FARMACOLOGA CLASE 1 DEFINICIONES GENERALES Farmacologa: Estudio de los frmacos, a quienes se les estudia su historia, origen (60% de los

s Fcos que hoy se utilizan clnicamente, tuvieron su origen en fuentes naturales particularmente las fuentes vegetales y hoy en da todava utilizamos fuentes vegetales que tienen susts. con actividad fcalogica), comportamiento del Fco en el organismo y su destino su absorcin, distribucin, su Biotransformacion (transformacin de un Fco en una sust. Qumica, diferente por intervencin de procesos enzimticos), y su eliminacin, como los producen, las indicaciones y contraindicaciones, precauciones, vas de administracin, dosis, etc. Que se dan para producir efectos mediante un mecanismo de accin, con o sin fines teraputicos o benficos. Farmacologa: ciencia que estudia el destino, comportamiento, mecanismos de accin, efectos y utilidad (resolver de manera benfica una condicin qumica) de los Fcos en los seres vivos con fines de prevencin, diagnostico, curativo y rehabilitacin. -estudia el destino y comportamiento de los Fcos con fines especiales -estudia propiedades fsicas y qumicas del Fco, cuales son los efectos fisiolgicos y bioqumicos, efectos y mecanismos de accin. La Farmacologa estudia: -Origen, Estructura qumica, fuentes de las cuales se obtiene, el destino y comportamiento, mecanismos de accin, efectos, utilidad. -Absorcin, distribucin, Biotransformacion y excrecin, ADBE o ADME.

-preparado farmacutico con principio activo. -es un preparado farmacutico, que puede contener uno o ms principios activos (frmacos), con sustancias qumicas adicionales, sustancias de preparacin o de formulacin, que se denominan, excipientes, (sirven para darle forma, masa, volumen, consistencia, textura, color, olor, sabor, y adaptabilidad a la va por la cual se administra). Son sustancian qumicas sin actividad biolgica o efecto farmacolgico. (Vehculos: se usan para sustancias liquidas o semislidas) adems de esto el medicamento incluye: rtulos, empaque, etiqueta, ya que estos permiten su conservacin del preparado farmacutico por exposicin al medio ambiente, trae informacin que contribuye al uso o conservacin adecuada del preparado farmacutico. (Fco: sust. Qumicas contenidas en el preparado que tiene actividad Biolgica). Forma farmacutica: (forma de presentacin), estado fsico final, mediante el cual se presenta un medicamento para su uso clnico, puede ser solido, semislido, liquido o gaseoso. -preparado farmacutico: que tiene sust. Principio activo o Fcos, que puede tener sust. Auxiliares excipientes, y se presenta bajo una forma farmacutica. y se utiliza con los mismos fines. Droga: sust. Qumica de diferente origen, con actividad biolgica, que produce efectos por interacciones a nivel molecular, tambin se puede utilizar para aliviar, curar, para rehabilitar, con la capacidad potencial de producir dependencia. Adems existen sust. Con efecto benfico (analgsico), marihuana, morfina, benzodiacepina.

Se debe utilizar y se acepta el trmino medicamento. Frmaco: -El ltimo sitio donde va a actuar el Fco es en la clula, modificando la funcin celular, para producir un efecto farmacolgico. -Sustancia qumica que se administra con el fin de curar, rehabilitar, disminuir, para diagnosticar (condicin qumica de inters de acuerdo a una enf.), prevenir, aliviar (condicin qumica) sntomas de una enfermedad, su efecto puede ser benfico o no deseado. -Sustancia qumica de diferente origen: natural, sinttico (se obtiene completamente en el laboratorio), semisintetico (se adquiere sustancia Qumica de fuente natural, se modifica su estructura Y sigue teniendo efecto), biosintetico (aquel que se obtiene de una fuente natural, por ej.: una bacteria para que produzca insulina), que tiene actividad (farmacolgica) biolgica que modifica la funcin celular por interacciones a nivel molecular, actuando de distintas formas, y se expresa como efecto farmacolgico. Medicamento: -sustancia que se administra con fin benfico y su efecto siempre es benfico, interaccin ventajosa. La Forma farmacutica despus de ser tomada, en el estomago o en el duodeno los lquidos biolgicos primero lo desintegran, luego se disuelve y se absorbe (el principio activo o Fco), pasa al torrente sanguneo, tiene que salir del interior de los vasos sanguneos Y se pone en contacto con el liq intersticial, se pone en contacto con la memb. Celular, la puede atravesar, (tambin hubo memb. Celular cuando tuvo que absorber. Y atravesar el vaso sanguneo y llega a la clula muchos Fcos se quedan interactuando a nivel de la memb., y otros ingresan a las clula. El resultado es que el Fco con actividad Biolgica Que tiene la capacidad de modificar la funcin celular Por algn mecanismo y produce fundamentalmente un ----?, el Fco se quedara all? viaja por la clula esta dentro de los tejidos, tiene que regresar al liquido intersticial Al torrente sang, de pronto tiene que ir a algunos tejidos se distribuye, al rgano blanco, de pronto se tiene que biotransformar. Farmacocintica: Absorcin, Biotransformacion y eliminacin. comportamiento del Fco en el organismo) Farmacodinamia: como lo hace Lo que hace al organismo. mecanismos mediante distribucin, (destino y el frmaco le el cual el Fco

produce sus efectos determinados, mecanismo de accin. Efectos bioqumicos y fisiolgicos. Indicaciones de uso: condiciones clnicas para las cuales se recomienda la administracin de un Fco. Por ej. alergias, diabetes, dolor, infecciones, hipertensin, etc. (tambin existen indicaciones de administracin, de conservacin) Precauciones de uso: se puede administrar atendiendo las recomendaciones, condiciones clnicas especiales que cuando est presente adems de la que queremos tratar, que si no se tienen en cuenta se puede agravar estado clnico del Pte o causar la muerte del Pte. Es una alerta o advertencia. Se debe administrar de manera especial. (edad, embarazo, HTA, falla renal, falla heptica, lactancia materna). (Tambin de administracin (solo por va oral), de conservacin) Contraindicacin de uso: condicin clnica que cuando est presente adems de la que queremos tratar en la cual no se puede utilizar el Fco bajo ninguna circunstancia o razn o se puede agravar el estado clnico del Pte. -contraindicacin relativa: precaucin, no lo vamos a manejar as. -contraindicacin absoluta: contraindicacin/ prohibicin. Farmacologa bsica: estudio del origen, estructura, comportamiento, destino, mecanismo de accin, efectos producidos en animales de experimentacin y modelos biolgicos. Farmacologa clnica: estudio del comportamiento, destino, mecanismo de accin, efectos y utilidad en el Uso en humanos (Uribe: sanos o enfermos. Evaluar propiedades cinticas y dinmicas. Posteriormente usarlos en situaciones clnicas concretas). Farmacognosia: Estudia origen, cultivo, distribucin, comercializacin y el uso del Fco (Uribe; aspectos dinmicos y cinticos de frmacos de origen natural). Placebo farmacolgico: - preparado farmacutico sin principio Activo y sin actividad biolgica. -efecto placebo: es psicolgico, efecto benfico que experimentan las personas con una condicin Clnica determinada la persona mejora, enfermedades Psicopticas. Farmacoterapia: -uso de tratamiento, terapia= intervencin o Tto con . Condicin clnica particular con el uso o Tto con Fco. -efecto teraputico: efecto benfico del tratamiento. -(Uribe: Prevencin, Dx, y tratamiento de una situacin especfica.) Farmacia o farmacotecnia: Preparacin de los medicamentos. (Uribe: Administracin ms conveniente al paciente.) Frmaco gentica: respuesta diferente de los individuos a los Fcos, dado por las caractersticas Genticas propias de cada uno, porque el Fco se comporta de forma diferente, dado por las caractersticas Del individuo. teniendo efectos deseados o no deseados.

Toxicologa: -Estudia estrategia Origen, comportamiento de las sustancias que se consideran toxicas. -Efectos indeseables de un frmaco. -cuando sobrepasa la cantidad adecuada (puede ser cualquiera) produciendo efectos indeseados, ya que el organismo no lo puede tolerar produciendo efectos nocivos (altera estructura, Funcin Y comportamiento Del organismo), est directamente relacionado con la dosis. -toxicologa animal. -toxicologa clnica (en humanos). -toxicologa ambiental (afecta medio ambiente).

Intoxicacin por sust. Exgenas como insecticidas, etc. FARMACOCINTICA -estudia comportamiento y destino de los Fcos en el organismo. Procesos de ADBE. (Uribe: Intensidad y duracin de efectos teraputicos: Concentracin. Permanencia en sitio de accin. Depende de la concentracin plasmtica. Niveles del plasma: Absorcin. Distribucin. Biotransformacin. Excrecin. Procesos estudiados por la farmacocintica en funcin de la intensidad de efectos farmacolgicos (teraputicos o indeseables) Etapas de un frmaco: Biofarmaceutica: Desintegracin del preparado. Disolucin de s. activa en sitio de administracin. Farmacocintica: Absorcin del p. activo para distribucin Biotransformacin. Eliminacin. Farmacodinamia: Interaccin del frmaco con el receptor.) -Existen diferentes vas de administracin para los medicamentos pero independiente de ellas, sufren absorcin (proceso primero-primario), que consiste en que es capaz de atravesar membranas biolgicas (durante ADBE) para llegar al torrente sanguneo y al sitio activo. (Considerar va y forma farmacutica) memb. Celulares componente lipoproteico predominantemente lipdico (lpidos cadena no polar. Y tambin inmersas molculas protenas.) Los Fcos para tener la capacidad de llegar a los distintos compartimentos corporales deben tener capacidad de atravesar esas memb celulares. Lo hacen por diferentes mecanismos, las diferentes vas de Administracin, varan por morfologa pero en comn tienen memb bilipidica. TRANSFERENCIA DE LOS FRMACOS A TRAVS DE LAS MEMBRANAS CELULARES -Proceso sucesivo: penetracin de membranas biolgicas. Las membranas celulares deben ser atravesadas por los Fcos, para ser capaces de actuar. Mecanismos de transporte: Transferencia simple: Difusin simple (simple o pasiva) Filtracin. (glomrulos renales, no por exclusividad.)

Transferencia Especializada Mediados por transportadores: Difusin facilitada Transporte activo.

Por incorporacin de membranas Pinocitosis (endo y exo) Fagocitosis.

se denomina un coeficiente de particin grasa agua y ste coeficiente es simplemente una fraccin que tiene un numerador y un denominador, y en el numerador va el valor de la solubilidad del frmaco en lpidos, y en el denominador el valor de la solubilidad en agua; Algunos libros tambin le llaman coeficiente de reparto coeficiente de liposolubilidad (que es lo mismo). No hay frmacos completamente liposolubles completamente hidrosolubles hay unos que son preferentemente liposolubles y otros preferentemente hidrosolubles. De qu depende la caracterstica de liposolubilidad o de hidrosolubilidad? sta preferencia se la dan los grupos qumicos presentes en la molcula del frmaco. Entonces dependiendo de qu grupos estn presentes en su estructura qumica, estos sern responsables de darle el balance o la preponderancia entre liposolubilidad o hidrosolubilidad; y cuando los frmacos son preferentemente liposolubles, no tienen ningn problema para pasar al otro lado de la membrana por medio de DIFUSIN PASIVA. Qu pasar entonces con los frmacos que son preferentemente hidrosolubles, ser que no pueden pasar la membrana del lado externo al lado interno? Tambin lo pueden hacer, pero con menor velocidad y con menor cantidad, aprovechando la formacin de POROS ACUOSOS que estn conformados por protenas que no son permanentes sino transitorias, y pueden semejar a cuando uno observa la superficie de un rio y se forman remolinos. Cuando se forma un canal acuoso, inmediatamente el frmaco se involucra dentro del canal de la protena y pasa al interior. Entonces esto es lo que le permite a los frmacos hidrosolubles pasar con menor dificultad. Grfica de Difusin facilitada Vean ustedes que necesita de un transportador de naturaleza proteica. ste transportador tiene la misin de permitir y facilitar el paso de sustancias qumicas (en ste caso los frmacos), de un lado al otro de la membrana celular. El transporte a travs de membrana utilizando transportador, es un mecanismo relativamente selectivo, que es saturable y que se hace como DIFUSIN FACILITADA a favor de un gradiente de concentracin y como transporte activo en contra de un gradiente de concentracin y utilizando energa suministrada por ATP-asa dependientes de sodio (Na) y potasio (K) que ayudan a ste proceso. Los sitios del transportador son finitos, total ste transportador es saturable y tambin relativamente selectivo. stos transportadores pueden ser inicialmente para sustancias no polares, pero tambin hay sustancias polares que requieren de un transportador.

FARMACOLOGA CLASE 2 FARMACOCINTICA

Ayer decamos que los frmacos eran sustancias qumicas que aspiran a atravesar los compartimentos corporales. 1. 2. 3. Compartimento Intravascular (5%) Lquido intersticial (15%) Compartimento Intracelular (40%)

En estos compartimentos tiene que distribuirse un frmaco cuando est en l la necesidad de atravesar barreras biolgicas. DIFUSIN SIMPLE: Es el paso de una sustancia a travs de una membrana, en ste caso biolgica!!!, desde un sitio de mayor concentracin hasta uno de menor concentracin. No requiere transportadores, no consume energa, no es selectiva, no es saturable. LA FILTRACIN: Se hace a favor de un gradiente de presin. Tampoco es selectiva, tampoco es saturable. DIFUSIN FACILITADA: Es saturable (el que es saturable es el sitio de unin a un, transportador), tiene selectividad relativa, puede haber competencia por diferentes sustancias qumicas a los diferentes sitios de unin; Va a favor de un gradiente de concentracin. Cuando decimos que es selectivo, estamos hablando de la preferencia o no que tienen algunas sustancias para unirse!!! TRANSPORTE ACTIVO: tendremos todos los ingredientes anteriores, adems de una nueva cosa: Gasto de energa debido a que va en contra de un gradiente, es como nadar en contra de la corriente y generalmente encuentra su energa derivada de los sistemas de ATP unidos a enzimas dependientes de sodio (Na) y Potasio (K). Los frmacos como sustancias qumicas pueden ser preferentemente solubles en lpidos preferentemente solubles en agua y como toda sustancia qumica tiene lo que

Y por qu ser que las sustancias polares requieren de un transportador? 1. 2. El tamao de la molcula

3. 4. 5.

Va Intraarterial Va intramuscular Va subcutnea Va respiratoria (Inhalacin, vaporizacin, aspiracin). nebulizacin,

Cuando esta sustancia trata de atravesar la membrana, vamos a tener grupos electrostticos en las molculas de protena y los grupos polares de los lpidos que hace que se puedan producir atracciones y/ repulsiones de ellas con las sustancias polares, lo cual van a dificultar el paso de un sitio a otro.

6.

Ser que la va tpica en piel, la podemos utilizar para producir efectos sistmicos? Claro que s, la veremos ms adelante con las formas farmacuticas denominadas parches, donde los principios activos se absorben por la piel, legan a circulacin sangunea y actan en un sitio distante. Cul es la diferencia entre Inhalacin y aspiracin? INHALACION: Administrando un aerosol, por esto tambin se llaman inhaladores, que ustedes de pronto los conocen. NEBULIZACION: El frmaco viene en solucin, se coloca en un nebulizador a travs del cual se le pone por ejemplo SSN y se le hace pasar una corriente de oxgeno hmedo a travs de una mascarilla y el frmaco entra en forma de Nube. VAPORIZACION: Consiste en impregnar aire hmedo con principios activos que respira e ingresa el paciente por medio de los vaporizadores. ASPIRACION: A travs de las fosas nasales pero el frmaco no alcanza a llegar a la faringe ni a la nasofaringe, porque la mucosa nasal es altamente vascularizada, entonces cuando pasan por ah las partculas slidas y entran en contacto directamente, y el frmaco es suficientemente liposoluble, se absorbe y obviamente no va a ir ms lejos. Cuando yo utilizo la inhalacin, yo aspiro a que el frmaco llegue a los bronquios y a los alveolos (el caso de los anestsicos generales). Cuando utilizo la Nebulizacin, puede ser que llegue a los bronquios y a los bronquios terminales. Cuando utilizamos la vaporizacin, mximo llegar a laringe, nasofaringe, trquea y bronquios principales. En la aspiracin probablemente no pase de las vas respiratorias superiores. Entonces yo puedo usar las vas respiratorias particularmente por inhalacin para conseguir tanto efectos locales como efectos sistmicos. Por nebulizacin no vamos a conseguir efectos sistmicos, ni por vaporizacin, pero s por aspiracin! La va oral es la ms comn, es la ms econmica, la menos riesgosa y es la ms utilizada. Tenemos una forma farmacutica (tableta), llega y pasa por el esfago, y en primer lugar en la cavidad gstrica empieza a

ABSORCIN DE LOS FARMACOS Los frmacos se pueden administrar por diferentes vas y estas vas tienen diferentes caractersticas anatmicas y fisiolgicas. Uno puede utilizar frmacos para producir efectos sistmicos, es decir, un efecto de un determinado rgano o sistema, y debemos administrarlo por una va que nos permita que el frmaco tenga acceso primero al torrente sanguneo para que de ah se pueda distribuir a los otros compartimentos. Pero tambin podemos utilizar frmacos que no necesariamente queremos que tengan efectos sistmicos ni acceso a los diferentes compartimentos, sino que acte en el sitio o cerca al sitio de aplicacin; entonces estaramos hablando de las vas sistmicas y de las vas tpicas o locales. Nosotros pretendemos utilizar vas sistmicas que garanticen el acceso del frmaco a los diferentes compartimentos corporales, lo primero que nos interesa es el que el proceso de absorcin permita que el frmaco llegue al torrente sanguneo y de ah se empiece a distribuir a los diferentes compartimentos corporales. Entonces nosotros podemos definir cuando debemos utilizar las va con fines sistmico!!! La ABSORCIN es el proceso que permite el paso del frmaco desde la superficie de administracin hasta la circulacin sangunea. Si nosotros utilizamos por ejemplo la va endovenosa, estamos colocando la totalidad de la dosis en el torrente sanguneo, por lo tanto no se evidencia el proceso de absorcin. Cul otra va tampoco tendr proceso de absorcin? La va Intraarterial. Su compaero pregunta: Cundo se administra una forma farmacutica por va sublingual, tambin hay proceso de absorcin? Desde luego que lo hay. VIAS DE ADMINISTRACIN: 1. 2. Va oral Va endovenosa

tener contacto con los lquidos biolgicos y all empieza a disgregarse en fragmentos ms pequeos, a esto le llamamos Desintegracin. Todas las formas farmacuticas tienen diferentes caractersticas y ellas tienen tiempos diferentes de desintegracin. Por ejemplo es diferente una tableta de una grajea o de un granulado. A mayor tiempo de desintegracin, desintegracin es menor! la velocidad de

3.

