Hematologa

Hematologa TEMA 1. INTRODUCCIN: FISIOLOGA DEL ERITROCITO. ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACIN. 1.1. Fisiologa del eritrocito.
nmero de hemates, el hematocrito, y mejor an, la concentracin de hemoglobina. En el enfermo anmico se produce un aumento del 2-3 DPG eritrocitario. Esta situacin, al igual que la acidosis sangunea o el aumento de temperatura, disminuye la anidad de la hemoglobina por el O2 (desplazamiento de la curva de saturacin a la derecha).

Eritropoyesis. Los eritrocitos, al igual que el resto de las clulas de la sangre, proceden de una clula indiferenciada (clula madre o primitiva pluripotencial). El progenitor eritroide ms primitivo que se ha cultivado es el denominado unidad formadora de colonias tempranas eritroides (UFCTe). Tras ella se produce otra ms madura, la unidad formadora de colonias eritroides (UFCe). Ambas son sensibles a la eritropoyetina y a otros factores de crecimiento. Luego se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras eliminar el ncleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en el adulto en la mdula sea. En el feto se produce en el hgado, bazo y la mdula sea a partir del cuarto mes. Incorporacin de la hemoglobina. Para cumplir su funcin transportadora de oxgeno, los eritrocitos necesitan incorporar hemoglobina a su citoplasma. Para ello van acumulando cadenas de globina progresivamente desde el estado de proeritroblasto. Adems necesitan sintetizar el grupo hem, donde est incorporado el hierro (cada hemoglobina tiene un grupo hem y cuatro cadenas de globina). En los hemates normales del adulto, la hemoglobina A (alfa2-beta2) constituye el 97%, casi un 3% de hemoglobina A2 (alfa2-delta2) y menos de un 1% de hemoglobina fetal o F (alfa2-gamma2). METABOLISMO DEL ERITROCITO. La glucosa es prcticamente el nico combustible usado por el hemate. Esta se utiliza para: Va glucoltica o de Embden-Meyerhof. Se metaboliza la glucosa hasta lactato, producindose dos moles de ATP por cada mol de glucosa. Se metabolizan en esta va alrededor de un 80-90% de glucosa. Va de la hexosa monofosfato. Por la que se mantiene el glutation reducido para proteger los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina y la membrana celular de la oxidacin. El 10% de la glucosa se metaboliza en esta va. El hemate tiene unos requerimientos metablicos bastante modestos dirigidos a hacer funcionar la Na+/K+ ATPasa, mantenimiento y reparacin de la membrana, as como de su exibilidad, y mantenimiento de los tomos del hierro en forma reducida para evitar la formacin de metahemoglobina. ERITROCATERESIS. Los hemates tienen una vida media aproximada de unos 120 das. Es posible que su muerte siolgica se deba a una alteracin de la membrana, en concreto su exibilidad, que les impide atravesar los estrechos canales de la microcirculacin del bazo. El bazo, adems de eliminar los eritrocitos defectuosos tiene otras funciones, entre las que cabe destacar el secuestro de parte de los hemates normales y de las plaquetas, la posibilidad de una hematopoyesis extramedular, la eliminacin de microorganismos y la regulacin de la circulacin portal (MIR 95-96F, 94). Catabolismo de la hemoglobina. Tras la eliminacin del hemate, la hemoglobina que stos contienen es fagocitada rpidamente por los macrfagos (principalmente del hgado, bazo y mdula sea) que la catabolizan. Los aminocidos son liberados por digestin proteoltica, el grupo hem es catabolizado por un sistema oxidante microsmico, y el anillo de porrina se convierte en pigmentos biliares que son excretados casi en su totalidad por el hgado. El hierro es incorporado a la ferritina (protena de depsito que se encuentra principalmente en el hgado y en la mdula sea), y desde all puede ser transportado a la mdula por la transferrina segn las necesidades del organismo. (MIR 98-99, 214; MIR 96-97F, 227).

1.3.

Evaluacin del enfermo con anemia.

En el estudio del enfermo anmico, existen tres parmetros bsicos que ayudan en el diagnstico diferencial. 1. VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO DEL HEMATE (VCM). Segn el tamao del hemate, las anemias se dividen en microcticas (<80 micras cbicas), normocticas o macrocticas (>100 micras cbicas). Anemias microcticas. En general, las anemias microcticas se suelen acompaar de hipocroma, ya que el tamao del hemate se encuentra reducido en aquellos casos en los que disminuye la cantidad de hemoglobina (croma). Ya que la hemoglobina est constituida por una mezcla de hierro, cadenas de globina y pigmento hem, las enfermedades en las que se produce alteracin de alguno de estos componentes, en general presentan un tamao pequeo. La causa ms frecuente de microcitosis es la ferropenia, pero la anemia de enfermedad crnica, a pesar de que habitualmente es normoctica, puede ser microctica, al igual que las talasemias, las anemias sideroblsticas hereditarias y la intoxicacin por plomo (MIR 95-96, 86). Anemias normocticas. La causa ms frecuente es la denominada anemia de enfermedad crnica o por mala utilizacin del hierro (esta anemia ocasionalmente puede ser microctica). Anemias macrocticas. La mayora de las anemias macrocticas son megaloblsticas. No se debe confundir el concepto de macrocitosis, tamao grande del hemate, con el de megaloblastosis, tamao grande de precursores hematolgicos en la mdula sea. Por supuesto, todas las anemias megaloblsticas son macrocticas, pero no todas las anemias macrocticas son de causa megaloblstica. Las anemias secundarias a tratamiento quimioterpico, la aplasia de mdula sea, el hipotiroidismo (MIR 03-04, 64), la hepatopata crnica, los sndromes mielodisplsicos y las anemias sideroblsticas adquiridas pueden tener un tamao grande del hemate. Tambin la hemlisis o el sangrado agudo debido a la respuesta reticulocitaria puede simular un falso aumento del VCM, puesto que los reticulocitos son clulas de mayor tamao que el hemate y la mquina que los contabiliza no lo discrimina.

Figura 2.

Dacriocitos o hemates en lgrima en cuadro de mieloptisis.

1.2.

Concepto de anemia.

Se dene la anemia por la disminucin de la masa eritrocitaria. En la prctica clnica hablamos de anemia cuando se produce una disminucin del volumen de hemates medido en el hemograma mediante el

2. RETICULOCITOS. Los reticulocitos son hemates jvenes. Su presencia en la sangre perifrica traduce la funcin de la mdula sea. El porcentaje de reticulocitos en referencia al total de hemates en sangre perifrica es del 1% al 2%. Una medida ms exacta de la produccin de clulas rojas por la mdula sea se obtiene mediante el ndice reticulocitario corregido (IC = % reticulocitos x (Hcto. paciente/Hematocrito normal)/2, cuyo valor es igual a 1. Las anemias que presentan elevacin en el nmero de reticulocitos reciben el nombre de anemias regenerativas, y el prototipo de dichas anemias es la hemlisis o el sangrado agudo (MIR 00-01, 107). Las anemias que no elevan el nmero de

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reticulocitos en la sangre o lo presentan descendido reciben el nombre de anemias hiporregenerativas, y el prototipo es la aplasia medular. En general, un nmero no elevado de reticulocitos suele traducir una enfermedad de la propia mdula sea o bien un trastorno carencial, que impide que la mdula sea sea capaz de formar clulas sanguneas. En este sentido, una excepcin sera la invasin de la mdula sea por metstasis (anemia mieloptsica), en cuyo caso los reticulocitos pueden estar incrementados a pesar de presentar la mdula sea una enfermedad. Tabla 1. VCM en diferentes enfermedades. VCM Ferropenia Enf. crnica (a veces) Sideroblsticas Uremia Talasemias Reticulocitosis. VCM Normal Enf. crnica Hemlisis (salvo reticulocitosis) Mixedema (a veces) VCM Megaloblsticas Hipotiroidismo Aplasia Mielodisplasia Hepatopata crnica Hepatopata (MIR 96-97F, 129) Ejemplo de hallazgos en la extensin de sangre perifrica y su correlacin con algunas enfermedades: Rouleaux - disproteinemias, como por ejemplo el mieloma mltiple. Hemates en espuela - insuciencia renal. Dacriocitos o hemates en lgrima - mieloptisis. Poiquilocitos (son variaciones en la forma del hemate) - mielodisplasia. Dianocitos - ictericia obstructiva y hemoglobinopatas. Punteado baslo prominente - intoxicacin por plomo o anemias sideroblsticas, talasemias.

3. ESTUDIO DE LA EXTENSIN DE LA SANGRE PERIFRICA. Se trata del estudio de la morfologa de las clulas sanguneas, no solamente de la serie roja, sino del resto de las otras series.

Figura 4.

Esquistocitos o hemates fragmentados.

Policromatlos - hemlisis. Esferocitos - esferocitosis hereditaria o inmunohemlisis. Cuerpos de Heinz (se producen por desnaturalizacin de la hemoglobina) - hemlisis por oxidantes en deciencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa o hemoglobinopatas y esplenectomizados. Esquistocitos o hemates fragmentados - hemlisis traumtica. Cuerpos de Howell-Jolly - hipoesplenismo (MIR 02-03, 71).

Figura 3.

Dianocitos.

Hemates normales

Dacriocitos

Falciformes

Acantocitos (espinocitos)

Esquistocitos

Esferocitos, eliptocitos

Estomatocitos, anisocitos

Pilas de monedas (rouleaux)

Equinocitos (en fresa)

Dianocitos

Punteado basfilo

Cuerpos de Heinz

Cuerpos de Howell-Jolly

Figura 1. Diferentes tipos de clulas sanguneas.

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Hematologa TEMA 2. 2.1. APLASIA DE MDULA SEA.

de edad media, en la variante del tumor denominado fusocelular. No siempre se produce la curacin de la eritroblastopenia tras la extirpacin del timoma.

Concepto.

La aplasia es una enfermedad de la mdula sea que se caracteriza por la presencia de una disminucin del tejido hematopoytico en ausencia de tumor, brosis u otros procesos como granulomas en la mdula sea, y se acompaa de disminucin de clulas sanguneas en la sangre perifrica (una, dos o las tres series). Desde el punto de vista prctico, hay que sospechar aplasia de mdula sea ante un enfermo con pancitopenia y disminucin del nmero de reticulocitos en sangre perifrica. La presencia de esplenomegalia casi siempre descarta el diagnstico de aplasia, y debera orientarnos hacia otras patologas como la hepatopata grave, tricoleucemia, mielobrosis con metaplasia mieloide, policitemia vera en fase gastada, enfermedad de kala-azar, enfermedad de Gaucher, sndrome de Banti. El diagnstico se conrma observando hipocelularidad en la mdula sea.

2.3.

Patogenia de la aplasia.

Existen tres hiptesis para explicar la lesin medular en la aplasia: 1) Defecto intrnseco de las clulas germinales de la mdula sea. 2) Defecto del denominado microambiente de la mdula sea (tejido vascular y conectivo de soporte). 3) Anomalas en la regulacin inmunolgica (humoral y/o celular) de la hemopoyesis.

2.4.

Clnica (MIR 02-03, 66).

CRITERIOS DE SEVERIDAD DE LA APLASIA. Se considera anemia aplsica severa cuando la hipocelularidad de la mdula sea es inferior al 25 30% de la celularidad total hematopoytica normal, y adems existe uno de los siguientes parmetros: disminucin de neutrlos por debajo de 500 por milmetro cbico, trombopenia inferior a 20.000 por milmetro cbico o disminucin de reticulocitos por debajo del 1% (corregidos por el hematocrito).

2.2.

Etiologa.

Los enfermos con aplasia presentan manifestaciones clnicas derivadas de la disminucin de las clulas sanguneas de las tres series hematopoyticas. As pues, clnicamente presentan sndrome anmico, infecciones de repeticin como consecuencia de la neutropenia y fenmenos hemorrgicos por la trombopenia. Si bien desde el punto de vista prctico conviene pensar en aplasia cuando un enfermo presenta pancitopenia, la pancitopenia puede ocurrir en enfermedades distintas de la aplasia, tales como la anemia megaloblstica, hemoglobinuria paroxstica nocturna, sndromes mielodisplsicos o incluso leucemias agudas. Por eso, en el diagnstico diferencial de todas las pancitopenias es fundamental el estudio de mdula sea (MIR 99-00F, 127).

2.5.

Tratamiento.

1. APLASIAS CONGNITAS. Anemia de Fanconi. Suele ser una enfermedad que se maniesta en la infancia entre los 5 y 10 aos de edad. Se caracteriza por la presencia de anomalas cromosmicas en los linfocitos de sangre perifrica o las clulas de mdula sea. Se trata de un trastorno hereditario con carcter autosmico recesivo. Adems de la anemia, los nios con aplasia de Fanconi presentan malformaciones varias, fundamentalmente cutneas (manchas caf con leche) y seas (hipoplasia del pulgar y malformacin del radio). Malformaciones menos frecuentes seran las renales, oculares, microcefalia, sordera o retraso mental. Disqueratosis Congnita. Es una enfermedad mucho ms infrecuente que la anemia de Fanconi y que tiene una transmisin ligada al cromosoma X. Tambin presenta alteraciones cutneas asociadas. Aplasias Selectivas Congnitas. Se denomina aplasia selectiva a la lesin de la mdula sea que afecta a una sola serie hematopoytica. La aplasia selectiva o aplasia pura de clulas rojas, denominada tambin eritroblastopenia, es el sndrome de Diamond-Blackfan. Las eritroblastopenias se caracterizan por la casi ausencia de reticulocitos en la sangre perifrica. Las agranulocitosis congnitas o aplasias puras de serie blanca seran el sndrome de Schwachman, que se acompaa de insuciencia exocrina del pncreas, y el sndrome de Kostmann. La aplasia pura de los megacariocitos recibe el nombre de trombocitopenia amegacarioctica. 2. APLASIAS ADQUIRIDAS. La mayora de las aplasias adquiridas (hasta el 50% de los casos) son de causa desconocida o idiopticas. Otras causas seran (MIR 94-95, 208): Frmacos: cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas, antidiabticos orales, hidantonas, pirazolonas, quinidina, antitiroideos, quimioterpicos. Txicos: benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, insecticidas, pegamentos. Radiacin. Virus: aplasias durante la infeccin vrica o despus se han objetivado en las infecciones por virus de hepatitis, herpes virus, togavirus, rubola, VIH y parvovirus B-19 (que ocasiona crisis aplsicas en enfermos con procesos hemolticos). Eritroblastopenia Selectiva Adquirida. En el 30% de los casos se encuentra ligada a un timoma (pero slo el 5% de los timomas presentan eritroblastopenia asociada). La mayora de los casos son mujeres

El tratamiento de eleccin de la aplasia severa es el trasplante de mdula sea, que consigue curaciones en el 80% de los casos. El problema suele ser que una proporcin importante de enfermos con aplasia presentan edades avanzadas, en las cuales ya no se realiza trasplante de mdula (en general, por encima de los 50 aos de edad). Como otros tratamientos alternativos: Globulina antilinfocitaria o antitimoctica, que ocasiona un 50% de respuestas. Esteroides en dosis altas. Citostticos como la ciclofosfamida. Ciclosporina. Andrgenos en el caso de aplasias leves (como efectos secundarios ictericia colestsica y hepatocarcinoma). Como tratamiento sustitutivo en todos los casos, transfusiones. El tratamiento del parvovirus B 19 suele ser gammaglobulina intravenosa. Factores de crecimiento hematopoytico.

TEMA 3. 3.1.

ANEMIA MIELOPTSICA.

Concepto y diagnstico.

Se denomina mieloptisis a la ocupacin de la mdula sea por cualquier proceso patolgico que distorsiona la arquitectura normal de dicha mdula. Este trastorno produce la salida hacia la sangre perifrica de clulas inmaduras (normoblastos y reticulocitos entre las clulas rojas, cayados, mielocitos y metamielocitos entre las clulas blancas y plaquetas gigantes). La presencia de estas clulas inmaduras en la sangre perifrica se conoce con el nombre de reaccin leucoeritroblstica. La mieloptisis no es la nica causa de reaccin leucoeritroblstica, ya que puede verse tambin en procesos como la hemorragia aguda, hipoxemia brusca, hemlisis crnica severa. Lo que s es caracterstico de la mieloptisis es la asociacin de reaccin leucoeritroblstica y dacriocitos o clulas en lgrima. Tambin pueden verse poiquilocitos y clulas rojas con ocasional punteado baslo.

3.2.

Etiologa.

La causa habitual de la mieloptisis suelen ser las micrometstasis de carcinoma en la mdula sea (MIR 94-95, 210). Otras causas pueden

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ser la inltracin neoplsica de la propia mdula por procesos malignos hematolgicos como los linfomas o las leucemias, mielobrosis primaria o secundaria, procesos inamatorios como las vasculitis o las granulomatosis y anomalas metablicas como enfermedades de almacenamiento y osteopetrosis. poyesis queda en forma de depsito en los macrfagos en forma de ferritina y hemosiderina.

TEMA 4.

ANEMIA FERROPNICA.

La ferropenia es la causa ms frecuente de anemia. No todos los enfermos con ferropenia llegan a desarrollar anemia, considerndose que hasta el 20% de las mujeres y el 50% de las embarazadas la pueden presentar.

4.1.

Metabolismo del hierro.

El contenido total del hierro del organismo es de unos 50 a 55 miligramos por Kg de peso en el varn y 35 a 40 en la mujer. El hierro forma parte de la molcula de hemoglobina, mioglobina y otros compuestos. La prdida diaria de hierro es de alrededor de 1 miligramo, como consecuencia de la descamacin de las clulas del epitelio gastrointestinal, genitourinario y piel. En situaciones como la menstruacin, el embarazo y la lactancia, la prdida de hierro se incrementa. La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10 a 30 miligramos, de los que se absorben aproximadamente un miligramo en duodeno, yeyuno proximal y yeyuno medio. La absorcin de hierro se incrementa en forma hmica (MIR 00-01, 110) y por la accin del cido gstrico (MIR 01-02, 117), cido ascrbico y citrato y disminuye por los tatos y cereales de la dieta (MIR 03-04 159). Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre a travs de la transferrina en forma frrica (la absorcin se realiza en forma ferrosa o reducida). La capacidad ligadora del hierro de la transferrina es de aproximadamente el 33%, esto quiere decir que una de cada tres molculas de transferrina est capacitada para transportar hierro en un momento determinado. Una mnima cantidad se transporta en plasma por la accin de la ferritina, que presenta muy buena correlacin con los almacenes de hierro del organismo. A travs de la sangre el hierro llega a los precursores eritroides, pasando posteriormente a las mitocondrias para unirse a la protoporrina y formar el pigmento hem. El hierro que no se utiliza para la hemato-

Figura 5.

Metabolismo del hierro.

4.2.

Etiopatogenia.

1) Disminucin de aporte de hierro: dieta inadecuada. 2) Disminucin de absorcin: aclorhidria (MIR 99-00F, 125), ciruga gstrica, enfermedad celaca. 3) Incremento de prdidas de hierro: gastrointestinal con sangrado crnico (es la causa ms frecuente en el varn). Menstruacin y prdidas ginecolgicas (es la causa habitual en las mujeres).

Tabla 3. Diagnstico diferencial de las anemias.

g/dl)


(32
Microcitosis

N
N
N

N
N
N

N
N
N
N
N
N N
N

N
N
N

N
N
N

N
N N
N

N
N
Microcitosis

N
Microcitosis

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Hematologa 4.3. Clnica.

los macrfagos de depsito, el cual no pasa al plasma ni a los precursores de la serie roja, ocasionndose como consecuencia una disminucin del hierro plasmtico (hiposideremia) y una falta de utilizacin del hierro por los precursores eritroides. Otros mecanismos complementarios a la anemia en dichas enfermedades sera una disminucin de la vida media del hemate y una inadecuada respuesta de la mdula sea, como consecuencia de una disminucin de la eritropoyesis por la accin de sustancias producidas en situaciones de enfermedades crnicas, tales como el interfern y el factor de necrosis tumoral.

1) Sndrome anmico general: astenia, irritabilidad, palpitaciones, mareos, cefalea, disnea. 2) Consecuencias derivadas de la ferropenia: estomatitis angular, glositis, ocena (atroa crnica de la mucosa nasal), coiloniquia o uas en cuchara, disfagia (sndrome de Plummer-Vinson, tambin llamado de Patterson-Brown-Kelly, secundario a la presencia de membranas hipofarngeas y esofgicas), neuralgias y parestesias, ocasionalmente hipertensin intracraneal benigna.

4.4.

Diagnstico.

5.2.

Diagnstico.

La anemia ferropnica es una anemia caractersticamente microctica (disminucin de VCM) e hipocroma (disminucin de HCM, CHCM). Entre las alteraciones de laboratorio se objetivan: disminucin de sideremia, incremento de la concentracin de transferrina del suero (tambin denominada capacidad ligadora de hierro) y disminucin de la saturacin de transferrina, adems de una disminucin de la ferritina srica y de la Hb A2. El descenso de la ferritina srica es la primera alteracin analtica que aparece y el mejor parmetro a la hora de detectar ferropenia, despus de la biopsia de mdula sea (MIR 97-98, 90; MIR 97-98, 97; MIR 95-96F, 246). Puede haber descenso del nmero de leucocitos e incremento de plaquetas (la ferropenia es una causa habitual de trombocitosis). Otros parmetros que tambin se alteran en la ferropenia son: protoporrina libre del hemate, que se encuentra incrementada como consecuencia de un exceso relativo de protoporrina al descender el hierro y, la IDH, que se encuentra incrementada (ndice de distribucin de hemates, que es una medida de la anisocitosis o variacin del tamao de los hemates). La IDH se encuentra incrementada en la ferropenia, a diferencia de la talasemia, donde su valor es normal. Aunque no es habitual la necesidad de realizar estudio de mdula sea en la ferropenia, en caso de realizarse encontraramos una disminucin o ausencia de los depsitos de hierro. Adems del diagnstico de ferropenia, es necesaria la realizacin del diagnstico etiolgico, que, como ya se ha comentado, suele ser la prdida crnica de sangre en aparato genital femenino o tubo digestivo.

Al igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crnica existe hiposideremia. A diferencia de la situacin de ferropenia, existe una disminucin de la concentracin de transferrina y una saturacin de transferrina que puede ser normal o disminuida (MIR 96-97, 37; MIR 94-95, 209). Si hiciramos un estudio de mdula sea, encontraramos un incremento del hierro de depsito. Esto tambin puede ponerse de maniesto mediante la determinacin de ferritina srica, que se encuentra incrementada, a diferencia de la ferropenia (MIR 02-03, 70; MIR 97-98F, 222). Cmo estudiar a un enfermo con anemia microctica hipocrmica? Hay que tener en cuenta que las dos causas ms frecuentes de dicho tipo de anemia son, en primer lugar, la ferropenia, y en segundo lugar, la anemia de enfermedad crnica. Entre los parmetros del propio hemograma, una elevacin del IDH es sugestiva de ferropenia. Tabla 2. Ferropenia y enfermedad de trastornos crnicos.
Ferropenia Enf. crnica

4.5.

