Resumen

Se realizar la comparacin de los perfiles de disolucin de Ibuprofeno suspensin oral y tabletas, a dos velocidades de agitacin (25 y 50 rpm) por medio del aparato USP 2 utilizando los siguientes medios: solucin amortiguadora de fosfato pH 7.2, 6.8, 4.5 y solucin HCl 0.1M. El anlisis cuantitativo se realizar por espectrofotometra UV/vis a 221 nm.

Disolucin
La prueba de velocidad de disolucin aparente, tambin denominada "de disolucin", es un mtodo para medir la liberacin de un principio activo, a partir de la forma de dosificacin que lo contiene y la disolucin de ste, en el medio de prueba.
Comisin permanente de la farmacopea de lo Estados Unidos Mexicanos, Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 10 Ed. Mxico: Secretaria de salud, Comisin permanente de la farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 2010.

Factores que afectan la disolucin

Propiedades fsico-qumicas de los frmacos

Fig 2. Frmaco cristalino Fig 1. Solubiliad del frmaco

Fig 3. Frmaco amorfo

Fig. 4 Tamao de partcula

 Formulacin del medicamento La velocidad de disolucin de frmaco puro pueden ser alterados significativamente cuando se mezcla con diversos auxiliares durante el proceso de fabricacin.

Fig 7. Lubricantes Fig 5. Desintegrantes Fig 6. Aglutinantes

 Proceso de manufactura

Fig 8. Fuerza de compresin

Fig 9. Mtodo de granulacin

Factores relacionados con el aparato de disolucin

Fig 10. Agitacin

Fig 11. Alineacin del elemento de agitacin

 Factores relacionados con las condiciones de la prueba de disolucin

Fig 12. Temperatura

Fig 13. Efecto del pH

Fig 14. Volmen del medio de disolucin

Recomendaciones generales

Fig.15 Usar Mtodos Analticos Farmacopicos

Fig. 16 Calificar equipo e instalaciones

Fig. 17 Evitar vibracin ajena al aparato USP a utilizar

Fig. 18 Toma de muestra en tiempo exacto

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FACTORES QUE AFECTAN LA DISOLUCIN

Propiedades fsicoqumicas de los frmacos Formulacin del medicamento Proceso de manufactura

Solubilidad del frmaco

Tamao de partcula

Desintegrantes
Aglutinantes

Mtodo de granulacin Fuerza de compresin

Lubricantes
Caractersticas del estado slido Surfactantes

Recubrimientos

FACTORES QUE AFECTAN LA DISOLUCIN

Factores relacionados con el aparato de disolucin Factores relacionados con las condiciones de la prueba de disolucin
Temperatura

Agitacin

Alineacin del elemento de Medio de disolucin agitacin -Efecto del pH -Volumen del medio disolucin

de

Tableta Tableta
Forma slida que contiene el o los frmacos y aditivos, obtenida por compresin, de forma y de tamao variable.

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Ventajas
Forma de dosificacin exacta, ligeras y compactas Costo relativamente bajo Fcil administracin

Desventajas
Frmacos pobres de hidratacin, baja disolucin, absorcin pobre en el tracto gastrointestinal No pueden ser ingeridas por nios, personas inconscientes o con problemas de deglucin.
Manufactura compleja (granulacin hmeda) Involucra demasiado equipo y personal por lo que se corre ms riesgo de error (granulacin hmeda)

Fcil transporte

Suspensiones
Sistema disperso, compuesto de dos fases, las cuales contienen el o los frmacos y aditivos. Una de las fases, la continua o la externa es generalmente un lquido y la fase dispersa o interna, est constituida de slidos (frmacos) insolubles, pero dispersables en la fase externa.

Comisin permanente de la farmacopea de lo Estados Unidos Mexicanos, Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 10 Ed. Mxico: Secretaria de salud, Comisin permanente de la farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 2010.

Ventajas

Desventajas

Uso peditrico o geritrico

Dosis mltiples e inexactas

Para frmacos insolubles o poco solubles

Mayor estabilidad al no estar en solucin

Redispersin difcil crea variacin en la dosis

Riesgo de contaminacin Temperaturas extremas crean concentracin del frmaco

Enmascara sabores desagradables

 Las suspensiones se pueden considerar formas farmacuticas similares a la forma desintegrada de formulaciones slidas.
Tableta o Cpsula
Desintegracin Disgregacin

Grnulos
Disolucin

Partculas finas

Frmaco en solucin (in vivo o in vitro)

Absorcin

Frmaco en sangre, otros fludos y tejidos

Om Anand,Lawrence X. Yu, Dale P. Conner,and Barbara M. Davit. Dissolution Testing for Generic Drugs: An FDA Perspective. The AAPS Journal,. 2011 ;13 (3): 328-335.

