WYKAD Mechanizmy dziaania trucizn

1. Receptorowe -Agonista, -antagonista, -cichy receptor (tk. Tuszcowa-magazynuje np. insektycydy; biaka krwi- chon chrom; tk. Kostna- magazynuje ow; w pewnych warunkach substancje te ulegaja uwolnieniu dajc objawy zatrucia) Receptor- struktura zdolna do przyczania ligandu i indukowania okrelonych reakcji biochemicznych; mog je stanowi zarwno wyspecjalizowane struktury bonowe i wewntrz jdrowe (receptor jdrowy dla glikokortykosteroidw) a take centrum aktywne enzymw, biaka regulatorowe i transportowe, kwasy nukleinowe. Teoria receptorowa (Erlicha) Efekt biologiczny jest wynikiem fiz. chem. oddziaywania trucizn, a struktury zdolne do oddziaywania z okrelonymi grupami czynnymi ksenobiotyku nazwano receptorami. Receptory posiadaj zdolno do wizania si z substancjami endogennymi (ligandami wewntrznymi) i substancjami dostajcymi si do organizmu z zewntrz (ligandy zewntrzne). Reagujc z receptorem ligandy zewntrzne mog go pobudza dziaaj agonistycznie: receptor + agonista = efekt stymulujcy lub blokuj go dziaajc antagonistycznie: receptor + antagonista = zablokowanie,.konkurencja. Clark stworzy hipotez okupacyjn receptorowego dziaania trucizn. Zgodnie z ni efekt dziaania jest wprost proporcjonalny do liczby utworzonych pocze zwizek receptor przy zaoeniu, e wszystkie receptory posiadaj takie same powinowactwo do analizowanego ksenobiotyku. Liczba pocze zalena bdzie od liczby receptorw i stenia dziaajcego ksenobiotyku. Maksymalny efekt osigniemy, gdy wszystkie receptory zastan wysycone przez zwizek. Rozwiniciem tej hipotezy bya hipoteza dynamiczna, wg. Ktrej efekt biologiczny nie zaley od iloci a od szybkoci pocze zwizek receptor, a podstawowym wykadnikiem siy dziaania biologicznego w tej hipotezie jest liczba pocze z receptorem przypadajca na jednostk czasu. Mechanizmy receptorowego dziaania trucizn tumaczy hipoteza molekularnej perturbacji powstanie poczenia ksenobiotyk receptor prowadzi do zmian energii spinowej i elektronowej czstek co z kolei powoduje zmian uksztatowania samego receptora i jego energii. Gwnym zaoeniem receptorowej teorii dziaania trucizn jest to, i nasilenie efektu jest proporcjonalne do iloci zwizku w miejscu receptorowym i szybkoci pocze w jakie ta substancja wchodzi z receptorem. W chwili ustalenia si rwnowagi kinetycznej szybko tworzenia si pocze jest rwna szybkoci ich rozpadu, a efekt biologiczny zaley od stenia zwizku w tkance.

