Karsinoma Serviks Uterus Epidemiologi Di antara tumor ganas ginekologik, kanker serviks uterus masih menduduki peringkat pertama

di Indonesia. Selama kurun waktu 5 tahun (1975-79) penulis menemukan di RSUGM/RSUP Sardjito 179 diantara 263 kasus (68,1%), Soeripto dkk menemukan frekwensi relatif karsinoma serviks di Propinsi D.I.Y. 25,7% dalam kurun 1970-73 (3 tahun) dan 20.0% dalam kurun 1980-82 (2 tahun) di antara 5 jenis kanker terbanyak pada wanita sebagai peringkat pertama. Umur penderita antara 30-60 tahun, terbanyak antara 45-50 tahun. Periode laten dari fase prainvasif untuk menjadi invasif memakan waktu sekitar 10 tahun. Hanya 9% dari wanita berusia <35 tahun menunjukkan kanker serviks yang invasif pada saat didiagnosis, sedangkan 53% dari KIS terdapat pada wanita dibawah usia 35 tahun. Mempertimbangkan keterbatasan yang ada, kita sepakat secara nasional melacak (mendeteksi dini) setiap wanita sekali saja setelah melewati usia 30 tahun dan menyediakan sarana penanganannya, untuk berhenti sampai usia 60 tahun. Yang penting dalam pelacakan ini adalah cakupannya (coverage). Bahkan direncanakan melatih tenaga sukarelawati (dukun, ibu-ibu PKK di Dasawisma) untuk mengenali bentuk porsio yang mencurigakan untuk dapat di Pap Smear oleh dokter/bidan di puskesmas/puskesling (puskesmas keliling) sebagaimana disarankan oleh WHO (down-staging concept). Menurut Martin dan Dajoux, dari 1000 serviks uterus ternyata hanya 48 yang betul-betul normal, 950 mengandung kelainan jinak dan 2 tumor ganas. Etiologi Sebab langsung dari kanker serviks belum diketahui. Ada bukti kuat kejadiannya mempunyai hubungan erat dengan sejumlah faktor ekstrinsik, diantaranya yang penting: jarang ditemukan pada perawan(virgo), insidensi lebih tinggi pada mereka yang kawin daripada yang tidak kawin, terutama pada gadis yang koitus pertama (coitarche) dialami pada usia amat muda (<16 tahun), insidensi meningkat dengan tingginya paritas, apa lagi bila jarak persalinan terlampau dekat, mereka dari golongan sosial ekonomi rendah (higiene seksual yang jelek, aktivitas seksual yang sering berganti-ganti pasangan (promiskuitas), jarang dijumpai pada masyarakat yang suaminya disunat (sirkumsisi), sering ditemukan pada wanita yang mengalami infeksi virus HPV (Human Papilloma Virus) tipe 16 atau 18, dan akhirnya kebiasaan merokok. Patologi Karsinoma serviks timbul di batas antara epitel yang melapisi ektoserviks (porsio) dan endoserviks kanalis serviks yang disebut sebagai squamo-columnar junction (SCJ). Histologik antara epitel gepeng berlapis (squamous complex) dari porsio dengan epitel kuboid/silindris pendek selapis bersilia dari endoserviks kanalis serviks. Pada wanita muda SCJ ini berada diluar ostium uteri eksternum, sedang

