Toksykologia (toksikon+logos) Toksykologi dzielimy na: -kliniczn -sdow -rodowiska naturalnego -chemia farmakologiczna ekotoksykologia Zarys historyczny; 1500-900

00 r p.n.e informacje o zastosowaniu opium, alkoloidw tropinowych,cyrkuty,akotyny,niektrych metali,toksyn zwierzcych 470r p.n.e pocztek ery trucicielskiej 348 r p.n.e. pierwszy opis trucizn rolinnych przez Arystotelesa 50 r Donioskolies podaje pierwsz klasyfikacj trucizn 1198 r Maimonides ogasza dzieo trucizny i ich odrutki 1493-1541r Paracelsus- prekursor toksykologii Bezpieczestwo chemiczne.Problem globalny -rocznie produkuje si na wiecie kilka ty nowych zw a ponad 60 ty stosowanych jest na co dzie. Wrd nich wyrnia si: *5500 dodatkw do zywnoci, w tym 3000 dodatkw zwikszajcych jej przydatno do spoycia *4000 aktywnych sk lekw *1500 aktywnych sk pestycydw * ok. 1000 aktywnych sk kosmetykw, wyrobw chemii gospodarczej Powstawanie mogilnikw: Mogilniki byy i s to prymitywne,zakopane w ziemi zbiorniki lub studnie wykonane z betonowych krgw -Powstawanie obiektw,ktre z czasem zaczto nazywa mogilnikami,rozpoczo si w 1965r -Na przeomie lat 70 i 80 skadowano przeterminowane rodki ochrony rolin i opakowania po nich oraz nieprzydatne odczynniki chem,bd inne odpady zaliczane do odpadw niebezpiecznych. Rzeczywisto okazaa si jednak w wielu przypadkach zupenie inna: -do budowy wyk czsto zej jakoci materiaw -zbiorniki nie byy izolowane -nie prowadzono ustale lokalizacyjnych i dokumentacji -popeniano podst bdy budowlane -odpady skadowano luzem i czsto umylnie -powst 83 mogilniki jako doy ziemne bez najmniejszej izolacji odpadw od rodowiska Wikszo mogilnikw zamknito w 1975-85r Ostatnie doniesienia wykazuj: -sub chem wchodzce w sk farb i nawozw sztucznych czy ciemnych barwnikw do wosw, mog by jedn z przyczyn wzrostu zachorowa na nowotwory -ftalany mog powodowa zjawisko przedwczesnego dojrzewania kobiet Dioksyny: -powolnie ale skutecznie uszkadzaj kod DNA s mutagenami -obniaj zdolno immunologiczn org u ludzi i zwierzt staocieplnych -udowodniono ich dziaanie tetratogenne oraz alergiczne -udokumentowane s przypadki wyst powanych przypadkw alergii skrnych wywoanych dioksynami tzw chlorakna Typy naraenia na chem zaniecz rodowiska: -Ekspozycja katastrofalna- wynikajca z masowego wydalenia do rod okrel sub

-Ekspozycja endemiczna- majca miejsce w wyniku niewaciwego wyk bd te uycia okrel chemikaliw -Ekspozycja zawodowa- zwizana z wyk konkretnej pracy zawodowej Bezpieczestwo chemiczne: -powoanie w 1995 Midzynarodowej Organizacji Bezpieczestwa Chemiczego -wydawanie dyrektyw,rozporzdze i ustaw -w Polsce w 2001 utworzona Urzd Inspektora do Spraw Sub i Preparatw Gwne elementy REACH Rejestracja -substancji produkowanych i importowanych w iloci > 1 t Ewaluacja (ocena) -substancji w pastwach czonkowskich przez przemys i kompetentne urzdy -dokumentacji rejestracyjnych przez waciwe urzdy Autoryzacja (udzielanie pozwole) -na substancje stwarzajce obawy wysokiego ryzyka Ograniczenia produkcji,obrotu i stosowania : -niektrych niebezpiecznych sub -moliwo postulowania nowych restrykcji przez Komisj i pastwa czonkowskie REACH- trwaj dyskusje nad ostatecznym udziaem