In vivo

Propiedades ibuprofeno
Nombre comercial: Ibuprofeno Nombre qumico: cido 2- (4-isobutilfenil) propinico Frmula condensada: C13H18O2 Peso Molecular: 206.28 g/mol Frmula Desarrollada:

Merck Index. An Enciclopedia of chemical drugs and biologicals. 13 Ed. 2001. US Pharmacopoeia Convention , Inc. United States Pharmacopoeia 34/ National Formulary 29. Rockeville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. 2007 Versin en espaol.

Propiedades ibuprofeno
pKa (constante de disociacin): 4.4, 5.2 Punto de fusin: 75-77 C BCS : Clase II Log P: 4,0 Solubilidad: Prcticamente insoluble en agua (0,078 g / ml), fcilmente soluble en acetona, diclorometano, ter y metanol.

.
Merck Index. An Enciclopedia of chemical drugs and biologicals. 13 Ed. 2001. Moffat A.Clarkes analysis of drugs and poisons. 2005. Pharmaceutical Press.

Propiedades farmacocinticas
Se absorbe casi completamente despus de la administracin oral. Ms del 60 % de la dosis es excretada en la orina en 24 h. Menos del 10% de la dosis excretada permanece sin cambios. La otra parte de la dosis probablemente es eliminada en las heces.

Tiempo de vida media

Volmen de distribucin

Unin a protenas

Biodisponibilidad Aclaramiento

2 h- 3 h

0.1 L/kg

En plasma, 99%

>80%

0.75 mL/kg/min

Moffat A.Clarkes analysis of drugs and poisons. 2005. Pharmaceutical Press.

Medicamentos de referencia Ibuprofeno suspensin y tabletas

Suspensin oral
Concentracin: 2g/100mL Producto de referencia: ADVIL Registro sanitario: 265M98 SSA Titular: Wyeth, S. A. de C. V.

Tabletas
Concentracin: 400mg Producto de referencia: IBUFLAM Registro sanitario: 58277 SSA Titular: Laboratorios Dermatolgicos Darier, S. A. de C. V.

Aparato USP 2

El Disolutor DT08 con 8 Vasos.

Elemento de sumersin de paleta.

US Pharmacopoeia Convention , Inc. United States Pharmacopoeia 34/ National Formulary 29. Rockeville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. 2007 Versin en espaol. ETIF 2014, 8 congress and exhibition for the pharmaceutical and related industries. [Base de datos en internet] [20-03-2013] disponible en: http://www.etif.com.ar/lab-solutions-argentina_en

Justificacin
El ensayo de disolucin en suspensiones ha sido poco estudiado, tan solo en la USP unicamente 8 monografas de suspensiones requieren prueba de disolucin, por lo que es importante que se lleven a cabo estudios de comparacin de perfiles de disolucin de dicha forma farmacutica, asi como el desarrollo de un mtodo discriminativo que sea util y predictivo in vivo.

Planteamiento del problema

De acuerdo a la clasificacin biofarmacutica del Ibuprofeno (clase II) la disolucin del frmaco puede ser una etapa limitante en el proceso de absorcin. Existen diversos factores que pueden afectar la disolucin, como la forma farmacutica en la que se encuentra. El contar con un mtodo de disolucin especfico nos permite evaluar de manera certera la biodisponibilidad del frmaco.

Objetivo
Verificar el poder discriminativo de un mtodo de disolucin de suspensin de ibuprofeno de acuerdo a los criterios del sistema de clasificacin biofarmacutica (BCS) y comparar sus perfiles de disolucin con los de tabletas.

OBJETIVOS Objetivos ESPECFICOS especificos

Realizar una curva estndar de ibuprofeno para determinar la concentracin del frmaco de las muestras del perfil de disolucin. Caracterizar fisicoqumicamente la suspensin. Elegir la mejor velocidad de agitacin para el perfil. Observar el comportamiento del ibuprofeno a diferentes pH. Validar el mtodo analtico propuesto.

Hiptesis
Se espera que a un pH cercano al pka del ibuprofeno y con la velocidad mas baja de agitacin, se tengan las condiciones de disolucin que permitan caracterizar el comportamiento in vitro y se podrn inferir los factores que afectan la prueba.

Tipo de estudio
Experimental

Prospectivo

Longitudinal

Comparativo

Materiales y mtodo
Poblacin objetivo Suspensin Ibuprofeno. Tabletas Ibuprofeno. Muestras tomadas durante Muestras tomadas la determinacin del perfil durante la determinacin de disolucin. del perfil de disolucin. Mismo lote, fabricante y concentracin. Suspensin con cambios fsicos Mismo lote, fabricante y concentracin. Tabletas laminadas, rotas Tabletas con fecha de caducidad vencida y que no cumpla con el control de calidad.

Poblacin para estudiar

Criterios de inclusin

Criterios de exclusin

Suspensiones con fecha de caducidad vencida y Criterios de eliminacin que no cumpla con el control de calidad.

