As
con una mayor supervivencia, muestras no se consigue una se la como de
tamaos estadstica. que
Los errores en
en la replicacin tempranos in vitro, una alteracin implicados de
demostrado
ocurren tanto
estadios
oncognesis
colorrectal,
en estudios
in vivo~>T81>. Los los genes
fenotipos y
RER+ indican hMLHl<G~2s.Oc>
hMSH2<63~2O~lG. 163) de ADN.
en la
reparacin
Introduccin
78
3. PACIENTES Y MTODO
3.1. PACXENTES
INCLUIDOS EN EL ESTUDIO
En
este
estudio
se
han
analizado
un
total
de
100
tumores colorrectales
espordicos.
Todos ellos
corresponden
a enfermos con adenocarcinomas y tratados de forma correlativa Digestivo
colorrectales
diagnosticados de Ciruga
en el Servicio del Hospital
General y del Aparato de Getafe desde Febrero forma electiva,
Universitario de
1992 hasta Los
Diciembre 1993, tanto criterios
como urgente.
de exclusin
han sido los siguientes:
CRITERIOS DE EXCLUSIN:
Tumores colorrectales Poliposis
no adenomatosos.
Familiar Adenomatosa. adyuvante previo.
Tratamiento Pacientes sincrnica.
con otro tipo de tumoracin previa o
Tras el de ellos
estudio por a
antomo-patolgico no una tratarse de
se han excluido adenocarcinomas, Crohn y
correspondiendo Diverticulitis. la tcnica
Enfermedad
una con
Otros dos se han excluido por problemas del ADN tumoral.
de extraccin
Por todo ello, y prdida de
por lo que el estudio
de inestabilidad
(RER)
Pacientes y Mtodo- 79
heterocigosidad estadstico
(LOH)
de
microsatlites a 96 pacientes.
su
anlisis
se ha realizado
El afectados normal muestra
ADN (T) (N)
analizado usando
se
obtuvo
de
tumores
de pacientes colnica (5)

-
como control de
ADN
de mucosa perifrica
leucocitos
sangre
La
tumoral
se tom de la pieza
quirrgica
en el mismo La
quirfano
inmediatamente
de la extraccin
de la pieza.
mucosa normal fue sacada de la misma pieza quirrgica extremo quirrgico solucin transporte. (paciente ms distal a la tumoracin y con
en el
material en una el
diferente. antibitica
Ambas piezas para su
se introdujeron
conservacin en la induccin
durante
La sangre se extrajo no transfundido> de litio.
anestsica
y se conserv en tubos de ensayo
con heparina
3.2.
AISLAMIENTO DE fiDI4 GENOMICO
3.2.1.
AISLAMIENTO DE ALN A PfiRTIR DE SANGRE PERIFRICA
La partir
obtencin de muestras
de
ADN
genmico
humano
se
realiz
de 1020 ml de sangre heparinizada.
Para
la extraccin
de suero sanguneo se hizo una centrifugacin 15 minutos a 4W. A continuacin a centrifugar se aadi
a lYOOg durante suero fisiolgico condiciones.
y se volvi
con las mismas
Pacientesy Mtodo 80
-
Posteriormente hemates llev
se realiz
la
rotura blancos,
y eliminacin
de
y la recogida de glbulos
para lo cual se
a cabo una agitacin de posteriores
y lavados
con agua bidestilada
seguidos
centrifugaciones.
continuacin Se
se
procedi los
la
extraccin
de
protenas.
incubaron
leucocitos
aislados
en tampn
de extraccin hielo durante Se incubaron II
de ADN 1 (Tris 20 mM pH 8,0 1
MgCl2 5 mM) en a 3000g. de ADN
10 minutos y se volvi a centrifugar los leucocitos con tampn de extraccin
(lOmM de TrisClH RNAsa libre
(pH 8,0>
lOOmI1 EDTA (pH 8,0) SDS) durante y se 1
/ 20
hora a
~sg/ml
de DNAsa 0.5% 1< (100
0C. Se aadi Proteinasa 37 durante 1216 horas.
gg/ml>
incubaron
A continuacin sucesivos
(25:24:1)
se realiz con fenol,
la
extraccin
fenlica
con
lavados
fenol-cloroformoisoamilco (24:1). El ADN extrado amnico 1CM y 2 con etanol
y cloroformoisoamilico con 0.2 volmenes absoluto.
se precipit volmenes
de acetato
de etanol
Tras dos lavados
al VO% se resuspendi
en T.E. pH 8.0.
Las estimaciones obtenido
de la concentracin
y pureza el ADN
se han realizado
mediante espectrofotometra.
Pacientes y Mdtodo 1
-
3.2.2. AISLAMIENTO DE AM A PARTIR DE TEJIDO
Se
cort
el
tejido
finamente
con
bistur
continuacin nitrgeno Se aadi
se procedi
a su total
disgregacin pulverizar de
aadiendo el tejido. Tampn de
liquido a
y macerando hasta 10
continuacin
volmenes
extraccin
de ADN II.
A partir el aislamiento
de aqu el protocolo a partir
es comn al seguido para
de sangre perifrica.
Pacientes y Mtodo 82
-
3.3. ANLIsIS DE LA fl~ESTABILIDAD DE MICROSWVLITES
3.3.1. AMPLIFICACIN MEDIANTE PCR DE LOS MICROSATELITES
En
este
trabajo que
hemos
analizado secuencias que
cinco de
loci
no
relacionados repetidos cromosomas individuos
contienen
dinucletidos diferentes en los
(microsatlites) para detectar
representan
inestabilidad
genmica
analizados.
Los microsatlites
estudiados
han sido:
AEMO93xh3 localizado
-
en el cromosoma 2
(D2S123)
Mfd2V localizado p53 localizado
en el cromosoma 5 en el cromosoma 17
(D5SOY) (TP53)
Mfdl52 localizado SE289 localizado
en el cromosoma 17 (D175578) en el cromosoma 18 (DlSSY4E)
La unidad de repeticin dinucletido CA.
de estos
microsatlites
es el
En todos volumen final
los
casos
la
amplificacin
se realiz
en un
de 25 pil que contena: SE289, y Mfd27: 200 ng de ADN de
para AFMO93xhS, tumor y mucosa colnica
normal y 400 ng de ADN de sangre.
para TP53 y Mfdl52:
100 ng de ADN en todos los casos.

-
La mezcla de reaccin
tena:
1 mM de cada cebador,
20 mM de TrisI-ICl pH 8,55, 16 mM de (NH4)2S04, 1.5 mM de MgCl2, 150 mg/ml BSA, 200 M de dATE, dTTE, dCTP y dGTP; 1 unidad de Taq polimerasa (BioTaq>
Cada aceite
mezcla
de
reaccin
fue
cubierta
con
50
~il
de
mineral
(Mineral Oil,
Molecular
SIGMA Eiology)
Para
todas
las
amplificaciones
se han
utilizado
un
termociclador
Perkin Elmer Cetus 480.0.
fiaplificacin del microsatlite APMO93xh3
La encuentra
secuencia localizada
AFMO93xh3 en el
(GDH
d:
GOO161681) 2p16, en el
se
cromosoma
locus
D25123. Presenta
8 alelos
entre 0.19? y 0.22? Kb.
Los cebadores
utilizados
y sus secuencias
son:
AFMO 93xh3a: AAACAGGATGCCTGGCCTTTA AFMO 93xh3m: GGACTTTCCACCTATGGGAC
Pacientes; Mtodo
84
La amplificacin uno de los cuales
consta
de
2? ciclos,
cada
uno
cada
con tres
pasos: a 94% durante 30 segundos;
desnaturalizacin: reasociacin: extensin
a 550C durante
90 segundos y,
a ?20C durante 15 segundos.
Al final adicional
de estos
2? ciclos,
se realiz
una extensin
de 6 minutos a ?20C.
Amplificacin del. microsatlite S1289
La secuencia localizada DlBS?4E. El en el
5E289
(GDB Id: GOO-l8SY76) 18q12.2-q12.3, amplificado
se encuentra en el locus entre
cromosoma del
tamao
producto
varia
0.1220.140 Kb.
Los cebadores
utilizados
y sus secuencias
son:
SE2 89: AGTAATGGTCCAGGCCCTGG SE2 90: GACCGGAATATCTGATTATC
La amplificacin cuales con tres pasos:
consta
de 2? ciclos,
cada uno de los
desnaturalizacin: reasociacin, extensin
a 94% durante 30 segundos;
a 55% durante 90 segundos y, 15 segundos.