rozporzdzenia ,ograniczenie iloci bada przeprowadzanych na zwierztach. Trucizny w ywnoci: -naturalne sub potencjalnie toksyczne obecne w org zwierzcych i rolinnych -sub potencjalnie toksyczne,celowo dodane do ywnoi -sub przeciwbakteryjne -przeciwutleniacze syntetyczne -sub technologiczne Naturalne sub w ywnoci o potencjalnym dziaaniu toksycznym: Glikozydy cyjanogenne: -Amigdalina (nasiona migdaw,brzoskwi,liw) -Sambunigryna (bez czarny) -Solamina (niedojrzae lub zepsute ziemniaki) -Tomatyna (niedojrzae pomidory) -Glukosinolaty (zaburzajce prac tarczycy, kapusta, brokuy,kalafior,brukselka) Subst potencjalnie toksyczne, celowo dodawane do ywnoci w celu: -poprawienia cech organoleptycznych: zapach,barwy konsystencji,smaku-s to rne rodki zapachowe, sodzce,stabilizatory,barwniki -przeduenia okresu przydatnoci do spoycia-s to rod konserwujce,przeciwutleniacze,rozcieczalniki Sub przeduajce trwao ywnoci: -sub przeciwbakteryjne-kw mrwkowy,octowy,propionowy(pieczywo),sarbowy(grzybobjczy,szkodliwy dla skry),benzoesowy,salicylowy,formaldehyd, metamonina(urotropina),azotany i azotyny (konserwy misne, przeciw jadowi kiebasianemu) R1 Nitrozaminy: R 2 >N-N=O Prekursory nitrozamin: -aminy I,II,III rzdowe,nitrozoamidy,alkibamidy -hydroksyloamina i jej pochodne: NH2OH, R-NHOH, RCONHOH -aminotlenki: R3N-O -zw N-nitrozowe: N-N=O, R2N-NO -azotyny

-azotany -zw nitrowe -produkcja transformacji niektrych pestycydw Przeciwutleniacze- sub zapobiegajce zmianom chem-jeczeniu i psuciu si ywnoci na skutek kontaktu ze waitem i powietrzem.Hamuj niekorzy-stne przemiany w : *tuszczach,olejach,margarynach,smalcach,wdlinach, konserwach Syntetyczne przeciwutleniacze: -alkilofenole -estry kw askorbinowego -estry kw galusowego -hydrochinowe -butylohydroksytoluen (BHT) -butylohydroksyamizol (BHA) - III-butylohydrochinon (TBHQ) Polskie normy nie dopuszczaj BHT E-321, ktremu przypisuje si dziaanie rakotwrcze (inwazja importw produktw z tym zwizkiem) Stosowane s : BHA E-320,tokofenole E-306,E-307, E-308,E-309,nizyna E-234 (antybiotyk uywany do serw tych) Barwniki: W Polsce dopuszcza si syntetyczne sub barwice do barwienia: -ciast -pieczywa cukierniczego -cukierkw -koncentratw,deserw w proszku (kisiel, budy ), warzyw -E-140 i E-141 chlorofil-zielony barwnik z zielonych czci rolin -E-150 karmel-karmelizacja cukru -E-100 kurkuma-z kacza rolin -E-163 antycyjany-barwnik z owocw lici lub kwiatw np. poziomek lub borwek Dopuszcza si take stosowanie barwnikw syntetycznych (sodycze,gumy do ucia,desery w proszku): -E-124 czerwie koszelinowa -E-151 czer brylantowa -E-132 indygdyna -E-110 cie pomaraczowa -E-104 cie chinolinowa Do znakowania misa,barwienia skr,ser stosowany jest fiolet metylowy Polskie normy NIE dopuszczaj stosowania m.in. nast-pujcych barwnikw syntetycznych(rwnie w importowanej ywnoci): -E-122 azumbina -E-123 amarant -E-127 erytrozyna -E-131 bkit patentowy -E-171 dwutlenek tytanu Emulgatory- to sub zapobiegajce zmianom fiz,zezwa-lajce na mieszanie dwch sub,w natural warunkach nie mieszajcych si np. tuszczu i wody;oraz zapobiegajce czerstwieniu pieczywa.Najbardziej znanym i naturalnym meulgatorem jest lecytyna E-322,otrzymywana z soi.