En forma de emulsin

Tanto la solucin como la suspensin tienen dos fases, el soluto y el solvente, La diferencia entre estas dos es que en la solucin el soluto est completamente disuelto en el solvente, es decir est en solucin y a la vista slo distinguimos el solvente; en cambio en la suspensin el soluto est parcialmente solubilizado en el solvente y por eso es que uno ve partculas del soluto que no estn disueltas en ste preparado. Las formas farmacuticas liquidas obviamente se absorben ms rpido que las slidas!!! Entre las dos formas farmacuticas liquidas, suspensin y solucin, cual se absorbe ms rpido? La solucin, porque el soluto ya est disuelto, en cambio cuando administramos la suspensin, el soluto que no est parcialmente solubilizado tiene que empezar el proceso de solubilizacin antes de poder ser absorbido. Una emulsin (ej: scout) tiene dos fases: La fase dispersa (Aceite) y la fase dispersante (Agua). Cuando tenemos ya las molculas del principio activo en contacto con la superficie de absorcin, vamos a ver que estas molculas tienen que empezar a atravesar barreras biolgicas; La primera barrera biolgica de los frmacos que se administran por va oral es la mucosa gstrica o la mucosa intestinal (que tiene una serie de micro- vellosidades que tienen la funcin de aumentar el tiempo de contacto de las sustancias con la vellosidad y hacer el trnsito ms lento, es decir, aumenta la superficie y el tiempo de contacto de las sustancias con la superficie de la mucosa por lo que terminan estas sustancias absorbindose. Se podra decir que la mayora de los frmacos que se administran por va oral se absorben por difusin pasiva. Cuando llega el frmaco al compartimento intersticial, se pone en contacto con las paredes de los capilares sanguneos y posteriormente ingresan a la circulacin, a la circulacin gastrointestinal que tiene una va final comn, que es la vena porta y ella conduce todas las molculas del principio activo absorbidas. Entonces aqu el frmaco tiene un PRIMER PASO por el hgado antes de acceder a la circulacin sistmica y esto tiene una importancia grande que ya la veremos ms adelante. La totalidad de las molculas del frmaco que estn en contacto con la superficie de absorcin (estomago e intestino), no se absorben debido a que: 1. La absorcin va a depender en todo momento de que haya un gradiente de concentracin, entonces en algn momento se puede perder el gradiente y las molculas empiezan a pasar muy lentamente, as que muchas pasaran derecho a yeyuno, leon sin absorberse.

A medida que estos fragmentos se van haciendo ms pequeos, empiezan a permitir la liberacin del principio activo; entonces aqu ya dej de ser medicamento y cuando se liberan el o los principios activos empezamos a hablar del frmaco o principio activo como tal. Esta desintegracin de las formas farmacuticas solidas se puede llevar a cabo en la cavidad gstrica o en el duodeno. En la medida en que se van haciendo ms pequeos estos fragmentos, el principio activo se va liberando y tiene que empezar a entrar en Disolucin con los lquidos biolgicos, es decir, forman una solucin, solucin en la cual debe estar el frmaco como requisito indispensable para poder absorberse. Entonces aqu tenemos que las formas farmacuticas slidas tambin tienen una tasa de disolucin. A mayor tiempo de disolucin, la velocidad de disolucin es menor! La mucosa gstrica es suficientemente gruesa y no est disea para tener propiedades absortivas. Sin embargo, algunos frmacos se absorben en la mucosa gstrica, pero la mayora lo hacen en la mucosa intestinal. Obviamente el paso de la forma farmacutica o principios activos va a variar dependiendo del tiempo de vaciamiento gstrico que se modifica fcilmente, por ejemplo con algunos alimentos como las grasas y/o frutas Cuando ya se libera el principio activo, ya el resto corre por cuenta de las caractersticas que este posea. Lo que tiene que ver con el tiempo de disolucin es el tipo de forma farmacutica, el grado de hidratacin de los cristales de la molcula del frmaco, el grado de compactacin de la forma farmacutica, el tamao de los cristales de la molcula del principio activo, el tipo de excipientes que tenga la forma farmacutica; esto si tiene que ver con el tiempo de desintegracin y de disolucin. Si nosotros estamos administrando formas farmacuticas lquidas, stas pueden venir en tres formas desde el punto de vista fsico-qumico: 1. 2. En forma de solucin En forma de suspensin

2.

Por otro lado pueden haber enzimas propias de la mucosa intestinal enzimas producidas por bacterias de la flora del intestino que pueden inactivar a algunos frmacos en alguna proporcin, por ende no toda la dosis que administremos por va oral se absorbe.

Las formas ionizadas tienen menor grado de solubilidad, por tanto las formas no ionizadas pasan con mayor facilidad las barreras biolgicas. El grado de ionizacin de un frmaco afecta su difusin a travs de membranas biolgicas y no solamente en el proceso de absorcin, sino cuando intente atravesar cualquier membrana biolgica. Forma farmacutica

No podemos decir que el 100% de la dosis que se administre por va oral, se absorbe!!!!! Factores que afectan la absorcin de un frmaco DEPENDIENTES DEL FARMACO Grado de liposolubilidad Tamao de la molcula (especialmente para algunas vas, ej la subcutnea) Grado de ionizacin

Incluso en cuatro formas farmacuticas slidas hay diferentes caractersticas. DEPENDIENTES DEL SITIO DE ABSORCION pH del medio Caractersticas de la superficie de absorcin Flujo sanguneo

Los frmacos por sus caractersticas fsico -qumicas se comportan como electrolitos dbiles, esto quiere decir que tienden a ionizarse muy poco cuando se encuentran en solucin Entonces en los lquidos biolgicos los frmacos siempre tendrn una forma ionizada y una forma no ionizada. De qu depende el grado de ionizacin de un frmaco en un lquido biolgico? 1. 2. Del pH del lquido en el cual se encuentre Del valor del pK del frmaco (constante) [nos va a permitir reconocer el frmaco como un acido dbil o una base dbil]

Qu tipo de epitelio tenemos en las vellosidades intestinales? Cilndrico simple ciliado, fue diseado para absorber porque tiene todo lo que uno le puede pedir a una superficie absortiva, es extensa, y est altamente vascularizada. Ser que la mucosa oral est altamente vascularizada o poco vascularizada? Tiene un epitelio plano estratificado y est altamente vascularizada (algo le tena que favorecer), y aunque no tiene un epitelio altamente especializado para absorber, su epitelio si est apto y permite fcilmente que lo atraviesen las sustancias altamente liposolubles. (Ejemplo: va sublingual). Ellos pasan por la vena submaxilar, van a la yugular interna, luego a la vena cava interna, luego llega al corazn, donde se distribuye rpidamente, sea tiene un acceso rpido a la circulacin sistmica, por eso es que cuando queremos disminuir el tiempo desde que el frmaco se administra y se empiece a ver el efecto, y no tenemos la disposicin de la va subcutnea ni endovenosa ni intramuscular, lo administramos por la va sublingual, la va rpida para frmacos altamente liposolubles.

Ejemplo: Frmaco a ---- pK: 4.8 [cido dbil] Frmaco b ---- pK: 8.3 [base dbil] Definicin de pK: Valor de pH al cual el frmaco se encuentra en su forma disociada y no disociada en iguales proporciones (50% y 50%) pH gstrico: entre 2-3 pH intestinal: entre 5-6.5 pH sanguneo: entre 7.35-7.45 Dependiendo del pH al que se encuentre el frmaco varia sus proporciones de forma ionizada y no ionizada. Entre ms se acerque el valor del pK al valor del pH aumenta la forma no ionizada y viceversa.

BIODISPONIBILIDAD La biodisponibilidad es la fraccin o proporcin del frmaco administrado que despus de absorberse est disponible en el torrente sanguneo para ir al sitio de accin. Un frmaco tiene una biodisponibilidad dependiendo de por cual va se administre. diferente,

La biodisponibilidad se puede expresar en fraccin que es entre 0-1(ejemplo: 0.80, 0.85), en proporcin que es desde 0 100 (ejemplo: 80%, 85%). Entonces decimos que un frmaco tiene una biodisponibilidad del 85% cuando del total de la dosis administrada, el 85% se absorbi y pas al torrente sanguneo y este es el que est disponible para ir al sitio de accin. (Seria igual decir 0.85, aunque el trmino cuantitativo es el que vara). La biodisponibilidad de un frmaco puede ser alta mientras su vida media puede ser baja y viceversa; entonces la biodisponibilidad no es la que nos determina cada cuanto le tenemos que dar una nueva dosis. Resulta que hay unas formas farmacuticas que debido a sus caractersticas tienen un tiempo de desintegracin y de disolucin corto y por ende una velocidad de desintegracin y disolucin alta, esas que llaman formas de liberacin rpida; simplemente la disposicin del principio activo para absorberse es rpida porque la forma farmacutica se desintegra, se disuelve y se diluye rpidamente. Pero hay otras formas farmacuticas que se llaman de liberacin sostenida o de liberacin controlada o de liberacin cronometrada, stas son formas farmacuticas especiales que no entregan el principio activo rpidamente sino de manera progresiva, entonces el principio activo se va liberando de una manera constante en el tiempo, luego de esta misma manera (constante) tambin se va absorbiendo. Entonces la biodisponibilidad puede ser alta, mediana o baja, lo importante es que la cantidad del frmaco que se va desprendiendo de esta forma farmacutica a travs del tiempo permanece de una forma constante, y de esta manera si no hay ningn factor que afecte la absorcin, en esta misma proporcin se va absorbiendo hasta alcanzar unas concentraciones sanguneas que sean ms o menos estables y por eso el frmaco dura con concentraciones en ciertos niveles estables y permite que el efecto se mantenga ms tiempo y por eso necesitamos administrarlas con menor frecuencia. Vamos a ver que el sistema de parches tienen diferentes dispositivos que permiten la liberacin del principio activo, por lo general cuando se aplican permiten la liberacin de manera gradual, de manera sostenida, es como una liberacin controlada, por eso es que despus de colocados se pueden cambiar cada 12 o 24 horas, precisamente porque el dispositivo en el cual viene el principio activo permite su liberacin de una manera controlada a travs del tiempo, quiere decir que el principio activo se libera ms o menos de una manera constante y pasa una cantidad constante a la sangre a lo largo del tiempo. Las formas farmacuticas tambin hacen que el parche tenga una adecuada adhesin sobre el sitio de aplicacin.

FARMACOLOGA CLASE 3 En la ltima ocasin revisamos las diferencias entre vas de administracin y se pueden comparar anatmica y fisiolgicamente y este es un factor que afecta la absorcin, puede haber un frmaco que solo pueda ser administrado por una va o por varias, por ejemplo si hablamos de un anticoagulante oral como la Warfarina porque hay otros parenterales. El Diclofenaco un analgsico antiinflamatorio puede ser administrado por varias vas diferentes como oral, parenteral y tpica. Uno utiliza vas sistmicas o con efecto sistmico cuando recurre a aquellas que le permiten llegar a la circulacin sangunea y los diferentes compartimentos, mientras la Va tpica o local son aquellas que se utiliza para que los principios activos tengan efecto en la zona de aplicacin o cerca de esta, pero en algunos casos se pueden absorber y tener efectos sistmicos primarios o secundarios. Efecto primario: aquel que de manera primaria quiere causar en un paciente. Secundarios: los principios actan en sitios distintos de donde se realiza el efecto primario y pueden ser deseables o indeseables. Vas de administracin Parenterales o no parenterales. Parenteral significa que vamos a utilizar dispositivos que nos permiten penetrar tejidos y aplicar el frmaco en un sitio deseado, el dispositivo ms usado es la jeringa y la aguja hipodrmica. Tambin existen los catteres y las vas. Las vas parenterales tienen nombre y tienen apellido, y el apellido siempre nos indica el sitio que se coloca: intravenosa, intramuscular, subcutnea, intradrmica, raqudea (por el conducto raqudeo) peridural (en las meninges) pero tambin tenemos vas parenterales con efectos sistmicos o locales, algunos casos recurrimos a la va intradrmica, subcutnea o intraarticular, si intentamos buscar los mismos efectos por la va oral no se puede porque necesitamos efecto ms rpido, evitar efectos sistmicos

Las vas no parenterales pueden ser las que no utilizan ningn dispositivo para llegar a los tejidos, oral, sublingual o rectal (se usa la mayora de veces para que tenga efecto en el sitio de accin o aprovechando la capacidad absortiva para que acte en otros sitios, sistmica o tpica), la va respiratoria es una va de aplicacin local o tpica pero se puede utilizar en algunos momentos como va sistmica (puede ser como inhalacin, nebulizacin inspiracin y vaporizacin) en algunos pases se usa la oxitcina que puede ser una hormona endgena, pero puede ser sinttica y estimula la contractilidad uterina pero tambin estimula las clulas de los acinos en la glndula mamaria y estimula la eyeccin lctea, puede ser administrada por inhalacin en spray. No siempre

la va respiratoria es para conseguir efectos sistmicos, si tenemos un paciente con un episodio asmtico, podramos hacerlo por va oral, sistmico o tpico por inhalacin para producir un efecto local, tendramos que esperar que la tableta se desintegre y llegue. El tiempo de latencia: es el tiempo transcurrido entre el momento de administracin del frmaco y el momento que empiezan los efectos y esto se observa a travs de la mejora de la capacidad respiratoria; requerimos menores dosis y evitamos los efectos sistmicos secundarios indeseables, pueden alcanzar la va sistmica pero en menor cantidad. Otras vas tpicas son: vaginal para que tengan efectos locales o puede ser absorbido y actuar en un sitio distante, la va ocular, la va tica, hay diferentes vas. La mucosa oral podemos aplicar tpicamente en la mucosa oral sin que tengan que absorberse, tienen pocos efectos sistmicos por sus caractersticas de hidro y liposolubilidad, los que se quedan all y no alcanzan la circulacin sistmica es porque son hidrosolubles. La piel tiene un efecto tpico aunque tambin sistmicos. Utilizando vas parenterales tenemos efectos sistmicos y locales. Biodisponibilidad Hay un trmino que se encuentra en diferentes fuentes y es la biodisponibilidad que se define como fraccin o proporcin de frmaco que alcanza la circulacin sangunea despus de ser absorbido y est disponible para ir al sitio de accin. Porque hablamos de fraccin o proporcin del frmaco? Hay dos maneras de escalas numricas para expresar la biodisponibilidad, puede ser de 0 a 1 y decimos que tiene 0.8 y sera fraccin o podemos decir que es el 80% estamos hablando de la misma cantidad pero en diferentes escalas. Fraccin del frmaco que despus de ser absorbido alcanza la circulacin sangunea y va al sitio de accin. Si es 75% quiere decir que el 75% del frmaco despus de ser absorbido alcanza la circulacin sistmica y est disponible en el sitio de accin. Podemos comparar la biodisponibilidad de un mismo grupo de frmacos por ejemplo los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, son como 12 pero su diferencia radica en la biodisponibilidad unos son de 35, 40, 80. Se compara en situaciones idneas de prueba: En pacientes bajo las mismas condiciones, Utilizando la misma forma farmacutica,

que queramos, por ejemplo a nivel raqudeo, nos interesa la cantidad de frmaco que llega al sistema nervioso central midiendo la concentracin del frmaco en el lquido cefalorraqudeo. Aqu dice biodisponibilidad y unas flechitas bidireccionales. La biodisponibilidad depende de: La velocidad de absorcin que en pacientes de prueba en similares condiciones, la misma forma farmacutica, otras posibilidades es el grado de liposolubilidad, grado de ionizacin Cantidad del frmaco absorbido. Hay una velocidad y una cantidad de absorcin que estn relacionadas con factores que dependen del frmaco y del sitio de absorcin.

