Wykad 5 Toksyczno zwizkw azotu i cyjankw Klasyfikacja i waciwoci chemiczne tlenkw azotu Tlenki azotu klasyfikuje si na podstawie stopnia

utlenienia: Podtlenek azotu / N2O/ Tlenek azotu /NO/ Dwutlenek azotu / NO2/ Trjtlenek azotu /N2O3/ Czterotlenek azotu /N2O4/ Piciotlenek azotu /N2O5/ Podtlenek azotu N2O Bezbarwny gaz rozweselajcy stosowany w lecznictwie do wywoywania krtkiej narkozy. Zwizek ten nie wystpuje w atmosferze w znaczniejszych ilociach, nie wywiera dziaania dranicego. Gaz ma przyjemny sodkawy posmak, jest niepalny, sabo rozpuszcza si w wodzie. Dwutlenek azotu NO2 Gaz niepalny, silnie toksyczny, nie tworzy mieszaniny wybuchowej z powietrzem. Jest silnie utleniajcy, gwatownie reaguje z wodorem i amoniakiem, a z wglowodorami nienasyconymi ju w temperaturze pokojowej tworzy zwizki nitrowe. Zapach ostry, duszcy, przenikliwy. Dwutlenek azotu jest jest jednym z gwnych skadnikw zanieczyszcze powietrza.

Trjtlenek azotu N2O3 Ze wzgldu na swoje waciwoci fizykochemiczne nie jest spotykany w stanie wolnym, nie ma znaczenia w toksykologii. Jest to bezbarwny bezwodnik kwasowy. Czterotlenek azotu N2O4 Gaz bezbarwny, nie wywouje znacznych objaww toksycznych Piciotlenek azotu N2O5 Zwizek bezbarwny, atwo krystalizujcy. Jako bezwodnik, ze wzgldu na swoje waciwoci fizykochemiczne , w stanie wolnym nie wystpuje. - Istotne znaczenie toksykologiczne maj dwutlenek i tlenek azotu. Wystpuj najczciej razem . - zarwno tlenek jak i dwutlenek azotu wystpuj przede wszystkim w rodowisku miejskim i s to zwizki powstajce na skutek dziaalnoci czowieka. rdem ich emisji s wymagajce wysokich temperatur procesy spalania z dostpem powietrza. Oba te zwizki wystpuj w gazach spalinowych. - Dwutlenek azotu uwaa si za bardziej toksyczny, jego toksyczno jest czterokrotnie wiksza ni tlenku azotu. Objawy zatrucia ostrego: Pierwszy okres zatrucia okres podranienia- charakteryzuje si objawami: - nieytu spojwek, nosa i garda, towarzyszy im moe kaszel, nudnoci i uczucie znuenia - s to mao typowe objawy, przypominajce infekcj grypow - dolegliwoci te wystpuj w okresie 2-3 tygodni

Drugi okres okres utajenia, bezobjawowy, moe trwa od kilku do kilkunastu godzin, zwykle nie przekracza 24. poniewa w tym okresie pacjent czuje si zupenie dobrze, zwykle podejmuje ponownie prac fizyczn. Fakt ten ma due znaczenie rokownicze, gdy wykonywanie wysikw fizycznych w tym okresie bezobjawowym czsto powoduje nage pogorszenie stanu zdrowia. Okres cikich objaww klinicznych charakteryzuje si nagym pojawieniem si zego samopoczucia, niepokojem, mczcym kaszlem z nastajc bardzo cik dusznoci i obfitym odpluwaniem pienistej plwociny. Rozwija si toksyczny obrzk puc Akcja serca jest przyspieszona. W wyniku anoksji i zagszczenia krwi wystpuje spadek cinienia ttniczego. Doczaj si nastpnie zaburzenia wiadomoci i wysoka temperatura ciaa. W cigu kilku godzin od wystpienia objaww obrzku puc, na skutek asfiksji spowodowanej zablokowaniem wymiany gazowej w pucach nastpuje mier. Zawody naraone na kontakt z tlenkami azotu: - spawacze elektryczni i gazowi - pracownicy laboratoriw, wytwrni nawozw, barwnikw, lekw - jubilerzy - wydmuchiwacze szka - hutnicy - rolnicy - grnicy - pracownicy w tunelach Ekspozycja zawodowa sprzyja prawdopodobnie rozwojowi przewlekych zapale oskrzeli i rozedmy puc. Ponadto sugeruje si zwikszon podatno na infekcje drg oddechowych w grupie naraonych. NO2 dziaa dranico na oczy i drogi oddechowe, jest przyczyn zaburze oddychania, powoduje choroby alergiczne, astm szczeglnie u dzieci mieszkajcych w miastach naraonych na smog.