pada wanita berumur >35 tahun, SCJ berada didalam kanalis serviks. Maka untuk melakukan Pap smear yang efektif, yang dapat mengusap zona transformasi, harus dikerjakan dengan skraper dari Ayre atau cytobrush sikat khusus. Pada awal perkembangannya kanker serviks tak memberi tanda-tanda dan keluhan. Pada pemeriksaan dengan spekulum, tampak sebagai porsio yang erosif (metaplasi skuamosa) yang fisiologik atau patologik. Tumor dapat tumbuh : 1) eksofitik mulai dari SCJ ke arah lumen vagina sebagai masa proliferatif yang mengalami infeksi sekunder dan nekrosis; 2) endofitik mulai dari SCJ tumbuh kedalam stroma serviks dan cenderung untuk mengadakan infiltrasi menjadi ulkus; 3) ulseratif mulai dari SCJ dan cenderung merusak struktur jaringan serviks dengan melibatkan awal fornises vagina untuk menjadi ulkus yang luas. Serviks yang normal, secara alami mengalami proses metaplasi (erosio) akibat saling desak mendesaknya kedua jenis epitel yang melapsi. Dengan masuknya mutagen, porsio yang erosif (metaplasia skuamosa) yang semula faali/fisiologik dapat berubah menjadi patologik (displastikdiskariotik) melalui tingkatan NIS-I, II, III dan KIS yang akhirnya menjadi karsinoma invasif. Sekali menjadi mikro invasif atau invasif, proses keganasan akan berjalan terus. Periode laten (dari NIS-I s/d KIS) tergantung dari daya tahan tubuh penderita. Umumnya fasi prainvasif berkisar antara 3-20 tahun (rata-rata 5-10 tahun). Perubahan epitel displastik serviks secara kontinu yang masih memungkinkan terjadinya regresi spontan dengan pengobatan/tanpa diobati itu dikenal dengan unitarian concept dari Richart. Histopatologik sebagian terbesar (95-97%) berupa epidermoid atau squamous cell carcinoma, sisanya adenokarsinoma, clearcell carcinoma/mesonephroid carcinoma, dan yang paling jarang adalah sarkoma. Tingkatan pra-maligna Porsio yang erosif dengan ektropion bukanlah termasuk lesi pramaligna, selama tak ada bukti adanya perubahan displastik dari SCJ. Penting untuk dapat menggaet sel-sel dari SCJ untuk pemeriksaan eksfoliatif sitologi, meskipun pada pemeriksaan ini ada kemungkinan terjadi false negative atau false positive. Perlu ditekankan bahwa penanganan/terapi hanya boleh dilakukan atas dasar bukti histopatologik. Oleh sebab itu, untuk konfirmasi hasil Pap smear, perlu tindak lanjut upaya diagnostik biopsi serviks. Penyebaran Pada umumnya secara limfogen melalui pembuluh getah bening menuju 3 arah : a) ke arah fornises dan dinding vagina, b) ke arah korpus uterus, dan c) ke arah parametrium dan dalam tingkatan yang lanjut menginfiltrasi septum rektovaginal dan kandung kemih. Melalui pembuluh getah bening dalam parametrium kanan dan kiri sel tumor dapat menyebar ke kelenjar iliak luar dan kelenjar iliak dalam (hipogastrika). Penyebaran melalui pembluh darah (bloodborne metastasis) tidak lazim. Karsinoma serviks umumnya terbatas pada daerah panggul saja. Tergantung dari kondisi imunologik tubuh penderita KIS akan

berkembang menjadi mikro invasif dengan menembus membrana basalis dengan kedalaman invasi <1 mm dan sel tumor belum terlihat dalam pembuluh limfa atau darah. Jika sel tumor sudah terdapat >1 mm dari membrana basalis, atau <1 mm tetapi sudah tampak berada dalam pembuluh limfa atau darah, maka prosesnya sudah invasif. Tumor mungkin telah menginfiltrasi stroma serviks, akan tetapi secara klinis belum tampak sebagai karsinoma. Tumor yang demikian disebut sebagai ganas praklinik (tingkat IB-occult). Sesudah tumor menjadi invasif, penyebaran secara limfogen menuju kelenjar limfa regional dan secara perkontinuitatum (menjalar) menuju fornises vagina, korpus uterus, rektum dan kandung kemih, yang pada tingkat akhir (terminal stage) dapat menimbulkan fistula rektum atau kandung kemih. Penyebaran limfogen ke parametrium akan menuju kelenjar limfa regional melalui ligamentum latum, kelenjar-kelenjar iliak, obturator, hipogastrika, prasakral, praaorta, dan seterusnya secara teoritis dapat lanjut melalui trunkus limfatikus di kanan dan vena subklavia di kiri mencapai paru-paru, hati, ginjal, tulang dan otak. Biasanya penderita sudah meninggal lebih dahulu disebabkan oleh perdarahan-perdarahan yang eksesif dan gagal ginjal menahun akibat uremia oleh karena obstruksi ureter di tempat ureter masuk kedalam kandung kemih. Gambar 14-4 Penyebaran karsinoma servisis uteri

Tabel 14-7. Hubungan tingkat klinik dengan kelenjar daerah yang mengandung tumor Tingkat I-B II III IV Persentasi mengandung tumor : 10-20% 30% 60% 80%