Tratamiento.

VCM Sideremia C. transferrina Saturacin Ferritina srica

No No (puede ser N)

Administracin de hierro oral, 100-200 mg/da en forma de sal ferrosa (para facilitar su absorcin) (MIR 97-98, 98). Esta administracin de hierro debe mantenerse hasta la normalizacin de los depsitos de hierro (MIR 96-97, 31), que ocurre de 3 a 6 meses despus de corregir la anemia. El tratamiento con hierro oral puede producir molestias gstricas. El primer signo de respuesta al hierro suele ser un incremento del porcentaje de reticulocitos, aproximadamente a los 10 das de tratamiento, la normalizacin de la hemoglobina suele aparecer hacia los dos meses. En casos excepcionales es precisa la administracin de hierro parenteral, en forma de complejo dextrano-hierro, administrado intramuscular o intravenoso. Son indicaciones del tratamiento parenteral la intolerancia oral al hierro, la ausencia de absorcin oral, la prdida del hierro a velocidad superior a la reposicin por va oral o la enfermedad inamatoria intestinal o enfermedad celaca (MIR 99-00, 18).

A continuacin deberan solicitarse pruebas de laboratorio, tales como sideremia, transferrina y ferritina. La disminucin de hierro srico no sirve, como acabamos de ver, para diferenciar ambos procesos. Una transferrina elevada y una ferritina disminuida sugiere ferropenia. Una transferrina no aumentada y una ferritina srica incrementada sugiere anemia de enfermedad crnica. En ltimo caso, el estudio de la mdula sea servira para diferenciar ambos procesos (hierro de depsito incrementado en la anemia de enfermedad crnica y disminuido en la ferropenia) (MIR 99-00, 24; MIR 99-00F, 132).

5.3.

Tratamiento.

TEMA 5.

ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA O POR MALA UTILIZACIN DEL HIERRO.

Debe ser el de la enfermedad asociada (procesos inamatorios, infecciones crnicas, procesos tumorales). A pesar de la hiposideremia, en esta enfermedad no debe administrarse hierro, ya que el problema no reside en la ausencia de hierro, sino en una mala utilizacin del mismo.

Dicha anemia es la segunda causa en orden de frecuencia de anemia, tras la ferropenia. Generalmente es una anemia normoctica y normocrmica, pero en ocasiones puede ser microctica e hipocroma, establecindose entonces la necesidad del diagnstico diferencial con la anemia ferropnica.

TEMA 6. 6.1.

ANEMIAS MEGALOBLSTICAS.

Concepto y caracteres generales.

5.1.

Patogenia.

Uno de los mecanismos por el que se produce anemia en las enfermedades crnicas, consiste en una disminucin de la utilizacin del hierro de

Las anemias megaloblsticas, causadas por deciencia de folato o vitamina B12, tienen en comn una alteracin en la sntesis del ADN, ya que tanto el folato como la vitamina B12, participan en una reaccin necesaria para la sntesis de dicho ADN, que consiste en la formacin de timidilato a partir de uridilato.

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A causa de la disminucin de velocidad de sntesis de ADN, se produce un retardo en la divisin celular, y esta alteracin provoca los cambios morfolgicos caractersticos de las anemias megaloblsticas, consistentes en un gran tamao de los precursores de las clulas sanguneas en la mdula sea y en la sangre perifrica (MIR 98-99F, 128). Como el trastorno afecta tambin a otras series hematolgicas, es frecuente la pancitopenia. En la mdula sea de la anemias megaloblsticas, adems de un crecimiento en el tamao de los precursores hematopoyticos, se produce un aumento de la poblacin hematopoytica, a consecuencia del retardo en la divisin celular. Tambin puede ocasionarse la destruccin intramedular de las clulas hematopoyticas (situacin de eritropoyesis inecaz). La sangre perifrica se caracteriza por hemates de gran tamao (macroovalocitos, con un aumento de VCM y tambin del HCM), neutrlos hipersegmentados y reticulocitos no aumentados. Alteracin intestinal, sobre todo del leon terminal. Infestacin por bacterias o parsitos (sndrome de sobrecrecimiento bacteriano, Diphyllobothrium latum). - Deciencia de receptores ileales para factor intrnseco (sndrome de Imerslund). - Alteraciones pancreticas. - Frmacos (anticonceptivos, alcohol, colestiramina). 3) Incremento de las necesidades: embarazo, neoplasias, hipertiroidismo. 4) Alteracin en la utilizacin: inactivacin de la vitamina B12 de almacn mediante el xido nitroso de la anestesia. La causa habitual de deciencia de cobalamina es la anemia perniciosa. La anemia perniciosa suele ser una enfermedad que aparece en edades avanzadas, en razas nrdicas y que presenta agrupacin familiar. El trastorno consiste en una gastritis crnica atrca (MIR 97-98F, 226), que ocasiona destruccin de las clulas parietales gstricas, lo que produce disminucin del factor intrnseco, y como consecuencia, carencia de absorcin de vitamina B12. Se trata de un proceso autoinmune, objetivndose en el suero del enfermo anticuerpos contra clulas parietales y contra el factor intrnseco (ms especcos). Por ello se asocia a otros trastornos autoinmunes, sobre todo tiroideos. La anemia perniciosa es un proceso premaligno, por lo cual es necesario el seguimiento del enfermo para diagnstico precoz de cncer gstrico. Debe tenerse en cuenta que por la destruccin de las clulas parietales, se ocasiona aclorhidria, que puede a su vez ocasionar una disminucin de la absorcin del hierro de los alimentos. En su diagnstico se utiliza la prueba de Schilling. Dicha prueba consta de varias partes: -

Figura 6.

Anemia megaloblstica: macroovalocitos y neutrfilos hipersegmentados.

Entre las alteraciones bioqumicas, es muy caracterstica de las anemias megaloblsticas la elevacin de LDH srica, al igual que en las hemlisis, como consecuencia de la destruccin de las clulas hematopoyticas en la mdula sea (eritropoyesis inecaz) (MIR 94-95, 216). Una de las caractersticas ms tiles en el diagnstico de las anemias megaloblsticas es la presencia de neutrlos hipersegmentados (MIR 98-99, 117). Sin embargo, hay que tener en cuenta que dicha alteracin desaparece cuando el enfermo ha recibido tratamiento.

6.2.

Anemia por deficiencia de vitamina B12.

METABOLISMO. La vitamina B12, tambin denominada cobalamina por presentar cobalto en su molcula, aparece en alimentos de origen animal. Los almacenes de vitamina B12 se sitan fundamentalmente en el hgado, y su nivel es tan elevado que la deciencia tarda aos en producirse. Mediante la accin de los jugos gstricos, se produce una liberacin de la cobalamina de las protenas del alimento. A continuacin, la vitamina B12 se une al factor intrnseco (elaborado por las clulas parietales gstricas), que va a transportar a la vitamina B12 a lo largo del todo el intestino delgado hasta el leon terminal, donde, a partir de receptores especcos, se produce la absorcin de la vitamina B12 hacia el plasma. En la sangre la vitamina B12 est unida a la transcobalamina. La transcobalamina II es la principal protena de transporte de la vitamina absorbida de novo, pero presenta una corta vida media. Dicha transcobalamina es sintetizada en el hgado. La transcobalamina I (sintetizada en los neutrlos) transporta la mayor parte de la vitamina B12 circulante como consecuencia de su mayor vida media. ETIOLOGA. 1) Disminucin de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas. 2) Disminucin de la absorcin. - Deciencia de factor intrnseco: gastrectoma (MIR 98-99F, 126; MIR 97-98F, 218), anemia perniciosa (de la que se hablar posteriormente). Figura 7. Test de Schilling.

DIAGNSTICO DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA. La forma ms sencilla consiste en determinar la concentracin srica de vitamina B12, aunque no siempre est disminuida (MIR 00-01, 112).

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Se puede observar tambin un incremento en la eliminacin urinaria de metilmalnico (que no se objetiva en la deciencia de folato) (MIR 00-01F, 111), al igual que los niveles sricos de dicha sustancia y homocistena (MIR 99-00F, 131).

DIAGNSTICO. Determinacin de folato srico, o mejor, intraeritrocitario. TRATAMIENTO. Administracin de cido flico. En el caso de producirse la anemia por alteracin en las folato reductasas, debe administrarse cido folnico. Se aconseja administrar cido flico a los enfermos con procesos hemolticos crnicos, ya que el incremento de la hemopoyesis ocasiona hiperconsumo de cido flico y puede ocasionarse una deciencia de dicho cido (crisis megaloblstica).
Cmo estudiara a un enfermo con anemia macroctica? En primer lugar, hay que tener en cuenta que, adems de la anemia megaloblstica, otros trastornos, como los sndromes mielodisplsicos, la aplasia o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macroctica. Es esencial el estudio de la extensin de sangre perifrica, en busca de hallazgos sugestivos de anemia megaloblstica, como la hipersegmentacin de los neutrlos o los macroovalocitos. Deben solicitarse niveles sricos de vitamina B12 y cido flico, y en ltima instancia, la realizacin de un aspirado de mdula sea para el diagnstico denitivo.

CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA. Adems de las citadas alteraciones hematolgicas, que afectan no solamente a la serie roja, sino tambin al resto de las series hematopoyticas, se objetivan los siguientes trastornos: alteraciones digestivas (glositis atrfica de Hunter y malabsorcin por afectacin de la mucosa intestinal), alteraciones neurolgicas que son motivadas por alteracin en la mielinizacin, ya que la vitamina B12 participa en la formacin de una sustancia imprescindible para la formacin de mielina (la s-adenosilmetionina). Las alteraciones neurolgicas ms frecuentes son las polineuropatas. La alteracin ms caracterstica es la denominada degeneracin combinada subaguda medular, en donde se producen alteraciones en los cordones laterales y posteriores de la mdula espinal, manifestadas por alteracin de la sensibilidad vibratoria (MIR 96-97F, 127) y propioceptiva. En fases avanzadas se puede ocasionar demencia (descartar siempre la deficiencia de cobalamina en personas con demencia, ya que, tratadas precozmente, pueden mejorar, al igual que en la demencia provocada por hipotiroidismo). Cuando hay deciencia de cobalamina, la mdula sea y el sistema nervioso compiten entre s para aprovechar la escasa vitamina. Por ello, caractersticamente, las alteraciones neurolgicas no siempre se presentan con alteraciones hematolgicas (MIR 01-02, 116; MIR 00-01F, 109), e incluso los trastornos neurolgicos ms graves se suelen ver en enfermos con anemias poco importantes (MIR 99-00, 25). TRATAMIENTO. Administracin de vitamina B12 parenteral, que en el caso de la anemia perniciosa debe ser de por vida (MIR 95-96, 85). Se produce una respuesta reticulocitaria rpida al cuarto o quinto da. Es aconsejable la administracin de cido flico, ya que la deciencia de cobalamina ocasiona a su vez un dcit intracelular de folato. Imprescindible seguir la eventual transformacin de la gastritis crnica de la anemia perniciosa en carcinoma gstrico.

TEMA 7. 7.1.

ANEMIAS HEMOLTICAS.

Generalidades.

6.3.

Anemia por deficiencia de folato.

Es la causa ms frecuente de anemia megaloblstica.

METABOLISMO DEL FOLATO. El cido flico, tambin denominado pteroil monoglutmico, es una forma inactiva que precisa activarse por la accin de las folato reductasas del organismo, para transformarse en la forma activa, tambin denominada cido tetrahidroflico o cido folnico. El cido flico aparece no solamente en productos crnicos, sino tambin en verduras, legumbres, levaduras y frutos secos. Se absorbe fundamentalmente en el yeyuno y se deposita en el hgado (las reservas de folato hepticas son tiles solamente para tres o cuatro meses, a diferencia de las de vitamina B12 que pueden tardar hasta tres a seis aos en agotarse). ETIOLOGA DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO. 1) Disminucin de aporte: desnutricin, etilismo (MIR 95-96F, 244). 2) Disminucin de absorcin: enteropatas y frmacos (anticonvulsivantes y anticonceptivos). 3) Aumento de consumo: embarazo, infancia, hemopoyesis hiperactiva, hipertiroidismo. 4) Activacin bloqueada de folatos: antagonistas inhibidores de la folato reductasa: metotrexate, trimetoprim, hidantonas, barbitricos, triamterene. 5) Incremento de prdidas: la enteropata pierde protenas, hemodilisis, hepatopata crnica. CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO. La misma que la deciencia de cobalamina, sin trastornos neurolgicos, ya que el cido flico no es necesario para la sntesis de mielina.

Se denomina hemlisis a la destruccin de hemates. Si la destruccin de hemates es superior a la velocidad de regeneracin medular, sobreviene la anemia. Segn que la causa de la anemia hemoltica corresponda a un defecto propio del hemate o a una accin externa al mismo, se clasican las anemias en anemias hemolticas de causa intracorpuscular o extracorpuscular. Las hemlisis hereditarias son intracorpusculares y las adquiridas extracorpusculares, excepto la hemoglobinuria paroxstica nocturna (MIR 94-95, 213). Asimismo se pueden clasicar las anemias hemolticas en virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente la hemlisis, denominndose entonces hemlisis intravascular aquella donde la destruccin de hemates ocurre fundamentalmente en el aparato circulatorio y hemlisis extravascular a la que tiene lugar predominantemente en el bazo. Como consecuencia de la destruccin de hemates se produce un incremento de LDH srica y de bilirrubina indirecta en el suero. En el caso de las hemlisis intravasculares, la liberacin de hemoglobina desde el interior del hemate produce una disminucin de una protena srica denominada haptoglobina, que es la protena a la que se une la hemoglobina liberada, producindose una disminucin de la haptoglobina libre (MIR 94-95, 23). El pigmento hem de la hemoglobina puede tambin unirse a otra protena transportadora denominada hemopexina. Si la hemlisis intravascular es severa se produce un agotamiento de la haptoglobina libre, con lo cual queda hemoglobina suelta en el plasma, que al llegar al glomrulo renal puede ltrarse en el mismo y aparecer en la orina. Por dicho motivo, la presencia de hemoglobinuria traduce siempre una hemlisis de predominio intravascular y adems de caractersticas severas. Lo que no se encuentra en la orina es bilirrubina indirecta ya que esta no puede ltrarse en el rin. Como compensacin a la destruccin de hemates se produce una respuesta medular, la cual se traduce en un incremento de la cantidad de reticulocitos y policromatlos en sangre perifrica (MIR 97-98F, 227). Desde el punto de vista clnico, las anemias hemolticas se suelen caracterizar por la trada anemia, ictericia y frecuentemente esplenomegalia.

7.2.

Anemias hemolticas congnitas.

Se reconocen tres tipos. 1) Defectos de membrana del hemate. 2) Enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate. 3) Trastorno de la hemoglobina.

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1. DEFECTOS DE MEMBRANA DEL HEMATE. La membrana del hemate presenta una capa de lpidos externa, que tiene como nalidad el aislamiento del hemate e impedir la permeabilidad excesiva al agua. Por dentro de la capa lipdica se encuentra un citoesqueleto de protenas, que tiene como nalidad mantener los lpidos en la membrana del hemate y facilitar la adaptacin de la morfologa del hemate en las diferentes zonas de la microcirculacin. Entre las protenas de membrana del hemate, la ms importante recibe el nombre de espectrina. Esferocitosis Hereditaria. Es la anemia hemoltica congnita ms frecuente (MIR 99-00F, 126). Se trata de un trastorno en la protena de membrana llamada espectrina, que ocasiona una falta de jacin adecuada de lpidos a la membrana del hemate. Como consecuencia de la prdida de lpidos de membrana, se produce un aumento de la permeabilidad de la membrana al sodio y al agua, lo que ocasiona una hinchazn del hemate que da lugar a una forma esfrica por la que se reconoce la enfermedad. Estos esferocitos son clulas que carecen de capacidad de adaptacin a la microcirculacin, con lo cual al llegar a los sinusoides esplnicos, no pueden atravesarlos, quedando atrapados en dicha microcirculacin y sufriendo una destruccin. un agravamiento de la hemlisis (crisis hemolticas), generalmente desencadenadas por procesos infecciosos que producen una estimulacin del sistema mononuclear fagoctico. Los enfermos con procesos hemolticos crnicos pueden tener tambin un agravamiento de la anemia como consecuencia de lo que se denominan crisis aplsicas, producidas por infeccin por el parvovirus B 19, y tambin lo que se denomina crisis megaloblstica, que consiste en una sobreutilizacin de cido flico como consecuencia de la hiperplasia medular. Otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son la colelitiasis (cualquier enfermo con litiasis biliar y edad joven debe sugerir hemlisis crnica), mielopata espinal similar a la esclerosis mltiple, miocardiopata y lceras maleolares.
AGNSTICO.

Adems de las caractersticas generales citadas en las generalidades de anemias hemolticas (elevacin de LDH srica y bilirrubina indirecta, incremento de reticulocitos y policromatlos en sangre perifrica), en esta anemia se objetivan esferocitos. Los esferocitos no son patognomnicos de esta enfermedad, ya que tambin pueden objetivarse en las anemias inmunohemolticas. S es caracterstico de esta enfermedad que los esferocitos presenten un aumento de la CHCM, ya que la prdida de membrana del hemate ocasiona una disminucin de la supercie del mismo, y dado que no existe trastorno en la formacin de hemoglobina, la concentracin de hemoglobina de cada hemate se encuentra incrementada (esta es una anemia donde caractersticamente, a pesar de que puede haber microcitosis eritrocitaria, la CHCM se encuentra incrementada). El VCM del hemate es normal o disminuido (microesferocitos). Una prueba caracterstica de esta enfermedad es la denominada prueba de hemlisis osmtica, que consiste en colocar los hemates del enfermo en un medio hipoosmolar, y observar cmo se produce la hemlisis por la alteracin de la permeabilidad citada de la membrana del hemate. Esta hemlisis osmtica se previene administrando glucosa al medio, a diferencia de las hemlisis mediadas por enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate.

Figura 9.

Microesferocitosis.

TRATAMIENTO. En casos en los que exista hemlisis signicativa o anemia importante se debe realizar esplenectoma (MIR 94-95, 207), que se aconseja retrasar hasta los 5 6 aos de edad, y siempre realizando previamente vacunacin antineumoccica. La esplenectoma no cura la enfermedad, pero s disminuye la hemlisis y puede hacer desaparecer la anemia. Adems, como en todas las anemias hemolticas, es preciso administrar cido flico para prevenir las crisis megaloblsticas. Figura 8. DI
Desde el punto de vista clnico, la enfermedad cursa con manifestaciones variables, desde las personas asintomticas hasta personas con grave anemia hemoltica congnita. Como en la mayor parte de las anemias hemolticas, suele haber ictericia y esplenomegalia asociada a la anemia (MIR 97-98F, 221). En situaciones especiales se puede producir

Patogenia de la esferocitosis.

OTROS TRASTORNOS CONGNITOS DE LA MEMBRANA DEL HEMATE. Eliptocitosis Hereditaria. Se trata de un trastorno autosmico dominante, ms frecuente como rasgo que la esferocitosis hereditaria, pero que habitualmente no produce manifestaciones clnicas. Consiste en un defecto de la espectrina, que ocasiona una forma elptica anormal del hemate, pero no se acompaa de fragilidad osmtica.
Xerocitosis. Consiste en una forma de hemlisis en donde existe una deshidratacin del hemate como consecuencia de la prdida de potasio

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y agua. La hemlisis suele ocurrir como consecuencia de traumatismos repetidos (como por ejemplo, la natacin). Estomatocitosis o Hidrocitosis. Es un trastorno parecido a la esferocitosis hereditaria, pero mucho ms raro, en el que existe tambin un trastorno en la espectrina y en la permeabilidad en la membrana, con lo que los hemates se destruyen tambin en el bazo. 2. ENZIMOPATAS O TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HEMATE. El hemate obtiene su energa mediante la gluclisis, no por el ciclo de Krebs, ya que carece de mitocondrias. Adems, por este ciclo, se genera NADH, que evita la oxidacin del hierro ferroso de la hemoglobina (el hierro frrico de la hemoglobina o metahemoglobina impide el transporte adecuado de oxgeno). Adems, se produce 2-3 DPG, que es una sustancia que disminuye la anidad de la hemoglobina por el oxgeno, con lo cual el hemate cede adecuadamente el oxgeno a los tejidos. Mediante el ciclo denominado de las hexosas-monofosfato, se consigue un mnimo de energa para el metabolismo del hemate, pero su utilidad fundamental es la generacin de NADPH, cuya nalidad es reducir el glutation, el cual a su vez evita la oxidacin de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxidacin de los grupos sulfhidrilo produce tambin metahemoglobina, que precipita en el interior del hemate ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, lo cual ocasiona hemlisis intra y extravascular por lesin de la membrana del hemate).
A.

gamma 2). Los genes de la cadena alfa se encuentran en el cromosoma 16 y del resto en el cromosoma 11. Tabla 4. Hemoglobina en las talasemias y .
Talasemia

4 (H) 4 (ART)

ALFA

BETA

A1 A2 y F (MIR 96-97F, 126)

Existen dos tipos de trastornos de la hemoglobina, uno de ellos motivado por defecto de sntesis de cadenas de globina (talasemias) y otro por formacin de cadenas de globina anormales (hemoglobinopatas propiamente dichas).
A.

TRASTORNOS DE LA VA HEXOSA-MONOFOSFATO. Deciencia de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa. Es la causa ms frecuente de anemia hemoltica enzimoptica, y se transmite mediante herencia ligada al cromosoma X (MIR 00-01F, 118). Al igual que la esferocitosis hereditaria, su clnica es muy variable, desde casos asintomticos o con hemlisis compensada hasta procesos hemolticos neonatales severos. En situaciones especiales, se puede producir un incremento de la hemlisis (crisis hemoltica), que generalmente son secundarias a infecciones. Otros factores productores de crisis hemolticas son las situaciones de acidosis, la ebre, el favismo (ingestin o inhalacin del polen de habas (MIR 94-95, 97), guisantes o alcachofas) o frmacos como los antipaldicos, nitrofurantona, cido nalidxico, sulfamidas, analgsicos o vitamina K. En el diagnstico, aparte de todas las alteraciones generales de los procesos hemolticos, debe realizarse una dosicacin enzimtica en el hemate, objetivndose carencia del enzima. Dicha dosicacin no debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las crisis hemolticas), ya que los reticulocitos son hemates que presentan mayor cantidad de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. En el tratamiento es importante evitar las crisis y administrar cido flico. La esplenectoma no es curativa.
B.