Azotany i azotyny:
Waciwoci i rda naraenia: - wystpuj w przyrodzie, jako produkty rozkadu organicznych substancji azotowych Gwnym rdem s nawozy sztuczne, ale take: - nawozy naturalne - naturalne pokady soli mineralnych - rodki przemysowe Naraenie populacji generalnej: - woda do picia przede wszystkim woda studzienna - ywno pochodzenia rolinnego przede wszystkim nowalijki ok. 90% azotanw i azotynw dostajcych si do organizmu pochodzi z wyej wymienionych rde Obecno azotanw i azotynw w warzywach jest niezamierzonym zanieczyszczeniem zwizanym z nieracjonalnym nawoeniem gleby Do rolin jadalnych gromadzcych szczeglnie due iloci azotanw nale - salata, rzodkiewka, burak, kalarepa Zawarto azotanw moe zmienia si w zalenoci od odmiany warzywa nawet kilkakrotnie Ilo azotanw i azotynw dostajcych si do organizmu moe zalee od nawykw ywieniowych (wegetarianie wicej), pory roku (wicej w okresie wiosenno- letnim)

rdem naraenia s te : leki np. rozszerzajce naczynia krwionone i obniajce cinienie krwi / nitrogliceryna, azotyn sorbitolu, Azotyn amylu: - rozszerza naczynia krwionone obniajc w ten sposb cinienie krwi, - zastosowanie w lecznictwie jako rodek stosowany w chorobie niedokrwiennej - stosowany jest take jako odtrutka w zatruciach cyjankami - powoduje tworzenie methemoglobiny, ktra wie cyjanki do nietoksycznej cyjanmethemoglobiny Wchanianie: - dobrze wchaniaj si z przewodu pokarmowego odek, jelito (odcinek dwunastniczy) do krwi - przenikanie odbywa si na zasadzie transportu aktywnego - z krwi przenoszone s do wszystkich tkanek - w zalenoci od pH soku odkowego, mikroflory, substancji pokarmowych azotany mog przechodzi w azotyny zwizki o dziaaniu methemoglobinotwrczym - przemianom takim sprzyja obniona kwasowo sokw odkowych pH > 4, co powoduje wystpowanie w grnym odcinku przewodu pokarmowego nadmiernego rozwoju bakterii redukujcych azotany do azotynw Wydalanie: - azotany wydalaj si z moczem w cigu godziny ok. 90% dawki - w przypadku infekcji bakteryjnej pcherza moczowego azotany redukowane s do azotynw i w tej postaci wydalane z moczem Mechanizm dziaania toksycznego: - toksyczno azotynw jest ok. 10 x wiksza ni azotanw, a zwizane jest to z ich silnymi waciwociami utleniajcymi - przejawem tego dziaania jest utlenianie Fe2+ hemoglobiny do Fe3+, w efekcie powstaje methemoglobina, ktra nie ma zdolnoci odwracalnego wizania tlenu - w konsekwencji dochodzi do niedotlenienia OUN - obraz zatrucia ostrego zaley od stenia methemoglobiny we krwi Obraz zatrucia ostrego w zalenoci od stenia MetHb we krwi: - < 2% - stan fizjologiczny - > 10% - pierwsze objawy sinicy - 20 50% - sinica, niedotlenienie krwi, trudnoci w oddychaniu, zawroty i ble gowy, znaczne osabienie, tachykardia, przy narastajcych cechach niedotlenienia utrata przytomnoci - 50 60% - zaburzenia wiadomoci, niedotlenienie OUN, zaburzenia oddechu, cinienie ttnicze niskie z tendencja do wystpienia wstrzsu - > 60% - zgon