-
a 72% durante
Al final adicional
de estos
2? ciclos,
se realiz
una extensin
de 6 minutos a ?20C.
Amplificacin
del microsatlite
Mfd2?
La secuencia localizada en el
Mfd2?
(GBB d:
GOO1T7304)
se encuentra en el locus
cromosoma
5q11.2q13.3,
DSS1OY. Presenta KbY
10 alelos
con un tamao entre 0.133 yO.155
Los cebadores
utilizados
y sus secuencias
son:
Mf d2?GT: GGCATCAACTTGAACAGCAT Mf d2?AC: GATCCACTTTAACCCAAATA
La inicial llevaron pasos:
amplificacin a 94%
consta 3
de
una A
desnaturalizacin continuacin cuales se
durante
minutos.
a cabo 30 ciclos,
cada uno de los
con dos
desnaturalizacin reasociacin
a 94% durante
50 segundos y
y extensin
a 58% durante 40 segundos.
-
Amplificacin
del microsatlite
TP-53
TP53
(GDB d:
GOO156-?86) en el entre
se encuentra TP53. El
cromosoma
l?p13.l
locus
tamao del producto Kb.
amplificado
vara
0.103 y 0.135
Los cebadores
utilizados
y sus secuencias
son:
7P53.PCR15.2 1B53.PCRlS.l
(TP1>: ACTGCCATCCCTTGCCCAATTC (TP2): AGGGATACTATTCAGCCCGAGGTG
La inicial ciclos,
amplificacin a 940C durante
consta 10
de
una y a
desnaturalizacin continuacin 27
minutos,
cada uno de los cuales con tres desnaturalizacin reasociacin extensin
pasos: 30 segundos,
a 94% durante
a 65~C durante 20 segundos y,
a 720c durante 15 segundos. 27 ciclos

,
Al final adicional
de estos
se realiz
una extensin
a ?20C durante
6 minutos.
Amplificacin
del. microsatlite
Mfdl52
Mfdl52
(GDB d:
GOO128654 se encuentra en el locus
cromosoma
llpterplS.1,
-
Dl?55?8. 0. 1? 4 Kb.
Presenta
11
alelos
con
un
tamao
entre
0.148
Los cebadores
utilizados
y sus secuencias
son.:
559: CTGGAGTTGAGACTAGCCT 560: CTATCAATAAGCATTGGCCT
La inicial
amplificacin a 94% durante
consta
de
una
desnaturalizacin cada
10 minutos pasos:
y luego 27 ciclos,
uno de los cuales
con tres
desnaturalizacin reasociacin extensin
a 940C durante 50 segundos, 90 segundos y,
a 55% durante
a ?20C durante 25 segundos.
Al final adicional
de estos
2? ciclos,
se realiz
una extensin
a ?20C a 6 minutos.
-
3.3.2
DETECCIN DE LA INESTABILIDAD DE LOS MICROSATELITES
MEDIANTE ELECTROFOPESIS VERTICAL EN GELES DE ACRILAMIDA
Los productos PCR fueron
resultantes en
de la amplificacin geles y de
mediante no de 90 del
separados
poliacrilamida, El tampn
desnaturazlzantes, recorrido mM y EDTA estaba 2mM, se con la
continuos
verticales. 9OraM, 8,2. y 5
compuesto por Tris a un pH final entre de 1
cido brico Dependiendo g de
microsatlite amplificado
cargaron cantidad
producto
necesaria
de BCSX
(Bromofenol
-
blue 0,25%, Xilen cianol
0,25%, glicerol
30% y EDTA 30 mM)
En el caso de AFMO9Sxh3 y SE289 las dimensiones geles fueron 25x20x0.l cm. La proporcin se hicieron
de los fue
de acrilamida
del 8%. Las electroforesis durante 5 horas.
a 300 y constantes,
En cada carril
del gel de electroforesis y 1
se cargaron
5 p~tl de producto
amplificado
de BCSX.
En fueron
?%.
el
caso
de cm.
Mfd2Y
las
dimensiones de a de
de
los
geles del
12x15x0.l
La proporcin se cada hicieron carril
acrilamida 200 V
fue
Las
electroforesis 2 horas. En
constantes, se
durante
electroforesis
cargaron 3 u
de producto amplificado
y 0.6 gl de BCSX
Para geles al 6%.
el
microsatlite 25x20x0,l
TP53
las
dimensiones
de
los fue
fueron Las
cm. La proporcin se hicieron
de acrilamida a 250
electroforesis
V constantes
Pacientes y Mtodo
-
89
durante cargaron
horas.
En
cada
carril
de
electroforesis
se
5 ixl de producto
amplificado
y 1 ~il de BCSX.
En al fueron
caso
de MfdlS2,
las
dimensiones
de
los
geles
12x15x0.l
cm. La proporcin se hicieron
de acrilamida
fue al ?%. durante 2
las electroforesis horas y media. 5
a 200 y constantes de electroforesis
El cada carril amplificado
se cargaron
de producto
y 1 j.tl de BC53X.
La deteccin de los fragmentos, separacin, Silver se realiz mediante

.
una vez terminada la con plata (BioRad fue
tincin
Stain Kit,
BIO-RAD)
El tamao de los fragmentos
estimado utilizando enzima de restriccin un tamao entre
como marcador el pBR322 digerido MspI, que presenta
con la con
16 fragmentos
67 y 622 Kb.
3.4.
ANALISIS ESTADISTICO
La significacin no asociacin evaluados alelos entre
estadstica las distintas de los estimada
de la hiptesis variables patrones con un
nula de
de los aspectos de los distintos anlisis de chi-
y la alteracin fue
analizados,
cuadrado.
[It i 1 izando contingencia, se
este ha
estadstico comparado la
para
tablas
de de
-
distribucin
frecuencias
de
aparicin entre
de
inestabilidad tipos
prdidas
de
heterocigosidad
los distintos
de tumores.
.
4. RESULTADOS
En
este
trabajo
se
han
incluido
96
enfermos
consecutivos con cncer colorrectal espordico: 53 de ellos varones y 43 hembras, en los que se han analizado tanto la inestabilidad, como la prdida de heterocigosidad para cada uno de los microsatlites especificados.
En primer lugar se exponen los resultados generales de la muestra y posteriomente se especifican los resultados
para cada microsatlite y cromosoma analizados, teniendo en cuenta diferentes aspectos:
Sexo Edad Grado de diferenciacin Localizacin Estadio de Dukes
La relacin de los casos, sus caractersticas clnicas y los resultados del anlisis gentico se expone en la
siguiente tabla.
Resultados 92
-
o o
o Ea. ti) 1.. .u 2 e~ ha ~ ~.
9. o.
..
(~
un o.
~j
a. ti) el ha
Eo.
ct
4>
-~ .
EE 00e0L0d0d0d usasJw ~o ~ 4>4> ~
O) 000 ~ O ~ 000 CS ~ 8 ~t98 t~ te ~ 0 u 0 u
eded E E
E~
c~ E
t EA 0000000000
d E
c~ c~ EA
~ E
Co. y, ha ha ~
0000 00~ cd ~222 ~ cd cd cd 00 k- ~cd
c~
cd
cd
cd
cd
r r ~
r ~- r oc o ~
.0 0 .O:n 0 t
t 00 000
Ifl r, .0
o.
el
oc el o
ti
451UatJd
93
~oe
o Qe ti ~ A
>01<
>1<
>1<
a. Vi sg >1< >1<
t rl ha
o e
a. oc ., >0<
el
>1<
>1<
+
>1<
>1<
>1<
>1<
1.
i-1
>< a. ti) 1.. >01<

