TEMA 32. HEMOSTASIA. FUNCIN PLAQUETARIA. COAGULACIN Y FIBRINOLISIS.

FISIOLOGA. Sandra Lpez.

HEMOSTASIA.

A. CONCEPTO. Etimologicamente, la palabra hemostasia procede de hemo y stasis. Hemo significa sangre, y stasis significa parada o tambien equilibrio. Por tanto hemostadia es el conjunto de mecanismos para detener los procesos hemorrgicos y encargado de mantener en equilibrio ('stasia') los niveles de hemorragia y trombosis. Este sistema esta formado a su vez por tres subsistemas VASCULAR. PLAQUETARIO. PLASMATICO. Lo primero que ocurre luego de la ruptura de un vaso sanguineo es una vasoconstriccin. Luego se forma el tapon hemostatico temporal de plaquetas y finalmente actua el sistema plasmtico y formar el cogulo definitivo de fibrina. Vasoconstriccin tapn plaquetario cogulo definitivo

Posteriormente el sistema repara el dao y se encarga de disolver el coagulo cuando este ya ha cumplido su funcin hemostatica mediante la fibrinlisis. B. COMPONENTES. En la hemostasia intervienen 3 tipos de componentes: - Componentes tisulares: son los vasos sanguineos y los factores tisulares de la coagulacion (ej. La tromboplastina tisular o factor tisular (FT) - Componentes plaquetarios: son los trombocitos y los factores plaquetarios de la coagulacion (ej. El factor 3 plaquetario) - Componentes plasmticos: son los factores plasmaticos que activan o inhiben la coagulacion y los que activan o inhiben la fibrinolisis.
C. FASES. a) FASE VASCULAR O VASOCONSTRICCION: Cuando se produce la rotura de un vaso, la sangre extravasada comprime los tejidos vecinos y se desencadena una vasoconstriccin refleja que disminuye el dimetro del vaso y retrasa la hemorragia.. Es una respuesta inmediata producida por el SN y tambien por la accion de ciertas aminas vasoactivas liberadas por la accion traumatica, entre ellas la serotonina (5-HT) (tambin posteriormente el TX A2 de las plaquetas) desencadenando un espasmo vascular.

La vasoconstriccion ocasiona un enlentecimiento de la circulacion de la sangre a travs del vaso danado. El enlentecimiento circulatorio hace que las plaquetas, que normalmente transitan por el centro del vaso sanguineo, se trasladen a la periferia del mismo y favorece la produccion de la fase siguiente.

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b) HEMOSTASIA PRIMARIA: FORMACION DEL AGREGADO O TROMBO PLAQUETARIO. Los trombocitos, al situarse en la periferia del vaso sanguineo lesionado, pueden ADHERIRSE al subendotelio vascular y, posteriormente, AGREGARSE entre si, hasta dar lugar a un trombo blanco plaquetario. Durante el proceso de activacion de las plaquetas que conduce a la agregacion de las mismas, se produce una liberacion de sustancias vasoconstrictoras, como la serotonina o 5- hidroxitriptamina, que contribuyen a aproximar las paredes del vaso entre si. Tanto la aproximacion de las paredes vasculares que ocasiona la vasoconstriccion, como el taponamiento de la luz vascular originado por el agregado plaquetario, producen una hemostasia provisional que es suficiente para cortar la hemorragia producida por ruptura de un vaso sanguineo de pequeno calibre. Sin embargo, si el vaso es de mayor calibre, el agregado plaquetario, para que sea efectivo, tiene que ser consolidado con una red de fibrina que le hace ser capaz de parar, definitivamente, la hemorragia. La hemostasia primaria se desarrolla en un periodo de tiempo comprendido entre los 3 y 5 minutos, contados desde el inicio de la hemorragia. c) COAGULACION. La coagulacion es un proceso que conduce a un cambio en el estado fisico del plasma. Este cambio del plasma consiste en la gelificacion del mismo, es decir, en un paso de su estado liquido a estado de gel. La gelificacion del plasma se produce debido a la transformacion de una de las proteinas solubles que contiene, llamada fibrinogeno, en otra insoluble, conocidacomo fibrina. La fibrina se estructura en forma de red, que consolida el agregado plaquetario, dand lugar al coagulo. La red de fibrina, en el interior del organismo, no solo engloba las plaquetas, sino que tambin incluye a otras celulas sanguineas. Debido a esto, el coagulo adopta un color rojizo propio de los eritrocitos. Un trombo sanguineo es un coagulo de sangre que permanece adherido a la pared de un vaso, y un embolo sanguineo es un trombo que se ha desprendido de la pared vascular y es arrastrado por la corriente sanguinea. La formacion de fibrina es el punto final de una reaccin en cadena, que consiste en una serie de activaciones sucesivas de unas sustancias a otras, y que tiene como finalidad la de amplificar el estimulo que ha desencadenado la coagulacion. A esto contribuye, enormemente, la existencia de interrelaciones entre las dos vias d coagulacion (extrinseca ye intrinseca) y de mecanismos de activacion de los factores mediante un proceso de retroalimentacion. Ademas, esta reaccion en cadena puede ser activada o inhibida a distintos niveles, por lo que puede ser facilmente modulada por el organismo. Las sustancias que intervienen en esta fase de la hemostasia reciben el nombre d factores de la coagulacin. La coagulacion del plasma finaliza al termino de un periodo de tiempo comprendido entre los 5 y 10 minutos, contados desde el comienzo de la hemorragia.