Strona 1 z 8

Cz substancji chemicznej tworzy kompleksy o rnej trwaoci z pewnymi elementami organizmu, czasami nie wyzwalajc efektu. S to ciche receptory lub miejsca strat. T rol odgrywa tkanka tuszczowa gromadzca polichlorowane pestycydy, tkanka kostna i ow, biaka krwi i chrom. Ciche receptory ograniczaj czynn pul ksenobiotykw. Peni funkcj ochronn lub prowadz do wtrnego zatrucia. Ksenobiotyk moe czy si z receptorem nieodwracalnie. Takie dziaanie wykazuj nie substancje macierzyste, ale ich metabolity. Przykadem jest wizenie metabolitw iperytu azotowego ze skadnikami komrek: kwasy nukleinowe, lipidy, enzymy. Podobnie dziaaj aktywne metabolity chloroacetofenonu lub czterochlorku wgla. 2. Pozareceptorowe (fizykochemiczne) Rozpuszczalno, wspczynnik podziau lipidy / woda, aktywno powierzchniowa, stan jonizacji czsteczki, waciwoci elektrochemiczne Ksenobiotyki o maej reaktywnoci maj ograniczone dziaanie biologiczne, a ich dziaanie zaley od waciwoci fiz. chem.: rozpuszczalno, wspczynnik podziau lipidy / woda, aktywno powierzchniowa, waciwoci elektrochemiczne. Interakcje wewntrzustrojowe id w trzech kierunkach: Naraenia integralnoci i funkcji bon komrkowych i bon organelli komrkowych (mitochondria, lizosomy) W kierunku ograniczenia procesw energetycznych komrki Dziaanie oglnoustrojowe (wykazuja je gwnie substancje bardzo litofilne) Wiele zwizkw chemicznych wywiera dziaanie na: - Zw.cynoorganiczne hamuj transport jonw przez kanay sodowe bon aksonw wywoujc parali mini - CCl4 narusza cigo bon lizosomw, uwalnia enzymy w nich zawarte do przestrzeni midzykomrkowej i prowadzi do samostrawienia bon komrek ssiadujcych - Zwizki methemoglobinotwrcze (np. anilina, azotany) utleniaj atom Fe w hemie ograniczajc dopyw tlenu do tkanek - Cyjanki, siarkowodr, azydki blokuj oksydaz cytochromow upoledzajc wykorzystanie tlenu w komrce - Nitrofenole - rozprzgajc fosforylacj oksydatywn hamuj utlenianie wglowodorw i powstawanie ATP - Wziewne rodki znieczulenia oglnego depresyjne dziaanie na OUN, po wchoniciu gromadz si w lipidach komrek proporcjonalnie do wartoci ich wspczynnikw podziau lipidy / woda. Przyczyn tego dziaania jest zmiana pynnoci bon komrkowych. - Fluorooctany, kwizyt przerywa acuch utleniania kwasw karboksylowych, powoduje powstawanie bloku metabolicznego prowadzcego do mierci organizmu. - DDT zmienia szybko repolaryzacji bon komrkowych co stanowi podstaw oddziaywania neurotoksycznego. 3. Specjalne - stres oksydacyjny - zaburzenie homeostazy wapnia Strona 2 z 8

Stres oksydacyjny zwizki o okrelonych waciwociach fiz. chem. wnikajc do organizmu tworz czsteczki o charakterze elektrofilowym (np. wolne rodniki, ktre reagujc z nukleofilowymi skadnikami komrki prowadz do jej destrukcji). W organizmie powstaj wolne rodniki: jon ponadtlenkowy (0), jon hydroksylowy (OH), alkilorodniki nadtlenkowe. Wszystkie one maj niesparowany elektron w czsteczce i du aktywno utleniajc. W reakcjach ze strukturami lipidowymi i biakami bon komrkowych zapocztkowujc kaskadowo przebiegajce reakcje peroksydacji lipidw tworzc rodniki nadtlenkowe i hydroksylowe lipidw dziaaj destrukcyjnie na sam komrk (gownie na DNA oraz bony-komrkow, lizosomaln, mitochondrialn; powoduj zmiany mutagenne i rakotwrcze oraz mier komrki). Poprzez mechanizm wolnorodnikowy dziaaj kadm, ow, herbicydy .dwupirydyliowe(parakwat), aromatyczne dwusiarczki, skadniki smogu, dymu tytoniowego, barwniki azowe. Homeostaza wapnia naruszenie gospodarki wapnia, a gwnie nagromadzenie si jonw wapniowych w komrkach, prowadzi do ich mierci. Destrukcyjny wpyw jonw Ca na komrki wynika z ich funkcji jako II przekanika. Nastpuje nadmierne pobudzenie aktywnoci enzymw: fosfolipazy, proteazy, endonukleazy. Enzymy te peni funkcje ochronne bon komrkowych w procesie peroksydacji lipidw. W efekcie kocowym obserwujemy skutki cytostatyczne. Na drodze takiego mechanizmu dziaaj wglowodory chlorowane, nitrofenole, dioksyny, chinony, nadtlenki, aldehydy. Ponisze uszkodzenia narzdw s kocowym skutkiem dziaania ksenobiotykw: Dziaanie: - hepatotoksyczne - nefrotoksyczne - kardiotoksyczne - teratogenne - embriotoksyczne