>1<
u t t~ ha <~ >1< >1< 3 Ea ~
a e ~ O
Cca a O tcddcd <A

033
cd do~. cdn cdnn
0
u ~ y, a... cdcdcdcdcdcdcdcd<d ~ cdcdcdcdcddcdcdcdcdcdcd EEEEEEffiEE~EEEEEEEE~EEEEffi oooooooooooooooooocooooo .E.E.E.E.E.E.E.E~.E.E.E.E.E.E.E.E.ffi.E.E.E.E.E.E .00000000000000000000000
~ ha ha
...UQQQQUQQUUQQQQQQQQQQUUUQ ..OnCO\00O~1nNr-~~0N0oCer40~ONO<Ooo0 n0oo.r0rn0Qooooc0r-.roooo~-~r--o~ ,tr--q~
4 4> u,
o ~> Vi fl~flMiU~Uj
Oti
fi
ocoo
ULM
-
94
0< 00 Ls Q o. ra~ ui e. un >1< >1< ><xx >1< >1< >1<>0< a. >1< ><>1< >01< >1<
O >01< >1< >1< >1< >0< >1<
en tn 0.~ Ea. It) z-.. >1< >1< >01< u e~ ~ <..
a. e. >1<
en
a. .~t. >1< >1< >1< ti un >1< >1< >1< >1< +

4
en U) Ea. fl 15 y >0<
>1< >1<
CI
t t.4 ha 4 >1<
... en ~
>1<
E-
CI
...a. e.!
No~m~NNNuQmuu<~uQ
a O ~ u o u 0 0 o~cdcdcdd~c~cd~ocd cd
cd
cd cdcd
.0
u 5+: ~ a <dcd cdc~cdcdcdcd~cdcdd~ d<dcdcdcdcdtdcdcdtdcd EEEEEEEE~EEE~EEEEffiEEEEEE ocoooooooooooooooooooooo ~ .~.E.E.E.E.E.E.S.E.E.E
QQQQQUQQQQUQUQQQQUUQQ>QUQ
ha u ha Nmt~~N@CflCflC~C1 t~ cr-~ ocoor-Qotoo.brO.0.OON.OONtn0ocr
O 4> 2HZ
.-alenno0o\o,-~Nenttflo0eo.otienttfl 0 0 0 0 0 0 0 0 0 t b- t t- t- t- t t- t 00 00 00 00 00 00
fl~ 1<51 MU -
9.5
o.
el un
o. o en lO E>1< >1< >1< >1< a. t Ls

.4 ha
>1<
>010<
>1<
>1<
>1<
>0<
VS 00
o.
>1<
ti !fl ha
>0<
a. u
4
>1<
>1<
u 3 CI Ea en
CI
E E>< >1< >1<

~e~ ha ~ ~
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>1<
>00<
NON
ca cd ~ (~C~fltZ.~t 4) 4) ~ ~U~0tiQ~ -~ 0 U -O) cd ocd ~ ~c~~ti LA
0 CI N O
0 4) 0~ a
E E ~ . ~
cdcd cd~cdcddcd~ cddcdcdcdcdcdcdcdcddcdcddcd EEE~EEEE~EEEEEEEEEEEEEEE oooooooooooooooooooooooo .E o Ls QUQQ)QQQQQQUQQQQQQQQQUUQ
~.or-~tr-Onsor~o.oo.,~
O
~ ~ -r ~ r r ~ ~r ~r ~ ~ ~. ~ ~ h~ ~ sc. ~ ~ ~
00000000
ONO.
oc e o
ONO
AIJJ
96
4.1.
ItELACIN ENTRE LA LOCALIZACIN Y EL ESTADIO DE DUflS
Se
ha
analizado y Los el
la
posible de
relacin de los
entre
la
localizacin analizados.
estadio
Dukes se
tumores en las
resultados
obtenidos
exponen
Tablas X y XT Fig. 5:
Tabla X
Derecho Ciego Colonascendente Anguloheptico Transverso Totalderecho Izquierdo Anguloesplnico Colon descendente Sigma Recto-Sigma Recto Total izquierdo Total 0 0 3 0
5
1 0 0 0 1
2 4 1 1 8 0 1 16 2 10 29 37
4 1 0 2 7 1 0 9 6 10 26 33
1 0 2 2 5 0 0 6 0 2 8 13~
8 5 3 5 21 1 1 34 8 27 71 92
8 9
Tabla XI
IZQUIERDO Total
8 9
29 37
26 33
8 13
71 92
Resultados. 97
El ningn P=@, 31)
fenotipo grado
de
RER+
no
se
asocia
significativamente (x<=~ 29;
diferenciacin
especfico
4.2.4.
Localizacin
Los
datos
de
la
localizacin de
los
adenocarcinomas
que presentan
inestabilidad en microsatlites se exponen en
las Tablas xv y XVI y la Fig. 9:

Tabla XV
RER~
Derecho
RER
Total
Ciego Colon ascendente Angula heptico Transverso Total derecho

Izquierdo Angula esplnico
3 3
2
5 2
1 1 9
8 5
3 6 22
5
13
1
1
Colon descendente
Sigma
Recto-Sigma
Recto
Total izquierdo Total Tabla XVI RER~ RER DERECHO IZQUIERDO Total
13 24 37 4 48 57
12 2 8
24
0 0 22 6 20
48 57
1
1
34
8
28
72 94
37
Total 22 72 94 1
J?esutodos
02
En los estadio es muy similar, porcentaje inestabilidad porcentaje, de
A, E y G el porcentaje
de tumores RER Un gran presenta este
aunque va ascendiendo los en tumores en el
ligeramente. estadio Sin D
microsatlites.
embargo,
aunque es elevado,
-
no alcanza
la significacin
(x2=~~~~; gl=3; 2=0.38>
4.2.6.
Localizacin
y estadio
de Dulces
Se
ha
realizado y el estadio
un
anlisis
conjunto
de
la
localizacin
de Dukes de los RER+
adenocarcinomas 12)
que presentaban
fenotipo
(Tablas XIX y XX. Eig.
Tabla XIX Localizacin Derecho Estadio de Dukes ABC D Total
Ciega Colonascendente
Anguloheptico Transverso Total derecho Angula esplnico Colondescendente Sigma Recto-Sigma Recto Total izquierdo Total
1 0
0 0 1
0 3
1 1 5
1 0
0 2 3
1 0
1 2 4
3 3
2
5
13 1 1 12 3
Izquierdo
O
0 06 0 2 2 3
0
1 0 1 8 13
0 0 24
3
4 10 13
0
0 4 8
7
24 37
Resultados
OS
El
anlisis
estadstico
de
los
datos
pone
de de
manifiesto
que no hay ninguna relacin entre
el grado
diferenciacin y la LCR en el cromosoma Sg <x <=3,59; P=O, 16)
gl=2;
4.3.2.4. Localizacin
La localizacin
de
los carcinomas
que presentan
LCR
para el cromosoma Sq se muestran en la Tablas XXIV y XXV y en la Pg. 16:
Tabla XXIV
___________
LOH er 5 2 1 0 1 4 0 0 2 0
NO LOH 6 4 3 5 18 1 1 32 8
Total 8
Derecho
Ciego Colon ascendente Angulo heptico Transverso Total derecho Izquierdo Angulo esplnico Colon descendente Sigma Recto-Sigma Recto Total izquierdo Total Tabla XXV DERECHO IZQUIERDO Total LOflcr5 9 9 9
5
3 6 22 1 1 34 8
3
5 9
25
67 85
28
72 94
NOLOR 18 67 85
Total 22 72 94
Resultados 110
-
4.3.2.6. Localizacin y estadio de Dukes
Cuando se analizan conjuntamente la localizacin y el estadio de Dukes para el de Los adenocarcinomas Bq se obtienen los que presentan LOH resultados que se
cromosoma
resumen en las Tablas XXVIII y XXIX y en la Fig. 18:
Tabla
XXVIII Estadio de Dukes AB CD Total
Localizacin
Derecho
Ciego Colon ascendente Angulo heptico Transverso Total derecho Izquierdo Angulo esplnico Colon descendente Sigma Recto-Sigma Redo Total izquierdo Total
0 0 O 0 0 O O 0 O O 0 0
1 1 O 0 2 O O 1 O 2 3 5
0 0
1 0
2
O 1 4 O O
O 1
1 O O 0 O 0 O 1
O 0
1 O O 1 O 1 2 3
2
O 3 5 9
Tabla XXIX Localizacin Estadio de Dukes AB CD DERECHO 0 2 1 1 ZQUIERDO 0 3 0 2 Total 0 5 1 3 Total
9 9 9
Resultados
113
4.3.3.2. Edad
No se ha entre
registrado ninguna diferencia
significativa con
las edades de
los pacientes con adenocarcinomas