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d) FIBRINOLISIS. Es un proceso que tiene como objetivo la disolucin del cogulo de fibrina, despus de que ste ha cumplido su funcin hemosttica. La destruccion de la fibrina consiste en una degradacion enzimatica, realizada por una sustancia especifica, llamada plasmina. La fibrinolisis permite el libre transito de la sangre a traves del vaso danado, al cabo de un periodo de tiempo comprendido entre las 48 y 72 horas, contadas desde el inicio de la hemorragia. Logicamente, durante el tiempo que transcurre hasta la consumacion de la fibrinolisis, se produce una reparacion de la integridad vascular.

Tras la destruccion de la lamina basal de un vaso sanguineo se produce un estimulo angiogenico que conduce a una neovascularizacion. La neovascularizacion se debe a una migracion y proliferacion de las celulas endoteliales. En estas celulas se observa un incremento de las mitosis, de la produccion de proteasas y de los movimientos quimiotacticos. El Factor de Crecimiento de los Fibroblastos (FGF) estimula la produccion, en las clulas endoteliales, de activador del plasminogeno (PA) e induce la angiogenesis.

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FASE O SISTEMA VASCULAR DE LA HEMOSTASIA.

Cuando se produce la rotura de un vaso, la sangre extravasada comprime los tejidos vecinos y se desencadena una vasoconstriccin refleja que disminuye el dimetro del vaso y retrasa la hemorragia.. Es una respuesta inmediata producida por el SN y tambien por la accion de ciertas aminas vasoactivas liberadas por la accion traumatica, entre ellas la serotonina (5-HT) (tambin posteriormente el TX A2 de las plaquetas) desencadenando un espasmo vascular Esta respuesta vasoconstrictora cumple dos finalidades en la hemostasia: por una parte disminuya la prdida de sangre, gracias al cierre del vaso lesionado y por otra inicia la segunda fase, plaquetaria, facilitando la adhesin de las plaquetas. En esta accin facilitadora influye una alteracin en la carga elctrica del endotelio de la ntima (hacindola positiva) y tambin la exposicin de las fibras colgenas subendoteliales de la pared vascular lesionada, denudada de su endotelio. Esta representado por los vasos que como recordamos estan compuestos por tres tunicas: intima, media y adventicia. La mas importante en la hemostasia es la ntima que esta compuesta por endotelio y subendotelio. Endotelio: Tiene funcion: o antitrombotica: por poseer cargas negativas de superficie que repelen a las plaquetas y, por lo tanto, inhibe la agregacion plaquetaria. Ademas, el endotelio tiene actividad ADPasa y secreta antitrombina 3 ( inhibidor de la coagulacion) (mas adelante todo se va a entender). o antiagregante : dado por la prostaciclina o prostaglandina I2 (son sinonimos) o profibrinolitica: por medio de t-PA (activador tisular de plasminogeno). Subendotelio: Tiene componentes que estimulan la agregacion plaquetaria (protrombotica) de forma muy destacada el colgeno. De lo anterior se deduce que el vaso normalmente se comporta inhibiendo el proceso de trombosis, ya que solo el endotelio se encuentra en contacto con la luz del vaso. Pero al descubrirse el subendotelio, este proceso de trombosis se activa. Sin embargo (y como pasa siempre) esto no es tan asi porque el endotelio tambien produce factores protromboticos o prohemostaticos que normalmente son en escasa cantidad y el equilibrio con los antitromboticos hace que predomine este segundo efecto. El mas importante protrombotico que libera el endotelio es el Factor de Von Wilebrand que tiene efecto agregante plaquetario. Otra funcion de este factor esta relacionada con el transporte y activacion del factor VIII de la coagulacion (despues se va a entender). Otro factor prohemostatico del endotelio es el factor III tisular que produce la coagulacion de la sangre.

