Unidad 1.

Introduccin a la toxicologa

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en las pocas de Galeno (131-200 aos d.C.) y Paracelso (1493-1541 aos d. C.) Fue este ltimo, quien postul que todas las sustancias pueden ser venenos, su dosificacin hace la diferencia para que se comporte como un

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1.1 Introduccin
La toxicologa estudia las interacciones dainas entre sustancias qumicas y sistemas biolgicos. En la vida diaria, los seres humanos, los animales y los vegetales, estn expuestos a una variedad, cada vez mayor, de agentes qumicos, que van desde sustancias inorgnicas (metales), hasta molculas orgnicas complejas. El estudio de los efectos

veneno o un remedio, con esta afirmacin estableci una de las premisas actuales de la toxicologa, la relacin dosis-respuesta.1, 2

Otro de los personajes fue M. J. B. Orfila (1787-1853), oriundo de Menorca (isla de Espaa en el archipilago de Beleares). Estudi matemticas y qumica en Valencia. Sus primeros estudios los inici con el arsnico y publico el Tratado sobre los venenos minerales, vegetales y animales. Toxicologa general considerada a la luz de los conocimientos de patologa y medicina legal. (Paris 1814). En esta obra resalta la importancia del anlisis qumico en los estudios de toxicologa

bioqumicos, fisiolgicos y patolgicos de tales agentes constituyen el campo de estudio de los toxiclogos.

Aspectos histricos

http://mateuorfila.blogspot.mx/). Por ese tiempo, Claude Bernard (18131878). Fisilogo francs, public Introduccin al estudio de la medicina

Mucha de la historia de la toxicologa ha quedado asentada en manuscritos de medicina, as como en aquellas narraciones que tratan sobre envenenamientos, suicidios, asesinatos, y ejecuciones.

experimental. En esta obra, propone el conocimiento de mecanismos de toxicidad para entender el funcionamiento de un sistema biolgico. El identific el sitio de accin del curare en la terminacin nerviosa de la unin neuromuscular.1 Desde entonces, la toxicologa se inicia con un desarrollo

Tanto en el papiro egipcio Ebers, que data aproximadamente de 1500 aos a.C., como en los trabajos publicados entre los aos 400 a 250 aos a.C. por Hipcrates, Aristteles y Teofrastus, se incluyeron

ms cientfico e incluye el estudio del mecanismo de accin de las sustancias txicas.

menciones de algunos venenos conocidos por aquellas pocas. El griego Nicander elabor dos trabajos, uno de ellos trata sobre venenos animales (Therica) y el otro sobre antdotos para txicos de plantas y animales (Alexipharmica). El primer intento de clasificar a las plantas de acuerdo a sus efectos teraputicos y txicos fue realizada por el griego Dioscorides, empleado por el emperador romano Nern, en el ao 50 dC. Sin embargo, se reconoce que los primeros avances histricos de la toxicologa se dieron

Esquemticamente podemos dividir el desarrollo histrico de la toxicologa en

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tres

etapas

cuyas

caractersticas

se

presentan

continuacin.

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Tabla 1-1. Etapas histricas de la toxicologa Etapa Investigacin aplicada Investigacin bsica I Venenos a seres Mecanismos de accin Tradicional (-1900) humanos sus orgenes, fisiolgicos: curare, sus efectos y sus atropina. antdotos II. Aspectos forense, Mecanismos de accin Moderna (1900-1945) industriales, blicos, bioqumicos (inhibicin errores clnicos. enzimtica). III. Intoxicacin crnica en Mecanismos de accin Contempornea poblaciones, qumicos fisico(1946- ) contaminantes qumicos. ambientales, mutgenos, carcingenos, teratgenos, enervantes. IV poca omica Toxicogenmica Establecimiento de bio- Estudio sobre la marcadores* conservacin de la informacin gentica y protica de clulas expuestas a xenobiticos*

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Descriptiva: Abarca el desarrollo de pruebas toxicolgicas en animales para producir mayor informacin en la evaluacin del riesgo que se pueda extrapolar en seres humanos o al impacto ecolgico.

Mecanstica: Se ocupa de la elucidacin de los mecanismos bioqumicos por los cuales las sustancias ejercen sus efectos txicos.