Yp y los
LOH en el cromosoma
(t=1,60;
que conservan ambas
copias
gl=59; P=0.l)
(Tabla XXXI>
Tabla XXXI HOMBRES MUJERES Total LOR er 17 69,0 72,4 70,5 NO LOR 27 23 50 Total 68,3 68,5 68,4
4.3.3.3. Grado de diferenciacin
En
la
Tabla
XXXII
y en
la
Pg.
20
se de
muestran
los
grados de diferenciacin de
los tumores
los pacientes
con LOH del cromosoma l?p y de aqullos que conservan las dos copias:
Tabla XXXII POBRE MODERADO BUENO Total LO er 17 2 16 24 42 NO LO 0 LS 29 47 Total 2 34 53 89
Resultados
116
Teniendo ninguna
en
cuenta de
las los
dos
variables con
nc
se
obtl ene
tendencia
tumores
una
determinada
localizacin y estadio de Dukes cromosoma (~<=1,O4; gl=3; P=O,79)

-
a sufrir prdidas en este
4.3.4. CROMOSOMA 18q: Microsatlite SE289
Hemos encontrado heterocigosidad en el cromosoma (LOH) 18q.
1? pacientes que muestran prdida de en el microsatlite SF289 Este valor supone el localizado de los
12,71%
individuos analizados.
4.3.4.1. Sexo
En la Tabla XXXIX y en la Pg. de los pacientes con tumores
24 se muestra el sexo sufrido prdida de
que han
heterocigosidad en el cromosoma Sq:
Tabla XXXIX HOMBRES MUJERES Total LOR a 18 NO LO 11 42 6 37 17 79 Total 53 43 96
Resultados
121
IDe
CiiStilltO5
esta
forma, de
el
porcentaje Dukes que
de
tumores LO!-]
en en
los el
estadios
presentan
cromosoma lSq es el siguiente (Tabla XLV)
Tabla XLV
I~
24,32 1 C15,15
LPikp7
Gomo se puede observar la LOH en el puede relacionarse con el con un estadio de
cromosoma lBq no Esto se
determinado.
confirma F=Q, 34).
anlisis
chi-cuadrado
<~=3,3;
4=3;
4.3.46. Localizacin y estadio de Duhes
Por
ltimo
se
ha
hecho
un
anlisis
conjunto
de
la
localizacin y el estadio de Dukes que presentan LOH para el
de los adenocarcinomas lSq <Tablas XLVI y
cromosoma
XLVII y Fig. 28:
Resultados
126
4.4.
ANALISIS
DEL
TIFO Y
NUMERO
DE
ALTERACIONES
EN
LOS
DISTINTOS ESTADIO DE DtJKES
Se distintos presentan
han
analizado estadios algn de tipo
las
alteraciones Un 74%
presentes de los
en
los
Dukes. de
tumores de
alteracin
(inestabilidad 5, no
microsatlites, cosas), mientras
LOH en los cromosomas 2, que el 26% restante
1? y 18 o ambas muestra ninguna
alteracin
de las descritas.
Es interesante presentan El los
analizar en los
el nmero de alteraciones distintos se estadios en
que
tumores de este
de Dukes. la Tabla
resultado
anlisis
muestra
XLVIII:
Tabla XLVIII
Est. Dulces
N0 md. 9
37
A
13
0 3
(33,33) 9 (24,32)
N0 de aItera5~nes%f 1 >1 Total 6 0 6

(66,66) 15 (40,54) (0) 13 (35,13) (66,66)
C 0
Total
32 [3
91
9
(28,12)
13
(40,62)
10
(31,25)
1
(7,69) 22
5 (38,46)
39
7
(53,84) 30
28 (75,67) 23 (71,88) 12
(92,3) 69
Es difcil
analizar
el papel de las alteraciones
en la
evolucin de los tumores en los estadios
E y O. El anlisis
va a centrarse, por tanto, en los estadios A y ID.
Resultados
128
4.4.1. ANALISIS DE LOS TUMO1~ES EN ESTADIO A
Un 33,33% de los tumores en estadio
A muestra
fenotipo
RER4, un 33,33% LON en el cromosoma 1W y el 33,33% restante no presenta ninguna alteracin de las analizadas.
Un aspecto pacientes
interesante
es
la media
de
edad
de
los
que presentan
una u otra
alteracin
(Tabla XLIX)
Tabla XLIX Alteracin RER LOHcr17 Media de edad
42,3
78,6
Ninguna
68,3
El
pequeo
tamao
muestral
puede se
quitar muestra del

-
valor una
la
significacin tendencia a
del que la
resultado, edad de
pero
clara
aparicin
tumor
sea ms
temprana en los pacientes
con tumores RER
Se han analizado detectado estaban se otros bien datos
el resto de
de las variables Un resto poca

WW%
y no se han los tumores Esto los
inters. y el
de
diferenciados con la
moderadamente. agresividad de
corresponde
relativa
tumores en estadio A de Dukes.
Resultados
129
En cuanto uno se
a la
localizacin, en el
todos
los
tumores El RER+.
menos tumor
encontraban
colon
izquierdo. fenotipo
localizado
en el colon derecho presenta
4.4.2. ANLISIS DE LOS TUMORES EN ESTADIO D
En este mutaciones, presentan
estadio de forma
se que
produce
una
gran
acumulacin tumores prdidas
de que de con
se pueden en unos
encontrar loci y
inestabilidad en otros. extensin de Dukes.
heterocigosidad respecto a la
Se ha realizado local del
el anlisis
tumor,
denominndola los
segn estadios estadios locales
En la Tabla L se especifican las metstasis
del tumor,
que ha producido
y el tipo de alteraciones presentes.
Tabla
L RER4
+
.
Estiocal A 132
Metstasis Heptica Heptica
LOR
cr5y17
cr.17
-
132 132 C2
C2 C2 C2 C2 C2 C2 C2 C2
Heptica
Heptica
+ + +
-
Hept./Periton.
Heptica Heptica Heptica Heptica Heptica Heptica Heptica Heptica
+ +
-
er. 5 cr. 17 en 5 y 17 er. 18
cr.l7y 18
cr. 18
-
+ +
-
cr.17
-
cr17
Resultados
130
4.5.
ASOCIACIN DE ALTERACIONES
Se ha estudiado estadios
la relacin
entre
los distintos
de IDukes y la presencia
de las distintas
alt e r aol. on es en los tumores, representndola en la tabla LI

-
Tabla Estadio Pacientes

Total A 9 6 (66.6)
LI
Nmero de alteraciones (%) Ninguna 3 (33.3)

9 (24.32) 9 (28.12) <1
>1
6
(66.6)
o
(0) 13
37
28 (75.67)
15
(40.54)
(3 5.13) 10 (3 1.25) 7 (53,84)