Veamos cuales son aquellos factores que estn afectando la biodisponibilidad Hablamos de factores farmacuticos nos referimos a la forma farmacutica que estamos utilizando, as sean slidas, no es lo mismo una tableta, cpsula, grajea, granulado De los tipos de excipientes que le da la cantidad y la velocidad con la cual la forma farmacutica se desintegra y entra en disolucin as como el grado de compactacin y la forma como se libera el principio Forma de sal, una de las formas principales son formas de sales de Ester, como propionato El grado de compactacin Tamao de las partculas Forma de cristales y grado de hidratacin Tiempo y la velocidad de desintegracin La antigedad del producto

Por norma todos los medicamentos deben tener en un sitio visible la fecha de vencimiento o expiracin una vez pasada esta fecha no se debe comercializar por qu no se garantizan las caractersticas fsicas o qumicas, puede perder estabilidad y actividad, capacidad de liberacin producir efectos indeseables; por norma no se puede utilizar incluso quince das antes de que expire la fecha de vencimiento ya que se estn quitando del estante porque no sabemos que venga el paciente quince das antes y dure tomndoselo ms de quince das. Los recogen para garantizar que no se comercialice y hay protocolos de desecho de acuerdo a sus caractersticas. La fecha de vencimiento viene por que se han hecho los estudios cinticos y dicen cuando no se puede garantizar la estabilidad y modifique la funcin en el organismo Biodisponibilidad absoluta o relativa Absoluta: estamos describiendo la biodisponibilidad de determinado frmaco sin compararlo con ningn otro, por ejemplo 67%. Cuando aparece la relativa estamos hablando

Va de administracin y Concentracin del principio activo; No se puede comparar si tienen diferentes vas como oral e intramuscular. La misma va, forma farmacutica y concentracin. No siempre el propsito de un frmaco es alcanzar la va sistmica, la podemos medir en diferentes compartimentos

de que estamos comparando la biodisponibilidad de por lo menos dos frmacos, podemos decir que es del 76% comparado con un referente. Si tengo un frmaco base que tiene cierta biodisponibilidad comparado con otro hablamos de biodisponibilidad relativa; absoluta no comparamos. Adems de las caractersticas de la forma farmacutica, del principio activo y de los que modifican el frmaco tambin est la presencia de alimentos o bebidas en el TGI. Por ejemplo hay personas que consumen habitualmente bebidas alcalinizantes como sodas o anticidos lo que nos vara el pH gstrico e intestinal, lo que modifica a su vez la velocidad y cantidad de absorcin de un frmaco dependiendo del frmaco. Por ejemplo un frmaco con pK cido en un medio alcalinizado aumenta las formas ionizadas lo que va a afectar la biodisponibilidad. No puedo comparar un mismo frmaco en diferentes formas farmacuticas. La presencia de alimentos; que pueden aumentar o disminuir la absorcin La velocidad de vaciamiento gstrico, por eso las personas que consumen alcohol piden comida especialmente grasa por que retrasa el vaciamiento gstrico y disminuye la velocidad con que el alcohol pasa al contenido intestinal. Se presentan interacciones con bebidas tambin. Por que se le dice que lo tomen con las comidas por dos razones:

Definicin Permite el acceso de los frmacos a los diferentes compartimentos corporales, el primer compartimiento cuando llega un frmaco despus de ser absorbido es el liquido Intravascular, luego pasa el endotelio y pasa al intersticial de este sitio entra en contacto con membranas celulares y puede pasar al espacio intracelular; cuando un frmaco pasa a la circulacin sangunea se distribuye en el compartimiento Intravascular para llegar al sitio de accin, donde queremos que acte. Si asumimos que estos son los diferentes compartimentos corporales. Entonces podemos esperar que: El frmaco se est absorbiendo y est pasando al torrente sanguneo donde puede estar como frmaco libre o unido a las protenas plasmticas, un frmaco tiene la posibilidad de unirse a las protenas plasmticas, unin que es temporal y reversible; tiene diferente afinidad por unirse a las Prot plasmticas que son la albmina y las alfa globulinas y la mayora se unen a la albmina los de composicin hormonal se unen a las globulinas. Los frmacos se pueden unir: mucho, medianamente o poquito a las protenas. El frmaco libre es el nico que puede atravesar membranas biolgicas y atravesar a otros compartimentos: donde va a actuar, donde se va a biotransformar y el rgano principal de transformacin de los frmacos es el hgado y tiene que salir, sitios de eliminacin, sitios de depsito transitorio; este depsito es una unin transitoria y reversible y las estructuras a las que se unen son polisacridos, mucopolisacridos o Prot estructurales que son capaces de realizar enlaces y se puede ir desligando progresivamente en los ejidos de reserva y todos tienen que en algn momento volver a la circulacin sangunea (no todo lo que filtra el glomrulo se elimina), estas en el que frmaco regresa al torrente sanguneo se llama redistribucin de un frmaco. La unin del frmaco a las Prot depende de sus caractersticas. A medida de que se va distribuyendo va disminuyendo su concentracin en sangre y es cuando se desliga de las Prot y va volvindose libre y es cuando se distribuye a los tejidos. As mismo el frmaco unido a los tejidos, el frmaco en los tejidos se desliga y vuelve a las sangre para la fase de redistribucin. Factores que determinan la distribucin de un frmaco Las caractersticas de hidro o liposolubilidad preferentes La unin a protenas plasmticas, estas macromolculas no pasan las barreras mayor dificultad para un frmaco unido a Prot. Captacin tisular del frmaco

porque los alimentos tienen variabilidad de contenido graso y los frmacos liposolubles, entonces aumenta la biodisponibilidad. 2. puede que no interactan pero el principio activo puede producir irritacin de la mucosa gstrica. Tambin por la presencia de otros frmacos, es posible el paciente est tomando frmacos que disminuyen la motilidad intestinal o vaciamiento gstrico Definicin de una interaccin farmacolgica La modificacin del efecto o de la intensidad del efecto de un frmaco por la presencia de otro u otros frmacos o la presencia de bebidas o alimentos o sustancias en el medio ambiente. Cuando veamos factores que modifican el efecto farmacolgico del medio ambiente y tenemos contacto con ellas y entran al organismo; por ejemplo el fumar cigarrillo. Se presentan interacciones durante la absorcin. DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS

1.

pH del medio, el medio es el pH sanguneo, como este se mantiene estable en los tejidos as el grado de ionizacin depende fundamentalmente del pK de un frmaco. Un Fco est ionizado dependiendo del PK del Fco, entre ms separado est el pK de un frmaco de el pH sanguneo estar en forma ionizada lo que impedir la capacidad de atravesar membranas biolgicas y distribuirse Gasto cardaco; las personas que tienen alterado el gasto cardaco, tendr alterada la distribucin del frmaco por el volumen sanguneo. Flujo sanguneo regional, algunos que tienen mayor volumen de sangre por masa como: rin encfalo, corazn, hgado y el pulmn, son los sitios ms y los menos son el msculo el hueso, el cartlago, el tejido adiposo en comparacin con los anteriores, eso no quiere decir que siempre va a ser as porque el frmaco se distribuyen de una manera proporcional y uniforme; es decir, diferencial en cantidad que tiene acceso que se mantienen en el tiempo. Caractersticas que determinan la unin de un frmaco a una Prot. Tipo de protena; por ejemplo la albmina capacidad de unin a la Prot; que depende de los sitios disponibles de unin de las Prot plasmticas, son sitios finitos o contados, depende de cuantos sitios tenga disponibles y de la concentracin plasmtica de Prot, as depende de la funcin heptica, hay que tener cuidado en Ptes que tienen alteracin en la cantidad y calidad de las Prot plasmtica, por ejemplo: no necesariamente falla heptica, pero si alteracin de la funcin heptica en grado variable, sndrome nefrtico, no necesariamente falla renal, alteracin de la funcin renal De la afinidad del frmaco para unirse a la protena determinado por los grupos qumicos presentes en el frmaco forman enlaces qumicos transitorios con gruidos funcionales en la superficie de la protena y permanece unido por diferente tiempo dependiendo del tipo de enlace qumico que tenga; principalmente cuando disminuye la forma libr3e del frmaco se desliga para pasar a forma libre y distribuirse Comportamiento de un frmaco que se una mucho a Prot plasmticas La biodisponibilidad se refiere al frmaco que llaga a la sangre entonces no la afecta. Llega menos a los sitios de Biotransformacin y eliminacin, mayor vida media La duracin del efecto es mayor porque permanece ms en el organismo (en la sangre); est en equilibrio con el frmaco libre y el de los tejidos. Tiene menor probabilidad de distribuirse en compartimentos, permanece ms en sangre La intensidad del efecto es menor, porque hay menos libre.

La intensidad del efecto farmacolgico es proporcional a la cantidad del frmaco en el sitio de accin. La cantidad de frmaco libre se relaciona con el ligado, a medida que pasa de compartimentos el libre el ligado se desliga Menor distribucin por qu no accede a compartimentos Menos posibilidad de Biotransformacin Menor eliminacin Mayor vida media Menor intensidad del efecto

La unin a protenas es temporal y reversible y ac tenemos otro caso de interaccin farmacolgica. Existen frmacos que tiene algo en comn en su estructura qumica que le permitira unirse a los mismos sitios disponibles en las protenas. Situaciones: cuando estamos administrando dos frmacos: Si estos frmacos se unen a diferentes sitios de unin no pasa nada Pero si estos frmacos se unen al mismo sitio de unin: Hay un frmaco A que se une en Prot plasmticas en un 80%, despus llega un frmaco B con mayor afinidad y compite por el sitio; entonces el frmaco A aumenta su forma libre lo que aumenta el efecto: modificacin del efecto o de la intensidad del efecto por interaccin con otros frmacos. En qu casos debemos tener cuidado: cuando los frmacos se unen en un 50% o ms a las Prot plasmticas; como la capacidad de unin y los sitios son limitados se pueden presentar interacciones farmacolgicas que modifica el efecto o la intensidad por el desplazamiento de la unin. Comportamiento de un frmaco que se une poco a las Prot plasmticas Ms Fco en forma libre y dependiendo de su lipo o hidrosolubilidad habr mayor distribucin Menor vida media Mayor intensidad Menor posibilidad de interacciones farmacolgicas Mayor acceso a la biofase

Los frmacos que se unen a Prot se almacenan menos en tejidos de reserva Biofase: sitio fsico o biolgico ms prximo al sitio de accin de un frmaco, primero accede a la biofase y luego al sitio de accin. De que depende de que los Fcos se unan a tejidos de reserva

Lo hacen preferiblemente los frmacos liposolubles Estos frmaco tienen una vida media o duracin incrementada, la duracin del efecto es mayor, esta unin es temporal y reversible. Cierre Ac se representa la administracin por va oral: Cuando se absorbe por va oral finalmente llega por la vena porta al hgado all En alguna proporcin se biotransforma en una sust sin actividad farmacolgica, as modifica la cantidad del Fco en el torrente sanguneo despus de ser absorbido y modifica la biodisponibilidad, tras pasar por primera vez por el hgado, despus pasa ms; se puede transformar en alta, baja, mediana o ninguna proporcin esto es el efecto del primer paso proporcin del frmaco que se biotransforma en su primer paso por el hgado despus de ser administrado por va oral y pasar por el hgado. En su primer paso por el hgado se transforman en diferentes proporciones. La proporcin que no es biotransformada llega al torrente sanguneo para distribuirse. Libre o unido a las Prot. El libre tiene la posibilidad de ir a: los sitios de Biotransformacin, sitios de eliminacin o unirse transitoriamente a los sitios de reserva o los sitios de accin o puede que algunos tengan excrecin por va pulmonar. El frmaco tiene que regresar de otros compartimentos para la fase de redistribucin pasar varias v4eces por el hgado y puede biotransformarse mucho, poquito o medianamente en sus sucesivos pasos. Los frmacos que se biotransforman en el hgado pueden excretarse por la va biliar y llegan al intestino delgado. La bilis es otra va de excrecin de los frmacos, llegan a la luz intestinal, as esta sustancia sin actividad farmacolgica, enzimas de la luz intestinal o de la flora pueden biotransformar esta sustancia y volver a activarla. Muchos componentes de la bilis pueden reabsorberse y pasar a la sangre y luego nuevamente al hgado esto es la circulacin enteroheptica. Alguna proporcin se reactiva y se reabsorbe en el intestino, el resto contina la circulacin por la luz intestinal y es eliminada por las haces. Esto tiene un inters clnico por que aumentan su tiempo de permanencia en el organismo, el efecto duracin es mayor. Es particularmente en aquellas afecciones de la va biliar, por ejemplo la colecistitis que es la inflamacin de la vescula biliar con infeccin sobreagregada, podemos dar antimicrobianos con circulacin enteroheptica para que permanezcan ms en la bilis. El hecho de que un frmaco llegue a la circulacin sangunea en cierta proporcin la biodisponibilidad y la afectar. La va de administracin para un mismo principio activo afecta la biodisponibilidad. La va Intravascular garantiza el 100% de biodisponibilidad. FARMACOLOGA CLASE 4

Vamos a revisar fundamentalmente algunas cositas de las que vimos ayer en un par de minutos para volvernos a situar en el tema. Nosotros tenemos diferentes vas de administracin de los frmacos y aqu estamos representando dos : aqu vemos cuando se administran los medicamentos por va oral, se absorben a nivel del tracto gastrointestinal principalmente en el duodeno y la sangre que va de la cmara gstrica y del intestino, tiene una va comn final q es la vena porta, que va hacia el hgado, cuando el frmaco va hacia el hgado por primera vez despus de ser absorbido, tiene la posibilidad en alguna proporcin o en ninguna de biotransformarse a una sustancia sin actividad farmacolgica. Esta proporcin del frmaco q se biotransforma a una sustancia sin actividad farmacolgica, es lo q denominamos efecto de primer paso. Y el efecto de primer paso obviamente va a disminuir la cantidad de frmaco que va a pasar al torrente sanguneo y por lo tanto nos modifica la biodisponibilidad. Entonces fjense ustedes que el frmaco ac en el torrente sanguneo est en su forma libre o unida a protenas. Este frmaco en su forma libre es el q tiene la posibilidad de atravesar los vasos sanguneos e ir a otros compartimentos, como son por ejemplo: los sitios de accin, tejidos de reserva (de manera transitoria), o de ir a los sitios de eliminacin, bien sea la va renal o la pulmonar. Hay frmacos que llegan a la circulacin general y se pueden excretar en alguna proporcin por la va area. Este frmaco q esta en circulacin, va a pasar por el hgado varias veces, para biotransformarse y fjense ustedes q esta flechas son en doble sentido, porque el Fco tiene q de alguna manera regresar de sus sitios de accin, y tejidos de reserva al torrente sanguneo, no todo el frmaco que llega por unidad de tiempo al rin se elimina, alguna proporcin de ese vuelve nuevamente a la circulacin y no todo el q llega al pulmn se elimina en un solo paso. No todo el q pasa por el hgado se biotransforma. Sino q tiene q volver a la circulacin y este es el concepto de la redistribucin. Habamos tambin hablado de que este efecto de primer paso puede ser amplio puede ser medio puede ser pequeo o puede no tener. Tambin hablamos de la circulacin entero-heptica, en este flujo en doble va, y los frmacos que se excretan previamente biotransformados en la va biliar, llegan al intestino. El intestino tiene la posibilidad de que por la enzimas de la luz intestinal propias de la mucosa o por enzimas producidas por la flora bacteriana normal puedan nuevamente ser convertidos por reacciones de hidrlisis en sustancias con actividad farmacolgica y son reabsorbidas a va biliar. Y de ah van al hgado, all puede ser nuevamente biotranformadas o en alguna proporcin ir nuevamente a la circulacin. Pregunta: cada vez q el Fco pasa por el hgado puede haber Biotransformacin?.. Rta: de las molculas que no se han biotransformado. Siempre, si ese es su destino, porque como

lo vamos a ver ms adelante, no todo el Fco q yo meto al organismo se biotransforma al 100% pero si su destino es biotransformarse, cada vez que el frmaco pasa por el hgado, una proporcin de ese es biotransformado y vamos a ver q la Biotransformacin a nivel heptico va a seguir la cintica enzimtica. Enzima, sustrato, el sustrato es el frmaco y este es un proceso saturable. Entonces cada vez q el frmaco pasa por el hgado, se biotransforma una proporcin de l pero no necesariamente en la misma cantidad; hay Factores que pueden afectar la distribucin de los frmacos: Cuales consideran ustedes q pueden ser estos factores? que condiciones fsicas podran afectar? Modificacin del gasto cardiaco: de acuerdo es bueno tenerlo en cuenta en pacientes q tengan afectacin del funcionamiento del corazn. La presencia de otros frmacos por la posibilidad de interacciones farmacolgicas en su unin con las protenas plasmticas. Condiciones clnicas que causan hipoalbuminemia: Desnutricin, alteracin de la funcin heptica, de la funcin renal. Grado de ionizacin del frmaco a pH sanguneo, que va a depende directamente del pK si asumimos q el pH sanguneo y de tejidos es constante. Es probable q la obesidad sea un factor que puede modificar el efecto de los frmacos, pero hasta all todava no hemos llegado, porque estamos hablando hasta ahora de distribucin. Hipoalbuminemia: q tenemos q hacer en un paciente desnutrido en comparacin con un paciente eutrfico, si este tiene un 50% ms de protenas plasmticas, q estrategias podemos utilizar sabiendo q lo va a necesitar ?... le aumentamos la dosis noooo!!! Toca disminuirla porq sino lo q hacemos es a aumentar el frmaco en su estado libre. Edad: porque la edad afecta la unin a protenas? porq altera el metabolismo de las protenas. Mayores de 65 aos, ancianos, son los q tienen este problema porque el hgado va perdiendo su funcin. Entonces el hgado pesa menos, es menos irrigado, hay disminucin de las reacciones enzimticas q biotransforman los frmacos (particularmente las reacciones de oxidacin). Tambin disminuye la cantidad y calidad de las protenas, as q no unen bien los frmacos. Pero tambin en nios prematuros y con rganos menos maduros debemos tener ms cuidados. Embarazo: una mujer embarazada tiene las piernas edematizadas, q se dan porque: aumenta casi q en un 50% el volumen Intravascular, y en la posicin de pie, el liquido se extravasa y ocurre el edema. El aumento de volumen, no causa aumento en la sntesis de protenas, y vemos hemodilucin de protenas. -