DEFECTOS DE LA SNTESIS DE GLOBINA. TALASEMIAS. La disminucin de sntesis de cadenas beta (beta talasemias) es ms frecuente en el rea mediterrnea (y por tanto en nuestro medio), Oriente prximo y frica, mientras que la disminucin de sntesis de cadenas alfa (alfa talasemias) es ms frecuente en Asia. En las talasemias, el defecto hemoltico es provocado por el exceso de cadena de globina que se sintetiza normalmente, que al no poder unirse a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, precipita en el interior del hemate, ocasionando lesin del mismo y una hemlisis, adems de eritropoyesis inecaz. La herencia es autosmica recesiva (MIR 96-97, 36; MIR 94-95, 211).
Betatalasemias. Segn la gravedad clnica y la forma gentica, se reconocen dos tipos de betatalasemias. a) Talasemia Major (Anemia de Cooley) o Talasemia Homocigota. La gran disminucin de sntesis de cadena beta ocasiona un descenso importante de sntesis de hemoglobina A1, con un consiguiente aumento de la formacin de hemoglobina A2 y hemoglobina F. La grave anemia ocasiona un incremento de eritropoyetina, que a su vez da lugar a una enorme hiperplasia de mdula sea, originando malformaciones seas en el nio, tales como pseudoquistes en manos y pies y deformidad de crneo, como crneo en cepillo, alteracin de la neumatizacin de los senos y mala colocacin dentaria.

TRASTORNOS DE LA VA GLUCOLTICA. Deciencia de Piruvato-Quinasa. Constituye la causa ms frecuente de trastornos enzimticos de la va glucoltica (90% de los casos de hemlisis de dicho grupo). Su frecuencia es aproximadamente la dcima parte de la deciencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, y es un trastorno que se transmite de forma autosmica recesiva. No tiene peculiaridades especcas.
C.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS NUCLETIDOS. Conviene recordar dos trastornos. La deciencia de pirimidin-5-nucleotidasa, ya que la ausencia de este enzima evita la destruccin del ARN degenerado, lo que ocasiona una precipitacin del mismo que da lugar a un punteado baslo similar al del saturnismo. Otro proceso es el exceso de accin de un enzima denominado adenosindeaminasa, que ocasiona una disminucin de la formacin de ATP del hemate.
3. DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA. La hemoglobina normal est constituida por cuatro cadenas globina y cuatro ncleos de hem. En el hemate adulto el 97% de la hemoglobina est constituida por la denominada hemoglobina A1 formada por dos cadenas alfa y dos cadenas beta (alfa 2 beta 2), un 2% est formada por la hemoglobina A2 (alfa 2 delta 2) y un 1% de hemoglobina F (alfa 2

Figura 10. Talasemia: crneo en cepillo.

A su vez, la disminucin de cadena beta ocasiona un aumento de hemoglobina fetal, que presenta una mayor anidad por el oxgeno, con lo cual existe una cesin defectuosa de oxgeno hacia los tejidos, y por tanto hipoxia tisular crnica, que incrementa la formacin de eritropoyetina, y esto a su vez produce una mayor hiperplasia medular y

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un aumento de absorcin de hierro, con la consiguiente hemosiderosis secundaria. Adems de la anemia hemoltica, los enfermos presentan organomegalias por hematopoyesis extramedular (hepatoesplenomegalia). Como consecuencia de la hemosiderosis secundaria se producen anomalas en el funcionamiento del hgado, glndulas endocrinas y sobre todo, del corazn, causante fundamental del mal pronstico de la enfermedad y la mortalidad de los nios. El diagnstico debe sospecharse en un enfermo con hemlisis congnita severa, microcitosis e hipocroma. Se conrma mediante electroforesis de hemoglobina, que objetiva descenso de hemoglobina A1 e incremento de hemoglobina A2 y hemoglobina F. Otro detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clnicas de las betatalasemias no aparecen en el recin nacido sino hasta los 6-8 meses de vida. Es entonces cuando la hemoglobina F debe ser suplida por la hemoglobina A1 del adulto, pero el dcit de cadenas beta impide su sustitucin. El tratamiento de eleccin, siempre que sea posible, debe ser el trasplante de mdula sea, ya que se trata de una enfermedad gentica. En casos en los que no se pueda realizar un trasplante de mdula, la esplenectoma mejora la sintomatologa de la enfermedad. Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfusiones sanguneas. Las transfusiones evitan las malformaciones seas al disminuir el estmulo de la hiperplasia medular por la eritropoyetina. Deben administrarse con un quelante del hierro tal como la desferroxamina, para evitar la sobrecarga de hierro. No existen frmacos que incrementen la formacin de cadena beta, pero se ha observado que los hemates en los que existe mayor cantidad de hemoglobina fetal, presentan una vida media ms prolongada y la anemia mejora. Frmacos que incrementan la sntesis de cadenas gamma (y por tanto hemoglobina fetal) son el butirato, la 5-azacitidina y la hidroxiurea. b) Talasemia Minor o Rasgo Talasmico (Heterocigotos Simples). Estas personas no presentan prcticamente anemia ni sintomatologa, y corresponden a la variante clnica ms frecuente. Debe sospecharse un rasgo talasmico en un enfermo que presenta microcitosis importante con un nmero normal o ligeramente incrementado de hemates (los ndices corpusculares, sobre todo el VCM, son el mejor mtodo de screening en estas personas) (MIR 97-98F, 219; MIR 96-97, 32). Un rasgo diferencial con la ferropenia es que, en estos casos, la CHCM es normal, a diferencia de la ferropenia, en donde est disminuida. Tambin se detecta un aumento ligero de hemoglobina A2 (MIR 01-02, 144; MIR 95-96F, 243). Alfa Talasemias. Son formas clnicas mucho ms raras en nuestro medio. Su gravedad clnica tambin es variable, al igual que las betatalasemias, variando desde formas congnitas graves hasta rasgos asintomticos. La disminucin de sntesis de cadena alfa produce una formacin de tetrmeros de cadena gamma (hemoglobina Bart) y tetrmeros de cadena beta (hemoglobina H).
B.

crisis vasooclusivas, que producen isquemia de rganos mltiples, y en situaciones prolongadas, infartos. Adems, la alteracin de la deformabilidad del hemate ocasiona la destruccin del mismo, y por tanto su hemlisis intravascular. Los infartos subclnicos suelen ser ms frecuentes, fundamentalmente en la mdula renal, ya que por ser un medio hipertnico, se produce extraccin de agua del hemate e infartos en la papila. Estos microinfartos medulares renales se reconocen mediante la aparicin de isostenuria. Otros rganos en los que con frecuencia aparecen infartos son los huesos, cerebro, pulmn, rin, piel, (lceras maleolares) y el propio bazo, que como consecuencia de los infartos de repeticin va perdiendo su funcin, ocasionndose un hipoesplenismo, tambin denominado autoesplenectoma, que favorece las infecciones por grmenes encapsulados. De hecho, la sepsis neumoccica es la causa ms frecuente de mortalidad en estos nios. Los infartos seos pueden sobreinfectarse, y es tpica la infeccin por Salmonella (MIR 97-98, 238).

Figura 11. Drepanocitosis: infarto seo.

El diagnstico se basa en una anemia hemoltica acompaada de crisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra por la electroforesis de hemoglobinas. El tratamiento: durante las crisis vasooclusivas es fundamental realizar analgesia e hidratacin (los hemates, al perder agua, facilitan la falciformacin). Debe hacerse vacunacin contra grmenes encapsulados, y a diferencia de otras formas de hemlisis congnitas, la esplenectoma no tiene valor (de hecho, hay hipofuncin esplnica). Se ha observado que el incremento de la cantidad de hemoglobina fetal en los hemates impide la polimerizacin de hemoglobina S. En este sentido, frmacos tales como el butirato, la azacitidina, citarabina o hidroxiurea producen una disminucin de la hemlisis y de las crisis vasooclusivas. Otras Hemoglobinopatas. Hay multitud de procesos donde, por mutacin de aminocidos de las cadenas de globina, se produce una hemoglobina inestable que precipita en el interior del hemate, ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, que causan hemlisis que suele empeorar con frmacos oxidantes. Hay un subgrupo de hemoglobinopatas, que consisten en hemoglobinas con un exceso de anidad por el oxgeno, lo que ocasiona una disminucin de la cesin de oxgeno a los tejidos con la consiguiente hipoxia tisular crnica, que da lugar a un incremento de eritropoyetina y esto a su vez una poliglobulia secundaria. Curiosamente, estas hemoglobinopatas no se caracterizan por anemia sino por poliglobulia.

DEFECTOS ESTRUCTURALES DE LA HEMOGLOBINA. HEMOGLOBINOPATAS. Son trastornos genticos en los que por mutacin se ocasiona una formacin de cadenas anormales de globina, que tiene una funcin defectuosa de transporte de oxgeno y habitualmente precipitan en el interior del hemate, ocasionando su destruccin.
Hemoglobinopata S, Anemia de Clulas Falciformes o Drepanocitosis. Consiste en una sustitucin en la cadena beta de cido glutmico en la posicin 6 por una molcula de valina. La gravedad clnica es variable, desde formas asintomticas (rasgo falciforme) hasta formas homocigotas severas. Cuando la hemoglobina S pierde oxgeno, o bien el hemate se deseca, se ocasiona una polimerizacin de la hemoglobina y una precipitacin en el interior del hemate, adoptando l mismo una morfologa de hoz (clula falciforme). Estos hemates colapsan la microcirculacin sangunea ocasionando las denominadas

7.3.

Anemias hemolticas adquiridas.

1. HIPERESPLENISMO. Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destruccin de clulas hematolgicas en el bazo.

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2. HEMLISIS QUMICA. Arsnico, cobre (tambin en la enfermedad de Wilson), anfotericina B, venenos de araas, serpientes y toxina de clostridios producen lesin directa de membrana del hemate con la consiguiente hemlisis. 3. ALTERACIONES METABLICAS. Hiperlipoproteinemias y hepatopatas que alteran los lpidos plasmticos. Por alteracin de las lipoprotenas plasmticas se produce un aumento de depsito de lpidos en la membrana del hemate, que ocasiona alteraciones en la deformabilidad del mismo y hemlisis. Una de estas variantes es lo que se denomina sndrome de Zieve, que aparece en enfermos con hepatopatas alcohlicas. 4. PARASITOSIS. Malaria, babesiosis, bartonelosis. 5. TRAUMA ERITROCITARIO. Existen varias formas clnicas. a) Hemoglobinuria de marcha: se produce hemlisis intravascular como consecuencia de traumatismos repetidos al caminar (carreras, marcha). b) Patologa cardiovascular: estenosis o insuciencia artica, by-pass, prtesis valvulares. c) Alteracin de la microcirculacin (anemia microangioptica): coagulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernoso gigante (sndrome de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto renal, hipertensin maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias diseminadas, sndrome hemoltico urmico, prpura trombocitopnica trombtica. Todas estas anemias por traumatismo eritrocitario se caracterizan por la presencia en la sangre de hemates fragmentados o esquistocitos (MIR 95-96F, 248). 6. ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS. Se denomina inmunohemlisis a la hemlisis mediada por inmunoglobulinas y/o complemento. Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra antgenos extraos, como ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfermedad hemoltica del recin nacido, o bien ser autoanticuerpos que reaccionan con antgenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la accin directa de agentes externos que modican los antgenos del hemate, por reacciones cruzadas con similitud antignica con agentes externos o bien por disfuncin inmunolgica. La patogenia de la inmunohemlisis: si se produce activacin del complemento (habitualmente por IgM y a veces por IgG), se produce una destruccin inmediata de la membrana del hemate, ya que las ltimas fracciones del complemento (C5-C9) tienen accin ltica de membrana. Como la mayor parte de los hemates se encuentran en la circulacin sangunea, la hemlisis mediada por complemento suele ser predominantemente intravascular. La hemlisis que no es mediada por complemento, sino slo por inmunoglobulinas (habitualmente IgG), tiene su lugar fundamentalmente en el bazo (MIR 97-98, 95), ya que los macrfagos esplnicos presentan receptores en su membrana para la fraccin constante de la inmunoglobulina G. La captacin del hemate por el macrfago da lugar a su destruccin completa o bien parcial, produciendo una disminucin de la membrana del hemate por la fagocitosis, lo que ocasiona la aparicin de esferocitos en sangre perifrica (hay que recordar que los esferocitos no son patognomnicos de la esferocitosis hereditaria). La prueba tpica de laboratorio para el diagnstico de la anemia inmunohemoltica es la prueba de Coombs (MIR 03-04, 68). Dicha prueba puede detectar inmunoglobulinas o complemento sobre la membrana del hemate (Coombs directo), o bien detectar anticuerpos en el plasma (Coombs indirecto). Habitualmente son secundarias a otros procesos o enfermedades, tales como infecciones, procesos linfoproliferativos (fundamentalmente leucemia linftica crnica B), colagenosis (sobre todo lupus eritematoso diseminado) o frmacos (las anemias por frmacos se estudiarn posteriormente). Los enfermos pueden presentar una clnica de hemlisis crnica o en forma de crisis hemolticas, ocasionalmente con trombopenia autoinmune asociada (sndrome de Evans). El mecanismo de la hemlisis es por IgG habitualmente, por lo que la mayora de la hemlisis ocurre, conforme antes se ha explicado, en el bazo. Dicha IgG suele reaccionar con antgenos del sistema Rh. El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asociado a esteroides. Si no existe respuesta al tratamiento esteroideo, debe realizarse esplenectoma. Como tercer paso, utilizaramos frmacos inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida. En el caso de que la hemlisis sea severa y sea preciso administrar transfusiones, hay que tener en cuenta que dichas transfusiones sern menos rentables como consecuencia de la accin de los anticuerpos. 2) Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos fros. Se trata de anticuerpos que se jan al hemate a bajas temperaturas y ocasionan hemlisis clnica a temperaturas inferiores a las siolgicas. Constituyen aproximadamente el 20% de las anemias inmunohemolticas y presentan dos cuadros clnicos diferentes. Enfermedad de las aglutininas fras. Casi siempre est mediada por IgM, con lo cual habitualmente se activa complemento, y por tanto, la hemlisis es predominantemente intravascular.

TIPOS DE ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS. 1) Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos calientes. Constituyen del 70 al 75% del total de las inmunohemlisis, y son ms frecuentes en mujeres.

Figura 12. Mecanismos de anemia hemoltica.

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Existe una proporcin importante de casos que no estn asociados a otros procesos (enfermedad de las crioaglutininas idioptica, frecuentemente en personas de edad avanzada y ocasionalmente con IgM de tipo monoclonal). Como otros procesos asociados podemos encontrar infecciones (mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, Mycoplasma, slis, endocarditis), sndromes linfoproliferativos o sarcoma de Kaposi. La inmunoglobulina M de las crioaglutininas est dirigida habitualmente a antgenos de la membrana del hemate, denominados I-i. Adems de la hemlisis intravascular, existe una proporcin de hemlisis extravascular que ocurre preferentemente en el hgado, ya que los macrfagos hepticos presentan en su membrana receptores para la fraccin constante de la inmunoglobulina M. Adems de la clnica hemoltica, los enfermos con enfermedad de crioaglutininas presentan acrocianosis en invierno. Para su tratamiento, lo fundamental es evitar el fro, ya que es entonces cuando se produce la hemlisis. A diferencia de la enfermedad por anticuerpos calientes, no son tiles los esteroides ni la esplenectoma. En ocasiones, es til el tratamiento con clorambucil u otros quimioterpicos, fundamentalmente en la forma idioptica. Si es imprescindible la realizacin de transfusiones, estas deben realizarse con hemates lavados (con menor cantidad de antgenos) y transfundirse a temperatura siolgica (para evitar la unin del anticuerpo a la membrana del hemate). Hemoglobinuria paroxstica a frigore (enfermedad de Donath-Landsteiner). Es una enfermedad muy infrecuente, que se vea asociada a la slis terciaria (MIR 97-98, 92) y a algunos virus. Se caracteriza por ser un anticuerpo fro, pero de tipo IgG, que activa complemento (hemlisis intravascular, y por tanto, hemoglobinuria), con especicidad contra antgeno P del hemate. Respecto al tratamiento, debe evitarse el fro, y en algunos casos existe respuesta a esteroides o ciclofosfamida. Tabla 5. Anemias inmunohemolticas adquiridas. Ac calientes IgG anti-Rh Extravascular Ac fros 1) CRIOAGLUTININAS IgM + C anti I/i Intravascular 2) CRIOHEMOGLOBINURIA PAROXISTICA IgG + C anti-P Intravascular 3) Anemias Inmunohemolticas por frmacos. Constituyen entre el 10 y el 20% de los casos de anemias hemolticas inmunes. Existen tres mecanismos de hemlisis: a) Unin de la droga a la membrana del hemate o hemlisis tipo hapteno. El prototipo es la penicilina, que se ja a la membrana del hemate, dando lugar a anticuerpos antipenicilina que reaccionan contra la membrana del hemate. Son de tipo IgG y no activan complemento. La hemlisis, por tanto, tiene lugar preferentemente en el bazo y la prueba de Coombs es positiva para IgG, pero no para complemento. Habitualmente, como nico tratamiento se requiere la suspensin de la penicilina; ocasionalmente deben asociarse esteroides. b) Mecanismo del espectador inocente o hemlisis por inmunocomplejos. Es el mecanismo habitual de la mayora de los medicamentos (sulfamidas, fenotiacinas, quinidina...). Los anticuerpos reaccionan con la droga unida a protenas plasmticas constituyendo inmunocomplejos (de tipo IgG o IgM). Se produce activacin del complemento, el cual se ja a la membrana del hemate, ocasionando su hemlisis. Por tanto se trata de una hemlisis intravascular, que se caracteriza porque la prueba de Coombs es positiva slo a complemento, ya que sobre la membrana del hemate no existe inmunoglobulina (la inmunoglobulina est circulando en el plasma unida al medicamento). Respecto al tratamiento, suele precisarse nicamente la suspensin del frmaco. c) Formacin de autoanticuerpos. El prototipo es la alfametildopa. Se trata en esta ocasin de verdaderos autoanticuerpos, es decir, inmunoglobulinas que reaccionan contra antgenos de la membrana del hemate, y no contra el frmaco directamente. Suelen ser de tipo IgG y no activan complemento, por lo que la hemlisis ocurre fundamentalmente en el bazo. Tras la suspensin de la alfametildopa desaparece la hemlisis en un tiempo de una a tres semanas.

7.4.

Hemoglobinuria paroxstica nocturna.

Aunque la enfermedad cursa con anemia hemoltica, se trata de un proceso mucho ms complejo, ya que es un trastorno de la clula madre pluripotencial de la mdula sea (procesos denominados panmielopatas clonales). Las clulas derivadas de esta clula madre anormal tienen como caracterstica un exceso de sensibilidad al complemento (MIR 00-01, 113). Dado que se afectan las tres series hematolgicas, es frecuente la presencia de pancitopenia. Las clulas hematolgicas son sensibles al complemento porque carecen de la presencia de sustancias que inhiben la accin del complemento sobre la membrana del hemate (CD 55 y CD 59) (MIR 03-04 63). Al faltar dicha sustancia, pequeas activaciones del complemento, aun siolgicas, pueden ocasionar destruccin de la membrana, no slo de los hemates, sino tambin de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata de una hemlisis mediada por el complemento, si esta hemlisis es severa se acompaa de hemoglobinuria. El nombre de nocturna procede de que la crisis suele tener preferencia nocturna, ya que por la noche existe una tendencia a la acidosis que facilita la activacin del complemento. La enfermedad puede asociarse con otros trastornos de la clula madre de la mdula sea, tales como la aplasia y la leucemia aguda.

CLNICA DE LA HPN. Adems de los procesos hemolticos, es caracterstica de esta enfermedad la presencia de trombosis venosas de repeticin, que aparecen en las extremidades, cerebro, venas suprahepticas (sndrome de Budd-Chiari) o venas mesentricas. La trombosis es ocasionada por la destruccin plaquetaria, que libera factores procoagulantes. DIAGNSTICO. Se trata de demostrar el incremento de susceptibilidad de las clulas hematolgicas al complemento, lo cual se pone de maniesto mediante la denominada prueba de la hemlisis cida o prueba de Ham (MIR 98-99, 119), que es una prueba que produce activacin del complemento. Otra prueba til es el denominado test de la sacarosa, que es ms sensible, aunque menos especco (tambin es positivo en otros trastornos como los sndromes mieloproliferativos). La citometra de ujo demuestra la ausencia de protenas CD 55 y CD 59. Debe sospecharse HPN en enfermos con hemlisis de causa poco clara, procesos que cursan con pancitopenia, o trombosis de repeticin. Como otras caractersticas, hay que recordar que los neutrlos tienen un bajo nivel de fosfatasa alcalina (situacin que tambin se ver en la leucemia mieloide crnica), y los hemates una deciencia de acetil colinesterasa. TRATAMIENTO. Dado que se trata de una enfermedad clonal de la clula precursora hematopoytica, la nica curacin posible, como en el resto de panmielopatas clonales, la ofrece el trasplante de mdula sea. TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS. Seran la hemoterapia en las crisis hemolticas. Ocasionalmente hay respuesta con esteroides o andrgenos. El tratamiento de las trombosis se realiza fundamentalmente con anticoagulantes orales (la heparina, por ser una sustancia muy cida, puede facilitar la activacin del complemento). En ocasiones, la hemoglobinuria crnica ocasiona deciencia de hierro, que debe tratarse con hierro oral. Hay que saber que dicho tratamiento puede facilitar una crisis hemoltica, ya que al aumentar la formacin de clulas sanguneas aumenta tambin la hemlisis.

Pg. 16

Hematologa TEMA 8. 8.1. SNDROMES MIELODISPLSICOS.

Respecto a la serie blanca, nos encontramos con leucopenia, alteraciones en la morfologa de los leucocitos (leucocitos hipogranulares o anomala de pseudopelger, dcits enzimticos como deciencia de fosfatasa alcalina leucocitaria y otras). Ocasionalmente nos encontramos leucocitosis, como ocurre en la leucemia mielomonoctica crnica. En la serie plaquetaria habitualmente hay trombopenia (MIR 0304; 72) con anomalas morfolgicas y funcionales de las mismas (micromegacariocitos) (MIR 98-99F, 131). Existe una variante de sndrome mielodisplsico, asociado a un trastorno citogentico que es la delecin parcial del brazo largo del cromosoma 5 (sndrome 5 q-), en donde existe habitualmente trombocitosis.

Definicin.