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HEMOSTASIA PRIMARIA: FORMACION DEL AGREGADO O TROMBO PAQUETARIO. FISIOLOGIA PLAQUETARIA I. 1. FORMACION DE LAS PLAQUETAS: TROMBOPOYESIS O MEGACARIOCITOPOYESIS. Los trombocitos o plaquetas se originan a partir de un precursor comprometido que se denomina CFU-MEG. Finalmente CFU-MEG se diferencia en un megacarioblasto, que es la primera celula de morfologa reconocible de la lnea trombocitaria. El proceso de maduracin de las clulas propias de la lnea trombocitaria implica una serie de divisiones mitticas del nucleo, que no se acompaan de la segmentacin correspondiente del citopasma: endomitosis. Esto va a dar lugar a clulas gracdes, que poseen muchos nucleos y que estn adheridos unos a otros formando acmulos de aspecto multilobulado (clulas gigantes). Este proceso de maduracin tambin supone un incremento del volumen y de la basofilia del citoplasma, y la aparicin, en su interior, de grnulos, tbulos y microfilamentos. El megacarioblasto madura a promegacariocito. El promegacariocito madura hacia megacariocito maduro. A medida que va madurando va emitiendo pseudpodos hacia los sinusoides medulares y se va fragmentando liberando las plaquetas. Los nucleos de los megacariocitos, tras la fragmentacin de su citoplasma, son fagocitados. Un megacariocito da lugar a miles de plaquetas. Cada megacariocito normal tiene capacidad para fabricar entre 6000 y 8000 plaquetas.

Imagen de megacariocito expulsando plaquetas.

2. REGULACION DE LA TROMBOPOYESIS. Los estmulos mas importantes estn dados por: - Tromboepoyetina (EPO) - IL3 - CSF-MEG

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3. MORFOLOGA DE LAS PLAQUETAS. Las plaquetas poseen las siguientes caractersticas morfolgicas: Su forma es variable Su tamao es muy pequeo, siendo la celula de menor tamao de la sangre. Carecen de nucleo Su citoplasma se tie de un color azul claro y contiene un numero variable de grnulos de modo que en la tincin se pueden distinguir dos zonas en la plaqueta: Una zona central granular. La zona central se rodea de una zona clara y del citoplasma salen pseudpodos aunque muchas plaquetas tienen los bordes lisos.

4.

ESTRUCTURA INTERNA DE LAS PLAQUETAS. PARED CELULAR. - Glucocalix - Membrana celular, es trilaminar, tiene glocoproteinas GP que destacan como receptores interviniendo en la adhesividad y agregacin , importantes son: o GPIa GPIa/IIa: es el receptor que se une al colgeno. o GPIb GPIb/IX: se une al factor de Von Willwbrand o FVW que es una porcin del factor VIII del sistema plasmtico de la coagulacin que interviene en la adhesividad y trombina. o GPIIb/IIIa: muy importante ya que es el receptor del fibringeno, factor de Von Willebrand y ADP. Fundamental en la agregacin, tambin interviene en la adhesin cuando la velocidad del flujo o rozamiento en el vaso es grande. o Tambien se encuentra en ella la Tromboestetina de superficie, protena que participa en la retraccin del coagulo de fibrina. o Su cido graso mayoritario es el cido araquidnico, precursor de las prostaglandinas y tromboxano, importantes en la agregacin. o Uno de sus fosfolpidos, el Factor 3 plaquetario (f3p) o tromboplastina plaquetaria interviene en la activacin de la coagulacin. 6

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ZONA DE ORGANELAS O GRANULOMERO. - Mitocondrias poco abundantes. - Lisosomas. - Grnulos densos escasos. - Grnulos alfa o especificos, son los mas numerosos y poseen dos tipos de protenas: o Proteinas especificas: factor de Von Willebrand, f4p. o Proteinas inespecficas: fibringeno entre otros. Vacian su contenido al exterior cuando las plaquetas se activan - Masas de glucgeno. FISIOLOGIA PLAQUETARIA II. CINTICA PLAQUETARIA. Del total de la masa plaquetaria presente en el organismo humano, las dos terceras partes circulan por la sangre, y la tercera parte restante se deposita en el bazo. Hay un intercambio libre y bidireccional entre los trombocitos sanguineos y los esplenicos. Tras su periodo de tiempo de vida media, entre los 7 y los 10 dias, las plaquetas son destruidas en el higado y en el bazo, por el sistema mononuclear fagocitico.

