CLASIFICACIN DE LAS ENFERMEDADES GENTICAS

Enfermedades causadas por un gen aislado 1 Herencia mendeliana 2 Herencia por mecanismos no tradicionales

CROMOSOMOPATAS

Asist. Dr. Pablo Lpez

Enfermedades causadas por alteraciones cromosmicas Alteraciones numricas Alteraciones estructurales Polipleudas Deleccin Aneuploidas Microdeleccin Traslocacin Insercin Duplicacin Inversin Isocromosomas Cromosoma en anillo Herencia Multifactorial

ALTERACIONES CROMOSMICAS

Manifestaciones clnicas
La incidencia de alteraciones cromosmicas en el recin nacido es de 0.5% a 1%. Responsables de hasta un 60% de los abortos espontneos que ocurren durante el primer trimestre y de aproximadamente 5% de los abortos espontneos tardos. Aproximadamente el 90% de estas anomalas se manifiestan durante la primer dcada de la vida. Baja talla Retardo Mental o del Desarrollo Dismorfias Alteraciones del desarrollo sexual

ALTERACIONES NUMRICAS -POLIPLOIDAS-

Cariotipo Triploide

1. Triploidas: Tres copias de cada cromosoma (69XXX o 69 XYY). Cerca del 15% de los abortos citogeneticamente anormales son triploides. Mecanismos citogenticos: fertilizacin de un vulo por dos espermatozoides o el fracaso completo en la disyuncin en la meiosis materna. 2. Tetraploida: el cariotipo contiene cuatro copias de cada cromosoma (92 XXXX o 92 XYYY) 3. Mosaico diploide/triploide

CAUSAS DE LA TRIPLOIDIA
Diginia: Un vulo diploide por no expulsin del segundo cuerpo polar fecundado por un espermatozoide haploide. Diandria: Un vulo haploide fecundado por un espermatozoide diploide debido a una endoreduplicacin. Dispermia: Fecundacin de 1 vulo haploide por 2 espermatozoides haploides.

Triploida

Mosaico 46XY/69XXY

ALTERACIONES NUMRICAS -ANEUPLOIDAS Prdida o a la ganancia de material cromosmico, tanto en forma parcial como completa. Las aneuploidas humanas ms frecuentes son las trisomas autosmicas 8, 9, 13, 18 y 21, y las aneuploidas de cromosomas sexuales XXX, XXY, XYY y 45 XO. Provienen de un error en la separacin de los cromosomas durante la mitosis o la meiosis, lo que se denomina no-disyuncin.

MEIOSIS: NO DISYUNCIN

Aneuploidas autosmicas ms frecuentes

A conocer los sndromes ms frecuentes!!! S.Down S. Edwards S. Patau

PRESENTACIN CLNICA

TRISOMA 21. S. DE DOWN

1 de cada 700-800 nacidos vivos. El 92-95% de los sndromes de Down corresponden a una no-disyuncin meitica. 3-5% traslocacin. 3% mosaicismo.

SINDROME DE DOWN -DISMORFIAS Braquicefalia Hendiduras palpebrales inclinadas hacia arriba, pliegues epicnticos. Hipoplasia centro facial, nariz aplanada. Orejas pequeas de implantacin baja. Macroglosia . Cuello corto.

Clnica:hipotona.

SNDROME DE DOWN
Defectos congnitos asociados: cardiopata congnita (45%). La lesin cardaca ms habitual es el canal atrioventricular comn. Son frecuentes las malformaciones gastrointestinales, siendo la mas frecuente la atresia de duodeno (2-5%) La subluxacin atloaxoidea puede producir compresin espinal y sntomas neurolgicos. El desarrollo es muy variable, el C.I puede tener un rango muy amplio que va de 20 a 85.

Pliegue palmar nico Braquidactilia

47XX+21

46XX t (14,21)

TRISOMA 18. SNDROME DE EDWARDS

1 de cada 6000 nacidos vivos. Signos clnicos: RCIU, puos cerrados, microretrognatia, occipucio prominente, orejas de implantacin baja, sobreposicin del ndice sobre el dedo medio y del 5 dedo sobre el 4 , esternn corto, pelvis estrecha, cardiopatas congnitas y malformaciones renales. El 50% fallece en el primer mes de vida y la mayora la hace antes del primer ao. La mayora ocurren por un mecanismo de no-disyuncin

TRISOMA 13. SNDROME DE PATAU

Incidencia 1/5000 RN vivos. Clnica: malformaciones del SNC, microcefalia con frente aplanada, microftalmia, hipo o hipertelorismo, labio leporino, micrognatia, cardiopatas congnitas, malformaciones renales, persistencia de la Hb fetal, trombocitopenia, hernia inguinal y/o umbilical, onfalocele.