Los sndromes mielodisplsicos son panmielopatas, por probable mutacin de la clula germinal pluripotencial mieloide, que ocasiona una expansin clonal con eritropoyesis inecaz (MIR 97-98F, 225), dando lugar a citopenias en sangre perifrica, con gran frecuencia pancitopenia. Una caracterstica fundamental de los sndromes mielodisplsicos, conforme indica su nombre, es la anomala morfolgica de los precursores de la mdula sea (displasia medular). Otras denominaciones antiguas de estos sndromes son el de anemias refractarias (por su escasa respuesta a los tratamientos), y el de sndromes preleucmicos (por la elevada frecuencia de transformacin hacia leucemia aguda; de hecho, existe una incidencia de 1.000 a 10.000 veces superior de leucemias agudas a la poblacin normal). Se trata de procesos que son ms frecuentes en edades avanzadas.

MDULA SEA. Nos podemos encontrar una mdula normocelular, hipercelular o hipocelular (relacin con las aplasias). Hasta en el 50% de los casos aparecen alteraciones citogenticas en la mdula sea, lo que conere un mal pronstico a la enfermedad.

8.2.

Etiologa.

8.5.

Clasificacin de los sndromes mielodisplsicos.

En el 90% de los casos no existen factores etiolgicos conocidos, siendo por tanto idiopticos la mayora de los casos. En un 10% de los casos existen enfermedades o factores asociados a la mielodisplasia, por ejemplo citostticos, radiaciones, SIDA, enfermedades inamatorias o neoplasias (sobre todo tras tratamiento del mieloma mltiple), frmacos como la isoniacida que interere el metabolismo de la piridoxina, afectando a la enzima ALA-SINTETASA, enzima limitante de la biosntesis de porrinas (al igual que el alcohol), o el plomo que altera la ALA-DEHIDRATASA y la FERROQUELATASA. Un porcentaje importante de estos sndromes mielodisplsicos son trastornos en la biosntesis del hem y las porrinas, lo que ocasiona un incremento en la captacin celular de hierro y da lugar a precursores eritroides anormales en mdula sea, como son los sideroblastos en anillo, que se pueden observar con la tincin de Perls (MIR 00-01F, 115).

8.3.

Clnica (MIR 01-02, 113).

Generalmente son enfermedades que comienzan con un curso clnico indolente y progresivo. Tpicamente aparece en personas de edad avanzada. Aparece VCM normal o aumentado, y una anemia progresiva que se caracteriza por ser refractaria a la mayora de los tratamientos (MIR 99-00, 21). En fases avanzadas, adems de la anemia existen infecciones derivadas de la leucopenia y trastornos de la hemostasia por la trombopenia. Puede haber tambin sintomatologa relacionada con acmulo excesivo de hierro (hemosiderosis), en aquellos trastornos en los que existe alteracin en la sntesis del hem (queda un exceso relativo de hierro en el organismo, al no poder unirse al hem). Hasta en un tercio de los casos, la clnica nal es de leucemia aguda (metamorfosis blstica lenta), que habitualmente es del tipo leucemia aguda mieloblstica y, muy excepcionalmente, leucemia aguda linfoblstica.

Existe una gran variedad de entidades, recogidas en una clasicacin denominada FAB. 1) Anemia refractaria simple. Se trata de una alteracin en la biosntesis del hem, que afecta casi exclusivamente a la serie roja. 2) Anemia refractaria con sideroblastos en anillo. Esta enfermedad se considera cuando existe ms de un 15% de precursores de la serie roja con hierro de depsito en forma anular alrededor del ncleo (sideroblasto en anillo). Se trata del sndrome mielodisplsico ms benigno, y que afecta escasamente a otras series hematolgicas. 3) Anemia refractaria con exceso de blastos. Existe en la mdula sea un porcentaje de blastos entre el 5 y el 20% de la celularidad (lo normal es que sea inferior al 5%). 4) Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin. El porcentaje de blastos medulares oscila entre el 20 y el 30% (por encima del 30% se dene la leucemia aguda). 5) Leucemia mielomonoctica crnica. As denominada por existir una proliferacin de la serie mieloide y monocitoide. Tabla 6. Tipos de sndromes mielodisplsicos.
Tipo SMD FAB % Blastos M.O. % SIDER. Anillo % Monocitos

ARS ARSA AREB AREB en transf. LMMC

<5% <5% 5-20% 20-30% 1-20%

<15% >15% Variable Variable Variable

Incrementados

8.6.

Pronstico.

8.4.

Diagnstico.

Debe sospecharse sndrome mielodisplsico en aquellos casos de anemias que no responden al tratamiento. Tambin debe considerarse el diagnstico del sndrome mielodisplsico del tipo anemia sideroblstica en aquellos casos en los que la anemia se acompaa de un exceso de hierro en sangre y un aumento de la saturacin de transferrina. En la sangre perifrica, como datos caractersticos, nos encontramos (MIR 98-99, 118): Respecto a la serie roja, anemia normoctica o macroctica, con reticulocitos disminuidos, o al menos, no elevados (MIR 99-00, 28), junto con alteraciones funcionales de dichos eritrocitos (trastornos enzimticos del tipo de deciencia de acetil colinesterasa, que tambin se vean en la hemoglobinuria paroxstica nocturna).

Figura 13. Neutrfilo hiposegmentado: anomala pseudo-Pelger.

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Las variedades de la anemia refractaria simple y la anemia refractaria con sideroblastos en anillo tienen un pronstico de vida media entre 30 y 60 meses. La anemia refractaria con exceso de blastos de 12 a 15 meses, la leucemia mielomonoctica crnica inferior a un ao y la anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin presenta el peor pronstico (realmente es una preleucemia), con una vida media de escasos meses (MIR 99-00, 27). Hay que tener en cuenta, adems, que las leucemias agudas que proceden de sndromes hematolgicos tales como los sndromes mielodisplsicos u otras enfermedades tienen un peor pronstico que las leucemias que surgen de novo. Neoplasias. La ms frecuente es el hipernefroma o carcinoma de clula renal (MIR 03-04, 256), seguido por el hemangioblastoma cerebeloso y el hepatocarcinoma. Mioma uterino, carcinoma de ovario, feocromocitoma, carcinoma adrenal o prosttico son otras neoplasias. Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, rechazo de trasplante renal, estenosis de arteria renal. Andrgenos (MIR 02-03, 68).

9.2.

Diagnstico.

8.7.

Tratamiento.

No existe ningn tratamiento denitivo para esta enfermedad que no sea el trasplante de mdula sea. Como habitualmente se trata de personas ancianas, el trasplante de mdula no est indicado en esta situacin. Otros tratamientos alternativos seran: Transfusiones asociadas a desferroxamina, para evitar el exceso de hierro. En algunos casos excepcionales existe respuesta a la vitamina B6 (anemias denominadas sensibles a la piridoxina). Tambin excepcionalmente existe respuesta a andrgenos o esteroides. Factores estimulantes de crecimiento de colonias granulocticas y granulomonocitarias y eritropoyetina, tiles en algunos casos. Tratamientos de maduracin celular, como cido retinoico. Quimioterapia con arabinsido de citosina en dosis bajas.

El diagnstico diferencial debe ser entre las poliglobulias secundarias y la poliglobulia primaria o policitemia vera. En las formas secundarias habitualmente slo existe un incremento de la serie roja, mientras en la policitemia vera existe un incremento de tres series.

9.3.

Tratamiento.

El tratamiento de la policitemia vera se estudiar en el tema de los sndromes mieloproliferativos crnicos. En el tratamiento de las poliglobulias secundarias lo fundamental son las sangras cuando el hematocrito se encuentra por encima del 55% en las mujeres o 60% en los varones. Las sangras son necesarias para disminuir la hiperviscosidad srica motivada por el aumento de clulas rojas, lo que ocasiona trastornos circulatorios.

TEMA 9.

POLIGLOBULIAS.

TEMA 10. SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS.

Se denominan as panmielopatas clonales, en las que la mutacin de la clula germinal pluripotencial tiene como caracterstica la proliferacin excesiva, dando lugar a un incremento de las series hematopoyticas, tanto en sangre perifrica como en la mdula sea, pero habitualmente con el predominio de una de ellas sobre las otras. Tabla 7. Sndromes mieloproliferativos crnicos. PV Hemates Leucocitos Plaquetas Fosfatasa alcalina leucocitaria Fibrosis M.O. Esplenomegalia Cromosoma Ph. + MF o o oN +++ +++ TE N N oN + LMC No o +++ +

El trmino poliglobulia se reere a un incremento de masa eritrocitaria, que habitualmente en clnica se reconoce por el incremento del hematocrito. Un hematocrito por encima del 55% en mujeres y 60% en varones implica casi siempre un aumento de la masa eritrocitaria.

9.1.

Etiopatogenia.

1. ERITROCITOSIS RELATIVA O FALSA ERITROCITOSIS. Como su nombre indica, no se trata de un incremento real de la masa eritrocitaria, sino de un aumento de la concentracin de los hemates como consecuencia de la disminucin del volumen del plasma. Esta situacin se suele ver en el seno de la hipertensin arterial, ya que el aumento de presin hidrosttica intravascular ocasiona una salida de plasma al espacio intersticial. Esta situacin se agrava en aquellos enfermos con hipertensin que se trata con diurticos. A esta enfermedad se le ha denominado tambin poliglobulia de estrs o sndrome de Gaisbock. 2. ERITROCITOSIS ABSOLUTA. Se trata realmente de un aumento de la masa de hemates, que puede ser producida por un incremento de eritropoyetina (eritrocitosis secundaria), o bien ser independiente de la eritropoyetina (eritrocitosis primaria o policitemia). a) Eritrocitosis primaria: se trata de un trastorno mieloproliferativo no dependiente de la eritropoyetina (MIR 98-99, 121), denominada policitemia vera, que estudiaremos con los denominados sndromes mieloproliferativos crnicos. b) Eritrocitosis o poliglobulia secundaria a un incremento de eritropoyetina. Este aumento de eritropoyetina puede ser de dos tipos: 1. Fisiolgico. Como ocurre en situaciones de hipoxemia arterial (saturacin de oxihemoglobina inferior al 92%) tales como la altura, enfermedades cardiovasculares o pulmonares, el tabaco (el tabaco produce un aumento de la concentracin de carboxihemoglobina (MIR 99-00, 22), que no es til para el transporte de oxgeno, lo que ocasiona un aumento de la formacin de eritropoyetina), o hemoglobinopatas con exceso de anidad de hemoglobina por el oxgeno, lo que ocasiona a su vez tambin hipoxia tisular y aumento secundario de la eritropoyetina. 2. Eritrocitosis secundaria por aumento inapropiado de eritropoyetina:

Bsicamente se reconocen cuatro sndromes mieloproliferativos crnicos. 1) Policitemia vera. Es un sndrome mieloproliferativo crnico en el que predomina la serie roja. 2) Leucemia mieloide o granuloctica crnica. Sndrome mieloproliferativo crnico en el que predomina la serie blanca. 3) Trombocitemia esencial. Sndrome mieloproliferativo crnico en el que predomina la serie megacarioctica-plaquetaria. 4) Mielobrosis con metaplasia mieloide o mielobrosis agnognica. Sndrome mieloproliferativo crnico con predominio de proceso formador de tejido broso. Debe tenerse en cuenta que todos estos procesos, que son procesos proliferativos y clonales, son autnticas neoplasias de la mdula sea.

10.1. Policitemia vera.

Aunque tradicionalmente se ha considerado autnoma de la secrecin de eritropoyetina, realmente se trata de un exceso de sensibilidad de los precursores de la mdula sea a mnimas cantidades de eritropoyetina. En cualquier caso, la diferencia fundamental con el resto de situaciones

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Hematologa
en las que se incrementan los glbulos rojos (poliglobulia secundaria) es que en estas ltimas entidades existe un exceso sanguneo de eritropoyetina (MIR 99-00, 23). La policitemia vera es un proceso bifsico en el que en la primera fase existe una mieloproliferacin, a expensas fundamentalmente de serie roja, y en la segunda fase existe una formacin de tejido broso en la mdula (esta fase nal recuerda a la mielobrosis con metaplasia mieloide). Se trata de un trastorno que aparece habitualmente en varones de edad media y de causa desconocida. Con tratamiento citosttico, la incidencia de leucemias agudas puede incrementarse.

PRONSTICO. Sin tratamiento, la vida media de la policitemia vera es de un ao y medio; con tratamiento, puede llegar a vivirse hasta 10 aos. Como todos los procesos de la clula germinal pluripotencial, se trata de enfermedades incurables, a menos que se realice un trasplante de mdula sea. La causa ms frecuente de muerte en la policitemia vera son las trombosis (hasta un tercio de los casos de muerte son provocados por trombosis). TRATAMIENTO. En casos en los que existe poco incremento de la masa de hemates y escasos sntomas pueden bastar las sangras, para intentar mantener un hematocrito alrededor del 45% (MIR 96-97, 38). Cuando hay gran sintomatologa, hay que realizar tratamiento quimioterpico. Aunque se han utilizado diferentes frmacos citostticos, tales como el fsforo 32, alquilantes como el busulfn o clorambucil, el tratamiento de eleccin actual entre los citostticos es la hidroxiurea, por ser menos leucemgena. Otros frmacos son el interfern, la anagrelida y la medicacin antitrombtica.

CLNICA. 1) Fase proliferativa o de pltora eritrocitaria. Se caracteriza por signos y sntomas tales como la rubicundez cutnea o mucosa, cefaleas, acfenos, mareos, parestesias, trastornos neurolgicos derivados de la dicultad de la circulacin sangunea en el cerebro, hiperviscosidad, trombosis , hemorragias (por alteracin de la funcin plaquetaria por hiperviscosidad), sntomas de hipermetabolismo tales como la disminucin de peso y la sudoracin nocturna, hipersensibilidad sea, prurito (por incremento de la secrecin de histamina al incrementarse la cantidad de baslos) e hipertensin arterial por el aumento de la viscosidad de la sangre. Como caractersticas propias de todos los sndromes mieloproliferativos, la policitemia vera suele cursar con esplenomegalia en el 75% de los casos y hepatomegalia, hasta en la tercera parte. Como anomalas de laboratorio, encontraremos: Incremento del nmero de hemates, disminucin del volumen corpuscular medio (por disminucin del hierro en cada hemate). Respecto a la serie blanca, existe un incremento de leucocitos, fundamentalmente neutrlos, que, a diferencia de la leucemia mieloide crnica, presentan un aumento de la fosfatasa alcalina leucocitaria. Existe una disminucin de la eritropoyetina srica y un aumento de la vitamina B12 srica (por el aumento de las transcobalaminas I y III derivadas de los neutrlos). Hay tambin trombocitosis con alteracin del funcionamiento plaquetario. En la mdula sea nos encontraremos una hiperplasia de las tres series, predominantemente de la serie roja. CRITERIOS DIAGNSTICOS DE POLICITEMIA VERA (MIR 97-98, 93; MIR 96-97F, 124). Existen unos criterios mayores (reconocidos con la letra A), y unos criterios menores (reconocidos con la letra B).
A 1 Aumento de la masa eritrocitaria medida por hemates marcados con cromo 51 (MIR 95-96, 89): En varones >36 ml/Kg y en mujeres >32 ml/Kg. A 2 Saturacin arterial de oxgeno igual o superior al 92% (MIR 95-96F, 249). A3 Esplenomegalia (MIR 97-98, 89). B1 Trombocitosis superior a 400.000 por mm3. B2 Leucocitosis superior a 12.000 por mm3 en ausencia de ebre o infeccin. B3 Fosfatasa alcalina leucocitaria superior a 100 en ausencia de ebre o infeccin. B4 Vitamina B 12 srica superior a 900 picogramos por ml. Se hace el diagnstico cuando se cumplen los tres criterios A o los dos primeros A y dos parmetros B. 2) Fase de metamorfosis. Se produce una disminucin progresiva de proliferacin clonal, lo que se traduce en una disminucin progresiva del hematocrito, hasta incluso ocasionarse anemia, y una tendencia progresiva a la brosis medular. A esta fase se la conoce tambin con el nombre de policitemia vera gastada. La transformacin puede ocurrir de varios meses a varios aos despus del diagnstico de policitemia vera. Excepcionalmente existe una transformacin hacia leucemia aguda (entre el 2 y el 4% de los casos no tratados desarrollan leucemia aguda mieloblstica), muy excepcionalmente, leucemia aguda linfoblstica.

10.2. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnognica.

Se trata de una panmielopata clonal, y por tanto de una mutacin clonal en la clula germinal pluripotencial de la mdula sea, que se acompaa de mielobrosis reactiva. Esta enfermedad se encuadra dentro de los sndromes mieloproliferativos crnicos, ya que el evento inicial en la enfermedad consiste en una proliferacin de megacariocitos en la mdula sea, con su muerte intramedular y liberacin local de varios factores estimuladores de los broblastos, y por tanto de la formacin de tejido broso (tales como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas). Por otra parte, la liberacin de otras sustancias (tales como el factor plaquetario 4), impide la degradacin del tejido conjuntivo, con la consiguiente brosis medular. Cuando la brosis medular es extensa, se produce la emigracin de las clulas germinales pluripotenciales de la mdula sea, que ya no pueden vivir dentro de la mdula y se dirigen a otros rganos que albergaron tejido hematopoytico en el desarrollo ontognico, tales como el hgado y el bazo, donde se establecen formando colonias hemopoyticas. Se trata del sndrome mieloproliferativo crnico ms infrecuente de todos, y como el resto de procesos, suele tener una causa idioptica y aparecer en personas de edad media. En raras ocasiones tiene una transformacin leucmica.

CLNICA. La enfermedad cursa con sntomas progresivos de anemia e hipermetabolismo, visceromegalias progresivas (esplenomegalia casi siempre (MIR 02-03, 257), y hepatomegalia hasta en el 50% de los casos), lesiones seas osteocondensantes por la brosis medular hasta en el 25 a 50% de los casos. Como consecuencia de la hepatomegalia se suele producir hipertensin portal, lo que ocasiona a su vez mayor esplenomegalia e hiperesplenismo. DIAGNSTICO. Sangre perifrica. Dado que la enfermedad se caracteriza por una brosis medular y mieloptisis (ocupacin de la mdula normal), es caracterstica la presencia en sangre perifrica de la denominada reaccin leucoeritroblstica (formas jvenes de todas las series hematopoyticas) y dacriocitos o hemates en forma de lgrima. El diagnstico se conrma mediante el estudio de la mdula sea, que presenta un aspirado seco, en virtud de la brosis medular y una biopsia que pone de maniesto la brosis tanto reticulnica como colagnica. Hasta en la mitad de los enfermos existen alteraciones citogenticas, fundamentalmente de cromosomas del grupo C.

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citostticos, fundamentalmente hidroxiurea, y un frmaco nuevo que disminuye la proliferacin megacarioctica, y que recibe el nombre de anagrelide. No se aconseja la realizacin de esplenectoma, ya que podra incrementarse todava ms el nmero de plaquetas.

10.4. Leucemia mieloide crnica.

Se trata de un sndrome mieloproliferativo crnico, en el que predomina la proliferacin de la serie mieloide. Como otros sndromes mieloproliferativos, aparece en personas de edad media y sin causa aparente conocida.

Figura 14. Metaplasia mieloide con mielofibrosis: biopsia de mdula sea. TRATAMIENTO. No existe ningn tratamiento til, excepto el trasplante de mdula sea en personas jvenes. En aquellos casos en los que no es posible hacer el trasplante de mdula, se aconsejan transfusiones cuando se produce anemia severa, andrgenos y folato, que ocasionalmente pueden mejorar la anemia. En situaciones en las que la esplenomegalia es masiva o produce sntomas severos, se aconseja la esplenectoma. Hay que tener en cuenta que, tras la esplenectoma, la mayor masa hematopoytica queda albergada en el hgado, lo que ocasiona una hepatomegalia progresiva. DIAGNSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS MIELOFIBROSIS. Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con brosis medular importante. Entre los ms frecuentes cabe destacar la llamada mielobrosis aguda o leucemia aguda megacarioblstica (LAM-M7), la tricoleucemia o leucemia de clulas peludas, sndromes mieloproliferativos y linfoproliferativos (fundamentalmente la enfermedad de Hodgkin), metstasis medulares, tuberculosis, Paget seo, mastocitosis.

PATOGENIA. La leucemia mieloide crnica est claramente relacionada con un marcador citogentico, el cromosoma Philadelphia (MIR 03-04, 67), que aparece hasta en el 95% de los casos. Dicho cromosoma Philadelphia consiste en una translocacin del material gentico entre los cromosomas 9 y 22. Dicha translocacin cromosmica da lugar a la unin del oncogn abl del cromosoma 9 con el oncogn bcr del cromosoma 22, originando un hbrido anormal bcr/abl, que es el causante de la enfermedad (MIR 02-03, 73). Este cromosoma Philadelphia aparece no solamente en las clulas precursoras de la serie blanca, sino tambin en precursores eritroides y megacariocitos y hasta en el 20% de los casos en linfocitos, fundamentalmente de la serie B (MIR 98-99F, 127). Durante la fase acelerada o blstica (que se tratar posteriormente ) se retiene el cromosoma Philadelphia, pero aparecen otros trastornos cromosmicos con frecuencia. CLNICA. Como otros sndromes mieloproliferativos crnicos, se caracteriza por un sndrome hipermetablico acompaado de hepatoesplenomegalia y un sndrome anmico progresivo. DIAGNSTICO. Sangre perifrica. Nos encontramos con incremento de los glbulos blancos en todas sus manifestaciones (neutrlos predominantemente, pero tambin eosinlos, baslos, algunos blastos e incluso monocitos) (MIR 95-96, 87). Respecto a la serie roja, suele existir una anemia normoctica normocrmica con un nmero no elevado de reticulocitos. La serie plaquetaria puede presentar desde trombopenia hasta trombocitosis. Es caracterstica la disminucin de algunos enzimas de los neutrlos, tales como la fosfatasa alcalina leucocitaria y la mieloperoxidasa o lactoferrina.
Mdula sea. Caractersticamente es hipercelular, con un incremento de la relacin mieloide/eritroide.

10.3. Trombocitosis o trombocitemia esencial.

Se trata de un sndrome mieloproliferativo crnico, en el que predomina la proliferacin megacarioctica-plaquetaria. Se trata de una enfermedad muy similar clnicamente a la policitemia vera. Existen unos criterios diagnsticos de trombocitemia esencial, ideados por el grupo de estudio de la policitemia vera: 1) Trombocitosis superior a 500.000 plaquetas por milmetro cbico, en ausencia de causa identicable (MIR 99-00F, 124) (como neoplasias, infeccin, inamacin crnica, esplenectoma). 2) Volumen normal de clulas rojas o disminuido (si el volumen de clulas rojas estuviera incrementado, este tumor sera la policitemia vera). 3) Presencia de hierro en mdula sea (recordar que la ferropenia es causa de trombocitosis secundaria). 4) Ausencia de mielobrosis (si existiese mielobrosis llamativa, denominaramos a esta enfermedad mielobrosis agnognica). 5) Ausencia de cromosoma Philadelphia (si existiese cromosoma Philadelphia, denominaramos a este sndrome mieloproliferativo crnico, leucemia mieloide crnica).