Regulatoria: Tiene la responsabilidad de decidir sobre las bases de datos proporcionados por las categoras Descriptiva y Mecanstica, si un frmaco posee bajo riesgo para ser comercializado o usarlo legalmente.2, 4 Tambin est involucrada en el establecimiento de estndares para cuantificar la presencia de contaminantes. Algunas de las organizaciones que se desenvuelven en este mbito son: FDA (Food & Drug Administration), EPA (Environmental Protection Agency),5 OSHA (Occupational Safety and Health Administration).6, 7

*http://www.who.int/ipcs/methods/toxicogenomics/en/index.html

1.2 Divisiones de la Toxicologa

Con el propsito de lograr un mejor entendimiento de las actividades y campos de desarrollo de la toxicologa, esta se ha dividido en categoras y reas de especialidad que se resumen en la siguiente tabla.4
Tabla 1-2. Divisiones de la toxicologa Categoras reas especializadas Descriptiva Forense Mecanstica Clnica Regulatoria Ambiental

En nuestro pas, la Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) es la encargada de realizar el trabajo regulatorio. Esta comisin es un rgano desconcentrado de la Secretara de Salud con autonoma tcnica, administrativa y operativa, que tiene como misin proteger a la poblacin contra riesgos sanitarios, para lo cual integra el ejercicio de la regulacin, control y fomento sanitario bajo un solo mando, dando unidad y homogeneidad a las polticas que se definan.

(www.cofepris.gob.mx). Algunos lineamientos que sigue estn establecidos por la Norma Oficial Mexicana (NOM). Ante esta entidad se realizan los siguientes trmites relacionados con el quehacer farmacutico: a) b) Registro de medicamentos alopticos Registro de productos herbolarios

Categoras

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c) d) Registro de plaguicidas y nutrientes vegetales Farmacovigilancia (NOM-220-SSA1-2002)

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Xenobitico: Toda sustancia extraa al ser viviente, incluye sustancias benignas o dainas, excluye vitaminas y hormonas.

Otra entidad gubernamental que tiene que ver con las actividades profesionales del farmacutico es la Secretara del Medio Ambiente y Recursos naturales (SEMARNAT; www.semarnat.gob.mx/). Las actividades reguladas por esta dependencia son: a) Residuos peligrosos: SEMARNAT: 054 b) Licencia ambiental nica para empresas NOM-052, NOM-053, NOM-

Sustancia endgena: Es aquella que no es extraa al organismo y a determinadas concentraciones, es necesaria para que el organismo funcione satisfactoriamente.

Frmaco: Toda sustancia natural o sinttica, que tenga alguna actividad farmacolgica, y que se identifique por sus propiedades fsicas, qumicas o acciones biolgicas y que renan condiciones para ser empleadas como medicamentos o ingredientes del mismo. (Ley General de Salud, art. 221,

reas Especializadas

fraccin II; www.diputados.gob.mx/LeyesBiblio/ref/lgs.htm).

Forense: Involucra la aplicacin de las tcnicas de qumica analtica para responder cuestiones medicolegales sobre los efectos dainos de los compuestos qumicos.

Toxn: Sustancia que manifiesta efectos dainos que pongan en peligro la vida de los individuos.

Las definiciones anteriores no deben tomarse en trminos Clnico: Se relaciona con los efectos de sustancias qumicas en los envenenamientos y el tratamiento de personas intoxicadas. absolutos, ya que la no actividad, actividad benfica o actividad txica de una sustancia depende de varios factores, entre los que se encuentra la dosis administrada, como se indicar ms adelante. 1, 7 Ambiental: Estudia el destino ambiental de sustancias qumicas y sus impactos en los ecosistemas y poblaciones humanas.
3,

1.3 Clasificacin de los agentes txicos

Existen varias formas de clasificar a los agentes txicos, segn la lnea de investigacin y las necesidades de los especialistas relacionados con la toxicologa.9

Definicin de xenobitico, sustancia endgena, frmaco y toxn.

8, 9

Es necesario en esta parte definir cuatro trminos de uso frecuente en el campo de la toxicologa, con el propsito de interpretarlos adecuadamente a lo largo de los siguientes captulos.