Mechanizmy dziaania toksycznego: 1. Zahamowanie aktywnoci enzymw: - RNA polimeraza amanityna - ALA syntetaza ow - Ach esteraza zwizki fosforoorganiczne - 2, 3 epoksydowa reduktaza wit. K warfaryna 2. Hamowanie szlakw metabolicznych - glikoliza, cykl Krebsa, odsydatywna fosforylacja (hamuj - CO, -H2S, - CN) - glukoneogeneza etanol 3. Uszkodzenie komrki - tworzenie wolnych rodnikw parakwat,dikwat, CCl4 4. Wizanie z receptorami Strona 3 z 8

jako agonista jako antagonista

Substancje mutagenne:
Powoduj powstawanie nowotworw, zaburzenia immunologiczne i hematologiczne, mutacje zarwno w obrbie komrek somatycznych i rozrodczych. kwas azotowy barwniki akrydynowe aminofenole kolchicyna iperyt azotowy analogi zasad purynowych i pirymidynowych (6-merkaptopuryna, bromouracyl) modyfikatory komrkowe: estrogeny immunosupresanty

pojcie karcenogenu, prokarcenogenu (jony Br+6), biokarcenogenu (jon alkiloamoniowy, jony Cr+3), Promotor (zwiksza proliferacj np. estry karbolu, wglowodory chlorowcopochodne) Mechanizmy: o genotoksyczny- subst. uszkadzajce DNA, dziaajce bezporednio- np. czynniki alkilujce o epigenetyczne- nieuszkadzajce DNA, promotory, fenol, kwasy ciowe, kwas nitrylotiooctowy) o rne- kadm, N-nitrozamina, aflatoksyny

Czynniki warunkujce toksyczno:

I.
waciwoci fiz. chem. substancji toksycznej a. rozpuszczalno b. zdolno do dysocjacji c. temperatura wrzenia i parowania d. wielo czsteczek (rozdrobnienie) e. budowa chemiczna zwizku (rodzaje wiza, dugo acucha, izomeria, wystpowanie grup funkcyjnych) f. cechy organoleptyczne (mog pomc w identyfikacji toksyny-np. mogdaowy zapach zwizkw cyjanowych) g. litofilno/hydrofilno-wspczynnik podziau olej/woda

Strona 4 z 8

a) Rozpuszczalno Im szybciej substancja rozpuszcza si tym szybciej wystpuj objawy zatrucia, a substancja nierozpuszczalna nie ma dziaania toksycznego. Przykady: ( sole Ba (chlorek, wglan) s silnymi truciznami, siarczan i siarczek Ba s trudno rozpuszczalne i nie stanowi zagroenia. Sublimat HgCl2 atwo rozpuszcza si w wodzie, ma silniejsze dziaanie ni trudno rozpuszczalny kalomel (Hg2Cl2) Na rozpuszczalno ma wpyw pokarm w przewodzie pokarmowym: - napoje alkoholowe uatwiaj wchanianie zwizkw, take ostre przyprawy i ocet poprzez przekrwienie bon luzowych uatwiaj wchanianie - obfita ilo pokarmw i pynw rozciecza trucizn dziaanie osaniajce lub wice biako, luzy, garbniki substancje nierozpuszczalne i niewchaniajce si z przewodu pokarmowego nie SA toksyczne ! b) Lipofilowo/hydrofilowo Podzia woda/olej- drogi oddechowe, podzia olej/woda-skra; w zalenoci od drogi eliminacji zwikszenie rozp. W wodzie lub tuszczach przyspiesza eliminacje toksyny. c) Zdolno do dysocjacji Nie zjonizowane formy trucizn rozpuszczaj si w lipidach bon komrkowych, przenikaj do tkanek, wywouj okrelone dziaanie. -zalenie od pH zmienia si wydalanie substancji np. alkalizacja moczu piciokrotnie zwiksza wydalanie aspiryny, gdy jest kwasowa i w tym rodowisku ulega dysocjacji. d) Temperatura wrzenia i parowania Benzen i jego homologi (toluen, ksylen). Benzen jako trucizna przemysowa ma nisk temp. wrzenia szybko przechodzi w stan pary i wywouje zatrucie szybciej ni jego homologi. -rt metaliczna nie wchania si, wic jest nie toksyczna; bardzo toksyczne s pary rtci. e) Wpyw rozdrobnienia przy substancji trudno rozpuszczalnych - zatrucia szar maci zawierajc rozdrobnion rt metaliczn - tlenek cynku powoduje gorczk odlewnikw przy topieniu tego metalu - toksyczne gazy i aerozole: substancje >5m docieraj tylko w grne drogi oddechowe (nos, gardo) i odkrztuszamy je- sa nie toksyczne substancje 1-5m docieraj do oskrzeli i pcherzykw pucnych i s bardzo toksyczne f) Budowa chemiczna Obecno w czsteczce zwizkw alifatycznych wizania nienasyconego wpywa na wzrost jego reaktywnoci, hydrofilnoci, toksycznoci. Wizanie nienasycone wywiera dziaanie utleniajce wanych dla organizmu grup SH, uatwia wchanianie zwizku przez puca i powoduje jego dziaanie narkoyczne. Dugo acucha zwizki alifatyczne po zwikszeniu liczby atomw wgla w acuchu oraz rozbudowie jego rozgazie s bardziej toksyczne. Strona 5 z 8