Stabilizatory zapobiegaj zmianom fiz produktu, utrwa-laj efekt pracy emulgatorw,zagszczaj i zapobiegaj czerstwieniu pieczywa (gliceryna E-422,zw fosforowe E-339,E-340,E-341,E-450) Zagroenie niewaciwym skadem poywienia potguje pojawienie si rodkw genetycznie zmodyfikowanych. Dostpne i uywane s genetycznie zmodyfikowane: -drode piekarskie i piwne -pomidory -owoce kiwi -olej ze zmodyfikowanego rzepaku -pszenyto (krzywka pszenicy i yta) -biaka grzybw i wglowodanowe poliestry Pestycydy: Wykaz sub czynnych rodkw ochrony rolin stwarzaj-cych szczeglne zagroenie dla ludzi lub rodowiska: -aldryna, aramit, arsen i jego pochodne -chlorden, czterochlorek wgla -DDT, dieldryna, dwusiarczek wgla -endryna, tlenek etylenu, lindan, heksachlorolencen -kadm o jego pochodne , atrazyna -ow, rt, selen i ich pochodne W USA i Wlk. Brytani do ochrony owocw cytrusowych i zabezpieczania jabek, gruszek,brzoskiw i niektrych warzyw stosuje si: -difenyl -2-fenylofenol -2-fenylofenolan sodu Metale cikie: Ow w tuczyku: -gdy puszka jest lutowana 1400ng/g -sprzedawane w puszkach- 7ng/g -wspczenie wyrabiany- 0,3ng/g -w wykopaliskowych prbkach 0,03ng/g Ow zwiksza zachorowalno na Alzheimera (do 3-4 razy) Iloc oowiu w : -akumulatoru ponad 60%, farby ponad 10%,stopy ok8%,dodatki do benzyny ok. 2%, pozostae ok. 5% Zwizki super toksyczne: -jad kiebasiany system nerwowy -rycyna system nerwowy Objawy przypisywane spoywaniu sub obcych w ywnoci: -podranienia skry-zaczerwienienia,egzema,pokrzywka obrzk -astma -nieyt grnych drg oddechowych -podranienie spojwek oczu -ble gowy -zaburzenia odkowo-jelitowe -wpyw na uk ruchowy i minie -zmiany nastroju Leki: - w obecnoci antybiotyku w ywnoci mag wytwarza si szkodliwe substancje -szkodliwe mog by produkty rozpadu antybiotyku

-antybiotyk moe by alergenem Miotoksyny: -2earalenom (tetrajogenne) -ochratoksyna (nefrotoksyczne) -toksyna T-2 (cybotoksyczne) -alfaterm -alfotoksyna B -zeralinom F-2 Czynniki powodujce wytw miotoksyn: -obecno grzyba toksynotwrczego -makro i mikropierwiastki obecne w podou -sposb przeprowadzenia zbioru -warunki i magazynowanie plonw -warunki mikroklimatyczne (wilgotno , temp) Stenie ochratoksyny w rnych produktach ywnociowych: Produkty z ziaren zb>kawa>piwo>wino>soko owocowe>sodycze Maksymalne zanieczyszczenie paszy dla zwierzr ochratoksyn A to: 1,2-14ng/kg UE wprowadzia normy dla miotoksyn np. orzechy, suszone owoce <2g/kg Trucizny w rodkach stosowanych w gospodarstwie domowym: -lakiery zdobnicze -WWA,chlorofluoroalkany -kleje-WWA,produkty destylacji ropy naftowej -preparaty insektobjcze-pestycydy,nafta,karotaminiany -do barwienia wosw-nitrowe i aminowe zw aromatyczne, rezorcyna -henna-p-toluenodiamina,p-fenylenodiamnina Waniejsze grupy chemiczne rozpuszczalnikw org WGLOWODORY ALIFATYCZNE (np. n-heksan); Objawy: podranienie grnych drg oddechowych,hamowanie funkcji orodkowego ukadu nerwowego; Biomonitoring: W moczu obecno metabolitw (2,3heksadionu); WGLOWODORY AROMATYCZNE (np. benzen, toluen,ksylen); Objawy: biaaczka,hamowanie