Pembagian tingkat keganasan Tingkat keganasan klinik dibagi menurut klasifikasi FIGO, 1978 sebagai berikut : Tabel 14-8. Tingkat keganasan klinik menurut FIGO, 1978 Tingkat 0 I Ia Kriteria Karsinoma In Situ (KIS) atau karsinoma intraepitel: membrana basalis masih utuh. Proses terbatas pada serviks walaupun ada perluasan ke korps uteri. Karsinoma mikro invasif; bila membrana basalis sudah rusak dan sel tumor sudah memasuki stroma tak >3mm, dan sel tumor tidak terdapat

Ib occ:

Ib :

II

IIa IIb III

IIIa

IIIb

IV

IVa

IV b

dalam pembuluh limfa atau pembuluh darah. *)Kedalaman invasi 3mm sebaiknya diganti dengan tak>1mm. (I b occult = Ib yang tersembunyi); secara klinis tumor belum tampak sebagai karsinoma, tetapi pada pemeriksaan histologik ternyata sel tumor telah mengadakan invasi stroma melebihi Ia. Secara klinis sudah diduga adanya tumor yang histologi menunjukkan invasi kedalam stroma serviks uteri. Proses keganasan sudah keluar dari serviks dan menjalar ke 2/3 bagian atas vagina dan/ke parametrium, tetapi tidak sampai dinding panggul. Penyebaran hanya ke vagina, parametrium masih bebas dari infiltrat tumor, Penyebaran ke parametrium, uni/bilateral tetapi belum sampai dinding panggul. Penyebaran telah sampai ke 1/3 bagian distal vagina atau ke parametrium sampai dinding panggul. Penyebaran sampai ke 1/3 bagian distal vagina, sedang ke parametrium tidak dipersoalkan asal tidak sampai dinding panggul. Penyebaran sudah sampai dinding panggul, tidak ditemukan daerah bebas infiltrasi antara tumor dengan dinding panggul (frozen pelvic) atau proses pada tingkat klinik I atau II, tetapi sudah ada gangguan faal ginjal. Proses keganasan telah keluar dari panggul kecil dan melibatkan mukosa rektum dan/atau kandung kemih (dibuktikan secara histologik), atau telah terjadi metastasis keluar panggul atau ketempattempat yang jauh. Proses sudah keluar dari panggul kecil, atau sudah menginfiltrasi mukosa rektum dan/kandung kemih. Telah terjadi penyebaran jauh

Tabel 14-9. Pembagian tingkat keganasan menurut sistem TNM Tingkat T T1S T1 T1a Kriteria Tak ditemukan tumor primer Karsinoma pra-invasif, ialah KIS (Karsinoma In Situ) Karisoma terbatas pada serviks,(walaupun adanya perluasan ke korpus uteri) Pra-klinik adalah karsinoma yang invasif dibuktikan dengan pemeriksaan histologik

T1b T2

T2a T2b T3

NB:

T4

T4a T4b NB: NX

N0 N1

N2

M0 M1

Secara klinis jelas karsinoma yang invasif Karsinoma telah meluas sampai diluar serviks, tetapi belum sampai dinding panggul, atau karsinoma telah menjalar ke vagina, tetapi belum sampai 1/3 bagian distal Karsinoma belum menginfiltrasi parametrium Karsinoma telah menginfiltrasi parametrium Karsinoma telah melibatkan 1/3bagian distal vagina atau telah mencapai dinding panggul (tak ada celah bebas antara tumor dengan dinding panggul) Adana hidronefrosis atau gangguan faal ginjal akibat stenosis ureter karena infiltrasi tumor, menyebabkan kasus dianggap sebagai T3 meskipun pada penemuan lain kasus itu seharusnya masuk kategori yang lebih rendah (T1 atau T2) Karsinoma telah menginfiltrasi mukosa rektum atau kandung kemih, atau meluas sampai di luar panggul. (Ditemukannya edema bullosa tidak cukup bukti untuk mengklasifikasi sebagai T4) Karsinoma melibatkan kandung kemih atau rektum saja dan dibuktikan secara histologik. Karsinoma telah meluas sampai diluar panggul Pembesaran uterus saja belum ada alasan untuk memasukkannya sebagai T4 Bila tidak memungkinkan untuk menilai kelenjar limfa regional. Tanda -/+ ditambahkan untuk tambahan ada/tidak adanya informasi mengenai pemeriksaan histologik, jadi:NX+ atau NXTidak ada deformitas kelenjar limfa pada limfografi Kelenjar limfa regional berubah bentuk sebagaimana ditunjukkan oleh cara-cara diagnostik yang tersedia (misalnya limfografi, CTscan panggul) Teraba massa yang padat dan melekat pada dinding panggul dengan celah bebas infiltrat diantara masa ini dengan tumor, Tidak ada metastasis berjarak jauh, Terdapat metastasis berjarak jauh, termasuk kelenjar limfa diatas bifurkasio arteri iliaka komunis

