TOKSYKOLOGIA Toksykologia (toxicon, logos)- nauka o truciznach; nauka o szkodliwym dziaaniu substancji chemicznych na organizm czowieka i inne organizmy

ywe Toksykokinetyka- opis tego, co dzieje si z trucizn w organizmie: wchanianie, dystrybucja itd. Toksykodynamika- opis tego, co si dzieje organizmie organizmem gdy trucizna si w nim znajduje Toksykolog- specjalista zajmujcy si ocen stopnia ryzyka spowodowanego dziaaniem substancji chemicznej Dziay toksykologii: Toksykologia oglna Toksykologia lekw Toksykologia rodowiskowa (wpyw rodowiska na ludzi) Ekotoksykologia (wpyw rodowiska na wszystko oprcz czowieka) Toksykologia zawodowa Toksykologia ywnoci Toksykologia pestycydw Toksykologia kliniczna Toksykologia sdowa Toksykologia wojskowa Toksykometria (ustalanie toksycznych zwizkw liczbowo lub opisowo) Analityka toksykologiczna Humanotoksykologia, zootoksykologia, fitotoksykologia Paracelsus: Sola dosis facit venenum- dawka czyni substancje trujc Trucizna-substancja, ktra po wnikniciu do organizmu w niewielkich ilociach umie spowodowa wskutek swych waciwoci toksykodynamicznych zaburzenia czynnoci organizmu lub mier Ksenobiotyk- substancja aktywna biologicznie, ktra nie jest niezbdna w prawidowych procesach biochemicznych organizmu; leki, trucizny, pestycydy, kosmetyki, srodki dodawane do ywnoci, detergenty, tworzywa sztuczne Toksyna- substancja trujca produkowana przez ywy organizm (bakterie, roliny, zwierzta) Zatrucie- stan chorobowy lub zgon wywoany przez wprowadzenie do organizmu trucizny Podzia zatru: ze wzgldu na przyczyn o zatrucia umylne- wiadome dziaanie czowieka: samobjstwo, zabjstwo o zatrucia mimowolne zatrucia przypadkowe (omyki, przedawkowania, zatrucia dzieci) zatruciapokarmowe zatrucia zawodowe zatrucia rodowiskowe ze wzgldu na przebieg i nasilenie zatrucia ostre- jednorazowa dua dawka, dramatyczny przebieg (szybki rozwj objaww patologicznych o duym nasileniu) zatrucia podostre- dawka jednorazowa mniejsza powtrzona (wyrany ale nie tak gwatowny przebieg) zatrucia podprzewleke- tygodnie zatrucia przewleke- miesice, lata, ekspozycja powtarzajca si (mae dawki, dugi okres czasu, kumulacja) skutki odlege- dziaanie mutagenne, rakotwrcze, teratogenne, wpyw na rozrodczo dawka- ilo substancji wprowadzana do organizmu w stosunku do masy ciaa dawka graniczna, progowa (dosis minima) dawka lecznicza (dosis curativa)- dawka maksymalna dawka trujca (dosis toxica)- wyrane ale odwracalne objawy fizjopatologiczne dawka smiertelna (dosis letalis) LD50- dawka miertelna medialna- ilo substancji chemicznej, ktra powoduje mier 50% organizmw badanych LC50-`stenie miertelne medialne Najwysze dopuszczalne stenie (NDS)- warto rednia waona stenia, ktrego oddziaywanie na pracownika w cigu 8-godzinnego dobowego i przecitnego tygodniowego wymiaru pracy, okrelonego w kodeksie pracy, pracy przez okres jego aktywnoci zawodowej nie powinno spowodowa ujemnych zmian Najwysze dopuszczalne stenie chwilowe (NDSCh)- warto rednia stenia, ktre nie powinno spowodowa ujemnych zmian w stanie zdrowia pracownikw, jeli wystpuje w rodowisku pracy; nie duej ni 15 min, nie wicej ni 2x w czasie zmiany Najwysze dopuszczalne stenie puapowe (NDSP)- nie moe zosta przekroczone No-effective level (NEL)- ilo, stenie, ktre nie powoduje widocznych objaww No- observed effect level (NOEL) Acceptable daily intake (ADI)- akceptowana ilo przyjmowana w cigu dnia

Klasyfikacja trucizn wg Hodgea i Sternera: Nadzwyczaj toksyczne Silnie toksyczne rednio toksyczne Sabo toksyczne Praktycznie nietoksyczne Stosunkowo nieszkodliwe LD50(jednorazowej dawki doustnej dla szczurw (mg/kg) < 1 mg/kg 1-50 mg/kg 50-500 mg/kg 0,5-5 g/kg 5-15 g/kg >15 g/kg

Klasyfikacja substancji chemicznych w UE: LD50 per os szczurw Silnie toksyczne Toksyczne Szkodliwe 25 mg/kg 25-200 mg/kg 200-2000 mg/kg

Ryzyko jako miara zagroenia substancjami chemicznymi: Wielko prawdopodobiestwa pojawienia si szkodliwych zmian w stanie zdrowia ludzi i niekorzystnych zmian w rodowisku (opiera si na przewidywaniu wielkoci i dugoci obcowania ze szkodliwym czynnikiem) WPYW CZYNNIKW CHEMICZNYCH, FIZYCZNYCH I BIOLOGICZNYCH NA DZIAANIE TRUCIZN I cechy ksenobiotykw II cechy organizmu na ktry dziaa substancja I Czynniki fizyko-chemiczne: 1)Reaktywno chemiczna: Kwasy, zasady, aldehydy, nienasycone wizania, reagowanie z SH Zasady- powoduj przyeganie, liz, rozpuszczanie tkanki, dlatego leczenie zatrucia jest trudniejsze ni w przypadku kwasu Zwizki wysycone- mniej reatywne ni nienasycone Zwiksza toksyczno Dziaa niszczco na tkanki ustroju Zwizki nienasycone- dziaaj silniej, bardziej reaktywne np. benzen, cykloheksan Zwizki reagujce z grupami SH 2)Budowa chemiczna Izomeria strukturalna (podstawniki w rnych miejscach piercienia aromatycznego); toksyczno maleje: p>m>o (ksyleny) Izomeria acuchowa: zwizki o duszym acuchu, rozgazionym acuchu- bardziej toksyczne (sp atwiej rozpuszczalne i atwiej penetruj) Izomeria optyczna Silniej dziaa L>D (epinefryna, nikotyna) L-nikotyna 40x > D-nikotyna L-hioscyjamina 18x > D-hioscyjamnia L-adrenalina 15x > D-adrenalina Organizm ludzki zbudowany jest z lewoskrtnych aminokwasw i biaek 3)Grupy funkcyjne zwikszajce toksyczno: OH- w piercieniu aromatycznym- zwiksza toksyczno OH- w acuchu- zmniejsza toksyczno NO2, NO, NH2, CN, Cl, Br, I, CH3, OH (w piercieniu aromatycznym)- zwikszenie toksycznoci Grupy funkcyjne zmniejszajce toksyczno: Acetylowa, azowa, karboksylowa, sulfonowa, tiulowa, alkoksylowa, OH- w acuchu alifatycznym 4)Rozpuszczalno- gwna cecha decydujca o moliwoci pokonywania barier biologicznych, a zatem decydujca o wchanianiu do organizmu. W normalnych warunkach trucizna dostaje si do organizmu 3 drogami: Pokarmow Przez ukad oddechowy Przez skr Bony biologiczne atwo pokonuj zwizki niezdysocjowane, dobrze rozpuszczalne w tuszczach i wodzie. Zwizki nierozpuszczalne nie dziaaj toksycznie ( PbS, BaSO4). BaSO4- nie jest trucizna, podawany przy przewietleniu Ba CO3- zatrucie Kalomel- Mg2Cl2 (zwizek rtci) jest nierozpuszczalny, wic jest nietoksyczny We wspczesnej analizie toksykologicznejSpecjacja (trzeba uwzgldni nie tylko np. Hg ale cay zwizek) Rozpuszczalno: w wodzie w tuszczach(lipidach)

dobre wchanianie przez skr kumulacja w tkance tuszczowej dziaanie narkotyczne Przez bon biologiczn (krew/tkanka) przedostaj si tylko zwizki dobrze rozpuszczalne w tuszczach Praktyczne parametry opisujce rozpuszczalno trucizn: Wspczynnik podziau: a) O/W (>1)

K=

c ( olej ) (tkanka) c( woda ) (krew)

temp. 37oC po ustaleniu rwnowagi; jeeli K=1 to znaczy, e nastpi

podzia po rwno. Im wysza warto wspczynnika tym atwiejsza penetracja przez bony biologiczne lub toksyczne kumulacje w tkance tuszczowej. Waniejsza jest rozpuszczalno w tuszczach ni w wodzie. b) P/O wchanianie przez skr (im lepsza rozpuszczalno w tuszczach tym atwiejsze przechodzenie przez skr). Moliwo wchaniania przez skr w fazie gazowej (HCN, fenol, anilina, nitrobenzen)- im lepsza rozpuszczalno w tkankach (nisze P/O) tym atwiej penetruje przez skr bezporednio z powietrza Przez skr bd przechodzi te substancje, ktre maj niski wspczynnik P/O. c) P/W (>103) wchanianie przez ukad oddechowy. Wspczynnik powietrze-woda. Jeeli wspczynnik P/W jest wysoki to wiadczy to o sabym wychwytywaniu zwizku z powietrza; substancja jest niechtnie zatrzymywana przez puca (saby wychwyt, dobre wydalanie). Cechy substancji dobrze penetrujcej przez bony biologiczne rozpuszczalna w tuszczach rozpuszczalna w wodzie 5)stan rozdrobnienia gdy ksenobiotyk jest w powietrzu i moe przedostawa si do puc aerozol- dyspersyjny ukad, gdzie ziarna ciaa staego lub kropelki cieczy s zawarte w powietrzu wiksze ziarna- zatrzymywanie w grnych odcinkach drg oddechowych (nos) mniejsze ziarna- mog zalega w pucach, rozpuszcza si, przenika do krwioobiegu 0,5-3m- frakcja respirabilna- moe dostawa si do puc tlenki metali- dym (0,1-0,3 )- gorczka (Zn, Cu) wchaniaj si do pcherzykw pucnych 6)stopie dysocjacji => stopie zjonizowania tylko forma niezdysocjowana przechodzi przez bony komrkowe (wchanianie i wydalanie sabych zasad i kwasw) 7)lotno (prno par) niska temperatura wrzenia = dua prno par due stenie w powietrzu = dua toksyczno benzen>toluen>ksylen (benzen ma nisk temperatur wrzenia) II Wpyw czynnikw biologicznych na powstanie i przebieg zatru (wpyw organizmu czowieka) 1)gatunek zazwyczaj rnice jakociowe lub ilociowe w biotransformacji ( rne gatunki inaczej metabolizuj leki) czowiek/zwierzta laboratoryjne- ograniczenia w przenoszeniu wynikw eksperymentw niektre krliki s odporne na atropin, maj enzym rozkadajcy atropin (esteraz atropinow) pies nie acetyluje amin aromatycznych winka morska nie tworzy kwasw merkapturowych, za to potrafi syntetyzowa wit. C kot nie tworzy glukuronianw 2)rasa opium- czowiek biay- wizje, przygnbienie; Japoczycy- sza kolor wosw karnacja 3)rnice osobnicze idiosynkrazja- osobnicza nadwraliwo (wrodzona) przy pierwszym kontakcie z dawk zwykle stosowan nadwraliwo nabyta (alergia)- powstawanie jej jest moliwe ju po pierwszym kontakcie z alergenem lub powiksza si w miar trwania kontaktu tolerancja- np. ludzie leczeni morfin przez duszy czas- trzeba cigle zwiksza dawk eby by efekt przeciwblowy; narkotyki 4)pe wiksza wraliwo kobiet na trucizny (np. benzen silniej uszkadza szpik) wpyw estrogenw na enzymy mikrosomane (wpyw na biotransformacj lekw); enzymy mikrosomalne bardziej aktywne u mczyzn 5)wiek wiksza wraliwo noworodkw i dzieci (alkaloidy opium)

sabsza aktywno enzymw mikrosomalnych, brak transportu aktywnego, zwikszona przepuszczalno barier ustrojowych i bon komrkowych w wieku podeszym- wiksza wraliwo- zmniejszenie czynnoci hormonalnych, niedotlenienie wanych dla ycia orodkw, zmniejszenie aktywnoci enzymw mikrosomalnych, zmniejszenie funkcji wydzielniczych 6)stan fizjologiczny obniona tolerancja na trucizny podczas ciy i menstruacji cykl okoodobowy- stany aktywnoci i czuwania 7) stany patologiczne choroby wtroby (biotransformacja) choroby nerek (wydalanie) choroby serca (wpyw na przepyw krwi w narzdach) stany sprzyjajce powstawaniu zatru 8)stan odywienia kady rodzaj niedoywienia w tym brak niezbdnych skadnikw jest niekorzystny umiarkowany niedobr kaloryczny gd wpyw trucizn na witaminy, koenzymy, aminokwasy niedoywienie dieta uboga w biako (te zwierzce zawierajce metionin) dieta bogata w tuszcze aminokwasy siarkowe witaminy: A, B, C, E niedobr wapnia 9)stan hormonalny niedobr hormonw nadnerczy insuliny- zwikszona wraliwo na trucizny nadczynno gruczou tarczowego- przyspiesza wystpowanie nowotworw; zwiksza dziaanie hemolityczne (SH) 10)wysiek fizyczny wentylacja (zwikszona wentylacja=> zwikszone naraenie), potliwo skry wchanianie przez spocon skr zwikszone 11)czynniki rodowiskowe czynniki stresogenne cinienie atmosferyczne (gwatowne zmiany cinienia=> zmiany hydrodynamiczne) temperatura- zbyt niska i wysoka zwiksza toksyczno wiato- rytm okoodobowy- u myszy i szczurw maksymalny przed zmrokiem Zatrucie a picie zdrowego mleka- zaley czy substancja dobrze czy le rozpuszcza si w tuszczu=> w mleku dobrze rozpuszczaj si substancje dobrze rozpuszczalne w tuszczu. Dziaania toksyczne dzielimy na: -ostre -podostre -przewleke *skutki odlege *dziaanie neurotoksyczne, hepatotoksyczne, itd. Mechanizmy dziaania toksycznego: I Dziaanie na enzymy a)nieodwracalne hamowanie (wizanie kowalencyjne z centrum aktywnym) 1) zwizki fosforoorganiczne z esteraz cholinow- pestycydy, gazy bojowe; w pierwszej fazie odwracalna, w drugiej fazie nieodwracalna fosforyzacja Hydroliza tego kompleksu nastpuje bardzo wolno. Jego reaktywacja nastpuje w wyniku zastosowania oksymw. 2)metale cikie z grupami SH (As,Pb) dehydrogenaza pirogronianowa, dehydrogenaza bursztynianowa, dehydrogenaza izocytrynianowa reaktywacja: BAL b)odwracalne hamowanie (kompetycja)- zbliona budowa substratu- wizanie i hamowanie; np. reduktaza kwasu dihydrofoliowego antymetabolity tj. zwizki strukturalnie podobne do naturalnego metabolitu, ktre konkuruja z nimi nie pozwalajc na jego wykorzystanie kwasu foliowego- metotreksat, trimetoprim puryn- 6-merkaptopuryna (zastpuje guanin) pirymidyn- 5-fluorouracyl (zastpuje wymin) c)synteza letalna- podobna budowa do substratu=> przemiana do toksycznego metabolitu nietoksyczne zwizki na skutek przemian biologicznych zmieniaj swoj struktur i waciwoci i mog si wczy w cykl przemian zmieniajcych go (staja si toksyczne) fluorouracyl=> fluorocytrynian (zatrzymuje akonitaz=> zahamowana synteza)

 octan=> cytrynian=> izocytrynian (w prawidowym cyklu Krebsa) d)rozkojarzenie fosforylacji oksydacyjnej

DNP (dwunitrofenol) ADP+Pi ATP

nie tworzy si ATP, a energia powstaa w skutek reakcji ulega rozproszeniu wic temperatura danego organizmu wzrasta e)hamowanie transportu elektronw w mitochondrialnym acuchu oddechowym

e Cytochrom aa3 O2

HCH, H2S, N3 (azydki)

-hamowanie oksydazy cytochromowej -blokowanie oddychania tkankowego f)chelatowanie kofaktorw enzymw (Cu, Zn, Co, Fe, Mo, Mn) te kofaktory mog zosta wyparte przez metale cikie=> zmiana konformacji enzymu=> enzym staje si nieaktywny np. dehydrogenaza alkoholowa II Blokada transportu tlenu przez hemoglobin Hemoglobina z Fe2+ umoliwia transport O2 i ten tlen zostaje przenoszony do poszczeglnych komrek a)karboksyhemoglobina CO-Hb palacze mog jej mie nawet do 15% CO ma 210x wiksze powinowactwo do Hb ni O2 nie jest rozkadana w organizmie, dopiero intensywna tlenoterapia pod cinieniem prowadzi di uratowania chorego od zatrucia tlenkiem wgla (czadem) b)methemoglobina (utlenienie Fe2+->Fe3+ w Hb) [NO3, NO2, ClO3, chinony, sulfonamidy, anilina, nitrobenzen, acetanilid, fenacetyna, chinina, nitrofurantoina] -naley przy zatruciu podawa zwizki redukujce Fe np. bkit metylenowy c)hemoliza- uszkodzenie bony erytrocytu (Hb-> bilirubina) wysoki poziom SH (GSH)- zredukowany glutation substancje powierzchniowo czynne [detergenty, hydrazyny, naftalen, p-fenylenodiamina, toluidyna, fenacetyna, ClO3, AsH3, Pb, Cd, Hg ] atwo uszkodzenia bony erytrocytu zaley od poziomu grupy SH III Depolaryzacja bon komrkowych OUN niedotlenienie mzgu (hamuj transport O2 i substancji odywczych) wskutek nagromadzenia si ksenobiotykw w bonie komrkowej nastpuje niedotlenienie mzgu wskutek zahamowania transportu tlenu i substancji odywczych oraz nagromadzenia si trucizn w bonach komrkowychs to substancje do dobrze rozpuszczalne w tuszczach narkotyki wziewne (eter, halotan, cyklopropan), alkany, alkohole, chlorowane wglowodory, N2, N2O IV Wpyw na neuroprzekaniki -blokowanie receptorw cholinericznych a)w pytkach ruchowych- kumaryna b)w receptorach M- atropina c)w receptorach N- nikotyna blokowanie receptorw adrenergicznych- alkaloidy sporyszu, antydepresyjne zwizki trjcykliczne (imipramina) hamowanie transformacji OUN- halucynogeny (LSD) V Wpyw na syntez DNA i RNA (genotoksyczno) -powoduje odlege skutki zatrucia a) cytostatyki- hamowanie podziaw komrki b) zwizki immunosupresyjne- zmniejszenie reakcji obronnych organizmu c) zwizki mutagenne- powoduj powstawanie zmian w aparacie genetycznym d) zwizki kancerogenne (rakotwrcze)- powoduj zmiany rakotwrcze, nowotworowe; wszystkie kancerogeny to mutageny, ale nie kady mutagen to zwizek rakotwrczy

e) zwizki teratogenne (take powodowane przez inne mechanizmy zwaszcza niedotlenienie, ktre prowadzi do obumarcia bon, mniejszej przeywalnoci nowonarodzonych organizmw)- przez mutacje prowadz do uszkodze podu VI Reakcje nadwraliwoci nabyte wywoane przez kontakt z alergenami; moe wystpi szybko lub po dugotrwaym kontakcie z alergenem alergenem moe by wszystko (substancja organiczna i niskoczsteczkowa nieorganiczna) reakcje alergiczne reakcje fotoalergiczne- dotycz zmian na skrze spowodowanych w wyniku dziaania promieni UV aldehydy (np. mrwkowy), metale cikie VII chemiczne podranienia tkanek dziaanie miejscowe - na skr wywoanie pcherzy- zwizki alkilujce np. iperyt keratolityczne (usuwanie zewntrznych warstw naskrka w ktrych zawarta jest kreatyna- biako nierozpuszczalne, chronice przed dostaniem si zwizkw ze rodowiska zewntrznego)- kwas salicylowy, fenole rce (dochodzi do destrukcji naskrka)- mocna kwasy, zasady usuwanie lipidw lipidw naskrka- rozpuszczalniki organiczne -na luzwk ukadu oddechowego-> obrzk puc kontakt z silnie toksycznymi gazami powoduje uszkodzenie nabonka oddechowego i rozwija si obrzk krtani i puc. Do wiata pcherzykw pucnych przedostaje si pyn tkankowy. Objawy podobne do zapalenia puc, tylko tu efekt wywoany jest przez czynniki chemiczne -Cl2, COCl2 (fosgen), NO2, O3 (ozon), stony amoniak -na spojwk oka- gazy zawice -chloropikryna, bromoaceton, akroleina, formaldehyd (gazy zawice) -na narzd wchu -H2S, merkaptany VIII Nagromadzanie si ksenobiotykw w tkankach -kumulacja tworzca zogi okrelonych substancji w okrelonych tkankach (kom) a) na zasadzie podziau O/W (polichlorowane bifenole- PCB, insektycydy- DDT) i tworzenia soli na og nie powoduj natychmiastowych skutkw toksycznych w okresie gorczki, ciy, osabienia organizmu nagromadzone substancje toksyczne w tkance tuszczowej uwalniaj si do krwioobiegu i dziaaj toksycznie b) wizania kowalencyjne-> uszkodzenie tkanek melanina w siatkwce oka pod wpywem chlorochiny i tiorydazyny-> lepota prek naczyniowy ucha wewntrznego (antybiotyk z grupy aminoglikozydw)-> guchota nabonek oddechowy puc (parakwat)-> wolne rodniki (transport aktywny do poliamid-> putrescyna) Parakwat (herbicyd- substancja chwastobjcza) moe na drodze transportu oddechowego osadzi si na nabonku oddechowym puc i wywoa uszkodzenie pcherzykw , prowadzi te do obrzku puc kanaliki nerkowe (aminoglikozydy, cefalosporyny, metale cikie)- dziaanie neurotoksyczne (uszkodzenie nerek) koci (90Sr, inne pierwiastki radioaktywne)-> nowotwory c) odkadanie si w tkance pucnej krystalicznej krzemionki (SiO2); nierozpuszczalny SiO2 zostaje w pcherzykach w czasie pracy zawodowej (np. grnicy, pracownicy kamienioomw)=> zwknienie (pylica), kolagen IX Wolne rodniki duy i bardzo wspczesny dzia toksykologii na bazie tych zjawisk tumaczy si aktywno trucizn (tworzenie si wolnych rodnikw ksenobiotykw, a take tlenu, ktre poprzez swoja ogromna reaktywno s po prostu szkodliwe) uszkodzenie tkanek (wieloetapowe) 1)wakuolizaja 2)stuszczenie 3)martwica (marsko w przypadku wtroby) hepatotoksyczne (uszkodzenie wtroby)- CHCl3, CCl4, bromobenzen, alkoholizm pneumotoksyczne (uszkodzenie puc)- parakwat, nitrofurantoina kardiotoksyczne- adriamycyna, daunorubicyna, toksorubicyna nefrotoksyczne- cefalorydyny fototoksyczne na skr- tetracykliny, cytostatyki, psolaren poczenia z niesmarowanymi elektornami przemiana zwizkw organicznych w rodniki o reakcje jednoelektrodowe- rodniki o odczenie- kationowy o przyczenie- anionowy o hemolityczne rozszczepienie wizania C-H- obojtny -wolne rodniki s niezwykle reaktywne- bardzo krtki czas trwania w komrce (10s-1min)

-czynniki ochronne przed wolnymi rodnikami enzymy -dysmutaza ponadtlenkowa -katalaza -peroksydaza glutationowa glutation zredukowany (GSH) witaminy lub prowitaminy -askorbinian --karoten --tokoferol -kwas retinowy -rodniki dziaaj na pompy jonowe, protonowe, powoduj starzenie si organizmu i wiele chorb (Alzheimer, parkinsonizm, miadyca, zmiany cukrzycowe) X Inne -autoimmunoagresja- pylice- autoantygen, przeciwciaa -np. metabolity metanolu=> formaldehyd i kwas mrwkowy uszkadzaj nerw wzrokowy Wchanianie (absorpcja) Przenikanie substancji ze rodowiska zewntrznego do krenia oglnego (krew, limfa) Drogi wchaniania: skrna wziewna doustna I Droga skrna powierzchnia skry 1,25-2m2, 0,25-4mm, dobrze ukrwiona gwnie w zatruciach zawodowych naskrek+ skra waciwa (gruczoy potowe, ojowe, mieszki wosowe, naczynia krwionone) gwna barier stanowi naskrek 2 sposoby transportu ksenobiotykw przez skr: -transepidermalny przez naskrek dyfuzja >O/W (dobrze bd wchaniane te, ktre maja wyskoki ten wspczynnik)- decyduje bariera dyfuzyjna wglowodory aromatyczne, alifatyczne, zwizki nitrowe, aminy. Fenole, CO2, tetraetylek Pl, fosforoorganiczne szczeglnie atwo substancje rozpuszczalne w lipidach i w wodzie (DMSO- dimetylosulfotlenek) gazy i pary o P/W- wspczynnik podziau powietrze/woda (HCN, H2S, fenol, nitrobenzen) D=A*C/T*Kp D- szybko intensywnoci przenikania przez skr A- powierzchnia skry C- stenie T- czas Kp- staa przepuszczalnoci substancji przez skr -transfolikularny przez przydatki skry (1%) elektorlity, metale Czynniki przyspieszajce wchanianie przez skr: wiek temperatura wilgotno substancje keratolityczne (salicylany, boraks) substancje zmieniajce struktur skry (alkalia, rozpuszczalniki) Czynniki ochronne: sucha odzie ochronna kremy silikonowe II Droga wziewna -zatrucia zawodowe, rodowiskowe, przypadkowe, samobjcze (CO) Ukad oddechowy: cz grna- nos, jama nosowo-gardowa, krta cz rodkowa- tchawica, oskrzela cz dolna- oskrzeliki, przewodniki pcherzykowe, pcherzyki pucne Stan skupienia: gazy i pary aerozole (dymy, pyy, mgy) 1)wchanianie par i gazw

dobrze rozpuszczalne w wodzie- oglne drogi oddechowe (NH3, Cl2, formaldehyd, metanol) sabo rozpuszczalne w wodzie- pcherzyki pucne (O3, NO2, fosgen, benzen) D=R*W*C*T D- szybko wchaniania R- retencja- uamek stenia substancji w powietrzu, ktry zatrzymywany jest w pucach W- wentylacja puc- objto oddechu C- stenie T- czas powierzchnia puc do 90m2 retencja zaley od P/W retencja w stanie: spoczynku 6-8l/min, sprintu 100l/min 2)wchanianie aerozoli (pyy, dymy, mgy) zaley od wielkoci czstek frakcja respirabilna: 0,5-3mm- w pcherzykach pucnych wiksze czstki zatrzymywane s w grnych odcinkach drg oddechowych jama nosowo-gardowa- czstki 100m jeeli py jest poykany- dziaa tak, jakby by podany droga pokarmow jeeli py dostanie si do puc, py si sabo rozpuszcza (zawiera krzemionk), sabo jest niszczony przez makrofagi Mechanizmy obronne ukadu oddechowego: ukad luzowo-migawkowy makrofagi Usuwanie z drg oddechowych: a)w odcinkach z nabonkiem migawkowym- w formie wolnej lub sfagocytowanej wraz ze luzem, wskutek ruchw rzsek przenoszone i/albo wykrztuszane albo poykane b)z dolnych odcinkw- nierozpuszczalne do limfy i wzw chonnych, rozpuszczalne do krwi substancje cytotoksyczne (SiO2) uszkadzaj bony lizosomalne makrofagw, samostrawienie makrofagw, pochanianie czstek prze kolejne makrofagi rwnoczesnym transportem do miszu puc, uwolnione z makrofagw substancje fosfolipidowe stymuluj syntez kolagenu i zwknienie puc uwolnione z uszkodzonych makrofagw i granulocytw obojtnochonnych enzymy (elastaza, proteza) trawi ciany pcherzykw pucnych (worki powietrzne) powodujc rozedm puc substancje toksyczne powoduj ruch migawek (O3, NO2, dym tytoniowy, HCN, CH2O, NH3), zmieniaj skad luzu (SO2), utrudniajc oczyszczanie drg oddechowych (przewleke zapalenie oskrzeli) obrzk puc- pyn tkankowy przedostaje si do pcherzykw pucnych, powierzchnia oddechowa jest mniejsza (substancjami powodujcymi obrzk puc s fosgen, chlor) III Droga doustna -zatrucia rozmylne, przypadkowe, lekami, dzieci, zawodowe (jedzenie podczas pracy) -przewd pokarmowy- 8m dugoci (bona luzowa, bona miniowa, bona surowicza) a) jama ustna- tylko niektre ksenobiotyki (CN, nitrogliceryna, kokaina, nikotyna, hormony sterydowe)- omijanie filtru wtrobowego b) odek- sabe wchanianie -zaley od: -pH soku odkowego (ok. 1)- HCl rozpuszcza BaCO3 -enzymw trawiennych (glikozydy nasercowe) -treci odkowej -alkohole, CN, sabe kwasy o pKa> 1, bardzo sabe zasady o pKa< 3 (kofeina) c) jelito cienkie luzwka przystosowana do wchaniania powierzchnia 40m2, z kosmkami 200-300m2 jednowarstwowy nabonek jelit z mikrokosmkami rdbonek naczy wosowatych z porami d) odbytnica- szybkie wchanianie- czciowo z pominiciem filtra wtrobowego podanie doylne, przezskrne, dominiowe, doodbytnicze nie dostaje si do wtroby, tylko do krwioobiegu wtroba metabolizuje ksenobiotyk, detoksykuje podanie podjzykowe, podpoliczkowe te moe omija wtrob Los sabych elektrolitw w organizmie zaley od: -pH rodowiska (tylko niezjonizowane zwizki przedostaj si przez bony biologiczne) -pKa: mocne kwasy 0-2, mocne zasady 14-12 pH Krew 7,35-7,45 odek 1,0-3,0 Dwunastnica 4,8-8,2 Jama ustna 6,2-7,2 Odbytnica 7,8

Mocz Pot Mleko

4,8-7,5 4,0-6,8 6,6-7.0

Dystrybucja Rozprowadzanie ksenobiotyku z oyska naczyniowego do poszczeglnych tkanek i naczy. Woda ustrojowa i osocze- pyn tkankowy- pyn komrkowy (7,5%-20%- 55%) Przechodzenie z krwi do pynu tkankowego poprzez ciany naczy wosowatych. Na og dobra przepuszczalno, jedynie substancje wielkoczsteczkowe (>60000) nie przechodz np. albuminy (69000) i ksenobiotyki zwizane z biakamiprzesczane. Przesczanie w tych naczyniach zachodzi pod wpywem wysokiego cinienia hydrostatycznego na zakoczeniu ttniczek, za pewna reabsorpcja pynu tkankowego nastpuje w zakoczeniach ylnych na skutek cinienia osmotycznego koloidw osocza. Bariery ustrojowe Obszary o mniejszej przepuszczalnoci dla ksenobiotykw 1. krew-mzg mechanizm transportu: dyfuzja bierna dobrze przenikaj: lipofilowe nieelektorlity (anestetyki, Met-Hb), rozpuszczalniki sabo przenikaj: substancje hydrofilne praktycznie nie przenikaj: substancje zjonizowane i poczone z biakami usunicie barbituranw mzgu przez rodki alkalizujce przepuszczalno bariery krew-mzg zwiksza si: a) w stanach patologicznych (moliwo zastosowania penicyliny w leczeniu zapalenia opon mzgowordzeniowych, mimo e w warunkach fizjologicznych antybiotyk ten przechodzi do mzgu tylko w ilociach ladowych) b) w yciu podowym, u noworodkw, niemowlt (wiksza toksyczno licznych trucizn [morfina, ow] dla dzieci ni osb dorosych) 2. oyskowa bony rozdzielajce krenie matki i podu sabsza od bariery krew-mzg dobrze przechodz substancje litofilne (anestetyki, nikotyna, morfina, salicylany, sulfonamidy, pochodne fenotiazyny, sterydy) sabiej- rozpuszczalne w wodzie i sabo zjonizowane nie przechodz- wielkoczsteczkowe i silnie zjonizowane (kwasy sulfonowe i zasady amoniowe) szczeglne znaczenie dla substancji teratogennych (embriogeneza) 3. krew- jdra przepuszczalno podobna jak krew-mzg, trjstopniowa ochrona materiau genetycznego (spermatocyty, plemniki) 4. bona erytroctarna bariera dla Hg nieorganicznej (0,5x stenie w osoczu) przepuszczalna dla Met-Hg (10x stenie w osoczu) Wizanie z biakami A. B. osocza narzdw