31 (32.29)
32
23 (7187)
13
(40.62)
13
12 (923)
5 (7 96)
25 (26.04)
(3 8.46) 40 (41.66)
Total
96
71 (73.95)
1?esultados 131
-
La frecuencia genticas tabla LII.
con que las distintas entre s est
alteraciones en la
se relacionan
representada
Tabla
Pacientes
LII
Alteraciones asociadas
10 8 2 2 2 1
RER+,LOH17 LOH17yIS LOHI7y5 RER+,LOHI7y5 RER,LOHI7yI8 LOHI7,]8y5 RER+, LOR 5
RER-f-,L0H17,18y5
En la siguiente aparicin asociada
tabla
se representa
la frecuencia
de
de cada alteracin, a otras.
segn sea nica o mltiple
Tabla
Alteracin RER+ LOITI Cr 17
LIII
nica (%)
19(51.35)
Mltiple (%)
18(48.64)
20(43.47) 6(33.3)
2 (22.2)
26 (56.52) 12(66.6) 7 (77.7)
LOH Cr 18
LOH Cr 5
Resultados 132
-
DISCUSIN
En
este
estudio
se
han
determinado AFt4O93,
tanto
la
inestabilidad Mfd2W
de los microsatlites
,
(cromosoma 2), y SF289 de por los su
(cromosoma 5)
TP5S y Mfdl52
(cromosoma 17)
<cromosoma 18), mismos. Se han
como la prdida elegido a estos genes
de heterocigosidad microsatlites implicados El en
localizacin colorrectales AFNC93xh3 hMSH2
prxima de
cnceres
origen en
hereditario.
microsatlite prximo al gen del (164)
localizado
2pl6 se encuentra
(gen implicado
en la reparacin Feltomaki
postreplicativa en 1993
ADN) y localizado demostraron HNFCC, donde
en 2p2l.
y cols.
que el marcador D2S123 estaba posteriomente Mfd2W gen ABC se identific se
ligado a un locus el gen MSH2. El
microsatlite prximo al
(5q11.213.3) <5q21)
-
encuentra fue
localizado por
Este
locus
descrito
Weber y cols. en 1990<213k El microsatlite ETES y Mfdl52 (lWpterp13.l> (lWpl2p13.3) se encuentran uno en el
(fYplS.l) interior El
del gen p53 microsatlite (18q21qter)
y otro adyacente
a dicho gen.
5E289 (18q12.2-q12.3)
est prximo al gen IDCC
La existencia una alta
de LOH en estos de LOH de los que la larga ser
microsatlites genes en un situados general gen.
implica en su suele Estos de
probabilidad puesto
proximidad, implicar una
delecin y no
secuencia pueden
solo
microsatlites prdidas
utilizados
como
marcadores
de heterocigosidad
en genes prximos.
es
La inestabilidad implica la alteracin
de microsatlites de los
un concepto reparadores
que del
-
mecanismos
Discusin 133
ADN.
Cuando
existe actan la
una los
alteracin mecanismos
en
el
ADN
durante
la
replicacin, de mantener
estn
reparadores Si estos
encargados mecanismos Cuando se
fidelidad los tipo
del proceso. se
alterados, este
errores de
perpetuarn. pueden ser Estos con la
producen fcilmente secuencias determinado pueden longitud. estos
fallos
detectados son cortas un tamao
a nivel de en
de los microsatlites. de bases repetidas Durante
pares cada
individuo. de
replicacin modifican su
formarse Si los
bucles
insercin reparadores si, por el
que
mecanismos
estn
intactos, estn
fallos
son corregidos,
contrario,
alterados entre
genes
se detecta tejido
se
un patrn de y el
microsatlites <fenotipo mecanismo
diferente RER+)
.
el
que
normal han
tumoral en este
Los
implicado
reparador
postreplicativo
bMSH2, bNLH, hFl4Sl y
En
los
individuos familiar
estudiados adenomatosa
no o
exista sndrome
ninguno de
con Lynch
polposis
diagnosticado sometida de la
clnicamente. intentando del cncer y
La evaluacin descubrir colorrectal
a la que ha sido relacin de las
la serie
la posible con alguna
aparicin
variables
biolgicas
clnico-patolgicas que:
analizadas
(tabla
IX) ha puesto
de manifiesto
La edad media de la muestra con la estimada para
68.4 aos esta
(rango
1693)
no
difiere
enfermedad<~<72~, aos y el tipo

-
siendo
el 2.08% de los
individuos
menores de 40
10.41% menores de 50,
poniendo de manifiesto
que este
Discusin
134
de tumores se manifiesta
con una mayor frecuencia
a partir
de la sptima dcada de la vida.
No existe y el
correlacin sexo el del
entre
el
cncer
colorrectal ha sido
Es
espordico ligeramente decir, mujeres.
paciente, de
aunque
superior
nmero
varones
afectados. entre hombres
no hay una
incidencia
diferencial
La distribucin
de los tumores series
a lo largo
del colon
tampoco difiere
de otras
Colon derecho: Colon izquierdo: Recto: 38.04%
22.82% 39.13%
Los
tumores
de
la muestra
se distribuyen con bajas
de
forma en
desigual
respecto
al estadio
de Dukes,
tasas
los estadios
A y ID.
Un aspecto de Dukes
interesante del tumor

-
ha resultado respecto a
del anlisis su
del
estadio <tablas
localizacin estadsticos
X y XI y fig.W) un resultado
Aunque los
anlisis
no arrojan frecuencia sigma puede tunores
significativo,
se observa una mayor los localizados en
de tumores en estadio
-
2 entre de este
(4W.06%> ser una
La
explicacin
alto ya
porcentaje que los antes

-
cuestin
meramente
clnica,
localizados
en sigma presentan
sintomatologa
Discusin
135
que
los
de
otras
localizaciones,
con
lo
que
el
enfermo
consulta
antes
al especialista.
Dscusin-136
5.1.
INESTABILIDAD DE MICROSATLITES
En
nuestra
serie
se
han
detectado es decir,
3W
tumores
con RER+.
inestabilidad
de microsatlites,
fenotipo
Esto representa el 38.54% de los casos, porcentaje mayor a lo encontrado en otras series oscila descritas anteriormente en
las que la inestabilidad tumores(S~DSSk que las series
entre el 8% y el 28% de los es necesario tener en cuenta
No obstante, de tumores eran
colorrectales cortas, y
espordicos incluan
previamente lneas
analizadas
algunas
celulares.
En estos las relaciones
tumores entre
con
fenotipo
RER+
se han
analizado las
inestabilidad biolgicas y
con
respecto
diferentes incluidas
variables en el estudio.
clnico-patolgicas
Sexo
En
relacin
con
el
sexo
no
existen
diferencias a pesar de que
significativas que hay un
con respecto porcentaje RER+.
a la inestabilidad, menor
ligeramente
de mujeres
presentan
fenotipo
Discusin
137
E dad
No hemos detectado inestabilidad y la
en este
estudio
relacin
entre siendo
la la 69 los
edad de aparicin 67.4 la
del tumor,
media de los inestables aos. Sin embargo,
aos y la de los atencin que el
estables 60% de
llama
pacientes presentan
menores de 50 aos y el 100% de los menores de 40 fenotipo ms pudiera RER. Sera por tanto estrecha de estos algn se deseable individuos, HNPGC, realizar ya que que edad
una vigilancia entre entre ellos las
encontrarse de
puesto la
caractersticas
estos
encuentra
temprana de aparcin<B~1S<
Estadio
de Dukes
En
el
sndrome
de
Lynch
se
ha
descrito RER+> Los
que
la
inestabilidad en estadios
de microsatlites tempranos de la
(fenotipo
se observa datos de
enfermedad81k parecen
nuestro puesto este
estudio
en base
al estadiaje
confirmarlo, A son RER-i- y 3 y C,
que el 33.33% de los tumores de estadio porcentaje se en los mantiene tumores los D hasta entre estadios el
incrementndose las diferencias
61.53%, no
aunque son de los va de El
observadas
ellos
significativas. mecanismos iniciacin alto de
Esto hace suponer que la alteracin reparacin del ADN puede ser una
de estos de
tumores tumores
colorrectales en estadio ID
espordicos. que
porcentaje
presentan
Discusin-138
inestabilidad stos estn
puede tener su explicacin muy modificados
en el hecho de que y en ellos se
genticamente
acumulan muchas ms alteraciones
que en los dems.
Grado de diferenciacin
Aunque significativa
no
se
ha
detectado
relacin
estadsticamente RER-<- y los
en cuanto
a la aparicin
de fenotipo
el grado de diferenciacin,
puede observarse
que entre
tumores moderadamente diferenciados de tumores con esta general, un bajo los caracterstica
hay una alta
incidencia 9)
.
(tabla XIV y fig. serie Esto tienden
En
tumores RER de nuestra de diferenciacin. para los
a tener con los
grado
coincide con
datos RER+
132>
publicados
-
tumores
HNECG
fenotipo
Localizacin
Existe errores de
una
relacin
clara
entre RERR-) y
la la
presencia
de
replicacin
(fenotipo
localizacin
del tumor:
Hay un nmero mayor de tumores con inestabilidad localizados en el colon proximal 61.90% de los fenotipo que en de
de microsatlites localizaciones colon
dstales.
As el
cnceres
derecho
presentan diferente que
RER+,
cifra
significativamente de colon izquierdo
de la que muestran los tumores este fenotipo (34.28%)