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Tabla 1-3. Criterios de clasificacin de agentes txicos Por el rgano diana Por su uso Por su origen Higado Pesticida Animal Rin Aditivo de alimentos Vegetal Cerebro Disolvente Mineral Por sus efectos Carcingeno Teratgeno Por su mecanismo de accin Unin a biomolculas Alteracin en la homeostasis del calcio Por su dosis letal media Muy txico Prcticamente no txico

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Dioxina Toxina del C. botulinium 0.001 0.00001

Para conocer la influencia de la absorcin en la toxicidad de un xenobitico, se comparan sus valores de DL50 obtenidos por varias rutas de administracin.

Los tres criterios frecuentemente utilizados son aquellos que consideran a la dosis letal media de las sustancias1, al mecanismo de accin4, y al rgano diana (blanco) sobre el cual actan los xenobiticos.4 Para el criterio de la dosis letal media se utiliza un rango de valores que constituyen los rubros de clasificacin.1, 8

Tabla 1-6. Influencia de la ruta de administracin en la toxicidad Pentobarbital Isoniacida Procana Ruta de (DL50 mg/Kg) (DL50, (DL50, administracin mg/Kg) mg/Kg) Oral 280 142 500 Subcutnea 130 160 800 Intramuscular 124 140 630 Intraperitoneal 130 132 230 Intravenosa 80 153 45
Datos de toxicidad en ratones. La va intravenosa se reporta para establecer la toxicidad sin que intervenga el proceso de absorcin.

Tabla 1-4. Clasificacin de los xenobiticos segn la dosis letal media Trmino DL50 Prcticamente no txico >15 g/Kg de peso corporal Ligeramente txico 5-15g/Kg de peso corporal Moderadamente txico 0.5-5 g/Kg de peso corporal Muy txico 50-500 mg/Kg de peso corporal Extremadamente txico 5-50 mg/Kg de peso corporal Super txico <5 mg/Kg de peso corporal

De los datos mostrados se desprende que el pentobarbital se absorbe con mayor eficacia por la va intramuscular, luego por la subcutnea o la intraperitoneal, y por ltimo, la oral, en esta ruta, es donde se presenta el menor riesgo de intoxicacin por esta sustancia. Para la procana la ruta donde que presenta el mayor riesgo de toxicidad es la intraperitoneal. Puede anotarse que en la isoniacida, el proceso de absorcin no

Ejemplos de estos valores para varios compuestos se presentan en la siguiente tabla.

1, 3

decide el grado de toxicidad, ya que los valores de las diferentes rutas de administracin, incluyendo la intravenosa, son parecidas.

Tabla 1-5. Ejemplos de DL50 de algunos compuestos Xenobitico DL50 (mg/Kg de peso) Etanol 10000.00 NaCl 4000.00 FeSO4 1500.00 Morfina (sulfato) 900.00 Fenobarbital sdico 150.00 Estricnina 2.00 Nicotina 1.00

Por lo que se refiere a la clasificacin segn los mecanismos de accin txica, se incluyen: 2 Unin a biomolculas Interferencia con las interacciones normales ligando-receptor Interferencia con las funciones de membranas

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Alteracin en la homeostasis del calcio

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Los diferentes aspectos y procesos que comprenden estos mecanismos sern descritos en el captulo correspondiente a la toxodinmica.

La tercera clasificacin de los compuestos txicos toma en cuenta un rgano o tejido sobre el que puedan presentar efectos txicos, algunos de los trminos utilizados son nefrotoxicidad (sobre el rion), hepatoxicidad (sobre el hgado).10 Algunas de estas formas se ilustran en las figuras 1-1 y 1-2.

1. Complejos inmunes a penicilinas, inmunoglobulinas, sulfonamidas pueden depositarse durante la filtracin en los glomrulos. La reaccin a la deposicin puede causar glomerulonefritis. 2. Aminoglucsidos son sustancias policatinicas que daan la estructura aninica de los glomrulos. 3. El tetracloruro de carbono y el cloroformo son biotransformados a intermediarios reactivos en el tbulo proximal. 4. Los metales pesados causan toxicidad directa al tbulo proximal y pueden provocar vasoconstriccin de los vasos sanguneos que rodean al rion. 5. El tbulo colector es relativamente resistente al dao. Adicionalmente analgsicos tales como la aspirina o acetaminofn pueden causar nefritis intersticial y necrsis papilar

Figura 1-2. Causas de nefrotoxicidad

1. Dao en mucosas superiores causadas por amoniaco. 2. La inflamacin intersticial que provoca la fibrsis es causada por asbestos, polvo, berilio, slica, tungsteno. 3. El edema pulmonar puede ser causado por exposiciones severas a fosgeno, cloro, xileno, boro, manganeso, xidos de nitrgeno, entre otras.