funkcji orodkowego ukadu nerwowego,uszkodzenie szpiku kostnego,anemia; Biomonitoring: obecno fenoli w moczu; WGLOWODORY CYKLICZNE (np.cykloheksan); Objawy: podranienie skry,bon luzowych,hamowanie funkcji orodkowego uk nerw., moliwo uszkodzenia wtroby i nerek.Biomonitoring poziom w moczu metabolitw (np.cykloheksanolu) Waniejsze gr chem rozpuszczalnikw organicznych ALKOHOLE (metanol,etanol); Objawy:podranienie lub uszkodzenie (metanol) wzroku,kwasica metaboliczna,uszkodzenie wtroby i nerek;Biomonitor: Pomiar w moczu metabolitw (mp kw mrwkowy w przypadku metanolu) KETONY (np.aceton) Objawy:podranienia bon luzowych i spojwek oczu,anemia; Biomonitoring: pomiar stenia ketonw we krwi i moczu ALDEHYDY (np.formaldehyd)Objawy: moliwa astma oskrzelowa,uczulenia,skutki kancerogenne i Mutagenne;Bimonitoring: moiwy tylko z zastosowan specjalnych testw. HALOGENOWGLOWODORY (np.tetrachlorek wgla,chloroform)Objawy:uszkodzenie wtroby i nerek moliwe nowotwory,w przypadku tri podranienie nerwu trjdzielnego;Biomonitoring: moiwy tylko z zastosow specjalnych testw. Tworzywa sztuczne

Chlorek winylu: uszkadza czsteczki wewntrzkomrl (w tym DNA),objawy narkotyczne,depresyjne,zapalenie puc,uszkodzenie wtroby,ledziony Styren-uszkadza lipidy bonowe,struktur DNA.Podra-nia bony,osabienie suchu i rozpoznawania kolorw Akrylonitryl: krwawienie do nadnerczy,niedoczynno kory nadnerczy,zaburzenia uwagi i pamici Pleksiglas: dziaanie rce, objawy uczuleniowe Tworzywa sztuczne znalazy zastosowan w medycynie -sztuczne zastawki serca -protezy naczyniowe -protezy narzdu ruchu -sztuczne soczewki i soczewki kontaktowe protezy dentystyczne -zestawy do pobieranie i przechowywania krwi -czci aparatw do dializy,cewniki i nici chirurgiczne -strzykawki Stwierdzono ,e chorzy otrzymujcy wlewy doylne lub poddawani zabiegowi hemodializy s naraeni na wprowadzenie do krwioobiegu ok. 15 zw chem m.in. adypianiny,zw.cynoorganiczne,flalony. Etapy przygotowania odziey,w czasie ktrych wkna nat mog stawa si potencjalnie szkodliwe dla zdrowia: -uprawy baweny s spryskiwane pestycydami do kilku-nastu razy w okresie wegetacji.Ostatni etap ich uprawy to spryskiwanie defoliantami.powoduje to znaczne nasycenie baweny tymi rodkami. -pestycydy chloroorg s zwykle stosowane jako rodki grzybobjcze podczas dugich okresw transportu i skadowania surowcw na wyroby wkiennicze -wena jest odtuszczana rozpuszczalnikami i dezynfekowana pestycydami -nat surowce s zwykle wybielane, na og zw chloru -dla poprawy wasno produkcyjnych wkna s czsto nasycone olejami naturalnymi -wkna s barwione licznymi niebezpiecznymi dla zdrowia substancjami -w celu lepszych wynikw farbowania mater bywaj zaprawiane zwizkami aluminium,elaza,cyny,chromu -w celu poprawy wasnoci uytkowych materiay s w zalenoci do przeznaczenia, nasycane zw zmikcza-jcymi,antysatycznymi,antybakteryjnymi,przeciwgrzybiczymi,wybielaczami optycznymi. Wirusy w wodzie wodocigowej -wirus taczki zakanej typu A -wirus zapalenia wtroby typu E -enterowirusy np. Polio -wirus Norwalk Czynniki rakotwrcze w zagroeniach zawodowych -produkcja butw -produkcja mebli (zw konserwujce) -przemys gumowy (aminy aromatyczne,wulkanizacja) -produkcja koksu -produkcja benzenu -chlorek winylu (surowiec do produkcji PCV) -dym tytoniowy -dioksyny -arsen