Como es q los frmacos tienes la capacidad de atravesar los vasos sanguneos y pasar al siguiente espacio q es el liquido intersticial? Entonces aqu tenemos un corte de un vaso sanguneo, el frmaco est representado por estas esferas de color blanco. Y nos dice q los frmacos tiene por lo menos 4 mecanismos que le permiten pasar del interior de los vasos sanguneos a los tejidos, llmense, sitios de Biotransformacin, sitios de eliminacin, tejidos de reserva, sitios de accin. En primer lugar, vean ustedes q para la circulacin perifrica: las uniones intercelulares no son completamente estrechas, dejan una luz q es lo q llamamos permeabilidad intercelular entre uniones maculares, entonces los frmacos aprovechan estas uniones intercelulares. Tenemos un segundo mecanismo: hay formacin transitoria de poros en la membrana celular. Llamados poros o fenestraciones, q no son permanentes, pero se aprovechan particularmente para el paso de sustancias q no son suficientemente liposolubles. Un tercer mecanismo: la Pinocitosis (a travs de la membrana) entonces las membrana del la clula del vaso sanguneo se invagina y empieza por un procesos de endocitosis a involucrar partculas slidas, una vez la vescula se cierra empieza a desplazarse hacia el otro lado de la membrana y por un proceso de exocitosis vierte el contenido en el liquido intersticial. Y el cuarto mecanismo es la difusin pasiva, gracias al gradiente de concentracin y al coeficiente de solubilidad (o de reparto) es til para frmacos que son preferentemente liposolubles. Igual cuando el frmaco tiene q regresar del tejido al espacio sanguneo utiliza mecanismos similares. Otra cosa distinta ocurre en otras barreras biolgicas: porque las barreras biolgicas tienen diferente estructura y funcin, por ejemplo la barrera hematoenceflica. BARRERA HEMATOENCEFALICA: El paso de frmacos al sistema nerviosos central es restringido, los vasos q la constituyen tiene caractersticas diferentes a las de los tejidos perifricos. Primero, las uniones celulares son suficientemente estrechas, no hay formaciones de poros o fenestraciones y no tenemos mecanismos especializados como la Pinocitosis. Entonces el frmacos tiene q atravesar por difusin pasiva. Con caractersticas de liposolubilidad preferente. Predominara la forma no unida a las protenas plasmticas, desde el punto de vista del grado de ionizacin quien tendr mayor facilidad para pasar? La forma no ionizada. Pero las forma ionizada y las sustancias polares tambin pueden pasar

pero con mayor dificultad, tendrn que recurrir a un mecanismo de difusin facilitada o por transporte activo. El tamao molecular tambin es importante, entonces aqu tenemos unas partculas blancas, del vaso sanguneo y por difusin pasiva el frmaco hace contacto con el LCR. Y hace contacto con las clulas ependimarias que son las responsables del producir el lquido cefalorraqudeo y tienen que atravesar este endotelio y pasar al plexo coroideo y aqu tenemos el tercer paso, debe atravesarlo para tener contacto con las neuronas, pero afortunadamente aqu hay uniones menos estrechas que permiten el ingreso del Fco y su contacto con los cuerpos neuronales o las sinapsis, que tiene q hacer el Fco ? emprender en algn momento contra mecanismos de gradientes, y menos frecuentemente por la presencia de mecanismos especializados del transporte, el regreso, el regreso es salir de la neurona , llegar nuevamente al plexo coroideo, al LCR, y de all tiene la posibilidad del volver nuevamente al vaso sanguneo y volver nuevamente a la circulacin general. Bueno esto es para q vean q los vasos sanguneos, estn rodeados por pericitos, y son membranas de naturaleza lipdica q tambin tienen q atravesar los frmacos si aspiran a ingresar al encfalo. La difusin pasiva es el mecanismo ms comn para este proceso. Para pasar del endotelio capilar al LCR Y llegar al plexo coroideo. CARACTERSTICAS Q DEBEN TENER LOS FRMACOS Q PRETENDAN INGRESAR AL SISTEMA NERVIOSOS CENTRAL. : BAJO PESO MOLECULAR Forma no ionizada. (accede ms fcilmente) Liposolubilidad (accede ms fcilmente) Gradiente de concentracin. ( mas concentrando en el torrente sanguneo) Afinidad por los sitios de unin de los sistemas de transporte Este en su forma libre.

frmacos; claro q puede acceder al compartimento fetal, pero los frmacos y muchas otras sustancias regresan a la circulacin venosa de la madre, por medio de las vena umbilical, esta barrera q tiene diversas estructuras, tiene q ser difcilmente franqueable por los Fcos q intenten llegar al feto y es un mecanismo de proteccin natural. Para evitar q todas las sustancias pasen, pues podran producir daos. QUE CONDICIONES TIENEN LOS FRMACOS QUE ASPIREN A PASAR LA BARRERA HEMATOPLACENTARIA: molculas de pequeo tamao. Concentracin alta del Fco en la sangre materna Liposolubilidad Forma no ionizada Peso molecular bajo Fco libre La placenta tiene capacidad para biotransformar Fcos y convertirlos en sustancias sin actividad farmacolgica. Tambin depende de otros factores como: el flujo sanguneo placentario (mayor en el segundo trimestre del embarazo) ojo: las primeras 12 semanas, es la rgano gnesis, y los frmacos q pasen pueden causar defectos. Entones ustedes habrn odo hablar de alteraciones fetales por el uso de frmacos. Ya durante el 2 y 3 trimestre el feto contina con el crecimiento de los rganos, y durante el 2do la permeabilidad selectiva est establecida. Pero a finales de la gestacin la placenta empieza a envejecer y pierde permeabilidad selectiva. Vamos a discutir un trmino que es VOLUMEN DE LA DISTRIBUCIN DE UN FRMACO: Es el volumen de lquido en los compartimentos corporales donde los frmacos se distribuyen. Es algo virtual, y se expresa en litros por kilogramos de peso y nos da una idea de q tanto se distribuye un Fco en el organismo. Entonces habr unos frmacos q llegan as lejos q otros, estos ocupan ms volumen. Un Fco q aspire a tener un gran volumen de distribucin: Fco libre (poco unido a protenas), poca unin a tejidos de reserva, que predomine la forma no ionizada, que tenga bajo peso molecular, alto grado de liposolubilidad. Los Fcos q tengan bajo volumen de distribucin se concentran en el espacio Intravascular, porque estn predominantemente unidos a protenas, poco liposoluble, o predomina la fraccin ionizada. Definiciones: Volumen de lquido corporal necesario para representar todo el frmaco en el organismo. Volumen hipottico, imaginario, virtual q proporciona un concepto del grado en q un frmaco -

BARRERA MATERNO-FETOPLACENTARIA: La sangre va fluyendo desde edades tempranas, desde la implantacin del vulo y empieza a desarrollarse la placenta con sus vasos sanguneos. En este momento empieza la comunicacin madre-feto y lo hacen principalmente por medio de la circulacin sangunea. Entonces si ustedes recuerdan q las sustancias q quieran pasar de la madre al feto dependen del grado de comunicaron, en el caso de los frmacos deben llegar por la sangre arterial de la madre y llega a los espacios lacunares donde hay sangre arteriovenosa, tienen q atravesar esta membrana de las vellosidades y despus acceder a la arteria umbilical para ir al lado embrionario o fetal dependiendo del estado de la gestacin. La disposicin del Fco por el feto depende fundamentalmente de la funcionalidad del organismo materno, el feto no tiene ninguna capacidad de manejar

se distribuye a otros compartimentos diferentes al Intravascular. Volumen hipottico en q se distribuye el frmaco despus de administrar una dosis.

Factores que modifican el volumen aparente de distribucin: Dependientes del frmaco: Grado de ionizacin Grado de solubilidad Pk del frmaco Concentracin del frmaco en la sangre. Unin a tejido de reserva (baja) Coeficiente de separacin del tejido graso. Tamao molecular.

caractersticas fisicoqumicas, entre ellas, aumenta la hidrosolubilidad, la polaridad. Por ello disminuyen su capacidad de atravesar membranas biolgicas y permanecen ms tiempo en la circulacin sangunea y por ello es ms fcilmente excretable. No solo origina sustancias sin actividad farmacolgica, sino tambin en sustancias con actividad diferente. Entonces en resumen, tenemos un proceso que produce cambios qumicos moleculares, originando sustancias con diferente actividad (puede ser mayor o menor que la inicial) o sin actividad farmacolgica y adems las hace ms fcilmente eliminables. Cules son los sitios de Biotransformacin? hgado ( es el principal) intestino pulmn rin plasma sanguneo encfalo placenta biofase (por ejemplo la sinapsis neuronal)

Dependientes del individuo Grado de hidratacin Edad (En recin nacido pre trmino, es de 85% recin nacido a trmino 80%) ( la mujer tiene ms tejido adiposo, y el hombre tiene ms agua ) (a medida que envejecemos perdemos agua, adems hay tendencia a disminuir la masa corporal y aumentar el tejido adiposo.) Alteracin de la funcin renal (glomerulonefritis, sndrome nefrtico). Dependiendo si aumenta o disminuye la eliminacin del agua. Alteracin del gasto cardiaco. Embarazo Dieta: vegetarianos tienden a perder lquido, porque tienen menor concentracin de protenas. Quemaduras. Falla cardiaca, alteraciones hepticas y renales. Debemos examinar primero ante un paciente con edema.

PROFRMACO: Es un preparado farmacutico que tiene diferentes sustancias qumicas pero ninguna de ellas tiene actividad biolgica. No tienen ninguna finalidad, tenemos que garantizar que pasen por el hgado, para que llegue rpidamente, entonces debe ser administrado por la va oral. Despus de llegar al hgado adquiere actividad, despus se distribuye y va a los compartimentos corporales, y tiene la opcin de seguirse biotransformando para resultar en sustancia sin actividad farmacolgica, sustancia con actividad, o sustancias con menor actividad que la que haba adquirido. Desde ahora acordmonos de algo, los frmacos se pueden biotransformar en una alta proporcin, en mediana o en baja, pero es muy raro el frmaco que entre al organismo y no se biotransforma. Por ejemplo, un frmaco tuvo Biotransformacin del 80%, quiere decir que del 100% que paso a la circulacin, el 80% se biotransformo y el resto permanece como frmaco activo y no necesariamente se tiene que biotransformar para eliminarse, pues la eliminacin ser ms lenta, peor si se puede. Tendr alguna importancia que los frmacos activos se excreten por la va urinaria ?Pueden servir como antibacteriano en las vas urinarias. Hay algunas sustancias se pueden acumular en pequeas cantidades en rganos como el rin, hgado, principalmente. Y en la medida que van aumentando las concentraciones en estos rganos, pueden causar fallas.

BIOTRANSFORMACIN La definicin ms sencilla es: El frmaco se transforma en otra sustancia por procesos biolgicos. Empecemos a complementarlo: como que procesos? la participacin de enzimas ( recordemos q las enzimas son protenas) las enzimas actan sobre un sustrato que es este caso es el frmaco y esto se rige por todos los principios de la cintica enzimtica. Recuerdan los principios de la cintica enzimtica que la velocidad con que la enzima modifica al sustrato, la saturacin , sitios alostricos, sitios activos, todo esto ocurre en la interaccin, entonces son reacciones de tipo bioqumico. Qu finalidad tiene que un Fco modifique su estructura y se convierta en un compuesto qumico diferente? el cambio en la estructura origina otra sustancia que tiene otras

Vamos a ver que algunos analgsicos fluorados, y las partculas con el flor, no necesariamente toda la molcula, se acumulan y causan alteracin de la funcin renal.

preferiblemente liposolubles. Tambin escucharn frmacos que se transformarn en la parte no microsomal y entonces hay enzimas en otro lugar, por ejemplo en la parte interna de la membrana celular, en la parte externa de la membrana nuclear y en las mitocondrias. La Biotransformacion se realizan mediante reacciones de tipo bioqumico y se pueden dividir en Reacciones de fase 1: comprenden procesos de oxidacin, hidrolisis, reduccin. Ganan o pierden electrones y transforma la molcula de frmaco, el resultado es la creacin de una molcula que puede tener o no actividad farmacolgica. metabolitos con mayor actividad metabolitos con menor actividad metabolitos inactivos.

FARMACOLOGA CLASE 5 BIOTRANFORMACION DE LOS FARMACOS

Reacciones de fase 2: ellas son fundamentalmente reacciones de sntesis y conjugacin, la conjugacin se hace con sustancias endgenas en los tejidos donde se biotransforman los frmacos y se conjugan con Glutatin, acido glucoronico. El resultado de estas reacciones siempre da sustancias sin actividad farmacolgica, metabolitos inactivos. Las sustancias originadas de resultados de las Biotransformacion que no tienen actividad farmacolgica son sustancias ms polares e hidrosolubles, que son ms fciles de eliminar por su menor difusibilidad por que no salen del lecho sanguneo. Este esquema representa un macerado de tejido heptico y un centrifugado en el primer tubo ensayo se reconoce un sobrenadante y un precipitado, si colocamos este precipitado en el microscopio veremos hepatocitos sanos pero otros fraccionados, si volvemos a centrifugar en el segundo tubo encontraremos un sobrenadante y un precipitado que tendr fragmentos de membranas celulares y mitocondrias, en el tercer centrifugado vamos a observar unas estructuras semialargadas de origen lipdico llamadas microsomas, estos microsomas pertenecen al aparato de Golgi, al retculo endoplasmtico liso y rugoso, se encuentran en el ncleo y en las mitocondrias, vamos a tener que estos microsomas van a contener una gran cantidad de las enzimas que se encargan de biotransformar en los diferentes tejidos en este caso el hgado. Los microsomas estn en el retculo endoplasmtico liso si un frmaco est en el torrente sanguneo hasta donde tiene que viajar, primero tiene que salir del torrente sanguneo pasar al lquido intersticial ponerse en contacto con el hepatocito y entrar en l y llegar hasta el microsoma. A nivel microsomas vamos a tener una parte soluble en el sobrenadante y una insoluble, por eso un determinado frmaco se puede transformar en la parte soluble o insoluble microsomal, en la parte soluble tambin hay enzimas y en esta porcin se transformarn los frmacos preferiblemente hidrosolubles, mientras en la parte insoluble los frmacos 1. aqu tenemos el pro frmaco que debe pasar por el hgado para transformarse en sustancias con actividad farmacolgica mediante reacciones de fase 1, la nica posibilidad es convertirse en un metabolito con mayor actividad en la posteriores pasos por el hgado puede sufrir reacciones de fase 2 que siempre darn como resultado sustancias sin actividad farmacutica. 2. ahora tenemos un principio activo que al pasar por las reacciones fase 1 se puede convertir en una sustancia con mayor actividad o menor actividad farmacolgica. Eso no quiere decir que toda sustancia con actividad farmacolgica se tenga que biotransformar para ser eliminada. Y un frmaco al pasar por primera vez por el hgado puede ser inactivado por reacciones de fase 2 sin necesidad de pasar por reacciones de fase 1. Reacciones de hidrlisis: Las enzimas que participan son Esterasas-Amidasas dependiendo del grupo funcional en el cual interacten. Se encuentra en el plasma y en la fraccin soluble microsomal. Son inespecficas. Y tienen varias isoenzimas, particularmente las pertenecientes al grupo de las 5-polinesterasas.

Reacciones de reduccin: Enzimas que actan son Reductasas. Se pueden llevar a cabo en la fraccin microsomal y no microsomal. Se lleva en Compuestos aromticos y nitro o compuestos azoicos. 3.

4.

Reacciones de oxidacin no microsomal: Deshidrogenacion Desaminacion Hidroxilacion Halogenacion

cofactor que es la fosfatidilcolina que da inestabilidad a la reaccin y reducen el citocromo C. Una vez el citocromo es reducido ingresa oxigeno molecular y este origina un compuesto intermedio relativamente inestable el oxitocromo y a partir de este compuesto se origina los siguientes compuestos agua, el citocromo C en su forma oxidada listo para unirse a otro frmaco y la molcula de frmaco oxidada.

Que reacciones el sistema enzimtico P-450 Hidroxilacion de grupos aromticos o alqulicos. Oxidacin de grupos Alifticos Alquilacion de grupos Nitrgeno unidos a Oxgenos N-O - Desaminacion oxidativa, perdida de grupos aminos. - Desfluoracin, prdidas de grupos flor. - Oxidacin de grupos sulfuro, sulfoxidacion Estos son las reacciones que llevan acabo oxidasas de funcin mixtas ya sean de la familia de la citocromo P-450 o P-449 o P- 451. -

Oxidacin microsomal: es tal vez la reaccin ms frecuente y son Esas son las llamadas oxidasas de funcin mixta, que se encuentran principalmente en hgado y en otros tejidos que tengan la capacidad de transformar frmacos. Tienen tres componentes fundamentales, un citocromo, el citocromo C, una enzima que reduce al citocromo llamada la reductasa del citocromo C y esto es lo que se denomina el citocromo P-450 y la fosfatidilcolina. Por facilidad de nomenclatura se acepta que los frmacos biotransformados por la familia del citocromo P-450 se designan con CPY, CPY 145 eso significa enzima perteneciente a esta familia de oxidasas mixtas. El citocromo P-450 no es la nica familia de oxidasas de funcin mixtas, existen otras como la citocromo P-449 o P451.

Efecto de primer paso: definicin para reforzamiento. Es la Magnitud o porcin en que un frmaco es biotransformado en su primer paso por el hgado, luego de su administracin por va oral y su absorcin intestinal, antes de distribuirse a la circulacin. Vamos a hacer un ejercicio. Un pro frmaco tendr un efecto de primer paso Alto, Medio o Bajo? ALTO. Si nosotros queremos que el efecto farmacolgico de un frmaco sea en menor tiempo cuando se administra por va oral un frmaco A comparado con otro frmaco B tambin suministrado por va oral, y queremos que A tuviera un efecto ms rpido que debera tener, menor efecto de primer paso y B tendra un efecto de primer paso mayor. Siempre y cuando analicemos los productos del efecto de primer paso por qu no siempre es una molcula sin actividad farmacolgica, porque puede dar origen sustancias con mayor actividad farmacolgica y hay seria ms favorable tener un alto efecto de primer paso.

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION: 1. Relacionados con el frmaco 1. 2. en el primer paso el frmaco en su forma reducida se une al citocromo P-450 en su forma oxidada En el segundo paso es reducir el citocromo C, lo reduce una reductasa dependiente NADPH con un El grado de Unin a protenas: porque el frmaco debe salir del torrente sanguneo y llegar hasta los microsomas para biotransformarse y esto lo realiza el frmaco libre.

Liposolubilidad pK del frmaco: el grado de ionizacin en el pH sanguneo

Si debemos dar un frmaco con alto grado de Biotransformacin que debemos hacer, tres posibilidades: Cambio de la va de administracin?, que no pase por primera vez por el hgado, pero luego tiene que pasar - Disminuir la dosis - Aumentar el intervalo de administracin - Una combinacin de ambas. Pregunta de un estudiante: Pero si reducimos la dosis y aumentamos los intervalos no disminuira la concentracin o cantidad de frmaco que necesitamos en el sitio activo? Respuesta: cuando un frmaco se biotransformarse en alta proporcin y el hgado no puede, el principio activo se acumula y no solo en la sangre sino tambin en el lugar activo y aumenta la intensidad del efecto y tambin los efectos adversos, y si no baja la dosis el principio activo se va a acumular. Otra pregunta : Porque no se puede cambiar la va de administracin? Respuesta: porque lo que cambia es la cantidad de frmaco que llega al hgado por unidad de tiempo, pero no la cantidad de frmaco que se biotransforma, si un frmaco se biotransforma en un 80% se biotransformara en el hgado en un 80%. Sise aplica va oral va haber ms problema en su efecto de primer paso, pero muchas veces solo se cuenta con esta va de administracin. 3. Presencia de otros frmacos Puede crearse interacciones farmacolgicas, cuando un frmaco se une a una enzima puede aumentar o disminuir la velocidad con que acta sobre un sustrato, eso nos hace pensar que puede haber un frmaco A y un frmaco B, el frmaco A se une al sitio activo y llega B se une al sitio alostricos y cambia la velocidad con que A se va a biotransformar. En esta caso puede haber dos resultados aumenta o disminuye la velocidad de Biotransformacion de A, y que efectos cinticos tendra si se aumenta la velocidad sea una induccin de la actividad enzimtica, entonces para A se aumenta la Biotransformacion y se transformaba en una sustancia sin actividad, La duracin del frmaco sern menores, la vida media ser menor, las concentraciones plasmticas disminuirn mas rpido, menor disponibilidad del frmaco en el sitio activo, y el efecto ser menor. 4. Condiciones ambientales: En el campo donde usan pesticidas y herbicidas, estos son muy liposolubles y entran fcilmente y afectan la Biotransformacion.