1.4 Etapas de la accin txica

Se han propuesto tres etapas por las que una sustancia tiene que pasar para que manifieste su accin biolgica.3

Figura 1-1. Sustancias que actan nocivamente sobre los pulmones

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Aunque la secuencia de este esquema la siguen de manera general la mayora de los xenobiticos, en ocasiones, sta se puede alterar dependiendo de la ruta de ingreso de las sustancias al organismo.

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Tabla 1-7. Sustancias implicadas con ms frecuencia en la exposicin humana Sustancia % Sustancia % Limpiadores 9.4 plaguicidas 3.1 Analgsicos 9.1 Intoxicacin alimentaria 3.1 Cosmticos 7.7 Sedantes/hipnticos 3.0 Extractos vegetales 7.2 Antimicrobianos 2.9 Jarabes para la tos 5.1 Productos qumicos diversos 2.9 Hidrocarburos 3.8 Alcoholes 2.6 Tpicos 3.6 vitaminas 2.6
Los % son basados en el nmero total de sustancias ingeridas conocidas (1,22,855) y no el nmero total de seres humanos expuestos. (Litovita et al. Am. J. Emerg. Med. 1988; 6:479-515)

ETAPA DE EXPOSICION

RIESGO, FRECUENCIA, DOSIS xenobiotico disponible para ingresar al organismo

ETAPA TOXOCINETICA (FARMACOCINETICA)

ABSORCION, DISTRIBUCION, METABOLISMO, EXCRECION xenobiotico disponible para ejercer su accin

Caractersticas de exposicin
Suelen dividirse en dos apartados generales que son:4, 9 a) Ruta y sitio de exposicin Duracin y frecuencia de la exposicin

ETAPA TOXODINAMICA (FARMACODINAMICA)

INTERACCIN DEL AGENTE TOXICO CON SU RECEPTOR ampliacin de la respuesta biolgica EFECTOS TXICOS. SIGNOS CLINICOS

b)

a) Ruta y sitio de la exposicin

Las rutas y sitios de exposicin se refieren a las diferentes vas fisiolgicas o sitios anatmicos por donde los xenobiticos pueden ingresar al organismo. Las ms importantes para la toxicologa son.

Figura 1-3. Etapas de la accin txica

i) gastrointestinal

ii) pulmonar

iii) drmica

iv) parenteral

Etapa de exposicin
Es pertinente sealar que algunas veces las circunstancias en que En esta etapa se presenta primeramente el porcentaje de sustancias a las que una persona, diariamente pueda quedar expuesta en el medio urbano. Esto se ha estudiado para comprender algunos de los aspectos de la exposicin que veremos enseguida. se pueda presentar una intoxicacin pueden puntualizar la importancia de algunas de estas rutas de exposicin, por ejemplo, en el campo industrial, las rutas de exposicin ms importante son la pulmonar y la drmica, por otro lado, en la mayora de los envenenamientos accidentales, la ruta de ingreso mayoritaria de los txicos es la gastrointestinal.

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b) Duracin y frecuencia de la exposicin

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Dosis fraccionada: El ingreso de una cantidad determinada de una sustancia se distribuye en varias administraciones a diferentes intervalos de

Duracin de la exposicin
La duracin a que un individuo se exponga a una sustancia determinada, se ha dividido en varias etapas para el estudio de la misma y la diferencia de los efectos que se producen.

tiempo; con esto se puede reducir el efecto txico.

1.5

Evaluacin

del

Riesgo

de

exposicin

xenobiticos.1, 11
En muchas situaciones el factor crtico no es la toxicidad intrnseca de la sustancia, sino el riesgo o peligro asociado a su uso. La evaluacin del riesgo es la caracterizacin cientfica y sistemtica del potencial efecto adverso a la salud resultado de la exposicin a agentes o situaciones peligrosas. La evaluacin del riesgo provee un marco de referencia valioso para establecer prioridades en las agencias regulatorias, de salud y ambientales. A continuacin se presentan algunas definiciones importantes:

Tabla 1-8. Duracin de la exposicin Aguda <24 hr Subaguda* < 1 mes Subcrnica* 1-3 meses Crnica > 3 meses
*Usados principalmente en experimentos con roedores

