BIOTRANSFORMACIÓN

FASE I o NO SINTÉTICA
Oxidación, reducción, hidrólisis
 Los fármacos se consideran productos xenobióticos
(sustancias ajenas al organismo).

 Las enzimas que metabolizan productos xenobióticos se han

clasificado como enzimas metabolizadoras de fármacos o
farmacometabolizantes.
 Sustancias lipófilas que, en ausencia de
metabolismo no se eliminarían de manera
eficaz y, por lo tanto, se acumularían en el
organismo y originarían efectos adversos.

 El metabolismo sirve para convertir a estas

sustancias químicas hidrófobas en derivados
que pueden eliminarse con facilidad a través
de la orina o bilis
 La hidrofobia es una propiedad que dificulta la
eliminación del fármaco, en ausencia de metabolismo,
se acumularían en la capa doble de grasa y fosfolípidos
de la célula.

Hidrofilia: más fáciles de

eliminar

Por ejemplo la Fenitoína

 FASES DEL METABOLISMO DE
FÁRMACOS
 Se clasifican como reacciones de

reacciones
funcionalizació biosintéticas
n de la fase I de la fase II
(conjugación
)
 FASE I
 Presentan o exponen al grupo funcional del
compuesto original, como sucede en la hidrólisis.

 Provocan la pérdida de la actividad farmacológica.

 Los profármacos inactivos son convertidos

rápidamente en metabolitos con actividad biológica a
menudo por la hidrólisis de un éster o un enlace o
amida.
 Por ejm: antitumoral ciclofosfamida.
 FASE I: sistema enzimático se ubica en
R.E.L y participan isoformas del citocromo
P450 y diversas transferasas.

 Consiste en:
 Oxidación
 Reducción
 Reacciones Hidrolíticas
 Se introducen los grupos funcionales que
modifican al fármaco anexándole un grupo:
 -OH (alcohol o fenol)
 -COOH (carboxilo)

 -SH (tiol)

 -O- (éter)

 -NH2 (Amina)

 La adición de grupos funcionales aumentan

muy poco la hidrosolubilidad del fármaco pero
pueden alterar sus propiedades biológicas
 Fase de funcionalización del metabolismo del
fármaco; las reacciones que llevan a cabo las
enzimas inactivan al medicamento activo.

 La hidrólisis de un enlace éster o amida

provoca la activación biológica del fármaco

 Los fármacos inactivos que son metabolizados

hasta activarse se denominan profármacos.
 Las enzimas que llevan a cabo las reacciones
de oxidación de la primera fase son:
(localizadas en R.E)
 CYP monooxigenasa con flavina
 FMO e hidrolasas de epóxido

 La oxidación que realizan las enzimas de la

fase 1 agrega o presenta un grupo funcional,
permitiendo que los productos del
metabolismo de la fase 1 sirvan como sustratos
para la conjugación de la fase 2.
 LAS CYP
 Superfamilia de enzimas que contienen una
molécula de hemo unida en forma no
covalente a la cadena de polipéptido.
 Reacción desajustada.
 Algunas de las reacciones que hacen son:
N-desalquilación, O-desalquilación,
hidroxilación aromática, N-oxidación, S-
oxidación, desaminación y deshalogenación
 N-desalquilación: Imipramina, diazepam, codeína, eritromicina, morfina,
Tamoxifén, teofilina, cafeína.
 O-desalquilación : Codeína, indometacina,dextrometorfán.

 Hidroxilaciòn alifática:Tolbutamida, ibuprofén, fenobarbital, meprobamato,

ciclosporina, midazolam.

 Hidroxilación aromática: Fenitoína, fenobarbital,

 propranolol, etinilestradiol, anfetamina.

 N-oxidación :Clorfeniramina, dapsona,meperidina.

 S-oxidación : Cimetidina, clorpromazina, tioridazina.

 Desaminación y deshalogenación: Diazepam, anfetamina.

 II.Reacciones de hidrólisis: Carbamazepina.

 :Procaína, aspirina, clofibrato, meperidina

 enalaprilo, cocaína.

 :Xilocaína, procainamida, indometacina.