Discusin 139
muestran
(p~0OB) tipos
Esto
puede
suponer
que de
la
gnesis colon
de
ciertos est
de
cncer
espordico
derecho
relacionada de errores
con la alteracin replicativos.
de los mecanismos reparadores
El dentro
anlisis del
de
la
localizacin e izquierdo XVI>

.
especfica
del
tumor
colon derecho diferencial
no establece
ninguna la
tendencia mayora localizan izquierdo colon
(tabla
En el
colon derecho
de los
tumores
de esta
serie
con fenotipo
RER-I- se
en el colon transverso, los tumores Estos ms
mientras
que en el colon
con inestabilidad resultados frecuentes
se acumulan en el con en las cada
sigmoide.
son coincidentes de los tumores
localizaciones porcin
del colon.
Discusin
140
52. PRDIDAS DE HETEROCIGOSIDAD
Se los oci
han
analizado
las o
prdidas a
de heterocigosidad genes que han
en sido
interiores en los
cercanos
implicados prdida de los
sndromes
hereditarios,
detectndose en el 1104% en el
de heterocigosidad casos, 9.37% en
en el cromosoma 2p el cromosoma Sq,
47.91%
cromosoma 7p y 17.7% en el cromosoma 18q.
El
inters de
de
este
anlisis de estos y
es
el
estudio en el
de
las
frecuencias colorrectal
prdidas
alelos cols.
cncer un
espordico.
Fearon
establecieron
modelo de tumorognesis supuesto que en sin con de el las el
para la FAP y el HNPCC>59>, espordico en esta sobre de serie todo los se en
y se ha eran
cncer
sucesos han el
coincidentes, diferencias aparicin evolucin
embargo modelo,
hallado orden en de la
prdidas
heterocigosidad
del tumor.
Cromosoma 2:
hMSH2
La
prdida
de
heterocigosidad
en
la el la el
regin
del
cromosoma 2p se haba
donde se encuentra hasta es ahora. baja
localizado Aunque (1.04%>, en otras
gen M5H2 no LOH para el de
descrito utilizado
marcador researa en nuestro
muy
inters
aqu es debido a que, laboratorio,
series
analizadas
se han encontrado
tambin prdidas
141
Discusin
de
heterocigosidad
de
este
locus. sugiere
Este
hecho,
aunque
se
produzca con baja frecuencia, seguir un comportamiento en su forma de herencia, hMLHl del cromosoma
que el gen 145142 puede
anlogo al de los genes supresores como se ha descrito para el gen
Por estar solo individuo
presente de
la prdida de heterocigosidad la serie no se pueden
en un extraer
conclusiones
en relacin
con las variables
analizadas.
Cromosoma 5: APO
Las cromosoma tumoracin implicado polpsicos deteccin identificar
prdidas 5q se
de
heterocigosidad con se de
155>,
detectadas gen
en
el de est
relacionan Este gen
el
supresor que
ABC. en la
ha los de
demostrado cnceres forma que, gen,
etiologa
~
colorrectales mediante se la
hereditarios de
alteraciones
en
este
pueden
los individuos
portadores
de la enfermedad.
En este estudio aparecido alejada
sobre cncer colorrectal
espordico cifra
ha muy
un 9.3W% de prdida de heterocigosdad, de la reseada por Kinzler que detect
mutaciones
166>
en el 60% de los por Solomon

~
carcinomas describi
colorrectales LOH en el
espordicos> 20-40% de
que
estos
tumores03~
A pesar
de la infravaloracin
de resultados
Discusin 142
que se puede producir el marcador gen APC y el gen, causa
debido a la distancia estos
existente
entre al
datos no permiten del origen
considerar del de
como
determinante con este
cncer tumores
colorrectal afectados.
espordico
porcentaje
Las muestran
prdidas relacin y el
de heterocigosidad con el sexo del
del
cromosoma ni
5q con
no la
paciente
localizacin
grado de diferenciacin
-
tumoral
(tablas
XXI, XXIII, XXIV y XXV>
Por el contrario, en el
al analizar
la relacin
entre
la LOH
cromosoma 5 y la edad,
hemos encontrado
que la media (WLl
de edad de los pacientes aos, rango en 66-93> ese
con LOH en 5q es superior pacientes que
a la de los cromosoma. en los
no muestran existir en una el del
prdidas tendencia colon
Adems, tumores
parece
diferencial a perder
localizados una que los
derecho 5q
ms
frecuentemente
copia
cromosoma en colon
(en un 18.18% de los casos) donde se producen las
situados en un
izquierdo,
prdidas
6,94% de los casos.
Al
distribuir
los
tumores
por
estadios
de para la
IDukes Sq no
las son
dterencas
en prdidas
de heterocgosidad
estadisticamente de LOH en tumores alteraciones responsables
significativas. en estadios regin
No obstante, A apoya la
ausencia
idea de que las son las

143
en esta de la
cercana del
al gen APC no cncer
aparicin
colorrectal
Discusin
-
espordico. LOE la
En los
tumores
estadio
D de la serie
aparecen
de Sg en el 23.OW%. La ausencia de LOE en estadio A y presencia puede de ellas en el estadio en tumoral. U la indica que este de
evento
estar
implicado
adquisicin Llama la
caractersticas la distribucin E y G (tabla O
de agresividad
atencin
de las LOE del cromosoma 5q en los estadios XXVI)

.
La menor la
presencia del
de
stas no
en es
los una al de
tumores
indica continua que
que
evolucin
tumor
progresin U, puesto
del estadio no se
B al C y posteriormente una acumulacin tumores
aprecia
alteraciones. que aparece producir
Ms bien parece una prdida
que aquellos
en los de
de Bq adquieren
la posibilidad
metstasis
a distancia.
Cromosoma 17: Ps3
Se ha detectado los tumores
un 4W.91% de LOE del cromosoma lWp en Las LOE de este la edad y cromosoma el grado
-
de la muestra. del sexo,
son de
independientes diferenciacin
del tumor <tablas XXX, XXXI y XXXII>
El porcentaje similar a lo
de tumores con LOE en el cromosoma 1W es de todo el colon, sin tumoral. existir Aunque
largo
diferencias existe
en relacin
con la localizacin
mayor nmero de tumores con LCR en lYp en el colon este resultado no es significativo, puesto que
izquierdo,
Discusin 144
-
hay un mayor nmero global de tumores de esta Se ha descrito en el gen una colon distribucin de las por
localizacin. casi
deleciones lo que
universal que (20) este

-
izquierdo>>, por
se piensa exgenos la posible gnicas es de un
est
influenciado
carcingenos
El resultado
de este estudio no contradice
influencia en esta
de factores
exgenos en las alteraciones puesto que nuestra muestra
localizacin,
rea geogrfica otros paises
con menor incidencia
de cncer de colon que diferente.
desarrollados
y una dieta
Es
de
destacar en
la Pp
distribucin segn los
de
las
prdidas de Dukes.
de En
heterocigosidad todos los
estadios
estadios
se encuentra
un porcentaje
de LOE alto, estadio ID.
que va del Esta
33.3% en estadio indica
A a 53.84% en el que, aunque existen
distribucin
prdidas de
allicas
en los distintos
estadios,
una parte
importante
tumores presenta lo que implica
esta alteracin
desde las primeras
etapas,
que la prdida de Pp no parece relacionarse del potencial invasivo, sino que incide
con la adquisicin
en el proceso mismo de la tumorognesis.
Cromosoma 18:
DCC
En el cromosoma 18 se observa un lLW% de prdidas heterocigosidad relacin en esta serie.
de
Estas LOH no parecen mostrar (tabla XXXIX)

-
con el sexo del paciente
La media
Discusin 14S
-
de
edad
de
los
individuos las LOH
con
LOE
es
de
6W.43
aos,
distribuyndose todo el colon no
de una forma similar