-azbest (tylko gdy wdychamy) -estrogeny -sadza,smoa -chrom -doustne rodki antykoncepcyjne -aflotoksyny Wpyw zw endokrynnych: -wzrost przypadkw nowotworw -zmniejszenie iloci plemnikw -wady wrodzone chopcw -torbielowato jajnikw Sub o wasnociach estrogennych lub podobnych: -liczne pestycydy chloroorg z grupy pyretroidw -sk detergentw (alkilofenole) -pozostaoci rodkw antykoncepcyjnych -PCB (polichlorowane bifenyle) -DES (syntetyczny hormon) -due iloci estrogenw zrzucanych do rod z duych ferm hodowlanych -Bisfenyl A (dodatek przeciwpalny w przemyle gumowym) Azbest to uwodnione krzemiany,czasami z domieszk niektrych metali.wyrnia si wknist budow. Chrytozyl-stanowi 93% wiatowego zuycia azbestu Krokidolit- zwany te niebieskim azbestem 7% produkcji . Stosowany w produkcji: -eternitu -rur cementowo-azbestowych -wyrobw ogniotrwaych, w tym ubra dla stray poar -do produkcji klockw,tarcz hamulcowych -jako wypeniacz do farb i lakierw, i w produkcji tworzyw sztucznych -do podwieszanych sufitw,cianek dziaowych Dopuszcalne w Polsce stenie azbestu w powietrzu w pomieszczeniach-1000 wkien/m3 = 30ng/m3 Skutki zdrowotne: Zmiany wkniste w rnych czciach uk oddechowego,w miejscach zalenych od dugoci i rednicy wkien.Fibrioz,czyli zwknienia nabonka uk pokarmowego.Nowotwr puc,krtani i innych czci uk oddechowego,midzyboniaki otrzewne,nowotwr uk trawiennego (prawdopodobnie) Py azbestowy-powstaje w wyniku cierania si okadek hamulcowych Benzen moe powodowa: -biaaczk -uszkodzenie wtroby -zaburzenia chromosomalne -skutki neuropsychologiczne Metabolizm substancji toksycznych Do gwnych procesw metabolizmu w org zaliczamy: -wchanianie (absorpcja) -rozmieszczenie (dysorpcja) -przemiany biochemiczne (biotransformacja) -wydalanie Wnikanie oraz dalsze losy substancji toksycznych w organizmie ryby:

-wnikanie przez skr -wnikanie z wod i pokarmem: przemieszczenie wew ciaa,magazynowanie,biotramsformacja,detoksykacja enzymatyczne -usuwanie przez skrzela -usuwanie przez skr -usuwanie z odchodami Wnikanie oraz dalsze losy syb toks w org ssaka -wnikanie -miejsca metabolizowanie-miejsce dziaania-miejsca gromadzenia -usuwanie Organy najbardziej naraone u czowieka na dziaanie sub toksycznych: -uk oddechowy -przewd pokarmowy -skra Wchanianie zaley od: -masy czsteczkowej subst -konfiguracji przestrzennej -rozpuszczalnoci -stopnia jonizacji -stenia -rozdrobnienia -powierzchni wchaniania Dziaanie sub z ktr styka si organizm moe by dwojakie: -bezporednie dziaanie miejscowe dranice i niszczce -dziaanie na cay organizm po wnikniciu do krwi Gdy sub dostaa si ju do org moe dotrze do nast. Miejsc: -oddziaywania toksycznego -metabolizowania -odkadania -wydalania Prawo Ficka D-staa szybko dyfuzji [g/cm3*s] Cd-wspczynnik dyfuzji [cm3/s] MW- masa molowa