CLNICA. Se maniesta fundamentalmente por fenmenos hemorrgicos y/o trombticos (la manifestacin ms frecuente de oclusin microvascular es un dolor como de quemazn en manos, pies y dedos, denominado eritromelalgia). Puede presentarse esplenomegalia, pero esta es menos frecuente que en otros sndromes mieloproliferativos crnicos, como consecuencia de infartos esplnicos de repeticin por la trombocitosis. Excepcionalmente evoluciona hacia leucemia aguda. TRATAMIENTO. El definitivo sera el trasplante de mdula sea. Como tratamientos alternativos se pueden utilizar antiagregantes plaquetarios,

FASE DE TRANSFORMACIN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA. Se trata de una progresin de la enfermedad, con un aumento progresivo de la proliferacin de serie blanca, acompaada de desdiferenciacin, o aparicin de clulas inmaduras en sangre perifrica. Todo ello se acompaa de una anemia progresiva y un incremento llamativo de la hepatoesplenomegalia, al mismo tiempo que inltracin de rganos por las clulas leucmicas. Cuando se aumenta el porcentaje de clulas blsticas, tanto en la mdula sea como en la sangre perifrica, se denomina a esta manifestacin fase acelerada, que quiere decir que la leucemia mieloide crnica se est aproximando hacia la fase blstica o fase de leucemia aguda, denida cuando el porcentaje de blastos en mdula sea es superior al 20% (mayor o igual a 15% en sangre perifrica). Durante la fase de transformacin, que ocurre en el 80% de los enfermos, predomina la leucemia aguda de tipo no linfoide o mieloblstica. En un 25% de los casos esta transformacin puede ser en leucemia aguda linfoblstica. Una caracterstica morfolgica llamativa de la transformacin blstica o leucemia aguda que deriva de una leucemia mieloide crnica es que la leucemia aguda mieloblstica no cursa con

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cuerpos de Auer, y la leucemia presenta peor pronstico que las leucemias agudas de novo. Aunque la fase blstica o transformacin en leucemia aguda ocurre casi siempre en la mdula sea, excepcionalmente pueden malignizarse las clulas leucmicas localizadas en otros rganos, originndose tumores que reciben el nombre de sarcomas granulocticos o cloromas. Estadio II: linfocitosis ms hepato y/o esplenomegalia (con o sin adenopatas). Estadio III: linfocitosis ms anemia inferior a 11 g/DL de hemoglobina en varones y 10 en mujeres. Estadio IV: linfocitosis ms trombopenia inferior a 100.000 por milmetro cbico.

TRATAMIENTO. Solamente es curativo el trasplante de mdula sea, que presenta mejores resultados en los dos primeros aos de enfermedad (MIR 02-03, 74). Si no puede realizarse trasplante, el tratamiento de eleccin es el interfern alfa. El resto de tratamientos son tratamientos paliativos que no evitan ni retrasan la aparicin de la fase blstica, y consisten en citostticos tales como el busulfn, ciclofosfamida o preferentemente hidroxiurea, irradiacin esplnica, leucoafresis si existe gran cantidad de leucocitos y transfusiones si existe anemia severa. El tratamiento de la fase blstica es habitualmente insatisfactorio, dado el mal pronstico de la leucemia aguda. Esta fase blstica tiene peor pronstico si es de tipo mieloblstico, mientras que si es de tipo linfoblstico el pronstico no es tan malo. Como nuevo tratamiento existen un inhibidor de la protena tirosina-cinasa bcr/abl (mesilato imatinib). FACTORES PRONSTICOS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA. Son factores de peor pronstico la edad avanzada, un recuento muy elevado de clulas blancas en sangre perifrica, anemia severa, esplenomegalia gigante, alto porcentaje de blastos en mdula y sangre, trombocitosis severa y aparicin de nuevas alteraciones citogenticas.

Sistema de estadiaje internacional. Estadio A: leucemia sin anemia ni trombopenia, y con menos de tres reas linfoides afectas. Estadio B: leucemia sin anemia ni trombopenia, pero con tres o ms reas linfoides afectas. Estadio C: leucemia con anemia y/o trombopenia (MIR 96-97F, 122). En esta ltima clasicacin, el estadio A tiene un pronstico de vida media superior a 10 aos, el B de unos 7 aos y el C de unos 2 aos.

11.2. Clnica.
Inicialmente, los enfermos estn asintomticos, y puede hacerse el diagnstico por un hallazgo casual de linfocitosis en sangre perifrica (MIR 99-00, 20; MIR 98-99F, 133; MIR 95-96, 90). Conforme progresa la enfermedad, se producen sntomas de anemia, hepatoesplenomegalia e inltracin de rganos, fundamentalmente adenopatas (MIR 02-03, 67). En etapas terminales los enfermos desarrollan trombopenia e infecciones de repeticin como consecuencia de la inmunodeciencia humoral. Ocasionalmente podemos encontrarnos anemias inmunohemolticas o trombopenias autoinmunes, dado que la leucemia linftica crnica es un trastorno en el que aparecen con frecuencia fenmenos inmunolgicos (MIR 94-95, 212; MIR 00-01, 108). Manifestacin de la inmunodeciencia humoral es la hipogammaglobulinemia progresiva que presentan los enfermos (MIR 97-98, 260). Casi nunca aparecer una gammapata monoclonal en la sangre, ya que la clula de la que deriva la leucemia linftica crnica es una clula todava bastante inmadura para secretar la inmunoglobulina al plasma. Como alteraciones citogenticas podemos encontrarnos la trisoma del cromosoma 12, aunque este hallazgo es inconstante. A diferencia de la leucemia mieloide crnica, donde la fase de transformacin es la regla, la transformacin en la leucemia linftica crnica es poco habitual. La mayora de los enfermos fallecen por el propio tumor y la situacin de inmunodeciencia humoral. En algunos casos, sin embargo, existe transformacin de la leucemia linftica crnica en otra entidad, habitualmente linfoma de clula grande (linfoma de alta agresividad, generalmente inmunoblstico), situacin que recibe el nombre de sndrome de Richter. Otras transformaciones, son la denominada leucemia prolinfoctica (la ms frecuente), leucemia aguda linfoblstica y mieloma mltiple, estas dos ltimas muy infrecuentes. La leucemia prolinfoctica suele ser ms frecuente en personas ancianas, cursa con una gran esplenomegalia, con linfocitos de gran tamao en sangre perifrica, y tiene peor pronstico.

TEMA 11. LEUCEMIA LINFTICA CRNICA.

Es una neoplasia monoclonal (MIR 98-99F, 125) de linfocitos, habitualmente B, inmunolgicamente defectuosos. Se le considera una forma de linfoma no hodgkiniano de baja agresividad, con participacin medular y de sangre perifrica (de ah el trmino leucemia). Su etiologa es desconocida y constituye el 25% de las leucemias, siendo la forma ms frecuente de leucemia crnica en los pases occidentales y la forma ms frecuente de leucemia en ancianos. Habitualmente se maniesta en personas de edades entre 50 y 70 aos y se presenta como una leucocitosis con linfocitosis absoluta de pequeo tamao y morfologa normal. En ms del 95% de los casos, los linfocitos de la leucemia linftica crnica son de origen B, si bien presentan una menor concentracin de inmunoglobulinas de supercie de lo normal, tienen escasa respuesta a mitgenos y casi nunca secretan inmunoglobulina a la sangre. Por dichas razones, a pesar de que el enfermo presenta una gran cantidad de linfocitos B, clnicamente se caracteriza por inmunodeciencia humoral. Una caracterstica citolgica de las clulas de la leucemia linftica crnica es la presencia de las denominadas manchas de Gumprecht y la presencia de marcadores CD5, CD20 y CD19 positivos.

11.1. Estadiaje de la leucemia linftica crnica.

Hemos dicho que la leucemia linftica crnica es una forma de linfoma no hodgkiniano. Si utilizsemos la clasicacin de estadiaje de los linfomas para la leucemia linftica crnica, nos encontraramos que por la participacin medular de la leucemia linftica crnica, todas las leucemias linfticas crnicas estaran en estadio IV. Esto ha hecho que se utilicen formas de estadiaje especcas para esta enfermedad, de las cuales existen fundamentalmente dos. Estadiaje de Rai. Estadio 0: linfocitosis absoluta en sangre perifrica superior a 15.000 por milmetro cbico. Estadio I: linfocitosis ms adenopatas.

11.3. Tratamiento.
En fase asintomtica es preferible la observacin de los enfermos sin realizar tratamientos (MIR 00-01F, 112). Cuando el enfermo comienza a desarrollar sntomas, el tratamiento tradicional ha sido la administracin de citostticos, generalmente clorambucil y, con menos frecuencia, ciclofosfamida, asociados a corticoides si desarrollan procesos inmunolgicos tales como anemia o trombopenia autoinmune. La poliquimioterapia ha sido tambin una opcin. Como modernos tratamientos encontramos los frmacos que reciben el nombre de udarabina y 2-clorodesoxiadenosina (cladribina), que pueden producir remisiones completas, incluso en casos resistentes a quimioterapia.

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Tabla 8. Marcadores en los sndromes Linfo y Mieloproliferativos.
Timocito

Clulas T (CD5 tambin en LLC-B, linfoma del manto folicular)

consecuencia de la intensa brosis medular acompaante al tumor. Por este motivo es imprescindible la realizacin de biopsia. Como caractersticas clnicas especiales hay que recordar que hasta el 30% de los casos de tricoleucemia se asocian a una vasculitis, generalmente de tipo panarteritis nodosa, y que, como complicacin infecciosa frecuente, aparece la neumona por Legionella.

T cooperador.

T supresor.

Pre-B y linfoma folicular.

LAM-M4 y M5
Tricoleucemia

TRATAMIENTO. El tratamiento habitual ha sido la esplenectoma, ya que la mayor parte de la masa tumoral se encuentra en el bazo. Como tratamientos nuevos se han utilizado interfern alfa y la pentostatina o desoxicoformicina, que inducen remisiones completas (la pentostatina con ms frecuencia que el interfern) y mejor an, cladribina (2-clorodesoxiadenosina) (MIR 01-02, 121).

Mieloide

TEMA 12. LEUCEMIAS AGUDAS.

Son enfermedades malignas clonales de la mdula sea, caracterizadas por predominio de blastos, que sustituyen progresivamente el tejido hematopoytico normal, ocasionando un descenso progresivo de las clulas normales de las tres series hematopoyticas (MIR 9596, 88). Esta panmielopata se caracteriza por una mutacin de la clula germinal pluripotencial, que se expresa como incapacidad de las clulas precursoras para madurar, con la consiguiente persistencia de estadios en forma de blastos.

LAM-M4 y M5

LAM-M2 y M3 y enfermedad de Hodgkin.

Clula NK
B
LLC-B

Tricoleucemia, leucemia T del adulto.

12.1. Etiologa.
1) Radiacin ionizante. 2) Retrovirus: HTLV-I, causante de la leucemia T del adulto (endmica en Japn y Caribe). 3) Factores genticos: gemelos univitelinos (20% de posibilidad en otro gemelo). Inestabilidad cromosmica: anemia de Fanconi, ataxia telangiectasia. Sndrome de Down: incrementa el riesgo de leucemias agudas 10 a 20 veces respecto a la poblacin normal. 4) Factores qumicos: benceno, cloranfenicol, alquilantes.

Enfermedad de Hodgkin, linfoma anaplsico.

Mieloide.
LAM-M1 y M2
Clula plasmtica
LAM-M7

LLC-B y linfoma de manto.

Clula NK

12.2. Incidencia.
Las leucemias agudas constituyen el 3% de las neoplasias y el 50% de todas las leucemias. La leucemia aguda linfoblstica predomina en personas menores de 15 aos, con un pico de incidencia entre 2 y 4 aos de edad, mientras en adultos predomina la leucemia aguda mieloblstica.

LAM-M7

Precursor clula B.

Tricoleucemia.

Tricoleucemia.

Clula plasmtica.

12.3. Clasificacin de las leucemias agudas.

Desde el punto de vista morfolgico, existe una subdivisin entre leucemias agudas mieloblsticas o no linfoides y leucemias agudas linfoblsticas. Ver tabla 9. CLASIFICACIN DE LA FAB. LEUCEMIAS AGUDAS MIELOBLSTICAS. M0: Leucemia aguda mieloblstica con mnima diferenciacin. M1: Leucemia aguda mieloblstica sin maduracin. M2: Leucemia aguda mieloblstica con maduracin mieloblstica. M3: Leucemia aguda promieloctica. M4: Leucemia aguda mielomonoctica. M5: Leucemia aguda monoctica. M6: Eritroleucemia. M7: Leucemia aguda megacarioblstica. Dentro de las leucemias agudas no linfoides o mieloblsticas, existe una caracterstica citolgica, que son los cuerpos o bastones de Auer, que son especialmente frecuentes en las variantes M2 y M3.

11.4. Tricoleucemia, leucemia de clulas peludas o reticuloendoteliosis leucmica.

Es una forma especial de leucemia linftica crnica, habitualmente B, que presenta muchas caractersticas especiales. Desde el punto de vista morfolgico, las clulas presentan unas proyecciones citoplsmicas en forma de pelos, que da nombre a la entidad (clula peluda o tricoleucocito). Desde el punto de vista citoqumico las clulas presentan como caracterstica la tincin para fosfatasa cida resistente al tartrato y marcador CD 25. Desde el punto de vista clnico, se trata de personas de edad media que cursan con pancitopenia (a diferencia de la mayora de las leucemias que cursan con incremento de clulas sanguneas), y esplenomegalia progresiva hasta hacerse masiva. El diagnstico se basa en el estudio de la sangre perifrica y de la mdula sea, teniendo en cuenta que el aspirado medular es seco, como

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Tabla 9. Caractersticas de las leucemias agudas (MIR 98-99F, 132).

2-3
20
25
10
20
20
5
5
75

CD 13, 33

+
+
+++

CD 13, 33, 34, HLA-DR

CD 13, 15, 33, 34, HLADR
CD 13, 15, 33
+++
+++
+++
++
+++

+++
+++
+

t (8; 21)
t (15, 17)
M4Eo: inv (16) Infiltracin de piel y encas
t (11, 23)

CID

CD 11b, 13, 14, 15, 33, HLA-DR

CD 11b, 13, 14, 15, 33, HLA-DR
CD 33, HLA-DR
CD 33, 41
LAL pre B CD10 (CALLA+) TDT+
L AL T FA+, TDT+, CALLA

Fibrosis de mdula sea

t (9; 22) y otras Hepatoesplenomegalia. Infiltracin de SNC y testiculos. Adenopatas

20
5

+++

t (9; 22) y otras

t (8; 14)

LEUCEMIAS AGUDAS LINFOBLSTICAS. L1: Leucemia aguda de blastos pequeos. L2: Leucemia aguda de blastos grandes. L3: Leucemia aguda tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado. Dentro de las leucemias agudas mieloblsticas, las ms frecuentes son la M1, M2, M4 y la M5 con frecuencias similares y dentro de las linfoblsticas la L1, y la menos frecuente la L3. Existen caractersticas citoqumicas dentro de algunas leucemias. Por ejemplo, la tincin de mieloperoxidasa es propia de las variantes M2 y M3, la esterasa inespecca de las variantes M4 y M5, y la tincin de PAS es propia de las leucemias agudas linfoblsticas, y tambin se ve en la variante M6. Segn la existencia de determinados marcadores inmunolgicos, las leucemias agudas linfoblsticas se subdividen en los siguientes grupos: 1) Leucemia aguda linfoblstica de clulas pre-B. Es la ms frecuente, el 75% de los casos. Se caracteriza por presentar el mejor pronstico y tener como marcadores el denominado CALLA o antgeno de la leucemia linfoblstica aguda comn (tambin denominado CD 10), y TdT. 2) Leucemia aguda linfoblstica de linfocitos T. Presenta fosfatasa cida positiva, TdT positiva y es CALLA negativa. Se trata de una forma de leucemia que constituye el 20% de los casos de leucemias agudas linfoblsticas. 3) Leucemia aguda linfoblstica de linfocitos B. Es la forma ms infrecuente (menos del 5% de los casos), y presenta inmunoglobulinas de supercie. Una de sus variantes es la leucemia de tipo Burkitt.

12.4. Alteraciones citogenticas en leucemias agudas.

Hasta en el 80% de los casos se pueden objetivar alteraciones cromosmicas en las leucemias agudas, y lo ms frecuente son las translocaciones que provocan activacin de proto-oncogenes (MIR 03-04, 71). Como caractersticas: t (8;21), propia de la leucemia aguda mieloblstica M2 (MIR 98-99, 125); t (11;14) es propia de la leucemia aguda linfoblstica T; t (8;14) es propia de la leucemia tipo Burkitt y la t (15;17) es propia de la leucemia aguda promieloctica.

12.5. Clnica de las leucemias agudas.

Por una parte se caracterizan por el fracaso progresivo de la hematopoyesis, lo que conlleva sndrome anmico, neutropenia progresiva con infecciones de repeticin y trombopenia progresiva con hemorragias. En la variante M3 es caracterstica la aparicin de coagulacin intravascular diseminada, sobre todo al recibir el enfermo tratamiento. (La coagulacin intravascular diseminada puede verse tambin en la variante M5). Dicha complicacin es menos frecuente cuando en el tratamiento se emplean derivados del cido retinoico.

Figura 16. Leucemia aguda: infiltracin gingival.

Otro conjunto de caractersticas clnicas derivan de la inltracin provocada por las clulas leucmicas en diferentes tejidos. As podemos

Figura 15. Leucemia aguda linfoblstica tipo Burkitt (vacuolas).

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Figura 17. Clasificacin histolgica en la enfermedad de Hodgkin.

encontrar hepatoesplenomegalia, adenopatas, dolor seo, inltracin del sistema nervioso central (fundamentalmente en las leucemias agudas linfoblsticas y las variantes M4 y M5), masa mediastnica por crecimiento del timo (sobre todo en la leucemia aguda linfoblstica T) (MIR 97-98, 248), inltracin de piel y encas (bsicamente en las variantes M4 y M5) e inltracin testicular en las leucemias agudas linfoblsticas.

Tabla 10. Criterios pronsticos de la LAL (MIR 98-99, 120).

Nios < 1 y >10 aos Adultos >35 aos. Masculino S S

3

Edad Sexo Presencia de adenopatas, masas o visceromegalias Infiltracin SNC Leucocitos Inmunofenotipo

Nios 1-9 aos. Adultos 16-35 aos. Femenino No No 10.000-50.000/mm Pre-B, comn. Existencia de CD 10 (CALLA +) Hiperploidia > 50

DATOS DE LABORATORIO. Hay que tener en cuenta que, inicialmente, hasta el 10% de las leucemias pueden presentar un hemograma normal. A veces no se objetivan blastos en sangre perifrica (leucemia aleucmica). Lo habitual es que encontremos un nmero progresivamente mayor de blastos en sangre perifrica y mdula sea. El diagnstico se basa en la puncin medular, objetivando la inltracin por blastos superior al 30% de la celularidad medular, aunque en la actualidad se tiende a considerar ms del 20%. Como otros parmetros de laboratorio, podemos encontrar un incremento de lisozima o muramidasa en sangre y orina en las variantes M4 y M5.

>50.000/mm

L3 tipo Burkitt. Ausencia de CD 10 (CALLA ) Hipodiploida t(9, 22)-cromosoma Philadelfia t(4, 11) > 25 %

Citogentica Blastos en MO a las dos semanas de tratamiento Remisin completa en 4-5 semanas

12.6. Tratamiento.
El tratamiento de las leucemias agudas tiene como nalidad la remisin completa de la enfermedad. Se considera remisin completa la desaparicin de signos y sntomas de enfermedad, normalizacin de las tres series de la sangre perifrica, y presencia de un porcentaje de blastos en mdula sea normal (inferior al 5%). Las variantes M0, M5, M6 y M7 presentan peor pronstico. A pesar de que la variante promieloctica tiene el problema de la coagulacin intravascular diseminada, cuando el enfermo entra en remisin completa esta variante parece tener mejor supervivencia que otros subgrupos de leucemias agudas mieloblsticas. En cualquier caso, hay que tener en cuenta que el pronstico de la leucemia aguda mieloblstica es siempre peor que el de la leucemia aguda linfoblstica. La edad superior a 60 aos, alteraciones citogenticas distintas de la t (8,21), t (15,17) e inv (16) y las formas de leucemia secundaria tienen muy mal pronstico (MIR 99-00, 17).

< 5%

No

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLSTICA. Se inicia con lo que se denomina quimioterapia de induccin a la remisin, consistente en la asociacin de vincristina, prednisona, Lasparaginasa y daunoblastina. Para conseguir la remisin completa, es imprescindible la realizacin de neuroprolaxis junto con cada ciclo de quimioterapia (MIR 03-04, 69), ya que sin ella se produce recidiva menngea hasta en el 50% de los casos, al persistir las clulas leucmicas dentro del sistema nervioso por la dicultad de la quimioterapia para atravesar la barrera hematoenceflica. Realizando neuroprolaxis, el porcentaje actual de recidivas menngeas es de alrededor del 5%. La neuroprolaxis se realiza con quimioterapia intratecal con metotrexate, Ara-C y esteroides y a veces, radioterapia.

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TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO. Consiste en la asociacin de 6-mercaptopurina y metotrexate para mantener la remisin completa, junto con vincristina y prednisona durante unos dos aos. En los casos de mal pronstico en los que se pueda realizar, es conveniente el trasplante de mdula sea. Son criterios de mal pronstico de la leucemia aguda linfoblstica (ver tabla 10). TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA MIELOBLSTICA. Tratamiento de induccin. Se basa en la asociacin de arabinsido de citosina con daunoblastina. En los casos de mal pronstico en los que se pueda realizar, se aconseja trasplante de mdula sea. El pronstico es siempre peor que en las leucemias agudas linfoblsticas, sobre todo en aquellas formas de leucemia que surgen a partir de otros procesos hematolgicos previos, tales como los sndromes mielodisplsicos. Un moderno tratamiento de la variante promieloctica (M3) es un derivado del cido transretinoico, denominado tretinona o cido todotransretinico (ATRA), que induce remisiones completas aunque precisa asociarse a quimioterapia (MIR 97-98, 94; MIR 00-01F, 114; MIR 00-01, 106; MIR 01-02, 110).
4) Deplecin linfoctica. Del 5 al 15% de los casos. Indica el peor pronstico (MIR 03-04, 65). Se suele acompaar de sntomas B, diseminacin y edad avanzada.

TEMA 13. ENFERMEDAD DE HODGKIN.

Es una forma de linfoma, en donde la clula neoplsica caracterstica es la denominada clula de Sternberg-Reed. Constituye un 1% de todas las neoplasias y es ms frecuente en varones. Presenta una curva bimodal para la edad, con un primer pico de incidencia entre la segunda y la tercera dcada y segundo pico hacia los 60 aos. La variedad histolgica de esclerosis nodular slo presenta el primer pico de incidencia y es ms frecuente en mujeres. Esta enfermedad es de etiologa desconocida, y es ms frecuente en clase social elevada, en primeros hijos y familias pequeas.