Gambaran klinik dan diagnosis

Keputihan merupakan gejala yang sering ditemukan. Getah yang keluar dari vagina ini makin lama akan berbau busuk akibat infeksi dan nekrosis jaringan. Dalam hal demikian, pertumbuhan tumor menjadi ulseratif. Perdarahan yang dialami segera sehabis sanggama (disebut sebagai perdarahan kontak) merupakan gejala karsinoma serviks (75-80%). Perdarahan yang timbul akibat terbukanya pembuluh darah makin lama akan lebih sering terjadi, juga diluar sanggama (perdarahan spontan). Perdarahan spontan umumnya terjadi pada tingkat klinik yang lebih lanjut (II atau III), terutama pada tumor yang bersifat eksofitik. Pada wanita usia lanjut yang sudah tidak melayani suami secara seksual, atau janda yang sudah mati haid (menopause) bilamana mengidap kanker serviks sering terlambat datang meminta pertolongan. Perdarahan spontan saat defakasi akibat tergesernya tumor eksofitik dari serviks oleh skibala, memaksa mereka datang ke dokter. Adanya perdarahan spontan pervaginam saat berdefekasi, perlu dicurigai kemungkinan adanya karsinoma serviks tingkat lanjut. Adanya bau busuk yang khas memperkuat dugaan adanya karsinoma. Anemia akan menyertai sebagai akibat perdarahan pervaginam yang berulang. Rasa nyeri akibat infiltrasi sel tumor ke serabut safat, memerlukan pembiusan umum untuk dapat melakukan pemeriksaan dalam yang cermat, khususnya pada lumen vagina yang sempit dan dinding sklerotik dan meradang. Gejala lain yang dapat timbul ialah gejala-gejala yang disebabkan oleh metastasis jauh. Sebelum tingkat akhir (terminal stage), penderita meninggal akibat perdarahan yang eksesif, kegagalan faal ginjal (CRF=Chronic Renal Failure) akibat infiltrasi tumor ke ureter sebelum memasuki kandung kemih, yang menyebabkan obstruksi total. Membuat diagnosis karsinoma serviks uterus yang klinis sudah agak lanjut tidaklah sulit. Yang menjadi masalah ialah, bagaimana mendiagnosis dalam tingkat yang sangat awal, misalnya dalam tingkat pra-invasif, lebih baik bila dapat menangkapnya dalam tingkatan pra-maligna (displasia/diskariosis serviks). Hasil pemeriksaan sitologi eksploratif dari ekto dan endo-serviks yang positif tidak boleh dianggap diagnosis pasti. Diagnosis harus dipastikan dengan pemeriksaan histologik dari jaringan yang diperoleh dengan melakukan biopsi. Agar hasil pemeriksaan histologik memuaskan, biopsi harus terarah (targeted biopsy). Seyogyanya dengan bimbingan kolposkop bila sarana memungkinkan. Secara sederhana yang ternyata memadai, dapat dikerjakan dengan sebelumnya memulas porsio dengan larutan Lugol dan jaringan yang akan diambil hendaknya pada batas antara jaringan normal (berwarna coklat tua karena menyerap Iodium) dengan bagian porsio yang pucat (jaringan abnormal yang tidak menyerap Iodium). Kemudian jaringan direndam dalam larutan formalin 10% untuk dikirim ke Laboratorium Anatomi. Perlu disadari mengerjakan biopsi yang benar dan tidak mengambil bagian yang nektrotik. Pada tingkat klinik 0, Ia, Ib-occ, penentuan tingkat keganasan secara klinis didasarkan atas hasil pemeriksaan histologik. Oleh karena itu untuk konfirmasi diagnosis yang tepat sering diperlukan tindak lanjut seperti kuretase endoserviks (ECC=Endo-Cervical Curettage) atau konisasi serviks. Penanganan Terapi karsinoma serviks dilakukan bilamanan diagnosis telah dipastikan secara histologik dan sesudah dikerjakan perencanaan yang matang oleh tim yang sanggup melakukan rehabilitasi dan pengamatan lanjutan (tim kanker/tim onkologi).