Para muchos xenobiticos, los efectos seguidos de una simple exposicin son completamente diferentes a aquellos producidos por exposiciones repetidas.4

Peligro: El trmino se emplea en Estados Unidos y Canad para referirse a

Tabla 1-9. Ejemplos de efectos en la exposicin aguda y crnica Xenobitico Exposicin aguda Exposicin crnica Benceno Depresin del sistema nervioso Metahemoglobinemia central (SNC) Leucemia CCl4 Depresin del sistema nervioso Dao heptico y renal central

las propiedades txicas intrnsecas de una sustancia.11

Riesgo: Es la probabilidad de que una sustancia produzca un dao bajo condiciones especficas.

Frecuencia de exposicin

Seguridad: Es un trmino recproco del de riesgo; es la probabilidad de que el dao no ocurra bajo condiciones especficas.

Dosis nica: Se trata de realizar una sola administracin de un cierto xenobitico. Caracterizacin del riesgo: se requiere de una combinacin de anlisis cualitativo y cuantitativo.11

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Manejo del riesgo: proceso a travs del cual se toman acciones para controlar los peligros identificados en la evaluacin del riesgo.11

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ocurren a niveles de exposicin bajos.12 El establecimiento de las relaciones dosis-efecto y dosis respuesta es esencial en toxicologa y suele utilizarse como criterio para aceptar una relacin causal entre un agente y

Comunicacin
11

del

riesgo:

Proceso

para

generar

informacin

una enfermedad. Las curvas dosis-respuesta reflejan las variaciones entre individuos de una misma poblacin. La pendiente de la curva vara segn el xenobitico y los diferentes efectos. En el caso de algunas sustancias que tienen efectos especficos (carcingenos, iniciadores, mutgenos) la curva

comprensible para la comunidad sobre la evaluacin del riesgo y el manejo del riesgo.

Caracterizacin del riesgo

de dosis- respuesta podra ser lineal desde la dosis cero dentro de un determinado intervalo de dosis, esto significa que no hay un umbral y que

Para poder caracterizar el riesgo adecuadamente se requiere en una etapa inicial de la identificacin del peligro. En muchos casos la informacin acerca de la toxicidad de un xenobitico es limitada, por lo que es necesario emplear mtodos para evaluar la toxicidad de los xenobiticos, los principales son: Estudios estructura actividad, estudios in vitro y a corto plazo, bioensayos en animales y el empleo de datos epidemiolgicos.

hasta las dosis ms pequeas representan un riesgo. Por encima de ese intervalo de dosis, el riesgo puede incrementarse a una tasa superior a la lineal. Para la evaluacin dosis-respuesta se han propuestos por tanto dos tipos de puntos finales, los que se estima tienen un umbral y aquellos otros en los que puede haber cierto riesgo a cualquier nivel de exposicin, es decir, sin umbral. Los primeros se emplean para la evaluacin de puntos finales de agentes no cancergenos y los segundos para cancergenos, genotxicos o mutgenos de clulas germinales. A continuacin nos

Las consideraciones cuantitativas en la caracterizacin del riesgo incluyen la evaluacin de la dosis respuesta, evaluacin de la exposicin, variacin en susceptibilidad y caracterizacin de la incertidumbre.

centraremos en los mtodos que se emplean para xenobiticos no cancergenos.

Los mtodos para caracterizar los umbrales de las relaciones

a) Evaluacin dosis respuesta

dosis-respuesta incluyen la identificacin de LOAEL (Lowest observable adverse effect level por sus siglas en ingles) y NOAEL (No observed

La base fundamental de las relaciones cuantitativas entre la exposicin a un agente y la incidencia de una respuesta adversa es la evaluacin de la relaciones dosis-respuesta, esta es la relacin entre la dosis y el porcentaje de individuos que presentan un determinado efecto crtico que debe ser evaluado cuantitativamente. Habitualmente se consideran efectos crticos aquellos efectos adversos significativos que

adverse effect level). ste ltimo se identifica como la dosis ms alta que se evalu sin efectos estadsticamente significativos.