 Las subfamilias
CYP1A, CYP1B,
CYP2A, CYP2B y
CYP2E, no participan
mayor cosa en el
metabolismo
medicamentoso, pero
catalizan la activación
metabólica de
numerosas protoxinas y
procarcinógenos hasta
llegar a sus metabolitos
reactivos
 CYP1A
 Participa en la activación metabólica de
mutágenos químicos de exposición diaria
como el humo de tabaco, los alimentos
cocidos, la descarga automovilística y los
procesos industriales en los cuales el
mecanismo de acción de regulación
transcripcional ha sido postulado a través de
un receptor aril-hidrocarbono (AhR) y el
translocador AhR nuclear.
 CYP1B
 Se expresa de forma constitutiva en el riñón,
próstata, glándula mamaria o el ovario, pero
no en el hígado. En general su expresión basal
(en situaciones de no inducción) es mayor que
la del CYP1A1 y participa tanto en el
metabolismo de estrógenos como de
hidrocarburos aromáticos policíclicos y de
aminas heterocíclicas
 CYP2A
 Interviene en la activación de algunos
procarcinógenos como aflatoxina B1 o
nitrosaminas del humo del tabaco, en la
metabolización de la nicotina y en la
biotransformación de algunos fármacos .
 CYP2B
 Identificado en el hombre. Los niveles en
hígado son bajos y muy variables, si bien en
general representa un contenido < 1% del P-
450 total. Su inducción está mediada por el
receptor nuclear CAR (constitutive active
receptor) y probablemente también por PXR
(pregnane X receptor) .
 Entre los substratos del CYP2B6 se han
identificado compuestos tóxicos y algunos
fármacos
 CYP2E
 Identificado en la especie humana. Se expresa en el
hígado (aprox. del 10% del P-450 total en este tejido)
y también en otros tejidos, aunque de forma menos
importante. Este enzima participa en la activación de
ciertos carcinógenos (hidrocarburos halogenados,
nitrosaminas) y en el metabolismo de solventes de
uso común como etanol, acetona o benceno.
 Se conocen pocos fármacos metabolizados por el
CYP2E entre los que cabe destacar el paracetamol,
clorzoxazona o ciertos anestésicos (p.e. halotano,
enflurano).
Subfamilia Enzima Sustrato
CYP1A 1A1 Hidrocarburos aromáticos policíclicos.
1A2 Cafeína, fenacetina.
CYP1B 1B1 Algunos hidrocarburos aromáticos policíclicos, 17 b -estradiol.

CYP2A 2A6 Cumarina, (metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona (NNK),

nitrosamina encontrada en el tabaco, nicotina.

CYP2B 2B6 4-hidroxilación de ciclofosfamida,

S -mefenitoina-demetilación, ciertos barbitúticos, 7-etoxi-4-
trifluorometilcuramina (7EFC).

CYP2C 2C19 S-Mefenitoina (anticonvulsionante), omeprazol (antiulceroso),

proguanil (antipalúdico), ciertos barbitúricos, diazepam (valium),
propanodol ( b -bloqueante), imipramina (antidepresivo), ciertos
herbicidas.

2C9 Fenitoina (anticonvulsionante), drogas anti-inflamatorias como el

ibuprofeno, warfarina (anticoagulante), tolbutamida (droga
diabética).

2C8 Taxol, ácido retinoico.

CYP2D 2D6 Antihipertensivos: debrisoquina
b -bloqueantes: metoprolol, propanodol, bufuralol
Antidepresivos: nortriptilina, desipramina, clomipramina
Neurolépticos: tioridacina , perfenazina, trifluperidol, clozapina
Opiaceos: dimetilación de codeína a morfina

CYP2E 2E1 Alcohol, tetracloruro de carbono, benceno, drogas como el

acetaminofén (tilenol), activa nitrosaminas a mutágenos y
carcinógenos

CYP3A 3A4 60% de drogas usadas clínicamente como eritromicina (antibiótico),

nifedipina (antihipertensivo), lidocaina (anestésico), ciclosporina
(droga inmunosupresiva), 17 a -etnilestradiol (estrógeno de
reemplazo), tamoxifeno (usado para el cáncer de pecho), lovastatina
(usada para disminuir niveles de colesterol), dapsona (lepra),
testosterona, cortisol (hormonas)

3A5 Mismo patrón de sustratos que CYP3A4

3A7 Forma fetal; metaboliza sustratos del CYP3A4

CYP4A 4A11 Ácidos grasos, clofibrato (droga hipolipidémica)

 MONOOXIGENASA CON
FLAVINA
(FMO)
 Superfamilias de enzimas, que participa en el
metabolismo de fármacos.