MONOSOMA 45 XO. Sndrome de Turner

Incidencia: 1 cada 10000 recin nacidas. Clnica: Talla baja, Linfedema congnito, trax con mamilas separadas y/o hipoplsicas, Lnea posterior del cabello baja, orejas prominentes. Anomalas renales y anomalas cardacas: coartacin de aorta en el 15% de los casos.

SNDROME DE KLINEFELTER
Genotipo 47 XXY 1 de cada 700 a 1000 recin nacidos. Los rasgos fenotpicos ms destacados son: extremidades largas talla alta, complexin delgada testculos y pene pequeos ginecomastia frecuente retraso mental leve y trastornos de conducta.

ANOMALAS ESTRUCTURALES
Las anormalidades cromosmicas estructurales son el resultado de roturas cromosmicas no reparadas apropiadamente. Las reorganizaciones cromosmicas pueden mantener el contenido gentico diploide, en cuyo caso hablamos de anomalas estructurales balanceadas, o pueden resultar en aneuploidas para uno o ms segmentos cromosmicos, en cuyo caso se consideran desbalanceadas

1. 2. 3. 4. 5.

DELECCIONES
La deleccin puede ser:terminal o intersticial. En cualquier caso se pierde material gentico y por lo tanto la anomala es desbalanceada.

MICRODELECCIONES
Las nuevas tcnicas de diagnstico citogentico permiten la deteccin de microdelecciones. Estas pueden detectarse mediante la tcnica de hibridacin fluorescente in situ o FISH.

Deleccin terminal

Deleccin intersticial

Las consecuencias clnicas dependen del tamao de la deleccin y del nmero y funcin de los genes que estn contenidos en el segmento perdido.

Muestra del paciente

Sonda de ADN
F

Muestra del paciente

Sonda de ADN

DESNATURALIZACIN 82C

MELTING 45C

Muestra del paciente

Sonda de ADN

Deleccion 13q

F F

FISH del13q

DELECCIN DEL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 5

La incidencia es de 1 cada 50000 recin nacidos. En el perodo neonatal se observa un llanto caracterstico, bajo peso al nacer, microcefalia, hendiduras palpebrales antimongoloides, pliegues epicnticos y raz nasal ancha. El retraso mental suele ser grave. La mayora de los casos son espordicos.

SNDROME DE CRI DU CHAT

DELECCIN DEL BRAZO LARGO DEL 22

TRASLOCACIN
La traslocacin es el intercambio de segmentos cromosmicos entre dos cromosomas. Robertsonianas y recprocas. En las traslocaciones recprocas se produce la ruptura entre dos brazos de los cromosomas involucrados y el intercambio ocurre en los segmentos distales.

Riesgo de producir gametos anormales.

TRASLOCACION ROBERTSONIANA
La traslocacin robertsoniana es el resultado de una fusin centromrica de cromosomas acrocntricos. El cromosoma resultante contiene dos brazos largos acrocntricos unidos en la regin centromrica. El portador de esta traslocacin tiene 45 cromosomas en lugar de 46.

INVERSIN
Es resultado de la rotura cromosmica con reversin de la orientacin del segmento durante la reparacin. Las inversiones pueden ser: paracntricas, en las cuales las rupturas se producen en el mismo brazo y pericntricas, en las cuales existe una rutura en cada brazo.

Pericntrica

Paracntrica

INVERSION
La mayora de los casos no presenta manifestaciones fenotpicas en el portador, pero existe cierto riesgo reproductivo dado que durante la recombinacin meiotica se puede formar un cromosoma recombinante desbalanceado

INVERSIN MULTICOLOR-FISH

FORMACIN DE CROMOSOMA EN ANILLO

Al producirse dos roturas en un cromosoma, los extremos rotos se unen para formar una estructura en forma de anillo.

ISOCROMOSOMA
Esto ocurre cuando los cromosomas se dividen anormalmente durante la mitosis con ruptura a nivel del centrmero. Se pierde un brazo y el otro se encuentra duplicado. El isocromosoma ms frecuente es el del brazo largo del cromosoma X.

CROMOSOMOPATAS
Trpode clnico:
Retardo del desarrollo / Retardo mental Talla / Estatura baja Dismorfias

MTODOS DE ESTUDIO
Citogentica convencional Citogentica molecular Biologa Molecular

ALTERACIONES CITOGENTICAS

Metafase

Cualitativas o cuantitativas Definidas a nivel celular Mediante la utilizacin de

microscopio ptico
Posible en cromosomas metafsicos Visibles como alteraciones estructurales o numricas.

CARIOTIPO

Los cromosomas se identifican: por su tamao disposicin del centrmero patrn de las bandas despus de teidos. La tincin de bandas G (Giemsa) es el mtodo estndar. En algunas situaciones puede ser necesario el anlisis de alta resolucin para descartar anomalas ms sutiles.

Nomenclatura

FIN
Muchas Gracias