Figura 18. Clula de Reed-Sternberg (arriba) y clula lacunar (abajo).

Las variantes 1 y 2 reciben tambin el nombre de histologas favorables, por su buen pronstico, y las variantes 3 y 4, histologas desfavorables por su mal pronstico.

13.1. Anatoma patolgica.

La enfermedad de Hodgkin se dene por la presencia de clulas de Sternberg en biopsia (MIR 95-96F, 250), si bien hay que tener en cuenta que esta clula no es patognomnica de la enfermedad, pudiendo verse tambin en linfoma T y en la mononucleosis infecciosa. El origen de la clula de Sternberg es discutido, se considera que es un linfocito activado habitualmente B (MIR 99-00, 9). Presentan como marcadores caractersticos el denominado CD 15 y el CD 30 o Ki-1. Como variantes de las clulas de Sternberg encontramos la clula de Hodgkin, que es la variante mononuclear de la anterior, y la clula lacunar, que es la variante en la enfermedad de tipo esclerosis nodular (MIR 00-01, 230). Adems de stas clulas, en la biopsia de la enfermedad de Hodgkin se encuentran linfocitos reactivos, histiocitos, clulas plasmticas, leucocitos neutrlos y eosinlos. Segn la relacin de estos diferentes tipos de clulas se reconocen cuatro variantes histolgicas (clasicacin de Rye): 1) Predominio linfoctico. Entre el 5 y el 15% de los casos. Es el de mejor pronstico, generalmente afecta a personas jvenes, no se suele acompaar de sntomas B y se presenta en estadios localizados. 2) Esclerosis nodular. Constituye la variedad histolgica ms frecuente (del 40 al 75% de los casos), y es el segundo en mejor pronstico tras la anterior. Se caracteriza por la presencia de bandas de fibrosis rodeando ndulos tumorales. Es propio de mujeres jvenes, con frecuencia afecta al mediastino y se acompaa de prurito y recidiva siempre con la misma histologa (MIR 00-01F, 217). 3) Celularidad mixta. Entre el 20 y el 40% de los casos. Como su nombre indica, existen proporciones similares de clulas reactivas y clulas neoplsicas (MIR 02-03, 145). Aparece sobre todo en personas de edad media, frecuentemente con sntomas sistmicos y con enfermedad extendida.

13.2. Diseminacin de la enfermedad de Hodgkin.

La forma habitual de diseminacin es por va linftica, siguiendo una diseminacin de zonas linfticas a zonas linfticas vecinas, y de ah a las siguientes en vecindad. Este patrn de diseminacin es caracterstico de la enfermedad de Hodgkin, y lo diferencia del resto de linfomas (MIR 00-01, 115). Adems de la va linftica, la enfermedad puede diseminarse por contigidad a estructuras vecinas y por va hematgena.

13.3. Estadiaje.
CLASIFICACION DE ANN-ARBOR. Ver gura 20 (MIR 00-01, 105). Estadio I. Afeccin de una sola rea ganglionar u rgano o localizacin extralinftica localizada (E). Estadio II. Dos o ms reas ganglionares en el mismo lado del diafragma u rgano extralinftico localizado, ms una o ms reas ganglionares al mismo lado del diafragma. Estadio III. Areas ganglionares a ambos lados del diafragma, que puede acompaarse de afeccin esplnica (III-s) u rganos extralinfticos localizados (III-E) o ambas. Dentro del III A se subdividen: III A1: limitado a abdomen superior (ganglios portales, celacos, esplnicos y bazo). III A2: ganglios abdominales inferiores (paraarticos, ilacos, inguinales, mesentricos, con o sin afeccin de abdomen superior). Estadio IV. Afeccin difusa o diseminada de uno o ms rganos extralinfticos, con o sin afeccin ganglionar. Adems del estadiaje, se aade la letra A o B, segn haya respectivamente ausencia o presencia de sntomas B. Se denominan sntomas B la presencia de ebre tumoral, sudoracin nocturna y prdida de peso inexplicada superior al 10% del peso previo en los 6 ltimos meses. El

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prurito, que con frecuencia acompaa a los sntomas B, por s solo no se considera un sntoma B. Debe diferenciarse siempre si el estadiaje de la enfermedad de Hodgkin ha sido realizado sin laparotoma (estadio clnico) o con laparotoma (estadio patolgico). to quimioterpico, no es necesario laparotoma, ya que la quimioterapia no se aplica especcamente a las zonas enfermas. La laparotoma de estadiaje consta de esplenectoma, biopsias ganglionares mltiples del abdomen, biopsia de ambos lbulos hepticos, ooforopexia y biopsia bilateral de cresta ilaca (no obstante, antes de la laparotoma es obligada la biopsia de mdula sea, ya que si esta es positiva, el enfermo se encuentra en un estadio IV y ya precisa quimioterapia, con lo cual no es necesario laparotoma de estadiaje).

13.4. Clnica.
La mayora de los enfermos se presentan con la aparicin de adenopatas, fundamentalmente cervicales, y en segundo lugar mediastnicas, no dolorosas, a veces incluso con uctuacin espontnea. Pueden existir sntomas B, conforme se ha referido.

Figura 19. Enfermedad de Hodgking. Ensanchamiento mediastnico.

Existe afeccin esplnica en el 30% de los casos y heptica en el 5%, siempre con afeccin esplnica previa. En casos excepcionales puede existir sndrome nefrtico por inmunocomplejos y glomerulonefritis de cambios mnimos. Los pacientes presentan infecciones de repeticin propias de enfermos con inmunodeciencia celular (herpes zoster, hongos, Pneumocystis, Toxoplasma). Debe, no obstante, tenerse en cuenta que hasta un tercio de los bazos palpables no tienen afeccin histolgica y un tercio de los no palpables s la tienen, por lo cual slo la laparotoma es capaz de establecer con seguridad la lesin esplnica.

Figura 20. Enfermedad de Hodgkin. Clasificacin de Ann-Arbor.

13.6. Tratamiento.
1) Radioterapia. Se puede realizar radioterapia en enfermos con estadios localizados (I y II). La dosis tumoricida est entre 4.000 y 4.400 cGy. La tcnica habitual es la denominada irradiacin tipo manto ms espada, que afecta a todas las estructuras linfticas supradiafragmticas y las infradiafragmticas altas. Ver gura 21. En la actualidad hay tendencia al tratamiento con quimioterapia en estadios localizados, con el n de evitar las complicaciones derivadas de la esplenectoma y la radioterapia. 2) Quimioterapia. Debe aplicarse en casos de estadios diseminados (III y IV). Existen dos protocolos quimioterpicos bsicos. Uno es el que se conoce con las iniciales MOPP (mostaza, vincristina, procarbacina y prednisona). El otro es el que se conoce con las iniciales ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina). Ambos protocolos no tienen resistencia cruzada. El MOPP presenta mayor frecuencia de esterilidad permanente, fundamentalmente en varones donde la azoospermia aparece en el 100% de los casos, y de segundas neoplasias, por lo que es preferible la administracin de ABVD. El nmero mnimo de ciclos de quimioterapia para conseguir la remisin completa mantenida es de 6 ciclos. En determinadas ocasiones se puede utilizar la asociacin MOPP ms ABVD, fundamentalmente en casos con criterios de mal pronstico (ver ms adelante). 3) Tratamiento combinado (radioterapia ms quimioterapia). Esta forma de tratamiento se aplica en casos en los que exista una gran masa tumoral. Se denomina gran masa tumoral (Bulky) la presencia de una masa de ms de 10 cm de dimetro, o la aparicin en la radiografa de trax de una masa que ocupe ms de un tercio del dimetro de la radiografa. Tambin se puede emplear tratamiento combinado en estadios localizados con sntomas B.

13.5. Pruebas de laboratorio.

Segn progresa la enfermedad, suele aparecer anemia, del tipo de enfermedad crnica, puede haber leucocitosis con eosinolia, y en fases avanzadas, linfopenia. La velocidad de sedimentacin globular se encuentra incrementada, y es un parmetro til para la valoracin de recidivas. Si existe afeccin sea, lo ms frecuente es que sta sea de tipo osteoltico, si bien en algunas ocasiones es osteoblstica o mixta. Entre las tcnicas de imagen, actualmente es ms utilizado el TC, si bien presenta el inconveniente de que los ganglios que no han aumentado de tamao, pero que se encuentran inltrados, no son detectados mediante esta tcnica. La linfografa bipedal, tcnica actualmente en desuso, es sin embargo una tcnica ms sensible para la deteccin de enfermedad en ganglios que todava no han aumentado de tamao. Tiene el inconveniente de que no es capaz de objetivar afeccin en ganglios mesentricos, a diferencia del TC. Laparotoma de estadiaje (laparotoma tipo Kaplan). La laparotoma de estadiaje se realizaba antiguamente con gran frecuencia. En la actualidad solamente est indicada su realizacin cuando el enfermo presente una enfermedad localizada (estadios I o II), y sea susceptible de tratamiento exclusivamente radioterpico (MIR 99-00, 26; MIR 99-00F, 123; MIR 96-97F, 123). La explicacin es que el tratamiento radioterpico precisa de un conocimiento exacto de las zonas sanas y enfermas. En cambio, en estadios diseminados (III y IV), que ya precisan de tratamien-

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Constituyen del 2 al 3% de todas las neoplasias, siendo 4 veces ms frecuentes que la enfermedad de Hodgkin. Predominan en varones.

14.1. Etiologa.
1) Disfuncin inmunolgica previa: inmunodeciencia combinada severa, ataxia-telangiectasia, Wiskott-Aldrich, inmunodeciencia variable comn, trasplantes, SIDA. 2) Radioterapia o quimioterapia previas. 3) Virus: virus de Epstein-Barr, en relacin con el linfoma de Burkitt, linfomas en inmunodeciencia y enfermedad de Hodgkin. HTLV-I, en relacin con la leucemia-linfoma de clula T del adulto.

14.2. Alteraciones citogenticas.

Existen alteraciones citogenticas caractersticas de algunos linfomas no hodgkinianos: t(8;14) afecta al oncogn c-myc, dando lugar al linfoma de Burkitt; mientras que la t(11;14) propia del linfoma centroctico altera el oncogn bcl-1, y la t(18;14) caracterstica del linfoma folicular afecta al oncogn bcl-2.

14.3. Clasificaciones.
CLASIFICACIN DE TRABAJO (Working formulation).

LINFOMAS DE BAJO GRADO. 1) Linfoctico de clula pequea. 2) Folicular, con predominio de clulas pequeas hendidas. 3) Folicular mixto, con clulas pequeas hendidas y grandes. LINFOMAS DE GRADO INTERMEDIO. 4) Folicular con predominio de clulas grandes. 5) Difuso de clula pequea hendida. 6) Difuso mixto, de clula pequea y grande. 7) Difuso de clula grande. LINFOMAS DE ALTA AGRESIVIDAD. 8) Linfoma de clula grande inmunoblstico. 9) Linfoblstico. 10) De clula pequea no hendida (Burkitt).
CLASIFICACIN DE RAPPAPORT. En resumen habla de linfomas de linfocitos (bien diferenciados o pobremente diferenciados), linfomas histiocticos, linfomas mixtos linfoctico-histiocticos y linfomas indiferenciados. Su correlacin con la anterior clasicacin es sencilla si se recuerda que para Rappaport, linfocitos son clulas pequeas e histiocitos son clulas grandes, siendo los tumores mixtos formados por tanto por clulas pequeas y clulas grandes. Dentro del linfoma indiferenciado existe una variante que es de tipo Burkitt. CLASIFICACIN DE KIEL O CLASIFICACIN EUROPEA. LINFOMAS DE BAJO GRADO DE MALIGNIDAD (BAJA AGRESIVIDAD). 1) Linfoma linfoctico o leucemia linftica crnica (MIR 00-01F , 117). 2) Linfoma linfoplasmoctico o inmunocitoma. 3) Linfoma centroctico. 4) Linfoma centroctico-centroblstico o folicular.

Figura 21. Esquemas de radioterapia para enfermedad de Hodgkin. TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA DE LA ENFERMEDAD DE HODGKIN. Si la recidiva es local, y el enfermo no ha recibido previamente radioterapia sobre la zona, se puede administrar radioterapia. En caso de haber recibido radioterapia sobre la zona, debe aplicarse quimioterapia. La mayora de las recidivas son diseminadas, por lo que el tratamiento debe de ser quimioterapia, con o sin autotrasplante de progenitores hematopoyticos de sangre perifrica. COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO. Podemos encontrarnos con hipotiroidismo por radioterapia, esterilidad, lesin pulmonar y cardaca, tanto por radio como por quimioterapia, segundas neoplasias (existe un 1% de posibilidades de desarrollar leucemia aguda mieloblstica o sndromes mielodisplsicos (MIR 03-04, 70) tras radioterapia o quimioterapia, que aparece tras cuatro u ocho aos del tratamiento; esta posibilidad se multiplica por 3, si existe tratamiento combinado; otras segundas neoplasias frecuentes son los linfomas).

13.7. Pronstico.
El principal factor pronstico de la enfermedad de Hodgkin es el estadio (a diferencia del resto de linfomas, donde el factor pronstico fundamental es el tipo histolgico). Adems del estadio, existen otros subgrupos de mal pronstico, como son: mltiple afeccin extralinftica, ms de 5 ndulos esplnicos, masa mediastnica de tamao superior a un tercio de la radiografa torcica, sntomas B, edad mayor de 60 aos, sexo masculino, histologas desfavorables (celularidad mixta y deplecin linfoctica). Con los tratamientos actuales se consigue la curacin de un 65% de enfermos.

LINFOMAS DE ALTO GRADO DE MALIGNIDAD (ALTA AGRESIVIDAD). 1) Linfoma centroblstico. 2) Linfoma linfoblstico (tipo Burkitt o no Burkitt). 3) Linfoma inmunoblstico.
Como se observa en esta clasicacin, todos los linfomas que terminan en blstico, con la excepcin del linfoma folicular o centrocticocentroblstico, son de alta agresividad. Su correlacin con las otras clasicaciones tambin es sencilla si se recuerda que el centroctico es una clula de ncleo hendido y que el centroblasto y el inmunoblasto son clulas grandes (histiocitos en la clasicacin de Rappaport).

TEMA 14. LINFOMAS NO HODGKINIANOS.

Son neoplasias de linfocitos B habitualmente, ocasionalmente de linfocitos T y muy excepcionalmente de histiocitos.

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Figura 22. Linfoma folicular.

CLASIFICACIN REAL. Introduce como novedades fundamentales respecto a otras clasicaciones la leucemia linfoctica de clulas granulares grandes y los linfomas de la zona marginal (incluyen los asociados a mucosas) entre los procesos poco agresivos y los linfomas angioinmunoblstico, anaplsico de clulas grandes y de clulas del manto folicular entre los agresivos (MIR 00-01, 109).

Figura 24. Infiltracin del SNC por linfoma. CLNICA GENERAL DE LOS LINFOMAS DE BAJA AGRESIVIDAD. Estos tumores tienen un comportamiento bastante parecido al de las clulas benignas de las que derivan. Por dicha razn, las clulas recirculan entre diferentes rganos del sistema linftico y la mdula sea. Por lo cual el linfoma suele estar diseminado en el momento del diagnstico. Ya que se trata de linfomas de lenta reduplicacin (baja agresividad), el tumor tiene un crecimiento lento, historia clnica prolongada con escasez de sntomas iniciales. Paradjicamente, por la escasez de mitosis, el tumor tiene un pronstico de vida media prolongada pero al mismo tiempo es menos sensible a la quimioterapia, por lo que es difcil conseguir la remisin completa. Pueden progresar a formas agresivas (MIR 00-01F, 108). CLNICA GENERAL DE LOS LINFOMAS DE ALTA AGRESIVIDAD. Dado que son tumores de rpida proliferacin, los enfermos presentan historias de corta evolucin y gran sintomatologa general. Asimismo, el crecimiento de las adenopatas es muy rpido. El tumor se comporta de manera similar a los carcinomas, produciendo metstasis en mltiples rganos, con lo cual la participacin extralinftica es bastante frecuente. Por tener rpido crecimiento, el pronstico es malo si no se realiza tratamiento, pero con el tratamiento se consiguen remisiones completas hasta en el 80% de los casos.

14.4. Clnica.
Es muy similar a la de la enfermedad de Hodgkin, con pequeas diferencias en cuanto a la frecuencia de manifestaciones clnicas. Es ms frecuente en los linfomas no Hodgkin que en la enfermedad de Hodgkin: enfermedad extralinftica, adenopatas mesentricas, inltracin heptica sin afeccin esplnica, inltracin de mdula sea, expresin leucmica (clulas malignas en sangre perifrica), presencia de paraprotena (de todos los linfomas no hodgkinianos, el que presenta paraprotena con mayor frecuencia es el linfoma linfoplasmocitoide o inmunocitoma, que presenta de tipo IgM en el 30% de los casos). Tabla 11. Caractersticas de Enf. Hodgkin y LNH.
E. Hodgkin LNH

Enfermedad localizada Sntomas B Mediastino Retroperitoneo-mesenterio M.O. Enf. extralinftica Leucemia Paraprotena Laparotoma de estadiaje Linfografa

Es menos frecuente en los linfomas no Hodgkin que en la enfermedad de Hodgkin: sntomas B, enfermedad localizada, participacin del mediastino, necesidad de laparotoma de estadiaje y de linfografa para su estudio. Aunque hay algunas caractersticas clnicas especiales en algunos subtipos histolgicos determinados de linfomas (que luego desarrollaremos), la clnica de subtipos histolgicos de la misma agresividad es bastante parecida entre s.

Figura 25. Linfografa.

14.5. Tratamiento.
El tratamiento tradicional de los linfomas de baja agresividad ha sido el clorambucil o quimioterapias poco agresivas, asociadas generalmente

Figura 23. Linfoma T cutneo.

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a esteroides. En la actualidad se realizan tratamientos con poliquimioterapia y autotrasplante de mdula sea. Interfern alfa, cladribina o udarabina son otras formas de terapia. Los linfomas gstricos asociados a infeccin por Helicobacter pylori responden a la erradicacin del germen. El tratamiento de los linfomas de alta agresividad se basa en ciclos de poliquimioterapia agresiva, como por ejemplo CHOP, MACOP-B. En enfermos que no responden al tratamiento se aconseja el trasplante de mdula sea. Factores desfavorables en el ndice Pronstico Internacional para linfomas agresivos son: edad mayor de 60 aos, estadios III y IV, mala situacin general, 2 o ms localizaciones extralinfticas y elevacin de LDH srica (MIR 02-03, 64; MIR 00-01, 114). Es ms frecuente en varones de edad media o avanzada. Su etiologa es desconocida.

15.1. Clnica (MIR 99-00, 29; MIR 99-00F, 215; MIR 96-97, 103; MIR 9697, 163; MIR 00-01, 255).

14.6. Linfoma de Burkitt.

Se trata de una variante de linfoma linfoblstico B. En su histologa, es bastante caracterstica la denominada imagen de cielo estrellado (que no es patognomnica de este linfoma, ya que se observa tambin en otros linfomas de alta agresividad). Existen tres formas clnico-epidemiolgicas: Variedad africana o endmica. Con gran relacin con el virus de Epstein-Barr, con frecuencia tumores extranodales, frecuentemente en la mandbula y tambin en vsceras abdominales (sobre todo rin, ovarios y retroperitoneo) y meninges. Variedad no endmica u occidental. Tiene menos relacin con el virus EBV, con escasa frecuencia tiene participacin mandibular, y sin embargo es frecuente la afectacin de vsceras abdominales. Variedad epidmica asociada al SIDA. Es similar a la variante no endmica u occidental. El linfoma de Burkitt es la forma ms agresiva de linfoma, teniendo un tiempo de duplicacin tumoral in vivo inferior a tres das. Por este motivo, la respuesta a la quimioterapia suele producir gran destruccin celular, con el consiguiente sndrome de lisis tumoral. Para evitar dicha situacin, se aconseja hidratacin importante previa a la quimioterapia y administracin de alopurinol, para evitar la nefropata por cido rico.

1) Del 20 al 30% de las personas con mieloma estn asintomticas y su diagnstico es casual, al encontrarse una velocidad de sedimentacin globular elevada, anemia leve o la presencia de una paraprotena monoclonal en la sangre. En algunos casos el mieloma no progresa con el paso del tiempo, denominndose entonces mieloma indolente o quiescente. 2) Enfermedad sea. El dolor seo es el sntoma ms frecuente del mieloma mltiple, correspondiente a ostelisis como consecuencia de la accin de factores estimulantes de los osteoclastos segregados por las clulas tumorales. Las lesiones osteolticas del mieloma predominan en huesos hematopoyticos, tales como el crneo, costillas, vrtebras, pelvis y epsis de huesos largos. Ocasionalmente no existen lesiones osteolticas, sino una osteoporosis difusa, por lo que el mieloma mltiple debe estar en el diagnstico diferencial de las osteoporosis de causa desconocida.

Figura 27. Mieloma mltiple. Lesiones osteolticas en crneo.

Como consecuencia de las lesiones seas puede haber compresin radicular o medular por aplastamientos vertebrales. En ocasiones puede existir lesin sea esclertica, fundamentalmente en una variedad de mieloma que se conoce con el nombre de sndrome POEMS (polineuropata, organomegalias, endocrinopata, pico monoclonal srico, alteraciones cutneas). Infecciones. Fundamentalmente por grmenes encapsulados, y sobre todo en el pulmn y en rin, consecuencia de la alteracin de la inmunidad humoral y disminucin de la concentracin de inmunoglobulinas normales. Afeccin renal. Hasta en el 50% de los casos de mieloma existe insuciencia renal, que es la segunda causa de muerte despus de las infecciones (MIR 03-04, 62). La maniesta insuciencia renal depende fundamentalmente de la excrecin de cadenas ligeras y la hipercalcemia. Hiperuricemia, amiloidosis, pielonefritis de repeticin y sndrome de hiperviscosidad son factores que aceleran la insuciencia renal. La caracterstica histolgica del mieloma en el rin recibe el nombre de rin de mieloma, que presenta cilindros eosinlos en los tbulos contorneados distales y colectores, consecuencia del depsito de protenas, rodeados por clulas gigantes. Tambin puede producir sndrome de Fanconi. Insuciencia de mdula sea. Se produce anemia como consecuencia del proceso mieloptsico de ocupacin de la mdula sea por las clulas plasmticas. Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con gran masa tumoral. La hipercalcemia produce sntomas tales como astenia, anorexia, nuseas, vmitos, poliuria, polidipsia, estreimiento y confusin.