2. Relacionados con el individuo: 2.1 Factores fisiolgicos: Relacionados con el individuo Edad: particularmente las edades extremas, por ejemplo los infantes por no tienen el grado de desarrollo de los rganos no es total y hacamos la diferencia entre un nacido pretermino y uno a trmino y un lactante menor y un preescolar. Al otro extremo estn los pacientes geritricos con disminucin en funcin en la heptica diferencias segn gnero: Por l % del peso representado en agua, por el embarazo y el cambio hormonal. Las diferencias hormonales la mujer tiene mayor cantidad de progesterona y estrgenos Influencia gentica: puede haber variabilidad de las enzimas biotranformadoras y esta diferencias influyen en que la enzima biotransformen los frmacos y causa variabilidad en la respuesta, y estos diferencias pueden ser disminucin en la cantidad o actividad de la enzima o lo contrario un incremento. Pueden haber personas que biotransforman de manera diferente y el comportamiento de los Frmacos van a ser diferentes y los efectos farmacolgicos van hacer diferentes y lo contrario, ya hay en el mundo grupos que por caractersticas genticas biotransforman diferentes los frmacos y ya estn identificados. Y hay estudios tambin en Colombia estudios de familias de descendencia hispana pura en Antioquia el cual el comportamiento cintico de los frmacos cambia a la poblacin general. Esto corresponde a la farmacogenetica.

2.2 Factores patolgicos: Hgado: cualquier grado de alteracin heptica necesariamente produce alteracin de la Biotransformacin, el hepatocito al alterarse no puede sintetizar suficientes enzimas o fallar la calidad de las enzimas, entonces las enzimas puede alterarse cuantitativamente o cualitativamente.

Entonces si una persona est enferma del hgado y se le debe administrar un frmaco este frmaco debera tener unas caractersticas especificas, se debe biotransformarse poco, en un 50% o menos. Si tienen alto grado de Biotransformacion y el hgado no podr biotransformar adecuadamente, y si el frmaco se biotransformaba en una sustancia inactiva, ahora no se biotransforma con mas lentitud y en menor cantidad y tiene repercusiones cinticas, efecto ms prolongado y su intensidad mayor porque el frmaco se elimina en menor cantidad y su concentracin en sangre aumenta.

Excrecin de los frmacos Como podemos definir la excrecin de los frmacos?

El proceso de eliminacin del frmaco bien sea del frmaco bien sea en su molcula original o en sus sustancias biotransformadas, tengan o no actividad farmacolgica. Cuales son rganos y vas de eliminacin: rgano rin y va seria renal, otras la va respiratoria, la va biliar, la va cutnea por las sudoracin y hasta la impregnan de colores, la intestinal, las glndulas saliva y de ah la percepcin de sabores metlicos con algunos frmacos que tienen altas concentraciones en la saliva, las lagrimas, la glndula mamaria a travs de la leche materna. Fjense que no solamente existen diferentes vas de administracin si no que dependiendo por donde se elimine, y si se elimina de forma activa o biotransformado adquiere importancia clnica, Va Renal: Aqu ven un glomrulo renal, con el tbulo contorneado proximal y distal, y la arteriola aferente y la eferente que va los tbulos renales esto tiene algn inters, como pueden ser excretados los frmacos por la orina primero deben llegar al tbulo puede hacer por dos medios: la filtracin: la primera pero no necesariamente la ms importante desde el punto de vista farmacocintica y revisemos las caractersticas de la filtracin: Se hace a favor de un gradiente de presin. Es pasivo. - No es selectivo. - No es saturable. Que le pasa a un frmaco que llega ac Aqu puede llegar un frmaco en su forma activa o en su forma inactiva, digamos que se filtra un frmaco, no es de mucho inters que una sustancia sin actividad farmacolgica llegue y se elimine por la orina. Pero qu pasa si una sustancia con actividad farmacolgica llega se filtra tiene dos posibilidades: que se filtre y se elimine Que sufra algn grado de reabsorcin eso implica que atraviese las clulas tubulares pasar al liquido intersticial pase la clulas del vaso sanguneo y llegar a incorporarse a la sangre y sufrir un proceso de redistribucin pero los frmacos no llegan solo por filtracin

Esta secrecin se hace de forma activa desde el vaso sanguneo a la luz del tbulo. Y que puede pasar con el frmaco en la luz del tbulo; tiene la posibilidad de eliminarse o de reabsorberse, y la reabsorcin va depender de algunos factores como: grado de permeabilidad del tbulo grado de liposolubilidad un gradiente de concentracin, porque casi siempre la reabsorcin es un proceso pasivo pero pueden participar algunos mecanismos activos pero es lo menos frecuente. pK del frmaco y el pH de la orina porque eso influye en el grado de ionizacin, eso tiene utilidad clnica, el pH de la orina normalmente es entre 5 -6 pero puede variar y ser alcalino 7 o 7.5 , que pasa con frmaco que tiene un pK de 4.8 en una orina que tiene un pH 5.5 la fraccin predominante es la no ionizada y el frmaco tiene mayor posibilidad de ser reabsorbido, que pasa en esa orina de 5.5 hay un frmaco con pK alcalino de 8 predomina su forma ionizada y tiene menos posibilidad de reabsorberse y es ms fcilmente eliminada.

Entonces tiene uno la posibilidad de alcalinizar o acidificar la orina si uno quiere uno promover la eliminacin de cierta sustancia, y esto es utilizado en los casos de intoxicacin, tiene inters toxicolgico. Uno puede acidificar la orina ejemplo las personas que tomas vitamina C y as promueven la eliminacin de sustancias alcalinas, entre ms lejos este el pK del pH aumentara la forma ionizadas, por ejemplo si una persona se intoxica con acido acetil saliclico un riesgo es la acidosis metablica un procedimiento es aumentar el pH de la orina ano alcalino para promover la eliminacin del acido, con que se alcaliniza con bicarbonato de sodio, o lo contrario se puede acidificar para eliminar sustancias alcalinas y lo acidificamos con cloruro de amonio. Los frmacos se puede eliminar por filtracin y que caractersticas deben cumplir; ser hidrosolubles y polares, estas dos caractersticas las adquieren con la Biotransformacin. No estar unido a protenas Que haya un gradiente

Secrecin tubular activa La secrecin tubular activa: se lleva acabo por transporte activo especializado y hay sistemas de transporte activo en la parte externa de los tbulos muy cerca de los vasos sanguneos, hay un sistema de transporte activo para los frmacos con pK acido y uno para los de pK bsico, y no pueden cambiarse de transportador porque depende de la afinidad de los grupos que tengan los frmacos con los del sitio activo del transportador. hay sistemas de selectividad segn el pK acido y bsico y segn la afinidad, para un par de frmacos que compartan un mismo mecanismo va haber competencia por mayor afinidad para unirse a un transportador. Entonces el de menor afinidad es desplazado y su eliminacin ser menor y se excretara menos y las concentraciones plasmticas bajaran lentamente y habr mas frmaco para ir al sitio de accin y el efecto es mayor, y esto es otro ejemplo de interaccin farmacolgica.

Los frmacos que se excretan por la Va biliar: La va biliar es un lugar por el que se pueden eliminar los frmacos, pero con unas caractersticas: Biotransformacion previa. Al eliminarse por la bilis puede haber la posibilidad de que ocurra Circulacin entero-heptica, esto no ocurre para todos los frmacos que se excretan en la bilis, porque depende de la posibilidad que le deja la luz intestinal para convertirse en sustancias con actividad farmacolgica la gran mayora de las veces por medio de hidrlisis. La excrecin puede ser pasiva o activa; a pesar de que el frmaco alcanza altas concentraciones en la bilis todava el hepatocito tiene la capacidad de excretarlo en la bilis, si el frmaco quiere excretarse en la bilis tiene previamente que idiotransformase y para llegar al sitio de idiotransformacin tuvo que haber venido el torrente sanguneo, que no est unido a las protenas plasmticas. Frmacos no unidos a protenas. Es un mecanismo saturado en caso de que edifique por mecanismos activos, y va a depender del tamao molecular del frmaco. Hay frmacos que tienen un tamao molecular grande y otro pequeo. Al rin por filtracin glomerular se van las sustancias de menor tamao y peso molecular en cambio en la bilis se excretan los de mayor tamao y peso molecular, y no hay otro sitio que las elimine -

inflamacin gingival, presencia de manchas en las encas o hipertrofia gingival. Concentracin plasmtica del frmaco Mecanismos de transporte activo o por difusin simple.

Excrecin en la glndula mamaria Para excretarse en la leche materna debe seguir un recorrido similar al anterior. Frmacos con alta liposolubilidad No unidos a protenas. Depende del Grado de ionizacin al pH sanguneo Depende de la concentracin plasmtica del frmaco, debe haber un gradiente de concentracin a favor, porque la mayora de frmacos se excretan por mecanismos de difusin pasiva Depende de la Dosis administrada, que va a determinar el gradiente de concentracin Depender del Tiempo de administracin, ya que entre mayor tiempo demos frmacos a la mujer que esta lactando, pues vamos a tener concentraciones sricas estables durante mucho ms tiempo y mayor posibilidad de que sea excretado por la leche materna Depender del PH de la leche materna 6.5 6.8, entonces sufrirn capacidad de atrapamiento y mayor posibilidad de excretarse frmacos con Pk bajo. Depender del Volumen de leche secretada, la importancia es para ver la concentracin relativa del frmaco Algunos autores dicen que la mayora de frmacos pueden excretarse de forma activa por la leche materna pero las cantidades van a ser mnimas por lo que no tienen repercusin en el lactante, pero como el lactante presenta cierto grado de inmadurez funcional, y si un frmaco se excreta de manera abundante en la leche materna va a haber un aumento en la concentracin en los compartimentos corporales del lactante lo que va a originar que se produzca un efecto farmacolgico en el lactante, la mayora de las veces indeseable, con el tiempo ya se han reconocido frmacos que se excretan por la leche materna en cantidades importantes, pero no tienen ningn efecto en el lactante, otro que se deben administrar con precaucin y otros que estn contraindicados

Excrecin salivar: El frmaco para poder excretarse por la saliva debe ir a las arteriolas que irriguen a la glndula salival luego atravesar el capilar y llegar al lquido intersticial y all hacer contacto con las membranas de las clulas glandulares es decir tiene que introducirse al acino glandular, y despus tener la capacidad de que salga del acino y que llega los conductos de la glndula y finalmente ser excretado en la saliva. Depende del grado de liposolubilidad, para poder atravesar las barreras biolgicas. Depende del Pk del frmaco sea del grado de ionizacin al pH sanguneo. No unido ha protenas. Depende del pH salivar ligeramente acido, entonces el tipo de frmacos que no tienen posibilidad de excretarse por la saliva son los frmacos de Pk bajo. Pueden excretarse por difusin pasiva o por transporte activo, porque aunque el frmaco alcance altas concentraciones en la saliva todava est en capacidad de seguir pasando de los acinos glandulares a la saliva, las evidencias que nos hacen sospechar que un frmaco se est excretando en la saliva, puede ser el sabor, el color, el olor (halitosis), -

Tarea: Revisar la administrar de los frmacos en el embarazo y van a ver que hay diferentes categoras segn el riesgo que tenga para administrar ese frmacos y estas categoras estn designadas por letras, e indica el grado de riesgo.

En algunos pases es obligatorio colocar la categora de riesgo para administrar en el embarazo en el envase en un lugar visible. Pero aqu no hay ninguna norma y no lo colocan por fines econmicos. Cintica de excrecin de los frmacos: Puede conocerse como cintica de primer orden o de orden cero cintica de primer orden: La mayor parte del frmaco inicial o las sustancias en que se haya transformado se eliminan por mecanismos de difusin pasiva. cintica de orden cero: cuando la excrecin del frmaco o las sustancias en que se biotransforman intervienen mecanismos saturables. Como son la difusin facilitada o el transporte activo.

El frmaco que est libre en unos compartimentos va a irse al sitio de accin que es donde vamos a tener el efecto farmacolgico, que en ltimas es el efecto teraputico. Los receptores van a estar unido al frmaco libre (se encuentra con varios trminos: ligando, frmaco) y tiene que tener determinadas caractersticas en esta unin entre el frmaco y el receptor y uno espera que ojala esa unin sea reversible para lo que ya actu se vaya y haga absorcin. EFECTO FARMACOLGICO: se puede evaluar con un equipo rudimentario que se llama el BAO DE ORGANOS, donde se tiene tejido aislado que se puede en determinadas ocasiones cambiarle su medio, y agregarle sustancias que va a reflejar la respuesta. Ejemplo: estamos dando una sustancia X que de ahora en adelante vamos a llamar agonistas y esas sustancias agonistas van a dar una respuesta en la medida en que se aumenta la concentracin de esa sustancia, y cuando se tiene la concentracin se va a enfrentar a cuanto tiene de efecto, o sea el porcentaje de la respuesta y se pueden encontrar graficas de curva dosis-respuesta en donde se est evaluando cuanta concentracin de la sustancia X se est dando y que respuesta observa para poderla graficar, ese es el efecto farmacolgico.

Esto se puede representar grficamente, como se traduce esto En el caso de la cintica de primer orden tenemos que la eliminacin del frmaco en el tiempo es constante, y la velocidad de eliminacin es constante porque depende del grado de presin en la filtracin o el grado de concentracin o gradiente por otras vas. En el caso de la excrecin por mecanismos saturables como la excrecin tubular aguda, la concentracin plasmtica comienza a disminuir constantemente pero luego se reduce la velocidad de reduccin de la concentracin plasmtica de frmaco, porque estos mecanismos son saturable y la velocidad de eliminacin no es constante si no que vara dependiendo de los grados de saturacin y desaturacin de los mecanismos de excrecin.

A partir de ah podemos decir que hubo seores que dijeron que se poda hacer interaccin frmaco-receptor: Langley (1878) se puso a trabajar con la atropina y con la pilocarpina sobre la secrecin salival, y el dijo que deba haber una sustancia receptora. Estudios con la nicotina y el curare porque venan los europeos y vean que los indiecitos les pegaban con una flechita y hasta ah quedaba el cristiano, entonces algo pasaba con esa sustancia. Combinacin entre frmaco y un constituyente celular, o sea estaba tratando de establecer que haba algo entre lo que yo estoy dando y la respuesta en la clula. El que le puso el nombre fue el seor Ehrlich (1909): acciones poco firmes y reversibles, hay receptores diferentes y las sustancias no actan a menos que estn unidas con algo y a ese algo le coloc receptor. Fisher: analoga llave-cerradura, lo mismo que sucede con la teora de la membrana celular y sobre todo aqu se tendr que hacer la asociacin con la enzima-sustrato, porque el frmaco receptor se comporta de manera similar al fundamento enzimasustrato. Todo es mecnico o sea que si no cuadra no abre, si no abre pues no despierta la respuesta que se quiere. Para determinada sustancia debe existir cierto grado de especificidad por el receptor, no todas las sustancias le pegan a los mismos receptores, una sustancia le puede pegar a varios receptores? Si, y eso va a dar las respuestas mltiples que se encuentran cuando se toma un medicamento. El atascamiento es, pensemos, si

CLASE N 6 Abril 10 de 2008 FARMACODINAMIA: es lo que el frmaco le hace al organismo. Son estas dos cosas: el mecanismo de accin de los frmacos y ese mecanismo va a dar una respuesta que es el efecto farmacolgico. El mecanismo de accin es lo que puede suceder en determinadas ocasiones en determinadas partes de la clula, lo que no se ve. El efecto farmacolgico es lo que se ve, lo que se puede medir. FARMACODINAMIA

tenemos un principio activo que est entrando en determinada zona espacial en un receptor, si no cuadro y trata de sacarlo queda atascado, eso trataba de explicar en esa poca el porqu se tenan respuestas contrarias cuando se administraba el frmaco, eso despus va a verse en algo que se llama el antagonismo, como se lee la respuesta? Se marcan las sustancias que se van a administrar, se llaman radioligandos, y al marcar ese frmaco con radioligando despus lo nico que va a hacer es medir cuanta radiacin esta botando en determinado sitio, de esa manera es que se hace actualmente la medicin de la respuesta farmacolgica. Como debe ser el enlace entre el frmaco y el receptor? Vamos a tener sustancias que van a tener enlaces covalentes, hasta cundo va a quedar la respuesta de ese frmaco? Hasta la vida del receptor, y se va a encontrar que hay receptores acoplados a enzimas y entonces es hasta cuando dure la enzima. Hay tambin inicas, puentes de hidrogeno, hidrofobicas y de van der walls. Y vamos a encontrar que los tipos de enlace ms frecuentes entre los frmacos y sus unidades receptoras son los puentes de hidrogeno y los hidrofobitos que son los mismos disulfuro.

A partir de ah pudieron establecer que tenan conformaciones espaciales. Debe haber un espacio (sitio) que va a originar la respuesta. Sitios de encendido: no es que solamente que meta la llave sino que al meter la llave origine un cambio en estos sitios para que ese receptor haga su papel y origine la respuesta que se quiere.