Pada tingkat klinik (KIS) tidak dibenarkan dilakukan elektrokoagulasi ata elektrofulgerasi, bedah krio (cryosurgery) atau dengan sinar laser, kecuali bila yang menangani seorang ahli dalam kolposkopi dan penderitanya masih muda dan belum mempunyai anak. Dengan biopsi kerucut (conebiopsy) meskipun untuk diagnostik, acapkali menjadi terapeutik. Ostium uteri internum tidak boleh sampai rusak karenanya. Bila penderita telah cukup tua, atau sudah mempunyai cukup anak, uterus tidak perlu ditinggalkan, agar penyakit tidak kambuh (relapse) dapat dilakukan histerektomi sederhana (simple vaginal hysterectomy). Pada kasus tertent dimana operasi merupakan suatu kontraindikasi aplikasi radium dengan dosis 65007000 rads/cGy di titik A tanpa penambahan penyinaran luar, dapat dilakukan. Pada tingkat klinik Ia, umumnya dianggap dan ditangani sebagai kanker yang invasif. Bilamana kedalaman invasi kurang dari atau hanya 1mm dan tidak meliputi area yang luas serta tidak melibatkan pembuluh limfa atau pembuluh darah, penanganannya dilakukan seperti pada KIS diatas. Pada klinik Ib, Ib occ. Dan Iia dilakukan histerektomi radikal dengan limfadenektomi panggul. Pasca bedah biasanya dilanjutkan dengan penyinaran, tergantung ada/tidak adanya sel tumor dalam kelenjar limfa regional yang diangkat. Pada tingkat IIb, III dan IV tidak dibenarkan melakukan tindakan bedah, untuk ini primer adalah radioterapi. Sebaiknya kasus dengan karsinoma serviks selekasnya dikirim ke pusat penanggulangan kanker, dimana berkumpul para pakar onkologi yang berpengalaman dan tersedianya sarana yang mutakhir. Bilamana diperlukan penyinaran pasca bedah, maka di Yogyakarta (RSUP Dr. Sardjito) dilakukan radiasi luar dengan Cobalt -60 dosis 5000 rads (fraksi 200 rads/hari selama 25 hari (5 minggu) karena Sabtu dan Minggu tak ada penyinaran), disusl 2 minggu kemudian dengan radiasi dalam dengan aplikasi radium 2 kali (interval 1-2 minggu) @ 750 R (=Roentgen) di titik A (=setinggi 2 cm dari oue dan sejauh 2 cm dari sumbu uterus) dan titik B (=setinggi titik A sejauh 3 cm ke lateral di daerah obturator), atau menggunakan metoda Fletchner dengan afterloading memakai bola-bola dari Cesium-137 (brachytherapy). Di Jakarta dengan tersedianya pesawat Linac (Linear Accelerator) di RSCM, RSPP dan RSPAD Gatot Subroto teknik penyinaran sudah lebih canggih, karena penetrasi sinar jauh lebih dalam dibanding dengan sinar yang dikeluarkan oleh sumber Cobalt-60 apalagi Cesium-137. Penggunaan radiosensitizers dan radio-enchancers masih dalam tafaf eksperimental. Pada tingkat klinik IVa dan Ivb penyinaran hanya bersifat paliatif. Pemberian khemoterapi dapat dipertimbangkan. Pada penyakit yang kambuh satu tahun sesudah penanganan lengkap, dapat dilakukan operasi jika terapi terdahulu adalah radiasi dan prosesnya masih terbatas pada panggul. Bilamana proses sudah jauh atau operasi tak mungkin dilakukan, harus dipilih khemoterapi bila syaratsyaratnya terpenuhi. Untuk ini tak digunakan sitostatika tunggal, tetapi berbentuk regimen yang terdiri dari kombinasi beberapa sitostatika (polikhemoterapi). Jika terapi terdahulu adalah operasi, sebaiknya dilakukan penyinaran bila prosesnya masih terbatas dalam panggul (lakoregional), sedangkan kalau penyinaran tak mungkin dikerjakan atau prosesnya sudah lanjut penyebarannya, maka dipilih polikhemoterapi bila syarat-syaratnya terpenuhi. Penyinaran ulang pada kasus-kass yang sebelumnya