FUNCIONES DE LAS PLAQUETAS. Los trombocitos intervienen, esencialmente, en la detencion de las hemorragias (hemostasia). Para ello, actuan a nivel de la HEMOSTASIA PRIMARIA, mediante la formacion del trombo blanco plaquetario, y a nivel de la coagulacin, mediante la produccin de factores que participan en alguna de sus etapas. HEMOSTASIA PRIMARIA: FORMACIN DEL TROMBO BLANCO O PLAQUETARIO. Los trombocitos, al situarse en la periferia del vaso sanguineo lesionado, pueden ADHERIRSE al subendotelio vascular y, posteriormente, AGREGARSE entre si, hasta dar lugar a un trombo blanco plaquetario. Este proceso se desarrolla en 3 FASES, en las que se verifica una interaccion de las plaquetas con la pared de los vasos sanguineos o adhesin plaquetaria, una activacin de los trombocitos y una interaccion de las plaquetas entre si o agregacin plaquetaria. A) ADHESIN DE LAS PLAQUETAS ADHESIVIDAD PLAQUETARIA: Las plaquetas no se adhieren a las celulas vasculares endoteliales normales, pero en areas de lesin endotelial si lo hacen a componentes del tejido conectivo subendotelial, esencialmente al colgeno El proceso de adhesion comprende la difusion de las plaquetas hacia la superficie reactiva y la interaccion de los receptores de la membrana plaquetaria como Ia, Iby/oIIbIIIa con las estructuras de la pared lesionada. En los segundos siguientes a la lesion, las plaquetas se adhieren a las fibrillas de colgeno del subendotelio vascular a travs de un receptor del colgeno especifico de las plaquetas. Dicho receptor es la glicoprotena Ia Ia/IIa. Esta interaccin est estabilizada por el factor von Willebrand (vW), una glicoprotena adhesiva que permite a las plaquetas permanecer unidas a la pared del vaso a pesar de las elevadas fuerzas tangenciales que se generan en el interior de la luz vascular. El factor de
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von Willebrand realiza esta funcin formando un enlace entre un receptor plaquetario situado en la glicoprotena Ib Ib/IX y las fibrillas de colgena subendoteliales La interaccin vWF - GP-Ib es sumamente importante porque es la nica va conocida capaz de consolidar la adhesin inicial de las plaquetas destinada a oponerse a las poderosas fuerzas que ejerce la corriente sangunea. Por otro lado, el receptor plaquetario glicoprotena IIb/IIIa (fundamental para la agregacin plaquetaria a travs del fibringeno), tambin participa en la adhesin plaquetaria, sobre todo en condiciones de alta velocidad de flujo rozamiento local, ligndose al factor Vw. Una vez adheridas al subendotelio, las plaquetas se extienden sobre la superficie adicionales aportadas por el flujo sanguneo se unen, primero a la placa de plaquetas adheridas y, eventualmente, una a otra formando las masas de agregados plaquetarios. Este fenomeno es rapido, ya que, solamente, transcurren 1 o 2 segundos entre la ruptura del vaso y el comienzo de la adhesion de las plaquetas a los bordes del corte. El contacto entre los trombocitos y los componentes internos de la pared vascular liberacin, por parte de aquellos, de ADP y esto desencadena su activacin. B. ACTIVACION DE LOS TROMBOCITOS. I. CAMBIOS MORFOLGICOS. Al activarse los trombocitos sufren una serie de cambios morfolgicos que favorecen el contacto entre plaquetas. Estos cambios consisten en una transformacin de su forma discoidea a esfrica y un aumento de pseudpodos II. ALTERACIONES EN LA MEMBRANA. Durante el proceso de activacin de las plaquetas, se alteran las glucoproteinas de la membrana con la exposicin de receptores de superficie para las protenas plasmticas (fibringenos y FVW) Una vez acogidas por la superficie de los trombocitos, las protenas plasmticas forman el puente de unin para la formacin del agregado. III. ESTIMULACION DE LA SINTESIS. A partir del acido araquidnico liberado por la accin de la fosfolipasa de los fosfolpidos se va a formar prostaglandinas y tromboxano, inductores de la agregacin. IV. SECRECION DEL CONTENIDO DE LOS GRNULOS. Una vez activadas las plaquetas secretan el contenido de los grnulos al plasma que favorecen la agregacin plaquetaria.