3)

4)

Figura 26. Linfoma de Burkitt: imagen en cielo estrellado.

14.7. Leucemia-linfoma de clula T del adulto.

Se trata de un tipo de linfoma asociado al retrovirus HTLV-I, endmico en Japn y Caribe. Hay que recordar que es el linfoma ms agresivo, tras el linfoma de Burkitt, y que presenta con frecuencia hipercalcemia y lesiones seas (de forma similar al mieloma mltiple). 5)

TEMA 15. MIELOMA MLTIPLE.

6) Es una neoplasia de clulas plasmticas, que presenta una incidencia similar a la enfermedad de Hodgkin, constituyendo un 1% de todos los cnceres y un 10% de las neoplasias hematolgicas.

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7) Hiperviscosidad. Es menos frecuente que en la enfermedad de la macroglobulinemia. Aparece fundamentalmente en mielomas IgM (que son excepcionales) y en mielomas de tipo IgG 3 y con menos frecuencia mieloma IgA. El sndrome de hiperviscosidad se caracteriza por la presencia de alteraciones neurolgicas, visuales (fondo de ojo con venas tortuosas y dilatadas), alteraciones hemorrgicas, insuciencia cardaca y circulatoria. Los plasmocitomas extramedulares son masas tumorales que aparecen fuera de la mdula sea, y son especialmente frecuentes en el tejido linfoide ORL. ESTADIOS DEL MIELOMA SEGN DURIE-SALMON (MIR 99-00F, 129). Tabla 13. Estadios del mieloma segn Durie-Salmon.
Todas las enumeradas 1. Hemoglobina >10 g/dl. 2. Calcemia <12 mg/dl. 3. Radiologa sea normal o con lesin nica. 4. Paraprotena poco elevada: a. IgG <5 g/dl. b. IgA <3 g/dl. c. Cadenas ligeras en orina <4 g/da. No cumple I ni III Uno o ms de: 1. Hemoglobina <8,5 g/dl 2. Calcemia >12 mg/dl. 3. Lesiones osteolticas intensas. 4. Paraprotena muy elevada: a. IgG >7 g/dl. b. IgA >5 g/dl. c. Cadenas ligeras en orina >12 g/da. SUBCLASIFICACIN: A = creatinina srica < 2 mg/100ml B = creatinina srica > 2 mg/100 ml Alta Intermedia Baja

15.2. Pruebas complementarias (MIR 98-99, 124).

Desde el punto de vista hematolgico, es caracterstica la anemia normoctica normocrmica con una gran elevacin de la velocidad de sedimentacin globular. (Recordad que en personas ancianas anemia y velocidad de sedimentacin elevada tambin puede signicar arteritis de clulas gigantes). En fases avanzadas, como consecuencia de la mieloptisis se produce leucopenia y trombopenia, y adems aparecen clulas plasmticas en la sangre perifrica (leucemia de clulas plasmticas). Pueden existir alteraciones de la coagulacin, tales como prolongacin del tiempo de hemorragia por alteracin plaquetaria por la paraprotena, y tambin un efecto antitrombina. La mdula sea presenta un porcentaje de clulas plasmticas superior al 10%, siendo diagnstico cuando es ms del 30% (MIR 02-03, 72). En sangre y en orina se puede encontrar una paraprotena (protena monoclonal). En orden de frecuencia, en sangre se objetiva IgG en el 55% de los casos, IgA en el 25%, cadenas ligeras en el 20%. Alrededor del 1% de los mielomas no son secretores de paraprotena. En orina se objetivan cadenas ligeras, lo que recibe el nombre de proteinuria de Bence-Jones. Puede existir asimismo hipercalcemia, hiperuricemia, elevacin de la viscosidad srica. Un parmetro fundamental es la elevacin de la beta 2-microglobulina, cuya concentracin reeja directamente la masa tumoral de mieloma (dicha protena no es patognomnica del mieloma mltiple, apareciendo tambin en otras neoplasias del sistema linftico tales como linfomas, e incluso en procesos linfoides no neoplsicos, como ocurre en el SIDA). En el estudio de la lesin sea del mieloma es fundamental la realizacin de radiografas. La gammagrafa sea tiene menos utilidad, a consecuencia de la supresin de la actividad osteoblstica asociada a mieloma, que impide la captacin de istopos por el hueso (MIR 9596F, 245).

15.4. Tratamiento.
En fases iniciales, cuando el enfermo no presenta sintomatologa, no es imprescindible el tratamiento, ya que este no prolonga la supervivencia (MIR 98-99, 116). Tampoco requiere tratamiento el denominado mieloma latente o quiescente, forma poco frecuente de mieloma en estadio I, generalmente asintomtico, de muy lenta evolucin y largusima supervivencia, comportndose en este sentido de forma parecida a la gammapata monoclonal idioptica (MIR 98-99F , 134). Cuando hay manifestaciones clnicas, debe empezarse tratamiento quimioterpico, siendo la asociacin melfaln o ciclofosfamida con prednisona el tratamiento clsico. Existen otros ciclos de poliquimioterapia ms agresiva y autotrasplante de progenitores de sangre perifrica en casos seleccionados menores de 70 aos. El interfern es tambin un tratamiento til de mantenimiento. Los factores pronsticos ms importantes son: respuesta teraputica (el principal) (MIR 99-00, 19), funcin renal, nivel de beta 2 microglobulina, ndice de proliferacin celular y citogentica.

15.3. Diagnstico.
CRITERIOS DIAGNSTICOS DE MIELOMA MLTIPLE DEL SWOG. 1) CRITERIOS MAYORES. a) Plasmocitoma en biopsia tisular. b) Celularidad plasmtica en mdula sea superior al 30%. c) Pico monoclonal srico superior a 3,5 g/dl si es IgG, 2 si es IgA o una proteinuria de cadenas ligeras superior a 1 g al da.

2) CRITERIOS MENORES. 1. Celularidad plasmtica en mdula sea entre el 10 y el 30%. 2. Pico monoclonal inferior al considerado como criterio mayor. 3. Lesiones osteolticas radiolgicas. 4. Disminucin de inmunoglobulinas normales.
Se considera diagnstico de mieloma cuando se rene el criterio a) o el criterio b) con criterios menores, cuando existe aisladamente el criterio c) o cuando se renen criterios menores entre s. Tabla 12. Pronstico del mieloma mltiple.
Nivel -2 <4 g/ml >4 g/ml Estadio I II Supervivencia 43 meses 12 meses

15.5. Otros sndromes con paraprotenas monoclonales.

1) Enfermedad de Waldenstrm. Se trata de un linfoma linfoplasmocitario secretor de IgM. Presenta sndrome de hiperviscosidad con ms frecuencia que el mieloma mltiple, as como adenopatas y esplenomegalia, rasgos que no presentan mieloma. Tambin puede existir anemia inmunohemoltica por crioaglutininas (MIR 99-00F, 133). Respecto al tratamiento, se realiza plasmafresis si existe hiperviscosidad y udarabina o cladribina. 2) Enfermedad de las Cadenas Pesadas. a) Enfermedad de las cadenas pesadas gamma o enfermedad de Franklin. Se trata de un linfoma con frecuente participacin del anillo linftico de Waldeyer.

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Presentan cadenas pesadas gamma en sangre y en orina. b) Enfermedad de las cadenas pesadas alfa o enfermedad de Seligman. Denominado tambin linfoma mediterrneo, es dos veces ms frecuente que la enfermedad de Franklin. Ocasiona malabsorcin con frecuencia y no suele presentar un pico monoclonal llamativo en sangre, ya que la paraprotena queda fundamentalmente localizada en la pared intestinal, con lo cual el diagnstico suele ser difcil. c) Enfermedad de las cadenas pesadas mu. Se trata de casos excepcionales de leucemia linftica crnica B. Presenta cadenas ligeras en orina, a diferencia de los procesos anteriores. 3) Amiloidosis Primaria. Depsito de amiloide AL, constituido por cadenas ligeras, que se tien con la tincin del rojo Congo. Existe inltracin de hgado, bazo, piel, sistema nervioso, lengua, rin con sndrome nefrtico (MIR 99-00, 30), corazn y alteraciones de la coagulacin por lesin del factor X. 4) Gammapata Monoclonal Idioptica o de Signicado Incierto. Afecta al 1% de la poblacin mayor de 50 aos y 3% de los mayores de 70 aos. A diferencia del resto de paraprotenas, la persona se encuentra asintomtica. Hay que recordar que hasta un 25% de los casos desarrollan otras enfermedades asociadas a paraprotenas, tales como el mieloma mltiple, la macroglobulinemia o amiloidosis. No requiere tratamiento (MIR 01-02, 112).
VA INTRNSECA

TEMA 16. HEMOSTASIA. GENERALIDADES. 16.1. Fisiologa de la hemostasia.

Hemostasia primaria. Se trata de la respuesta inicial a la ruptura vascular, como consecuencia de la accin del propio vaso sanguneo y de las plaquetas, y comprende los siguientes fenmenos: 1) Contraccin vascular. Depende fundamentalmente de un reejo nervioso iniciado por el dolor y el traumatismo (contraccin migena de la pared vascular por lesin directa). 2) Adhesin plaquetaria. Al colgeno subendotelial expuesto tras el traumatismo, a travs de la glucoprotena de membrana plaquetaria Ib, y mediado por el factor von Willebrand (factor vW) sintetizado en el endotelio. 3) Activacin plaquetaria. A medida que las plaquetas se adhieren al endotelio se activan (tambin lo hacen por la trombina), ocurriendo una serie de hechos trascendentales: - Cambio de forma. Pasan de discos aplanados a esferas que emiten mltiples pseudpodos, y al mismo tiempo reorganizan el citoesqueleto celular. - Liberacin y oxidacin del cido araquidnico a travs de la enzima ciclooxigenasa, para formar nalmente tromboxano A2 (TxA2), que a su vez induce vasoconstriccin y agregacin plaquetaria (MIR 01-02, 225).

VA EXTRNSECA

XIIa, PC, KAPM XIa

Factor Tisular (III) . (QUICK) T.P

IXa Calcio VIIIa Xa VIIa + Calcio

T. COAGULACIN

TTPa T. Cefalina

AT III HEPARINA

Anticoag. Lpico

Anticoagulantes orales

Va+FP3+Calcio PROTOMBINA TROMBINA (IIa)

FIBRINGENO

FIBRINA monmero (Ia)

T. Trombina
Polmero fibrina XIIIa

Solubilidad del cogulo con urea 5M

t-PA, PC, XII UK, SK c. aminocaproico (EACA) PLASMINGENO 2-antiplasmina 2-macroglobulina PLASMINA

Estabiliza con enlaces cruzados Trombastenina (plaquetas)

Retraccin cogulo

PDF Test de Leis de las EUGLOBINAS Inhibidores

Figura 18. Hemostasia secundaria.

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Reordenamiento de fosfolipoprotenas de membrana, con capacidad de ligar el factor X y activar la coagulacin sangunea. - Secrecin de grnulos plaquetarios (ADP, PDGF, Serotonina, calcio, etc.), con capacidad de reclutar ms plaquetas, aumentar la actividad plaquetaria y reclutar clulas inamatorias y broblastos para el proceso de reparacin. 4) Agregacin plaquetaria. Cuando las plaquetas son expuestas a alguno de los agonistas que inician la activacin (ADP , TxA2, Trombina, colgeno) comienzan a expresar glicoprotena IIb/IIIa en su supercie, que reconoce dos secuencias presentes en el bringeno y permite formar puentes entre plaquetas activadas. Adems de estos factores de coagulacin, que son protenas plasmticas, son necesarios fosfolpidos de las plaquetas y los tejidos, y calcio, que acta como puente entre ambos grupos. Vas de la coagulacin. 1) Va intrnseca de la coagulacin. Constituida por la activacin secuencial de los factores XII, XI, IX, VIII, X y V. 2) Va extrnseca de la coagulacin. Activacin secuencial de protrombina tisular o factor III, VII, X y V. Tras las convergencia de ambas vas en los factores X y V se produce posteriormente la activacin de la protrombina o factor II en trombina, que a su vez dar lugar a formacin de brina a partir de bringeno o factor I. Agregacin plaquetaria y secrecin de grnulos plaquetarios (es decir, la trombina produce una nueva reactivacin de la hemostasia primaria). Activacin de los factores V, VIII y XIII. Activacin de la protena C. Sistema de la brinlisis. Tiene como nalidad la destruccin de la brina, dando lugar a los llamados productos de degradacin de la brina. Esta accin se realiza por medio del plasmingeno activado a plasmina. La activacin del plasmingeno tiene lugar fundamentalmente por los llamados activadores tisulares del plasmingeno (t-PA, de origen endotelial), y tambin por otros factores como el factor XII activado, el sistema de las quininas y la calicrena (MIR 96-97, 50). Inhibidores siolgicos de la coagulacin y brinlisis. El ms importante es la antitrombina III (AT-III), que produce una inhibicin de la trombina, actividad que se acelera por la accin de la heparina o de sustancias heparinoides de las clulas endoteliales. Como otros factores inhibidores de la coagulacin estn: la protena C, protena S, y el inhibidor de la va del factor tisular. La protena C se une a la protena S y produce una inactivacin del factor V y del factor VIII, y adems aumenta la liberacin del t-PA. Estudio de la funcin hemostsica. Entre las diferentes pruebas de laboratorio para estudio de la funcin hemostsica destacan: Nmero de plaquetas. Debe tenerse en cuenta que la trombopenia es la causa ms frecuente de trastorno hemorrgico. Tiempo de hemorragia (una de sus variantes es el denominado tiempo de Ivy). El tiempo de hemorragia mide la actividad de la hemostasia primaria, y por tanto se altera en enfermedades del vaso sanguneo, trombopenias y enfermedades de la funcin plaquetaria. La trombopenia es la causa ms frecuente de prolongacin del tiempo de hemorragia. Si no existe trombopenia, hay que considerar a la enfermedad de von Willebrand. Tiempo de protrombina (una de sus variantes es el tiempo de Quick). Mide la actividad en la coagulacin extrnseca y sirve para el control de la anticoagulacin oral, ya que el primer factor que se agota al actuar los anticoagulantes orales es el factor VII. Tiempo de tromboplastina parcial activada (tiempo de cefalinakaolin). Mide la actividad de la coagulacin intrnseca y sirve para monitorizar el tratamiento con heparina. Tiempo de trombina. Mide la actividad del bringeno.

Figura 28. Hemostasia primaria: pruebas de laboratorio.

Hemostasia secundaria o plasmtica, coagulacin propiamente dicha. Su nalidad es la formacin de un cogulo estable de brina. Los factores de la coagulacin se pueden subdividir en los siguientes grupos: 1) Factores dependientes de la vitamina K. Tienen sntesis heptica, actuando como coenzima la vitamina K, que es necesaria para la carboxilacin del cido glutmico, imprescindible para reaccionar con el calcio y con los fosfolpidos plaquetarios y tisulares. Son factores dependientes de vitamina K la protrombina o factor II, VII, IX, X y las protenas C y S. 2) Factores sensibles a la trombina. Fibringeno o factor I, y los factores V, VIII y XIII. Adems activa la protena C. 3) Factores del sistema de contacto (cuando la sangre contacta con una supercie elctricamente negativa). Constituyen los primeros pasos de la coagulacin y son los factores XII, XI, quiningeno de alto peso molecular y precalicrena.

TEMA 17. ALTERACIONES PLAQUETARIAS. 17.1. Trombopenia o trombocitopenia.

Se considera trombopenia la disminucin del nmero de plaquetas por debajo de aproximadamente 100.000 plaquetas por milmetro cbico. Disminuciones inferiores a 50.000 plaquetas por milmetro cbico facilitan el sangrado postraumtico, y por debajo de 20.000 plaquetas se facilita la aparicin del denominado sangrado espontneo.

Figura 17. Adhesin y activacin plaquetarias.

1. ETIOPATOGENIA DE LA TROMBOPENIA. A. HIPOPRODUCCIN DE PLAQUETAS (TROMBOPENIAS CENTRALES).

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Hematologa
Disminucin en el nmero de megacariocitos. Inltracin de la mdula sea, aplasia, enfermedad de Fanconi, sndrome TAR (trombopenia y ausencia de radio), trombopenia cclica, rubola congnita. Trombopoyesis inecaz. Enfermedad de Wiskott-Aldrich, anemias megaloblsticas, sndromes mielodisplsicos.
B.

DISMINUCIN DE SUPERVIVENCIA PLAQUETARIA (TROMBOPENIAS PERIFRICAS). Destruccin incrementada de plaquetas (La vida media plaquetaria normal es de alrededor de 10 das). Frmacos, prpura trombopnica idioptica, prpura postransfusional, prpura inmunolgica secundaria (sobre todo en el lupus eritematoso sistmico y los linfomas), infeccin por VIH. Prpura trombopnica inducida por drogas. Se produce una destruccin perifrica de plaquetas, que ocasiona un incremento en la formacin de las mismas mediante un aumento del nmero de megacariocitos (MIR 03-04, 61; MIR 98-99F, 130). Es la trombopenia habitual encontrada en los adultos. Como frmacos causantes de trombopenia encontramos: heparina, etanol, quinidina, difenilhidantona, sales de oro (estas dos ltimas tienen una duracin prolongada, a pesar de la suspensin del frmaco, ya que estos frmacos tardan tiempo en eliminarse del organismo). La trombopenia puede ser producida por inhibicin directa de la formacin plaquetaria (etanol, tiacidas (MIR 96-97, 39), estrgenos, quimioterapia) o por mecanismos autoinmunes. Las tiacidas son la causa ms frecuente de trombopenia por frmacos. El tratamiento consiste en la suspensin del medicamento y si la trombopenia es severa, la administracin de esteroides. Hiperconsumo plaquetario. Prpura trombopnica trombtica, coagulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernoso, sndrome hemoltico urmico, infecciones agudas. Secuestro Plaquetario. Hiperesplenismo. 2. PRPURA TROMBOPNICA IDIOPTICA (PTI). Como su nombre indica, se trata de una trombopenia idioptica de origen inmunolgico. FORMAS CLNICAS. 1) PTI aguda. Suele ser una enfermedad infantil, que afecta a ambos sexos y suele aparecer tras procesos vricos de va respiratoria alta (hasta en el 80% de los casos es el antecedente). La mayor parte de los casos tienen una recuperacin espontnea y existe escasa recurrencia y mortalidad. Suele asociarse a eosinolia y linfocitosis sangunea. Habitualmente no precisan tratamiento (MIR 99-00F, 130). 2) PTI crnica o enfermedad de Werlhof. Es tpica de adultos jvenes, generalmente mujeres. Hasta el 90% de los casos no presentan recuperacin espontnea y suelen existir recidivas de la enfermedad. Siempre hay que descartar otras enfermedades asociadas, tales como el lupus eritematoso sistmico o los linfomas. Slo en el caso de no encontrarse una causa aparente, una trombopenia inmunolgica debe de recibir el nombre de idioptica. PATOGENIA. Se trata de la aparicin de anticuerpos de tipo IgG sobre la membrana plaquetaria, ya que van dirigidos a antgenos de dicha membrana, tales como las glucoprotenas Ib y IIb/IIIa. La destruccin de las plaquetas ocurre en los macrfagos esplnicos, como consecuencia de la presencia de receptores para la fraccin constante de IgG en la membrana de dichos macrfagos esplnicos. DIAGNSTICO. Se basa en la demostracin de trombopenia de origen inmunolgico, descartando otras causas posibles de trombopenia autoinmune (en la actualidad, es importante siempre descartar la infeccin por VIH, ya que produce un cuadro clnico similar). TRATAMIENTO (MIR 96-97F, 125). El primer paso consiste en la administracin de esteroides si la trombopenia es importante. Suelen administrarse a razn de 1 miligramo

por Kg de peso y da de prednisona, con lo cual se produce una disminucin de la fagocitosis por los macrfagos y una disminucin de la sntesis de autoanticuerpos. A pesar de que se produce respuesta entre el 70 y el 90% de los casos, un porcentaje importante de personas presentan recidiva de la trombopenia cuando se disminuye progresivamente la dosis de esteroides. Si no existe respuesta a esteroides o el tratamiento esteroideo debe administrarse en dosis elevadas y por tiempos prolongados, con la consiguiente aparicin de efectos secundarios, est justicada la realizacin de esplenectoma como segundo paso en el tratamiento de la PTI (MIR 97-98F, 223). Por la esplenectoma se produce eliminacin del principal lugar de destruccin plaquetaria y de sntesis de anticuerpos. Hasta el 80% de los enfermos esplenectomizados tienen una mejora de la trombopenia. En caso de que tras esplenectoma recidive la trombopenia puede volver a administrarse esteroides. Como tercer paso, en el caso de que no exista buena respuesta a los dos primeros, se pueden administrar frmacos inmunosupresores como la ciclofosfamida, azatioprina o vincristina.

OTROS TRATAMIENTOS. Gammaglobulina intravenosa en dosis elevadas. Realiza un bloqueo de los receptores de la fraccin constante de inmunoglobulina G en los macrfagos esplnicos, con lo cual la plaqueta no puede unirse al receptor macrofgico y no es destruida. Ya que la gammaglobulina tiene una vida media corta, este tipo de tratamiento no es duradero. Sin embargo, es el frmaco que consigue un aumento plaquetario ms rpidamente (MIR 99-00F, 240; MIR 98-99F, 247). Danazol. Produce disminucin de la destruccin plaquetaria al disminuir la expresin de receptores de la fraccin constante de la inmunoglobulina G en la membrana de los macrfagos. Plasmafresis. Elimina los autoanticuerpos. 3. PRPURA TROMBOPNICA TROMBTICA O SNDROME DE MOSCHCOWITZ (PTT). Se trata de una trombopenia de causa desconocida, que clnicamente cursa con una caracterstica pntada. a) Trombopenia con sangrado. b) Anemia hemoltica microangioptica (presencia de esquistocitos en la sangre perifrica). c) Fiebre. d) Afeccin neurolgica transitoria y uctuante. e) Disfuncin renal.
La enfermedad suele tener un comienzo brusco, y parecerse a la coagulacin intravascular diseminada en etapas tardas. Es ms frecuente en mujeres de edad media. La etiologa es desconocida aunque existen casos con antecedentes de infeccin respiratoria alta, relacin con frmacos anovulatorios, antibiticos, embarazo (sndrome HELLP , consistente en hemlisis, alteracin de enzimas hepticos, trombopenia y preeclamsia), lupus eritematoso sistmico, ciclosporina y mitomicina. La patogenia parece estar en relacin con una lesin del endotelio vascular, que produce la liberacin de multmeros de factor von Willebrand, lo que facilita la adhesin plaquetaria al endotelio vascular.