Izomeria pooenia: Zwizki aromatyczne o ugrupowaniu: para toksyczne orto mniej toksyczne meta rzadko toksyczne Stereozomeria- izomeria optyczna - L izomery s bardzo toksyczne dla ludzi (bardziej toksyczne ni D izomery). Wykorzystuje si to zjawisko w przemyle farmaceutycznym forma D jest bardziej toksyczna dla bakterii ni L. L-nikotyna jest 40krotnie toksyczniej sza ni D-nikotyna, L-adrenalia jest bardziej toksyczna ni D-adrenalina - Izomery trans s bardziej toksyczne ni cis. - Substancje alifatyczne nierozgazione s bardziej toksyczne np. alkohol Nbutylowy jest bardziej tox. Ni alkohol izobutylowy Grupy funkcyjne 1. podstawniki zmniejszajce lub znoszce toksyczno zwizku: - diazowa - karboksylowa np. kwas benzoesowy jest mniej tox. ni benzen - sulfonowa - tiolowa - etoksylowa - metoksylowi 2. grupy zwikszajce toksyczno: - *nitrowa - *nitrozowa - *amoniowa - *aminowa - *s methemoglobinotwrcze - cyjankowa np. amigdalina atwo rozkada si do aldehydu benzoesowego i cyjanowodoru i jest bardzo tox., natomiast cyjanokobalamina (Wit. B12) nie jest tox. bo grupa cyjanowa trudno si uwalnia. - pierwiastki: F, J Br, Cl, N np. kwas trichlorooctowy bardziej tox. ni HCl 3. grupy obniajce lub zwikszajce toksyczno w zalenoci od rodzaju zwizku, ktrym wystpuj: - OH (w zw. alifatycznych wzrost grup OH zmniejsza tox. np. kolejno propanol-> 1,2 propanodiol -> 1,2,3 propanotriol (gliceryna najmniej tox.) - CH3 (w zwizkach piercieniowych zwiksza dziaanie narkotyczne np. kolejno benzen-> toluen-> ksylen (najbardziej tox.) Grupa OH przy benzenie zwiksza toksyczno Grupa OH w zwizkach alifatycznych wzrost liczby grup obnia toksyczno Etanol, metanol s bardzo toksyczne Glikole s mniej toksyczne 4.Wizania podwjne - zwikszaj tox. bo s bardziej reaktywne np. kolejno etan-> etylen-> acetylen (najb. Tox.) mog utleniac grupy tlenowe

Strona 6 z 8

g) Organoleptyczne cechy: Smak, zapach, barwa: cyjanowodr-zapach gorzkich mogdaow, siarkowodr- zapach zgniych jaj, podranienie nerww npwchowych, zawienie oczu *substancje zwodnicz- kwas masowy, flunitrazepam- bezbarwne, bezzapachowe