1) w osoczu cz lekw w formie wolnej, cz w zwizanej z biakami -stopie wizania w dawkach terapeutycznych (fenazon 0%, fenylbutazon 98%) 2)wizanie z biakami jest odwracalne (stan rwnowagi) 3)tylko cz wolna warunkuje dziaanie (si), przechodzi przez bony, ulega biotransformacji i wydalaniu Tworzenie kompleksw ksenobiotyk-biako zachodzi za pomoc wiza: jonowych wodorowych dipolowych van der Wasala % udzia zwizanych ksenobiotykw zalezy od: stenia ksenobiotyku powinowactwa ksenobiotyku do biaka (hydrofobowo)- trwae wizanie ze rodkami kontrastowymi A. biaka osocza

Albuminy: najwiksze znaczenie 50% biaek osocza m.cz. 69000 punkt izoelektryczny 4,9 niespoisto wizania wi: barbiturany, salicylany, sulfonamidy, dikumarol, penicylin, streptomycyn, tetracykliny, chloramfenikol, witamin C, metale, bilirubin, kwasy tuszczowe kwana 1-glikoproteina (substancja zasadowa) Globuliny: 1-transkortyna (steroidy), transferyna (Fe) 2-ceruloplazmina (Cu)- jej brak- choroba Willsona - i -lipoproteiny (insektycydy polichlorowe, witaminy A, D, E, K, cholesterol) Znaczenie wizania ksenobitykw z biakami: magazyn stabilizacja dawki terapeutycznej umoliwienie wikszych ste we krwi lekw nierozpuszczalnych transport (kwasy tuszczowe) Wypieranie ksenobiotykw z pocze z biakami przez substancje o wyszym powinowactwie: skutek: nage uwolnienie wolnej formy ksenobiotyku sulfonamid wypiera tolbutamid=> piczka hipoglikemiczna fenylbutazon wypiera warfaryn => krwotoki u niemowlt stenie albumin znacznie mniejsze, miejsca wizania wysycone bilirubin (sabe kwasy wypieraj bilirubin=> taczka jder kory mzgowej) B. Biaka narzdw rna budowa i stopie wizania zazwyczaj zwikszenie stenia ksenobiotykuw narzdzie- glikozydy nasercowe- misie sercowy atebryna- nukleoproteidy wtroby (1000x osocze) chloropromazyna- lipoproteiny mzgu estradiol- bona luzowa macicy witamina A- siatkwka w wtrobie i nerkach a)jdra komrkowe- metale (Pb, Hg), kompleks z biakami niehistaminowymi chromatyny b)cytoplazma (take luzwka jelit)- metalotioneina (m.cz. 6000- maa czsteczka), bogata w cystern (co 3 aminokwas zawiera cystern), pozbawiona aminokwasw aromatycznych biako magazynowe- regulator stenia metali niezbdnych grupa SH cysterny wie metale cikie (Zn, Cu) jak pojawi si metal, metalotioneina jest produkowana w wielkich ilociach (normalnie- w niewielkich ilociach) wydalanie kompleksw metali- metalotioneina powoduje wiksze szkody dla nerek ni wydalanie samego metalu (szczeglnie Cd) to nie jest detoksykacja indukcja syntezy metalotioneiny- Zn, Cu, Cd, Co, Hg, Bi, Au dziaanie ochronne przy krtkotrwaej ekspozycji (nie uatwia wydalania) Kumulacja A. materialna wybircze gromadzenie si ksenobiotyku w okrelonej tkance przy wielokrotnym podaniu substancji czciej ni 4-5x jej T0,5 (biologiczny okres ptrwania) > 94-97% ulega eliminacji 1) tkanka tuszczowa (ok. 20% masy organizmu) substancje litofilne (insektycydy polichlorowe, PCB, dioksyny, tiobarbiturany) siy van der Wasala gromadzenie przez duszy okres czasu (DDT- t0,5= 3,7 lat) gd, choroba, cia- nage uwolnienie substancji- zatrucie 2)tkanka kostna, zbna substancja podstawowa koci- mukopolisacharydy, wkna kolagenowe (20%), sole mineralne (70%), woda (10%) powinowactwo do hydroksyapatytu (Ca10(PO4)6(OH)2) Pb, Ra, Sr- w miejsce Ca (Ra, 90Sr- nowotwory) F- w miejsce OH (fluoroza)- hydroksyfluoroapatyt, fluoroapatyt Tetracykliny- te szkliwo zbw u dzieci wizanie (uwodniona otoczka, powierzchnia, struktura krysztau)

proces przebudowy koci (osteoblasty, osteoblasty)- 20 lat mobilizacja depozytw (Pb-chelaton- ow z koci moe by wycignity przez chelaton, ale tylko w warunkach szpitalnych) 3)skra, wosy, paznokcie As, Ag, inne metale- wizanie z grupami SH (keratyna) F wosy- obecnie wykorzystywany do diagnostyki zatru opiatami B. czynnociowa kumuluj si efekty dziaania np. sumowanie mikrourazw dziaanie nie zaley od stenia ksenobityku w organizmie lecz od skutkw dziaania (hit-and-run) inhibitory MAO (rezerpina) pozbawiaj organizm katecholamin (36h) Wydalanie W postaci niezmienionych lub polarnych metabolitw. Rnymi drogami: 1) Nerka (mocz) hydrofilne- niskoczsteczkowe (m.cz. 325) leki, insektycydy fosforoorganiczne i karbaminianowe, F, Se, Sr, Be, Cu, Cr, Su, Co, Hg nieorganiczne 3 procesy czsteczkowe: a) przesczanie kbuszkowi- mocz pierwotny rdbonek naczy ma pory 70mm przesczanie osocza powstaje ok. 180l moczu pierwotnego na dob nie przechodz albuminy i substancje zwizane z biakami osocza b) wchanianie zwrotne w kanalikach nerkowych (dystrybucja-> resorpcja) resorpcja transportem przenonikowym lub dyfuzj biern substancji niezbdnych (Na, Cl, HCO3, PO4, glukoza, aminokwasy) resorpcja 99% wody, zagszczenie substancji obcych i wytworzenie gradientu ste wchanianie zwrotne substancji litofilnych (dyfuzja bierna) wchanianie zwrotne sabych elektrolitw zaley od pH moczu przyspieszone wydalanie -sabe kwasy (salicylany, barbiturany, sulfonamidy)- przy alkalizacji moczu (doylnie NaHCO3, mleczan sodu); eliminacja kwasu solnego przy pH z 6,4 do 8,0 (wzrost 4-5x) -sabe zasady (atropina, nikotyna, chinina- przy zakwaszeniu moczu (doustnie NH4Cl)) c)wydzielanie kanalikowe (sekrecja) pobieranie wody i substancji w kanalikach bliszych (proksymalnych) przemieszczanie substancji z krwi, pynu tkankowego do wiata kanalika nerkowego- transport aktywny (2 mechanizmy) lub dyfuzja bierna -aniony (salicylany, sulfonamidy, penicylina, poczenia z glicyn, kwasem siarkowym i glukuronowym); kompetycja: penicylina- probenecyd -kationy (chinina, parakwat, heksametonium) transport aktywny (wydzielanie kanalikowe)niewyksztacony u niemowlt 2)wtroba () lipofilne litofilne m.cz. >325 (pory- 100mm) insektycydy polichlorowe, PCB, WWA, sterydy, leki wielopiercieniowe (alkaloidy, poczenia z kwasami ciowymi, cholesterolem, bilirubin, kwasem glukuronowym, siarkowym, glicyn) Mn, Ag, Cu, Pb, As, Zn, Met-Hg mechanizmy dyfuzji biernej i transportu aktywnego (4) a) aniony b) kationy c) zwizki obojtne (glikozydy nasercowe) d) metale (Pb) Krenie wtrobowo-jelitowe (cykl enterohepatyczny): Substancje litofilne z ci-> jelita-> ya wrotna-> wtroba-> Przerwanie cyklu enterohepatycznego poprzez biotransformacj i wydalenie polarnych metabolitw z moczem lub np. zwizki metylortciowe wi ywice politiolowe (przyspieszenie wydalania) 3)Puca (powietrze wydychane) lipofilne, lotne (P/W >10-3) anestetyki wziewne, rozpuszczalniki, fumiganty, lotne metabolity dyfuzja bierna (szybko eliminacji t drog zwiksza si wraz ze zwikszeniem wentylacji puc)

wolno: substancje dobrze rozpuszczalne we krwi (etanol) zaleno midzy steniem etanolu we krwi i powietrzu wydychanym

4)skra (pt. przydatki) substancje maoczsteczkowe, niezjonizowane dyfuzja bierna pot- etanol, sulfonamidy, aneuryna, Br, I, fenol wosy: As, Si, F, metale cikie, narkotyki 5)lina 6)Mleko

substancje litofilne o maej czsteczce, niezjonizowane leki (penicylina, streptomycyna, kwas salicylowy, sulfonamidy, barbiturany, morfina), etanol, nikotyna, metale (Hg, Pb, Cd), TAC, CNS

dyfuzja bierna, transport przenonikowy pH= 6,6 uatwia wydalanie lekw zasadowych zawarto 3-5% tuszczu- wydalanie substancji litofilnych antybiotyki (uczulenia u noworodkw), pochodne fenotiazyny, barbiturany, anestetyki wziewne, tyreostatyki, salicylany, kofeina, nikotyna, etanol, insektycydy polichlorowe, PCB, metylort, pierwiastki radioaktywne, morfina

7) Wosy, paznokcie wydalanie (depozyt we wosach) zgromadzony w fazie anagenowej- arsen, selen, mangan, rt, olej, fluor, krzem, brom, PCB, insektycydy polichlorowe, morfina, heroina oznaczanie ksenobiotykw we wosach- znaczenie diagnostyczne problem kontaminacji- wosy jako bierny wskanik ekspozycji Bitransformacja ksenobiotykw -znaczna wikszo ulega przemianom do metabolitw I fazy- utlenianie, redukcja, hydroliza II fazy- sprzganie (synteza)- kwas glukuronowy, siarkowy, glutation III fazy- dalsze przemiany metabolitw II fazy (aktywne metabolity), np. tworzenie si wolnych rodnikw przemiany zachodz przy udziale enzymw zlokalizowanych w wtrobie, nerkach, pucach, jelicie cienkim, oysku, jdrach, jajnikach, skrze, siatkwce oka, osoczu krwi najwaniejsz rol w biotransformacji ksenobiotykw odgrywaj enzymy gadkiej siateczki rdplazmatycznej wtroby; w wyniku homogenizacji i wirowania rnicowego z siateczki tworz si mikrosomy (105tys. G) enzymy mikrosomalne (monooksygenazy) bior udzia w utlenianiu, redukcji i sprzganiu s mao specyficzne wymagaj niepolarnych substratw (tylko takie przenikaj do wntrze komrki) potrzebuj czynnika redukcyjnego (NADH, NADPH) i utleniajcego (O2) monooksygenazy katalizuj reakcj: RH + O2 + NADPH + H+ = ROH + H2O + NADP acuch transportu elektronw we frakcji mikrosomalnej zawiera cytochrom P450, reduktaz NADPH- cytochrom P450, czynnik lipidowy (fosfatydylocholina) cytochrom P450 jest hemoprotein skadajc si z apoproteiny i elazoprotoporfiryny IX jako grupy prostetycznej oksydaza aminowa mikrosomalna (lawina) katalizuje utlenianie heteroatomw N i S np. utlenianie III rzdowych amin do tlenkw amin (kokaina, nikotyna), utlenianie siarczkw, tioli, tioeterw, tiokarbaminianw. Aktywno wysoka u ludzi i wi, niska u szczurw. Oprcz ukadu cytochromw P450 w przemianach ksenobiotykw bior udzia: okasydaza aminowa mikrosomalna (flawina) syntaza prostaglandynowa (peroksydaza) inne peroksydazy W wyniku biotransformacji: a) detoksykacja (zazwyczaj zwizki bardziej polarne wydalane przez nerki) siarczany, glukuroniany, produkty sprzgania z glicyn, hydroksylacja barbituranw, N-dealkilacja morfiny b)aktywacja metaboliczna S-oksydacja, desulfuracja, O-dealkilacja kodeiny, N-hydroksylacja, tworzenie wolnych rodnikw Rnice gatunkowe, wiek, pe, narzd. Najwysz aktywno osigaj monoaminooksygenazy tkanki wtrobowej (hepatocytw)

I utlenianie A. we frakcji mikrosomalnej a)dwuelektornowe 1)hydroksylacja acucha alifatycznego- detoksykacja *pentobarbital

*toluen

kwas benzoesowy oznaczany w moczu, jego obecno wiadczy o naraeniu na toluen 2)hydroksylacja piercienia aromatycznego *naftalen

*anilina

z iloci p-aminofenolu mona wnioskowa o iloci wchonitej aniliny (gwny metabolity aniliny) *zmiana podstawnikw (x= F, Cl, Br, NO2, NH2, CH2OH, COOH) na OH

3)epoksydacja (aktywacja, dziaanie mutagenne, rakotwrcze) *chlorek winylu

*naftalen

4)N-deacetylacja (aminy II i III- rzdowe) *aminofenazol

*morfina (detoksykacja)-> normorfina (mniej toksyczna) 5)O-dealkilacja *fenacetyna

*kodeina (aktywacja)-> morfina 6)oksydatywna deaminacja *amfetamina

7)N-oksydacja (aktywacja) *trimetyloamina

8)N-hydroksylacja (aktywacja, methemoglobinemia, dziaanie rakotwrcze) *anilina niewielki % idzie t drog

9)S-oksydacja (aktywacja) *tioetery alifatyczne

*tostery heterocykliczne

10) desulfonacja (aktywacja) przygotowanie do II fazy *metyloparation

*tiopental

b)jednoelektrodowe WWA-> rakotwrcze chinony (aktywacja) syntaza prostaglandynowa cytochrom P450

B. poza frakcj mikrosomaln (mitochondria, cytozol) -alkohole I-rzdowe-> aldehydy (aktywacja) np. metanol -alkohole II-rzdowe-> ketony CH3CHO + NADH + H+ CH3CH2OH + NAD+ Etanol aldehyd octowy Mikrosonalny ukad utleniajcy etanol (MEOS) -aldehydy-> kwasy karboksylowe CH3CHO + NAD+ + H2O Aldehyd octowy Inhibitor- disulfiram

AD| H

AlDH

CH3COOH + NADH + H+ kwas octowy

II. Redukcja A. we frakcji mikrosomalnej a) dwuelektrodowa reduktaza NADPH- cytochromu P450 reduktaza NADH- cytochromu b5 1) zwizki nitrowe *nitrobenzen

*m-dinitrobenzen (aktywacja, methemoglobinemia)

2) zwizki azowe *azobenzen

b) jednoelektronowe

wolne rodniki (aktywacja) CCl4 (hepatotoksycznie) parakwat (pneumotoksycznie) nitorfurantoina (pneumotoksycznie) chinony- doksorubicyna (kardiotoksycznie)

B. poza frakcja mikrosomaln redukcja aldehydw do alkoholi I-rzdowych CCl3CH(OH)2 + NAD+ kwas trichlorooctowy + chloralhydrat + H+ redukcja ketonw do alkoholi II-rzdowych redukcja podwjnego wizania do zwizkw nasyconych
ALDH

III Hydroliza -nieswoiste esterazy, amidazy -osocze krwi, cytozol 1)ester + H2O -> kwas + alkohol prokaina-> PABA 2) amid + H2O -> kwas + NH3 prokainamid-> PABA 3) hydrazyd-> kwas + NH2-NH2 4) nitryle a) aromatyczne -> kwasy (detoksykacja)

b)alifatyczne (aktywacja) + CNCH3-CN -> H-COOH Acetonitryl kwas mrwkowy cyjanek 5) karbaminiany-> alkohole lub fenole + mocznik lub metan hydrolaza epoksydowa ( EH ) 6)epoksydy diole hydrolaza epoksydowa ( EH ) tlenki arenowe trans-1,2-dihydrodiole hydroksylaza epoksydowa- (enzym mikrosomalny) wystpuje w wtrobie i wielu innych narzdach, w pucach i komrkach duych pcherzyka pucnego Sprzganie Reakcja II fazy (we frakcji mikrosomalnej i we frakcji w cytozolu) Dwufazowy przebieg: aktywacja zwizku endogennego pod wpywem ATP, UTP przeniesienie grup o wysokim potencjale energetycznym na ksenobiotyk za pomoc transferaz 1) z kwasem glukuronowym (detoksykacja) -UDPGA (kwas -urydynodifosfoglukuronowy)- aktywny kwas glukuronowy tworzy si w cytozolu -UDP- glukuronozylo transferaza przenosi aktywn grup na: alkohole, fenole-> etery kwasy karboksylowe-> estry zwizki sulfhydrylowe-> S-glukuronidy aminy, sulfonamidy-> N-glukuronidy 2) z kwasem siarkowym (detoksykacja) -PAPS (5-fosforosiarczan 3fosfoadenozyny)- aktywny siarczan tworzy si w cytozolu z aminokwasw siarkowych (niedobr) -sulfotransferaza w cytozolu (kilka izoenzymw) przenosi aktywn grup na: alkohole, fenole aminy -sabo zachodzi u wi -sulfatazy hydrolizuj siarczany organiczne Czasem zachodzi aktywacja metaboliczna (reakcja II fazy) Np. 2-acetyloaminofluorek (2-AAP) ulega najpierw N-hydroksylacji, nastpnie sprzganiu z PAPS. Powstay nietrway siarczan samorzutnie przeksztaca si w ukad mezomeryczny jonu nitroniowego i karbonowego. Jony te czc si z DNA inicjuj proces nowotworowy w wtrobie, nerce, pcherzu moczowym. 3) metylacja

SAM (S-adenozylometionina) donorem grup metylowych- aktywny metyl metylotransferazy (mikrosomy, cytozol) przenosz grup metylow na heteroatomy z woln grup elektornw (N, O, S) aminy alifatyczne, aromatyczne, zwizki heterocykliczne azotu biometylacja nieorganicznych pocze Hg, Se, Te, As (metyzacja metali nie jest detoksykacj) alkohole, fenole merkaptany (BAL), tiofenole odgrywa mniejsz rol nie zwiksza rozpuszczalnoci, nie przyspiesza wydalania arseniany, biometylacja, nieorganiczne poczenia Hg (odpowiedzialne za zatrucia w zatoce Minamata), Se, Te, As

4)acetylacja -acetylokoenzym A- aktywny octan) tworzy si we frakcji mitochondrialnej -N-acetylotransferazy w cytozolu (przenosz grup acetylow na: aminy sulfonamidy hydrazydy -zmniejszenie rozpuszczalnoci metabolitw w wodzie- krystalizacja acetylosulfonamidw w rodowisku kwanym (nerka) -rnice gatunkowe w acetylacji amin- pies acetyluje tylko grup w sulfonamidach, czowiek N4 -rnice genotypowe u ludzi: wolno acetylujcy (WA)- objawy neurotoksyczne po izoniazydzie szybko acetylujcy (S.A.)- niepodane efekty lecznicze (nawet grulicy) osoby WA czciej zapadaj na nowotwory pcherza moczowego indukowane przez aminy aromatyczne osoby SA- nowotwory jelita grubego 5)z aminokwasami (glicyna, glutation) jedyna reakcja, w ktrej aktywacji ulegaj ksenobiotyki, a nie substancje endogenne- kwasy karboksylowe (w mitochondriach tworz si odpowiednie acetylokoenzymy A) cytozol, mikrosomy 6)z glutationem (detoksykacja) -tripeptyd (Cys, Gly, kwas glutaminowy)- wystpuje we wszystkich tkankach -odpowiednie S-transferazy glutationowe (GST- liczne izoenzymy np. GST, GSTT 1) reaguj we frakcji cytozolowej z: wglowodorami aromatycznymi, WWA (epoksydy) halogenowymi wglowodorami aromatycznymi (wymiana z chlorowcem) halogenowymi nitroalkanami -proces wieloetapowy 1) tworzenie epoksydw 2) przyczanie GSH 3) odczenie kolejno kwasu glutaminowego i glicyny 4) acetylacja- tworzenie kwasw premerkapturowych 5) hydroliza do kwasw merkapturowych -wiksze znaczenie u szczura, krlika, psa -glutation chroni przed dziaaniem wolnych rodnikw, epoksydw, chitonw (zmiatacz zwizkw reaktywnych w organizmie) Czasami dochodzi do aktywacji metabolicznej (reakcje III fazy), np. tworzy si aktywny jon episulfoniowy 7) tworzenie tiocyjanianw (detoksykacja) cyjanki nieorganiczne sprzgane ze zwizkami siarki (np. tiosiarczanami), tworz si tiocyjaniany (200x mniej toksyczne) CN- + S2O32- -> SCN- + SO32 reakcje katalizuje siarkotransferaza tiosiarczanowi (rodanaza) w mitochondriach leczenie zatru cyjankami (podanie doylne tiosiarczanu sodu) Indukcja i inhibicja enzymw mikrosomalnych Indukcja- wzrost aktywnoci monooksygenaz wtroby i innych narzdw, syntezy biaek enzymatycznych Induktory: a)typ barbituranowy fenobarbital, aminofenazon, meprobamat, glutetimid, imipramina, difenylohydantoina, fenylobutazon, insektycydy polichlorowe (DDT), polichlorowane bifenyle (PCB) indukcja: CYP 2B, 2B2, 3A1, 3A2 zwikszaj aktywnoc: reduktazy NADPH- cytochrom P450, transferazy glutationowej (GST)

b)typ wglowodorowy benzo[a]Iren, 3-metylochlorantren, dioksyny (TCDD), WWA pobudzaj syntez CYP 1A1, 1A2 zwikszaj aktywno hydroksylazy wglowodorw aromatycznych (AHH) nie powoduj proliferacji SER i zwikszenia aktywnoci reduktazy NADPH- cytochrom P450 c)inne etanol (2E1)- autoindukcja nikotyna benzen, chlorek winylu, N-nitrozoaminy, etylen Inhibitory: hamuj aktywno monooksygenaz CCl4 (peroksydacja lipidw, niszczy SER) CO, zwizki fosforoorganiczne (trwae kompleksy z CYP 450) CS2, O3, metale (hamowanie syntezy CYP 450) Zaleno midzy dawk a dziaaniem substancji chemicznych W przyrodzie midzy dawk progowa a dawk mierteln istnieje zaleno midzy wprowadzan dawk w reakcj organizmu. Istniej 2 typy zalenoci: 1)Dawka- efekt -zaleno midzy dawk substancji toksycznej, a nasileniem efektu biologicznego mierzonym w okrelonej skali

Wielko efektu

dawka
np. zmiana aktywnoci ALA-D od stenia Pb we krwi

Aktywno ALA-D

Pb [g/100cm3]
aktywno enzymu spada wraz ze wzrostem stenia inhibitora 2) dawka- odpowied Jeeli efekt mona wyrazi tylko jakociowo, tzn. wystpuje zaleno midzy dawk substancji toksycznej a prawdopodobiestwem wystpienia okrelonego efektu biologicznego w naraonej populacji. Np. wystpowanie anestezji w zalenoci od stenia we krwi

Parestezja % przypadkw

Hg we krwi [g/100cm3] np. wyznaczenie LD50 miertelno w %

Log D krzywa procentu zgonw w ukadzie plogarytmicznym (dawka- odpowied) Toksykometria Dotyczy gwnie sytuacji dawka- efekt lub mniej dawka-odpowied. Toksykometria- zajmuje si ilociow ocen toksycznoci substancji chemicznych za pomoc rnych technik i metod badawczych; pomiar toksycznoci zwykle u rnych gatunkw zwierzt laboratoryjnych. Badania toksykometryczne w szczeglnoci naley wykonywa dla: Leki (artykuy stosowane w medycynie- strzykawki, protezy) Artykuy ywnoci (dodatki) Artykuy chemiczne stosowane w gospodarstwie domowym Artykuy stosowane w budownictwie (farby, kleje, tworzywa) W zakres toksykometrii wchodz: Okrelenie toksycznoci ostrej Okrelenie toksycznoci w badaniach krtkoterminowych przy powtarzanym dawkowaniu w czasie 14, 21 lub 28 dni (toksyczno podostr) Okrelenie toksycznoci podprzewlekej przy powtarzanym dawkowaniu w czasie 90 dni Okrelenie toksycznoci przewlekej test 2-letni (czasem roczny) Badanie dziaania rakotwrczego Badanie dziaania teratogennego Badanie wpywu na podno, rozrodczo i potomstwo Badanie dziaania dranicego (rcego) Badanie dziaania uczulajcego Badanie dziaania neurotoksycznego Wyniki badania toksycznoci ostrej pozwalaj rwnie obliczy wspczynnik kumulacji. Wanym uzupenieniem s badania biotransformacji substancji, a take poznanie kinetyki ksenobiotyku. Zakres bada zaley od: Rodzaju, waciwoci, przemieszczania itd. badanej substancji (leki, dodatki do ywnoci) Kosztw Czy badamy tylko efekt czy te interesuje nas poznanie mechanizmu dziaania substancji Wielko produkcji (ilo uywanej) jako kryterium zakresu bada Zwierzta dowiadczalne:

Dwa gatunki zwierzt, w tym jeden to gryzonie (myszy, szczury) Dla substancji szczeglnie wanych (np. leki) krliki, psy czy naczelne, tak eby wyniki bada jak najbardziej zblione byy do efektu u ludzi

Eksperymenty na zwierztach musz spenia okrelone warunki co do: Gatunku, wieku, pci, pochodzenia zwierzt Miejsca bytowania zwierzt, karmy Tworzenia odpowiednich grup odniesienia Drogi naraenia: W zalenoci od drogi wprowadzenie ksenobiotyku do organizmu toksyczno moe by rna ze wzgldu na zmiany w biotransformacji Doustna- sonda lub z poywieniem Inhalacyjna- komory toksykologiczne (dynamiczne z przepywem powietrze lub bez- statyczne); testy ekspozycyjne ludzi przeprowadza si na ochotnikach umieszczonych w komorach toksykologicznych) Dermalne- skra grzbietu (testy kosmetykw) Doylne- ostra toksyczno 2 rodzaje komr toksykologicznych: statyczna (wchodzi szczur, czowiek)- stae stenie zwizku toksycznego dynamiczna (powietrze przepywa cigle w staym skadzie)- badanie dugoterminowe Pomiar toksycznoci: -ostra wyznacza si medialn dawk mierteln LD50 powodujc mier 50% zwierzt uzytych do dowiadczenia kilka grup zwierzt (minimum 3)- badanie dla substancji toksycznych w dawce 2g/kg dawki po pilotowych podaniach dobrane tak aby skraje: o nisze- przezywaj wszystkie zwierzta o wysokie- umiercone wszystkie zwierzta -podostra- test 28 dni- na jakiej pci zwierzt -podprzeleka- test 90 dni -przewleka- 2 lata Uznano, e wartoci graniczn jest 2000mg/kg (2g/kg) Klasyfikacja substancji chemicznych w tle: - nie mona bezporednio przenosi wynikw bada, np. atropina jest 141x bardziej toksyczna dla czowieka ni dla szczura Badania obejmuj: Krew (hematologia, biochemia) Mocz Narzdy i tkanki (histologia i histochemia) Rejestrowanie zachorowa zwierzt, zmiany sierci, bon luzowych Inne aspekty dziaania toksycznego: Genotoksyczno- badania powstawania mutacji genetycznych- badania na bakteriach np. S. typhimurium Badanie dziaania rakotwrczego Badanie dziaania teratogennego i wpyw na podno oraz rozrodczo (tu obserwacja i badania dotycz nawet kilku pokole zwierzt) Badanie dziaania dranicego oka Badanie dziaania uczulajcego Dziaania powtarzajcych si dawek (kumulacja) Badanie dziaania rakotwrczego: Ok. 90% zwizkw rakotwrczych wykazuje waciwoci mutagenne Pozostae 10% wywouje nowotwory przez inne mechanizmy ni uszkodzenie DNA Oceny waciwoci rakotwrczych mona dokona dwoma sposobami: Przez stwierdzenie zalenoci dawka (naraenie)-odpowied Przez badania laboratoryjne na zwierztach Wanym celem bada toksykometrycznych na zwierztach jest ustalenie dawek (ste) substancji toksycznych przydatnych w dalszych badaniach i obliczeniach zmierzajcych do wyznaczenia normatyw higienicznych NDS, NDSCh, NDSP, Dopuszczalne stenia biologicznego (DSB), ADI. Takimi steniami s: NOEL, NOAL, LOEL, LOAEL. Zwyczajowo wymienione poziomy dawkowania okrela si jako dawki progowe (LOEL) i dawki efektywne (NOEL).

Przy przyjmowaniu substancji obcych 3 moliwe sytuacje: Stale ta sama reakcja Coraz wiksza wraliwo (alergia) Coraz mniejsza wraliwo (tolerancja) Dziaanie odlege ksenobiotykw Odlege efekty dziaania toksycznego I dziaanie mutagenne II dziaanie rakotwrcze ksenobiotykw I dziaanie mutagenne Mutageny- czynniki uszkadzajce DNA Kancerogeny- mutageny wywoujce nowotwory Mutacje- naga, trwaa, dziedziczna zmiana materiau genetycznego Genotoksyczno- zdolno do wywoania efektw toksycznych w postaci szkodliwych zmian dziedzicznych w DNA Skutki mutacji: a)gonady- efekt letalny lub choroby dziedziczne potomstwa -mutacje dominujce- w pierwszym pokoleniu -mutacje recesywne- w dalszych pokoloenaich b)komrki podu- efekt letalny lub teratogenny c)komrki somatyczne- nowotwory Przyczyny mutacji: Promieniowanie jonizujce Czynniki chemiczne Mikroorganizmy Wirusy Endotoksyny Antygeny Typy mutacji: 1)genowe (punktowe) a)tranzycja- zmiana jednej zasady purynowej na inn purynow lub jednej zasady pirymidynowej na inn pirymidynow puryny- G, A pirymidyny- C, T b) transwersja- zmiana midzy zasad purynow a pirymidynow c) fazy odczytywania- ubytek (delecja) lub dodanie (addycja) jednego lub dwch nukleotydw 2)chromosomowe (klastogeneza) -zmiany struktury chromosomw -aberracje chromosomowe 3) genomowe -zmiana liczby chromosomw w komrce potomnej, nierwnomierny podziamateriau genetycznego (aneuploidia) -poliploidia (triploidia, tetraploidia)- zawiera wicej ni 2 zespoy chromosomw, take komrki nie przezywaj 1. Mutacje genowe gwnie powstaj wskutek bdu DNA w czasie replikacji zmiana budowy jednej lub kilku zasad heterocyklicznych cznie si zasad w nienormalne pary- zmiany przekazywane s w nastpnych replikacjach- inny tryplet (nonsens)- inny aminokwas (mniejsza aktywno katalityczna) A-T i G-C normalnie Czynniki mutagenne: Promieniowanie jonizujce- dziaa na wszystkie zasady (z pary A-T tworzy si para G-C; z pary G-C tworzy si para A-T) Zwizki alkalizujce- iperyt azotowy, iperyt siarkowy, sulfonian dietylu, chlorek winylu, epoksydy, aktywne metabolity WWA, nitrozoaminy Skutki biologiczne mutacji genowych: Enzymopatie (np. fenyloketonuria) Hemofilia Anomalie w Hb Chondrodystrofia (karowato krtkokoczynowa) Czsto wystpowania mutacji punktowych wzrasta, jeeli ojciec jest starszy.