Procedimiento PROCEDIMIENTO
Condiciones de la prueba de disolucin
Aparato

USP II 900 mL 37 C 25 y 50 rpm Solucin amortiguadora de fosfato pH 7.2, 6.8 y 4.5 Solucin HCl 0.1M 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150 y 180 min

Volumen de medio
Temperatura Velocidad de agitacin

Medios de disolucin

Muestreo

Prueba de disolucin en suspensin

Realizar Control de calidad para ambas formas farmacuticas Construir la curva estndar y validar el mtodo Colocar el volumen indicado de medio de disolucin. Ensamblar el aparato y equilibrar el medio

Colocar de la muestra

Poner a funcionar a la velocidad de agitacin correspondiente en cada caso

Tomar muestras a los tiempos establecidos

Filtrar las muestras por filtros de polietileno de 1mm

Medir las muestras tratadas y diluidas (1:20) en espectro uv/vis a 221nm

Determinar la cantidad disuelta de ibuprofeno como porcentaje de la cantidad declarada

United States Pharmacopoeia, Ibuprofen oral suspension. United States Pharmacopoeia/National Formulary, 30th/25th ed. Rockville, MD: Pharmacopeial Convention; 2007. p. 2326. US Pharmacopoeia Convention , Inc. United States Pharmacopoeia 34/ National Formulary 29. Rockeville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. 2007 Versin en espaol.

Control de calidad Tabletas

Prueba Especificacin
A: El espectro de absorcin IR de una dispersin en aceite mineral del residuo as obtenido presenta mximos slo a las mismas longitudes de onda que el de una preparacin similar de ER Ibuprofeno USP. B: Su tiempo de retencin, relativo al del estndar interno, determinado segn se indica en la Valoracin, se corresponde con el del ER Ibuprofeno USP. No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C13H18O2 se disuelve en 60 minutos. Cumplen con los requisitos No ms de 5,0% No se encuentra ms de 0,1% por Tableta

Ensayo de identidad A, B.

Disolucin Uniformidad de unidades de dosificacin Agua Lmite 4-isobutil acetofenona Valoracin

No menos de 90,0 por ciento y no ms de 110,0 por ciento de la cantidad declarada.

United States Pharmacopoeia, Ibuprofen tablets. United States Pharmacopoeia/National Formulary, 30th/25th ed. Rockville, MD: Pharmacopeial Convention; 2007. p. 2326.

Control de calidad Suspensin

Prueba Especificacin A: el valor RF de la mancha principal obtenida de la solucin de prueba corresponde a la obtenida de la Solucin estndar. B: Absorcin en el infrarrojo No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada en la etiqueta de C13H18O2 se disuelve en 60 minutos. Cumple con los requisitos. Cumple con los requisitos 3,6 - 4,6 No se encuentra ms de 0,25% No menos de 90,0 por ciento y no ms de 110,0 por ciento de la cantidad declarada.

Ensayo de identidad A, B.

Disolucin Uniformidad de unidades de dosificacin Volumen de entrega pH Lmite de 4 isobutilacetofenona Valoracin

United States Pharmacopoeia, Ibuprofen oral suspension. United States Pharmacopoeia/National Formulary, 30th/25th ed. Rockville, MD: Pharmacopeial Convention; 2007. p. 2326.

Espectro de absorcin UV de ibuprofeno

Alcali acuoso-265 nm (A11=18.5),273

Moffat A.Clarkes analysis of drugs and poisons. 2005. Pharmaceutical Press.

Cronograma
Fechas de actividades Actividad 14 Marzo 2013 X 21 Marzo 2013 4 Abril 2013 11 Abril 2013 18 Abril 2013 25 Marzo 2013 2 Mayo 2013 9 Mayo 2013 19 Meyo 2013 Revisin Bibliogrfica Protocolo de investigacin Seminario Inicial Pruebas de Control de Calidad Prueba Disolucin Suspensin Prueba Disolucin Tabletas Anlisis de resultados Entrega Informe

X X X

X X

Referencias
Rivera Leyva JC, Garca-Flores M, Valladares Mndez-A, Castellanos Orozco-LM, Martnez-Alfaro M. estudios utilizan criterios del sistema de clasificacin biofarmacutica. Indian J Pharm Sci 2012; 74:312-8 Om Anand,Lawrence X. Yu, Dale P. Conner,and Barbara M. Davit. Dissolution Testing for Generic Drugs: An FDA Perspective. The AAPS Journal,. 2011 ;13 (3): 328-335 Siewert M. Dressman J.Brown C. FIP/AAPS Guidelines for Dissolution/In Vitro Release Testing of Novel/Special Dosage Forms. FIP and APPS US Pharmacopoeia Convention , Inc. United States Pharmacopoeia 34/ National Formulary 29. Rockeville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. 2007 Versin en espaol. Comisin permanente de la farmacopea de lo Estados Unidos Mexicanos, Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 10 Ed. Mxico: Secretaria de salud, Comisin permanente de la farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 2010. United States Pharmacopoeia, Ibuprofen oral suspension. United States Pharmacopoeia/National Formulary, 30th/25th ed. Rockville, MD: Pharmacopeial Convention; 2007. p. 2326.