Propiedades: - Sensibles: un efecto intenso con una concentracin baja. La intensidad de la respuesta no es solamente proporcional por la unin del frmaco, tiene que existir alguna otra situacin que origine que la unin del frmaco con ese receptor si de la respuesta que se quiere. - Selectivo: la respuesta solo se desencadena con un nmero pequeo de sustancias qumicas. La misma sustancia puede tener un sinnmero de receptores de la misma familia pero cada uno con respuesta diferente. - Especfico: La respuesta de un tipo celular determinado siempre es del mismo tipo.

Frmaco + Receptor Complejo es el que origina el efecto, o sea la respuesta. Se forma el complejo de asociacin, es una constante de asociacin: frmaco-receptor que dependiendo de lo que se le haga va a originar una respuesta o ms larga o ms corta porque va a depender del tiempo que se est haciendo la permanencia con el complejo. La respuesta a esta originando la unin, entre ms tiempo dure la unin pues mas respuesta voy a tener.

A dnde se pega el principio activo? A enzimas, transportadores por Ej. Los transportadores de glucosa, acoplados a canal inico y de Na, K, Ca; a las bombas Na-K ATPasa por Ej. la digital (metil Digoxina). Cuando se tiene el principio activo, este debe tener dos partes en su estructura que le van a servir para dar determinada respuesta en lo que se quiere. El principio activo tiene el que se debe acoplar al receptor que se llama el grupo heptofrico, el que sirve para acoplarse al receptor. El que va a originar la respuesta se denomina el grupo farmacofrico. Ahora la gran mayora de sustancias tiene grupos heptofricos pero no todos producen cambios, no todos los principios activos producen cambios. RECEPTOR: macromolcula celular que se relaciona directa o especficamente en el proceso de sealizacin, cada vez que interacta una sustancia X (principio activo, frmaco, etc.) todos va a actuar con algn receptor, va a producir cascadas de seales con la unin a un ligando por medio de una regin denominada el sitio de reconocimiento de tal forma que se genere un cambio en la funcin celular, entonces me estn diciendo que si el principio activo llega cerca de donde esta ese receptor va a originar un cambio, llmese bioqumico o fisiolgico. A partir de las tcnicas de cristalografa de rayos x se pudieron restablecer los modelos de los receptores.

Ligando + Receptor

Ligando-Receptor
Koff

Kon

El sitio para poder originar la respuesta, el sitio de reconocimiento, a ese sitio se le llama farmacolgicamente la biofase.

BIOFASE: trmino introducido por un seor Ferguson, es el medio en el cual el frmaco est en posicin de interactuar con receptores sin que intervengan barreras de difusin, eso significa cuando se enfrenta el receptor a la sustancia, estn ntimamente en el sitio. Perfectamente significa que muchas sustancias pudieran llegar a la biofase. Que va a originar la respuesta? La formacin de que tan estable es el complejo frmaco-receptor.

El cunto tiempo va a dar la respuesta depende de que tan bien se cuadre. Por eso se van a tener sustancias que son muy buenas en ese sitio porque son muy especficas y son muy selectivas, que son enzima-sustrato que tal cuadran en el sitio activo entonces la biofase va a tener un sitio donde va a haber un acople tan ideal que va a hacer que la respuesta sea muy buena, pero hay frmacos que hacen eso, tiene respuesta? S, pero es poquita. Ej. el que se marea, se toma mareol o dramamine, el frmaco al hacer la interaccin no va a producir sueo, sino que es un antihistamnico que se va a la respuesta vestibular y ese es el efecto que hace ah, pero cuadro con serotonina y no tiene el mismo empalme, por eso da sueito nada mas, y cachete colorado porque le pega a muscarnicos, y le pega a dopamina. Un solo principio activo le est pegando a 4 o 5 receptores. El psicofrmaco tiene ese inconveniente: antimuscarnico, anti1, antidopamina, serotonina (3 subgrupos).

En el organismo tenemos receptores de reserva: proporcin de receptores que persisten no ocupados a pesar de producirse una respuesta mxima con un agonista. Siempre se va a tener un grupo de receptores sin activacin as tengamos una alta concentracin de receptores ocupados trabajando con el agonista, siempre el organismo va a tener reserva para por si las moscas, el organismo no trabaja a plenitud. Imagnense un paciente en urgencias y tuviera todos los receptores ocupados y se requiere una alta concentracin de frmacos, no se podra usar y sera generalmente txicos, porque todos los receptores estaran ocupados. No habra como responder de una manera adecuada en determinada circunstancia.

FARMACO AGONISTA: Es el ligando o principio activo que se une a un receptor ocasionando un cambio en el nivel de actividad de tal forma que se genera una respuesta biolgica. Es un frmaco que interacta con un receptor y origina una respuesta biolgica llmese cambio bioqumico o fisiolgico. Para llamarse agonista simula la actividad que tiene una sustancia endgena. Ej. Se tiene dopamina, pero se le puede administrar agonistas dopaminrgicos. Siempre va a simular a respuesta Puede tener una sustancia endgena que se acople a su receptor, produce el complejo frmaco-receptor y eso genera una respuesta (el efecto), si se coge el agonista se acopla a ese receptor y el complejo genera la activacin del receptor con el mismo efecto que la sustancia endgena. En donde esta lo importante de tener sustancias agonista? Se puede tener un ligando endgeno y trabaja y tiene su efectico; pero se quiere mayor efecto, se tiene la sustancia endgena y fuera de eso se ayuda con sustancias agonistas esto va a acumular un efecto mayor y la respuesta va a ser ms notoria. Hay un sinnmero de sustancias que hacen eso, por eso la farmacologa se divide por sistemas tratando de visualizar particularmente en cada sistema que hacen los frmacos agonistas y en su defecto el antagonista.

Se toma la dosis de la sustancia que se est administrando y se mira cual es el efecto, se hace curva dosis-efecto. Efecto techo: ej. Advil (200mg), con 200 mg tiene el efecto mximo analgsico. Con 400 mg, antiinflamatorio, 600-800 mg para dolor visceral. Tarea: 1).que pasa con la dopamina a bajas dosis y a altas dosis. Y con los diurticos tiazidicos

Llegaron los investigadores dijeron esta curva es muy complicada de interpretar matemticamente y le colocaron logaritmo a la dosis y da esta sinusoide:

CLARK (1920): El efecto observado guarda porcin lineal con la ocupacin de receptores. Es la teora de la ocupacin: entre mayor nmero de receptores se ocupen mayor es la respuesta farmacolgica. Es lo que se usaba antes de llegar el neoliberalismo, entre ms gente este ocupada, mas respuesta vamos a obtener en la economa (asociaciones). La respuesta mxima se produce cuando se ocupe el total de receptores, porque es directamente proporcional.

menor que la propionilcolina, son ms o menos igual de eficaces. Ej. Familia de frmacos: antihistamnicos H2 para la gastritis, ranitidina, famotidina, etc. todos son antiH2, hacen lo mismo, el efecto es igual, la diferencia esta es en la dosis. EFICACIA: trmino introducido por el seor Stephenson (1956) para relacionar el efecto producido por agonistas como resultado de un estimulo producido por la ocupacin de receptores, define la habilidad de un frmaco para producir una respuesta, el seor modifica la teora de Payton quien establece la idea neoliberal, y es no necesito gran cantidad de receptores sino necesito 7 que trabajen, cada que vez llega el frmaco y hace contacto genera el Quantum de Energa, pero la desunin es rpida, no necesito estarme ah para generar respuesta, se necesita que llegue genere respuesta y se vaya. A ese le llaman teora del Quantum de energa y es por eficacia, es la teora de la velocidad de Payton. Podemos encontrar cosas que sean ms afines y menos eficaces? Si, ocupa pero no responde. Cuando se observa la eficacia mxima se va a denominar tambin actividad intrnseca, el principio activo actuando sobre el receptor genera un efecto mximo que se denominara: ACTIVIDAD INTRINSECA: es el mximo efecto que puede ser causado por agonista bajo una condicin experimental en comparacin con el agonista completo actuando a travs de los mismos receptores y se expresa como una relacin de proporcin entre la accin de los dos frmacos. La medida como se cuantifica el enlace frmaco-receptor se da por medio del efecto mximo que sera la actividad intrnseca que se representa con la letra , perfectamente se puede teniendo diferentes agonistas establecer quines son ms eficaces y ms afines.

El % del efecto sigue igual porque es un dato absoluto, no se puede hacer variacin de un efecto que se est dando, pero si se puede variar la dosis por eso el logaritmo se coloca ah. Esa digital que hablbamos ahora se usa en falla cardiaca y es un paciente que solo con 2 gotas que se vayan de mas empieza a tener un trmite de reacciones adversas gastrointestinales porque es una sustancia que se suscribe solamente a pegarle al corazn, si se cambia la dosis abruptamente se produce una respuesta de efecto indeseable. Cuando se hace la curva del logaritmo, esa dosis eficaz 50 se va a traducir de otra forma se le denomina el pKd, es como una constante de disociacin del frmaco con respecto a la protena plasmtica? al receptor? Recuerden que se estn formando complejos y al estar formando complejos se est dando la curva. Tenemos efecto mximo y en pKd que es el parmetro que sirve para evaluar que tan afn es el frmaco por el receptor, evala afinidad. Entre ms pequeo sea el pKd mas afn ser, entre ms la curva se encuentre cercana al cero, ms afn ser. AFINIDAD: es el grado de tenacidad o fortaleza con la cual el frmaco se une a un receptor. Para ser afn, todas las sustancias tiene diferentes conformaciones espaciales, sea que tenemos ismeros Ej. La glucosa hay una D y una L, lo mismo sucede con los frmacos, tenemos las L-Anfetaminas y las D-Anfetaminas y cada una siendo anfetaminas tiene diferente respuesta, estamos tratando de establecer que, hay un sitio donde va a acoplarse el frmaco a la sustancia, entre mejor se acople se dice agonista selectivo del receptor tal. Ej. AINES, el mecanismo de accin es que le pegan a la COX1 y 2, si se quera el efecto antiinflamatorio diciente tendra que tener una mayor respuesta cox2 selectiva y si se coge la aspirina es cox1 y cox2, le pega a los dos pero no puede tener la misma selectividad por ese sitio al que va a acoplarse, pero igual tiene muy buena respuesta pero si quiero una respuesta solamente antiinflamatoria tendra que buscar solamente un cox2 selectivo. La propionilcolina es agonista de la acetilcolina que es la sustancia endgena, en la grafica estn paralelas y es ms afn a acetilcolina porque tiene un pK

POTENCIA FARMACOLGICA: requiere menor dosis para lograr el efecto mximo. Hay que comparar sustancias que hagan lo mismo Expresin de la actividad de un frmaco, ya sea que a travs de su concentracin o de la cantidad necesaria para producir un efecto definido. La potencia depender de la afinidad del frmaco por el receptor porque va a ser muy afn y la respuesta va a ser muy buena, mayor potencia. Llego el seor Kenaki, establece que los receptores van a estar en forma inactiva y activos, pero fuera de eso que va a formar complejos frmaco-receptor con el receptor inactivo y frmaco-receptor con el receptor activo, y fuera de eso esos receptores se acoplan a determinadas protenas g y van a tener receptores acoplado a la protena g de manera inactiva y activa, y tambin pueden estar asociados con el ligando formando el complejo mayor en forma inactiva o en forma activa (receptor) y va a generar determinado tipo de respuesta.

ANTAGONISMO: aquella situacin en la cual el efecto de un ligando es disminuido o abolido por otro ligando y se pueden presentar diversas situaciones: Que el antagonismo sea competitivo cuando la unin de los ligandos es mutuamente excluyente. La sustancia pelea por el sitio del receptor, el chance de ocupar el receptor es 50-50. Puede ser superable o reversible cuando al aumentar la concentracin del agonista y desplaza al antagonista, logro nuevamente el efecto mximo. No competitivo cuando ambas pueden interactuar con su sitio de reconocimiento o de accin al mismo tiempo. No compite por el receptor pero la respuesta generada modifica la del otro receptor. Ambas pueden interactuar por el sitio de reconocimiento de accin al mismo tiempo. el antagonismo ser insuperables o irreversible, as trate de aumentar la concentracin nunca va a lograr obtener el efecto mximo, porque hay otro que le est impidiendo hacerlo.

INTERACCION ENTRE UN AGONISTA Y UN ANTAGONISTA COMPETITIVO: Frmaco + Receptor Complejo no genera respuesta (no produce actividad intrnseca). Se observa la ausencia del efecto del frmaco agonista, ej. la acetilcolina genera bradicardia cuando acta sobre receptores muscarnicos, si coloca atropina que es antagonista competitivo de receptores muscarnicos se ve como respuesta cardiovascular aumento de la frecuencia cardiaca pero porque la acetilcolina no est trabajando sobre el receptor mas no por la atropina. El antagonista impide la accin del agonista, o del ligando o de la sustancia endgena, se bloquea la respuesta con la accin de los antagonistas y el efecto ser menor; por eso vamos a tener bloqueadores , bloqueadores , antagonista competitivo de receptores , antagonista de receptores muscarnicos. Un antagonista competitivo es un frmaco que interacta en forma reversible con una serie de receptores formando un complejo que no desencadena ninguna respuesta.

La grafica nmero 1 es el agonista vs. Antagonista, el agonista va a tener determinadas caractersticas una es que va a lograr el efecto mximo pero necesita ms dosis, por lo tanto perdi afinidad, se vuelve menos potente. El pKd se volvi mayor. La grafica numero 2 tenemos agonista + antagonista no competitivo, se observa que la afinidad esta igual porque cada uno acta en su propio, pero cambia la eficacia que se hace mayor, no se llega al efecto mayor as se aumente la dosis. Tiene la misma afinidad pero la eficacia es menor.

Hay otro modelo, el control incrementando concentraciones del antagonista por lo tanto est perdiendo afinidad.

ANTAGONISMO QUIMICO: en esta situacin dos sustancias se combinan en solucin de tal forma que el efecto del frmaco activo se pierde. Generalmente se encuentra cuando por ejemplo va a hacer la administracin de sustancias ej. Prohibido tomar tetraciclinas con leche. ANTAGONISMO FARMACOCINETICO: disminuye la concentracin del frmaco activo que alcanza a llegar a la biofase y ocurre por aumento del metabolismo, por disminucin de la absorcin o por aumento en la velocidad de eliminacin. Cuando hay un inductor enzimtico, induce y no va a tener el tiempo que necesitaba para trabajar sobre el

receptor. Disminuye el efecto farmacolgico, lo que se hablaba de las trampas inicas, del secuestro. AGONISTAS PARCIALES: inicialmente los denominan dualistas (por la funcin agonista-antagonista). Son frmacos que al unirse al receptor no produce igual efecto que puede ser (menos eficaces, ms afines) producido por un antagonista completo as sean ocupados todos los receptores. La propiedad que regia la potencia del estimulo fue denominada como actividad intrnseca.

CLASE # 7

FARMACODINAMIA

Vamos a aclarar algo que qued pendiente la clase pasada y es la cuestin del antagonista no competitivo, y es la interaccin entre el frmaco- receptor por uniones no covalentes pero que sean lo suficientemente estables para que? Si llegara le agonista a actuar sobre ese frmaco, el otro frmaco tambin quiere ser agonista. El est haciendo antagonismo competitivo. Vuelvo a insistir, se da para enlaces no covalentes o sea que pueden ser inicos que sera lo ms estable en ese caso, pero por tener mayor afinidad sobre ese receptor siendo agonista , si llegare otro a intervenir sobre ese receptor, sera antagonista no competitivo, pero por su afinidad con el receptor se comportara como un antagonista no competitivo. En goodman lo llaman pseudo irreversible porque si usted tratase de cambiar la afinidad, lo que usted est tratando de hacer es actuar sobre otro receptor. MECANISMOS DE ACCIN No necesariamente las interacciones requeriran receptores, ya que vamos a tener muchas situaciones donde ustedes van a dar medicamentos pero van a actuar sobre determinadas distancias donde no es requerido el receptor. Entonces podemos encontrar diurticos osmticos, ejemplo el manitol, que es una solucin hipertnica y por su misma situacin de ser hipertnica, va a llegar al tbulo y por ser tan salado va a capturar agua, y por eso se denomina diurtico osmtico. O sea ah nos e necesita receptores, solo que con su caracterstica hiperosmolar captura agua y de esa manera hace su accin. Tenemos caractersticas acido - bsicas como los anticidos, como la milanta, que lo que van a tratar de hacer es de neutralizar el cido, que ya se form, no va a interactuar sobre ningn receptor, porque por su accin local neutralizar todo aquel acido que ya se form, entonces no requiere receptores. Tambin tenemos resinas fijadoras para los cidos biliares, agentes oxidantes y reductores, tenemos antispticos y desinfectantes, cuya accin es local, la cual ejerce accin de limpieza por barrido, pero no est actuando sobre ningn receptor. Las vitaminas, ellas lo que van a hacer es que me van a buscar rganos o sistemas donde se estn produciendo radicales superxidos y vana a tratar de frenar esa situacin, ejemplo la vitamina E. Barreras fsicas como los astringentes y emulsantes como los que usan las mujeres para la limpieza del cutis, usted siente que quito una barrera ms pero no acta sobre ningn receptor. Quelantes de metales, la tetraciclina, si est en presencia de un lcteo se precipitar el antimicrobiano y entonces pierde toda su actividad. El EDTA es una solucin quelante que se utiliza en los pacientes intoxicados con metales pesados, que lo que hace

Tenemos el agonista solo y el agonista + el agonista parcial. Y se mira el comportamiento de la sustancia cuando se comporta como agonista y en que momento se empieza a comportar como antagonista y de que tipo, trabaja como agonista al inicio, el incremento de la curva dice que ese pedacito tiene la actividad agonista. Y cuando alcanza el efecto mximo empieza a actuar como antagonista de tipo competitivo porque como tiene mayor afinidad tiene ocupado el sitio, pero ya no le genera cambios, sea que a partir de ese momento se comporta como un antagonista competitivo. El agonista va a necesitar mayor dosis para encontrar el efecto mximo igual al agonista suelto. Ej. La brupenorfina y la nalorfina las cuales actan como agonistas parciales. Morfina + nalorfina y la nalorfina sola. Cuando se hace la mezcla esa nalorfina, si se va a buscar mayor efecto no se va a encontrar, se va a comportar como un antagonista competitivo. AGONISTA INVERSO: cierra o abre canales, actan sobre receptores inactivos, se pega de manera sublime. Acta como antagonista competitivo. Tenemos un receptor en reposo, otro trabajando con el agonista y genera una respuesta, hay unas sustancias que son los agonistas inversos que se llaman as porque ellos actan sobre el receptor pero se van es a actuar sobre receptores inactivos, si la asociacin del frmaco con el receptor es de manera inactiva, la respuesta es como si fuera una sustancia de tipo antagonista competitivo.