.
a lo largo de LOH de este el grado de
<tabla XL> parecen tumoral
Por otra
parte,
las con
cromosoma
guardar
relacin
diferenciacin
(tabla XLI)
En enfermos han detectado
con tumores estadio en lBq.
A de esta existen LOE de
serie
no se
LOE
Aunque no en las
diferencias los tumores
estadsticnmente en los distintos
significativas estadios
de Dukes,
la ausencia que esta
de LOE en alteracin como prdida han de de
los tumores en estadio aparece apuntado de forma
A puede indicar en la
tarda
carcinogness, donde la
diversos
estudios>102157>,
funcin en el gen DCC confiere agresividad con la posibilidad
al tumor caractersticas de producir metstasis.
En el resto de estadios lo comentado estadio con las
de Dukes ocurre
algo similar de los
LOE en Sq. El 23.07v LOE en lSq.
tumores
ID presentan altas de
En los estadios pudiendo en
E y C las indicar de que los
LOH son ms ste subgrupo
para
el
primero, con LOE
tumores
cualquiera
estadios
es el que se comporta de forma ms agresiva.
Discusin
146
53.
ALTERACIONES GENTICAS Y ESTADIOS DE DURES
Despus replicacin de forma
de
comentar
los
resultados
de
errores
de
y prdida
de heterocigosidad es necesario
de cada cromosoma una serie de
independiente globales
realizar
consideraciones estadios
sobre lo hallado
en los diferentes
de Dukes.
Estadio
A:
Un 9.3J% de los estadio los A. En base en
tumores a las
de la serie
se encuentran
en
diferentes se
variables caracterizan,
analizadas de modo de
tumores por
este
estadio
general,
su baja y
agresividad localizacin
relativa,
buen
grado en
diferenciacin izquierdo. distinguir genticas
mayoritaria A de de IDukes las
colon
En los tres
enfermos grupos en
estadio funcin
se pueden
alteraciones
que presentan:
Sin alteraciones Con fenotipo
genticas:
3 enfermos
RERA-: 3 enfermos 3 enfermos
Con LOH en l?p:
No
se
ha demostrado
ninguna
otra
alteracin presenta
en
los
tumores de estadio A y ningn individuo alteracin. En los
ms de una
tres casos en los que no se ha detectado no debe descartarse la posibilidad de que
ninguna anomala,
Discusin
147
presenten investigado
otras
mutaciones
en
genes
que
no
se
han
en este trabajo.
Estos diferentes espordico. RER+, del
resultados vas Una en va
refuerzan el origen
la idea de que existen del cncer por
dos
colorrectal los tumores
estara de genes a
representada implicados una
con alteracin AIDN, lo que que,
en la reparacin gentica <oncogenes del ciclo progresin
llevara finalmente,
inestabilidad a genes
generalizada
afectara
y/o genes supresores) de divisin

-
implicados con la
en la regulacin consiguiente
celular,
tumoral
Por
otra
parte, espordicos
se que
encontraran presentan, Pp.
los en su
cnceres origen, de este
colorrectales prdidas suceso, de la
heterocigosidad acumulacin
para
A partir
de otras
alteraciones
secundarias
irn asociadas
a la progresin
tumoral.
Como ya se indic al hablar de la inestabilidad microsatlites, tiende la media de edad de los enfermos
de los RER+ en los cabe
a ser ms baja de estadio
que el resto
y los resultados En este sentido,
individuos destacar
A lo confirman.
que la meda de edad de los enfermos de este estadio con LOE
con tumores inferior <?866
RER+ <42.33 aos) a la

-
es sensiblemente del cromosoma Pp
de
los
enfermos
aos>
Discusin
148
La
localizacin
de
los
tumores
de
estadio
es
fundamentalmente se debe a en la el
en el colon izquierdo. dificultad colon de
Esto probablemente tumores enfermo fenotipo en los en poco este lo
diagnosticar El nico tiene
avanzados estadio
derecho. proximal de esta
con
localizacin
RER+,
que apoya la tendencia inestables.
localizacin
tumores
Estadio
La serie momento del
analizada diagnstico
presenta y
13
individuos del
que
en el se
extirpacin
tumor
encontraban investigado estadios
en estadio
U de Dukes. En estos
enfermos se ha en
la extensin
local del tumor <clasificndola de las metstasis (tabla U

-
de Dukes>, la localizacin genticas que presentan
y las
alteraciones
De
estos
tumores, genticas
el
92.3%
presentan en este
alguna
de
las Es
alteraciones importante alteracin
analizadas
trabajo.
destacar gentica.
que 7 de ellos En 11
se presentan o
ms de una de que estar
aparecen
inestabilidad alteraciones parecen
microsatlites segn los
o LOH del cromosoma Pp. expuestos
resultados
anteriomente
en el origen del desarrollo
del tumor.
Discusin
149
Los como ya tienen que
tumores
en
estadio sin
presentan
una
alteracin, de los ID
se ha expuesto, ms de una. conferir y el
embargo la mayora diferenciales
Las alteraciones al tumor
son las de mayor Estas con los
deben
caractersticas de metstasis.
agresividad caractersticas
desarrollo estar
parecen
relacionadas
cromosomas lSq y 5q.
El gen DCC que codifica
(localizado protena
en el de
cromosoma lBq)
se
-
sabe Las
una de del
adhesin
celular>58> una
alteraciones del control
este
gen pueden
desencadenar y puede en
prdida ser, en
crecimiento de la
celular
parte, celular,
responsable invasin,
alteracin y metstasis.
la
adhesin
motilidad
La funcin (mapeado que en 5q)
de la protena
codificada
por
el
gen APC se sabe la con en en placa una la los
no es bien conocida. con cateninas a su que vez, que
Sin embargo, residen bajo actan
interacta
adherencial>> protena progresin
189>
y,
stas se ha
integral tumoral.
de membrana La
implicado
existencia
de alteraciones
cromosomas Sg y lBq en los enfermos de estadio L, no se ha encontrado apoyar la hiptesis
hecho que parece en el
en ningn tumor A de la serie, de que ambos genes actan
mecanismo de progresin
tumoral.
Otro hallados
dato
que
apoya
estos
hallazgos
son
los
cambios
en el enfermo con un tumor estadio
ID cuya invasin Discusin 150

-
local
slo
afecta como A)
hasta
.
la muscularis
mucosae
(localmente
considerado genticas estas
En este (tabla parece
tumor aparecen L)
-
3 alteraciones de alguna de
diferentes
La presencia conferido
alteraciones
haberle
capacidades local
metastatizantes, del tumor.
independientemente
de la progresin
Cuando tumores atencin en
se
analiza
el con
nmero el
de
alteraciones de Dukes de dichos
de llama
los la
relacin
estadio
la existencia A al
de una progresin LI)

.
cambios los
del estadio cambios
1) (tabla
Como ya se ha expuesto y en el D tienden
en el estadio
A son nicos
a ser
mltiples.
Estadios
B y C
Los cuanto a
estadios
E y G aparecen de
como un grupo nico (tabla LI) de

-
en
porcentaje puede
alteraciones a la
Esta ambos de que ms las de
agrupacin grupos,
deberse
heterogeneidad
en los que existen Efectivamente menor estadio
tumores con diferentes en la pueden clnica,
grados
agresividad. tumores agresivos causas estos de
se observa como
comportarse
y viceversa,
sin que se hayan podido detectar del mejor o peor comportamiento
determinantes tumores.
Discusin 151
-
En
los el
tumores
de
esta RER+
serie y la
en
estos LO>-!de
estadios lWp
se
mantienen alteraciones otras. estadios, alteracin
fenotipo
como a
ms frecuentes, aparece ms
tanto de una
nicas
como asociadas en
Cuando
alteracin,
ambos a la
se encuentra fundamental.
LCR en 18q y en 5q acompaando
Segn extremos, una
los
hallazgos
en
los
estadios
tumorales
ms
la mayor agresividad de alteraciones se
tumoral puede venir dada por genticas es de de los que tumores alguna tumoral ser de los
acumulacin como ya
aunque,
ha discutido, determinante
.
posible
alteracin (LCR en 5q
concreta y lSg)
agresividad estas
Para un
confirmar
hiptesis
necesario enfermos, diferencial, gentica tumores. marcador tumores agresivo.
realizar de
seguimiento que etc, los
ms datos
prolongado de
manera
supervivencia de variable de los un
recidivas,
delimiten el peor
qu tipo
guarda Si de que esto
relacin llega
con a ser
pronstico
demostrado para
proporcionar
agresividad requieren
tumoral un
discriminar
aquellos ms
tratamiento
adyuvante
Discusin
152
54. VALORACIN GLOBAL DE RESULTADOS
Qn 73.95% de los tumores de la muestra presentan tipo de alteracin la gentica idea de en que los marcadores la etiologa
algn
analizados, del cncer
confirmndose colorrectal
espordico
es gentica.
Segn formas producirse
los
resultados
de
este
trabajo
existen
dos de
alternativas,
genticamente
diferentes,
el cncer colorrectal
espordico.
Por un parecen
lado,
un porcentaje la
de individuos
de la a
serie una de del se de los la
desarrollar
enfermedad
debido
inestabilidad Los AUN. genes Estos
de su genoma, probablemente en la reparacin pacientes RER+ ms datos
por alteracin
implicados son con los
postreplicativa que, en y general, cnceres con Llama
corresponden localizacin hallazgos atencin
individuos Estos en
jvenes se
proxmal. descritos
corroboran
1
otras
series>28
que las caractersticas
de localizacin
del tumor,
edad del paciente
y fenotipo RER+,
coinciden en gran medida
con las que presentan
los enfermos con sndrome de Lynch.
La
temprana hace es
edad pensar
de
aparicin que en
del
tumor la
en
algunos
individuos gentica
ellos Estos
predisposicin pueden
Discusin 153
-
muy
importante.
enfermos
corresponder
en algn
caso,
a pacientes
con
sndrome
de
Lynch no diagnosticado falsamente negativa
en la familia por tener de cncer colorrectal
una historia o
hereditario, los
ser portadores
de mutaciones
de novo. An as,
datos
de prevalencia de este sndrome no permiten suponer, que un