pernah mendapat radiasi, dengan mesin Linac dan ditangan yang ahli, hasilnya tidak selal mengecewakan. Penggunaan imunoterapi masih dalam taraf eksperime. Gambaran klinik dan penanganan adenokarsinoma serviks uterus pada umumnya tidak berbeda dengan karsinoma epidermoid. Karsinoma serviks uterus dalam kehamilan Tumor ganas di serviks tidak menghalangi untuk adanya kehamilan. Terdapat kira-kira 1 diantara 3000 kehamilan. Tidak ada perbedaan antara karsinoma serviks dalam dan diluar kehamilan, mengenai perjalanan penyakitnya, dalam rasio kesembuhan pada tingkat klinik yang sama. Untuk penanganan primer dipilih pembedahan, karena penyinaran, mempunyai efek samping yang merugikan penderita yang berusia muda. Penanganan sirurgik didasarkan atas tingkat klinik penyakit dan umur kehamilan. Pada tingkat 0 kehamilan diteruskan sampai partus berlangsung spontan, dan bila 3 bulan pasca persalinan masih tetap ada, maka ditangani seperti kondisi tidak hamil dengan memperhatikan tingkatan klinik yang ada saat itu. Pada tingkat klinik I, II, ke atas dengan kehamilan : 1. Trimester-I dan awal trimester-II: histerektomi radikal dengan limfadenektomi panggul dengan janin in utero. 2. Trimester-II lanjut: ditunggu sampai janin viable (dapat hidup diluar rahim (kehamilan >34 minggu)). Dikerjakan seksio sesarea klasik/korporal, diteruskan dengan histerektomi radikal dan limfadenektomi panggul. 3. Trimester-III: seksio sesarea klasik/korporal dilanjutkan dengan histerektomi radikal dan limfadenektomi panggul. 4. Pasca persalinan:histerektomi radikal dengan limfadenektomi panggul

Pengamatan Lanjut Tiap 3 bulan selama 2 tahun pertama dan kemudian tiap 6 bulan, tergantung dari keadaan. Jangan dilupakan meraba kelenjar inguinal dan supraklavikular, perabaan abdomen, perabaan abdominovaginal dan abdomino-rektal, pemeriksaan sitologik puncak vagina dan foto rontgen toraks (setiap 6 bulan). Kolposkopi sangat penting untuk meneliti puncak vagina, untuk menemukan bentuk-bentuk pra-maligna. Rektoskopi, sistoskopi dan pemeriksaan lain seperti renogram, IVP (Intraveous Pyelography) dan CT-scan panggul ata limfografi dilakukan menurut indikasi. Dewasa ini MRI dapat pula digunakan. Prognosis

Faktor-faktor yang menentukan prognosis ialah 1) umur penderita, 2) keadaan umm, 3) tingkat klinik keganasan, 4) ciri-ciri histologik sel tumor, 5) kemampuan ahli atau tim ahli yang menangani, 6) sarana pengobatan yang ada.

Tabel 14-10. Angka Ketahanan Hidup (AKH) 5 tahun menurut data internasional adalah sebagai berikut : Tingkat AKH-5 tahun T1S Hampir 100% T1 70 85% T2 40 60% T3 30 40% T4 < 10% Sumber:UICC/Clinical Oncology; Springer-Verlag, New York, Heidelberg, Belin: 1973,p:218.

Sarkoma Sarkoma serviks uterus, jarang sekali ditemukan. Yang terbanyak ialah Sarkoma botrioides yang biasanya terdapat bersamaan dengan tumor sejenis di vagina. Tumor ini biasanya terdapat pada bayi dan anak-anak, berbentuk polipoid seperti buah anggur. Penyebarannya cepat secara hematogen dan dari sebab itu prognosisnya buruk. Penanganannya dengan operasi yang sangat luas, diteruskan dengan pemberian sitostatika berupa kombinasi dari Bleomisin C, Adriamisin, Vinkristin, Aktinomisin-D atau Cytoxan.