S-rozpuszczalno gazu we krwi A i d parametry charakt puca (powietrze i gruboc bony) Pa i Pb- stenia czsteczkowe gazu we wdychanym powietrzu oraz we krwi D=Cd (S/pierw z MW)* (A/d)*(Pa-Pb) Absorpcja sub toksycznej przez skr: Substancja toksyczna 1.warstwa zrogowaciaa 2.naskrek 3.skra waciwa 4.naczynia wosowate i limfatyczne Pozorna objto dystrybucji: Vd= cakowita ilo sub w org/stenie sub w osoczu Vd- zaley od objtoci tkanek,wsplczynnika podziau sub midzy tkank i krwi,przepywu krwi przez narzdy oraz stopnia wizania sub przez biaka osocza. Procent su wystpujcej w osoczu w postaci zwizanej zaley od: -cakowitego stenia substancji

-powinowactwa do miejsc wizania -liczby miejsc wizania (pojemnoci) -trwaoci wizania Biotransformacja- przemiany biochemiczne ktrym ulegaj substancje toksyczne w organizmie: -zmniejszenie lub cakowite zahamowanie aktywnoci biologicznej sub toksycznej -nasilenie dziaania -uaktywnienie prekursora (np.promutagenu/prokancerogenu) Biotransformacja -reakcje I fazy: utlenianie,redukcja,hydroliza -reakcje II fazy: sprzganie (biosynteza) reakcja katalizowania przez monoksyperazy NADPH +H+ NADP+ Substrat-H+O2 substrat- OH+H2O *uwzgldniajc cytochrom P-450 zredukowany cytochrom P-450utleniony cytochrom P-450 substrat-H+O2 substrat-OH+H2O NADPH- fosforan dinukleotydu (forma zredukowana) koenzym wykorzystywany powszechnie w komrkowych procesach metabolicznych. Mikrosomalne reakcje utleniajco-redukujce: -hydroksylacja wglowodorw -epoksydacja -dealkilacja -N-oksydacja -N-hydroksylacja -S-oksydacja -desulfuracja Hydroksylacja wglowodorw Alkohol benzylowy (nad strzak O) fenol Epoksydacja Chlorek winylu (strzaka O )tlenek chloroetylenyaldehyd chlorooctowy Metabolity epoksydacji s zwizkami silnie reaktywnymi o dziaaniu mutagennym i rakotwrczym N-oksydacja (CH3)3N (strzaka O)(CH3)3NO Metabolity te maj charakter silnie zasadowy i s zazwyczaj bardziej toksyczne od amin trzeciorzdow N-hydroksylacja Anilina (strzaka O)fenylohydroksyloaminanitro-benzen Metabolity s bardziej toksyczne od zw wyjciowych S-oksydacja Produkty utleniania s bardziej toksyczne od substancji macierzystej Chloropromazyna(strzaka O)sulfotlenek (strzaka O) sulfon Desulforacja Metabolity s bardziej toksyczne od subst macierzyst Metyloparafion (strzaka O) paraoksor Pozamikrosomalne reakcje oksydacyjno-redukcyjne

-utlenianie alkoholi CH3CH2OH+NAD+ CH3CH2O+NADH+H+ nad strzk ADH-dehydrogenaza alkoholowa -utlenianie aldehydw CH3CHO+NAD++H2O CH3COOH+NADH+H+ Nad strzak ALDH-dehydrogenaza aldehydowa -reakcja hydrolizy R-COOR+H2OR-COOH+R-OH nad strzk esteraza R-COONH2+H2O R-COOH+NH3 nad strzak amidaza Czynniki wpywajce na metabolizm ksenobiotykw -wiek pe -gatunek -hormony -stosowana dieta Kierunki biotransformacji obinania toksycznoci w ustroju org Wzrost polarnociwzrost jonizacjiwzrost rozpuszczalnociuatwienie wydalaniaobniona toksyczno Wspczynnik oczyszczania C=U*V/P c-klirens cm3/min U-stenie sub w moczu mg/cm3 V-objto moczu wydalona w cigu minuty cm3 P=stenie sub w osoczu mg/cm3