nmero significativo
de
tumores a
RER+
de
esta de
serie tal
pertenezcan
enmascaradamente,
portadores
enfermedad hereditaria. de alteraciones en en la
Por ello hay que suponer que la va genes de reparacin del est implicada colorrectal
directamente espordico
-
etiologa
cncer
La
otra es
va
de
aparicin
del
cncer que
colorrectal al gen
espordico p53.
la LOH del cromosoma 7, individuos
implica
El hecho de que los
en estadio apoya
A con esta la teora
alteracin de que
tengan una edad media ms alta este gen por lo est que relacionado el tiempo
con
carcingenos para la
ambientales, aparicin
necesario
del tumor es ms prolongado.
La localizacin
proximal de los tumores RER-4- se debe a como heces a
que en el colon derecho por sus caractersticas, ms liquidas y trnsito ms elevado,
es menos susceptible que el izquierdo.
la accin de los carcingenos Por ello, deben
ambientales
los tumores que aparecen en esta localizacin se a caractersticas genmica, intrnsecas en del lnea
fundamentalmente (inestabilidad etcj,
paciente germinal,
mutaciones
ms que a una accin exgena.

Discusin 154
-
Segn las
se representa
en la
tabla
LIII
de
resultados, asociadas
alteraciones LOH del
que aparecen ms frecuentemente cromosoma lSq y 5q. Esta
son las
caracterstica, A apoyan la al de lo
unida a que no aparecen en ningn tumor en estadio la teora de que son alteraciones del cncer, confiriendo que aparecen mayor
durante
progresin tumor. los que
agresividad
Cuando se alcance con se estas
un mayor tiempo de seguimiento se podr confirmar
tumores ahora
alteraciones como una
apunta
fuerte en los
posibilidad. marcadores
Estos de mayor aquellos ms
hallazgos agresividad enfermos agresiva, evitarse
pueden
transtormarse
de los tumores y se podr diferenciar que as necesitarn como

los
una que no
terapia la
adyuvante
requerirn,
pudiendo
efectos
secundarios.
La existencia el origen a la de los
de alteraciones cnceres de
genticas
diferentes
en
colorrectales
espordicos, que
junto pueden
presencia un
alteraciones
secundarias de
determinar tumoral, conjunto
comportamiento estar
diferencial que este
agresividad cncer es un un
podran
reflejando
de enfermedades
que en su desarrollo
producen
tumor colorrectal.
En poco tiempo se requerir los tumores, tanto para valorar
estudio
gentico
de todos como su se
su pronstico,
etiologa. estudiar
As,
en las
formas que pueden ser familiares a todos los
de una manera ms directa
pacientes Discusin SS
-
pudindose tratamiento
hacer
un
diagnstico
diferencial
un
profilctico
de la enfermedad.
Discusin 156
-
6. CONCLUSIONES
PRISSBA
El
2li95%
de
los
tumores en
de
la de
serie los
presentan marcadores del cncer
alteraciones analizados, colorrectal
genticas haciendo
alguno que la
patente
etiologa
es gentica.
SEGUNDA
Parecen gnesis del
existir cncer alteracin
dos vas colorrectal
genticas
alternativas
en la
espordico:
inestabilidad (como el p53)

-
genmica y
de genes supresores
TERCERA
El
fenotipo
RER-i- se asocia
en el
cncer
colorrectal e individuos
espordico jvenes
-
a tumores
de localizacin
proximal
CUARTA
Determinadas prdida de Sq de
alteraciones y lSg,
genticas,
sobre al
todo
la
parecen por
conferir lo que
tumor ser
caractersticas marcadores
agresividad,
pueden
de mal pronstico.
Conclusiones 157
-
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of Resection
Y.
Surg..
of 1963;
218.Wooster , ClentonJansen A.M., Collins 14., Mangion .3., CorneJAs R.S., Cooper C.S., Gusterson E.A.., Ponder B.A.J., von Deimling A.., Wiestler O.D., Cornelisse C.D., Deville E y Stratton 14.11.. Instability of Short Tandem Repeats (Microsatellites) in Human Cancers.. Nature Genetics. 1994; 6:152156.
I3ibliografia
-
176

Cancer Colorrectal

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7

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA

CARMEN LUZ MAILLO OLIVA Madrid, 1995

INFORME DEL DIRECTOR DE LA TESIS

Mariano MORENO AZCOITA Jua Jos GONZALEZ AGU ERA

INFORME DEL CONSEJO DE DEPARTAMENTO

El Director del Departamento Fecha reunin Consejo Departamento 8 de Junio 1995

A mis padres par sufrir

Siempre que te pregunten puedes hacer un trabajo, que si y ponte

enseguida a aprender como

por sus enseanzas,

como en el personal, por su constante

que sin l no hubiera existido.

A la Dra. M~ Antonia Fernndez Peralta que adems de haber sido cmplice

en esa difcil tarea,

consejos. U. Ignacio Landa Garca que ha participado de una

Colorrectal por su gran

ayuda en la recogida Al Dr Jos Ma Jover,

y apoyo durante mi residencia.

A mis residentes mayores y Pablo, que me

Juan Carlos, gran parte

todo que no hay que rendirse.

Anatoma Getafe por

histolgico de los tumores.

A Reyes que hizo un largo viaje slo para ayudarme.

Justificacin del trabajo...

1. JUSTIFICA CIN DEL TRABAJO

conseguir una mayor

nuevas formas de anastomosis y preparacin del colon.

Justjf?cacin del Trabajo

podran evitar los efectos secundarios de

este tipo de tratamientos.

El descubrimiento del gen o los genes la etiologa de la enfermedad permitira,

implicados en a su del vez, un

tipo de diagnstico tan precoz puede plazo.

ser posible a medio

Justjficacin del Trabajo~ 2

Como clnicos enfermos, ello

de todos nuestros Para

pero los Nos hemos

dado cuenta bastante el

que este tipo de investigaciones que podr mejorar como el

abre un camino tanto ello

ambas cosas, Por

La posibilidad posibilidades los estudios

en el cncer colorrectal, implicados

que nos sintamos contribuir cnuj anos patologa a este no

de investigaciones, ser meramente

que los en una motivo

que nos atae

tan directamente. de prdidas

hemos comenzado este estudio

investigacin ya que los

ahora nos abren

iustfficacmn del Trabajo

por el uso extendido

permitido un diagnstico ms a 5 aos del 4052%.

frecuencia tras el cncer de pulmn,

incidencia de la enfermedad tiende a aumentar con la edad

La descrita para individuos oscila

por debajo de 4% de los

129, 166, 200)

la Medicina en general, gran parte de la de

y la Ciruga en particular, al precoz desarrollo y de