es formar un complejo mucho mayor con el metal pesado, precipitar su salida Y de esa manera aumentara la excrecin de ese metal pesado. Resulta que aqu tenemos otros y es cuando usted pone sustancias anlogas de sustanciasA, por ejemplo los antinuclesidos, ejemplo la 6 mercapto purina, entonces lo que se inventaron fue una molcula similar a las purinas, y ella lo que va a hacer es desplazar el sitio de la purina y se coloca ella, entonces cuando hay marco de lectura y encuentra una 6 mercaptopurina entonces ya no voy a sintetizar ms DNA maluco, por lo tanto supuestamente suprime la clula cancerosa. Pero que pasa, el no discrimina, entonces yo no s si esto es DNA bueno o es DNA malo, si es una clula cancergena o clula normal, por eso se suprime tanto el desarrollo de la clula cancergena como el de la clula normal. Y ah si tenemos las sustancias que acta sobre el receptor. EL RECEPTOR (sustancias que actan sobre receptor) Lo podemos dividir en dos; tenemos receptores que tienen dominios, dominios que se le pegan al ligando y un dominio que es el que da la respuesta del recepto. En algunos casos ser generacin del RNAm, entonces tenemos estas 4 familias: receptores de actividad cataltica o que actan acoplados a enzimas, receptor acoplado a canal inico, receptor acoplado a protena G, y los receptores citoslicos o de actividad nuclear. Entonces con base en eso me estn diciendo que el gran porcentaje de sustancias que ustedes van a utilizar utilizan estos mecanismos pata tratar de dar una respuesta farmacolgica. Receptores de actividad cataltica que actan acoplados a enzimas: hay dos clases: de tipo proteinquinasa, o no proteinquinasa. La otra gran situacin es que estos receptores son receptores transmembrana. Que es lo que hacen? Si usted est hablando de receptor proteinquinasa, esto tiene una gran fuerza sobre todo en el abordaje del paciente con cncer, entonces son proteinquinasa ligadas a membrana plasmtica que actan `por fosforilacin de protenas blanco que van a producir segundos mensajeros Entonces este receptor tiene dos dominio, uno extracelular, que es el que le permite la unin al sitio activo, y uno intracelular que es el que tiene la propiedad proteinquinasa; o puede tener una estructura tal que puede coger, tomar de ese citoplasma sustrato para hacer la actividad proteinquinasa. Los ms conocidos son los que fosforilan residuos de tirosina, treonina, o serina, por lo tanto pasan a ser tirosinquinasa, treoninquinasa o serinquinasa. Los ms conocidos son los tirosinquinasa. Cuando les dije q que haban dos tipos de proteinquinasa es porque: El estructural: quiere decir que en el dominio intramembrana que esta intracelular posee dentro de su estructura la actividad proteinquinasa.

Funcional: no est en su estructura a la actividad proteinquinasa pero es capaz de tomarlo del citoplasma. Y eso es lo que hace se une a proteinquinasa citoslicas o de membrana. Y va a realizar una actividad similar ejemplo: receptor de la insulina; la insulina es una tirosinquinasa alfa, beta, pero cuando llega la insulina se vuelve tetrmero 2 alfa, 2 betas; tambin tenemos uno importantsimo ahorita que es el factor de crecimiento epidrmico, y la mayora de factor de crecimiento estn involucradas ac. Esos eran los receptores proteinquinasa. Receptores no proteinquinasa: el extremo extracelular para accin o unin al ligando, y el intracelular el que tiene actividad diferente al de la proteinquinasa como un guanilinciclasa o tirosinfosfatasa, la ms conocida es la adenilatociclasa que sirve para la produccin de segundos mensajeros del AMPc. Ejemplo de alguien que utiliza ese receptor no proteinquinasa: el pptido natriurtico atrial, y resulta que l trabaja con un segmento extremadamente grande extracelular y un poquito intracelular. Parece que fuera uno solo dentro de esa conformacin. Ah tenemos un receptor, dominio de recepcin para el ligando, y tenemos la transmembrana y en su extremo intracelular vamos a tener el dominio que si es de actividad tirosinquinasa, o sea que este ser un receptor estructural. Que significa, que cuando usted acopla el ligando se va a ver la conformacin; este sera un dmero que se vuelve tetrmero y va a originar una serie de respuestas de fosforilacin y activacin de protenas, las ms importantes las tenemos ac, Las YAC-XAC. Y Las RAS-RAP, que hacen las dos diferentes conformaciones o cambios en la trascripcin gnica; si ustedes ven esto actualmente tiene una gran trascendencia en la parte de encogen, estas clulas van perfectamente a estimular cualquiera de estas dos vas y generan daos a la trascripcin. Hasta cundo dura la actividad de ese receptor en unin? Hasta cuando termine de autofosforilarse. sea esto, la capacidad de llenarse de fosfatos es lo que me permite la limitacin de la actividad e ese receptor. Entonces entre ms sustrato tengo de tirosina pues ms voy a (no entend), pero va a llegar un momento en el que l mismo se limita y s por la capacidad que tenga ese dominio de autofosforilarse. Factores de crecimientos: los factores de crecimiento lo que hacen es utilizar este tipo de quinasas que lo que hacen es activar el RAS RAP con estas quinasas de (monocitos). Mac quinasas y la actividad nuclear, actividad nuclear que pueden estar dadas `por factores de crecimiento, factor de necrosis tumoral, interleuquina1, el estrs y la radiacin ultravioleta; todos ellos pueden estimular las vas que necesitan receptores acoplados a proteinquinasa. Ah est el otro ejemplo, tenemos la hormona de crecimiento y la interleuquina, ustedes aqu ya utilizan son esos dos

precursores y cambia la trascripcin nuclear y de ah que se d la respuesta inflamatoria o la respuesta de crecimiento.

Receptores acoplados a canal inico: la respuesta que yo espero es un cambio en la permeabilidad, entonces dependiendo de la permeabilidad yo voy a tener una despolarizacin o una repolarizacin; un cambio en la concentracin inica intracelular y extracelular, entonces fjense que usted est cambiando la polaridad por fuera y por dentro de la clula, pero lo hace secundario a eso. Entonces tenemos: tambin son receptores transmembrana, tambin se les denomina ionfonos y si ustedes ven el transmembrana est formado por varias subunidades, y al acoplarse estn conformando un canal, fuera de eso en la porcin extracelular vamos a tener sitios para el acoplamiento de frmaco, entonces aqu se va a unir el ligando, y eso va a originar una respuesta o de apertura o de cierre. Explica una grfica y dice: tenemos que pueden estar conformados por alfa hlices o por las bandas, y esto en la conformacin de las protenas. Me estn diciendo que a nivel extra vamos a tener sitios de acoplamiento del ligando, y esto a permitir la respuesta de apertura o de cierre. Miren tenemos 2 unidades alfa, una beta, una gama y una delta, que eso es lo que conforma el receptor de acetilcolina nicotnico. Entonces miremos lo siguiente: usted puede tener el frmaco ms el receptor, vamos a tener una asociacin para formar el complejo y una disociacin cada uno, y esto va a hacer que esta unin active el receptor. Entonces cuando obtiene esta respuesta que es el acoplamiento del frmaco con el receptor, usted perfectamente representar el estado abierto del canal, porque hay acoplamiento de esa sustancia. Esta alfa que tenemos ac le dicen constante de velocidad de cierre, y ac lo que estamos haciendo es mirar cuanto se va a demorar en cerrarse .por lo tanto si usted tiene que esta activacin del receptor para que se abre es mayor que para que se cierre es muy eficaz, porque me permite mantener el canal abierto. Ahora pero si este es igual a cero, significa que no lo estoy manteniendo abierto si no cerrado, entonces estaramos hablando de antagonista. Fjense que es el fiel ejemplo de cuando hablemos de cardiovascular de los bloqueadores de los canales de calcio. Frmacos ampliamente utilizados en cardiologa y neurologa que solo s involucran con canales de calcio voltaje dependientes, no se meten con ms; solamente los que dependen del voltaje.

Generalmente son 7 subunidades pero ustedes puede encontrar hasta de 12, fuera de eso le estn diciendo que a nivel extracelular, cercano a la hlice que tiene la Terminal amino y el asa ms cercana se encuentra el sitio de recepcin al ligando y a nivel de la terminacin carboxi con su asa ms cercana se encuentra el sitio de acoplamiento de la protena G. Ahora, cual es la otra parte que se designa como diferencia de los receptores acoplados a protena G? indiscutiblemente la longitud que tenga la terminacin carboxi, y la longitud que tengan las asas intracitoplasmticas. Esas son las s que designan la diferencia entre los receptores. Como est conformada la protena G? tenemos 2 que son la beta gama, intracelular, sirve e anclaje a la protena, y la que realiza la actividad se la subunidad alfa, y vamos a tener diferentes subunidades alfa; entonces tenemos la alfa sub- s, s de estimulador, que va a estimular la adenilatociclasa, y si usted estimula la adenilatociclasa AMPc. La subunidad alfa sub-i, ella tiene doble funcin, y la i es de inhibicin, entonces ah vamos a tener inhibicin de esa adenilatociclasa, por lo tanto no voy a tener AMPc, dos, activo canales de potasio, si activo canales de potasio se vuelve ms estable la reaccin, por lo tanto no hay estimulacin o sea que es una respuesta inhibidora, y fuera de eso activa fosfolipasas sobre todo la A-2. Entonces tenemos la alfa sub-Q, est en lugar de estimular adenilatociclasa se va a estimular fosfolipasa C y esto va a originar Diacilglicerol e IP3, pero el ms importante ah sera en inositol porque l va a hacer secundariamente despus respuesta o estimulacin sobre la concentracin e calcio a nivel sarcoplasma. Y tenemos otro, fjense que no lo designan como tal, llamado el Go, vamos a ver cmo trabajan.

Tenemos receptores de dopamina: D1 D2 D3 y D4, como tenemos otra cantidad de receptores.....los alfas, los beta.. pero todos son receptores de dopamina, lo que sucede es que la respuesta puede ser diferente. Resulta que los receptores tienen diferente respuesta fenotpica por eso puedo tener la misma poblacin, le doy el mismo medicamento y Ud. responde diferente, porque el receptor es fenotpicamente distinto. Sustancias acopladas a la protena G: Serotonina Acetil colina sobre receptores muscarnicos Adenosina Hormona corticotropica Angiotensina Dopamina Epinefrina... etc.

Receptores acoplados a la protena G: tambin se denominan metalotrpicos, ganador de premio Nobel de medicina, el seor este hizo sus trabajos en el 74 y lo gan en el 96, Goodman fue quien hizo el trabajo. Es un receptor transmembrana formado por7 subunidades helicoidales alfa hlice, 3 lupas o asa a nivel extra, y 3 intra; pero ahora, no todos los receptores acoplados a protena G son iguales.

Si el receptor est inactivo, la protena G que est al lado del receptor esta con GDP, pero si llega el frmaco, resulta que la subunidad alfa de esa protena G, es la que va a trabajar y

bota el GDP y toma un GTP que hay en el citoplasma, no es que lo fosforile, es que suelta uno y coge otro.. de esa manera activo la subunidad alfa, y se va llevando el mensaje que le est dando el ligando al receptor, a la protena a la adenilatociclasa, la enzima, proteinquinasa C, proteinquinasa A, y van a generar un segundo mensajero, este que es el que da la respuesta celular citoplasmtica o de actividad nuclear (si es que es muy urgente), pero cuando llega esta sub unidad alfa y entrega el mensaje, ah si pierde un fosfato y queda convertido en GDP y ese retorna nuevamente a su sitio base y espera nueva estimulacin del receptor. Esto es crucial para entender comportamientos fisiolgicos y es como una misma sustancia endgena, o exgena. Por ejemplo la Epinefrina o la noradrenalina, ella puede trabajar sobre beta 1 alfa 1 beta 2 alfa 2 pero, dependiendo de cual subunidad de protena G me active, me va a generar una respuesta contraria a las dems. Beta 1: acta sobre una alfa sub s, activacin de adenilatociclasa, por tanto AMP cclico, inotropico positivo, cronotropico positivo, es decir ya estamos diciendo que el AMP cclico esta dominando una serie de respuestas a nivel cardiaco. Alfa 2: me trabaja sobre un alfa sub i , por tanto me inhibe la adenilatociclasa y No tengo AMP cclico.

homodimero o heterodimeros, y generalmente su estructura posee tres dominios funcionales que los vamos a ver.. Cuando esta el receptor inactivo a nivel del dominio de unin al ligando se ubican unas chaperoninas, las protenas de shock trmico, las HSP 90, y eso es lo que me inactiva el receptor, cuando el receptor es activado por la presencia de la sustancia, de ligando, entonces se libera esa HSP 90 Y queda entonces descubierto el sitio de unin, el sitio de unin al ligando. Y se forma un complejo, entonces el corticoide (en el citoplasma) forma un complejo frmaco receptor y se van hasta el ncleo y ah trabaja el dominio de unin al DNA, significa que ese complejo tiene la capacidad de identificar una zona y acoplarse y aqu entra en funcin el dominio de activacin independiente de ligando que es un dominio de cambio de transcripcin. Por eso el corticoide tiene una respuesta increble. Ahora, la hormona tiroidea se ira a unir ya en el ncleo, de una, receptor del acido retinoico unido a la doble cadena de DNA, entonces se origina tambin u cambio en la transcripcin de DNA se origina un nuevo RNA mensajero y eso va a sintetizar las Prot que estoy buscando o a suprimir otras. Segundos mensajeros : actan en blanco intracelular especifico

Puede ser aditivo y actuar sobre B1 Y B2 y utilizo la misma subunidad alfa sub s, y encontramos una mayor produccin de AMP cclico porque estoy trabajando sobre dos receptores, por lo tanto tengo ms, segundo mensajero y mas respuesta celular. Independiente, es cuando utilizo dos receptores pero uno le pega a alfa sub s y otro le pega a alga sub Q. una el B1 a la adenilatociclasa, entonces tengo AMP cclico y por lo tanto tengo aumento en la fuerza de contraccin, aumento de la frecuencia cardiaca, de la conduccin. Alfa 1, alfa sub Q, IP3 Diacilglicerol por sobre la fosfolipasa C, vasoconstriccin arterial , por tanto aumento de la presin arterial. Y tenemos los receptores citoslicos y de actividad nuclear, vamos a tener dos sustancias que hacen algo similar, pero la gran diferencia es en donde est ubicado el receptor : uno esta acoplado en el ncleo y el otro en el citoplasma. Denominados tambin factores de transcripcin y lo que van a hacer son cambios en la transcripcin del DNA, son receptores de hormonas, de estas esteroideas, (corticoides) ellos tienen su receptor en el citoplasma, igual que la vitamina D y los retinoides, pero las hormonas tiroideas tienen su receptor en el ncleo, entonces la caracterstica cintica grande, es que es altamente liposoluble, por eso llega rpido al ncleo, son protenas que ligan al DNA y regulan la transcripcin de gen especficos, actan como dmeros,

Hay vas diferentes de segundos mensajeros que pueden tener vas en comn Recordemos.. mismo frmaco, diferentes receptores, diferentes respuestas celulares y eso da la respuesta en diferentes sistemas. Como regular esos receptores? Eso explicara en determinado momento la respuesta farmacolgica, ejemplo de un sustrato seria un neurotransmisor. Regulacin a la baja: situaciones donde usted encuentra que buscando la misma respuesta con una estimulacin continua del receptor, usted de pronto encuentra disminucin en la respuesta farmacolgica: el mensaje intracelular le dice a la clula Down regulation le dice a la clula que ya no necesita tantos receptores y comienza a disminuir la produccin de estos y esta respuesta no es la mejor, es a la baja. Regulacin a la alta: es una respuesta inusitada, tengo un agonista y un antagonista, pero este ltimo no tiene en donde ubicarse, para que pueda trabajar la sustancia la clula produce mayor nmero de receptores hay si va a tener chance de por lo menos hacer su trabajo y disminuir la respuesta farmacolgica.

Fjense que son respuestas celulares para buscar una mayor o menor respuesta farmacolgica, hay muchos casos en donde se pueden explicar las respuestas por medio de los dos mecanismos anteriormente mencionados. Tarea :Como pueden desensibilizarse los receptores homologa y heterologa , puede observarse al administrar el medicamento y No se obtiene lo que se espera, ejemplo los pctes esquizofrnicos aumentan los receptores dopaminrgicos y reducen los dems receptores, serotonina, adrenalina, acetilcolina, entonces por eso vamos a tener todo ese cambio en el pensamiento.... tambin podemos tener receptores aberrantes producto de oncogenes, este codifica para la forma alterada de un receptor de hormona tiroidea, entonces esa hormona precipitadamente origina otro cambio y he ah el tumor... Tenemos la internalizacin del receptor.. recordemos que el 92 % de los casos de diabetes son tipo 2, y la sepsis.. Anticuerpo antireceptor, tenemos entonces el paciente con miastenia gravis, Ac contra receptores nicotnicos a nivel de la unin neuromuscular y alteracin de la Prot reguladora que es alteracin de la unidad alfa sub s, Como se lleva a cabo el proceso de internalizacin? Cuando internalizo forma vacuolas con esos receptores, fenmeno de endocitosis formo vesculas cambiando el pH puedo disociar la unin frmaco hormona receptor y queda la hormona en un sitio los fragmentos de receptor en otro y en los lisosomas se degrada todo y se reciclan los pedazos de receptor. Por eso podramos explicar toda la clnica de una diabetes tipo 2.