2. Mutacje chromosomowe przyczenie, utrata lub przeniesienie odcinkw chromosomw poprzeczne zamanie chromosomw (centromer, ramiona) rodki alkilujce, alkohole, fenole, uretany, karbaminiany, akrydyny, kofeina, kumaryna, kolchicyna, kamfora, hydrazyd malinowy, streptomycyna, 5-bromouracyl, hydroksyloamina Po zamaniu chromosomw: a) restytucja b) zamanie pojedyncze delecja (deficencja) fragmentu centrycznego duplikacja forma cykliczna c) zamanie podwjne w jednym chromosomie inwersja (odwrcenie) o 180o forma cykliczna w dwch chromosomach translokacja (przesunicie) forma dwucentryczna 3. Mutacje genomowe: mutacje biegunowe, nondysjunkcja nieprawidowy podzia chromosomw midzy komrki potomne trucizny metafazy wrzeciono kariokinetyczne zbudowane z biaka o wkienkowej budowie (, -tubulina- mostki S-S-) Inaktywatory wrzeciona kariokinetycznego: Zwizki reagujce z grupa SH- organiczne zwizki As, Pb, Hg Rozkojarzajce fosforyzacje oksydacyjn: 2,4-DNP Inhibitory acuchaoddechowego H2S, CN, azydki Hamowanie polimeryzacji wkien wrzeciona: kolchicyna Inne zwizki: WWA, antybiotyki (penicylina, streptomycyna, chloramfenikol) Alkaloidy (morfina, papaweryna, chinina) Leki przeciwfoliowe (witamina K) Analogi puryn, pirymidyn, aminokwasw, zwizkw aromatycznych Niektre pestycydy Skutki biologiczne mutacji genomowych: Zesp Downa (47, 21+) Zesp Klinefeltera (47, XXY) Zesp Tunera (45, XO- jeden chromosom X, brak chromosomu Y) Wpyw wieku matki II Rakotwrcze dziaanie ksenobityk Ok. 90% mutagenw dziaa rakotwrczo (zwizki alkilujce, nitrozoaminy, uretany, WWA, aflatoksyny). Szacuje si, e w przecitnej komrce ludzkiego organizmu dochodzi do kilkudziesiciu mutacji dziennie ale niewielki % powoduje raka. Mutageny niekancerogenne- barwniki akrydynowe, niektre zwizki metali cikich U mczyzn- nowotwory tchawicy, oskrzeli i puc U kobiet- nowotwory sutka Nowotwr- tkanka rozrastajca si nadmiernie i w sposb nieskoordynowany z pozostaymi tkankami, przy czym nadmierna proliferacja utrzymuje si mimo wyeliminowania czynnika, ktry j wywoa. Komrki nowotworowe trac morfologiczne i biochemiczne waciwoci. Teorie powstawania nowotworw: 1) teorie mutacji somatycznej wieloetapowo kancerogenezy a) inicjacja- wywoana przez czynnik inicjujcy genotoksyczny (prawdziwy kancerogen) jako mutacje komrki somatycznej- jest to nieodwracalna, trwaa zmiana w DNA, lecz niewystarczajca do rozwoju nowotworu, zachodzi szybko, pojedyncza dawka, do rzadko b) promocja- zachodzi zawsze po inicjacji, jest procesem odwracalnym, zachodzi w cigu tygodni, miesicy, lat, zwiksza proliferacj komrek preneoplastycznych, hamuje apoptoz Skada si z 2 podetapw:

 Konwersja- przeksztacenie zmutowanych komrek w nowotworowe Progresja- namnaanie komrek nowotworowych (mutacje chromosomowe i genomowe) Promocja wykazuje specyfik narzdow. Nowotwory: Okrnicy (kwasy ciowe) Pcherza moczowego (sacharyna, cykloaminiany) Puca (fenole, ketachole) odka, jamy ustnej, przeyku, krtani (etanol) Sutka (estrogeny, dieta bogata w tuszcze) Skry (olej krotonowy) Wtroby (fenobarbital, DDT, PCB, dioksyny, progesteron, estradiol- stymulatory enzymw mikrosomalnych) Po przerwaniu podawania substancji promocyjnych dochodzi do zahamowania rozrostu, czciowy powrt do stanu normalnego. Promocja ma istotne znaczenie w raku: puca, jelita grubego, prostaty, jajnikw, macicy, sutka (rwnowaga hormonalna). Inicjacja decyduje o raku odka. Czynniki antypromocyjne: Antyoksydanty (witamina A, C, E) Leki hypolipemiczne Antyestrogeny Zazwyczaj substancja promocyjna rni si od inicjujcej. Natomiast pene czynniki rakotwrcze (promieniowanie jonizujce, WWA, RFT, wolne rodniki) s inicjatorami i promotorami. Midzy inicjacj a okresem promocji- okres atencji (trwa do kilkudziesiciu lat, u dzieci krcej) Czynniki wsprakotwrcze (kokarcynogeny)- uatwiaj inicjacj, obniaj dawk progow inicjatora, skracaja czas atencji (SO2, kondensat dymu tytoniowego) Czynniki genotoksyczne- wywouj mutacje Czynniki epigenetyczne- nie wywouj zmian w DNA, promotory, kokarcynogeny, rodki immunosupresyjne, hormony, azbest 2)teoria delecji biaek kontrolnych Karcynogeny (WWA, barwniki azowe) wi si z biakami regulujcymi wzrost komrek. Po poczeniu z karcynogenem nie speniaj tej funkcji. 3) teoria wirusowa Wirusy onkogenne (integracja DNA wirusa z DNA komrki) 4) teoria chelatowa (metale) Metal rakotwrczy moe wyprze z chelatowego poczenia metal niezbdny dla komrki. Moe spowodowa modyfikacj genu. Czynniki sprzyjajce powstawaniu nowotworu: Gatunek (biotransformacja) Pe (hormony) Uwarunkowanie genetyczne (dziedziczne zaburzenie naprawy DNA)- sutek, macica, jajniki, jelito grube, oskrzela Wiek (maksymalna zapadalno 55-75 lat) Dieta (tuszcz) Droga podania (WWA) Substancje rakotwrcze (genotoksyczne, inicjujce): Zazwyczaj s elektorfilowe i dziaaj na nukleofilowe miejsca w DNA A. Bezporednie kancerogeny (w postaci niezmienionej wywouj mutacje) 1) zwizki alkilujce G-N7 (guanina przy azocie 7), O6, C-O2, T-O2, O4, A-N3, N7 Iperyt siarkowy

Iperyt azotowy Epoksydy, -laktony, etionina, etylenoimina Zwizki dwufunkcyjne (iperyty) cz 2 spirale DNA i uniemoliwiaj replikacj B. Porednie kancerogeny (prekancerogeny)

 Metabolity s bezporednimi kancerogenami. Zwizki alkilujce: Chlorek winylu (Rak wtroby)-> tlenek chloroetylenu CCl4, CHCl3-> rodnik trichlorometylowy Benzen (biaaczki)-> rodnik fenoksylowy Dioksan (nosogardziel) Aflatoksyny (rak wtroby)-> epoksyd (tworzy si z ywnoci pokrytej pleni- Afryka, Azja) Naraenie zawodowe: Pracownicy laboratorium atomowego Radiolodzy, rentgenolodzy Grnicy kopalni uranu Produkcja lamp rentgenowskich (dawniej) malowanie tarcz fluoryzujcych zegarkw Czste przewietlenia Naraenie rodowiskowe: Palenie tytoniu Zanieczyszczenie powietrza atmosferycznego (WWA, SO2)- miasto/wie Zanieczyszczenie powietrza pomieszcze mieszkalnych (formaldehyd, benzen) Ocenia si, e ok. 70% nowotworw jest wynikiem niewaciwej diety bogatokalorycznej. Leki prowadzce do powstania nowotworw: 1)cytostatyki- zwizki alkilujce, pochodne uretanu, analogi puryn, pirymidyn, antymetabolity (metotreksat), aktynomycyna, cyklofosfamid 2) leki immunosupresyjne 3) leki przeciwmalaryczne (pirymetamina) 4) doustne leki antykoncepcyjne 5) pochodne mocznika, tiomocznika (wtroba, tarczyca) 6) chloramfenikol (biaaczki) 7) zwizki tworzce nitrozoaminy (II-rzdowe aminy) Badania na rakotwrczo: Badanie przesiewowe- budowa chemiczna Testy na genotoksyczno (In vitro)- test Amesa (2-3 dni) Jeli dwa testy pozytywne-> badanie proczne in vitro Pene badanie in vitro na gryzoniach- 2 lata Proteomika- badanie biaek- ich struktury, sprawowanych przez nie funkcji i zalenoci midzy nimi Metabolomika- dziedzina nauki zajmujca si badaniem zestawu wszystkich metabolitw obecnych w organizmie, tkance czy komrce- metabolizmu Dziaanie teratogenne Odlegy skutek dziaania ksenobiotykw Teratogeny- czynniki wywoujce zaburzenia rozwoju zarodka lub podu, uwidaczniajce si wystpowaniem wad rozwojowych (typu anatomicznego) Teratologia- nauka o wadach wrodzonych; teras, teratos = potwr Skutki dziaania teratogenw: Poronienia samoistne (20%) Martwe urodzenia Wady rozwojowe (3% przy urodzeniu, 7% w 4 roku ycia) Rodzaje wad wrodzonych (wg malejcej czstoci): Stopa szpotawa Wady rozwojowe serca- zazwyczaj przegrody midzykomorowe i midzyprzedsionkowe (pno wykrywalne) Rozszczepienie krgosupa Wodogowie Wrodzona szczelina czaszki Rozszczepienie warg i podniebienia Zwichnicie stawu biodrowego Zwenie odwiernika Wielopalczasto

Wszystkie wady rozwojowe mog by wywoane jednym czynnikiem. Kad wad rozwojow mona wywoa wieloma czynnikami. Pocztkowym efektem dziaania czynnika teratogennego jest zmniejszenie szybkoci rozwoju, co moe powodowa deformacj podu. Rodzaj wad wrodzonych zaley od okresu ciy w ktrym dziaa czynnik teratogenny. 1) okres blastogenezy- blastocyt (niezrnicowany zarodek), okres do 15 dnia ciy obumarcie zarodka albo zmiana uniemoliwiajca implantacj w macicy, nastpuje resorpcja lub poronienie brak wad wrodzonych 2) okres embriogenezy- zarodek 16-75 dzie ciy zmiany morfologiczne (wady wrodzone) najbardziej krytyczny dla dziaania teratogennego- okres tworzenia zwizkw danego ukadu, narzdu (15-42 dzie ciy) Organogeneza: 3-5 tydzie- tworzenie struny nerwowej (OUN) 3-6 tydzie- serce 4-7 tydzie- koczyny 4-8 tydzie- oczy 6-8 tydzie- podniebienie, zby 4-12 tydzie- uszy 7-12 tydzie- zewntrzne narzdy pciowe 3) Okres fetogenezy (fetus= pd)- w 3 miesicu ciy tworz si bony podowe chronice pd od czynnikw zewntrznych gownie zaburzenia czynnociowe (OUN)- niedorozwj umysowy Teratogenny: a) promieniowanie jonizujce b) zakaenia wirusowe c) zwizki chemiczne (leki, trucizny rodowiskowe) d) czynniki genetyczne (25%) Czynniki rodowiskowe: 1) etanol (niedobr kwasu foliowego) dzieci naogowych alkoholikw (tylko 7% dzieci bez wad rozwojowych) zesp alkoholowego podu- niedobr masy ciaa, niski wzrost, maogowie, upoledzenie umysowe, zmiany w OUN, nieprawidowe reakcje, charakterystyczny wygld twarzy (wskie szpary powiekowe, opadanie powiek, niedorozwj uchwy i szczki, czsto rozszczepienie podniebienia), anomalie stawowe (stawy rdrcznopaliczkowe), anomalie zewntrznych narzdw pciowych (wntrostwo), wady sercowe- ok. 50% ubytek przegrody midzyprzedsionkowej, midzykomorowej 2) zwizki organiczne rtci uszkodzenie mzgu niedorozwj umysowy zaburzenia neurologiczne 3) PCB- zmiany skrne 4) dioksyny TCDD (tetrachlorodibenzo-p-dioksyna)- jeden z najsilniejszych teratogenw; wypadek w Seveso (Wochy) 5) Palenie papierosw niedotlenienie (CO) urodzenia martwe zmniejszenie masy ciaa noworodkw mniejsze wymiary (wzrost, obwd czaszki i klatki piersiowej) opnienie rozwoju intelektualnego czste zapadanie na choroby drg oddechowych Wpyw na rozrd Rozrd- wieloetapowy proces rozpoczynajcy si od gametogenezy; trwa przez zapodnienie, implantacj, rozwj zarodkowy, podowy Wpyw na owocyty: -WWA (dym tytoniowy, spaliny samochodowe, spalanie paliw) stymuluje aktywno enzymw mikrosomalnych, zmniejszenie poziomu estrogenw Toksykologia rodowiskowa, Ekotoksykologia

Toksykologia rodowiskowa- wpyw rodowiska na czowieka rodowisko naturalne- to og czynnikw ekologicznych majcych bezporednie znaczenie dla ycia i rozwoju czowieka Powietrze, woda, gleba, fauna, flora Biosfera- strefa zamieszkaa przez organizmy ywe Aerosfera- dolna cz atmosfery Hydrosfera- wszystkie wody Litosfera- powierzchniowa warstwa skorupy ziemskiej Katastrofy chemiczne: Poary w wyniku ktrych powstaj wysokotoksyczne zwizki Awarie przemysowe ze skaeniem chemicznym (Soveso- 1976r.- dioksyny; Bhopal- Indie- 1984r.- izocyjanian metylu) Katastrofy kolejowe, morskie, rurocigw z uwolnieniem si niebezpiecznych rodkw chemicznych Dziaania terrorystyczne z uyciem zwizkw chemicznych Bro chemiczna (iperyt w Batyku) Masowe zatrucia wynikajce z zanieczyszcze rodowiskowych (Minimata 1953r.- metylo Hg, objawy neurologiczne; itai-itai- 1955r.- zatrucie Cd) I. Zanieczyszczenia powietrza atmosferycznego Czowiek wdycha ok. 9kg powietrza/dob (15-20cm3) Przenoszenie zanieczyszcze na dalekie odlegoci Zanieczyszczenie pozostaych elementw rodowiska podczas samooczyszczenia powietrza Zanieczyszczenia: gazy, dymy, pyy, mgy Zanieczyszczenia pierwotne i wtrne (produkty chemiczne i fotochemiczne) Substancje zanieczyszczajce- wywieraj niekorzystny wpyw przez nadmierna ilo w rodowisku, nie s zazwyczaj substancjami silne toksycznymi Substancje skaajce- szkodliwe dla czowieka i innych gatunkw Emisja- ilo substancji chemicznej, ktra uwalniana jest w rodowisku (masa/czas np. tony/rok) Imisja- cakowite stenie zanieczyszcze w rodowisku [g/m3] Gwne zanieczyszczenia powietrza: CO (52%) SO2 (18%) Wglowodory (12%) Pyy (10%) NOx (6%) Take: metale (Pb) H2S HCl Zwizki F rda zanieczyszcze powietrza: 1) Spalanie paliw (wgiel, ropa) pene spalanie: CO2 (bardzo mao) niepene spalanie: CO, sadza, dym, wglowodory, smog i dym- WWA [B(d)P-benzazepiren- dziaa rakotwrczo] (najczciej) paliwa zawierajce siark: SO2 (utleniacze, katalizatory)->SO3-> wilgotne powietrze-> aerozol H2SO4 (kwane deszcze) w wysokich temperaturach (paleniska, silniki samochodowe) N2 + O2 => NO + O2 => NO2 2) Gazy spalinowe zawieraj: CO (<), NO2 (>), wglowodory nasycone i nienasycone, azbest, WWA, Pb, SO2 smog fotochemiczny- produkty reakcji chemicznych zachodzcych pod wpywem swiata sonecznego, midzy skadnikami gazw spalinowych (NO, O3, aldehydy, wolne rodniki, nadtlenki organiczne)- smog typu Los Angeles- skutek motoryzacji NO2 + h >= NO + O NO + O2 => O3 O + HC => RHCO + R O3 + HC => CCHO + RCOO

RCOO + NO => NO2 + RCO RCO + NO2 + O2 => R(CO)OONO2 Wglowodory (HC) z benzyny-> aldehydy, wolne rodniki Przeciwskutkowe dziaanie tetraetylku oowiu- 5,5kg Pb/km drg w Polsce Czstki stae- cieranie opon, wykadzin, hamulcw i sprzgie (azbest), nawierzchnie drg smoowych (WWA) Silniki Diesla mnie CO, ale wicej wglowodorw, NOx i dymu Platyna z katalizatorw 3) Emisja zakadw przemysowych H2S- rafinerie, koksownie, fabryki celulozy HF- fabryki nawozw fosforowych, huty glinu, przemys ceramiczny NOx- produkcja nawozw azotowych CS2- produkcja celulozy i sztucznego jedwabiu Wpyw warunkw klimatycznych i pooenia geograficznego: Inwersja temperatury powietrze-mga- utrudnia pionowe mieszanie powietrza, zanieczyszczenia pozostaj przy powierzchni ziemi Konwersja- unoszenie si cieplejszych warstw powietrza Wiatry mog przepycha lub rozwiewa chmur trujcych zwizkw Pooenie miast w kotlinach i u podna gr- zanieczyszczenia cisze od powietrza, tak jest np. w Krakowie Podziaa zanieczyszcze na: -Zanieczyszczenia redukujce Na skutek ogrzewania mieszka Smog typu londyskiego: SO2, dym Niepene spalanie wgla, mga, niskie temperatury -Zanieczyszczenia utleniajce Na skutek ruchu samochodw Smog typu Los Angeles: NOx, O3, wglowodory, aldehydy Dwutlenek siarki: Karcynogen Dobrze rozpuszczalny w wodzie Aerozol kwasu siarkowego: Dziaa jak SO2, tylko silniej Zwenie oskrzeli i krtani Hamuje oczyszczanie luzowo- rzskowe Dlaczego nie ma kwanych deszczw z tlenku azotu? Tlenki azotu s le rozpuszczalne w powietrzu, nieatwo tworz kwas azotowy, a tlenki siarki atwo rozpuszczaj si w powietrzu i tworz kwas siarkowy. Zanieczyszczenia Polski: Gwnie poudnie, zachd, okolice Szczecina, pomorskie Skadniki smogu fitochemicznego: -typu Los Angeles= typu utleniajcego NOx(tlenki azotu): Wchania si z dolnych odcinkw drg oddechowych Uszkadza komrki oskrzelikw i pcherzyk pucnych Wywouje obrzk puc Powoduje rozedm puc Poraa nerki w nabonku migawkowym Zwiksza zapadalno na choroby bakteryjne i wirusa grypy Dziaa methemoglobinotwrczo Obnia cinienie krwi O3 (ozon): Zwizek dranicy puca, uszkadza pcherzyki pucne (uszkadza komrki paskie nabonka oddechowego i rdbonka naczy wosowatych) Wywouje obrzk puc Przyspiesza starzenie organizmu Zwiksza zapadalno na choroby bakteryjne i wirusa grypy Wywouje nowotwory puc Wolnorodnikowy mechanizm dziaania, peroksydacja lipidw, utlenianie grup SH

Powoduje mutacje

Wglowodory: W wyniku reakcji fotochemicznych tworz: aldehydy i wolne rodniki Aldehydy: 50% formaldehyd, 5% akroleina Skutki zdrowotne zanieczyszcze powietrza: a)Ostre- (awarie, katastrofy)- w wyniku nagego przedostania si do atmosfery duych iloci substancji toksycznych Zatrucia miertelne: Cl2, COOCl2, NH3, HCl, izocyjan metylu Dugotrwae utrzymywanie si wysokich ste zanieczyszcze w niekorzystnych warunkach klimatycznych b)Przewleke Zmniejszenie odpornoci Powodowanie stanw depresyjnych c) wpyw na klimat efekt cieplarniany- zwikszenie zawartoci CO2, wzrost temperatury moe spowodowa zwikszenie obszarw pustynnych, zmniejszenie warstwy ozonowej Inne skutki zanieczyszcze powietrza: -Dziaanie fitotoksyczne (SO2, H2SO4, NOx, O3, HF) -Straty materialne -Wpyw na klimat: Efekt cieplarniany- wzrost CO2-> wzrost temperatury moe spowodowa zwikszenie obszarw pustynnych, stopienie lodowcw i zalanie obszarw przybrzenych Zmniejszenie warstwy ozonowej w stratosferze chronicej ziemi przed nadmiarem promieni UV i masowym zachorowaniem na nowotwory skry (freony) Zapobieganie zanieczyszczeniom powietrza: -samooczyszczanie: gwarancja czsteczek aerozoli absorpcja par i gazw w wodzie i glebie opady atmosferyczne (10mm opadu moe oczyci kilometrow powierzchni) - ulepszenie technologiczne i techniczne konstrukcje palenisk o dobrym spalaniu (paleniska fluidalne) urzdzenia odpylajce duej wydajnoci (elektrofiltry) wysokie kominy rozpraszaj zanieczyszczenia odsiarczanie paliw ulepszenie silnikw spalinowych powszechne wprowadzenie benzyny bezoowiowej ograniczenie ruchu samochodowego w centrach miast waciwa lokalizacja nowych zakadw
Sprawno filtracji [%] elektrofiltr 90 Filtr membranowy

Wielko czstek [m] 0 10

-rygorystyczne przestrzeganie norm prawych dopuszczalne stenia zanieczyszcze w powietrzu atmosferycznym- dla obszarw specjalnie chronionych (uzdrowisko, parki narodowe, rezerwaty) i obszarw mieszkalnych (tereny mieszkalne) Zanieczyszczenia powietrza w pomieszczeniach mieszkalnych: Pochodz z otaczajcej atmosfery materiaw budowlanych, wyposaenia pomieszcze i dziennego uytku Szczeglne zagroenia stanowi- tworzywa sztuczne, preparaty impregnacyjne, rozpuszczalniki organiczne rdo emisji- wykadziny, dywany, tapety, meble, pyty wirowe i pilniowe, kleje, lakiery, ywice, impregnaty, apretura tkanin Najczstsze zanieczyszczenia- formaldehyd, fenole, chlorofenole, naftaleny, chloronaftaleny, benzen, toluen, ksylen, styren, epichlorohydryna, ftalany, niektre powstaj z rozkadu ywic

Szczeglne zagroenie dla- niemowlt, dzieci, osb w podeszym wieku, chorych, rekonwalescentwprzebywajcych w pomieszczeniach przez wiksz cz doby Objawy: zawroty i ble gowy, uczucie zmczenia, senno, ze samopoczucie Zanieczyszczenia powietrza powstaj te przy zabiegach kulinarnych zwizanych ze spalaniem gazu lub innych paliw, uywanych preparatw chemicznych w domu

II. Zanieczyszczenia wd Niedobr zasobw wody w Polsce powierzchni Ziemi-> woda rda zanieczyszcze wd: cieki przemysowe i miejskie cieki z terenw rolniczych Wody opadowe Transport morski (te zabezpieczanie statkw przed glonami) Wykorzystywanie wd powierzchniowych do odprowadzenia odpadw i ciekw Gwne zanieczyszczenia wd: Detergenty, chlorowane wglowodory alifatyczne i aromatyczne, fenole, ftalany, cyjanki, aminy, metale cikie, fosforany, azotany, fluorki w wodach morskich- ropa naftowa i oleje opaowe W wodzie pitnej w USA stwierdzono ponad 250 organicznych zwizkw chemicznych Formaldehyd, fenole, chlorofenole Detergenty- rodki czyszczce, piorce, myjce, bardzo trudno ulegaj biodegradacji- warstwa piany, toksyczne dla ryb i skorupiakw, wywouj uczulenia Chlorowcowe pochodne wglowodorw alifatycznych- uzdatnianie wody metod chlorowania, powstaj z zawiesiny naturalnych kwasw humusowych Kwane produkty przemiany zwizkw organicznych w glebie (kw. prchnicowe) Trihalometany (THM)- CHCl3, CHBrCl2, CHBr2Cl zwikszaj zapadalno na nowotwory ukadu pokarmowego i moczowego. Stosowa filtracj, koagulacj oraz inne metody uzdatniania: ozonowanie, wgiel aktywowany Chlorowcowe pochodne wglowodorw aromatycznych (PCB, insektycydy polichlorowe, chlorofenole)- sabo rozpuszczalne w wodzie, litofilne, odporne na dziaanie czynnikw chemicznych, biologicznych, dugotrwale skaaj rodowisko, biomagnifikacja w acuchu pokarmowym (106). Kumuluj si w tkankach bogatych w lipidy, stymuluj aktywno enzymw mikrosomalnych, zaburzaj metabolizm sterydw (reprodukcja ptakw). Silnie toksyczne dla planktonu i ryb. PCB- zmikczacze, izolatory, smary- w ciekach przemysowych Chlorofenole (PCB)- silnie toksyczne, impregnacja drewna Ftalany- z tworzyw sztucznyc- powierzchnie wystpuj w wodzie i glebie, maa toksyczno dla ssakw, dua dla skorupiakw i ryb; obniaj poziom testosteronu=> niewiecienie mczyzn Inne: cyjanki (przemys chemiczny), fenole (huty, przemys chemiczny), WWA (energetyka, petrochemia), aminy aromatyczne (przemys farbiarski i farmaceutyczny) cieki bogate w substancje organiczne- przemys spoywczy, celulozowy, pyt pilniowych, ulegaj gniciu, pozbawiaj wody tlenu Metale cikie- Hg, Pb, Cd, Cu, Ni, Zn, Cr, As- cieki przemysowe i powietrzne (spalanie paliw), bardzo toksyczne dla organizmw wodnych- kumulacja Azotany- (nawozy, odchody)- z wody studziennej, methemoglobinemia niemowlt, przemiana do nitrozoamin- eutrofizacja akwenw Fosforany- (nawozy, detergenty, cieki)- rozrost i obumieranie glonw, eutrofizacja (uynianie jezior i zbiornikw wodnych), ginicie kolejnych gatunkw, zamieranie, zarastanie Fluorki- niedobr w wodzie pitnej sprzyja prchnicy, nadmiar- fluorozie zbnej i kostnej Chlorki i siarczany- zrzuty z kopali wgla, zwikszenie zasolenia wd powierzchniowych, hamowanie samooczyszczania; zwikszenie kwasowoci jezior i zbiornikw poniej pH=5, gwnie plankton i ryby, nadmierny zakwit plonw Ropa naftowa i oleje opaowe- gwnie zanieczyszczenia mrz i oceanw, gwnie z mycia zbiornikw, rzadziej z katastrof na wodach przybrzenych- skaenie pla, urzdze portowych, wyginicie ostryg, ryb, ptakw- strefy ekonomiczne (turystyka); na wodach otwartych szybko zanikaj- parowanie, dyspersja, emulgowanie, opadanie na dno. Grne warstwy wody pod wpywem wiata sonecznego i bakterii przemiana do CO2 i wody. W gbokich warstwach i niszej temperaturze wolne samooczyszczanie. Klasy czystoci wd (podzia do 2004r.):

a) b) c)

Woda pitna (zaopatrywanie ludnoci w wod pitn, zaopatrywanie przemysu spoywczego, hodowli ryb ososiowatych) Wody przeznaczone do hodowli pozostaych gatunkw ryb, hodowli zwierzt gospodarskich, urzdzenia zorganizowanych kpielisk, uprawianie sportw wodnych Wody przeznaczone do zaopatrywania pozostaych gazi przemysu, nawadnianie terenw rolniczych i uprawa ogrodniczych

Obecnie obowizuje 5 klas czystoci wody Zapobieganie zanieczyszczeniom wd: Oczyszczanie ciekw we wszystkich miastach i osiedlach (jest 38%) Oczyszczanie ciekw przemysowych na terenach zakadw pracy Technologie z zamknitym obiegiem wody Zmiany technologiczne (Hg w przemyle papierniczym, PO4 w detergentach) Zaprzestanie chlorowania wody Racjonalne stosowanie nawozw i pestycydw Ograniczenie zanieczyszczenia powietrza Zmniejszenie iloci skadowanych surowcw i odpadw Rygorystyczne przestrzeganie NDS substancji w wodzie do picia III. Zanieczyszczenia gleby Zalegaj dugi okres czasu, nie ulegaj dyspersji- zwaszcza zanieczyszczenia nierozpuszczalne Wpywaj na wegetacj rolin i jako plonw Trwao zaley od waciwoci sorpcyjnych gleby ( np. w glebach glinianych pozostaj dugi czas) i warunkw klimatycznych rda zanieczyszcze gleby: Przemys rolniczy, transportowy, gospodarstwa domowe a) przemys- lotne pyy, popi, sadza, WWA, aerozole ditlenkw siarki i kwasu siarkowego (kwane deszcze)powoduj zakwaszenie gleby, wymywanie toksycznych metali i niszczenie rolinnoci, metale ze ciekami i szlamami przemysowymi- wymywane lub przenoszone z wiatrem z odpadw (hady, skadowiska) b) rolnictwo- skaenie gleby nawozami (fosforany, azotany) i pestycydami; w efekcie skaenie ywnoci, najtrwalsze z pestycydw- metale; trwae- insektycydy polichlorowane, herbicydy bispirydylowe; nietrwae- insektycydy fosforoorganiczne c) transport samochodowy- zwizki oowiu i wglowodory, obszary przy drogach, nie nadaj si do uprawy i hodowli d) odpady stae substancje organiczne rozkadaj si do CO2, SO2, H2O, NO2 nie ulegaj biodegradacji: metale, szko, tworzywa sztuczne 700kg odpadw rocznie/czowieka usuwanie odpadw staych (kompostowanie lub zasypywanie)- powany problem zdrowotny i ekonomiczny bardzo szkodliwe spalanie na otwartej przestrzeni na wiecie przetwarza si ok. 30% mieci, w Polsce ok.. 5% Biomarkery (biowskaniki) stanu rodowiska Oywione elementy rodowiska wystpujce powszechnie, ktrych zmiana daje sumaryczna odpowied co do zanieczyszcze okrelonym toksykantem, czy oglnie substancji (zwizkw chemicznych) np. muchy, trawy (zboa), igy sosny, nisze organizmy wodne, ryby, tkanki zwierzce Wykorzystanie zjawisk: Biokumulacja Biokoncentracja Biomagnifikacja Zwierzta testowe np. oliczki (drobne zwierzta wrzucane do wody w celu wykluczenia lub potwierdzenia skaenia) Badania epidemiologii rodowiska: a) badania opisowe- dane statystyczne co do: umieralnoci wystpowania chorb okrelenia populacji narazonej zmiany sytuacji w czasie b) ustalenie zwizku danych statystycznych z wynikami pomiarw zanieczyszczenia rodowiska (woda, gleba, powietrze) c) wytypowanie przypuszczalnych przyczyn (czynnikw) negatywnych skutkw zdrowotnych z rwnolegym badaniem stanu rodowiska

d) monitoring stopnia ekspozycji- praktycznie ustalany przez pomiar zanieczyszczenia powietrza (wody) i analiz materiau biologicznego pochodzcego do osb eksponowanych Toksykologia pracy- toksykologia zawodowa Medycyna Pracy- wielodyscyplinarna nauka zajmujca si wpywem warunkw pracy na stan zdowia czowieka. Podstawy medycyny pracy stanowi: Kliniczna patologia zdrowia- diagnostyka i leczenie chorb zwizanych z wykonywaniem okrelonej pracy Higiena pracy- jakociowa i ilociowa ocena rodowiska pracy pod wzgldem szkodliwoci chemicznej i fizycznej Fizjologia pracy- zgodno warunkw pracy z czynnikami fizjologicznymi Organizacja ochrony zdrowia- badania okresowe, epidemiologiczne Choroby zawodowe- wywoane dziaaniem wystpujcych w rodowisk pracy czynnikw szkodliwych dla zdrowia Przyczyn chorb zawodowych mog by: Substancje chemiczne- np. metale, rozpuszczalniki, gazy dranice i duszce, zwizki dziaajce rco, uczulajco, rakotwrczo, rodki ochrony rolin, tworzywa sztuczne, pyy przemysowe itd. Czynniki fizyczne- np. haas, promieniowanie, pole magnetyczne Czynniki biologiczne- bakterie, wirusy, grzyby Czynniki zwizane z charakterem wykonywanej pracy- np. ruchy monotypowe, przecienie narzdu gosu, przecienie ukadu kostno-stawowego Najczstsze choroby zawodowe: Przewleke choroby narzdu gosu Pylice puc Ubytek suchu Ryzyko zawodowe- prawdopodobiestwo wystpienia skutkw zdrowotnych (utrata zdrowia) w wyniku rodowiskowego naraenia na substancje toksyczne. Oszacowanie wielkoci ryzyka dla caych spoeczestw jest podstaw do podejmowania decyzji o charakterze technicznym, ekonomicznym, socjalnym, a nawet politycznym (np. budowa elektrowni atomowych czy sposb utylizacji mieci) Optymalnym stanem jest tzw. ryzyko nieznaczce czyli nike prawdopodobiestwo wystpienia skutkw zdrowotnych. Szacowanie ryzyka W warunkach naraenia rodowiskowego podstaw oblicze jest pobranie (ADI) Zmienne niezbdne do okrelenia wielkoci pobrania (ADI): Wielko naraenia (stenie substancji) Zmienne okrelajce naraon populacj- wskanik kontaktu z okrelonym medium np. ilo wypijanej wody, czas naraenia, masa ciaa Okres dla ktrego dokonuje si oblicze (urednienie) Substancje uzaleniajce Niewraliwo nabyta (tolerancja)- obnienie wraliwoci organizmu na dziaanie danej substancji powstae w skutek uprzedniego kontaktu z substancj lub jej pochodn. Tolerancja zwizana jest ze zjawiskiem zmniejszenia skutecznoci dziaania dawki, co prowadzi do jej zwikszenia w celu uzyskania podanego efektu. Tolerancja: a) porednia normalna wraliwo receptora stenie leku wok receptora jest mniejsze ni by powinno przyczyna- zwikszona biotransformacja, indukcja wasnego metabolizmu np. coraz mniejszy efekt nasenny kolejnych dawek barbituranw; szybszy spadek stenia etanolu we krwi alkoholika- cytochrom 2E1 b) waciwa zmniejszenie wraliwoci receptora mimo prawidowego stenia najczstszy rodzaj tolerancji mechanizm powstawania tolerancji polega na selekcji komrek mniej wraliwych do wytworzenia tolerancji waciwej potrzebne jest dostatecznie wysokie stenie leku wok receptora przez duszy okres czasu jeeli zbyt mao czasu jest na zregenerowanie normalnej wraliwoci receptora tolerancja w ukadach nerwowych wytwarza si atwo, gdy komrki nerwowe nie ulegaj odnowie tolerancja moe prowadzi do stanw: lekozalenoci, uzalenienia lekowego itp.