Diagnostyka laboratoryjna Oznaczanie Test bibukowy - MetHb krew koloru czekoladowego, kolor nie zmienia si w czasie - DeoxyHb kolor ciemnoczerwony, ale janieje pod wpywem powietrza Azotany i azotyny s szczeglnie niebezpieczne dla niemowlt do 3 m.. ze wzgldu na: - niedostateczna kwasowo soku odkowego, w nastpstwie, czego w wyszych odcinkach przewodu pokarmowego dochodzi do rozwoju drobnoustrojw redukujcych azotany do azotynw - niedostateczne wyksztacenie ukadu enzymatycznego (reduktaza MetHb) katalizujcego przejcie methemoglobiny do hemoglobiny - przyjmowanie stosunkowo duej iloci pynw ok. 10 x wicej w porwnaniu ze starszymi niemowltami w przeliczeniu na mas ciaa - wysoki udzia hemoglobiny podowej (60 80%), ktrej elazo dwukrotnie szybciej przechodzi w form trjwartociowa ni w hemoglobinie osb dorosych Mechanizmy suce utrzymaniu rwnowagi pomidzy zredukowana a utleniona forma hemoglobiny: W erytrocycie istniej nastpujce ukady:

1. czsteczki Glukozy + NAD NADH + HbFe3+ 2. G-6-P + NADP NADPH + Hb(+3)

reduktaza MetHb

pirogronian + NADH NAD + HbFe2+

G-6-PD

6-PG + NADPH NADP +Hb(+2)

(I etap szlaku pentozowego, niedobr G-6-PDH - fawizm)

redukcja MetHb przy udziale CoA

Odtrutka bkit metylowy znacznie zwiksza szybko tej przemiany - 1% roztwr bkitu metylenowego w ampukach do podania doylnego, wit. C w ampukach po 500 mg - podajemy, gdy stenie MetHb > 30% Trzeci mechanizm sucy utrzymaniu Hb w stanie zredukowanym polega na udziale GSH
GR 3. NADPH + GSSG GPx GSH + H2O2

NADP + GSH GSSG + H2O

(Nadtlenek wodoru moe by przyczyna utleniania Hb)

Fawizm
- osobniki z deficytem G-6-PD nie mog je fasoli fava (glikozydy purynowe) - na fowizm cierpia np. Pitagoras - nastpuje liza erytrocytw, wydalanie ciemnego lub czarnego moczu - u tych osb nie jest moliwy wzrost zarodca malarii - osoby z deficytem G6PD nie mog produkowa dostatecznej iloci GSH do ochrony przed RTF - wskutek tego powstaje w ich czerwonych krwinkach niekontrolowane usieciowanie biaek, prowadzce do powstania ciaek Heinza / strtw biakowych/ - anemia hemolityczna - nosiciele defektywnych genw nie maj zwykle niedokrwistoci i innych objaww chorobowych do czasu, gdy ich czerwone ciaka nie s naraone na utleniacze. - leki, ktre mog wywoywa reakcje chorobowe: - rodki przecimalaryczne - sulfonamidy - NLPZ - nitrofurantoina - Chinidyna, chinina