D. AGREGACION DE LAS PLAQUETAS. Las plaquetas activadas se unen entre si mediante fibringeno, a travs de receptores de glicoprotena GPIIb/IIIa, fijando las plaquetas adyacentes y formando un trombo hemosttico que se denomina trombo blanco o plaquetario. El fibringeno (de origen plasmtico) es la protena que se une mayoritariamente al

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receptor GPIIb/IIIa. Otros factores como el FVW o la fibronectina tambin participan pero en menor grado en la interaccion plaqueta-plaqueta.
DINAMICA DE LA COAGULACIN.

La lesion en la pared del vaso, como ocurre en un traumatismo, en la rotura de una placa de aterosclerosis u otras causas, conduce no solo a la adhesion plaquetaria a la superficie expuesta y a la consiguiente agregacion plaquetaria, sino tambien a una marcada ACTIVACIN DE LA COAGULACIN tanto por la va intrnseca como extrnseca, Ambas vas convergen en la va comn y son capaces de activar al factor X para la formacion de trombina, la cual, ademas de ser un potente activador plaquetario, cataliza la formacion de fibrinogeno a fibrina y promueve su polimerizacion formandose el coagulo de fibrina que consolida al tapon plaquetario constituyendose el trombo tapn hemosttico secundario. Este es una masa trombtica compuesta de plaquetas, fibrina y eritrocitos que puede oponerse a la fuerza del flujo sanguneo y evitar la hemorragia. La composicin del cogulo sanguneo vara segn el lugar de la lesin . En los sistemas de alto flujo que abarcan toda el sistema arterial, sobre los endotelios lesionados, por ej. de una placa ateroesclerotica, se inicia la trombosis con una gran participacin de la adhesividad y agregacin plaquetarias. Esto supone la necesidad de utilizar terapeutica antiplaquetaria o antiagregante para hacer la prevencion. A menudo se denomina al trombo trombo blanco, esta compuesto predominantemente por plaquetas y posee poca fibrina.

En los sistemas de flujo lento o medio la formacion de fibrina cobra mucha importancia. Si bien el trombo contendr plaquetas que se adhieren al endotelio y se agregan entre s, el sistema de coagulacin formar fibrina que ser un componente importante de este trombo mixto, a menudo se denominan trombos rojosmuy ricos en fibrina y hemates atrapados y contienen relativamente pocas plaquetas y es logico pensar que para hacer

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prevencin debera recurrirse al tratamiento anticoagulante. El sistema de flujo lento o medio se encuentra en las cavidades cardiacas y tambien en el sistema venoso