Ostra (tachyfilaksja) Szybko zachodzcy spadek skutecznoci wystpujcy przy kolejnym podaniu niektrych lekw, ktry moe by wyrwnany dawka wysz Np. porednie sympatykomimetyki (efedryna, amfetamina), kiedy pcherzykowe magazyny norepinefryny ulegaj wyczerpaniu Rozwj zaley od dawki i czasu midzy kolejnym poadaniem- szybko ustpuje Przyzwyczajenie- niepotrzebne zaywanie lekw, ktre nie prowadzi do niebezpieczestwa dla zdrowia, przy przerwaniu przyjmowania preparatu uzalenienie psychiczne bez fizycznego Uzalenienie psychiczne- niepohamowane pragnienie zaywania danego rodka powodujcego uspokojenie lub eufori Nag- stan zatrucia przewlekego szkodliwy dla jednostki i dla otocznia; powtarzajce przyjmowanie danego rodka; cechuje go: a) przymus uywania rodka b) tendencja do zwikszania dawek (tolerancja) c) uzalenienie fizyczne Uzalenienie fizyczne- stan, w ktrym organizm potrzebuje danej substancji do normalnego funkcjonowania; brak tego rodka powoduje zaburzenia metabolizmu i czynnoci rnych narzdw, objawy abstynencji po odstawieniu Zesp abstynencyjny (odstawienia)- niepokj, ziewanie, pobudzenie nerwowe, linienie, poty, drenie rk, biegunka, wymioty, przyspieszenie oddechu, wzrost cinienia itd.; w skrajnych przypadkach przeduajca si abstynencja moe prowadzi do zgonu, objawy wystpuj natychmiast po podaniu danego rodka Tolerancja krzyowa- tolerancja na jeden rodek wywouje rwnoczenie tolerancj na inny rodek z tej samej grupy chemicznej np. barbiturany/ rodki nasenne/ etanol/ narkotyki grupy opium; LSD/ inne halucynogeny Przyczyny powstawania uzalenie: 1) psychiczno- socjologiczne ch ucieczki od przykrych dozna niekorzystny wpyw rodowiska, ch imponowania bunt przeciw wartociom i formom spoecznym nieprzystosowanie do rodowiska (charakteropatie) 2) medyczne tendencje do samoleczenia u ludzi cierpicych fizycznie lub psychicznie zbyt dugie podawanie pacjentom lekw uzaleniajcych Jak powstaje nag? Ch przeycia euforii Uzalenienie psychiczne Uzalenienie fizyczne (przyjmuje si lek ju bez efektu euforyzujcego) Halucynacje- wraenia zmysowe bez podniety zewntrznej; wizje wzrokowe, suchowe, dotykowe, smakowe, wchowe, zmiana nastroju, bogostan Iluzje- zudzenie polegajce na braniu czego co istnieje za co innego (np. pie drzewa=> posta czowieka, piasek=> rj owadw) Tolerancja i uzalenienie od rnych grup substancji tolerancja Barbiturany ++ Alkohol ++ Benzodiazepiny + Stimulantia Amfetamina +++ Kokaina +

fizyczne +++ +++ + +/0 0

Psychiczne +++ +++ +++ ++++ +++ (doylnie); + (doustnie, donosowo) + +++ ++++ 0/+ ++

Kofeina Nikotyna Narcotica Pochodne morfiny Psychodelica LSD Marihuana, haszysz

+ ++ ++++ ++++ +

0 +/0 ++++ 0 0

Rne tendencje w poszczeglnych obszarach kulturowych: Europa (biali)- etanol Bliski Wschd- haszysz, marihuana

Daleki Wschd- opium Indianie- kokaina, halucynogeny Afryka- katyna

Typy lekozalenoci wg WHO 1974r.: Morfinowy (opium, morfina, heroina, inne rodki syntetyczne) Barbituranowy (barbiturany, meprobamat, glutetimid, chlordiazepoksyd) Alkoholowy Kokainowy (Erythroxylon coca) Amfetaminowy Haszyszowy (Cannabis sativa) Katynowy (Catha edulis- czuwaliczka) Halucynogenowi (LSD, meskalina, pejotl) Uywki (nikotyna, kofeina) Pary rozpuszczalnikw (aceton, benzyna, kleje) Podzia wg Schuckita 2000r. Depresanty OUN- alkohol, barbiturany, benzodiazepiny, kwas gamma-hydroksymasowy Opioidy: opiaty, psyntetyczne analogi, narkotyki zmodyfikowane o dziaaniu opiatopodobnym Stymulanty OUN- amfetamina, metamfetamina, kokaina, khat, narkotyki zmodyfikowane o dziaaniu amfetaminopodobnym rodki halucynogenne- lozerpid= LSD, meskalina, psylocyna Kannabis- haszysz, marihuana Inhalatory- propan, butan, toluen, chlorowcopochodne wglowodory, benzyna, aerozole, spreje Inne- fencyklidyna, etamina, kw. Hydroksymasowy Morfina- bogostan i oszoomienie, widzenie wiata na rowo, poczucie oderwania od rzeczywistoci, zmiany nastroju, konflikty z otoczeniem Barbiturany (uspokajajce i nasenne)- oszoomienie i bogostan, draliwo, labilno emocjonalna, pogorszenie osdu, pamici, koncentracji, zmniejszenie aktywnoci yciowej i zawodowej do minimum; czste zatrucia Kokaina- omamy suchowe i wzrokowe Amfetamina- moe doprowadzi do zmian osobowoci, stan napicia, niepokoju, psychoza, nasilenie aktywnoci fizycznej, euforia, zmniejszenie uczucia godu lub znuenia Konopie indyjskie: Marihuana (do 1,5% THC) Haszysz (do 5% THC) Olej haszyszowy LSD- euforia, nadmierne pobudzenie, utrata samokontroli, omamy, zaostrzenie suchu, zmiana poczucia ksztatw, barw, poszerzona wiadomo, zanik poczucia czasu Inne- te ktre nie mieszcz si w adnej z wymienionych grup Rozwj toksykomanii: Dawniej- niewielkie grupy- pracownicy suby zdrowia, artyci Obecnie- toksykomania modzieowa Toksykomania modzieowa: Zaywanie rodkw w grupie ludzi ( uzalenienie spoeczne)- subkultury hipisw, muzyka beatowa, muzyka i malarstwo itp. Politoksykomania- jednoczesne przyjmowanie kilku rodkw (marihuana, LSD) rda:

LSD- sporysz- kwas, wze celtycki Psylobina, psylocyna- grzyby Psylocybe- halucynki Dimetylotryptamina (DMT)- nasiona Piptadenia peregrina Meskalina- patki kaktusa meksykaskiego Laphophora wiliamsii, pejotl Bufotenina- skrki bananowca, muchomor czerwony, ropucha

Benzylopiperyzyna- BZP- smart drug Kwas hydroksymasowy GHB i analogi- piguka gwatu Flunitrazepam- podobne dziaanie do GHB Produkty zwierajce lotne substancje odurzajce: Kleje powierzchniowe

Spoiwa do klejenia opon Spoiwa do chlorku poliwinylu (zawiera aceton, butanon) Kleje do drewna ( zawieraj ksyleny) Inhalacyjne rodki znieczulajce, przeciwblowe rodki czyszczce Gazy opaowe

Bojowe rodki trujce o dziaaniu psychotropowym (psychogazy): rodki powodujce czasow niewydolno fizyczn przez zakcenie czynnoci psychoruchowych psychoruchowych OUN np. tremorin, IDPN (dwucyjanoetyloamina) rodki powodujce czasow niewydolno psychiczn- zaburzenia spostrzegania, orientacji, toku mylenia, sfery woli, uczuciowej np. LSD, meskalina, psylocyna, psylocybina, bufoteina- halucynogeny Losy trucizny w organizmie Toksykokinetyka- co dzieje si z trucizn w organizmie; zajmuje si kinetyk wchaniania, rozmieszczenia, biotransformacji i wydalania substancji obcych oraz odpowiadajcych im struktur toksycznych Toksykodynamika- co dzieje si z organizmem pod wpywem trucizny; zajmuje si dziaaniem substancji toksycznych na receptory

I rzdu
log V Wykres nielogarytmowany Prdko wydalania

1 kompartment

czas

Cigy ubytek substancji; trucizna nie jest zatrzymywana w narzdzie. Proste wydalanie substancji obcej; szybko wydalania w funkcji czasu (w skali plogarytmicznej)

K=

log C1 log C 2 0,4343t

K- staa ubytku C1 i C2- stenie t- rnica czasu

P=

0,693 K

P- okres ubytku poowy ksenobiotyku

log V

szybkie wydalanie wolne

2 kompartmenty

czas

Wydalanie ciaa obcego ulegajcego w ustroju deponowaniu w jednym narzdzie lub jednym rodzaju tkanki w funkcji czasu (w skali plogarytmicznej).

logV

3 kompartmenty

czas

Wydalanie ciaa obcego ulegajcego w ustroju deponowaniu w dwch narzdach lub dwch rodzajach tkanek w funkcji czasu (np. cz w wtrobie, cz w tkance kostnej).

logV

czas

Krzywa szybkoci wydalania w przypadku cigego wchaniania (ciga ekspozycja). Ilo wchonita i wydalona ustala si na pewnym poziomie- nie zmienia si stenie we krwi.

czas

Tygodniowe krzywe szybkoci wydalania przy zaoeniu jednakowej codziennie powtarzanej ekspozycji trwajcej 8h. Badania wykonuje si: Po zmianie roboczej Pod koniec tygodnia (nie ma pocztku!) IIIsubstancja o staej wydalania 0,07/h substancja o staej wydalania 0,02/h

III II

ekspozycja

czas

Krzywa wydalania na tle poziomu fizjologicznego: Ipoziom fizjologiczny

IIIII-

redni poziom dobowy maksymalna szybko wydalania

objtoci fenolu w moczu moe wiadczy o duym naraeniu na fenol lub benzen

adsorpcja

Rozmieszczenie (dystrybucja)

wydalanie

osocze

Pyn tkankowy

komrki
+R RX

X 4

B 1

XB 2 3

X kumul acja

XB

M biotra nsfor macja

X- trucizna B- biaka R- receptor X musi pokona 4 bony biologiczne 1. Transport bierny (dyfuzja bierna) -bez nakadu energii, zgodnie z gradientem ste lub potencjaw

V = D

A (c1 c 2 ) d

Prawo Ficka

D zaley od o/w, stopnia jonizacji (im mniejszy tym lepiej) A- powierzchnia d- grubo bony -lipofilne nieelektorolity, sabe kwasy i zasady (formy niezdysocjowane) 2. Transport przez pory jonowe (substancje zdysocjowane) -substancje silnie zjonizowane (kwasy sulfonowe, zasady amoniowe) -tworzenie kompleksw kompleksw jonami o przeciwnym znaku bony komrkowej lub rodowiska -obojtne czsteczki przechodz za pomoc dyfuzji biernej 3. Transport konwekcyjny (absorpcja konwekcyjna) -przez pory (0,7-1mm) -obojtne lub z adunkiem substancje hydrofobowe o masie czsteczkowej do 200 (zjonizowane sulfonamidy) -szybko zaley od rnicy cinie hydrostatycznych lub osmotycznych, liczby porw, lepkoci 4. Transport przy udziale nonikw -dla substancji niezbdnych dla organizmu lub bardzo podobnych -szybszy ni bierny (wizanie z nonikami biakowymi w bonie) cechy: swoisto (Me2+) wysycenie (zaley od stenia) hamowanie kompetycyjne a) uatwiony bez nakadu energii (witamina B12) zgodny z gradientem ste b) aktywny wbrew gradientowi ste- przy udziale energii (ATP) pompa Na+/K+ wydzielanie H+ (odek, nerka) aminokwasy zasady nukleinowe (5-FU) ferrytyna (Fe-Co, Ni, Mn) CaBP (Ca-Sr, Cd)

 Kanaliki nerkowe Hepatocyty 5. Endocytoza (fagocytoza, pinocytoza) bez przechodzenia przez bon komrkow adsorpcja, wgbienie, endosomy, poczenia z lizosomami lub egzocytoza makroczsteczki (tuszcze, biako, glicerol, skrobia, cholesterol, witaminy, bakterie, wirusy, ferrytyna, jaja pasoytw, wosy) usuwanie substancji staych (pyw) z pcherzykw pucnych LADME- akronim odzwierciedlajcy w skrcie losy leku w ustroju, po jego podaniu. Nazwa pochodzi od pierwszych liter angielskich nazw gwnych procesw, ktre zachodz od momentu podania leku do jego wydalenia. Procesy te to kolejno: L- liberation (uwolnienie) A- adsorption (wchanianie) D- distribution (rozmieszczenie) M- metabolism (metabolizm) E- excretion (wydalanie) czne dziaanie ksenobiotykw- interakcje Trucizny czsto wystpuj cznie, powoduj kompleksowy charakter naraenia- naraenia zawodowe, rodowiskowe, polipragmazja. Efektem tego moe by zjawisko interakcji. Zjawisko interakcji- kiedy to naraenia na 2 lub wicej ksenobiotykw daje wyniki jakociowo lub ilociowo rne od przewidywanych, a wynikajcych z sumowania lub znoszenia efektw wywoywanych przez poszczeglne skadniki. Generalnie 2 moliwoci: Antagonizm- przeciwstawne dziaanie substancji Synergizm- zgodne dziaanie substancji Antagonizm i synergizm mog mie podoe farmakologiczne lub chemiczne. Mog wystpowa w rnych fazach zatrucia: Naraenie- tworzenie si metylortci z rtci nieorganicznej lub powstanie kancerogennych nitrozoamin z azotynw i aminy drugorzdowej w kwanym rodowisku odka W fasie kinetycznej- zmiany dotyczce wchaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania, np. barbiturany indukujce enzymy konieczne do biotransformacji, czy alkohol etylowy konkurujcy o ten sam enzym z metanolem Antagonizm- rodzaje: a) specyficzny- konkurencja o ten sam receptor (Ach-atropina) lub o biako transportowe (penicylina- probenecyd) b) czynnociowy- rne punkty uchwytu, ale dziaanie uzewntrznia si w tym samym ukadzie, narzdzie c) jednokierunkowy- dziaanie jednej substancji moe by zniesione przez drug, ale nie odwrotnie (muskaryna- atropina) d) dwukierunkowy- aktywno obu substancji znosi si wzajemnie ( epinefryna- pilokarpina) Antagonizm a leczenie zatru Synergizm- rodzaje: a) specyficzny- dziaanie na ten sam rodzaj receptora (etanol, rodki nasenne) b) czynnociowy (funkcjonalny)- substancje dziaaj na t sam czynno bez wzgldu na mechanizm i punkt uchwytu (amfetamina i fenobarbital) Efektem dziaania synergicznego moe by: Addycja- sumowanie si efektw Superaddycja, multiplikacja, potgowanie- efekt kocowy znacznie silniejszy od spodziewanego Synergizm w lecznictwie. Doping w sporcie Dugotrway- stosowany kilka tygodni a nawet miesicy- anaboliki (boks, zapasy, kulturystyka, lekkoatletyka) Krtkotrway- analeptyki bezporednio w trakcie lub przed (pikarstwo, kolarstwo, lekkoatletyka, hokej)

Klasy dopingujce: -Stymulanty- amfetamina, efedryna, kokaina i pokrewne -Narkotyki przeciwblowe- morfina, petydyna -Anaboliki:

 androgenie- nandrolon, testosteron inne- klenbuterol -moczopdne- furosemid, hydrochlorotiazyd (boks itd.) -hormonypety peptydowe i glikoproteinowe- hormon wzrostu, Ach, gonadotropiny, EPO -doping krwi Metody: Doping krwi Manipulacje farmakologiczne, chemiczne, fizyczne Steroidy anaboliczne: Najczciej stosowane Doping dugotrway (dziaanie anaboliczne- zwikszenie masy mini) Doping krtkotrway (dziaanie androgenie- wzrost agresji i woli walki)- przez pobudzenie OUN Zwikszaj biosyntez biaek Zwikszaj rozpad biaek Efekt anabolikw: Wzrost masy mini (iloci i objtoci komrek) Zmniejszenie poziomu niektrych aminokwasw we krwi Dodatni bilans azotowy Wpyw na gospodark lipidow ([cholesterol i TG], [HDL]) Hamowanie wzrostu koci na dugo Wpyw na gospodark wodno-mieneraln Wpyw na ukad krwiotwrczy i krenie: pobudzenie erytropoezy, zwikszona produkcja krwinek biaych obojtnochonnych, pytek krwi, wzrost cinienia krwi, zaburzenia rytmu serca, naga mier sercowa u modych zawodnikw Trdzik, ojotok, ysienie Dziaanie pobudzajce, psychoenergizujce, wola agresji, walki EPO, erytropoetyna- wytwarzana przez nerki; pobudza wytwarzanie i dojrzewanie krwinek czerwonych (erytrocytw) erytrocytw szpiku kostnym; zwiksza ilo transportowanego do mini tlenu Antydoping- dziaanie przeciwne do dopingu; podawanie rodka farmakologicznego, ktry ma obniy wynik sportowy przeciwnika (osabienie napicia ukadu miniowego, obnienie cinienia ttniczego, skurcz oskrzeli, biegunka); czsto rodki antydopingowe podawane s koniom (barbiturany, benzodiazepiny) Walka z dopingiem- laboratoria dobrze wyposaone by wyapa doping. Doping sfingowany- niewiadomy; podawanie rodkw dopingowych bez wiedzy i zgody zawodnika (kolarstwo, hokej, boks) Narkotyki do celw przestpczych: Do krtkotrwaego oszaamiania (stan hipnozy z dezorientacj i amnezj)- kradzie, gwat Pochodne kwasu hydroksymasowego- kilkanacie do kilkudziesiciu minut Flunitrazepam- (start po 20-30 min, dziaa do 16-30h). Toksykologia praktyczna Badanie stanu zanieczyszczenia rodowiska- analiza chemiczna (powietrze, woda, ywno, materiay budowlane, przedmioty, materiay uytku itd.) Diagnozowanie zatru- analiza chemiczna materiau biologicznego Badanie toksykokinetyki- eksperyment na zwierztach, analiza chemiczna, oznaczanie trucizn lub ich metabolitw Badanie toksykodynamiki- eksperyment na zwierztach, analiza biochemiczna- aktywno enzymw, cytologia, cytochemia Testy ekspozycyjne- naraenie ludzi i badanie materiau biologicznego- opracowanie markerw ekspozycji Na czym polega specyfika analizy toksykologicznej: 1) we wspczesnej toksykologii dominuje analiza ilociowa-analiza jakociowa jest z reguy tylko wstpem 2) gama materiaw do bada jest w toksykologii bardzo szeroka: woda, cieki, powietrze, materia biologiczny, nowe leki, produkty i pprodukty przemysowe i inne 3) najczciej mamy do czynienia z sytuacj gdzie poszukiwana substancja (metale ziwizki organiczne, syntetyczne lub naturalne) wystpuj w mikroilociach i s zawarte w duej iloci matrycy 4) rzadko zdarza si, e analiz wykonywa mona bez uprzedniego odpowiedniego przygotowania prbkimineralizacja, ekstrakcja, destylacja, mikrodyfuzja itd.; wyjatki np. oznaczanie Zn we krwi czy fluoru w moczu

5) 6)

bywa, e koniecznym jest wykonanie analizy spacjacyjnej- w jakich poczeniach wystpuje dany zwizek, aby oceni dziaanie wystpujcej trucizny (np. Hg, HgCl=> nie wchaniane, HgCl2,, MetHg=> wchaniane) kocowe oznaczenie badanej substancji opiera si najczciej na metodach fizykochemicznych- okrelanych czsto jako analiza instrumentalna ladw

Wybr metody uzaleniony jest wieloma czynnikami: co si oznacza i jakie iloci, z jakim materiaem mamy do czynienia, moliwoci aparaturowe. Analiza specjacyjna: Np. zatrucie Hg i MetHg-> inne objawy Np. zatrucie Ba (wane czy jest to BaSO4- uywany w przewietleniach, czy BaCO3- dobrze rozpuszczalny, daje zatrucia) Przygotowanie prbek do analizy. W analizach toksykologicznych dominuje materia biologiczny. Przy ocenie wielkoci ekspozycji sama znajomo stenia substancji toksycznej w rodowisku (powietrze, woda, gleba) nie przesdza o faktycznym naraeniu, poniewa nie uwzgldnia: Rnych drg wchaniania Zmiany wentylacji puc (wysiku) Stosowanie indywidualnych rodkw ochrony (np. maska gazowa) Dla penej oceny naraenia koniecznym bywa oznaczenia tzw. biomarkerw- wywoana przez ksenobiotyk zmiana w komrkach, biochemicznych skadnikw, procesach, strukturach lub funkcjach, ktra jest mierzalna w systemie biologicznym lub w prbce. Rozrnia si biomarkery ekspozycji, efektu, wraliwoci, hepatotoksycznoci, nefortoksycznoci i inne. Biomarkerem moe by: Sam ksenobiotyk Metabolit Zmiana aktywnoci okrelonego enzymu Zmiana skadu biochemicznego krwi Inne Wybr materiau biologicznego do bada (praktycznie u ludzi- mocz, ka, krew, lina, wosy, powietrze wydychane) i moment jego pobrania wynika powinien z dobrej znajomoci toksykokinetyki i toksykodynamiki danego ksenobiotyku, a w szczeglnoci drogi wydalania. Pobieranie i przygotowanie prbek do oznacze- czsto usuwanie przeszkadza w analizie matrycy, pena izolacja i zagszczenie analitu decyduje o jakoci analizy. Sposb zaley od: Co mamy oznacza- pierwiastki, zwizki chemiczne- organiczne lub nieorganiczne Z jakim materiaem mamy do czynienia- np. powietrze, woda, gleba, materia biologiczny Definicje i normy dotyczce zanieczyszcze powietrza: -W zakadzie pracy NDS- najwysze dopuszczalne stenie NDSCh- najwysze dopuszczalne stenie chwilowe NDSP- najwysze dopuszczalne stenie puapowe -w pomieszczeniach przeznaczonych na pobyt stay tj. mieszkania, szkoy itp. Obowizuj inne bardziej rygorystyczne normy Technika poboru prb ma elementy wsplne ale take zalene od fizycznej formy analizowanych substancji: Gazy i pary Aerozole Generalnie dwie koncepcje poboru prbek powietrza: -sposb aktywny z wymuszonym przepywem powietrza aspiracja- puczki, rurki izolacja- np. pipety gazowe -sposb pasywny (bierny)- stosowany gwnie dla oznaczania par i gazw Praktyczne ustalenie stopnia naraenia rodowiskowego (pracowniczego) sprowadza si do: Pomiaru zanieczyszczenia powietrza Analizy materiau biologicznego pochodzcego od osb eksponowanych Oznaczanie metali:

-Rozpuszczanie- wypukiwanie formy rozpuszczalnej -Mineralizacja materiau: na sucho na mokro (kwasy lub ugi) przy uyciu mikrofal przy uyciu tlenu i wysokiej temperatury -ekstrakcja- do rozpuszczalnikw organicznych po skompleksowaniu (np. Pb w moczu) Oznaczanie zwizkw organicznych: Rozpuszczanie-wypukanie Ekstrakcja- np. ciecz/ciecz, ciao stae/ciecz, osadzanie na adsorbentach Ekstrakcja przyspieszona rozpuszczalnikiem- wysokie cinienie i temperatura Mikrodyfuzja Destylacja z par wodn (w przypadku substancji lotnych) Metoda gorcych par heat space do GC Ekstrakcja do wiszcej kropli lub SAME mikroekstrakcja do formy staej- wkna krzemionkowe pokryte materiaem sorpcyjnym Analiza toksykologiczna Metody stosowane w toksykologii: 1) Metody widmowe- spektrofotometria absorpcyjna: w podczerwieni w wietle widzialnym w zakresie UV tyndalometria, nefelometria- pomiar stopnia zmtnienia roztworu absorpcyjna spektrofotometria atomowa (ASA) 2) Metody chromatograficzne klasyczna chromatografia bibuowa, cienkowarstwowa (TLC) czy kolumnowa i ich wspczesne modyfikacje chromatografia gazowa (GC) chromatografia cieczowa (HPLC) chromatografia jonowa (JC) Spektrometria mas MS- czsteczki badanej substancji s jonizowane (elektronami lub chemicznie), a pozostae jony s analizowane. Potwierdzenie struktury zwizkw organicznych i analiza ilociowa. 3) Metody elektrochemiczne polarografia- woltamperometria potencjometria- uycie elektrod jonoselektywnych Schemat detektora mas

rdo jonw

analizator

Detektor jonw

wlot

komputer

Wprowadzenie prbki

Widmo mas

Elektrody jonoselektywne I.S.E. F- 0,02 mg/l- 20g/l pH 4-6 Na+, Br-, Cl-, CN-, I-, Ag+, S2-, Cu2+, Cd2+, Ca2+, K+, NO3-, NH4+, NO2-

4) inne metody: pomiar ugicia promieni rentgenowskich analizy z zastosowaniem izotopw analiza immunologiczna NMR- jdrowy rezonans elektromagnetyczny- urzdzenie do diagnozowania ludzi, ale take do analiz chemicznych w biologii Elektroforeza kapilarna ICP-MS- spektrometria mas z jonizacj w plazmie indukcyjnie sprzonej. Oznaczenia do 70 pierwiastkw w prbce z wykrywalnoci ok. 10 ng/ml Walidacja metod analitycznych- wiarygodno i jako wykonywanych analiz. Podstawy niezbdnej walidacji: 1) samokontrola krzywa kalibracji na badanym materiale wzorzec wewntrzny- GC, HPLC ocena precyzji oznacze (rozrzut wynikw) ocena dokadnoci oznacze (rnica midzy faktycznym a oznaczonym steniem) 2) uycie materiaw referencyjnych 3) uczestnictwo w badaniach laboratoryjnych NIEPODANE DZIAANIA LEKW Niepodane dziaanie leku (ang. ADR Adverse Drug Reaction) kade szkodliwe i niezamierzone dziaanie leku, ktre wystpuje przy jego podaniu w dawce zwykle stosowanej u czowieka w celach profilaktyki, diagnostyki i leczenia chorb lub w celu modyfikacji funkcji fizjologicznej organizmu Niespodziewane niepodane dziaanie produktu leczniczego dopuszczonego do obrotu niepodana reakcja niewymieniona w charakterystyce produktu leczniczego lub w zatwierdzonych drukach informacyjnych (ulotka dla pacjenta) Cikie niepodane dziaanie produktu leczniczego takie dziaanie niepodane, ktre bez wzgldu na zastosowan dawk produktu leczniczego powoduje: zgon pacjenta, zagroenie ycia, konieczno hospitalizacji lub jej przeduenie, trway lub znaczny uszczerbek na zdrowiu lub wad wrodzon Zdarzenie niepodane (efekt uboczny) (ang. Adbberse Event) reakcja/objaw natury medycznej, ktra wystpuje podczas leczenie chorego produktem leczniczym niezalenie od istnienia lub braku zwizku przyczynowego ze stosowanym leczeniem. Moe by ono: nieoczekiwane (wczeniej nie zostao zatwierdzone) lub powane (doprowadza do uszczerbku na zdrowiu, mierci, stanowi zagroenie ycia lub wymaga hospitalizacji). Np. jeli chory zamie nog w trakcie leczenia, to naley sprawdzi czy produkt leczniczy nie powoduje zaburzenia rwnowagi, spadku cinienia i zwizanych z tym zawrotw gowy, czy nie wpywanie niekorzystnie na gospodark mineraln organizmu. Jeli wyeliminuje si moliwo takich dziaa, to mona przypuszcza, e zamanie koczyny nie miao zwizku z prowadzon terapi. Symbol klasyfikacyjny A (ang. augmentem) B (ang. bizzare) C (ang. chronic) Typ dziaania niepodanego Zwizany z mechanizmem dziaania leku i zastosowan dawk Reakcje niekorelujce z zastosowan dawk, np. atopia, idiosynkrazja Zwizek z dawk i czasem podania, zwykle NDL zwizane ze skumulowan dawk cakowit Reakcje opnione, take zalicza si tutaj dziaania teratogenne, embriotoksyczne, rakotwrcze Zwizane z odstawieniem leku Przykad kliniczny Bl gowy po azotanach, duszno po lekach Zesp Stevensona-Johansona i zesp Leyela Dziaania neurotoksyczne, hepatotoksyczny, kardiotoksyczne, ??? Osteoporoza steroidowa, silcestrol stos w czasie ciy/laktacji i nowotwory narzdw rodnych kobiet w nastpnym pokoleniu, izotretionina doustnie i dziaanie teratogenne Objawy z odstawienia, np. ??? po zaprzestaniu podawania benzodiazepin, rzekomo boniaste zapalenie jelit po doustnym stosowaniu an??? Odporno .????