II.
Czynniki bioligiczne. 1. Czynniki genetyczne Niedobr dehydrogenazy glukozo 6 fosforanowej czciej wystpuje u rasy czarnej. Niedobr powoduje obnienie odpornoci organizmu na dziaanie trucizn hemolitycznych. Obnienie aktywnoci transferazy glukuronowej ludzie maj trudnoci z wytworzeniem glukuronidu bilirubiny. Powstaje wwczas taczka. Wystpuje brak zdolnoci tworzenia glukuronidw takich substancji jak salicylany. Pojawia si nadwraliwo na zwizki, ktre w procesie detoksykacji wymagaj sprzgania z kwasem glukuonowym (np. alkohole, fenole, bilirubina). Deficyt biaek (choroba Wilsona zwizana z niedoborem ceruloplazminy bardziej wraliwi na dziaanie wanadu albo niedobr 1 antytrypsyny nastpuje obnienie opornoci na dziaanie proteolityczne trypsyny skierowane do tkanki pucnej; wiksza wraliwo na dziaanie trucizn oddechowych). Anomalie ze strony czsteczki biaek (anomalie w budowie hemoglobin, osoby z genetycznie uwarunkowan anemi sierpowat lub talasemi bd wraliwe na dziaanie benzenu i oowiu). - Spadek iloci N-acetylotransferazy powoduje wzrost tox. izoniazydu 2. Czynniki fizjologiczne Wiek osobnika (odmienn reaktywno maj mae dzieci i osoby starsze). Wpyw ma na to ilo tk. Tuszczowej, stan skry i bon luzowych, rozwj ukady immunologicznego, stan narzdw. U dzieci zwizana jest to z niedojrzaoci mechanizmw odtruwajcych, wolniejsz eliminacj, mniejszym wizaniem z biakami osocza, wiksz reaktywnoci receptorw. Starsi zwizane z wyczerpaniem czynnoci yciowych czyli obnienie czynnikw hormonalnych, zmiany w kreniu, niedotlenienie narzdw, upoledzone ich funkcje detoksykacyjne, obnienie iloci wody w organizmie co sprzyja wzrastaniu stenia trucizny w obrbie receptora. - U starszych osb przewaaj procesy kociogubne- uwalnianie nagromadzonego oowiu-> zatrucie - Rt u dzieci i mczyzn wchania si szybciej Pe kobiety bardziej wraliwe maj mniejsz mas ciaa ni mczyni, wic dawki toksyczne s mniejsze. Maj wiksz pobudliwo ukadu nerwowego, s naraone na dziaanie rodkw nasennych lub pobudzajcych OUN. Wraliwo wzmaga si w okresie menstruacji, ciy, laktacji zwizane jest to z wpywem estrogenw i androgenw na enzymy mikrosomalne wtroby (poniewa wpywaja na sprzganie z kwasami uronowymi i ich detoksykacj). - Benzen jest bardziej toksyczny dla modych dziewczyn i kobiet w wieku rozrodczym Choroby nerek, wtroby, serca Chorzy z ostrym wirusowym zapaleniem wtroby maj osabion zdolno przemiany ksenobiotykw przez oksygenazy. Wystpuje te przeduenie biologicznego okresu ptrwania ksenobiotykw. W marskoci wtroby osabiona jest dehydrogenaza alkoholowa. Strona 7 z 8

Nerki wydalaj ksenobiotyki, chorzy na nerki wydalaj wolniej, a biologiczny okres ptrwania lekw jest wyduony. Serce choroby zwizane z hemodynamik krwi, zaburzony transport metabolitw, zaburzone odywienie komrek Tarczyca i nadnercza (kortyzol)- wpyw na enzymy mikrosomalen 3. Czynniki rodowiskowe czynniki natury rodowiskowej Cinienie atmosferyczne gwatowne jego zmiany powoduj zmiany w hemodynamice krwi i cinienia krwi. Powoduje to zmiany w przepywie krwi przez serce, wtrob, nerki powoduje to niedotlenienie, niedoywienie, obnienie metabolizmu w wtrobie, ograniczenie eliminacji przez nerki. wiato decyduje o rytmie dobowym, aktywnoci enzymw biorcych udzia w detoksykacji. Temperatura otoczenia zimno jest czynnikiem wpywajcym na zmiany w hemodynamice krwi. Promieniowanie jonizujce radioliza H2O w komrkach powstaj wolne rodniki czynniki natury chemicznej metale (ow, rt, kadm) dwutlenek siarki tlenki azotu, azotyny nikotyna

Powysze zwizki bior udzia w regulacji enzymw mikrosomalnych wtroby. 4. Sposb odywniania si - Szybka utrata tk. Tuszczowej- uwolnienie toksyn (DDT- zatrucie wtrne) - Przewodnienie organizmu- wzrost rozpuszczlnosci ksenobiotykw - Ostre przyprawy - kawa

Strona 8 z 8