 P.ejm.
Metaboliza nicotina, antagonista de los
receptores de H2 (cimetidina y ranitidina),
antipsicótico (clozapina) y antihemético
(itoprida)
 Se consideran participantes menores en el
metabolismo de los fármacos y casi siempre
producen metabolitos benignos.
 No suelen participar en las interacciones entre
fármacos. P.ejm: FMO3 no es inhibida o
inducida por ningún medicamento utilizado en
la clínica
 FMO importantes para crear fármacos.
 P. ejem: se puede preparar un medicamento candidato si
se introduce un sitio para la oxidación de FMO.
 ENZIMAS HIDROLÍTICAS
 2 variedades
 Hidrolasa soluble de epóxido (sEH)----citosol
 Hidrolasa de epóxido microscópica (mEH)---permanece

en la membrana del retículo endoplasmático.

 Participan en la desactivación de los derivados

potencialmente tóxicos generados por las CYP.
 Por ejem. Carbamazepina (antiepiléptico).
 Carboxilesterasas
 Superfamilia de enzimas que catalizan la hidrólisis
de las sustancias que contienen grupos éster y
amida.
 R.E y Citosol.
 Detoxificación o activación metabólica de diversos
fármacos, sustancias toxicas y carcinógenos.
 Catalizan la activación de varios profármacos hasta
obtener sus ác. libres respectivos.
BIOTRANFORMACIÓN

 FASE II
BIOTRANSFORMACION
Fase II:
Formación de un enlace covalente de compuesto
original o metabolito de fase I con derivados de
manera endógena
Los productos de la fase I sirven como sustratos

para la conjugación de esta fase

Facilitan la eliminación de los fármacos y

potencialmente tóxicos producidos por la oxidación

Producen un metabolito mas hidrosoluble y de

mayor peso molecular, lo que facilita su

eliminación (glucuronidacion)
Interrumpen la actividad biológica de un fármaco

(sulfatación y acetilación)
Procesos : glucuronidacion, sulfatación,

conjugación con glutatión, acetilación y metilación

 BIOTRANSFORMACION FASE II

 Ocurren en el citosol excepto la glucoronidacion (RE)

 Enzimas de la fase II: “ transferasas”
 Sulfotransferasas (SULT)
 Glucuronosiltransferasas de UPD (UGT)
 S- transferasas de glutatión (GST)
 N- Acetiltransferasas (NAT)
 Metiltransferasas (MT)
  GLUCURONIDACION

 La reacción consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o

sulfhidrilo del tóxico. La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil
transferasa y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico.
 La enzima se encuentra localizada en el retículo endoplásmico
 glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis

* UGT catalizan la transferencia de ac. Glucuronico para formar B- D

glucopiranosiduronicos (glucuronidos) metabolitos susceptibles a la B glucurunidasa

UGT
ac. Glucuronico glucuronidos

UGT: mayor concentración en el aparato digestivo y duodeno

* Los glucuronidos se excretan:

- Riñones (orina)
- Por transporte activo hacia los conductos biliares para ser excretados por la bilis

A mayor pare de los ácidos biliares sometidos a glucuronidacion se reabsorben hacia el

hígado para ser utilizada por la circulación enterhepatica
 GLUCURONIDACION
 19 genes codifican a las proteínas UGT : 9 son codificados por el locus UGT1 y 10 por
la familia de genes UGT2
 Ambas familias participan en el metabolismo de fármacos y productos xenobioticos
 UGT2 tiene mayor especificidad por la glucuronidacion de ciertas sustancias endógenas
como esteroides
 Bilirrubina : producto de degradación del gpo hemo (hidrófoba)
 La expresión de UGT1A : glucuronidacion de la bilirrubina: paso limitante para
asegurar su eliminación satisfactoria.
 Deficiente: hiperbilirrubinemia
 Síndrome de Gilbert : Dx al encontrarla 60%- 70% mayor que lo normal por mutación
de UGT1A tiene predicción d padecer Rx adversas con los medicamentos puesto que no
puede metabolizar otros fármacos.
 Fármacos que son glucuronizados y excretados por la bilis entran de nuevo a
circulación