D (ang. deleyed)

E (ang. end to use) F (ang. failure)

Nieoczekiwane niepowiedzenie lecznicze, brak efektu terapeutycznego, pomimo stosowania waciwego leku we waciwych

dawkach Cechy osobnicze chorego wiek, pe, sposb odywiania, wysiek fizyczny, genetycznie uwarunkowane rnice w aktywnoci enzymw metabolizujcych leki, polimorfizm genetyczny enzymw, nadwraliwo na leki, cia, wspistniejce choroby. Cechy leku waciwoci fizykochemiczne, farmakokinetyczne, farmakodynamiczne, posta leku, dawka leku, czsto i droga podania

Nieracjonalne czenie dwch lub kilku NLPZ Bdem jest kojarzenia kilku NLPZ brak synergistycznego efektu terapeutycznego NLPZ wykazuj efekt puapowy, ale nie wykazuj efektu puapowego w stosunku do indukowanych NDL Ryzyko NDL krwawienie z przewodu pokarmowego, hepatotoksyczno, neurotoksyczno 68 zgosze cikich NDL w 2009r. w Polsce najczciej poczenia: meloksikam i ketoprofen, naproksen+ketoprofen+diklofenak, nabumeton+nimesulid, nimesulid+duklofenak, polipragmazja, inne mieszanki Stosowanie brokerw rec H2 (ranitydyna, famotydyna) wraz z NLPZ wzrost czstotliwoci krwawie z przewodu pokarmowego, Blokery H2 maskuj objawy zwizane z uszkodzeniem luzwki. Oksykamy ograniczenie stosowania Piroksykam, meloksykam, lornoksykam reumatoidalne zapalenie staww, stan zapalny w zapaleniu koci i staww Wykrelone wskazania do stosowania: Ble kostno-stawowe w napadach dny moczanowej Bl pooperacyjny Leczenie stomatologiczne Leczenie infekcji agodzenie gorczki i blu zwizanego z zapaleniem drg oddechowych Ostre stany pourazowe Ble korzeni nerwowych Ostre schorzenia ukadu miniowo-stawowego (zapalenie cigien, zapalenie kaletki stawowej) Prawidowe czenie NLPZ NLPZ (ASA lub ketoprofen lub ibuprofen lub diklofenak lub oksymaky) + paracetamol = TAK NLPZ + tramadol, nefopam = TAK (niskie ryzyko wystpienia cikich NDL) Paracetamol + tramadol, nefopam = TAK (niskie ryzyko wystpienia cikich NDL) Paracetamol + metamizol = TAK (wysokie ryzyko wystpienia cikich NDL) NLPZ + NLPZ = NIE Czynniki predysponujce do wystpienia NDL Skaenie rodowiska naturalnego lekami i ich metabolitami Leki wykrywane w rodowisku w najwikszych ilociach: NLPZ ibuprofen, paracetamol, antybiotyki, sulfonamidy, blokery, leki p.padaczkowe, statyny, hormony (E2, T), leki p.histaminowe Metamizol sodowy (Pyralgina) Dusze stosowanie (11-31dni)zwiksza ryzyko wystpienia agranulocytozy Krwawienia z przewodu pokarmowego (ryzyko: piroksykam> indometacyna> ibuprofen> diklofenak> naproksen> metamizol> paracetamol) Zagroenia zwizane ze stosowaniem prometazyny u dzieci Diphergan stosuje si wycznie w caorocznym lub sezonowym alergicznym lub naczynioruchowym zapaleniu bony luzowej nosa, alergicznym zapaleniu spojwek, widzie, pokrzywce, chorobie lokomocyjnej, jako rodek uspokajajcy w premedykacji, w okresie pooperacyjnym Prometazyna jest p/wskazana u dzieci do 2r.. oraz u kobiet w ciy oraz karmicych piersi zesp nagej mierci niemowlt, czsto wystpujcy bezdech rdsennym u niemowlt Niebezpieczne interakcje Promazyny: Diphergan + metamizol hipotermia Diphergan + efedryna zaburzenia rytmu serca

Niewaciwe kojarzenie lekw w politerapii i ryzyko wystpienia NDL czenie lekw mukolitycznych i mukokinetycznych z lekami p/kaszlowymi zmniejszenie efektu terapeutycznego, wzrost ryzyka powika Okresy ptrwania lekw mukolitycznych i mukokinetycznych: Ambroksol 8-12godz., acetylocysteina 6 godz., karbocysteina 8 godz., bromheksyna 10-16godz. (przechodzi do ambroksolu) czenie lekw mukolitycznych z lekami p.histaminowymi I generacji efekt cholinolityczny osabia dziaanie mukolitykw czenia fenspirydu i lekw p/histaminowych brak synergizmu dziaania czenie mukolitykw z preparatami wapnia wap ma zdolno zagszczania wydzieli oskrzelowej zmniejszenie dziaanie mukolitykw NDL typu F Rwnoczesne stosowanie fluorochinolonw(np. ciprofloksacyna) z poch. nitrofuranu (Furagin, Nifuratio) w infekcjach drg moczowych Rwnoczesne stosowanie klindamycyny i kolchicyny intoksykacja kolchicyn, agranulocytoza, uszkodzenie nerek Rwnoczesne stosowanie gentamycyny i furosemidu sumowanie si toksycznoci obu lekw, znaczne ryzyko guchoty Stosowanie furosemidu, hydrochlorotiazydu i lekw przeczyszczajcych (senes, bisacodyl) wypukiwanie potasu due ryzyko gronych zaburze rytmu serca Stosowanie digoksyny i preparatw wapnia ostre incydenty sercowo - naczyniowe

Bdy medyczne i bdy lekarskie oba rodzaje bdw bezporednio dotycz farmaceutw Bd lekarski Bd w diagnozie Bd w wyborze terapii Bd w wyborze dawki i czstoci dawkowania Polipragmazja Bd medyczny Pomyka farmaceuty przy wydawaniu leku z apteki Pomyka pielgniarki w podaniu niewaciwej dawki lub na drodze jej podania Zafaszowane leki nabywane w nielegalnej sieci dystrybucyjnej Najwicej w Kanadzie, USA, Holandii, Francji, Wochach, Niemczech, Chinach, Japonii, Australii, Nowej Zelandii Nadwraliwo na leki immunologicznie uwarunkowana odmienna reakcja na lek Nadwraliwo na drodze nieimmunologicznej reakcje pseudoalegiczne nietolerancje, idiosynkrazja 90% NDL typu B U osb z astm oskrzelow i atopi nadwraliwo na leki na drodze nieimmunologiczne zachodzi 2x czciej Skra jest najczciej tkank sygnaow w reakcjach nadwraliwoci na leki. Typ I II Patomechanizm reakcji Reakcja antygenu (alergenu) z przeciwciaami klasy IGE zwizanymi z receptorami powierzchniowymi komrek tucznych i bazofilw Oddziaywanie przeciwcia klasy IgG i IgM z antygenami na powierzchni komrek, w efekcie czego z udziaem dopeniacza lub w procesie fagocytozy komrka jest niszczona Kompleksy immunologiczne powstae w wyniku reakcji przeciwciaa i antygenu, po aktywacji dopeniacza ulegaj odkadaniu w obrbie tkanek, co prowadzi do ich uszkodzenia Udzia mechanizmw odpowiedzi immunologicznej o charakterze komrkowym (np. limfocyty T, Th2, komrki CD4, CD8) Odczyny polekowe Pokrzywka, obrzk naczynioruchowy, anafilaksja Cytopenia, zapalenia nerek

III

Choroba posurowicza, zapalenia naczy i zapalenie kbuszkw nerkowych Zesp Stevensona-Johansona, zesp Leyela

IV

Reakcje natychmiastowe: Pokrzywka i/lub obrzk naczynioruchowy (stopie 1) Spadek cinienia ttniczego lub agodna duszno (stopie 2) Ostra sinica, powany skurcz oskrzeli, spadek cinienia ttniczego do mniej ni 60mmHg (stopie 3) Zatrzymanie krenia lub oddychania (stopie 4) Leki: antybiotyki -laktamowe (penicyliny, cefalosporyn), pirazolony, chinoliny, obce biaka, insuliny, czciowo reakcje nadwraliwoci na NLPZ. Lateks rkawice, gumowe linochrony (stomatologia), kocwki i rurki ssce twarzowe, fiolki i naboje zawierajce rodki znieczulenia miejscowego

Trombocytopenia indukowana heparyn (HIT) Dotyczy najczciej chorych poddawanych zabiegom ortopedycznym (3%) oraz pacjentw leczonych w obrbie ukadu sercowo-naczyniowego (2%). W 60% rozwinitej HIT dalsze powikania zakrzepowo-zatorowe (czsto zakrzepica ylna), najczciej prowadzce do zgonu. Czas objaww klinicznych 5-10dni po uyciu heparyny lub w pierwszym dniu Wszystkie heparyny mog wywoa HIT Mylna jest opinia, e w przypadku podejrzenia HIT wystarczy zatrzyma poda pochodnych heparyny, a reszta unormuje si sama Leczenie bezporednie inhibitory trombiny (DTI), np. lepirudyna, biwalurydyna Reakcje uczuleniowe typu IV Osutka plamisto-grudkowa (ryczko podobna) wystpowanie plam barwy rowej, czerwonej, ososiowej, z obecnoci grudek mogcych ulega zlewaniu w wiksze wykwity Alergiczny wyprysk kontaktowy poantybiotykowy, po rodkach aseptycznych (jodyna powidonowana, chlorheksydyna), po lekach miejscowo znieczulajcych (benzokaina, lidokaina), NLPZ (ketoprofen), glikokortykosteroidy (budesonid, hydrokortyzon) Zesp Stevensona-Johansona i zesp Leyela (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) zmianom skrnym towarzysz: gorczka, dreszcze, silny bl, bony luzowe s objte zmianami zwykle w 90% (naderki, silne stany zapalne), oddzielaniu si naskrka towarzyszy dua utrata pynw, elektrolitw, rozwija si infekcja bakteryjna, choremu grozi posocznica, a w konsekwencji wstrzs oraz niewydolno wielonarzdowa. miertelno 60% przypadkw Leki: kotrimoksazol, karbamazepina, lamotrygina, NLPZ (oksykamy), allopurinol, cefalosporyn Nadwraliwo na kw. acetylosalicylowy (ASA) Nadwraliwo na ASA (2,5% populacji oglnej) triada aspirynowa (najczciej kobiety >30 r.., astmatycy, osoby z atopowym zapaleniem skry) Podoe immunologiczne reakcje typu I (pokrzywka, obrzk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wstrzs anafilaktyczny) lub reakcje typu IV osutka plamisto grudkowa, plamica Osoby uczulone na aspiryn zazwyczaj dobrze toleruj paracetamol, ale w dawkach 500-1000 mg/dob, nimesulid 100mg, meloksikam 7,5mg (wysze dawki mog wywoa reakcje krzyowe). Jeli reakcja uczulenia na ASA jest typu IV osoby dobrze toleruj ibuprofen. 2% astmatykw wykazuje nadwraliwo na ASA i paracetamol. Najczstsze reakcje idiosynkrazji w Polsce Idiosynkrazja defekt zwizany z genetycznie uwarunkowanymi nieprawidowociami, prowadzcy do kracowej wraliwoci na bardzo mae dawki lekw lub kracowej niewraliwoci na bardzo due dawki leku (bliskie dawce toksycznej). Wraliwo na anestetyki wziewne i sukcynylocholin prowadzca do wystpienia objaww hipertermii zoliwej (HTZ) Zoliwy zesp neuroleptyczny (NMS) wywoany stosowaniem haloperidolu, metoklopramidu, poch. fenotiazyny, rezerpiny, lewodopy i karbamazepiny (maks. do 30dni od zaycia pierwszej dawki leku). NMS moe prowadzi do wystpienia parkinsonizmu polekowego ze skutkiem miertelnym (brak lekw). Uczulenia na paracetamol i metamizol sodu. HIPERTERMIA ZOLIWA Mechanizm: nage uwolnienie jonw wapnia z siateczki sarkoplazmatycznej i nadmierny katabolizm mini Objawy kliniczne: nagy wzrost temp. ciaa ( co kilka minut o 1 stopie, nawet do 43stopni), sztywno mini, zaburzenia rytmu serca, wahania cinienia ttniczego, sinica, zlewne poty Badania biochemiczne: silny wzrost aktywnoci kinazy kreatynowej w surowicy, kwasica, hiperkaliemia Nieleczona prawie zawsze przyczyna mierci Leki: anestetyki wziewne, sukcynylocholina (r zwiotczajcy), narkotyki: MDMA, kokaina woatonadwraliwo wywoana lekami Niepodany efekt farmakologiczny, do ktrego dochodzi w wyniku uczulenia skry na aplikowany lek oglnie i/lub miejscowo, w efekcie ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe (UV) pochodzenia sztucznego lub naturalnego Reakcje fitotoksyczne - bezporednie uszkodzenie komrek wywoane przez okrelony fotoprodukt bez zaangaowania skadowych ukadu immunologicznego. Reakcje te zale od dawki leku (wywouje je dua dawka leku) i natenia promieniowania Pojawiaj si najczciej kilka minut po aplikacji leku Leki: diuretyki tiazydowe, sulfonamidy, tetracykliny, hormony, cytostatyki, niektre NLPZ (ketoprofen, naproksen), preparaty dziurawca, psoraleny, dziegcie, -karoten, olejek bergamotowy, pimo ambrowe Odmiany reakcji fototoksycznych Silny rumie i obrzk trwa mx. 2-4dni, moliwa hiperpigmentacja , najczciej psoraleny Rumie pojawiajcy si po ok. 30min od ekspozycji, trwajcy 1-2 dni z objawami pieczenia i wiatu, najczciej dziegcie, tetracykliny

Przemijajcy wysiew bbli pokrzywkowych z rumieniem i uczuciem palenia skry, najczciej naproksen, ketoprofgen, diuretyki tiazydowe, sulfonamidy Reakcja lichanoidalna podobna do liszaja paskiego, nie wystpuje na bonach luzowych, najczciej hydrochlorotiazyd, chinina, olejek bergamotowy Fotoonycholiza zmiany pytki paznokciowej, najczciej fluorochinolony, psoraleny, chloramfenikol, teracykliny Przebarwienia skry purpurowo-szare zabarwienia po chloropromazynie, niebiesko brzowe po amiodaronie, tawo-pomaranczowe po preparatach dziurawca

Reakcje fotoalergiczne Reakcje fotoalergiczne rozwijaj si z zaangaowaniem komponentu humoralnego (reakcje typu natychmiastowego), jak i komrkowego (reakcje typu IV) ukadu immunologicznego w odpowiedzi na fotoaktywne zwizki Fotoalergi wywouj zazwyczaj dusze promieniowania UV-A Kliniczne objawy: pokrzywka wietlna, zmiany skrne liszajowate (lichenoidalne), wypryskowe, opuchnicia Odczyny fotoalergiczne nie wystpuj przy pierwsze ekspozycji na lek, do wywoania reakcji nie jest potrzebna dua dawka leku, pojawiaj si zwykle po 24-72 godz. po ekspozycji na wiato Leki: fenotiazyny, sulfonamidy, poch. sulfonylomocznika, ketoprofen, statyny, salicylany Ketoprofen, statyny, itrakonazol wywouj zarwno reakcje fototoksyczne, jak i reakcje fotoalegiczne PESTYCYDY Pestis szkodnik; Cedere niszczy Substancje syntetyczne lub naturalne stosowane w ochronie rolin, podw rolnych, artykuw ywnociowych i higienie przeciw szkodnikom, czynnikom chorobotwrczym, chwastom, a take do zwalczania gryzoni. Do pestycydw zalicza si take defolianty, atraktanty, desykanty i regulatory wzrostu rolin. Urzd Rejestracji Produktw Leczniczych, Wyrobw Medycznych i Produktw Biobjczych W Polsce zarejestrowanych jest 894 zwizkw na 31.12.2009r. Historia: 1000 r.p.n.e. Chiny siarka do zwalczania bakterii i grzybw 1690 r. nikotyna ekstrakt wodny z lici tytoniu stosowanych jako insektycyd 1700 r. strychnina p/gryzoniom 1761 r. CuSO4 zaprawianie ziaren pszenicy 1800 r. arszenik As2O3 trucizna p/gryzoniom Poowa XIXw. rotenon 1885 r. ciecz bordoska CuSO4 + mleko wapniowe Lata 40-ste XXw. ANTU, warfaryna, 1,2-dichloropropan, bromek metylu Lata 50-te XXw. herbicydy, poch. fenylom ocznika, chlorofenoksykwasy Lata 60-te XXw. tiazydy, chloroacetanilidy Poowa lat 70-tych XXw. glifosat Wg WHO notuje si na caym wiecie ok. 1.mln zatru rocznie i 220 000 zgonw. Zarejestrowanych jest ponad 60tys. preparatw, a w nich ponad 1000 substancji czynnych. Zwalczanie chorb i zapobieganie epidemiom insektycydy Wzrost produktywnoci w rolnictwie, lenictwie insektycydy, herbicydy, fungicydy Ochrona podw rolnych i innych produktw w trakcie przechowywania insektycydy, rodentycydy, fungicydy Utrzymanie zieleni (ogrody, ziele miejska) herbicydy

Ok. 5% trafia na szkodniki reszta na gatunki poyteczne i rodowisko 1) Wyginicie poytecznych gatunkw (owady, ryby, ptaki, ssaki lene) 2) Rozwj gatunkw szkodliwych (przerwanie acucha pokarmowego) 3) Niekorzystny wpyw na roliny 4) Dugotrwae skaenie gleby, wd, powietrza Korzyci i straty DDT Muller - 1948r. Nobel w zakresie medycyny Wikszo krajw zakaz stosowania od lat 70tych XXw. (jedynie Poudniowa Afryka 1996 zwalczanie malarii) Zuycie pestycydw Wydatki na pestycydy coraz wysze (koszty R&D, kosztowna synteza nowych zwizkw) Stay wzrost w latach 1950-1980, obecnie stay poziom Wzrost efektywnoci preparatw (synergizm, etc.) = 250mg/kg LD50 DDT

LD50 synergetyk = 1000mg/kg = 50 mg/kg LD50 DDT + synergetyk Zintegrowany system zabiegw agrotechnicznych Rolnictwo ekologiczne

Aktualne tendencje w produkcji pestycydw: 1. Poszukiwanie nowych rodkw (odporno szkodnikw) 2. Poszukiwanie idealnego pestycydu (selektywno, szybko, silne lecz krtkotrwae dziaanie, niska toksyczno dla ludzi i zwierzt staocieplnych) Podzia pestycydw w zalenoci od kierunku stosowania: I. Zoocydy rodki do zwalczania szkodnikw zwierzcych a. Insektycydy rodki owadobjcze b. Akarycydy do zwalczania roztoczy c. Nematocydy do zwalczania nicieni d. Aficydy do zwalczania mszyc e. Moluskocydy do zwalczania limakw f. Rodentycydy do zwalczania gryzoni g. Atraktanty rodki zwabiajce h. Repelenty rodki odstraszajce II. Bakteriocydy rodki do zwalczania bakterii III. Herbicydy rodki do zwalczania chwastw a. Totalne niszczce wszystkie roliny b. Wybircze niszczce okrelone gatunki rolin c. Regulatory wzrostu inhibitory, stymulatory IV. Fungicydy rodki do zwalczania grzybw Sposoby dziaania: - kontaktowe wchaniane przez powoki ciaa - odkowe wchaniane przez przewd pokarmowy - duszce wchaniane przez ukad oddechowy Podzia chemiczny pestycydw: a. Estry kwasw fosforowych (insektycydy fosforoorganiczne) b. Alifatyczne i aromatyczne poczenia chloru (DDT) c. Poch. kw. karbaminowego (Karbaryl) d. Poch. kw. ditiokarbaminowego e. Poch. kw. aryloalkanobarboksylowych (fenoksykwasy) f. Poch. triazyny g. Poch. nitrofenoli h. Poch. mocznika i. Zwizki organiczne rtci, cyny, miedzi j. Piretroidy syntetyczne k. Inne zwizki Toksyczno pestycydw uwzgldnia redni ostr toksyczno zwizkw wyraon wartoci LD50 per os w mg/kg m.c. zwierzcia dowiadczalnego, najczciej szczura. Toksyczno ostra doustna rodka LD50 (mg/kg m.c.) 25 25 - 200 200 - 2000 > 2000 Toksyczno ostra skrna (mg/kg m.c.) 50 50 - 400 400 - 2000 > 2000

I II III IV

Bardzo toksyczne T+ Toksyczne T Szkodliwe Xn Mao szkodliwe

Formy uytkowania pestycydw Preparaty pyliste - 2-10% substancji czynnej, nonik Roztwory wodne Roztwory do emulgowania Emulsje Aerozole Bezpieczestwo stosowanie: Prewencja okres, w cigu ktrego ludzie i zwierzta nie powinny styka si z rolinami, na ktrych stosowane s rodki ochrony rolin, ani przebywa wrd rolin i w obiektach, w ktrych stosowano te rodki Karencja okres czasu, ktry powinien upyn od ostatniego zbioru (3-45dni)

Naraenie czowieka na toksyczne dziaanie pestycydw: 1. Produkcja i konfekcja - hermetyzacja i mechanizacja, praca ze znan substancj, badania lekarskie, wiadomo pracownikw - skutki ostre (awarie), skutki odlege (mutagenne, rakotwrcze, teratogenne, wpyw na podno) 2. Stosowanie w rolnictwie, ogrodnictwie, lenictwie - nieprzygotowanie spoeczestwa do kontaktu z chemikaliami - lekcewaenie podstawowych zasad higieny ( mycia, jedzenia, palenia) - rczne stosowanie pestycydw - ubir ochronny - zatrudnienie kobiet i dzieci - synergistyczne dziaanie alkoholu - piecie mleka, mycie rk rozpuszczalnikami organicznymi - uwarunkowania genetyczne (esteraza cholinowa do 3%) 3. Przypadkowe - niewaciwe przechowywanie o oznakowanie - wykorzystanie opakowa - dostpno dla dzieci - lekkomylne spoycie wieo spryskiwanych owocw 4. Rozmylne - atwa dostpno - dua toksyczno - brak cech organoleptycznych 5. Pozostaoci w artykuach spoywczych - ograniczenie stosowania pestycydw do niezbdnego z agrotechnicznego punktu widzenia minimum MRL (minima residue level) najwyszy dopuszczalny poziom pozostaoci ywno, pasza dla zwierzt lub ich powierzchnia Nadzorowane badania polowe (dobra praktyka rolnicza) Ocena ryzyka z uwzgldnieniem najbardziej wraliwej grupy konsumentw ADI dopuszczalne dzienne pobranie ilo substancji (mg/kg m.c./dzie), ktra moe by bezpiecznie pobierana przez czowieka z ywnoci i wod do picia przez cae ycie, bez znaczcego ryzyka dla zdrowia (FAO/WHO)

ADI jest 10-1000x mniejsze ni NOAEL ADI = NOAEL/wspczynnik bezpieczestwa (10,100,1000)

INSEKTYCYDY neurotoksyny Substancje stosowane do niszczenia owadw lub ograniczenia ich rozwoju 1. Insektycydy naturalne - znaczenie historyczne - 2000 gatunkw rolin zawiera substancje toksyczne dla owadw (nikotyna, rotenon, pyretryna) - duy koszt produkcji, brak odpowiedniej iloci surowca Insektycydy nieorganiczne - zwizki As, Sb, F prawie wycofane z uytku - dua toksyczno dla ludzi, zwierzt ciepostaych, trwao w rodowisku Insektycydy organiczne a. polichlorowe b. fosforoorganiczne c. karbaminianowe d. piretroidowe

2.

3.

Insektycydy polichlorowe 3 klasy chemiczne: a. poch. dichlorodifenyloetanu DDT (Azotox), Metoksychlor (Muchozol) b. chlorowane zwizki cyklodienowe wycofane Chlordon, Aldryna, Dieldryna c. chlorowane poch. benzenu i cykloheksanu

W 1939r. Muller stwierdzi waciwoci owadobjcze DDT Pierwsza nowoczesna grupa pestycydw Waciwoci: nierozpuszczalne w wodzie, dobrze rozpuszczalne w tuszczach, woskach i niepolarnych rozpuszczalnikach wchanianie wszystkimi drogami (wyj. DDT trudno wchania si przez skr) trudno ulegaj biotransformacji wydalane wolno z kaem, moczem, mlekiem kumulacja w tkance tuszczowej i innych bogatych w lipidy (OUN) przechodz przez bariery ustrojowe uwalniane z depozytw podczas godu, gorczki, ciy oporne na dziaanie czynnikw atmosferycznych i klimatycznych zalegaj w glebie (t0,5 DDT = 9 lat) DDT Lindan Aldryna Dieldryna Heptachlor czas rozkadu w 95% (lata) 4 30 3 10 16 5 25 35

Biomagnifikacja procesy zachodzce w ekosystemie, w wyniku ktrych dochodzi do zwikszenia stenia substancji toksycznej w kadym wyszym ogniwie acucha pokarmowego a) woda -> fitoplankton -> zooplankton -> ryby wszystkoerne -> ryby misoerne -> ptaki b) pasza -> mleko -> maso Biokumulacja = biokoncentracja systematyczny wzrost iloci subst w organizmie lub w jego czci, wystpuje gdy szybko wchaniania jest wiksza ni szybko eliminacji. Biomagnifikacja gdy stenie substancji w danym organizmie jest wiksze ni w jego poywieniu (acuch pokarmowy) kumulacja w tkance tuszczowej osb nie stykajcych si z nimi zawodowo; kilka kilkadziesit mg/kg tkanki tuszczowej z produktu pochodzenia zwierzcego miso, tka jaj, mleko, mietana, ryby sodkowodne oraz nowalijki; jarosze mniej Mleko kobiece 0,1-0,8 mg/kg Mechanizm dziaania: zaburzenia w przewodzeniu i przekazywaniu impulsw nerwowych zaburzenia transportu Na i K przez bon aksonu (inhibicja ATP-azy) DDT hamuje zdolno kalmoduliny do transportu wapnia, powoduje zaburzenia repolaryzacji Dziaanie estrogenopodobne: Ptaki zaburzenia metabolizmu hormonw steroidowych -> niewystarczajca ilo uwolnionego Ca do budowy skorupek jaj -> wnikanie bakterii do wntrza i obumarcie zarodka Objawy zatrucia ostrego: Okres utajenia, objawy po 6-24h od ekspozycji Narastajcy niepokj, nadmierna pobudliwo nerwowa na bodce zewntrzne: wiato, dwik, dotyk, parestezje Nadpobudliwo na bodce zewntrzne Drenie mini Przy wikszych dawkach: Drgawki toniczno kloniczne Zgon zahamowanie czynnoci orodka oddechowego lub migotanie komr Objawy zatrucia przewlekego: Zapalenie wielonerwowe zaburzenia czucia, mrowienie, brak odruchw Zmiany w EKG Zwyrodnienie miszu wtrobowego Uszkodzenie kanalikw nerkowych Zmiany w szpiku kostnym Leczenie: Usunicie trucizny nie zresorbowanej Leczenie objawowe o rodki uspokajajce OUN (barbiturany) i p/drgawkowe, tlen + monitoring ukadu krenia i oddechowego o Leki osaniajce narzdy miszowe (metionina, cholina)

o o

Solne rodki przeczyszczajce (Na2SO4) Nie wolno: alkohole, tuszcze, mleko, wchanianie z przewodu pokarmowego

Przykady DDT III klasa toksycznoci (wycofany w 1971r.) Lindan III klasa toksycznoci Insektycydy fosforoorganiczne Pochodne kw. fosforowego, tri fosforowego, pirofosforowego (Chloropiryfos) Pochodne gazw bojowych (soman, sarin, tabun) Wzr oglny R1 alkil, alkoksyl R2 aryl, fenol, halogen, CN

Waciwoci: Budowa estrowa determinuje ich ma trwao atwo hydrolitycznego rozpadu Sabo rozpuszczalne w wodzie, dobrze w tuszczach, rozpuszczalnikach organicznych Nie kumuluj si Wchaniane atwo wszystkimi drogami wysoka litofilno Biotransformacja desulfuracja, S-oksydacja, hydroliza nieaktywne metabolity Wydalane szybko z moczem (metabolity) Tiopochodne ulegaj w organizmie aktywacji metabolicznej do tlenowej pochodnej odpowiedzialnej za dziaanie toksyczne Mechanizm dziaania: Na poziomie molekularnym dochodzi do fosforylacji centrum aktywnego esteraz, cholinoesteraz (AChE, BChE) inhibicja esteraz, zwaszcza AChE Fizjologiczn rol AChE jest hydroliza acetylocholiny Podwyszenie poziomu Ach w zakoczeniach pozazwojowych nerww cholinergicznych i pytkach ruchowych mini o Waciwa acetylocholinoesteraza (specyficzna) Lokalizacja: erytrocyty, OUN Funkcja: hydroliza ACh Pseudocholinoesteraza (niespecyficzna) BChE Lokalizacja: osocze Funkcja: udzia w hydrolizie ???, nie w peni poznana Wizanie praktycznie nieodwracalne (fosforylacja centrum aktywnego) 1. Zahamowanie szybko odwracalne 2. Zahamowanie powoli odwracalne 3. Stopniowa hydroliza zablokowanego enzymu Reaktywacja za pomoc oksymw (pralidoksym PAM, toksogonina). Kompleks oksym zwizek fosforoorganiczny, oksym czy si z centrum anionowym enzymu, dysocjacja kompleksu, regeneracja enzymu. Objawy zatrucia (3 zespoy objaww): 1. Muskarynowe stymulacja rec M nagromadzenie si ACh w pozazwojowych zakoczeniach nerww cholinergicznych serca, mini gadkich, gruczow linowych, nerek, przewodu pokarmowego, ukadu oddechowego Obfite linienie, zawienie, pocenie Nudnoci, wymioty, biegunki Wzrost wydzielania z nosa i oskrzeli Zwenie oskrzeli Zwenie renic 2. Nikotynowe stymulacja rec. N dotycz pobudzenie zwojw autonomicznych oraz pytek motorycznych mini poprzecznie prkowanych Drenie wkien miniowych Drgawki kloniczno toniczne 3. Ze str. OUN nagromadzenie ACh w OUN Lk, niepokj, bezsenno, bl gowy Utrata przytomnoci Zgon wskutek poraenia orodka oddechowego lub misni oddechowych

Diagnostyka:

Poziom esterazy cholinowej Osoby genetycznie uwarunkowane nie powinny pracowa z pestycydami

Lecznie: Obowizuj zasady I pomocy, leczenie objawowe i podtrzymujce oraz zastosowanie odtrutek Atropina konkuruje z ACh o receptory M wypiera nadmiar endogennej ACh, nie pomaga wobec pobudzenia nerwowo miniowego, ani nie hamuje rozwoju opnionego dziaania neurotoksycznego Reaktywatory enzymu pralidoksym, obidoksym Tlen Diazepam p/drgawkowe, bromek suksametonium Nie wolno: alkohole, tuszcze, mleko, olej rycynowy, r. Depresyjnie na orodek oddechowy Skutki odlege zatru zwizkami fosforoorganicznymi (ZFO): Syndrom wojny w zatoce zesp objaww neurotoksycznych po raz pierwszy zaobserwowany u weteranw wojny w Zatoce Perskiej OPIDN opnione dziaanie neurotoksyczne: o Neuropatia obwodowa poraenie koczyn dolnych, niezborno ruchw, zaburzenia czuciowe i poraenie oglne o Objawy pojawiaj si zazwyczaj po ostrym zatruciu, kiedy zanikaj cholinergiczne efekty dziaania (814dni) o Obraz histologiczny zwyrodnienie nerww dugich w czci dystalnej, z wtrnym zniszczeniem otoczek mielinowych o Mechanizm powstawania OPIDN nie jest do koca poznany przypuszcza si, e odpowiedzialna si esteraza neuropatyczna (NTE) intergralne biako bonowe obecne w neuronach krgowcw, ktrej stopie zahamowania jest proporcjonalny do nasilenia objaww Insektycydy karbaminianowe Pochodne kw. N-metylokarbaminianowego (Karbaryl, Propoksar, Aldicabs) Drogi wchaniania: Inhalacyjna > p.o. >>> termalna Metabolizm hydroliza, metabolity efektywnie wydalane z moczem Mechanizm dziaania: Inhibicja odwracalna AChE karbamylacja centrum aktywnego Std objawy podobne do zatrucia ZFO, ale atwiejsze do leczenia Kompleks mniej trway ni z insektycydami fosforoorganicznymi Bezpieczne inhibitory ChE nie wymagaj aktywacji metabolicznej Wpyw na pd tylko w duych dawkach Nie s mutagenne, kancerogenne Leczenie objawowe Podtrzymywanie akcji serca, oddychania Tylko atropina Reaktywatory enzymu s toksyczne Preparaty: Karbaryl (III klasa toksycznoci), Propoksur (II klasa toksycznoci) Insektycydy piretroidowe, Piretryny, Piretroidy Estry kw. chryzantemowego i alkoholu Modyfikacja struktury piretryn naturalnych Wybirczo dziaania (insektycydy III generacji) Dua aktywno szkodnikobjcza Maa toksyczno dla ludzi (kontaktowe zapalenie skry, dychawica oskrzelowa), wysoki wspczynnik bezpieczestwa Maa trwao Zastosowanie: uprawa rolin, hodowla zwierzt, p/wszawicze szmpony Mechanizm dziaania: Hamowanie Ca, Mg, ATP-azy Oddziauj z rec. GABA-Cl Trucizna OUN, wpywa na pomp Na/K Hamuj dziaanie kalmoduliny zwikszaj wydzielanie neuroprzekanikw zaburzenie homeostazy wapnia w komrkach nerwowych

Biotransformacja: utlenianie i hydroliza

Preparaty: cypremetryna (III klasa toksycznoci) Izomery cis s bardziej toksyczne ni trans Synergistyczne dziaanie ZFO i piretroidw pozwala zmniejszy dawk ZFO Piperonylobutoksyd synergetyk, hamowanie przemiany metaboliczne (CYP 450) piretroidw, rotenonu, insektycydw karbaminianowych, sam wykazuje nisk toksyczno Typ I zesp T (tremor drgawki) zwizki nie posiadajce gr. CN w pooeniu oraz naturalne piretroidy Typ II zesp CS (choreoathethois and saliv) zwizki posiadajce gr. CN w pooeniu deltametryna, cypermetryna Brak specyficznej odtrutki, leczenie objawowe, zachowawcze podtrzymywanie pracy serca i ukady oddechowego, znoszenie drgawek, olejowe preparaty wit E w agodzeniu parestezji Repelenty DEET N,N-dietylo-meta-tokamid Biotransformacja utlenianie CYP-450, metabolity wydalane gwnie z moczem LD50 p.o. szczur ok. 2000 mg/kg m.c. Objawy neurotoksycznoci u dzieci HERBICYDY Rna budowa chemiczna Substancje do zwalczania chwastw Najwaniejsze: 1. Poch. kw. chlorofenoksykarboksylowego Szeroko stosowane do niszczenia chwastw dwuliciennych w uprawach zb III klasa toksycznoci Zwolnienie przemiany materii Wydalane z moczem Hamowanie syntezy tyroksyny Silnie wi si z biakami Powoduj poraenie mini, trdzik chlorowy Niewielka zdolno kumulacji Zgon przez migotanie komr dua dawka Mechanizm toksycznego dziaania: Niszczenie bon komrkowych, sabe rozkojarzenie fosforylacji, przy duych dawkach moe wystpowa hipertermia 2. Poch. dinitroalkilofenoli (I i II klasa toksycznoci) DNOK dinitroortokrezol Waciwoci: Bardzo atwo wchaniaj si wszystkimi drogami zwaszcza w podwyszonej temp otoczenia (25st) cz si z biakami osocza (do trwale) Biotransformacja redukcja jednej lub dwch grup nitrowych Wydalanie w postaci sprzonej z kw. glukuronowym Dziaanie: Rozkojarzenie fosforylacji oksydacyjnej Przyspieszenie przemiany materii (do 400%) Zwikszenie zuycia tlenu Pobudzenie glikolizy, zanik glikogenu w wtrobie i miniach Kwasica, zanik tkanki tuszczowej (kuracje odchudzajce) Met hemoglobinemia Poch. bipirydylu Parakwat, Dikwas Mechanizm wolnorodnikowy zaburza fotosyntez rolin U ludzi wywouje peroksydacj lipidw tkanki pucnej -> obrzk puc -> zwknienie -> martwica pcherzykw pucnych Bez wzgldu na drog podania przedostaje si do puc Leczenie mao skuteczne (hemoperfuzja) Inne herbicydy

3.

4.

Tiazydy atrazyna, simazyna, Promazyna Atrazyna mao toksyczne toksyna dla czowieka, ale bardzo toksyczna dla ycia w wodzie (plankton, ryby) Glifosat, Glifosynat Nie hamuje AChE Inhibitory szlaku metabolicznego rolinnego, nieobecnego u zwierzt LD50 > 5000 mg/kg m.c.