U kobiet w okresie ciy: - azotyny mog przenika przez barier krew oysko, co moe by przyczyna methemogobinemii u niemowlt - przy poziomie methemoglobiny u matki 6, 39% u noworodka poziom ten wynosi 5, 87% i w cigu kilku tygodni spada do wartoci prawidowej - objawem toksycznego dziaania azotynw moe by niedokrwisto u dzieci wskutek uszkodzenia erytrocytw i utkania erytroblastycznego szpiku. Moe wynika to z wpywu azotynw na zaburzenia enzymatyczne erytrocytw, zmniejszenie czasu ich przeycia, nasilonej hemolizy czy destrukcji witamin z grupy B, miedzy innymi Wit B6 Azotany i azotyny mog powodowa rwnie (naraenia przewlekle): niedokrwisto wywoan poprzez uszkadzajce dziaanie tych zwizkw na erytrocyty i utkanie erytroblastyczne szpiku niszczenie witaminy, B6, ktrej niedobr jest pierwotna przyczyna niedokrwistoci zahamowanie przyrostu masy ciaa spowodowanej spadkiem aknienia, jak tez dziaaniem tych zwizkw na wit. A (utlenianie), ktrej obecno niezbdna jest do budowy struktur komrkowych i syntezy biaka rozpad wit. A i karotenu zachodzi w przewodzie pokarmowym, a obnienie jej stenia szczeglnie w wtrobie wpywa niekorzystnie na przemiany biakowe i powoduje wzrost aktywnoci ASPAT i ALAT w surowicy (wzrost przepuszczalnoci bon komrkowych) obnienie wartoci odywczych poywienia, w wyniku upoledzenia wykorzystania tuszczw, biaek, wglowodanw, wit. z grupy B, w wyniku hamowania ich trawienia niekorzystne oddziaywanie na wtrob, obrzmienie mitochondriw, zaburzenia w rozkadzie glikogenu oraz zaburzenia w przemianach tuszczw, wzrost zawartoci wolnych kwasw tuszczowych w surowicy wskutek zaburzenia ich pobierania przez wtrob modyfikacja funkcji immunologicznej przewodu pokarmowego Proces naturalny Skadniki biogeniczne /wgiel, azot, fosfor/ Wpyw na rodowisko spyw nawozw Eutrofizacja proces przyspieszony / nadmierne wzbogacanie wd w skadniki pokarmowe N, P/ Deficyt tlenu Masowe nicie ryb Obecno azotanw i azotynw w rodowisku, a zatem i w ywnoci jest niebezpieczne take z tego powodu, i mog by prekursorami nitrozoamin zwizkw uwaanych za rakotwrcze, jak tez wykazujcych dziaanie mutagenne. Azotany i azotyny (endogenne i ksenobiotyki) mog by przyczyna powstawania w organizmie karcinogennych nitrozoamin.

Zakwit wody Rozwj bakterii i glonw

Tworzenie nitrozoamin polega na elektrofilowym podstawieniu NO+ do wolnej pary azotu

aminowego wystpujcego w II i III -rzdowych aminach i amidach, IV rzdowych zasadach amonowych lub zwizkach chemicznych zawierajcych azot w piercieniach heterocyklicznych. Nitrozowaniu najatwiej ulegaj aminy III rzdowe. Na kinetyk tych redukcji ma wpyw: - pH rodowiska najwiksza szybko w pH 3 3,4 - temperatura - zasadowo aminy szybko zwiksza si wraz ze spadkiem zasadowoci - katalizatorem reakcji s jony halogenowe i tiocyjaniany

Znanym i skutecznym inhibitorem tworzenia nitrozoamin jest kwas askorbinowy, ktry redukuje azotyny do tlenku azotu w rodowisku sabo kwasowym i utleniajcy si jednoczenie do kwasu dehydroaskorbinowego. Zwizki te, chocia znane od dawna, wyizolowano z maczki rybnej dodawanej do paszy przeznaczonej do karmienia byda dopiero w 1927 roku. Stwierdzono, ze powstay one z biaka bdcego w stanie rozkadu (niewiea ryba) i dodanego azotynu sodu (konserwant). Zwizki te mog wystpowa w konserwowanym misie i rybach przede wszystkim wdzonych, dojrzewajcych serach. Pewne ladowe iloci stwierdzono take w mleku w proszku.