ANATOMA PATOLGICA. Se demuestran trombos hialinos en arteriolas y capilares de cualquier tejido, sin reaccin inamatoria asociada (no se trata de una vasculitis). Para el diagnstico se utilizan biopsias de mdula sea, piel, encas o msculo. Existe una forma localizada, sin alteracin neurolgica, con predominio renal e hipertensin arterial, que fundamentalmente aparece en nios y recibe el nombre de sndrome hemoltico urmico. Dicho sndrome puede estar desencadenado por gastroenteritis asociadas a Shigella o E. coli productor de verotoxina. TRATAMIENTO DE LA PPT. Sin tratamiento, esta enfermedad es mortal hasta en el 80 90% de las ocasiones.

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Figura 30. Diagnstico diferencial de los trastornos de la coagulacin.

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El tratamiento de eleccin es la plasmafresis, que por una parte elimina los grandes multmeros del factor vw, liberados por las clulas endoteliales, y por otra parte aporta factores inhibidores para la agregacin plaquetaria. Otros tratamientos alternativos que se han utilizado son la esplenectoma, esteroides, antiagregantes plaquetarios, citostticos.

17.2. Trombocitopatas.
Debe sospecharse una alteracin de la funcin plaquetaria cuando el tiempo de hemorragia se encuentra prolongado y el nmero de plaquetas es normal. Las trombocitopatas congnitas son trastornos infrecuentes, y dentro de los trastornos adquiridos de la funcin plaquetaria hay que recordar a la uremia. 1) Enfermedad de Bernard-Soulier. Tambin se denomina enfermedad de las plaquetas gigantes, y es un trastorno autosmico recesivo. Consiste en una alteracin de las plaquetas para adherirse al endotelio vascular, por ausencia de la glucoprotena Ib, que es el receptor de la membrana de la plaqueta para el factor vw. Como prueba de laboratorio, existe una ausencia de adhesin plaquetaria con ristocetina, que a diferencia de la enfermedad de von Willebrand, no se corrige tras administrar plasma normal (ya que el problema est en la plaqueta y no en el plasma). 2) Trombastenia o Enfermedad de Glanzmann. Es un trastorno tambin autosmico recesivo con morfologa plaquetaria normal, a diferencia de la enfermedad anterior. Se trata de un fracaso de la agregacin de una plaqueta con otra, por ausencia del complejo de membrana GPIIb/GPIIIa, que es el receptor para el bringeno. Existe adhesin plaquetaria con ristocetina, pero no agregacin con ADP , adrenalina o tromboxano. 3) Enfermedad de von Willebrand. Es la ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente. Se debe a anomalas cuantitativas y/o cualitativas del factor vw (sintetizado en el endotelio y los megacariocitos, es una glucoprotena que circula en plasma ligada al factor VIII coagulante). En el laboratorio existe alteracin de la adhesin plaquetaria con ristocetina, pero que corrige al administrar plasma normal.

Figura 29. Enfermedad de Rendu-Osler.

4) Telangiectasia hemorrgica hereditaria (enfermedad de Rendu-Osler-Weber). Aunque no se trata de una trombocitopata, como tambin afecta a la hemostasia primaria, ya que es un trastorno vascular, vamos a estudiarla a continuacin. Se trata de un trastorno autosmico dominante, consistente en una malformacin vascular congnita, con vasos reducidos a un simple endotelio, sin soporte anatmico ni capacidad contrctil. Como consecuencia, se producen dilataciones vasculares, telangiectasias y fstulas arteriovenosas, que sangran espontneamente o tras traumatismo mnimo. Aparecen lesiones en la mucosa nasal, labios, encas, lengua, boca (a veces no visibles hasta la edad adulta), tracto gastrointestinal, genitourinario, traqueobronquial. La enfermedad se caracteriza por sangrados mltiples de repeticin de todas estas diferentes localizaciones, que pueden manifestarse como anemia ferropnica si el sangrado no es aparente.

TEMA 18. ALTERACIONES DE LA COAGULACIN SANGUNEA. 18.1. Hemofilia A.

Se trata de la ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente dentro de las carencias de los factores de coagulacin. Es un trastorno ligado al cromosoma X (MIR 94-95, 215), ya que el cromosoma X presenta los genes para la sntesis del factor VIII (la hemolia B o enfermedad de Christmas tambin est ligada al cromosoma X, a diferencia de la deciencia del resto de factores, que suelen ser trastornos autosmicos recesivos). La severidad clnica de la enfermedad es variable segn familias, pero constante en una familia dada. Se considera hemolia leve cuando la actividad en el factor VIII se encuentra en una concentracin del 5 al 25% de lo normal, hemolia moderada cuando se encuentra una concentracin del 1 al 5% y severa cuando la actividad es inferior al 1%. Dado que las mujeres portadoras (al tener dos cromosomas X, uno de ellos afecto) objetivan una actividad del factor VIII de alrededor del 50%, estas personas no presentan sintomatologa (hace falta un descenso al 25% para presentar sntomas). La clnica predominante son hematomas de tejidos blandos, hemartros, hemorragias internas de otros tipos, sangrado tras ciruga. En el laboratorio se caracteriza por presentar un tiempo de tromboplastina parcial alargada con un tiempo de protrombina normal. El diagnstico lo da la dosicacin del factor VIII.

FORMAS CLNICAS. En los casos leves la hemorragia solamente aparece tras ciruga o traumatismos, siendo caracterstico un tiempo de sangra prolongado con plaquetas normales (MIR 98-99, 123; MIR 96-97F, 128), disminucin de la concentracin de factor von Willebrand y actividad reducida del factor VIII.
a. Congnitas. Tipo I. Autosmica dominante. Es un defecto cuantitativo (disminucin de la cantidad de factor vw), que se suele asociar a disminucin del factor VIII. Tipo II. Defecto cualitativo (se sintetiza un factor vw que funciona de forma anormal). Suele ser un trastorno autosmico dominante. Tipo III. Se trata de un trastorno mixto (cuantitativo y cualitativo), autosmico recesivo, a diferencia de los anteriores. Es la forma ms grave. b. Adquiridas. Anticuerpos contra el factor vw en lupus eritematoso sistmico, gammapatas monoclonales, procesos linfoproliferativos o hipernefroma. La expresin clnica ms frecuente de esta enfermedad es el sangrado ORL y las equimosis.

TRATAMIENTO. Crioprecipitados y en la forma I, el frmaco denominado acetato de desmopresina (DDAVP), que aumenta la liberacin de factor vw. Este tratamiento puede causar complicaciones trombticas en un subgrupo del tipo II denominado IIb.

TRATAMIENTO. Consiste en la administracin de crioprecipitado o concentrado liolizado (el primero es de una persona donante y el segundo de varias), del factor VIII, o factor VIII recombinante, preferiblemente. Durante el tratamiento crnico pueden aparecer anticuerpos anti factor VIII, que, como consecuencia, disminuyen la actividad de dicho factor y disminuyen la rentabilidad del tratamiento. En dicho caso pueden utilizarse inmunoglobulinas antiidiotipo asociadas a ciclofosfamida

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para disminuir la accin de los anticuerpos. En situaciones de emergencia, si no se dispone del factor VIII, se puede administrar concentrado de complejo de protrombina. El acetato de desmopresina incrementa ligeramente la sntesis del factor VIII. Se puede utilizar tambin en situaciones de emergencia cido epsilon-aminocaproico, que es un antibrinoltico. En general, no se aconseja la puncin de los hemartros ni la administracin de aspirinas (lo mismo que en el resto de trastornos de la coagulacin sangunea).

ETIOLOGA. Infecciones, sobre todo sepsis por gramnegativos. Problemas obsttricos: abruptio, retencin de feto muerto, embolismo de lquido amnitico, aborto sptico, toxemia del embarazo. Neoplasias: fundamentalmente las leucemias agudas promielocticas. Recordar la variedad de CID crnica en el resto de neoplasias. Fenmenos autoinmunes. Traumas masivos. TRATAMIENTO. Debe administrarse heparina para disminuir la coagulacin sangunea exacerbada. Ya que se estn consumiendo factores de coagulacin, se aconseja la administracin de plasma cuando se produce un descenso llamativo de los factores o bien cuando existen fenmenos hemorrgicos. Una medida imprescindible es el tratamiento etiolgico. Ver gura 30.

18.2. Deficiencias de otros factores de la coagulacin.

No existe ninguna peculiaridad concreta de ninguno de ellos, excepto en la deciencia congnita de bringeno, que paradjicamente no ocasiona hemorragias graves, salvo las que ocurren tras ciruga.

18.3. Trastornos congnitos protrombticos.

Casi todos ellos son autosmicos dominantes. Pueden ocasionarse procesos protrombticos primarios (MIR 9899F, 129) en las disbrinogenemias, displasminogenemias, deciencia de protena C y S, deciencia de antitrombina III, factor V Leiden (MIR 02-03, 65), dcit de tPA y exceso de PAI-I (MIR 01-02, 119) y la alteracin gentica Protrombina 20210 (MIR 03-04, 66). En la deciencia de ATIII hay que tener en cuenta que durante la fase aguda de la trombosis, el paciente puede ser resistente a la heparina (ya que la heparina realiza su accin a travs de la antitrombina III), en cuyo caso habra que asociar concentrado de antitrombina III a la heparina. El factor V de Leiden consiste en una mutacin del factor V que lo hace resistente a la accin de la protena C y puede justicar hasta un 25% de casos de trombosis de repeticin (MIR 00-01F, 116; MIR 00-01, 111). Existe un trastorno protrombtico que es adquirido y que recibe el nombre de sndrome antifosfolpido o anticoagulante lpico, por ser en el lupus donde primeramente se describi. La enfermedad se caracteriza por la aparicin de anticuerpos contra fosfolpidos, con lo cual en el laboratorio existe una prolongacin de los tiempos de coagulacin, fundamentalmente el tiempo de tromboplastina parcial, ya que los fosfolpidos estn inhibidos por la accin del anticuerpo. Curiosamente, en el enfermo no se maniesta el proceso por hemorragia sino por trombosis, ya que las plaquetas, en vez de los fosfolpidos, sirven para activar la coagulacin, y adems los anticuerpos reaccionan con el endotelio vascular provocando lesin endotelial y activando la coagulacin sangunea. Produce tambin trombopenia.

TEMA 19. TERAPIA ANTICOAGULANTE. 19.1. Heparina.

Presenta un efecto anticoagulante en relacin con la antitrombina III. El tratamiento con heparina se debe controlar mediante el tiempo de tromboplastina parcial activada, que debe mantenerse entre 1,5 y 2 veces el control (MIR 95-96F, 247).

CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS PARA EL TRATAMIENTO CON HEPARINA. Hipertensin arterial maligna. Sangrado activo. Hemorragia cerebral o subaracnoidea. Ciruga ocular, cerebral o de mdula espinal reciente. EFECTOS SECUNDARIOS DE LA HEPARINA. El ms frecuente es el sangrado por exceso de dosis. Una localizacin peculiar de la hemorragia es el retroperitoneo (MIR 97-98F, 224). Esta posee un cuadro clnico caracterstico con dolor lumbar, sudoracin, signos de mala perfusin perifrica, disminucin de la presin arterial, palidez, taquicardia y anemia que corrige con transfusiones. Trombopenia (MIR 94-95, 214). Este efecto es mediado por inmunocomplejos IgG-heparina. La trombopenia suele aparecer alrededor de la semana del tratamiento con heparina y se presenta entre un 1 y un 5% de los casos (porcentajes menores con heparina de bajo peso molecular). Trombosis asociada a trombopenia. Aparece entre el 10 y el 20% de los casos que tienen trombopenia. La trombopenia es mediada por agregacin plaquetaria inducida por la heparina. Como consecuencia de la agregacin plaquetaria se libera factor plaquetario IV, que es un inhibidor de la heparina, con lo cual se desarrolla trombosis, que se trata con danaparoide, un anlogo de heparina. Osteoporosis. Hipersensibilidad. Necrosis cutnea. Alopecia. Hipoaldosteronismo por disminucin de sntesis suprarrenal de aldosterona.
El antdoto de la heparina es el sulfato de protamina, administrado a razn de 1 miligramo por cada 100 unidades de heparina. Las denominadas heparinas de bajo peso molecular tienen un menor riesgo hemorrgico, al no presentar accin antitrombina, sino solamente anti-X activado. Tambin tienen menos efectos secundarios, excepto la frecuencia de hipoaldosteronismo. No necesitan control de tiempo de coagulacin (MIR 00-01, 110; MIR 01-02, 120).

18.4. Sndromes de coagulacin intravascular diseminada.

Como su nombre indica, consisten en trastornos en los que se produce una activacin excesiva de la coagulacin sangunea, lo que ocasiona trombosis. Como consecuencia del consumo progresivo de factores de coagulacin y plaquetas tras la activacin, en las fases nales de la enfermedad se produce el fenmeno opuesto, consistente en hemorragias generalizadas. Adems, como consecuencia de la formacin de cogulos en la microcirculacin, se produce una hemlisis microangioptica (presencia de esquistocitos en sangre perifrica). Desde el punto de vista del laboratorio nos vamos a encontrar con las siguientes alteraciones: Trombopenia. Prolongacin de los tiempos de hemorragia, protrombina, tromboplastina parcial y trombina. Descenso del bringeno y de todos los factores de la coagulacin. Disminucin de la antitrombina III (que se consume en un intento de frenar el exceso de coagulacin). Incremento de PDF (productos de degradacin de la brina) y brinopptido A. La coagulacin intravascular diseminada suele ser un proceso agudo, aunque hay que recordar que, sobre todo en neoplasias, las manifestaciones clnicas pueden ser crnicas.

19.2. Anticoagulantes orales.

Los anticoagulantes orales inhiben el efecto de la vitamina K, y por tanto la sntesis heptica de los factores II, VII, IX y X, dando lugar a molculas sin efecto coagulante denominadas PIVKA, que presentan falta de carboxila-

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cin del cido glutmico. Los anticoagulantes tambin alteran la sntesis de protena anticoagulante C y S, que tambin dependen de la vitamina K. Debe tenerse en cuenta que, dado su mecanismo de accin, el tiempo necesario para una anticoagulacin ecaz es alrededor de una semana y que, por la misma razn, la recuperacin de la funcin coagulante se demora unos das tras la suspensin del tratamiento (MIR 99-00F, 128) a diferencia de la heparina intravenosa, que lo hace en horas (MIR 01-02, 118). El control de la medicacin anticoagulante se realiza por el tiempo de protrombina (MIR 98-99F, 241), que debe mantenerse entre 1,5 y 2 veces el valor control. El INR es una medida de normalizacin del tiempo de protrombina internacional, y debe mantenerse entre 2 a 3 veces (MIR 96-97, 34; MIR 97-98, 96). El INR debe estar entre 3 y 4 en caso de vlvulas protsicas, embolias de repeticin y trombosis por la presencia de anticoagulante lpico.

19.3. Tratamiento antiagregante plaquetario.

1) Acido acetil saliclico. Inhibe de manera irreversible la ciclooxigenasa plaquetaria, accin que persiste durante toda la vida de la plaqueta (4-6 das). De esta forma se produce una disminucin de la sntesis de tromboxano A2 que es un agregante plaquetario. 2) Dipiridamol. Inhibe la fosfodiesterasa, con lo cual se produce una disminucin de la conversin del AMP cclico plaquetario en ADP (que es un agregante plaquetario). 3) Ticlopidina y clopidogrel. Inhiben la agregacin plaquetaria dependiente de ADP . 4) Nuevos inhibidores de la GP IIb/IIIa: Abciximab, tirobn, eptibatide.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES. El ms frecuente es el sangrado por exceso de actividad. Necrosis cutnea. Tiene lugar entre el tercer y octavo da de tratamiento, como consecuencia de una trombosis extensa de vnulas y capilares en el tejido celular subcutneo. Es ms frecuente en personas con deciencia de protena C y S, pero tambin aparecen sin estos defectos. Malformaciones fetales. seas, microcefalia, ceguera, retraso mental (denominada embriopata por warfarina).
El antdoto de los anticoagulantes orales es la administracin de vitamina K y plasma cuando existen efectos secundarios graves como la hemorragia. Tabla 14. Interacciones medicamentosas de anticoagulantes orales.
Potencian s/acc: Inhiben s/acc:

TEMA 20. TRASPLANTE DE MDULA SEA Y DE CLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYTICAS. 20.1. Tipos de trasplantes.
1) Singnico: el donante y el receptor son genticamente idnticos. 2) Alognico: el donante y el receptor son genticamente diferentes aunque HLA compatibles. 3) Autlogo: del propio paciente.

20.2. Seleccin de pacientes.

En general no se trasplanta a personas de ms de 60 aos, por presentar mayor incidencia y gravedad de enfermedad injerto contra husped. La edad se puede ampliar hasta 70 aos en casos seleccionados de trasplante autlogo de progenitores hematopoytico de sangre perifrica. Tipos de enfermedades: 1) Genticas. Inmunodeciencias, talasemia mayor, drepanocitosis, anemia aplsica congnita, sndrome de Blackfan-Diamond, sndrome de Kostmann, granulomatosis crnica, sndrome de Chediak-Higashi, enfermedades por almacenamiento. 2) Anemia aplsica. 3) Enfermedades malignas. Leucemias, linfomas no hodgkinianos, enfermedad de Hodgkin, mieloma mltiple, sndromes mielodisplsicos, cncer de mama, ovario, testicular, microctico pulmonar.

Cimetidina Omeprazol Amiodarona Quinidina Mayora diurticos Dipiridamol Ticlopidina Fibratos Estatinas IMAO Antiserotonnicos Antidepresivos tricclicos Esteroides Tiroxina Antidiabticos orales Cefalosporinas Aminoglucsidos Eritromicina Isoniacida Fluconazol Ampicilina Sulfamidas Tetraciclinas Cloramfenicol Quinololonas Metronidazol Salicilatos AINES (la mayora) Alcohol

Espironolactona Tiazidas Colestiramina Barbitricos Carbamacepina Haloperidol Fenitona Primidona Rifampicina (MIR 97-98F, 220) Anticonceptivos orales Antihistamnicos VitaminaK Xantinas

20.3. Seleccin de donantes.

Personas histocompatibles con el paciente segn el sistema HLA (MIR 01-02, 111); no es necesaria la compatibilidad eritrocitaria. Dentro de una familia pueden existir cuatro haplotipos (conjunto de genes del cromosoma 6 que codican antgenos del sistema HLA), dos procedentes del padre y dos de la madre, por lo que para un paciente dado, cada hermano tiene una posibilidad entre cuatro de ser idntico genticamente. Se realizan, bajo anestesia general, mltiples aspirados de mdula de cresta ilaca, hasta una cantidad de 0,5 a 1 litro.

20.4. Preparacin del paciente.

Excepto en los casos de inmunodeciencia severa, es preciso realizar un tratamiento inmunosupresor para evitar el rechazo del trasplante por parte del sistema inmunitario del receptor. Asimismo se aconseja evitar las transfusiones sanguneas previas a un posible receptor, para evitar la sensibilizacin antignica. Entre los regmenes inmunosupresores destacan la ciclofosfamida y la radiacin corporal total. Por encima de los 60 aos se pueden utilizar regmenes de acondicionamiento no mieloablativos. Tras el acondicionamiento inmunosupresor se realiza la infusin intravenosa de la mdula sea del donante, necesitndose entre 2 y 4 semanas para que la nueva mdula sea comience a funcionar adecuadamente; este tiempo puede reducirse a 1 2 semanas con el uso de factores de crecimiento granulocitario o grnulomonocitario (MIR 96-97, 33).

FRMACOS RECOMENDADOS: Almagato, ranitidina, famotidina, pantoprazol, verapamilo, diltiazem, nitroglicerina, furosemida, digoxina, captopril, propranolol, atenolol, losartan, diazepam, imipramina, levodopa, amoxicilina, eritromicina, cloxacilina, miconazol, paracetamol, codena, diclofenaco, ibuprofeno, difenhidramida.

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MANUAL CTO 4 Ed.

Se deben realizar transfusiones de plaquetas para mantener una cifra superior a 20.000/mm3, de hemates para mantener el hematocrito por encima del 25% y de granulocitos slo en casos de infecciones refractarias a tratamiento antibitico en pacientes neutropnicos severos.

20.6. Fuentes alternativas de progenitores hematopoyticos.

1) Cordn umbilical. Su principal aplicacin es para pacientes que precisan trasplante alognico y no tienen donantes familiares. Presenta menor incidencia de enfermedad injerto contra husped (MIR 00-01, 104). 2) Sangre perifrica. Tiene una mayor velocidad de prendimiento del injerto. Con la utilizacin de QT y/o factores de crecimiento se consiguen movilizar precursores hematopoyticos (clulas CD 34) de la mdula sea a la sangre perifrica, que pueden criopreservarse durante aos tras su extraccin.

20.5. Complicaciones.
1) Rechazo del injerto. Es un problema que ocurre fundamentalmente en la aplasia y menos en las leucemias, probablemente porque en las leucemias la inmunosupresin es mayor. Adems del rechazo, el fracaso del injerto puede ser debido a defectos o escasez de clulas pluripotenciales infundidas, microambiente medular defectuoso o susceptibilidad de las nuevas clulas a los agentes etiolgicos de la enfermedad del receptor. 2) Infecciones. Ver captulo de enfermedades infecciosas. 3) Enfermedad venooclusiva heptica. 4) Enfermedad injerto contra husped aguda. Por accin de linfocitos T del injerto contra tejidos del receptor en el trasplante alognico (MIR 02-03, 63). Se maniesta inicialmente por afeccin cutnea y luego intestinal y heptica. Entre los medicamentos utilizados frente a esta complicacin se encuentran el metotrexate, esteroides, ciclosporina, tacrlimo, micofenolato mofetilo, GAT (gammaglobulina antitimocito) y ACMO (anticuerpos monoclonales). Esta complicacin se observa aproximadamente en la mitad de los casos. 5) Enfermedad injerto contra husped crnica. Aparece en la cuarta parte de los pacientes y afecta a piel, ojo, boca, esfago, intestino, hgado y pulmn, con alteraciones histolgicas similares a las conectivopatas. En su tratamiento se utilizan esteroides, globulina antitimoctica, ciclosporina o talidomida. 6) Recurrencia de la leucemia. Es ms frecuente en pacientes que no sufren manifestaciones de enfermedad injerto contra husped, lo que habla a favor de un efecto antileucmico del injerto (MIR 96-97, 35).

20.7. Uso clnico de factores de crecimiento hemopoytico.

1) G-CSF y GM-CSF (Factores de crecimiento granulocitario y grnulomonocitario) Movilizacin de clulas madre de mdula sea a sangre perifrica. Neutropenia post-QT y otras (neutropenia cclica, sndrome de Kostmann, SMD). SIDA. 2) Eritropoyetina (MIR 00-01, 103; MIR 01-02, 115). Anemia de la insuciencia renal. Anemia del cncer. Anemia por QT. SMD. Para disminuir necesidad transfusional.

Figura 31. Complicaciones del TMO.

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