Zwizki Nieorganiczne Zagadnienia Kwasy Zasady Amoniak Chlor Cyjanowodr, cyjanki Siarkowodr Tlenek wgla (czad) Szczawiany Borany, kwas borny Krzemionka Fluor Wanad KWASY Dawki miertelne: H2SO4, HNO3 6-8g, HCl 15g Dziaanie: silnie rco na tkanki, bony luzowe, skr Wywouje gbokie oparzenia, martwic, zwglenie (H2SO4) Objawy: perforacja przeyku, odka, jelit uszkodzenie wikszych ttnic silny bl, krwawe wymioty, zapa, zgon. W razie przeycia powstaj blizny. Leczenie: - przy zatruciu doustnym- zawiesina MgO lub AL2O3 (10-20 g/ 500 ml wody), myda (10g/ 1l wody), mleko, biako. n i e w o l n o : puka odka, wywoywa wymiotw, podawa HCO3-, CO32, rozpuszczalnych OH- - oparzenia skry i oczu puka 15 min. pod biec zimn wod potem przemy 2% NaHCO3. ZASADY NaOH, KOH, Ca(OH)2, NH4OH, podchloryny, LD 10-15ml 15%KOH Dziaanie: bardziej niebezpieczne ni kwasy zmydlaj tuszcze, przenikaj przez luzwk w gb tkanek wywoujc pcznienie i rozpuszczenie biaek (nieodwracalne!). Objawy: -pieczenie przewodu pokarmowego; -bony luzowe warg i ust obrzmiae o szklisto biaym zabarwieniu; - krwawe wymioty, zapa; - w razie przeycia po kilku dniach mog wystpi krwotoki z odka i jelit, pozostawiaj zwenia i blizny. AMONIAK 25% NH4OH- LD 30ml Gaz w temperaturze pokojowej, lejszy od powietrza. Wystpowanie: procesy rozkadu substancji biakowych i innych zwizkw organicznych w kanaach ciekowych i wysypiskach; dziaalno przemysowa czowieka- produkcja nawozw sztucznych, przemys chemiczny, materiaw wybuchowych. Wchanianie: drogi oddechowe; skra; bony luzowe przewodu pokarmowego. Dziaanie: Polega na powstawaniu NH4OH na skutek kontaktu z bonami luzowymi oczu, drg oddechowych i skry obrzk luzwki, goni, puc niewydolno krenia, zapa Gaz- dziaanie dranice : bona luzowa drg oddechowych, spojwka oka, skra. Ostra wo poraenie zakocze nerww wchowych Doustnie drani przewd pokarmowy, odek Skra- oparzenia II stopnia Oczy- utrata wzroku ( uszkodzenie rogwki)

Objawy: bl, wymioty, kaszel perforacja przeyku, odka podranienie obrzk puc Oparzenia oczu - lepota w pniejszym okresie zama, zanik siatkwki i tczwki Rokowanie decyduje pierwsze 48h Leczenie: Zatrucia wziewne-cakowity spokj, pary kwasu octowego, tlen Skra i oczy- zmy wod Zatrucia doustne- rozcieczy wod, mlekiem, 1% kwas octowy Zwalcza obrzk goni, zwenie przeyku Wpyw na organizm ludzki Stenie [ppm] Dopuszczalny czas przebywania

Charakterystyczny zapach wyczuwalny 25 [1] nosem przez wikszo ludzi. prg wykrywalnoci

Nieograniczony

35

8 godzin dziennie (maksymalne dopuszczalne stenie trwae)

Zapach bardzo wyranie wyczuwalny. 50

Wg niezbdnych potrzeb

Ostry nieprzyjemny zapach, przy krtkotrwaym wdychaniu bez szkodliwego wpywu na organizm ludzi zdrowych.. Podranienie luzwki oczu, nosa i drg oddechowych. Napad kaszlu, uczucie zatykania oddechu, silne podranienie luzwki nosa, oczu i drg oddechowych.

Opuci pomieszczenie niezwocznie 100

400-700 prg zagroenia

Godzina przebywania przewanie nie powoduje powanych nastpstw Pgodzinne przebywanie moe prowadzi do gronych nastpstw

1000-1700

Silny kaszel, skurcze garda, silne uczucie zatykania oddechu wraz ze rcym podranieniem luzwki nosa, oczu i drg oddechowych Silne uczucie poraenia nerwowego i duszenia.

W cigu 12 godziny moe nastpi mier przez uduszenie 2000-5000

mier nastpuje w cigu kilku minut 5000-6000

(1): Prg wykrywalnoci w niskich temperaturach jest jeszcze niszy i wynosi 2 5 ppm. CHLOR Zastosowanie: przemys chemiczny, do wybielania (wkiennictwo, przemys papierniczy), dezynfekcja wody, gaz bojowy Dziaanie: - wyczuwalny w steniu 1:100 000; 2,5 razy ciszy od powietrza - powstawanie HCl przy zetkniciu z wilgotnymi bonami luzowymi lub skr - dranienie bon luzowych ukadu oddechowego, spojwek Objawy: - zawienie, kaszel, kichanie, ble mostkowe, duszno, obrzk puc - przy duych steniach mier szybka wskutek obrzku goni Leczenie: cakowity spokj pobudzenie krenia, zwalczanie obrzku puc CYJANOWODR, CYJANKI Zastosowanie: dezynsekcja, deratyzacja(magazyny, statki, szklarnie, domy mieszkalne) - niewaciwe przechowywanie cyjankw, spalanie celuloidu, ekstrakcje Ag i Au z rud, galwanoplastyka, fotografia, synteza chemiczna estry metylowe i etylowe (cyklon) nasiona pestkowcw (amygdalina) dym tytoniowy charakterystyczny

zapach (2-5mg/m3) gorzkich migdaw Wchanianie: szybko z przewodu pokarmowego (wglowodany cyjanohydryna), puca, skr Biotransformacja: - do rodankw (200x mniej toksyczne) u czowieka niska aktywno siarkotransferazy tiosiarczanowej takedo CO2, mrwczanw i czenie z cystyn (kwas 1-iminotiazolidyno-4-karboksylowy) Wydalanie: z moczem rodanki (80%), kwas 1-iminotiazolidyno-4-karboksylowy (15%) przez puca: HCN i CO2 Mechanizm dziaania: - zablokowanie transportu elektronw w oksydazie cytochromowej (cyt a/a3 O2) co uniemoliwia wykorzystanie tlenu przez komrki (jasnoczerwona barwa krwi ylnej) - niedotlenienie OUN Objawy zatrucia: Due stenie ( 0,3mg/l)- natychmiastowa utrata przytomnoci, upadek z przeraliwym krzykiem poraenie orodka oddechowego pniej akcji serca - mniejsze dawki (zgon po 10-60 min.) silne ble gowy, lk, dusznoci, bl w okolicy serca, rozszerzenie renic, drgawki kloniczno-toniczne i tcowe, szczkocisk, dugo zachowana przytomno utrata czucia i odruchw Leczenie: 1/ natychmiast inhalacyjnie azotyn amylu - reaktywator oksydazy cytochromowej 2/ doylnie (wolno) 10 ml 3% azotynu sodu utworzona methemoglobina odciga CN od oksydazy cytochromowej i odblokowuje enzym, powstaje cyjanomethemoglobina NaNO2 + hemoglobina MetHb MetHb + oksydaza cytochromowaCN CNMetHb + oksyd.cytochr. 3/ doylnie 10% Na2S2O3(tworzenie rodankw) 4/ pukanie odka 0,1% KMnO4 lub 5% H2O2 5/ podanie wersenianu dwukobaltowo-sodowego lub hydroksykobolaminy 6/ podanie tlenu + CO2 SIARKOWODR Gaz bezbarwny o zapachu zgniych jaj, ciszy od powietrza. Wystpowanie: naturalnie- gazy wulkaniczne, niektre gatunki ropy naftowej i gazu ziemnego, a take wody mineralne. Powstaje w procesach rozkadu gnilnego zwizkw organicznych: kanay, cieki, zbiorniki i doy kloaczne. Produkcja przemysowa- rzadko stosowany, ale czsto produkt uboczny rnych procesw technologicznych ( produkcja wiskozy, gumy, kleju) Wchanianie: puca (atwo), skra (sabo) Wydalanie: niezmieniony przez puca, z moczem jako siarczany Dziaanie toksyczne: blokowanie aktywnego elaza w oksydazie cytochromowej zaburzenie lub poraenie oddychania wewntrzkomrkowego unieczynnianie grup SH glutationu blokowanie enzymw zawierajcych metale w grupie prostetycznej czenie si z methemoglobin (sulfmethemoglobina) uszkodzenie komrek OUN, jak rwnie nerww obwodowych oraz ukadu krwiotwrczego Objawy zatrucia: Due stenia - dziaa bardzo gwatownie, utrata przytomnoci, mier na skutek uduszenia Mniejsze dawki - dziaanie dranice na bony luzowe drg oddechowych, napady kaszlu, zmiany zapalne i nieyty drg oddechowych (obrzk puc), zapalenie spojwek, wiatowstrt Kumulowanie mikrouszkodze - bl gowy, zawroty, mdoci Objawy zatrucia: w duych steniach (>1,4 mg/l) dziaa gwatownie jak HCN nage zatrzymanie oddechu, utrata przytomnoci (wejcie do zbiornikw, dow bez maski) mniejsze stenia dziaanie dranice na bony luzowe drg oddechowych, napady kaszlu, zmiany zapalne drg oddechowych obrzk puc - wiatowstrt, podranienie spojwek - zaburzenia krenia Leczenie: - zapewni cakowity spokj, przemy skr CuSO4 lub FeSO4, poda doylnie NaNO2, inhalacyjnie azotyn amylu, tlen TLENEK WGLA ( CZAD) Bezbarwny i bezwonny gaz,nieco lejszy od powietrza, w bardzo duych steniach zapach czosnku Wystpowanie: produkt niecakowitego spalania wgla lub zwizkw zawierajcych wgiel (gaz ziemny, ropa naftowa) przemys emituje rocznie do atmosfery 232 mln ton CO (spaliny samochodowe) z powietrzem tworzy mieszaniny wybuchowe dua ilo zatru samobjczych i przypadkowych (kominy o wadliwej konstrukcji, niewaciwa obsuga piecw domowych i przemysowych)

Wchanianie: puca (skra i bony luzowe min.) Wydalanie: puca posta niezmieniona Mechanizm dziaania toksycznego: 1. czenie z hemoglobin niedotlenienie organizmu, powstaje HbCO tj. poczenie niezdolne do przenoszenia tlenu CO ma 210x wiksze powinowactwo do Hb ni do O2 Reakcja odwracalna, ale dysocjacja karboksyhemoglobiny 10x wolniej ni oksyhemoglobiny 2. Obecno CO stabilizuje poczenia Hb z O2; pogbia si niedotlenienie organizmu. 3. Wizanie CO z mioglobin 4. Wizanie CO z cytochromem P-450 5. Przechodzi przez oysko - niedotlenienie podu 6. Uszkodzenie ukadu sercowo-naczyniowego i OUN (zwiksza ryzyko dusznicy bolesnej i zawau serca) 7. Zaburzenia w przemianie wglowodanowej 8. Nie dziaa toksycznie na owady, (dlaczego?) Objawy zatrucia: Zaleno midzy iloci karboksyhemoglobiny we krwi, a stopniem zatrucia 1% Hb-CO - stenie fizjologiczne (miasta) 4% zaburzenia reakcji organizmu (pogorszenie zdolnoci odrniania wzrokiem maych rnic owietlenia, bdy w badaniach testowych) 8-10% bdy arytmetyczne, odnajdowanie wyrazw w liczbie mnogiej testy PALCZE ok. 10% osoby w stanie lekkiego zatrucia 20% bl gowy, ttnienie w uszach 50% poraenie funkcji koczyn (brak moliwoci ucieczki) 60% KRYTYCZNE Powstawanie COHb zaley od czasu naraenia, stenia CO, wysiku fizycznego (przyspiesza powstawanie HbCO) Nastpstwa przebytego zatrucia ostrego trwae lub przemijajce: Osabienie lub utrata pamici, silne ble nerwowe, zaburzenia mowy, wzroku. Suchu, smaku, powonienia, stany depresji lub pobudzenia Zatrucia przewleke kumulacja mikrouszkodze (ble gowy, uczucie zmczenia, nudnoci, utrata aknienia, bezsenno, utrata czucia w palcach) Chd pingwini powolny na szeroko rozstawionych nogach LECZENIE: Usunicie z miejsca zatrucia, sztuczne oddychanie, podanie O2 + CO2, bkitu metylenowego (redukcja elaza w hemoglobinie), tioniny, cytochromu C, lekka hiperbaria SZCZAWIANY Zastosowanie: rodki wybielajce do czyszczenia metali w gospodarstwie domowym Kwas szczawiowy: dziaanie rce RABARBAR- Licie due iloci szczawianw Dziaanie: wi wap w surowicy, hipokalcemia, tyczka (stenia Ca - gwatowne pobudzenie miniowe z drgawkami i zapaci) Szczawiany tworz z jonami Ca nierozpuszczalne poczenia - zapobiegaj krzepniciu krwi, krzepliwo NERKI- zwyrodnienie szkliste i stwardnienie kanalikw- szczawian Ca w kanalikach czopowanie bezmocz Dziaanie rce na bony luzowe przewodu pokarmowego- naderki Leczenie: glukonian wapnia (doylnie), Ca w dowolnej postaci doustnie: mleko, woda wapienna, kreda, glukonian, mleczan, chlorek wapnia NERKI- due iloci pynw eby nie strcay si szczawiany Ca szybkie podanie preparatw wapnia rokuje szanse na wyleczenie AZOTYNY, AZOTANY Zastosowanie: produkcja nawozw sztucznych, lekw, peklowanie misa, a niekiedy take i ryb, w celu nadania im koloru, smaku i przeduenia trwaoci (azotan, azotyn sodowy i potasowy) Skaenie rodowiska: nawozy azotowe (gleba, woda i ywno) odchody z ferm drobiowych i hodowli zwierzt inwentarzowych odpady miejskie i przemysowe zwizane z transportem tlenki azotu uwalniane do atmosfery azotany Dziaanie: rozszerzajce naczynia wiecowe i obniajce cinienie krwi (nitrogliceryna, azotan izosorbitolu) METHEMOGLOBINEMIA (jon azotynowy) -Osoby dorose mniej naraone - Dzieci do 6 m-ca ycia wyjtkowo wraliwe na azotany i azotyny pobrane z ywnoci (marchew) i wod pitn (10 ppm).

 Mniejsza kwasowo soku odkowego umoliwia rozwj drobnoustrojw zawierajcych enzymy redukujce azotany Hemoglobina podowa i krwinek czerwonych atwiej ulega przemianie do methemoglobiny Ukad reduktazy NADH - methemoglobiny niedostatecznie rozwinity Pobieranie pynw u noworodka (0-3 m-cy) jest wiksze ni u niemowlt starszych uwzgldniajc mas ciaa Azotany + II rzdowe aminy nitrozoaminy (rakotwrcze); reakcja zachodzi w ywnoci przechowywanej w temp. pokojowej, w przewodzie pokarmowym, gdy spoywane warzywa maj nadmiar azotanw. Azotany przeksztacaj si atwo do azotynw w glebie, wodzie, ciekach co powoduje wzrost stenia azotynw w rodowisku. Los w organizmie: wchaniaj si szybko z przewodu pokarmowego, rwnie bony luzowe i skra (leki) Wydalanie: 90% z moczem Objawy zatrucia: Bl brzucha, gowy, zaczerwienienie twarzy i powok skrnych, sinica, duszno, spadek cinienia zapa Leczenie: methemoglobinemia Bkit metylenowy BORANY, KWAS BORNY Zastosowanie: wyrb farb ogniotrwaych, produkcja szkie i materiaw nieprzemakalnych Lecznictwo: (zasypki i roztwory) leki odkaajce (?) Szczeglnie niebezpieczne dla maych dzieci LD 2-5g Wchanianie: skra i przewd pokarmowy Los w organizmie: kwas wydala si bardzo wolno gwnie przez nerki, w cigu 48h wydala si 60% podanej dawki Kumulacja: mzg, wtroba, tkanka tuszczowa, potem nerki, ledziona Toksyczno: NERKI skpomocz bezmocz Zaburzenia odkowo-jelitowe (krwawe wymioty, biegunki) Dziaanie odwadniajce na protoplazm komrkow cikie zaburzenia przemiany materii zaburzenia gospodarki elektrolitowej i rwnowagi kwasowo-zasadowej, dziaa toksycznie na wszystkie komrki. Obnienie krzepliwoci krwi Objawy zatrucia: zuszczanie skry, gorczka, bezmocz Leczenie: zmy skr i bony luzowe pukanie odka zawiesin wgla aktywnego zwalczanie kwasicy, utrzymanie diurezy (podawanie pynw) dializa pozaustrojowa KRZEMIONKA Wystpowanie: liczne mineray Py zawierajcy krzemionk wytwarza si przy obrbce, wierceniu, kruszeniu, rozdrabnianiu kamienia: przemys ceramiczny, grnictwo, piaskownie, budownictwo, spawalnictwo elektrodami otulonymi. 14-20 % spawaczy okrtowych choruje na pylic Wchanianie: drogi oddechowe czstki 0,5-3 um fagocytowane w pucach, usuwane s z pcherzykw pucnych przez komrki erne (makrofagi), a nastpnie przedostaj si naczyniami limfatycznymi do wzw chonnych, niektre nie docieraj do wzw i gromadz si w wzekach wzdu naczy. Guzki powikszaj si na skutek proliferacji tkanki wknistej tworzc GUZKI KRZEMICZE zwknienie puc rozedma utrudnione oddychanie niewydolno krenia. Dziaanie: pylica krzemowa- krzemowa kolagenoza puc. ostra wyjtkowo due naraenie na pyy przewleka - oddychanie powietrzem zawierajcym py krzemionkowy przez 6 m-cy do 25 lat. wspistnienie pylicy nasila znacznie postp zmian gruliczych Pylice choroby spowodowane przewlekym wdychaniem pyw z rozwojem cznej tkanki wknistej(kolagenu) w miszu puc, co prowadzi do niewydolnoci oddechowej i kreniowej. Podzia pylic: kolagenowe krzemowa, azbestowa, talkowa ,aluminiowa,pylica grnikw, spawaczy elektrycznych (elektrody otulone), piciotlenek wanadu, tlenek manganu,zesp Caplana niekolagenowe elazica, siarczan baru, bawena , puco farmera Kolagen spryste biako o potrjnym acuchu stanowice okoo 30 % biaek organizmu

Podstawowe biako strukturalne tkanki pucnej o staej zawartoci hydroksyproliny 14 %, co wykorzystywane jest w diagnostyce eksperymentalnych pylic test kolagenowy. Co trzecim aminokwasem w kolagenie jest glicyna. Wykonywanie testu kolagenowego insuflacja dotchawicza na mokro lub na sucho naraanie w komorach toksykologicznych izolacja puc po okresie rozwoju pylicy co najmniej kilka miesicy wysuszenie puc do staej masy i poddanie kwanej hydrolizie ( 1300 C ) oznaczenie hydroksyproliny i przeliczenie na such mas Mechanizm( etiologia) powstawania pylicy (blisko 50 koncepcji): -mechaniczne dziaanie pyu -kontaktowe dziaanie -zakadanie rozpuszczalnoci ziaren pyu -immunologiczne podoe choroby Leczenie pylic kolagenowych: zastosowanie enzymw proteolitycznych zastosowanie polimerw powierzchniowo czynnych zastosowanie lekw aktywnych immunologicznie ( immunosupresory i immunostymulatory) FLUOR GAZ: bardzo aktywny chemicznie, nie wystpuje w przyrodzie w stanie wolnym - formy zwizane: sole fluorowe, mineray (fluoryty, apatyty) fluorowodr rda: naturalnym rdem emisji F do atmosfery s erupcje wulkaniczne. Tereny bogate we fluoryty i apatyty Indie, Kenia, Afryka Pd. - zawarto fluoru w wodzie wynosi kilkadziesit mgF/l, Polska wysokie stenia na terenie uaw Wilanych i okolice Nysy. Stenia w wodzie powinny mieci si w zakresie 0,5-1,5 mgF/l, natomiast zalecane przez WHO 0,7 mgF/l. Zanieczyszczenia przemysowe (skaenie wody i powietrza): huty aluminium, elaza, szka, fabryki nawozw fosforowych. Gwne rda naraenia czowieka na fluor: woda pitna i ywno. Zastosowanie: produkcja glinu, magnezu, nawozw fosforowych, pestycydw, spawalnictwo, wytrawianie szka krysztaowego, trutki na gryzonie leki ( anestetyki np. izofluran , leki przeciewnowotworowe 5- fluorouracyl, fluor w osteoporozie) Wchanianie: droga oddechowa (HF) i pokarmowa (rozpuszczalne fluorki). Norma dla wody pitnej 1,5mg/l. Fluorowanie wody pitnej, pasty do zbw z fluorem Kumulacja: tkanki twarde: koci i zby, a take wosy i paznokcie Tworzenie si fluorohydroksyapatytu w kociach 3Ca3PO4 Ca(OH)2 hydroksyapatyt 3Ca3PO4 Ca FOH - fluorohydroksyapatyt Wydalanie: z moczem (90%) Dziaanie: mae dawki profilaktyka prchnicy i osteoporozy. due dawki ostre zatrucia zaburzenia gospodarki wapniowej tyczka, dziaanie rce na bony luzowe odka F HF, nudnoci wymioty, biegunka, rozlany bl brzucha. HF bardzo toksyczny, silnie rcy, cikie rany oparzeniowe, martwica F inhibitor enzymw hamuje aktywno enzymw biorcych udzia w tworzeniu czstek ATP na drodze glikolizy i fosforyzacji oksydatywnej F upoledza przyswajanie i katabolizm tuszczw zmniejsza proces fagocytozy-podatno na infekcje stenia Ca i Mg przewleke- fluoroza zbw plamisto i zmiana barwy szkliwa-fluoroza koci, zmiany uwapnienia staww wizade i koci, stwardnienie rozsiane koci Leczenie: glukonian Ca i Mg Wanad Wanad uznawany by przez dugi czas jako wycznie toksyczny. Dzi wiadomo, e jest niezbdny do prawidowego przebiegu procesw metabolicznych a zwaszcza lipidw, cholesterolu, fosfolipidw. Dziaa podobnie do insuliny. Mechanizm toksycznego dziaania nie jest dokadnie poznany gwne kierunki dziaania to inhibicja aktywnoci wielu enzymw i uszkadzanie ukadu krwiotwrczego. Naraenie na zwizki wanadu wystpuje szczeglnie w przemyle metalurgicznym i podczas czyszczenia piecw opalanych olejami i gazami. Popi powstajcy po spaleniu mazutu zawiera do 82% pentatlenku wanadu V2O5.

Zwizek ten opuszczajcy w formie dymu lub pyu kominy rafinerii, elektrowni czy ciepowni jest gwn przyczyn zanieczyszczenia rodowiska i w konsekwencji ekspozycji rodowiskowej ludzi. W rejonach miejskich 90% wanadu emitowanego do atmosfery pochodzi ze spalania paliw pynnych.

METALE Metale stanowi szczeglne zagroenie dla zdrowia czowieka, midzy innymi przez to i skutki dziaania toksycznego mog ujawni si nawet po wielu latach. Ich zawarto w rodowisku jest do zrnicowana, a dziaanie zaley od rodzaju naraenia i pobranej dawki, rodzaju pierwiastka, postaci chemicznej, a take od waciwoci osobniczych, stanu zdrowia, a nawet stanu odywienia organizmu w postaci metalicznej nie wchaniaj si (s nieszkodliwe)- wyjtek : rt tlenki metali - w temperaturze wrzenia -dymy; czstki 0.1-0.3 m- wchaniaj si przez drogi oddechowe najsilniejsze dziaanie : zwizki dobrze rozpuszczalne i atwo dysocjujce; zwizki nierozpuszczalne takie jak(HgS, Hg2Cl2, BaSO4, PbSO4) nie dziaaj toksycznie toksyczno wzrasta ze stopniem utlenienia (Mn, Cr, Ni); silnie trujce poczenia tlenkowglowe-karbonylki (Ni, Fe) ; wybitnie toksyczne poczenia organiczne (Pb, Hg) Dziaanie na poszczeglne ukady i narzdy: skra a) rozcieczone roztwory -cigajce, denaturacja biaek ran i bon luzowych b) stone roztwory - rco - przenikaj w gb organizmu nerka - uszkodzenie kanalikw biakomocz, aminoacyduria, bezmocz - Hg, Pb, Cd, Cr, U, Pt wtroba - As, Co, Be, Se, Zn naczynia wosowate - As, Sb, Bi, Mn, Au misie sercowy - Cd, Pb, Co, As, Cu, Hg ukad oddechowy: - dziaanie dranice i zapalne Cr (nos), As (oskrzela), Be (puca) - dugotrwaa ekspozycja - zwknienie puc pyy Al, Fe ukad immunologiczny - nadwraliwo - Be, Cr, Ni, Au, Hg-CH3 , Pt - immunosupresyjne -Pb, Cd, Ni, Cr, As, Hg-CH3, Sn org. ukad nerwowy - Hg (metaliczna) - OUN - Pb - OUN szczeglnie dzieci, obwodowy UN - Al - otpienie starcze, pacjenci dializowani - As - neuropatie obwodowego UN - Mn - zmiany degeneracyjne w ukadzie pozapiramidowym - Tl - antagonizm z K+ w UN - organiczne poczenia Hg(CH3)2 , Pb, Sn, Au Dziaanie rakotwrcze As, Cr, Ni (puc), Be, Cd, Co - mechanizm dziaania : zamiana Zn w biakach regulujcych (Ni, Co, Cd) uszkodzenie polimerazy DNA Dziaanie na enzymy inhibicja - wizania z grupami : -SH , -PO4, -NH2, -COOH inhibitory enzymw mikrosomalnych Cd, Co, Sn, Hg-CH3 Ow rda naraenia populacji generalnej huty oowiu - strefa zanieczyszczenia powietrza i gleby wskutek opadu pyw do 15 km spalanie benzyny z dodatkiem Pb (gleba i kurz)- zasig globalny wyroby chemiczne- farby zawierajce ow (dzieci - pica), baterie i akumulatory palenie tytoniu Pobranie dzienne 0.5 mg woda, ywno, powietrze Wchanianie zalene od: postaci w jakiej wystpuje metal drogi wchaniania okresu naraenia pci wieku drogi oddechowe - nierozpuszczalne pyy (naraenie zawodowe, fagocytoza) skra - zwizki organiczne (tetraetylek) lub rozpuszczalne w tuszczach , olejach (farby)

 przewd pokarmowy - zwizki nieorganiczne doroli- poniej 10 % dzieci (3 m..8 lat) do 50 % Rozmieszczenie krew- 95 % wie si z erytrocytami bon komrkow lub Hb (krucho, amliwo - anemia hemolityczna)- 2 - 5 % z biakami osocza (glicerofosforan, II-rzdowy PO4) Dystrybucja do tkanek i narzdw miszowych wtroba, puca, serce, nerki, mzg wtrty wewntrz jdra komrkowego, minie, skra, szpik kostny koci (90 % oglno-ustrojowego Pb) zwaszcza paskie i zby (zastpuje Ca 2+ w hydroksyapatycie - IIIrzdowy PO4) - t0.5 ok. 20 lat przechodzi przez oysko (pd) Wydalanie pobierany z poywieniem - z kaem w ok. 90 % podany pozajelitowo w postaci zwizkw nieorganicznych - gwnie przez nerki wchonity do organizmu - 76 % z moczem - 16 % z kaem (PbS) - 8 % wosy, pot Mechanizm dziaania toksycznego trucizna protoplazmatyczna- czy si z grupami - SH biaek i enzymw uszkodzenie kanalikw proksymalnych nerek- 600 g Pb/l - zahamowanie resorpcji zwrotnej (Na+/K+ ATP-azy) (aminoacyduria, glikozuria, hiperfosfaturia-zmiany odwracalne) Przewleka nefropatia oowicza zwknienie rdmiszowe zanik kbkw krwiomocz biakomoczskpomocz zgon obwodowy UN (ukad krytyczny doroli) osabienie , poraenie mini prostownikw (opadanie stopy, doni) - zaburzenie czucia w wyniku uszkodzenia otoczki mielinowej aksonu. OUN- ukad krytyczny u dzieci: -ju<100 g Pb/l krwi zmiany czynnociowe mzgu- obnienie IQ -400 500 g Pb/l krwi- nadpobudliwo, obniona zdolno skupienia uwagi, ze wyniki w nauce, obniony IQ, ble gowy -wysze stenia- encefalopatia- uszkodzenie woniczek w OUN, degeneracja neuronw -obnienie aktywnoci GABA- Pb czy si z kalmodulin- biakiem regulatorowym Ca w OUN ukad krwiotwrczy- ukad krytyczny (doroli): zahamowanie syntezy hemoglobiny, skrcenie ycia erytrocytw, niedokrwisto hemolityczna (500 g Pb/l) jako kliniczny skutek dziaania Pb Inhibicja enzymw biorcych udzia w biosyntezie hemu- najczulszy biochemiczny efekt przewlekego naraenia na Pb a)zahamowanie ALA-D (dehydratazy kw. - aminolewulinowego)- ALA-D we krwi (100 g Pb/l), ALA w moczu (400 g Pb/l) b)zahamowanie oksydazy koproporfirynogenu (COPROD) koproporfiryn (CP) III w moczu c)zahamowanie syntazy ferrochelatazy (syntetazy hemu) wolnych protoporfiryn w erytrocytach (FEP) (200 250 g Pb/l) Fe w surowicy d)zaburzenia syntezy globiny Diagnostyka zatru 1) ALA-D we krwi - najczulsza (100 g/l) 2) ALA w moczu (400 g/l) 3) CP w moczu (400 g/l) 4) FEP w erytrocytach (200 400 g/l) 5) zasadochonnych erytrocytw 6) Pb we krwi i w moczu Objawy kliniczne zatrucia w zalenoci od stenia oowiu we krwi Stenie oowiu we krwi Toksyczno ug/dl niska Dzieci Doroli 35-50 40-60 rednia 50-70 60-100 silna >70 >100

Objawy

-ble mini -ble staww,uczucie -niedowady i podranienia zmczenia -encefalopatia, napady -parestezje -uczucie zmczenia -trudnoci koncentracji padaczkowe, utrata -mczliwo mini,drenia przytomnoci, piczka, -letarg -podranienie -bl gowy mier -okazjonalne zaburzenia -bl brzucha, -rbek oowiczy na dzisach pokarmowe wymioty,chudnicie -kolka zaparcia

Objawy zatrucia ostrego kolka oowicza- pocztkowo brak aknienia, niestrawno, zaparcia, atak kolki czyli rozlegy napadowy bl brzucha wskutek skurczu mini gadkich jelit, blado skry, bradykardia ostra encefalopatia oowicza (gwnie dzieci, rzadko u dorosych)- stany otpienne, draliwo, bl gowy, drenia miniowe, halucynacje oraz zaburzenia pamici i brak koncentracji; w kolejnym stadium: delirium, drgawki, parali i piczka dziaanie nefrotoksyczne- aminoacyduria, glikozuria, zahamowanie transportu jonowego Objawy zatrucia przewlekego (oowica) cera oowicza (bladoszara z tym odcieniem wskutek hemolizy i skurczu ttniczek w skrze) rbek oowiczy na dzisach (PbS)- 12 mm pasmo szaro-niebieskie wok zbw smak metaliczny w ustach objawy nefrotoksyczne, neurotoksyczne- nerwy obwodowe, hemolityczne zaburzenia czynnociowe wtroby Leczenie zatru chelaton (Na2Ca EDTA)- 40 x przyspieszenie wydalania oowiu w postaci niezjonizowanej- test mobilizacyjny- i.m., powolny wlew i.v. ( wydalanie z moczem) Nie wolno doustnie - uatwia wchanianie Pb z p.pokarm. DMSA - kwas 2,3-dimerkaptobursztynowy DMPS - 2,3-dimerkaptopropano-1-sulfonian kuprenil (penicylamina) cytrynian Na rodki przeczyszczajce Nie wolno: samego BAL (2,3-dimerkapto-1-propanol), ale podaje si w encefalopatii BAL + Na2CaEDTA Tetraetylek oowiu - DL dla dorosego 250 mg Wchanianie - bardzo atwo przenika przez skr, drogi oddechowe i przewd pokarmowy Kumulacja- tkanka nerwowa, wtroba,<koci Biotransformacja- trietylek (neuro-hepatotoksyczny) dietylek (mocz) Dziaanie- neurotoksyczne- nieodwracalne uszkodzenie kory mzgowej, drgawki, zaburzenia psychiczne, zgon (obrzk mzgu, niewydolno krenia), uszkodzenie wtroby, minia sercowego, nerek, kory nadnerczy Leczenie- utrudni wchanianie (wymioty, ze skry- zmywa naft, nastpnie wod z mydem)- brak odtrutki- chelaton, penicylamina (mao skuteczne) Arsen

Zastosowanie Pestycydy Garbarstwo impregnacja (insektycydy, drewna, defolianty, herbicydy) szko medycyna (Salvarsan- ameboza, zimnica, kia;- pyn Fowlera zaw. ok. 1% As- leczenie niedokrwistoci, uszczycy, astmy oskrzelowej)