 EJEMPLOS: Paracetamol, morfina, oxazepan, lorazepam

 Familia Subfamilias Substratos Inductores Inhibidores
 UDPGT UDPGT1 AINEsa Fenobarbital AINEsa
 UDPGT2 Amitriptilina Nelfinavir Antihistamínicos-H2b
 Atovaquone Rifampicina Benzodiazepinasc
 Benzodiazepinasc Rifabutina Clofibrato
 Betabloqueantesd Ritonavire Codeina
 Clofibrato y potencialmente Fenitoina
 Cloranfenicol otros inductores. Fluconazol
 Codeina Interferon beta
 Difenoxilato Morfina
 Etinilestradiol Probenecid
 Lamotrigina Valproato
 Morfina
 Naloxona
 Paracetamol
 Propofol
 Teofilina
 Valproato
 Zidovudina

 a Acido acetilsalicílico, diflunisal, fenoprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, naproxeno.

 b Cimetidina, ranitidina, famotidina.
 c Lorazepam, oxazepam, temazepam.
 d Alprenolol, oxprenolol.
 Sulfatación
 La reacción consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3
´-fosfoadenosil-5´-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el
xenobiótico. La reacción es catalizada por sulfotransferasas, enzimas
solubles localizadas en el citosol. El producto de la reacción es un sulfato
orgánico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina.
 SULT se ubican en el citosol: metaboliza sustratos tanto endogenos como
exógenos
 Ser humano hay 11 isoformas
 SULT1B1 predomina en la piel y cerebro: cataliza colesterol y H. tiroideas
 SULT1A3 es selectiva para las catecolaminas
 SULT1E:cataliza la sulfatación de los esteroides endógenos y exógenos se
encuentran en el hígado, testículos, mamas, gl.suprarrenales
 SULT1E1 sulfatación de estrógenos
 .
 SULFATACION
 SULT1A1 metabolismo de los fármacos
 Las isofomas de la familia SULT1= SULT fenolicas: cataliza la sulfatación
de mol. Fenolicas como paracetamol, minoxidil
 La sulfatación de los fármacos provoca la formación de metabolitos
reactivos

 EJEMPLOS: paracetamol, esteroides, metildopa

  CONJUGACION CON GLUTATION
 La glutationización consiste en la adición de glutatión (GSH), a través de su grupo
sulfhidrilo (nucleofílico), con un carbón electrofílico del xenobiótico La reacción es
catalizada por la glutatión-S-transferasa y el glutatión mismo es el cofactor de alta
energía
 El glutatión es un tripéptido, Glu-Gli-Cis. El compuesto que se forma se rompe en
el riñón produciendo el Cis-derivado, que se acetila para producir un conjugado del
ácido mercaptúrico, el cual se excreta en la orina
 Las células contienen glutation en forma oxidada GSSG o reducida GSH
 En la formación de conjugados con glutation la Rx genera el enlace y la sección de
cisteina del tripeptido a traves de un tioeter
 GST contienen un átomo electrofilo y se unen a proteínas celulares
 La concentración en cel. Es elevada por lo tanto muchos fármacos Rx en forma no
enzimático con el.
 20 GST en el ser humano se dividen en dos subfamilias
 CONJUGACION CON GLUTATION
 Citosolica y microsomica: metabolismo endógeno de los leucotrienos
 y prostaglandinas
 Metabolismo de los fármacos y productos xenobioticos
 GST:7 clases GSTA1 Y 2, GSTM1 A 5, GSTO1,GSTP1,GSTT1 Y 2, GSTZ1
 La gran concentración de GSH de la célula y la abundancia excesiva de GST
significan que muy pocas moléculas reactivas escapan a la destoxicacion
 Algunos medicamentos se deben administrar en dosis altas para lograr su eficacia
terapéutica reducen simultáneamente la concentración celular de GSH
 La sobredosis de paracetamol provoca reducción de las concentraciones de GSH
celular.
 GSH: actividades en tejido cancerosos se ha relacionado con la resistencia
farmacológica a las sustancias quimioterapias