El tercer sistema que conforma la hemostasia es el sistema plasmtico de la coagulacin. Es el encargado de formar el coagulo de fibrina que consolida el tapn plaquetario. Mientras se esta formando el tapon hemosttico primario, las protenas plasmticas de la coagulacin o factores de coagulacin se activan para iniciar la hemostasia secundaria. La via de coagulacin puede descomponerse en una serie de reacciones que culminan con la produccin de trombina suficiente como para convertir una pequea porcin de fibringeno en fibrina. MECANISMO DE LA COAGULACION. Existen dos vas distintas para la activacin de la coagulacin: A. Via intrnseca o de contacto. B. Via extrnseca o del factor tisular (FT) Ambas vas convergen en la via comn y son capaces de activar el factor X para la generacin de trombina. La finalidad de ambas vas es la activacin del factor X. C. La Via comn, tiene lugar a partir del factor X y en ella se produce la formacin de trombina y la formacin de fibrina. VIA COMUN. Tiene lugar a partir del Factor Xa y en ella se produce: a) LA FORMACIN DE TROMBINA, por la accion de un complejo llamado Protrombinasa o "complejo activador de la protrombina" El Factor Xa generado por las vias de activacion intrinseca o extrinseca, puede degradar la molecula de la
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protrombina (Factor II), pero esta accion se aumenta y acelera cuando se une a fosfolipidos plaquetarios de la membrana como fp3 y en presencia del Factor Va calcio formando el "complejo activador de la protrombina" Protrombinasa: facto Xa, factor Va y Ca++ fijados sobre factor f3p. El factor Va interviene, en la protrombinasa, como cofactor del factor proteolitico Xa. El Factor V, como el VIII, que actuan como cofactores, aumentan marcadamente su eficiencia si sus moleculas son previamente degradadas parcialmente por trombina (Va y VIIIa), siendo esta "activacion" una retroalimentacion positiva del sistema. por lo que este es otro fenmeno circular de activacion del proceso coagulatorio. El calcio es el elemento que aglutina los factores sobre la capa de fosfolipidos, lo cua permite la interaccion entre la enzima (Xa) y el sustrato (II), facilitado por el cofactor (Va). La degradacion de la molecula del Factor II genera, finalmente, un fragmento que es la trombina (Factor IIa). b) FORMACIN DEL COGULO DE FIBRINA b1) Degradacin del fibringeno: La molecula de fibrinogeno esta constituida por tres pares de cadenas polipeptidicas y y es transformada a fibrina por accion de la trombina (IIa). El fibrinogeno es degradado por la trombina, que rompe las cadenas y de este. Por proteolisis sucesivas se desprenden fragmentos terminales de las cadenas a y s, denominados fibrinopeptidos A y B, constituyendo el resto de la molecula los monmeros de fibrina. b2) Polimerizacin de la fibrina: La molecula modificada, ahora denominada monomero de fibrina, se polimeriza en un gel insoluble. Los monomeros se agregan entre si por uniones de tipo hidrogeno en forma termino-terminal y termino-lateral, formando los polmeros de fibrina., lo que da origen a los cordones o red o malla de fibrina que constituye el coagulo. Este coagulo es soluble, es decir, el proceso que lo ha formado es reversible. b3) Estabilizacin de la fibrina: Los polimeros de fibrina adquieren mayor cohesin y estabilidad al formarse nuevas uniones peptidicas entre cadenas de polimeros contiguos, con el enlace cruzado de cadenas individuales lo que ocurre por accin de el Factor XIII estabilizante de la fibrina(fibrinoligasa). El factor XIII es activado por la trombina, con la colaboracion del Ca++ transformandose en factor XIIIa. La estabilizacion de la fibrina es llevada a cabo por el factor XIIIa. Todo esto estabiliza el coagulo de fibrina, o sea, lo hace mas insoluble y resistente a la accin de la plasmina.

b4) retraccin del cogulo: Si hay trombocitos en el momento de la constitucion del coagulo de fibrina, estos liberan una proteina contractil, llamada trombostenina.

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La trombostenina hace que el coagulo se retraiga. Este, al retraerse, englob clulas sanguineas y exuda una cierta cantidad de suero. FIBRINOLISIS. La lisis del coagulo y la reparacion del vaso comienzan inmediatamente despues de la formacion del tapon hemostatico definitivo. Sistema fibrinoltico Es el encargado de degradar el tapon hemostatico, degradar la fibrina Existen tres activadores principales del sistema fibrinolitico: fragmentos del factor XII o Hageman, urocinasa (UK) y activador tisular del plasmingeno (tPA). El tPA, principal activador fisiolgico, difunde desde las clulas endoteliales y convierte al plasmingeno, absorbido en el coagulo de fibrina, en plasmina. La plasmina es una enzima proteoltica que degrada entonces el polmero de fibrina en fragmentos pequeos denominados X, Y, d y e. que son eliminados por el sistema de limpieza de los monocitos-macrofagos. Estos fragmentos (PDF productos de degradacin de la fibrina) poseen actividad biolgica ya que se pueden unir al receptor IIbIIIa de las plaquetas limitando la accion plaquetaria. Ademas tienen accion de antitrombina. Aunque la plasmina puede degradar tambien el fibrinogeno, esta reaccion permanece localizada porque : 1) el tPA activa el plasminogeno con mas eficacia cuando esta absorbido en los coagulos de fibrina, 2) toda la plasmina que penetra en la circulacion es rapidamente unida y neutralizada por el inhibidor alfa2 de la plasmina, y 3) las celulas endoteliales liberan un Inhibidor del activador de plasmingeno (PAI 1), que bloquea la accion del tPA

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