Pobranie dzienne: 10 370g- ywno (owoce morza), woda (Tajwan, Pd. Ameryka>100g/l) Wchanianie:

przewd pokarmowy- populacja generalna (nieorg. zw. As3+ lepiej ni As5+ 55 95 %, zw. organiczne 75 85 %) puca- naraenie zawodowe (wdychanie pyu As2O3 i zw. poch. lub par 40-60 %, AsH3 w 60 %) skra Rozmieszczenie: krew- 95% z erytrocytami, 5% z biakami surowicy rwnomiernie: ledziona, wtroba, nerki, puca, luzwka jelit, tkanka nerwowa, minie, odkada si w oyskukumulacja tkanki bogate w keratyn: wosy, paznokcie, skra, koci Biotransformacja: As5+ po poczeniu z glutationem (GSH) przechodzi As3+ metylacja w wtrobie : kwas MMArsenowy (metyloarsenowy) kwas DMArsenowy (dimetyloarsenawy) Wydalanie: - zw. As3+ mocz - zw. nieorg. As3+ (okres ptrwania 2h, 8h, 8dni) As5+,(2h, 9,5h, 38dni), MMA, DMA pot powietrze mleko wosy- znaczenie diagnostyczne- cz najblisza skrze (czas zatrucia) a)forma zewntrzna- gruczoy potowe i ojowe b)forma wewntrzna- keratyna Mechanizm dziaania toksycznego : inaktywacja enzymw -As3+ due powinowactwo do grup SH -aminotransferaz -DH pirogronianowa (kofaktor kwas liponowy- z luizytem tworzy cykliczne poczenia) -lipazy -esterazy -fosfatazy zanik aneuryny vit B1 - zapalenie wielonerwowe zahamowanie przemiany materii uszkodzenie naczy wosowatych (skra bladoszara) rozkojarzenie fosforylacji oksydacyjnej (zw.As 5+) Zatrucia ostre ( As2O3): -silne wymioty (gorzkie z ci), -biegunki (niekiedy z krwi) przez kilka dni -bardzo silne piekce ble brzucha -metaliczny smak w ustach -odwodnienie ustroju (zab. wodno-elektrolitowe) -wstrzs -zmniejsza si wydalanie moczu->bezmocz -ble gowy, utrata przytomnoci, osabienie serca, zgon Due dawki: szybka utrata przytomnoci i zgon; (As2O3) w cigu 810h poraenie serca i oddychania, nawet bez objaww odkowych Zatrucia przewleke: skra - melanoza (jasnokawowe zabarwienie) wskutek poraenia i uszkodzenia drobnych naczy krwiononychtrudno gojce si rany, owrzodzenia, pcherze i ropnie niezakane- zgorzel koczyn (Tajwan- choroba czarnej stopy); kruche paznokcie, szarzejce i wypadajce wosy; rogowacenie naskrka stp i doni; w jamie nosaowrzodzenia, niekiedy perforacja przegrody (arsenian Ca) obwodowy ukad nerwowy- zapalenie wielonerwowe, osabienie odruchw, poraenie mini narzdy miszowe -wtroba- stuszczenie, taczka, marsko -nerki- uszkodzenie kbkw - serce- niewydolno krenia, zmiany w EKG krew-hemoliza, uszkodzenie szpiku utrata suchu (dzieci)- Japonia LECZENIE ZATRU BAL (British anti-Lewisite)- nieskuteczny w zatruciu AsH3 DMPS wit. B1 i B6, wit. C nawodnienie organizmu

Dziaania odlege As Dziaanie rakotwrcze: nowotwory puc - naraenie inhalacyjne na nieorg. zw.- prod. pestycydw, wydobywanie Au, hutnictwo metali nieelaznych) nowotwory skry - po doustnym przyjmowaniu zw. As (take woda - Tajwan, pyn Fowlera) nowotwory i schorzenia wtroby, nerek, pcherza Arsenowodr AsH3 bezbarwny gaz- powstaje przy wypraaniu rud metali z domieszk As, -przy praeniu pirytw -zanieczyszczenie kwasw nieorg. (H2SO4) -w produkcji sody, fosforu Dziaanie: silna trucizna krwi - hemoliza krwinek - wie katalaz- H2O2, MetHb przechodzi do surowicy krwi i tkanek, skra tobrzowa -niewydolno krenia -uszkodzenie narzdw miszowych (kora nadnerczy, OUN, misie sercowy, wtroba, nerki, ledziona) Kadm -metaliczny nieszkodliwy, nie zmienia wartociowoci, nie tworzy pocze organicznych Dzienne pobranie: do 50g (gwnie z ywnoci- zboa, skorupiaki, ryby, wtroba, nerki), w dymie tytoniowym (1.7 g/papieros) Naraenie populacji generalnej- choroba itai-itai (Japonia 1946 r) - zatrucia spowodowane przez spoycie ywnoci i wody pochodzcej z obszarw skaonych ciekami z huty cynku, zawierajcymi Cd, Pb i Zn- ble reumatyczne i miniowe, osteoporoza- szczeglnie kobiety po 50 r.. Zastosowanie: Powoki Pestycydy antykorozyjne (CdCl2) stopy z Cu baterie Cd-Ni (przewody telegraf., telef., tramwajowe) produkcja tw. sztucznych reaktory atomowe amalgamat kadmu (pochaniacze neutronw, dentystyka) pigmenty, barwniki (cie kadmowa CdS) Wchanianie: drogi oddechowe - aerozol CdO (0.1 0.3 m) (nara. zawod.) w postaci dymw, pyw i par z przewodu pokarmowego (0.5 12 %) - Fe, Ca, Zn, biako ; metalotioneina(MT) Rozmieszczenie: transport za pomoc niskoczsteczkowego biaka wicego wap- (Ca-BP) we krwi -gwnie w erytrocytach (70%) Kumulacja : 50 % w nerce (narzd krytyczny)- bardzo dugi t0,5 1836lat; w poczeniu z metalotionein w mniejszym stopniu w wtrobie i w kociach Wydalanie: gwnie z moczem, z kaem Ocena ekspozycji: aktualnej krew przebytej mocz Dziaanie toksyczne: - bardzo szkodliwe dymy i pary- CdO- zatrucia inhalacyjne- dugi wielogodzinny okres utajenia objaww - sole kadmu : wglan, azotan dziaaj mniej energicznie - w zatruciu ostrym np.: CdO i wglanem- dua miertelno ZATRUCIA OSTRE Inhalacyjne

- objawy toksyczne po 210h; - obrzk puc w cigu doby od zatrucia - osabienie, ble i zawroty gowy, dreszcze, wzmoona potliwo, gorczka do 40C, nudnoci, wymioty, pieczenie w klatce piersiowej, linotok, silny kaszel, po 12-36 godzinach: obfita wydzielina pucna, obrzk puc, niewydolno krenia, niewydolno nerek, biegunka,uszkodzenie wtroby Przewd pokarmowy- objawy po 30min. od spoycia 0.353.5g. Objawy jak w fazie drugiej zatrucia inhalacyjnego.

ZATRUCIA PRZEWLEKE rozedma puc (inhalacyjne) uszkodzenie czynnoci nerek - narzd krytyczny - uszkodzenie kanalikw- aminoacyduria, glikozuria, hiperkalcemia, proteinuria- wydalanie 2- mikroglobuliny (najczulszy test) w wtrobie tworzenie poczenia Cd-Mt( Cd-metalotionein) toksyczne dziaanie wolnego Cd2+ jdra - uszkodzenie komrek Leydiga i Sertoliego- martwica (antagonizm do Zn) trzustka- komrki - zaburzenia metabolizmu wglowodanw, hiperglikozuria koci- zaburzenia metabolizmu Ca- osteomalacja (rozmikczenie), osteoporoza (rzeszotowato)- odwapnienia koci dugich i bruzdy odwapnieniowe w kociach paskich (opatki, koci biodrowe)- silne ble utrudniajce chodzenie inhibicja enzymw- aldolaza, fosfataza zaburzenia metabolizmu metali niezbdnych- Zn, Cu, Ca, Fe, Mg nadcinienie rakotwrczo- rak puc u szczurw ( udowodniony)- rak puc, gruczou krokowego u ludzi LECZENIE: chelaton,monitorowanie gazw we krwi ttniczej, leczenie zaburze i wentylacji puc, podanie tlenu RT Zastosowanie: aparatura pomiarowa, przemys chemiczny i elektrochemiczny ( chlor, alkalia), fotografia , medycyna, pozacanie, brzowanie, fungicydy (zaprawy nasienne) Zanieczyszczenie rodowiska: spalanie produktw ropy naftowej i wgla, cieki przemysowe i komunalne stosowanie pestycydw- fungicydy Naraenie populacji generalnej: -nagromadzanie Hg w ywnoci pochodzenia morskiego (ryby - tuczyk, kraby, limaki) i ldowego (ptactwo owne z terenw, gdzie stosowane s fungicydy) Podzia zwizkw Hg ze wzgldu na dziaanie toksyczne rt metaliczna (Hg0) poczenia nieorganiczne rtci (np.: HgCl2) jedno- i dwuwartociowe organiczne poczenia rtci -zwizki alkilortciowe, szczeglnie metylort Wchanianie: drogi oddechowe - pary rtci Hg0, metylort (w ok. 80%) skra- Hg0, metylort, HgCl2 przewd pokarmowy -zwizki organiczne (95%) -zwizki nieorganiczne (7 %) -nie wchania si: Hg0 (0,01%), kalomel Hg2Cl2 Rozmieszczenie: krew- erytrocyty -zwizki organiczne (metylortciowe- zawarto- znaczenie diagnostyczne)- biaka osocza- zwizki nieorganiczne, zwizki fenylortciowe-(podobnie jak poczenia nieorganiczne- atwa przemiana do zw. nieorg) wosy- w naraeniu na Met-Hg zawarto we wosach proporcjonalna do zawartoci we krwi (znaczenie diagnostyczne) Ckrew/Cwosy Kumulacja: nerki- z metalotionein do 90% Hg zawartej w ustroju (w ekspozycji na sole nieorganiczne, pary Hg0, zwizki organiczne) mzg- metylort w postaci kompleksu z Cys (podobiestwo do metioniny) atwo przechodzi przez inne bariery ustrojowe- pary Hg0 ( ni w eksp. na zw. nieorg.)

wtroba, minie, koci

Wydalanie: metylort- (90%) z kaem zw. nieorganiczne i Hg0- z moczem w wikszym stopniu ni z kaem take: lina, pot, mleko Nieorganiczne zwizki rtci Dziaanie: trucizna protoplazmatyczna- poczenia z grupami SH biaek i enzymw inhibicja DH bursztynianowej i -GTP martwica nabonka kanalikw nerkowych i uszkodzenie kbkw (mechanizm immunologiczny) wielomocz skpomocz bezmocz Zatrucia ostre: -pieczenie w jamie ustnej, smak metaliczny, wymioty, zapalenie dzise, czarny rbek rtciowy u nasady zbw, owrzodzenie warg i policzkw, obrzk linianek -dziaanie nefrotoksyczne (rzadziej w zatruciu parami Hg) -pary Hg- niewydolno ukadu oddechowego Zatrucia przewleke parami rtci: uszkodzenie bariery krew-mzg, otoczki mielinowej neuronw, hamowanie syntezy biaka w mzgu, eretyzm rtciowy- ktliwo, draliwo, pobudliwo, atwe zmiany nastroju, gniew lub apatia; encefalopatie - niezborno ruchw, utrudnione chodzenie, niemono wykonywania ruchw precyzyjnych Leczenie zatru BAL- (we wczesnym stadium zatrucia- chroni nerk nie mzg) unitiol- sulfonowa pochodna BAL, uatwia eliminacj zw. Hg z ci N-acetylopenicylamina dializa pozaustrojowa (przez kilkanacie dni a do regeneracji komrek nabonka kanalikowego) Organiczne zwizki rtci Masowe zatrucia ludnoci: Minamata 1953 r. cieki przemysowe ryby- Niigata 1960 r., Irak 1972 r. pieczywo z pszenicy lub zboa przeznaczonego do siewu (zaprawy alkilortciowe) Zastosowanie: fungicydy medycyna (znaczenie historyczne)- zwizki arylo-, alkoksy- i alkilortciowe- trwae s tylko alkilortciowe Wchanianie: dobre wszystkimi drogami Rozmieszczenie: erytrocyty (cakowite w cigu 30h) wtroba OUN (ok. 3dni) -przenikaj przez barier krew/mzg- nieodwracalne uszkodzenie niektrych czci OUN- komrki ziarniste kory mdku i kory mzgowej (orodek wzroku)- zahamowanie syntezy biaka w mzgu przenikaj przez barier oyskow - nieodwracalne uszkodzenie mzgu (depolimeryzacja mikrotubuli hamowanie podziau komrkowego w rozwijajcym si OUN, upoledzenie formowania si struktury mzgu) Wydalanie: cykl enterohepatyczny- z ci Objawy zatrucia: -dugi okres utajenia (kilka miesicy) -parestezje wok ust (mrowienie, kucie, pieczenie) depozyt MetHg w organizmie- 25-40mg -ataksja- utrata czucia w koczynach, zaburzenia chodzenia (zaburzenia rwnowagi)- 50-80 mg -zaburzenia mowy (dyzartia)- 100-150mg -utrata suchu (200-300 mg), smaku, wchu -koncentryczne ograniczenie pola widzenia -zaburzenia psychiczne (zmienny nastrj miech naprzemiennie z paczem) -piczka zgon LECZENIE ZATRU ywice politiolowe N-acetylo-D, Lpenicylamina BAL wzmaga przenikanie metylortci do mzgu

Chrom Zastosowanie: - produkcja stopu- elazochrom i stali nierdzewnej - przemys metalurgiczny, chemiczny - garbarstwo- siarczan chromu - produkcja farb i barwnikw - galwanizacja- kwas chromowy - produkcja cementu Rola fizjologiczna: Cr3+- metabolizm glukozy (GTF-kompleks z kwasem dinikotynowym i GSH), przemiany cholesterolu, biaek (skadnik trypsyny, kofaktor enzymw), stabilizacja struktury RNA Dzienne spoycie: 50-200g Wchanianie: ukad oddechowy- Cr3+ zatrzymywany w tkance pucnej ( frakcja respirabilna)- rozpuszczalne chromiany wch. skra - zw. Cr 6+ i zw. Cr 3+ ( Cr 6+ silne alergeny kontaktowe, 2x szybciej ) przewd pokarmowy- Cr3+ (poniej 0,53%) Cr6+ (36%) Rozmieszczenie: zw. Cr6+ atwo przenikaj przez bony- zwizane we krwi gwnie z hemoglobin, wewntrz komrek - redukcja do Cr 3+ zw. Cr3+ w osoczu zwizane z transferyn Biotransformacja: redukcja Cr6+ do Cr3+ wewntrz komrek za porednictwem GSH, cysteiny i cytochromu P-450 Wydalanie: - gwnie z moczem Cr3+ - w mniejszym stopniu z kaem Dziaanie: -rco na skr Cr6+ (owrzodzenie luzwki nosa, perforacja przegrody nosowej, dermatozy alergiczne) -uszkodzenie nerek ( kanalikw nerkowych) -mutagenne, teratogenne -chromiany Cr3+ dziaanie na DNA- bezporedni karcynogen- rak puc Kobalt Zastosowanie: -metalurgia- produkcja stopw o duej wytrzymaoci, wysokiej temperaturze topnienia i odpornych na dziaanie czynnikw utleniajcych -barwienie szka i porcelany -dodatek do piwa jako stabilizator piany (Kanada, USA, Belgia) Rola fizjologiczna: pierwiastek niezbdny- cyjanokobalamina (wit. B12) Dzienne spoycie: 545g Wchanianie: - przewd pokarmowy- rozpuszczalne zw. 3040% Kumulacja: -najwysze stenia: wtroba, nerki Wydalanie: -gwnie z moczem w cigu kilku dni -cz jest zatrzymywana w organizmie t0,5=ok.1rok Dziaanie toksyczne : -skra- alergiczne kontaktowe zapalenie skry, czerwienica (rumieniowate grudki) -serce kardiomiopatie, obnia kurczliwo i przewodzenie impulsw -ukad oddechowy- nawet bardzo niskie stenia Co powoduj podranienie bon luzowych- naraenie inhalacyjne trudnoci w oddychaniu, zwknienie puc, duszno -rakotwrcze -dugotrwae doustne przyjmowanie duych dawek (wysokie st. w wodzie pitnej, glebie) wole Leczenie zatru: chelaton

Mied Zastosowanie: przemys elektryczny - dobry przewodnik produkcja stopw (mosidz, brz, stopy z Al, Mn, Be) impregnacja drewna rodki owadobjcze i grzybobjcze Skaenie rodowiska: w pobliu kopal i hut - gleba, py - do 50 km, cieki komunalne i przemysowe; kumulacja w rolinach zatrucia Rola fizjologiczna: -udzia w procesach oksydacyjno-redukcyjnych (oksydaza cytochromu c, dysmutaza ponadtlenkowa, katalazy, peroksydazy) -metabolizm i transport elaza -metabolizm kolagenu Rozmieszczenie: we krwi kompleks z ceruloplazmin (choroba Wilsona), aminokwasami i albuminami Kumulacja: wtroba i nerki - kompleks z metalotionein Wydalanie: gwnie z kaem, mocz do 5% Dziaanie: 1) zatrucia ostre - rzadko - CuSO4 (dawka toksyczna 20g) -0.5 g wymioty; -uszkodzenie wtroby ( taczka, niedokrwisto hemolityczna), nerek, naczy wosowatych, biegunka, bolesne skurcze jelit -zgon po kilku godzinach, zatrzymanie serca w skurczu,hipotermia, sinica, poraenie oddechu 2)zatrucia przewleke- tlenki Cu w procesach technolog., -prod. spoywcze (wino, owoce- CuSO4) -drogi oddechowe- przekrwienie bon luzowych nosa, nieyt odka i jelit, biegunka, chroniczne uszkodzenie puc -uszkodzenie wtroby - skra- nieuszkodzona, swdzenie, zapalenie -zapalenie spojwek, owrzodzenie i zmtnienie rogwki, bony luzowej i garda, owrzodzenie przegrody nosowej Leczenie: chelaton, penicylamina Cynk Zastosowanie: metalurgia stopy galwanizacja powoki antykorozyjne ogniwa galwaniczne farby, emalie katalizator lecznictwo - agodny rodek cigajcy i antyseptyczny Skaenie rodowiska: -py z hut, gleba (wpyw na roliny) -spalanie wgla, ropy, staych odpadw komunalnych -cieki komunalne Rola fizjologiczna: anhydraza wglanowa karboksypeptydaza dehydrogenaza alkoholowa (ADH) fosfataza insulina niedobr- karowato i niedorozwj pciowy Rozmieszczenie: wtroba, nerki, trzustka, jdra, oko- kompleksy z albuminami i globulinami; kompleksy z metalotionein w wtrobie i nerce Wydalanie: ka (80%) mocz mleko

Dziaanie: -przewd pokarmowy- stosunkowo mao toksyczny: gorczka, wymioty, ble brzucha, biegunki ( zatrucia wskutek przechowywania mleka i kwanych produktw w naczyniach ocynkowanych) -drogi oddechowe- dymy ZnO (< 0.5 m)- gorczka odlewnikw- w pcherzykach pucnych tworz z biakami zwizki o waciwociach pirogennych (dreszcze, ble mini, gorczka, kaszel, leukocytoza)- objawy wystpuj nagle po 412h od ekspozycji i ustpuj po 2448h Mangan Zastosowanie: metalurgia stopy przemys chemiczny (utleniacz) przemys ceramiczny elektrody spawalnicze barwniki produkcja rodkw ochrony rolin, nawozw sztucznych rodki przeciwstukowe (poczenia organiczne- MMT- metylocyklopentadienylotrikarbonyle Mn) Rola fizjologiczna: -metabolizm wglowodanw i lipidw -tworzenie tkanki cznej, koci -procesy rozrodcze -kofaktor enzymw: arginaza, dysmutaza ponadtlenkowa, DH cytrynianowa -niezaleny kofaktor oksydacyjnej fosforylacji Niedobr: dziaanie teratogenne, zahamowanie wzrostu wosw, paznokci, zapalenie skry; hipercholesterolemia, cukrzyca, schizofrenia Rozmieszczenie: -przechodzi przez barier krew-mzg i oyskow -w osoczu zwizany z 2-makroglobulin i transferyn (Mn3+ z transferyn przechodzi przez barier krew-mzg) Wydalanie: ka (z ci) mocz (ok.1 %) pot mleko wosy, paznokcie Dziaanie : -zaburzenia metabolizmu Fe -zmniejszenie stenia dopaminy w zwojach podstawy mzgu- uszkodzenie ukadu pozapiramidowego- zniszczenie komrki zwojowej objawy neurologiczne i psychiczne- parkinsonopodobne: draliwo, otpienie, maskowata twarz, drenie koczyn, trudnoci w chodzeniu, wymuszony miech i pacz - naraenie inhalacyjne na dymy i pyy- podranienie drg oddechowych, duszno, manganowe zapalenie puc Leczenie: chelaton KMnO4 -zastosowanie w roztworach 1 : 2 10 000 -dziaanie rce 1 5 % roztworw (martwica tkanek) -5 10 g LD (czowiek) Leczenie: Na2S2O3 Nikiel Zastosowanie: przemys chemiczny (katalizatory) przemys spoywczy (katalizator przy wyrobie margaryny) elektrody, sprzt laboratoryjny baterie Ni-Cd stal, stopy niklowanie Wystpowanie: -wgiel, ropa naftowa- spalanie- skaenie rodowiska

-cieki przemysu metalurgicznego -dym tytoniowy Rola fizjologiczna: -mae iloci- metabolizm lipidw, aktywacja niektrych enzymw, zwikszenia aktywnoci hormonalnej, stabilizacja struktur kwasw nukleinowych. Wchanianie: -przewd pokarmowy - sabo -drogi oddechowe- 30% Ni dostajcego si do puc jest zatrzymywane ; ok. 20% ulega wchoniciu Rozmieszczenie: - transportowany w osoczu w poczeniu z albuminami i aminokwasami- gromadzi si w kociach, nerkach, wtrobie, jelitach, pucach (w maym stopniu, wzrasta z wiekiem) -t0,5 w osoczu 2034h -karbonylek niklu przechodzi przez barier krew-mzg i gromadzi si w mzgu Wydalanie: mocz (17 39 h),, pot, zy, mleko, plwocina, niezaabsorbowany z kaem Dziaanie: karbonylek niklu- najbardziej toksyczny (rafinerie Ni) - obrzk i zapalenie puc, astma py Ni- rozedma puc uczulenia (egzemy), zapalenie skry (monety, biuteria) Podranienia spojwek, bon luzowych py Ni, Ni3S2, Ni(CO)4 - nowotwory nosa i puc, perforacja przegrody nosowej, zapalenie i nowotwory zatok Ble gowy, wymioty, mdoci, bezsenno Uszkodzenia wtroby,ledziony, nerek, nadnerczy, mzgu Leczenie: chelaton, dietyloditiokarbaminian Na (ostre zatrucia karbonylkiem Ni) Tal- TL Zastosowanie: Przemys chemiczny (katalizator) Stopy z rtci w termometrach do niskich temperatur Produkcja szka (soczewki) Komrki fotoelektryczne Dawniej stos. Jako rodentycydy i depilator, w leczeniu chorb wenerycznych, grulicy, czerwonki, brucelozy Wchanianie: Drogi oddechowe Przewd pokarmowy Skra Kumulacja: -najwysze stenia kolejno: nerki serce mzg skra wtroba koci minie szkieletowe Rozmieszczenie: -gwnie w przestrzeni wewntrzkomrkowej -przechodzi przez oysko Wydalanie: mocz ka wosy, mleko Mechanizm dziaania toksycznego: antagonizm w stosunku do K+ - szczeglnie w stosunku do Na+/K+ATPazy- depolaryzacja bon powinowactwo do grup- SH enzymw, szczeglnie w mitochondrialnym acuchu oddechowym Objawy zatrucia ostrego: przewd pokarmowy- nudnoci, wymioty, biegunka, ble brzucha, po ok.2 tyg. zaparcia objawy neurologiczne- po okresie utajenia (kilka godzin lub dni)- obwodowy i orodkowy UN (antagonista K)pobudzenie ukadu parasympatycznego, zapalenie wielonerwowe, poraenie koczyn, drgawki wypadanie wosw- po ok. 2-3 tyg.; pkanie paznokci- biae poprzeczne rbki Messa

w cigu kilku dni od zatrucia u nasady wosw czarna obwdka brunatno-szare zogi na dzisach rzadziej uszkodzenie wtroby i nerek po 2- 4 tyg. zaburzenia psychiczne- psychoza, paranoja, halucynacje

Zatrucia przewleke: wypadanie wosw, zmiany atopowe skry objawy ze strony przewodu pokarmowego uszkodzenie nerek zmiany funkcjonalne ukadu endokrynnego Leczenie: antidotum metallorum KJ, Na2S2O3 DMSA (kwas dimerkaptobursztynowy) wgiel aktywowany ( take po duszym czasie) Bkit Pruski - (akceptowane tylko w Niemczech) zwiksza wydalanie z kaem Nie stosuje si: BAL chelaton Toksykologia rozpuszczalnikw Rozpuszczalniki organiczne: Alkohole i glikole Wglowodory aromatyczne Chlorowcowe pochodne wglowodorw Nitrowe i aminowe pochodne wglowodorw aromatycznych Na toksyczno rozpuszczalnikw wpywaj: Dziaanie narkotyczne Dziaanie swoiste, zwizane z budow chemiczn, wchanianiem, kumulacj i biotransformacj ETANOL Zastosowanie: W przemyle spirytusowym, browarniczym Jako rozpuszczalnik lakierw, mas plastycznych, kosmetykw, lekw Do ekstrakcji Do syntezy licznych zwizkw organicznych Gwn przyczyn zatru jest spoywanie alkoholu. W wyniku przewlekego spoywania etanolu rozwija si tolerancja, a objawy fizycznego uzalenienia rozwijaj si po jego odstawieniu. Waciwoci toksyczne obejmuj wpyw na OUN, ukad sercowo-naczyniowy, ukad pokarmowy, rozwj prenatalny oraz interakcje z innymi procesami chorobowymi. Wchanianie: Ukad oddechowy Przewd pokarmowy- jama ustna, odek, jelito cienkie Skra Dystrybucja Krew (max stenie 30 min. od spoycia na pusty odek- dystrybucja przez barier oyskow oraz do narzdw i tkanek (wtroba, nerki, mzg) Eliminacja Ok. 90% wchonitej dawki utlenia si do CO2 i H2O. Proces ten zachodzi we wszystkich tkankach, gwnie jednak w wtrobie. Przyjmuje si, e czowiek dorosy spala w cigu 1h ok.. 10g etanolu Wydalanie: Pot Powietrze wydychane (2-5%) Mocz (1-4%) Mleko Dziaanie toksyczne

Dziaa silnie depresyjnie, narkotycznie i hepatotoksycznie. Mechanizm dziaania zwizany jest biotransformacj i du toksycznoci metabolitw. Aldehyd octowy (trucizna protoplastyczna) denaturacja enzymw i biaek Kwas octowy kwasica metaboliczna Naduywanie alkoholu przez kobiety w ciy prowadzi do zespou poalkoholowego uszkodzenia podu (FAS). Dzieci naogowych alkoholiczek- tylko 7% bez wad rozwojowych Niedobr masy ciaa, wodogowie, upoledzenie umysowe, zmiany w OUN, charakterystyczny wygld twarzy (opadanie powiek, niedorozwj uchwy, czsto rozszczepienie podniebienia), anomalnie stawowe, wntrostwo, w ok. 50% wady serca (FAE). Objawy zatrucia u czowieka zale od stenia alkoholu we krwi. Stenia w 0,1-0,2- rozproszona uwaga, dusze spostrzeganie 0,5-1,0- osabienie ostroci widzenia, adaptacja do ciemnoci, pobudzenie, wesoo, drobne zaburzenia rwnowagi 1,0-1,5- wyrana euforia, agresja, odhamowanie, opniony czas reakcji, brawura, nadmierna pewno siebie (najwicej wypadkw komunikacyjnych!!) >2- wyrane objawy zatrucia, zaburzenia rwnowagi i koordynacji, wzmoona senno 3,1-4,0- odurzenie, objawy poraenia, zaburzenia wiadomoci, utrata przytomnoci, osabienie funkcji fizjologicznych 4,0-5,0- piczka i mier Leczenie W leczeniu ostrego zatrucia stosuje si: 0,9% NaCl, fruktoz, glukoz (doylnie) tlen wglany glikozydy nasercowe i leki odwadniajce W szczeglne cikich przypadkach konieczne jest zastosowanie dializy otrzewnowej. W leczeniu choroby alkoholowej rzadko stosuje si disulfiram (ANTICOL), obecnie akamprozat (CAMPRAL). METANOL Wystpuje: w przemyle jako produkt suchej destylacji drewna Zastosowanie: jako rozpuszczalnik, do wyrobu politury meblowej, w przemyle chemicznym do otrzymywania formaldehydu, skaania alkoholu etylowego oraz jako rodek przeciwdziaajcy zamarzaniu. Wchanianie: Przewd pokarmowy Ukad oddechowy Skra Dystrybucja: narzdy i tkanki- proporcjonalnie do ich uwodnienia Biotransformacja ETANOL, 4-METYLOPIRAZOL (fomepizol)

CH 3OH HCHO HCOOH CO2 + H 2 O

Przemiana 5-krotnie wolniejsza!!! w porwnaniu z alkohole etylowym. Dziaanie toksyczne: kwas mrwkowy, formaldehyd Formaldehyd: Trucizna protoplazmatyczna Zwyrodnienie siatkwki, nerwu wzrokowego, nabonka rogwki Zwyrodnienie narzdw miszowych (wtroby, nerek, serca) Kwas mrwkowy: Kwasica metaboliczna Uszkodzenie OUN Poraenie naczy GLIKOL ETYLENOWY Ze wzgldu na atw dostpno- czste zatrucia tym alkoholem.

ADH

ALDH

Zastosowanie: Jako rozpuszczalnik w przemyle farbiarskim, drukarskim, wkienniczym, kosmetycznym Jako rodek wyjciowy do produkcji materiaw wybuchowych Problemem toksykologicznym s pyny niezamarzajce do chodnic samochodowych, pyny hamulcowe, preparaty przeciw zamarzaniu szyb, mycia szyb. Wydalanie: Powietrze wydychane (CO2 60% w cigu 3 dni) Mocz (w postaci niezmienionej 20-30%; kwas szczawiowy ~2% przyjtej dawki 2-6 tygodni) Kwas glikolowi, kwas glioksalowy, kwas szczawiowy kwasica metaboliczna ukad oddechowy, ukad krenia Wytrcane szczawiany: W wietle drobnych naczy krwiononych W tkance mzgowej W czci proksymalnej kanalikw nerkowych (zmiany nekrotyczne nabonka kanalika nerkowego) Leczenie Postpowanie lecznicze polega na szybkim usuniciu glikolu etylowego z przewodu pokarmowego, zahamowaniu metabolizmu glikolu (podanie etanolu, fomepizolu) oraz zwalczaniu kwasicy. Jednoczenie konieczne jest wyrwnanie zaburze kreniowo-oddechowych z intubacj i oddechem wspomaganym lub kontrolowanym. WGLOWODORY AROMATYCZNE BENZEN Zastosowanie: Bardzo szeroko w syntezie chemicznej jako produkt do otrzymywania fenoli, nitropochodnych, pochodnych aniliny, barwnikw, styrenu, detergentw. Jako rozpuszczalnik gumy, farb, lakierw, tuszczy, ywic. Benzen jest jedn z najgroniejszych trucizn przemysowych. Odznacza si du lotnoci, szczeglnie niebezpieczne s procesy, w ktrych benzen ma du powierzchni parowania. Wchanianie: Drogi oddechowe Skra Przewd pokarmowy Dystrybucja: tkanki bogate w lipidy Biotransoformacja

Wydalanie: -mocz w postaci niezmienionej 0,1-0,2% fenole i wielofenole w postaci glukuronianw i siarczanw

 pirokatechina hydrochinon kwas fenylomerkapturowy kwas mukonowy - z wydychanym powietrzem 16% Wydalanie fenolu z moczem osiga maksimum midzy 4 a 8 godzin ekspozycji, a w cigu 48h wydala si u czowieka rednio 40% wchonitej dawki benzenu. OUN: Dziaanie narkotyczne- dua lipofilno benzenu okrela jego powinowactwo do struktur lipidowych, lipidowych tym do otoczki sfingomielinowej co powoduje zmian jej struktury i przewodnictwa; rozlane, zanikowe zmiany w tkance mzgowej. Szpik kostny: Uszkodzenie proliferujcych komrek krwinek czerwonych lub biaych (pronormoblasty, normoblasty i promielocyty) zmiany morfologiczne krwi, niedokrwisto plastyczna lub biaaczka. Dziaanie rakotwrcze benzenu Aberracja chromosomw, tworzenie zwizkw epoksydowych, tworzenie wolnych rodnikw OH biaaczka (przewanie limfocytarna), nowotwory wtroby, nowotwory puc. TOLUEN I KSYLEN- homologi benzenu Toluen i ksylen dziaaj silniej narkotycznie ni benzen, bardziej drani bon luzow i skr. W zatruciach przewlekych nie spotyka si zmian w narzdzie krwiotwrczym, ktre s charakterystyczne dla zatru benzenem. ANILINA Zastosowanie: do produkcji rodkw wybuchowych, barwnikw organicznych, jako przeciwutleniacz, w przemyle farmaceutycznym do produkcji lekw NITROBENZEN Zastosowanie: do produkcji rodkw wybuchowych i amin aromatycznych, jako rozpuszczalnik, a w przemyle kosmetycznym jako rodek zapachowy. Wchanianie: Skra Przewd pokarmowy Drogi oddechowe Bitransformacja Aminy aromatyczne ulegaj w ustroju enzymatycznemu utlenieniu, ktre zachodzi gwnie w wtrobie. Biotransformacjaprzede wszystkim N-hydroksylacja we frakcji mikrosomalnej.