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RfD = NOAEL / (UF * MF)

ADI = NOAEL / (UF * MF)

Figura 1-4. LOAEL y NOAEL

La caracterizacin de las relaciones dosis respuesta, incluyen tambin la identificacin de niveles de efectos como la LD50 (dosis que produce el 50% de letalidad), LC50 (Concentracin que produce el 50 % de letalidad), ED10 (Dosis que produce el 10% de respuesta) as como NOAEL. Este ltimo tradicionalmente ha servido como base para realizar clculos que permitan la valoracin el riesgo como dosis de referencia (RfDs) o valores de ingesta diaria aceptable (ADIs) para pesticidas o aditivos de alimentos. Estos valores tpicamente se calculan dividiendo NOAEL entre factores de incertidumbre (UF) y factores modificantes (MF), estos factores permiten considerar la variabilidad interespecie (animal a humano) y la variabilidad intraespecie (humano-humano) con valores por convencin equivalente a 10 cada uno. Los factores de incertidumbre permiten considerar experimentos inadecuados.

Figura 1-5. Relacin entre NOAEL y RfDS y ADIs

http://www.ilsi.org.ar/biblioteca/ILSI_Europa_Monografias/TTCinSpanish1

Debido a las limitaciones de NOAEL se ha propuesto un mtodo alternativo denominado dosis de referencia (benchmark dose BMD), el cual fue propuesto por Crump (1984)13, 14 y extendido por Kimmel y Gaylor (1988).14 En este mtodo, la curva dosis respuesta se modela y se calcula el lmite de confiabilidad de una dosis a un nivel especifico de respuesta (respuesta de referencia o benchmark response - BMR), este valor usualmente se especifica como 1, 5 o 10% al 95% de confianza. La BMDx se usa como valor alternativo al NOAEL. Este mtodo se utiliza para estudiar puntos finales no carcingenos.

b) Evaluacin de la exposicin

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El principal objetivo es determinar la fuente, tipo, magnitud y duracin del contacto con el agente de inters. Debido a que no se presentan efectos txicos en ausencia de exposicin, esta es un rea crucial en la determinacin del riesgo.

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No solo es importante el tipo y cantidad de la exposicin total sino tambin determinar especficamente que cantidad de xenobitico pude estar alcanzando los tejidos.

Figura 1-7. Fuentes de exposicin a nitratos y nitritos Figura 1-6. Importancia de la exposicin a xenobiticos

c) Variacin en Susceptibilidad
El enfoque principal es emplear la informacin de la exposicin en evaluar cuantitativamente el riesgo, tomando en cuenta que estos clculos representan solo un estimado plausible de la exposicin de los indi viduos con un 90% de confiabilidad. No solo es importante el tipo y cantidad de la exposicin total sino tambin determinar especficamente que cantidad de xenobitico pude estar alcanzando los tejidos. Los factores que influencian la susceptibilidad a las exposiciones ambientales incluyen caractersticas genticas, sexo y edad, enfermedades preexistentes, comportamiento y hbitos (fumar), exposiciones

coexistentes, medicacin, vitaminas y medidas de seguridad.

1.6. Conceptos de biomarcadores, biomonitores y bioindicadores de toxicidad de xenobiticos

Los biomarcadores son sumamente tiles en la investigacin toxicolgica, y muchos de ellos pueden tener aplicacin en la vigilancia biolgica. En el mbito de la salud en el trabajo, los biomarcadores suelen

10
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utilizarse como indicadores del estado de salud o del riesgo de enfermedad. Un biomarcador es cualquier respuesta biolgica a un xenobitico a nivel individual o molecular que demuestre o manifieste una desviacin de las condiciones normales (homeostasis) y que sea cuantificable. Debe cubrir las siguientes caractersticas: a) b) c) Relacin de causalidad Magnitud dosis-dependiente Existencia de un mtodo de evaluacin y forma precisa de expresar la toxicidad.
http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0004/170734/e96640.pdf

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Los marcadores del efecto pueden ser componentes endgenos o medidas de la capacidad funcional, o cualquier otro indicador del estado o equilibrio del cuerpo o de un sistema orgnico afectado. Suelen utilizarse como indicadores preclnicos de anomalas. Los biomarcadores del efecto pueden ser especficos o no especficos. No hay una distincin clara entre biomarcadores de la exposicin y del efecto. Son los biomarcadores de efecto los de mayor relevancia en el contexto de los estudios de toxicidad en animales. ltimamente, los biomarcadores de efecto se llegan a considerar como puntos finales en la identificacin de peligro para aditivos en alimentos o ingredientes segn las guas internacionales armonizadas.16
15

c) Biomarcadores de la susceptibilidad
Los biomarcadores se utilizan tanto en estudios in vitro como in vivo los cuales pueden incluir a seres humanos. Los marcadores biolgicos se clasifican por lo general en tres tipos: biomarcadores de la exposicin, biomarcadores del efecto y biomarcadores de la susceptibilidad.15