W ostrym zatruciu powoduj:

- uszkodzenie wtroby martwica rodkowej czci zrazikw wtrobowych poczona z krwawieniem, - okooylna martwice wtroby - zmiany nekrotyczne w odku - niewydolno szpiku kostnego - zmiany zapalne w jelicie i trzustce Metabolity tych zwizkw maja dziaanie rakotwrcze (nowotwory pcherza moczowego, puc, nerek i wtroby) W badaniach dowiadczalnych wykazano, ze ok. 80% zwizkw N-nitrozowych ma dziaanie rakotwrcze. Guzy obserwowane w licznych tkankach i narzdach. Dziaanie rakotwrcze zwizkw N-nitrozowych wykazuje specyficzno narzdow. Nitrozoaminy: - nowotwory przeyku - nowotwory wtroby - nowotwory ukadu oddechowego - nowotwory nerek Nitrozoamidy: - nowotwory obwodowego i OUN - nowotwory przewodu pokarmowego

N-nitrozoaminy wymagaj w ustroju aktywacji do aktywnych metabolitw . Procesy te zachodz w wtrobie, ale rwnie nerkach i pucach. W metabolizmie bior udzia enzymy mikrosomalne zalene od cytochromu P450. W wyniku przemian powstaje jon karbonowy i diazoniowy. Jony te zdolne s do alkilowania DNA i RNA, a take protein i innych wanych dla organizmu czsteczek zawierajcych ugrupowania nukleofilowe.

Toksyczno cyjankw
Cyjanowodr (HCN): - bezbarwny pyn o zapachu gorzkich migdaw - dobrze rozpuszczalny w wodzie, alkoholu, eterze - w przyrodzie w postaci heterozydw amigdalina w liciach i nasionach (migday, brzoskwinie, liwki, winie, morele) Stosowany do: - odkaania statkw, magazynw, zwalczanie szkodnikw (dezynsekcja, deratyzacja) - jego sole cyjanki w procesach technologicznych (czyszczenie, hartowanie metali, galwanizacja, zocenia); synteza chemiczna produkcja mas plastycznych, barwienie, bejcowanie i drukowanie tkanin/, analityka chemiczna. Waciwoci i mechanizm dziaania: - dobrze wchania si przez przewd pokarmowy, skr, ukad oddechowy - metabolizowany pod wpywem sulfotransferazy tiosiarczanowej do tiocyjanianw (rodankw) zwizki 200 x mniej toksycznych i wydalanych z moczem.

- warunkiem zadziaania enzymu jest obecno duej iloci siarki tiosiarczanowej. Jon cyjankowy wchodzi te w reakcje z cystein. - po wnikniciu do organizmu HCN rozpada si do jonu H i cyjankowego, wykazujcego powinowactwo do Fe3+ w oksydazie cytochromowej, co powoduje zablokowanie dziaania acucha oddechowego w komrce - poczenie jonw cyjankowych z Fe3+ oksydazy cytochromowej nastpuje bardzo szybko, ale jest procesem odwracalnym, co wykorzystano do ratowania osb zatrutych Mechanizm detoxykacji cyjankw:

Objawy zatrucia ostrego: - due stenie lub due dawki cyjankw natychmiastowa utrata przytomnoci wskutek poraenia orodka oddechowego i zatrzymanie czynnoci serca - *drapanie w gardle, gorzki smak w ustach, linotok, drtwienie ust, krtani, osabienie miniowe, utrudniona mowa, ble i zawroty gowy, mdoci, koatanie serca, przyspieszony, a nastpnie gboki oddech - okres dusznoci narasta oglne osabienie, bl i uczucie ucisku w okolicach serca, rzadkie i gbokie oddechy, rozszerzenie renic - okres drgawek, wzmagajca si duszno, utrata przytomnoci, silne drgawki, kurczowe zwarcie mini szczk - okres kocowy ze piczka niewydolno oddechowa i sercowo naczyniowa *na wieym powietrzu objawy mijaj Potwierdzenie objaww zatrucia: - obecno cyjankw we krwi > 0, 2 ug/ml lub - rodankw w moczu > 10 ug/ml Powikania jeeli chory przeyje zatrucie, objawy spowodowane niedotlenieniem OUN mog utrzymywa si przez wiele lat bole i zawroty gowy, bezsenno, zaburzenia czucia, rwnowagi, niedowady. Brak kumulacji materialnej zatrucia przewleke nie wystpuj ale dochodzi do kumulacji mikrouszkodze: - zawrotw i blw gowy - osabienia - blw jelitowych - zaburze czynnoci serca i ukadu krenia