Wydalanie Mocz (p-aminofenol, p-nitrofenol) Powietrze wydychane (w postaci niezmienionej) Dziaanie toksyczne Dziaanie methemoglobinotwrcze- przemiany hemoglobiny (Fe2+) w form utlenion- methemoglobin (Fe3+), ktra nie ma zdolnoci prznoszenia tlenu.

Odtrutki: bkit metylenowy przy MetHb Dziaanie rakotwrcze

Ogranicza si przede wszystkim do niektrych amin (dwupiercieniowych, poch. naftalenu lub difenylu). Najsilniejsze waciwoci rakotwrcze wykazuj 2 zwizki: 2-naftyloamina i benzydyna- wywouj raka pcherza moczowego.

2-naftyloamina

benzydyna

CHLOROWCOWE POCHODNE WGLOWODORW ALIFATYCZNYCH Chlorowcowe pochodne wglowodorw alifatycznych tworz si podczas utleniania wody pitnej metod chlorowania. Ich prekursorami s naturalne kwasy humusowe (THM= chloroform, bromodichlorometan, dibromochlorometan, bromoform). Zwizki te kojarzy si z zapadalnoci na nowotwory przewodu pokarmowego i ukadu moczowego. CHLOROFORM Zastosowanie: jako rozpuszczalnik w przemyle, przy produkcji pynw chodzcych, tworzyw sztucznych, dawniej uywany jako rodek do znieczulenia oglnego. Wchanianie: Drogi oddechowe Skra Przewd pokarmowy Biotransformacja
cyt . P 450

CHCl 3

alkoholtrichlorometylowy fosgen

Dziaanie toksyczne: Depresja OUN; jest narkotykiem wywoujcym pen narkoz chirurgiczn Zmiany w wtrobie peroksydacja bon komrkowych- taczka, marsko Zmiany martwicze kanalikw nerkowych TRICHLOROETYLEN Zastosowanie: jako rozpuszczalnik farb, emalii, tuszczw (do prania na sucho), rodek owadobjczy, bakteriobjczy. Wchanianie: Przewd pokarmowy Puca Skra Dystrybucja: proporcjonalnie do zawartoci lipidw w tkankach Biotransformacja: trochloroetylen wodzian chloralu trichloroetanol kwas trochlorooctowy Wydalanie: Mocz -50% trichloroetanol w postaci glukuronidu -15-20% kwas trichlorooctowy -3-5% kw. monochlorooctowy Objawy zatrucia: W zatruciu przewlekym charakterystyczne jest poraenie nerwu trjdzielnego. mier jest nastpstwem poraenia orodka oddechowego i zatrzymania akcji serca. W zatruciu przewlekym- taczka, uszkodzenie wtroby i nerek. TETRACHLOREK WGLA Zastosowanie: jako rozpuszczalnik kauczuku, olejw, tuszczw, ywic, woskw, do ekstrakcji nasion oleistych, prania skr i materiaw wkienniczych, do wyrobu lakierw, klejw, freonu. Suy jako czynnik dyspersyjny rodkw owadobjczych, uywany jest do napeniania ganic przeciwpoarowych. Wchanianie: Drogi oddechowe Skra Przewd pokarmowy

Dystrybucja: Proporcjonalnie do zawartoci tuszczu w tkankach (szpik kostny, tkanka nerwowa)

Wydalanie: Powietrze wydychane Mocz Ka Bardzo wolno wydala si z organizmu, jego biologiczny okres ptrwania wynosi ok. 75 dni. Objawy zatrucia Przebiegaj dwufazowo: Ipocztek zatrucia- objawy narkotyczne- pobudzenie psychiczne i ruchowe, nudnoci IIpo kilku dniach przebiegajcych bez dolegliwoci, wyst. silne uszkodzenie narzdw miszowych- wtroby, nerek i minia sercowego. Przy bardzo wysokich steniach wystpuje stan piczki i mier na skutek poraenia orodka oddechowego lub zatrzymania czynnoci serca. W wyniku kumulacji niewielkich dawek w tkance tuszczowej rozwijaj si objawy ze strony ukadu nerwowego, nieyt oskrzeli oraz zaburzenia za strony ukadu pokarmowego. STRES OKSYDACYJNY Definicja stresu oksydacyjnego Stan fizjologiczny komrki, w ktrym zaburzona jest rwnowaga oksydoredukcyjna, co wie si z nadprodukcj reaktywnych form tlenu (RFT). RFT (w przeciwiestwie do tlenu czsteczkowego) s zdolne do niekontrolowanego utleniania organicznych skadnikw komrki prowadzc w ostatecznoci do jej apoptozy. Niski poziom RFT wywiera korzystny wpyw na komrki regulujc proliferacj i aktywacj komrek. Reaktywne formy tlenu: Tlen singletowy (O2) Anionorodnik ponadtlenkowy (O2-) Rodnik wodorotlenowy (OH), monotlenek azotu (NO) Nadtlenek wodoru (H2O2), ozon, metale przejciowe Metale przejciowe: 1. jony elaza (II) i miedzi (I) redukujce tlen czsteczkowy do O2, a nastpnie do OH (reakcja Fentona) 2. Kobalt przy uyciu dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) redukuj tlen czsteczkowy do O23. Utlenianie wanadu poprzez nadtlenek, przy udziale NADPH prowadzi do powstania O2Anionorodnik ponadtlenkowy: utlenia zwizki zawierajce grupy tiolowe ( np. cystein, glutation zredukowany), zwizki redukujce (np. askorbinian, NADH), metale przejciowe, kolagen. Powstawanie wolnych rodnikw Reakcje fotochemiczne- promieniowanie ultrafioletowe (UV C i UV B)- bezporednie oddziaywanie z DNAmutagenno, UV A- powstawanie ozonu. Dziaanie fotouczulajce- witamina B2, pochodne nukleotydw (NADH, NADPH), ftalocyjny, zwizki z ukadem porfirynowym, bilirubina, niektre leki. Ultradwiki- oddziaywanie na roztwory wodne falami akustycznymi (sonifikacja)- rodnik hydroksylowy, nadtlenek wodoru, nadtlenoazotyn. Mitochondrialny acuch transportu elektronw (MTE)- zbudowany z serii przenonikw elektronw (flawoproteiny, biaka elazowo-siarkowe, ubichinon, cytochromy)- anionorodnik ponadtlenkowy. Wybuch tlenowy- masowe wytwarzanie wolnych rodnikw jako odpowied na zakaenie lub reakcj zapaln.

Schorzenia naurodegeneracyjne- choroba Parkinsona- rodnik hydroksylowy i nadtlenek wodoru. Enzymatyczna peroksydacja kwasu arachidonowego- synteza prostanoidw (prostaglandyna, tromboksany, lukotrieny) z kwasu arachidonowego przy udziale cyklooksygenazy i lipooksygenazy. L-arginina lub syntezy tlenku azotu (NOS)- powstawanie monotlenku azotu. Reperfuzja po niedokrwieniu- rodnik ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru.

Stres oksydacyjny jako przyczyna chorb: Miadyca, Cukrzyca, choroby nerek, Schorzenia neurodegeneracyjne, Stany zapalne, choroby reumatyczne, Nadcinienie ttnicze, Procesy karcynogenezy.

Stany zapalne

Zaburzenia w przekazywaniu sygnaw onkogennych

Nasilony metabolizm

Aktywacja czynnikw transkrypcyjnych

Stres oksydacyjny
Uszkodzenia skadnikw komrkowych

Adaptacja

Aktywacja onkogenw

Uszkodzenia DNA

Peroksydacja lipidw

Uszkodzenia biaek

Mutacje

Zmiany

Wzrost tempa proliferacji

Niestabilno genetyczna Oporno na leki Tworzenie przerzutw

Peroksydacja lipidw Powstawanie nadtlenkw lipidw jako produkt wolnorodnikowego utleniania nienasyconych kwasw tuszczowych. Inicjacja- oderwanie si od kwasw tuszczowych atomw wodoru lub caej reszty kwasu wchodzce w skad fosofolipidu- rodnik hydroksylowy, rodniki nadtlenkowe, ozon, tlenek i dwutlenek azotu. Propagacja- dlasze uszkodzenia kwasw tuszczowych- rodnik inicjujcy ginie. Terminacja- powstaj wolne rodniki biaek. Eliminacja- rozpad reszt kwasu tuszczowego- powstaj szkodliwe dla komrek wolne aldehydy, np. dialdehyd malonowy (MDA), 4-hydroksy-2-nonenal. Aldehydy mog powodowa pkanie nici DNA, s cytotoksyczne, dziaaj mutagennie i kancerogennie. Uszkodzenia biaek Utlenienie grup tiulowych (-SH)- rodnik ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru i rodnik wodorotlenkowy. Konsekwencja: zaburzenie dziaania transporterw i enzymw, naruszona homeostaza wapniowa. Utlenienie grup tiulowych w bonach komrkowych- zwikszenie przepuszczalnoci bon komrkowych. Powstawanie w biakach grup redukujcych- redukcja cytochromu c i metali. Ochronne dziaanie przeciwko redukcji biaek- glutationowy bufor redoks we krwi penej i osoczu krwi. Mechanizmy obronne komrek przed dziaaniem RFT Biaka wice jony metali przejciowych enzymy antyoksydacyjne przeciwutleniacze endo- i egzogenne Pierwsza linia obrony organizmu- niedopuszczenie do powstawania i oddziaywania nadmiaru RFT ze skadnikami komrki. Druga linia obrony- przerywanie acuchowych reakcji RFT.

Trzecia linia obrony- usuwanie skutkw reakcji RFT z makroczsteczkami komrkowymi. Przeciwutleniacze Podzia ze wzgldu na pochodzenie: -endogenne np. enzymy antyoksydacyjne, glutation, kwas liponowy, kwas moczowy, estrogeny, laktoferyna, koenzym Q10, biopierwiastki -egzogenne np. witaminy A, C, E, karotenoidy (- i -karoten, likopen, luteina), ksantofile, polifenole, koenzym Q10, biopierwiastki Enzymatyczny system antyoksydacyjny Dysmutazy ponadtlenkowe (SOD)- katalizuje reakcje dysmutacji aniorodnika ponadtlenkowego (do nadtlenku wodoru i tlenu). 3 izoformy: zewntrzkomrkowa, cytoplazmatyczna z miedzi i cynkiem, itochondrialna z manganem. S-transferazy glutationowe (GST)- przeciwdziaaj procesom nowotworzeni, katalizuj reakcje sprzgania z ksenobiotykami. Peroksydazy glutationowe (GPx)- selenozalene Reduktazy glutationowe (GSHR) Katalazy- rozkadaj nadtlenek wodoru PIERWSZA POMOC W ZATRUCIACH Dominuj zatrucia samobjcze, pniej przypadkowe. Zatrucia: leki, alkohole (etylowy, metylowy, pozostae), CO, pestycydy, rozpuszczalniki, substancje rce, muchomor sromotnikowy, zwizki metali. Wskaniki miertelnoci- najwyszy w alkoholach, CO, pestycydach, substancjach rcych, muchomorze sromotnikowym, zwizkach metali, may przy lekach. Pierwsza pomoc w zatruciach: -szybka i waciwa -2 sposoby postpowania: 1) leczenie objawowe- utrzymywanie czowieka przy yciu; gdy nie jest znana przyczyna zatrucia lub nie ma skutecznego sposobu leczenia przyczynowego; wycznie prowadzi lekarz. a)zwalczanie objaww patofizjologicznych- stan nieprzytomnoci, drgawki, agodzenie blu, utrzymywanie rwnowagi kwasowo-zasadowej i elektrolitowej.. b) utrzymanie wanych dla ycia czynnoci -oddechowej i akcji serca -zwalczanie niedomogi ukadu naczyniowego, wtroby, nerek, przewodu pokarmowego 2) Leczenie przyczynowe: a) usunicie niezresorbowanej trucizny z organizmu b) usunicie resorbowanej trucizny c) zastosowanie odtrutek Usunicie niezresobowanej trucizny. Postpowanie zaley od: -drogi podania -czasu, jaki upyn od zatrucia -waciwoci trucizny Zatrucie drog inhalacyjn Usunicie zatrutego z miejsca dziaania trucizny. Zastosowa sztuczne oddychanie- o ile nie istnieje obawa obrzku puc (Cl2, COCl2) Zatrucia przez skr: Oblanie znacznej czci ciaa (fenol, anilina, tetraetylek Pb, kwasy, zasady). Usun przylegajc odzie. Zmy skr biec wod- 15min (gorca woda uatwia resorpcj). Zneutralizowa kwasy roztworem NaHCO3 lub myda; zasad- 1% roztworem kwasu octowego, winowego. Zatrucia drog pokarmow: a) usunicie trucizny z odka Do 4-5h od zatrucia, najlepiej w 1 godzinie; przy wolno resorbujcych si truciznach (alkaloidy opium, grzyby) take po upywie duszego czasu. Pukanie odka (lekarz)- a bd klarowne popuczyny dodaje si rodki neutralizujce (np. KMnO4), pierwsz porcj pobra do analizy toksykologicznej; przeciwwskazania: substancje rce (perforacja przeyku lub odka, szczkocisk, wstrzs, drgawki, ylaki przeyku). Wywoanie wymiotw (mechanicznie, syrop wymiotnicy lekarskiej, yka NaCl na szklank ciepej wody); przeciwwskazania: jak przy pukaniu odka, utrata przytomnoci, piczka, zatrucie rozpuszczalnikami organicznymi (zachynicie), detergentami (pienienie).

b) usunicie trucizny z jelit rodki przeczyszczajce- solne (Na2SO4), olej parafinowy (dzieci), nie wolno podawa rodkw ulatwiajcych resorpcj substancji litofilnych (olej rycynowy), rodkw dranicych jelita (glikozydy antrachinonowe), alkoholu Wlewy odbytnicze- w zatruciach metalami cikimi, czopki Usuwanie trucizny resorbowanej a)przez ukad oddechowy Im wiksza rnica cinie parcjalnych gazw w pucach i otaczajcym powietrzu i im mniejsza ich rozpuszczalno we krwi, tym szybciej nastpuje wydalanie. Sztuczne oddychanie- gdy nie ma obawy wystpienia obrzku puc. b)przez nerki Wywoani intensywnej diurezy- w celu zwikszenia diurezy kbkowej i zmniejszenia resorpcji zwrotnejrozcieczenie trucizny. Podanie roztworw hipotonicznych, zi moczopdnych. Wpywanie na pH moczu.

-kwany mocz- kwasy s resorbowane, a alkaliczne s wydalane -zasadowy mocz- zasady s resorbowane, a kwasy s wydalane Przy zatruciu sabymi kwasami- podanie doylne NaHCO3 lub mleczanu sodu Przy zatruciu sabymi zasadami- podanie doustnie NH4Cl, kwas askorbowy Nie wolno wywoywa diurezy przy zatruciu metalami cikimi (Hg, Cd, Cu, Pb)- uszkadzaj kanaliki nerkowe, wtedy stosuje si dializ pozaustrojow lub otrzewnow, take w zatruciach metanolem, glikolem etylenowym, cikiej kwasicy metabolicznej. Substancje nieulegajce dializie (parakwat, insektycydy fosforoorganiczne, glikozydy naparstnicy)- usuwa si za pomoc hemoperfuzji (przepuszczenie krwi pacjenta przez filtr kolumnowy, w ktrym na ywicy lub wglu aktywowanym nastpuje adsorpcja niektrych zwizkw chemicznych). rodki napotne (alkohol). Transfuzja wymienna krwi (substancje hemolityczne, methemoglobinotwrcze) Uwagi oglne: Odizolowa zatrutego od urazw, haasu, wiata. Przy zatruciu substancjami rcymi podawa papki, kleik skrobiowy. Stosowanie odtrutek Odtrutki (antidota) zmniejszaj lub znosz dziaanie toksyczne. Mechanizm dziaania: a) wizanie fizyczne b) oddziaywania chemiczne c) antagonizm farmakologiczny A) Odtrutki o dziaaniu fizycznym Wi trucizny na swojej powierzchni na zasadzie absorpcji- w jelitach poczenia te maj ma trwao- dodatkowo stosuje si rodki przeczyszczajce. Wgiel aktywowany lekarski, zwierzcy- obojtny dla organizmu- podany w wodnej zawiesinie wie substancje nieorganiczne i organiczne (alkaloidy, toksyny bakteryjne, grzyby)- skuteczniejszy, jeeli podany bardzo szybko zamiast wgla- wieo zwglony i silnie rozdrobniony chleb. Glinka biaa- sabsza- stosowana przy zatruciach zasadami. B) Odtrutki o dziaaniu chemicznym Dziaanie na zasadzie: Zobojtnienia Wytrcania nierozpuszczalnych osadw

Tworzenia pocze kompleksowych Redukcji Utleniania

I. Zobojtnianie Kwasy- zawiesina MgO, Al2O3, roztwory myda (CO2- perforacja odka); nie wolno: wglanw HCO3 Zasady- rozcieczone roztwory kwasu octowego, cytrynowego, winowego Skra i oczy- najpierw przemywa dugo zimn wod, potem zobojtni II. Nierozpuszczalne osady Czsto z uwagi na szeroki zakres dziaania maj charakter uniwersalny. Biako jaj kurzych- zatrucia metalami (z wyjtkiem Tl), metaloidami, substancjami rcymi-dziaaj ?? biaczany ulegaj hydrolizie. Odtuszczone mleko- zawiera biaka (kazeina, albumina, globuliny) neutralizuje i osania: ze wzgldu na C??; neutralizuje szczawiany, fluorki; przeciwwskazania: przy zatruciach zwizkami litofilnymi. Tanina i inne garbniki (bardzo mocna herbata)- wytrca sole metali cikich, alkaloidy, glikozydy. Antidotum metallorum- stabilizowany roztwr 0,5% H2S, wie wikszo metali w tym Tl (opracowa w 1936r. prof. Strzyowski). III. Odtrutki, ktre przeprowadzaj trucizn w zwizki nierozpuszczalne lub chelatowe: Zwizki Ca- zatrucia fluorkami i szczawianami Siarczan protaminy- zatrucia heparyn (nierozpuszczalne poczenia z heparyn) Desferal (desferoksamina)- zatrucia Fe Dimerkaptol (BAL)- zatrucia As, Hg; przeciwwskazania: w zatruciach Tl, Se, Cd, V, Te; dimerkaptopropanosulfon (UNITOL)- mniej toksyczny, rozpuszczalny w wodzie Wersenian Ca-diNa (CaNa2EDTA, Chelaton)- zatrucia Pb Wersenian kobaltowy (CoEDTA)- zatrucia CNPenicylamina (Cuprenil), odmiana prawoskrtna- zatrucia Cu, Pb, Co, Zn, Hg Kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA)- zatrucia Pb, Zn, Fe, Mn. IV. Redukcja methemoglobiny bkitem metylenowym- mae dawki C) Odtrutki o dziaaniu farmakologicznym I. Odtrutki dziaajce przez blokowanie receptorw: a)nalokson, nalorfina, lewalorfan- antagonici narkotycznych analgetykw i opioidw- budowa podobna do morfiny, wspzawodnictwo o te same receptory- zatrucia morfin, heroin, apomorfin, kodein, dihydrokodein b) benzylopenicylina potasowa (Penicyllium crystalisatum) zatrucia muchomorem sromotnikowym- toksyny muchomora cz si z albuminami- poczenie 10x bardziej toksyczne od toksyn- penicylina blokuje receptory albuminy c)flumazenil (Anexate)- swoista odtrutka na pochodne benzodiazepiny, 1-2mg wybudza zatrutego ze piczki d)salicylan fizostygminy- w zatruciu atropin, skopolamin i ich syntetycznymi odpowiednikami (cholinolityki), grzybami atropinowymi (muchomor czerwony), efedryn, amfetamin, hioscyjamin, tubokuraryn, lekami spazmolitycznymi, lekami psychotropowymi e)chlorpromazyna- z zatruciu amfetamin f)atropina- w zatruciu pilokarpin, fizostygmin, zwizkami fosforoorganicznymi (znosi objawy muskarynowe), karbaminianowymi, grzybami muskarynowymi (strzpiaki, lejkwki) g)papaweryna- w zatruciach solami baru h)witamina K- w przedawkowaniu bis-hydroksykumaryn (dikumarolu, warfaryny) i)protamina- w przedawkowaniu heparyny II. odtrutki blokujce przemiany metaboliczne trucizn: Alkohol etylowy- w zatruciu metanolem lub glikolem, wiksze powinowactwo do dehydrogenazy alkoholowej. III. reaktywatory a)reaktywatory oksydazy cytochromowej w zatruciu CN zwizki methemoglobinotwrcze: azotan azylu, azotan sodu wersenian kobaltowy- CoEDTA (kelocyanor) b)reaktywatory hemoglobiny w zatruciach zwizkami methemoglobinotwrczymi: bkit metylowy: -dawki: 10-15mg/kg m.c. powstaje MetHb 1-2mg/kg m.c. powastej Hb z MetHb c)reaktywatory cholinoesterazy w zatruciach zwizkami fosforoorganicznymi (sarin, owadofas, sadofas, malation, paration, dichlorofas) PAM (pralidoksym)- metylojodek pirydyno-2-aldoksym; stosowany dawniej Obidoksym- dziaa silniej i szybciej; stosowany obecnie IV. odtrutki swoiste oparte na dziaaniu przeciwcia: Digitalis-Antidot- surowica w zatruciach digoksyn, digitoksyn i ich pochodnymi Anatoksyna jadu mii- surowica w ukszeniu mii V. komora hiperbaryczna- w zatruciach CO2- tlen pod wysokim cinieniem TOKSYKOLOGIA PRZYSZOCI

Wyzwania i przyszo toksykologii 1. Monitorowanie stanu rodowiska naturalnego Specjacja w analityce Podejcie holistyczne- badanie cznego dziaania rnych czynnikw Kojarzenie uzyskiwanych wynikw z kondycj zdrowotn poszczeglnych populacji Oglnie rzecz biorc efekty dziaa rodowiskowych mona wykorzysta w nastpujcy sposb: Dostarczenie specjalistom z innych dziedzin naukowych argumentw na rzecz nowych koncepcji i teorii. Wykorzystanie informacji analitycznych przez decydentw na etapie podejmowania decyzji politycznych i gospodarczych. Podniesienie poziomu wiadomoci rodowiskowej wrd szerokich krgw spoeczestwa (na podstawie informacji o stanie spoeczestwa) 2. Wprowadzenie markerw wczesnych skutkw zdrowotnych i indywidualnej wraliwoci. 3. Walka z naduywaniem lekw, narkotykw i rodkw dopingujcych- sfera wiadomoci i modelu, filozofii ycia. 4. Badanie mechanizmw dziaania ksenobiotykw- pena ocena toksykokinetyczna i toksykodynamiczna ze szczeglnym uwzgldnieniem tzw. odlegych skutkw dziaania. 5. Analityka jako podstawowy warsztat pracy toksykologa: doskonalenie obecnych metod nowe techniki, np. immunodializa, biosensory wprowadzenie metod alternatywnych w dowiadczalnictwie 6. Opracowanie i egzekwowanie norm postpowania z chemikaliami, w tym organizacja sub ochrony przeciwchemicznej (REACH), przygotowanie stosownych informacji, szacowanie ryzyka utraty zdrowia, wspopiniowanie okrelonych dziaa technologicznych np. manipulacji genetycznych. Czy modyfikacje genetyczne poywienia nie nios za sob zmian w biologicznym dziaaniu? Naley udowodni, e takie poywienie nie jest szkodliwe. Reach- Registration, evaluation, autorisation of chemicals- rejestracja, ocena, zezwolenie- pakiet legislacyjny UE zakadajcy obowizkow rejestracj substancji chemicznych. Nanotechnologia Z nanoczsteczkami spotykamy si w codziennym yciu: kosmetyki, rodki czystoci, farby, produkty spoywcze, leki, tekstylia, komputery, samochody itd. Zmiana formy substancji materiau na form nano o wymiarach poniej 100nm budzi niepokj gdy zmianie ulega wiele waciwoci. Zmienia si stosunek masa-powierzchnia, co stawia znak zapytania czy mona tu operowa jedynie mas dawki. Powierzchnia styku ksenobiotyku w formie nano z receptorem jest znaczco wiksza. rednica podwjnej helisy DNA wynosi ok. 1nm, typowy wirus chorobotwrczy ma rednic 100nm. Pomidzy tymi dwoma wymiarami rozciga si obszar dziaania nanomedycyny. Nanomedycyna Kiedy ykami zwyka aspiryn tylko niewielki procent leczy, reszta zawartoci marnuje si i trafia do ciekw. Prba wybirczego zabicia komrek rakowych trucizn okupiona jest ogromnymi skutkami ubocznymi. Nanomedycyna otworzy nowe moliwoci diagnozowania i leczenia chorb, w szczeglnoci chorb nowotworowych. Do nanoczsteczki nazywanej dendrymerem doczamy odpowiednie przeciwciao przeciwnowotworowe, substancj wybirczo wychwytywan przez komrki rakowe oraz znacznik lub lek. Kompleks ten dociera do komrek rakowych i umozliwia diagnozowanie lub oddziaywanie lecznicze. Bdzie to inteligentna bro w wojnie przeciwko nowotworom dziaajca na zasadzie: znajd i zniszcz. Bioterroryzm- nowe problemu; wiele czynnikw oddziaywania Biologiczne- laseczki wglika, wirusy ospy, tej febry, Ebola, pryszczyca, toksyna otulinowa Chemiczne- sarin, soman, V-gazy, iperyt siarkowy, dioksyny, izocyjanian metylu Radiologiczne- materia wybuchowy z jakichkolwiek substancji promieniotwrczych- rynek nielegalnego handlu subst. rozszczepialnymi jest powszechnie dostpny; bomba atomowa- atwa do produkcji o ograniczonym polu raenia ale powoduje panik Koncepcja zielonej chemii jako element zrwnowaonego rozwoju- ekorozwj. Rozwj tak, ale nie kosztem rodowiska. Czci zielonej chemii jest zielona chemia analityczna Zielona chemia analityczna, priorytety: Eliminacja (lub co najmniej znaczce zmniejszenie iloci) zuywanych odczynnikw w szczeglnoci rozpuszczalnikw organicznych Redukcja emisji oparw, gazw, jak rwnie wytwarzania ciekych i staych odpadw w laboratoriach analitycznych

Eliminacja z procedur analitycznych odczynnikw wykazujcych du toksyczno i/lub ekotoksyczno (np. zastpienie benzenu przez inne rozpuszczalniki) Redukcja zuycia przecy i energii w procedurach analitycznych (w przeliczeniu na pojedynczy analit)

BIAY DOKUMENT wiatowa produkcja chemikaliw w cigu ostatnich 70 lat wzrosa z 1mln do 400mln ton na rynku zarejestrowanych jest 100tys. rnych substancji, ktrych 10% sprzedawane jest w iloci przekraczajcej 110 ton a 20% w iloci 1-10 ton bezporednio w przemyle chemicznym zatrudnionych jest 1,7mln osb, a porednio ok. 3mln Zwizek pomidzy stanem zanieczyszczenia rodowiska (gwnie powietrza), a wystpowaniem w caych populacjach: Chronicznych nieytw oskrzeli- zesp chorego biura Chorb alergicznych i astmy Zmniejszenia si w cigu ostatnich kilkunastu lat podnoci mczyzn w krajach rozwinitych technologicznie; zwizki o dziaaniu podobnym do estrogenw np. alkilofenole, ywice epoksydowe. Ftalany obniaj poziom testosteronu. Endocrine disruptor. chemiczne bomby zegazowe- odpady zakopane i zatopione (iperyt w Batyku), naduywanie chemii w rolnictwie odrbnym zagadnieniem s chlorowanie wody (konieczna dezynfekcja) czy wykorzystywanie w technice azbestu biay dokument- 02.2001r.; Komisja UE; strategia przyszej polityki w zarzdzaniu substancjami chemicznymi. Zgodnie z jego zaoeniami wszystkie substancje chemiczne produkowane w iloci wyszej ni tona i nie posiadajce penej dokumentacji musz by przetestowane pod wzgldem bezpieczestwa dla zdrowia czowieka i rodowiska. Komisja zakada, e testowaniu zostanie poddane 300000 ubstancji. Schemat bada: Dla substancji produkowanych w iloci do 10 ton- badanie in vitro Produkowane w iloci 10-100 ton- testy podstawowe in vivo 100-1000ton- I poziom testowania >1000ton- II poziom testowania Szacuje si, e min. liczba zwierzt potrzebnych do przeprowadzenia testw (pomimo zastosowania metod analitycznych) 13mln w tym 9 mln ssakw Metody alternatywne Metody speniajce wszystkie lub ktrkolwiek z zasad 3R: Replacement- zastpowanie zwierzt w eksperymencie przez modele badawcze nieodczuwajce cierpie Reduction- zmniejszenie liczby zwierzt, na ktrych trzeba przeprowadzi badania, aby uzyska zaoon informacj Refinement- doskonalenie metod w kierunku zmniejszenia cierpie zwierzt w eksperymencie Kategorie bada alternatywnych: -Badania przesiewowe wyznaczaj priorytety w dalszych badaniach dyskwalifikuj substancje na wczesnym etapie -badania dodatkowe rozszerzaj wiedz o mechanizmie dziaania, metabolizmie, rnicach midzygatunkowych, specyficznej toksycznoci (komrkowej, tkankowej, narzdowej) -badania zastpcze zastpuj odpowiednie badania na zwierztach Metody alternatywne stosowane w toksykologii- za i przeciw Poziom/model Korzyci Organizmy wysze Pena odpowied, jak w klasycznych metodach Organizmy nisze Odpowied caego, zintegrowanego (ryby, bezkrgowce) organizmu Izolowane narzdy Zachowanie penego systemu tkanek i naczy Izolowane komrki Ograniczenie liczby zwierzt, moliwo cisej standaryzacji procedur, zachowanie specyficznych waciwoci komrek, niskie koszty, krtki czas trwania bada Brak bezporedniego uycia zwierzt,

Wady Koszty, wzgldy etyczne, rnice midzygatunkowe Czsto istotna rnica w odpowiedzi w porwnaniu z organizmem wyszym ywy organizm dawca narzdw, wysoki koszt, brak penej odpowiedzi, ograniczona ywotno ywy organizm dawc komrek, ograniczona ywotno, brak lub ograniczona odpowied zintegrowanego systemu biologicznego Ograniczona pojemno enzymatyczna

Hodowle komrkowe

Modele chemiczne lub biochemiczne

Symulacje komputerowe

moliwo cisej standaryzacji procedur, jednorodno materiau biologicznego, niskie koszty, krtki czas trwania bada, dua rnorodno modeli, w tym komrki ludzkie Brak uycia zwierzt, niskie koszty, stabilno systemu, dua rnorodno modeli Brak uycia zwierzt, niskie koszty, szybka odpowied

systemu, ograniczona ywotno, brak lub ograniczona odpowied zintegrowanego systemu biologicznego

Ograniczona odpowied

Informacje dotyczce ograniczonego zakresu struktur chemicznych

Moliwo zastosowania bada in vitro do przewidywania skutkw zdrowotnych (podsumowanie obecnego stanu wiedzy): 1. Odzwierciedlenie sytuacji wystpujcej in vivo jest praktycznie niemoliwe w warunkach in vitro. 2. Dobrze przygotowany test in vitro powinien by oparty na hipotetycznym patomechanizmie dziaania badanych substancji. Powinien mie wyranie zdefiniowany parametr mierzony oraz zawiera informacj, jaki punkt uchwytu dziaania toksycznego odnosi si do efektu obserwowanego in vivo. 3. Nie trzeba szuka wysokiej korelacji z wynikami testw in vivo ale udowodni, e test in vitro odzwierciedla istotne zjawisko prowadzce do powstania efektu toksycznego w organizmie. 4. Tylko bateria dobrze zaplanowanych testw moe dostarczy wystarczajcej informacji aby przewidywa dziaanie substancji in vivo. Przyczyny uzyskiwania faszywie negatywnych lub faszywie pozytywnych wynikw w badaniach in vitro w porwnywaniu z badaniami in vivo: 1. Substancja jest sabo wchaniana in vivo lub nie wchania si w ogle. 2. Substancja jest wchaniana, ale w pierwszym rzdzie podlega przemianom metabolicznym w wtrobie. 3. Dystrybucja substancji in vivo jest nierwnomierna; efekt zaley od iloci substancji docierajcej do organu docelowego dziaania, nie od dawki pobranej. 4. Substancja jest szybko eliminowana z ustroju. 5. Porwnywane wyniki z bada in vitro i in vivo pochodz od rznych gatunkw. 6. Model dowiadczalny in vitro jest le zaplanowany (dobr materiau, wiek). 7. Warunki eksperymentu s nieodpowiednie (temperatura, nieodpowiedni nonik, pH, rozpuszczalno, parowanie).