 Ejemplos: adriamicina, fosfomicina, busulfano

 ACETILACION
 NAT del citosol son las encargadas de metabolizar farmacias y elementos
ambientales que contienen una amina aromática o un gpo hidrazina,
 La adición de un gpo acetilo proviene de la acetil COA
 Polimorficas
 Isonidaza (tuberculosis)
 Acetiladores rápidos y lentos: fenotipo lento efectos adversos
 NAT: NAT1(tej. humanos Y NAT2 (hígado y aparato digestivo)
 Capacidad de formar metabolitos N- hidroxiacetilados partir de hidrocarburos
aromatizados Rx que origina la liberación no enzimatica del gpo acetilo y la
generación de iones de nitrenio altamente reactivos
 La acetilacion directa de las aminas aromáticas es estable y permite la
destoxificacion (NAT2) lentos: acumulan aminas
 Acetilador lento = sobredosis de fármaco: recomienda reducir la dosis o aumentar el
intervalo entre dosis
 Medicamentos tienen n gpo. Hidrazina y si se sabe que se metaboliza por
acetilacion es necesario conocer el fenotipo del paciente
 Ejemplos: sulfonamidas, isoniazida, dapsona, clonazepan

 Fármaco Indicaciones Efectos adversos
 Acebutolol arritmias, hipertensión s omnolencia, debilidad, insomnio
Amantidina influenza A, enf. De Parkinson perdida de apetito, marea, cefalea, pesadillas
 Aminobenzoico,acido transtornos cutaneos,bloqueadores solares malestar estomacal,hipersensibilidad de contacto

 Aminoglutetimida carcinoma de la corteza suprarrenal, torpeza nauseas mareo agranulocitosis

 cáncer mamario
 Aminosalicilico,acido colitis ulcerosa fiebre alergica, prurito, leucopenia
 Amonafida cáncer de próstata mielosupresion
 Amrinona insuficiencia cardiaca avanzada trombocitopenia, arritmias
 Benzocaina anestesia local dermatitis,prurito,eritema,methemoglobinemia

 Cafeina Sx. De dificultad respiratoria neonatal mareo, insomnio, taquicardia

 Clonazepan epilespsia ataxia, mareo, arrastran las palabras
 Dapsona dermatitis ,lepra, complejo asociado a SIDA nauseas,vomito,hiperexcitabilidad,dermatitis

 Dipirona,metamizol analgesico agranulocitosis

 Fenelzina depresion excitación de SNC, insomnio,hipotension
 ortostatica,hepatotoxicidad

 Hidralazina Hipertension hipotension, taquicardia, rubor,

cefalea
 Isoniazida tuberculosis neuritis periferica,
hepatotoxicidad
 Nitrazepan insomnio mareo, somnolencia
 Procaidamina taquiarritmia ventricular hipotension, lupus eritematoso
generalizado
 Sulfonamidas antimicrobiano hipersensibilidad, anemia hemolitica, fiebre
 Sx parecidos a lupus
 METILACION
 La metilación juega un papel menor en la biotransformación de
xenobioticos, excepto en la destoxificación de arsénico.
 Los compuestos inorgánicos de arsénico se transforman en
metabolitos monometilados y dimetilados que son menos
tóxicos.
 La reacción consiste en la transferencia de un grupo metilo a
un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada por las
metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es
la SAM (S-adenosil- metionina).
 Los fármacos y productos xenobioticos sufren metilación con
O-,N- S-
 La identificación de MT depende del sustrato y el conjugado
con metilo
 MT: COMT, POMT, TPMT Y TMT
 MT tiene una función catalítica única
 NNMT metila a la serotonina, triptofano, nicotidamina y nicotina
 PNMT: noradrenalina formando adrenalina
 HNMT metaboliza a los fármacos que contienen un anillo imidazol:
histamina
 COMT: neurotransmisores que contienen un fragmento catecol:
dopamina y noradrenalina
 TPMT: mas importante desde el punto de vista clínico cataliza la
metilacion e los compuestos aromáticos y heterciclicos sulfhidrilo (Tx de
la enf. Inflamatoria intestinal)

Ejemplo: L- dopa, metildopa, mercaptopurina, captoprilo

 BIBLIOGRAFÍA
 BIBLIOGRAFIA : Goodman & Gilman Las Bases
Farmacológicas de la terapéutica. Undécima Edición Editorial
Mc Graw Hill 2006 Capítulo 3 pag. 71-90
GRACIAS