Un marcador de la susceptibilidad, sea heredada o inducida, es un indicador de que el individuo es especialmente sensible al efecto de un xenobitico o a los efectos de un grupo de xenobiticos. La hipersusceptibilidad puede deberse a un rasgo heredado, a la constitucin del

a) Biomarcadores de la exposicin

individuo o a factores ambientales.

Tabla 1-10. Ejemplos de biomarcadores de exposicin, efecto y susceptibilidad para benzopireno Xenobiotico Biomarcador de Biomarcador de Biomarcador de exposicin Hidrocarburo aromtico policclico (benzopireno) -Aducto* con ADN -Aducto con Hb efecto -Mutacin hprt -Activacin del oncogn fes -Microncleo susceptibilidad -NAT-2 -CYP 1A1 -CYP2A2

Puede ser un compuesto exgeno, un metabolito, un producto interactivo entre el compuesto o metabolito y un componente endgeno, o cualquier otro hecho relacionado con la exposicin. Lo ms habitual es que los biomarcadores de exposiciones a compuestos estables, como los metales, comprendan mediciones de las concentraciones del metal en muestras apropiadas.
15

b) Biomarcadores del efecto

*Aducto: producto de adicin; ADN: cido desoxiribonuclico; Hb: hemoglobina; NAT: Nacetiltransferasa; CYP: citocromo P 450; Gen hprt: codifica a la hipoxantina fosforibosiltransferasa 1 (implicada en el metabolismo de purinas).

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Los biomarcadores pueden emplearse con varios fines; a nivel individual, un biomarcador puede utilizarse para apoyar o rechazar el diagnstico de un determinado tipo de intoxicacin o de otro efecto.

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2012, 79,116121. Science of the Total Environment 2012, 416, 232238. Chemosphere 2012, 89, 592601. Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis 2009, 675, 46-50.

Alga verde (Chlorella) Protozoario (Tetrahymena) Planta de ornato (Tradescantia)

Efecto en crecimiento Tamao de cloroplastos Efecto en crecimiento Genotoxicidad

Los biomonitores son organismos, partes de organismos o una comunidad de ellos que permiten cuantificar la calidad atmosfrica mediante comparacin de rangos o en relacin a un nivel considerado de background. Su comportamiento muestra una relacin lineal en trminos dosis- respuesta ya sea con la concentracin de un contaminante, con la combinacin de ellos y/o con el tiempo de exposicin.17

Evaluacin del bioindicador

Toma de muestra

Laboratorio: evaluacin de bioindicador

A pesar de que las definiciones son muy similares, el primero se refiere a un trmino cualitativo, mientras que el segundo es cuantitativo.Los bioindicadores son organismos o comunidades de ellos que pueden responder a la contaminacin ambiental mediante alteraciones en su fisiologa o a travs de su capacidad para acumular contaminantes. Bioindicadores miden los efectos de la contaminacin en seres vivos, por lo tanto ofrecen informacin sobre los riesgos para otros organismos, ecosistemas y el hombre.17
cuerpo de agua
cuerpo de agua

evaluacin en campo

evaluacin en laboratorio

Desde el punto de vista ambiental se emplean bioindicadores o biomonitores en vez de biomarcadores, para evaluar los efectos txicos de un xenobitico sobre la integridad de los ecosistemas:
Tabla 1-11. Ejemplos de bioindicadores Biomonitoreo Referencia Genotoxicidad Environmental Toxicology and Pharmacology, 2009, 28, 86-91. Ecotoxicology and Environmental Safety

Bioindicador Crustceo (Daphnia)

Tubrculo (Allium, cebolla)

Genotoxicidad Estrs oxidante

Figura 1-8. Ejemplos de los usos de los bioindicadores

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Profesores: Francisco Hernndez Luis, Mara Elena Bravo Gmez, Perla Castaeda Lpez, Francisco Snchez Bartes