medigraphic

BIOLOGA MOLECULAR EN MEDICINA

Coordinador: Fabio Salamanca-Gmez

Salamanca-Gmez

Artemisa en lnea

Nuevos hallazgos moleculares en el sndrome de Marfn

Fabio Salamanca-Gmez*
*Unidad de Investigacin Mdica en Gentica Humana, Coordinacin de Investigacin Mdica, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Mxico D.F., Mxico

l sndrome de Marfn es una entidad que se transmite en forma autosmica dominante y que clnicamente se caracteriza por una trada que incluye manifestaciones esquelticas, oculares y cardiovasculares. Dentro de las esquelticas se encuentran aracnodactilia, laxitud articular, protrusin del esternn (pectus carinatum), depresin del esternn (pectus excavatum), disminucin de la proporcin entre el segmento superior y el segmento inferior, escoliosis mayor de 20, desplazamiento de vrtebras (espondilolistesis), especialmente en la columna lumbar, pie plano, protrusin del acetbulo, dolicocefalia e hipoplasia molar. Los principales hallazgos oculares son ectopia lentis (sublaxacin del cristalino), crnea plana, miopa e hipoplasia del iris. En el sistema cardiovascular se encuentran dilatacin de la aorta ascendente con o sin regurgitacin artica, aneurisma disecante de la aorta, prolapso de la vlvula mitral y calcificacin del anillo de esta vlvula. En ausencia de antecedentes familiares, el diagnstico clnico no siempre es fcil porque el padecimiento presenta notable expresividad variable. Algunos pacientes tienen slo uno o dos de los sndromes cardinales. El sndrome tiene una frecuencia de uno en 10 mil y cerca de la cuarta parte corresponde a mutaciones de novo, que se favorecen por efecto de la edad paterna avanzada. Debe descartarse homocistinuria, en la cual tambin se encuentra ectopia lentis pero se acompaa de retardo mental, aterosclerosis, enfermedad vascular trombtica y osteoporosis. El patrn de herencia es autosmico recesivo y la mayor parte se debe a defectos en la cistationinabeta-sintetasa, aunque tambin puede ser por mutaciones en la metilen-tetrahidrofolato reductasa o en la metionina sintetasa. El diagnstico diferencial tambin debe hacerse con el sndrome de Loeys-Dietz, descrito en ltimas fechas.1 En esta entidad no se presenta ectopia lentis pero hay aracnodactilia, laxitud articular, pectus carinatum, escoliosis, aneurisma de la aorta y de otras arterias, ocurriendo la muerte ms temprano que en el sndrome de Marfn, pero adems hay vula bfida, paladar hendido, hipertelorismo, craniosinostosis, malformaciones cardiacas congnitas tales como

conducto arterioso persistente, defecto septal auricular o vlvula artica bicspide y defectos en la piel. El sndrome de Marfn se debe a mutaciones en el gen que codifica para la fibrilina-1 (FBNI) localizado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q21).2 Se supuso inicialmente que las manifestaciones clnicas se ocasionaban por un efecto dominante negativo de las mutaciones de la FBNI, ya que se requiere multimerizacin de los monmeros de esta protena para formar las microfibrilllas. La utilizacin de un modelo de ratn con esta patologa sugiri que se necesita un umbral en la reduccin de la FBNI y que el efecto dominante negativo de sus mutaciones por s solo no explica la etiopatogenia del sndrome de Marfn. Investigaciones recientes con modelos murinos han demostrado que la deficiencia de fibrilina-1 produce incremento de la actividad del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) y que dicho aumento est relacionado directamente con algunas de las manifestaciones ms dramticas del sndrome de Marfn, en especial las relacionadas con la debilidad de la pared de la aorta y la aparicin del aneurisma disecante.3 La importancia de este hallazgo radica en que pueden ofrecerse nuevas posibilidades teraputicas para esta patologa. Tradicionalmente la terapia ha incluido el uso de propranolol u otros agentes bloqueadores beta-adrenrgicos con el objeto de disminuir la presin arterial y prevenir de esta manera la dilatacin artica. Como la activacin del TGF-beta incrementa la actividad de la angiotensina II, se supuso que un bloqueador de los receptores de la angiotensina podra prevenir los principales efectos vasculares del sndrome de Marfn. Habashi y colaboradores4 han demostrado recientemente que la administracin de losartn, un antagonista del receptor ATI de angiotensina pero no de su receptor AT2, previene la aparicin del aneurisma artico en un modelo murino del sndrome de Marfn. Los autores4 expusieron claramente, adems, que este efecto benfico no se lograba con la administracin de propranolol. Estos hallazgos alentadores permiten prever que la administracin de los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II tambin puede tener efectos teraputicos en

* Correspondencia y solicitud de sobretiros: Fabio Salamanca-Gmez, Unidad de Investigacin Mdica en Gentica Humana, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Apartado Postal 12-951, 03020 Mxico D.F., Mxico.

Gac Md Mx Vol. 144 No. 4, 2008

(www.anmm.org.mx)

349

Hallazgos moleculares en sndrome de Marfn otras patologas tales como sndrome de Loeys-Dietz, el sndrome de tortuosidad arterial o patologas dermatolgicas como cutis laxa. Por otra parte, en un modelo murino de distrofia muscular de Duchenne, Cohn y colaboradores5 demostraron ltimamente que la administracin de losartn mejor de manera significativa la regeneracin, la arquitectura y la funcin muscular. Es notable que la investigacin molecular en el sndrome Marfn haya contribuido al desarrollo de nuevas estrategias teraputicas no solo para esta entidad sino tambin para otras gravemente limitantes en el humano.

Referencias
1. Loeys BL, Chen J, Neptune ER. A sndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurodegenerative and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nat Genet 2005;37:275-281. 2. Kainulainen K, Pulkkinen L, Savolainen A. Location on chromosome 15 of the gene defect causing Marfan syndrome. N Engl J Med 1990;323:152-159. 3. Neptune ER, Frischemeyer PA, Arking DE. Dysregulation of TGF-beta activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome. Nat Genet 2003;33:407-411. 4. Habashi JP, Judge DP, Holm TM. Losartan, an ATI antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science 2006;312:117-121. 5. Cohn RD, van Erp C, Habashi JP. Angiotensin II type 1 receptor blackade attenuates TGF-beta-induced failure of muscle regeneration in multiple myopathic status. Nat Med 2007;13:204-210.

350

Gac Md Mx Vol. 144 No. 4, 2008