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Vas de Coagulacin La cascada de coagulacin se divide para su estudio, clsicamente en tres vias: La via intrnseca, la va extrnseca y la va comn.

Las vas intrnseca y extrnseca son las vas de iniciacin de la cascada, mientras que la va comn es hacia donde confluyen las otras dos desembocando en la conversin de fibringeno en fibrina. Esta divisin es un tanto arbitraria y tiene ms que ver con las deficiencias de las tcnicas que en su momento se utilizaron para desentraar los mecanismos implicados, que con lo que ocurre realmente en una lesin vascular; ya que en este ltimo caso se establecen varias interrelacciones entre las vas de iniciacin. Cada reaccin de estas vas da como resultado el ensamblado de un complejo compuesto por una enzima (factor de coagulacin activado), un sustrato (proenzima de un factor de coagulacin) y un cofactor que acta posibilitando la reaccin. Estos componentes se ensamblan en general sobre una superficie fosfolipdica y se mantienen unidos por medio de puentes formados por iones Ca2+. Por lo tanto la reaccin en cascada tiende a producirse en un sitio donde este ensamblaje puede ocurrir; por ejemplo sobre la superficie de plaquetas activadas. Tanto la va intrnseca como la va extrnseca desembocan en la conversin del factor X en Xa (la letra "a" como subndice "a" significa "activado") punto en el que se inicia la va comn.

Va intrnseca La va intrnseca requiere de los factores de coagulacin VIII, IX, X, XI y XII. Tambin requiere de protenas tales como la precalicreina (PK) y el quiningeno de alto peso molecular (HK o HMWK), al igual que iones de calcio y fosfolpidos secretados por las plaquetas. Cada uno de los componentes de estas vas resulta en la conversin del factor X (inactivo) al factor Xa ("a" significa activo). La iniciacin de la va intrnseca ocurre cuando la precalicreina, quiningeno de alto peso molecular, factor XI y el factor XII son expuestos a una superficie de carga negativa. A esto se lo denomina como la fase de contacto y puede ocurrir como el resultado de una interaccin con los fosfolpidos (principalmente fosfotidiletanolamina, PE) de las partculas lipoprotenas circulantes tales como los quilomicrones, VLDL y LDL oxidada. Esta es la base del papel de la hiperlipidemia en promover un estado pro-trombtico y en el desarrollo de la arterosclerosis. El ensamblaje de los componentes de la fase de contacto resulta en la conversin de la precalicreina a la calicreina, la cual a su vez activa al factor XII a factor XIIa. El factor XIIa puede entonces hidrolizar ms precalicreina a calicreina, estableciendo una recproca activacin de la

cascada. El factor XIIa tambin activa al factor XI a factor XIa y conlleva a la liberacin de bradicinina, un vasodilatador potente, a partir del quiningeno de alto peso molecular. En la presencia del Ca2+, el factor XIa activa al factor IX a factor IXa. El factor IX es una proenzima que contiene residuos carboxiglutamato (gla) vitamina K-dependientes, cuya actividad de proteasas de serina es activada luego de que el Ca2+ se une a los residuos gla. Varias de estas proteasas de serina de la cascada (II, VII, IX y X) son proenzimas que contienen gla. El factor activo IXa cliva al factor X en una unin interna de arg-ile (R-I) resultando en su propia activacin al factor Xa. La activacin del factor Xa requiere el ensamblaje del complejo de tenasa (Ca2+ y los factores VIIIa, IXa y X) en la superficie de las plaquetas activadas. Una de las respuestas de las plaquetas a su activacin es la presentacin de un fosfatidilserina (PA) y un fosfatidilinositol (PI) en sus superficies. La exposicin de estos fosfolpidos permite que se forme el complejo de tenasa. El papel del factor VIII en este proceso es de servir como un receptor, en la forma del factor VIIIa, para los factores IXa y X. El factor VIIIa se denomina un cofactor en la cascada de coagulacin. La activacin del factor VIII al factor VIIIa (el verdadero receptor) ocurre en la presencia de cantidades diminutas de trombina. Cuando la concentracin de trombina se incrementa, el factor VIIIa es clivado por la trombina e inactivado. Esta accin doble de la trombina, sobre el factor VIII, acta para limitar la formacin del complejo de tenasa y por ende, la extensin de la cascada de coagulacin.

Va extrnseca El factor Xa activado es el sitio en el cual las cascadas de coagulacin intrnseca y extrnseca se convergen. La va extrnseca es iniciada en el sitio de la lesin en respuesta a la liberacin del factor tisular (factor III) y por ende, es tambin conocida como la va del factor tisular. El factor tisular es un cofactor en la activacin catalizada del factor X por el factor VIIa. El factor VIIa una proteasa de serina que contiene un residuo gla, cliva al factor X en factor Xa de manera idntica a la del factor IXa en la va intrnseca. La activacin del factor VII ocurre a travs de la accin de la trombina o el factor Xa. La habilidad del factor Xa de activar al factor VII crea una asociacin entre las vas intrnseca y extrnseca. Una asociacin adicional entre las dos vas se da a travs de la habilidad del factor tisular y el factor VIIa de activar al factor IX. Se cree que la formacin del complejo entre el factor VIIa y el factor tisular es el paso principal en toda la cascada de coagulacin. La evidencia de esta declaracin nace del hecho que personas con deficiencias hereditarias en los componentes de la fase de contacto de la va intrnseca no exhiben problemas de coagulacin. Uno de los mecanismos ms importantes de la inhibicin de la va extrnseca ocurre en el complejo tisular factor-factor VIIaCa2+Xa. La protena, un inhibidor de la coagulacin asociado a una lipoprotena, LACI se une especficamente a este complejo. LACI tambin se denomina el inhibidor de la va extrnseca, EPI o factor tisular inhibidor de la va, TFPI y

anteriormente se lo conoca como anticonvertina. LACI es compuesto de 3 dominios inhibidores de proteasas. El dominio 1 se une al factor Xa y el dominio 2 se une al factor VIIa pero slo en la presencia del factor Xa.

Regulacin y modulacin de la cascada Debido a que la cascada de coagulacin consiste en una serie de reacciones que van amplificndose y acelerndose en cada paso, es lgico pensar que debe existir algn mecanismo de regulacin; un "freno" a la reaccin en cadena; ya que de progresar sin control en pocos minutos podra provocar un taponamiento masivo de los vasos sanguneos (trombosis diseminada). Varios mecanismos intervienen en la regulacin de la cascada de reacciones: El flujo sanguneo normal, arrastra a los factores activados, diluyendo su accin e impidindoles acelerarse. Esta es una de las razones por las cuales cuando existe estasis del flujo sanguneo se favorece la formacin de trombos. El hgado acta como un filtro quitando de la sangre en circulacin los factores activados e inactivndolos. Existen adems algunas proteasas que degradan especficamente a ciertos factores activados, y otras que ejercen acciones inhibitorias sobre factores activos.

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