CLASE 8

EFECTO FARMACOLOGICO

Factores que farmacolgico. 1.

modifican

la

intensidad

del

efecto

Dependen del frmaco El pK, (biodisponibilidad = es la proporcin o fraccin de frmaco que una vez absorbido est disponible en la circulacin) altera el grado de ionizacin del frmaco, si el frmaco esta no ionizado puede atravesar las membranas( si es por va oral: pasa el epitelio intestinal llega al intersticio, atraviesa las membranas del capilar vascular, llegar al hgado y de aqu al torrente sanguneo) y ser absorbido ms fcilmente. Entre menos ionizado esta mayor fraccin absorbida y probablemente mayor cantidad de frmaco para ir al sitio de accin y as la intensidad del efecto aumentara. Dosis/ gradiente de concentracin: no necesariamente produce una mayor intensidad del

efecto porque esto no asegura que llegue mayor cantidad de frmaco al torrente sanguneo ya que hay factores que alteran la absorcin. Afinidad por los receptores: no todos los receptores disponibles deben estar ocupados para que se produzca una respuesta de mxima intensidad= TEORIA DE LA OCUPACION. Capacidad de unin a las protenas: entre mayor sea menor cantidad de frmaco estar disponible para interactuar con el receptor/sitio de accin para actuar. Tamao del frmaco: Coeficiente de particin/ solubilidad. Forma farmacutica: determina la mayor o menor cantidad principio activo presente en el sitio de accin o en el torrente sanguneo. 2. Dependen del individuo Biolgicos: Edad: cambios en el volumen de distribucin, grado de madurez funcional de los diferentes rganos que tienen que ver con el destino de los frmacos en el organismo (ej.: hgado), cantidad y calidad de protenas plasmticas y enzimas. La inmadurez relativa del hgado modifica el efecto farmacolgico alterando la Biotransformacion, en el rin tambin no dijo porq. El lactante menor( <1ao) tiene ms dificultades para manejar la osmolaridad plasmtica porque no ha desarrollado suficientemente la funcin renal tanto en el punto de vista de filtracin glomerular como en la funcin tubular. Las leches no naturales en nios pretermino se dan diluidas a la mitad porque no son capaces de manejar la carga osmolar. El frmaco entre menos se biotransforme a sustancias inactivas tendr mayor dificultad para ser manejado por el rin. En los ancianos la funcin renal esta disminuida en un 40% aunque los niveles de creatinina plasmtica estn normal, esto se explica por la prdida de masa muscular en los ancianos que lleva a una baja en la produccin de creatinina ya que esta es un producto del metabolismo muscular, si esto no sucediera los niveles de creatinina si estaran aumentados traducindose a una disminucin en la funcin renal. Variabilidad de la respuesta, siempre dentro del efecto esperado, depende de la variabilidad biolgica y la variabilidad gentica, puede llevar a respuestas no esperadas sea, cualitativamente diferentes o a variacin en la intensidad de la respuesta. Raza. Talla, peso e IMC. Los individuos de talla alta o con sobrepeso, tienen un aumento en el tejido adiposo que sirve como rgano transitorio de reserva afectando la distribucin del frmaco, menor cantidad de peso corporal representado por el agua entonces tendrn dificultad con los frmacos polares. Fisiolgicas

Variaciones en el pH tisular en el TGI, orina, etc. Afectando el grado de ionizacin. Genero Embarazo. Modificacin de los volmenes de distribucin, cambios hormonales (inductores o inhibidores de enzimas q participan en la Biotransformacin de un frmaco). Etapa del ciclo menstrual. Cambios hormonales. Estado de hidratacin. Psicolgicos. La intensidad del efecto puede estar determinada por la actitud que asuma la persona con respecto a la medicacin que est recibiendo. Las personas q estn mucho ms motivadas y muestran mayor inclinacin por tomar la medicacin tienen una taza de respuesta ms rpida y ms favorable que aquellos q no lo estn. Fisiopatologas: Afectan la absorcin: Disminucin del vaciamiento gstrico. Estados inflamatorios del TGI. Gastritis. Pancreatitis. Esta y la anterior lo disminuyendo el pH gstrico. Aumento de la motilidad gastrointestinal. Sind. de mal absorcin. Sind. de intestino corto.

Interacciones medicamentosas: interacciones entre dos o ms medicamentos. Se refiere a todas aquellas que ocurren por fuera del organismo durante la preparacin, dilucin o mezcla. Que pueden afectar la cantidad de principios activos absorbidos. Interacciones de tipo farmacocintica: En la absorcin: consumo de derivados lcteos y tetraciclinas o frmaco bebida. Variacin del pH por presencia de alimentos u otros frmacos. Aumento o disminucin de la motilidad gastrointestinal o del vaciamiento gstrico por la presencia de otros frmacos. Resultado incremento o disminucin de la intensidad del efecto farmacolgicos.

En la distribucin: hacen Afinidad por las protenas plasmticas

En la Biotransformacion: Presencia de frmacos que sean capaces de estimular o inhibir la Biotransformacion de otros.

En la excrecin: Afectan la distribucin: Alteracin del gasto cardiaco por una enfermedad cardiovascular. Alteraciones renales, hepticas(ascitis). Desnutricin. Hipovolemia. Deshidratacin. Renal.

Presencia de frmacos que: Disminuyan la taza de filtracin glomerular. Alteren el pH de la orina. Compitan por los mecanismos de transporte. Estimulen la secrecin de frmacos cidos o bsicos un frmaco compite con otro para excretarse y pierde, dura ms tiempo en el organismo por lo tanto su efecto es prolongado.

Afectan la Biotransformacion. Todas las enfermedades que afecten el hgado. Debemos preguntarnos. Pro frmaco, se biotransforma mucho, medianamente o poco, el ndice teraputico en alto, medio o bajo, se biotransforma a un metabolito con mayor, menor o ninguna actividad??? Alteracin del rin. Tener en cuenta: Bajo o alto ndice teraputico y como se excretan???

Interacciones de tipo farmacodinamico: Ocurren a nivel de los receptores. Uno puede modificar el efecto(antagonista) o intensidad(agonista parcial) del efecto de un frmaco. la

Interacciones farmacolgicas. Son reacciones que modificas el efecto y la intensidad del efecto farmacolgico, de los principios activos que ocurren durante los procesos de absorcin.

Aditivas: aquellas en la cuales se presenta la sumatoria de los efectos de dos frmacos. (agonista + antagonista no competitivo) Supraditivas (agonistas). Interacciones que producen adicin o sinergismo. Cuando el resultado total del efecto

corresponde a la sumatoria del efecto individual que cada frmaco producira. Interacciones de potenciacin. Cuando el resultado final del efecto corresponde a un nmero mayor que la suma aritmtica de los efectos individuales de cada frmaco. Infraditivas. El efecto total final de la intensidad es menor que la suma del efecto aportado por cada frmaco.

corporales y por eso empieza a desaparecer el frmaco del plasma. En esta segunda parte de la curva ya predominaron fundamentalmente los procesos de Biotransformacin y eliminacin. Adems recordemos que la excrecin de los frmacos a partir del hgado tambin es una forma de eliminacin que se hace por la va biliar. Esto es lo que ustedes van a encontrar que tradicionalmente llamamos curva de desaparicin de un frmaco del plasma o de la sangre. Lo llamamos del plasma por que la concentracin del frmaco se mide en el suero, es decir en el plasma; tcnicamente se hace en el suero o en el plasma como ustedes quieran llamarle estamos hablando, de aspectos ms o menos equivalentes. Curvas de desaparicin de un frmaco de la sangre, el plasma o el suero. Cada frmaco tendr una curva caracterstica dependiendo de su comportamiento cintico, entonces de que tanto tiempo permanece en el torrente sanguneo, con qu velocidad se absorba o se distribuya, que factores pueden determinar su distribucin en los diferentes compartimentos desde el torrente sanguneo, con qu velocidad se va a biotransformar y con qu velocidad se va a eliminar del torrente sanguneo. Entonces todas esas variables farmacocinticas que hemos discutido en un momento se traducen en una curva caracterstica que para este frmaco es esta, y se hace con la administracin de una dosis nica y con dosis repetidas. Cmo se grafica? Cmo se obtiene esta grafica? Pues nosotros vamos tomando muestras del paciente o de un grupo de individuos comparables bajo las mismas condiciones, vamos tomando muestras de sangre en la medida que transcurre el tiempo y eso corresponder a una determinada concentracin plasmtica, entonces tendremos una determinada distribucin de puntos sobre los cuales de manera aproximada vamos a tazar esta curva. Cuando nosotros representamos este fenmeno grficamente, es decir el comportamiento cintico del frmaco en el organismo. Estamos hablando por ejemplo en este caso de un rgimen de dosis nica, entonces dicen tmese este medicamento de 100 mg eso es lo que habitualmente se utiliza y estamos hablando de un rgimen de dosis nica, vimos una sola dosis y ese fue el comportamiento, diferente a una representacin grafica cuando utilizamos un rgimen de dosis mltiple: esto quiere decir que administramos una misma dosis del mismo medicamento por las mismas vas y bajo las mismas condiciones en un determinado intervalo de tiempo. Entonces aqu tenemos la representacin grafica de otro frmaco que tiene su comportamiento cintico, si miran ustedes que diferente tiene con relacin a la curva anterior. Qu podemos concluir con solo mirar la curva y el rea de la curva? Se absorber ms rpido o ms lento que el anterior? Se absorbe ms rpido probablemente, y cmo se elimina? Rta: se distribuye y elimina de una forma ms rpida pero la

CLASE 9 Que estamos tratando de representar aqu en esta grafica? Aqu estamos midiendo la concentracin plasmtica del frmaco despus de administrar una dosis, cuando administramos una dosis nica, y aqu tenemos el tiempo transcurrido en horas, Qu esperara uno despus de que administra un frmaco? Que en algn momento se administre y en la medida en que se va absorbiendo va aumentando progresivamente su concentracin en la sangre, en la medida que transcurre el tiempo. Si nosotros tenemos aqu el tiempo cero que es cuando nosotros administramos el frmaco, obviamente nosotros no vamos a encontrar ninguna concentracin medible en la sangre, pero a medida que transcurre el frmaco se empieza a absorber y esto significa que tambin se inicia un aumento progresivo de sus concentraciones plasmticas fundamentalmente lo hacemos por el proceso de absorcin, pero ustedes recordaran que en la medida que el frmaco va llegando a la sangre tambin empieza a distribuirse y que tanto dura en el torrente sanguneo? Ustedes ya saben que determina que permanezca el frmaco ms o menos en el torrente sanguneo, seguramente tambin de manera simultnea tenemos aqu otros procesos como es el de distribucin. Pero, Qu esta predominando aqu en la primera parte de la curva? RTA: la absorcin. Entonces la velocidad y la cantidad de absorcin predomina sobre la velocidad de distribucin a otros compartimientos diferentes del torrente sanguneo, el frmaco va alcanzando una concentracin progresivamente mayor hasta que alcanza un mximo y esto es lo que llamamos pico de concentracin plasmtica mxima. Despus tenemos una especie de meseta, donde tratan de equilibrarse las velocidades de absorcin y distribucin en el torrente sanguneo pero posteriormente comienza a declinar de manera progresiva la concentracin plasmtica del frmaco en la sangre, ustedes ven que en esta primera fase de la curva descendiente hay una pendiente mayor y en esta segunda mitad hay una pendiente menor. En esta primera parte de la curva tendremos predominantemente la distribucin a otros compartimentos

pendiente de esta curva es mucho mayor pero sin embargo miren ustedes que siempre habr la identificacin de dos momentos diferentes; una pendiente ms pronunciada y otra pendiente menos pronunciada que corresponde a los procesos que ya vimos. Igual ac tenemos la concentracin plasmtica del frmaco y el tiempo transcurrido en horas. En la medida que el frmaco se absorbe y pasa al torrente sanguneo se va aumentando progresivamente su concentracin hasta que alcanza una concentracin mxima en sangre, a eso le llamamos pico de mxima concentracin plasmtica, y cmo determinamos ese valor? Cuantitativamente como determinamos ese valor? RTA: pues tenemos que referirnos a esta escala numrica que nos determina la concentracin que ms frecuentemente se expresa en microgramos/mililitro. Si queremos saber cul es el valor de la concentracin plasmtica en este pico pues simplemente trazamos una lnea y aqu tenemos en esta escala el valor de la concentracin plasmtica mxima y eso es lo que llamamos Cmax. Y el Cmax es el valor de la concentracin plasmtica de un frmaco. Para alcanzar esa concentracin plasmtica mxima tuvo que haber transcurrido un tiempo y si nosotros queremos saber cul fue el tiempo transcurrido, pues trazamos una lnea que va desde el tiempo y aqu tenemos representado cuanto tiempo en horas demoramos en alcanzar la concentracin plasmtica mxima. Este punto ac en este eje se denomina tiempo de obtencin de la concentracin plasmtica mxima, que en resumen lo llamamos el Tmax y entonces tenemos ya dos referencias, el valor del Cmax y el valor del Tmax. Pero hay otro aspecto importante que nos traduce razonablemente el comportamiento del frmaco en el organismo y es que tenemos esta rea, toda esta rea que est por debajo de la curva y la podemos calcular matemticamente. Esto se llama rea bajo la curva. Y tenemos que recordar estos 3 parmetros: 1. 2. 3. Cmax. Tmax. rea bajo la curva.

concentracin plasmtica hasta el pico de la concentracin plasmtica mxima y aqu tenemos el valor del Tmax. El frmaco va disminuyendo de manera progresiva sus concentraciones plasmticas en la sangre hasta que alcanza el 50% de su concentracin mxima inicial. Si nosotros vamos disminuyendo progresivamente y siguiendo esta lnea vemos que la concentracin del frmaco en la sangre, habr algn momento en el tiempo donde se alcanza la mitad de la concentracin mxima inicial es lo que denominamos la vida media de un frmaco, entonces esto se expresa grficamente 1/2 como T o T medios, el valor de la vida media de un frmaco y ya sabemos qu valor corresponde en el tiempo, tiempo transcurrido para que la concentracin plasmtica mxima inicial se reduzca a la mitad. Podemos decirlo de diferentes manera lo importante es que el concepto no vare, este valor desde el momento en que se empieza a administrar se empieza a contar el tiempo y cuando en este punto de la curva en donde se alcanza el 50% de la concentracin mxima, calculamos, vamos contando aqu cada punto de esta curva corresponde a un valor de concentracin, si aqu fueron 15 g/ml o 120 g/ml la Tmax cuando lleguemos a un punto que es 70 g/ml en esta ocasin vamos a la curva y bajamos al tiempo y a esto lo llamamos vida media y eso tambin le encontramos equivalentes (es decir otros nombres: vida media biolgica, vida media de eliminacin). El concepto es el mismo, o tiempo medio de eliminacin, de cualquiera de esas formas estamos hablando del mismo contexto. Alguien pregunta algo y el responde: experimentalmente podemos hacerlo en una persona pero generalmente se obtiene de un grupo de sujetos, de un nmero determinado, que tienen similares condiciones fisiolgicas y se administra un mismo frmaco en la misma va; lo podemos hacer en un paciente o en varios. Puede ser en un solo paciente al cual nosotros vamos a ir tomndole muestras de sangre en la medida que transcurre el tiempo y vamos midiendo la concentracin plasmtica inicial, all habremos obtenido el tiempo de la vida media, experimentalmente en humanos se pueden hacer estos clculos? Claro que s y vamos a verlo ms adelante esto para que sirve. Para que ser til el concepto de vida media? Sirve para: 1. Una utilidad es para determinar cada cuanto tiempo tenemos que administrar la siguiente dosis del medicamento. El tiempo de vida media nos sirve para decir ms o menos cual es la duracin del efecto farmacolgico.

Que son propios y caractersticos de cada frmaco, despus de administrar una dosis nica, y esos 3 parmetros nos van a servir para determinar la bioseguridad de un frmaco. Y si queremos calcular el valor de la biodisponibilidad primero deben determinar el Cmax, Tmax y el rea bajo la curva. Nosotros podemos tener una curva menos amable pero ms didctica, entonces para poder explicar el concepto y aqu nos da esa curva que no traduce necesariamente el comportamiento fisiolgico del frmaco en el organismo porque aqu en este eje estamos trabajando con el logaritmo de la concentracin plasmtica del frmaco y aqu tenemos el tiempo transcurrido por eso nos da una curva con estas caractersticas, una curva ms rgida pero que sirve para nuestros propsitos, aqu tenemos representado el mismo proceso, absorcin del frmaco, aumento progresivo de la

2.

Fjense ustedes que cuando nosotros administramos no se ha eliminado la totalidad de la dosis anterior y eso tiene una razn de ser seguramente ustedes ya sabrn y podrn mapear cuales son los factores que determinan la duracin de la vida media de frmaco.

Aqu tenemos representado lo que sucede en un rgimen de 2 mltiples, tenemos la concentracin plasmtica de un frmaco miren mg/ml y tenemos el tiempo transcurrido en horas. Nosotros podemos tener ac, si sobreponemos una curva como la anterior nosotros podemos decir, que empezamos ac hacemos esto y volvemos y bajamos, siempre habr para ese mismo frmaco bajo esas mismas condiciones una concentracin mxima en sangre y es lo que nosotros llamamos Cmax ustedes pueden observar que aqu desafortunadamente en esta diapositiva estn los valores invertidos por favor no confundirlos. Para otros este punto ser Cmax, si trazamos una lnea tanto nosotros queramos pero tambin se sabe que hay una concentracin plasmtica mnima que el frmaco debe alcanzar en sangre para garantizar que se est produciendo el efecto benfico esperado. Si esta concentracin plasmtica mnima no se alcanza, es posible de que no estemos hablando de que se produzca el efecto benfico esperado. Por lo tanto habr tambin una concentracin plasmtica mnima que esperemos que el frmaco alcance en sangre par que se produzca el efecto benfico en sangre y a eso le llamamos Cmin o concentracin plasmtica mnima como ustedes pueden observar habr un rango de valores plasmticos de frmaco entre Cmax y Cmin. Si vemos en un rgimen de dosis mltiple, primero venimos y damos una dosis y cada una de estas porciones de la grafica nos representara una curvita individual de las que vimos en la grafica anterior, entonces en la primera dosis, alcanzamos una determinada concentracin y aqu empieza nuevamente a disminuir pero viene la siguiente dosis y volvemos a la siguiente, empieza a disminuir nuevamente la concentracin plasmtica y viene la siguiente dosis. Como debe ser la siguiente dosis? Utilizando el mismo medicamento en la misma dosis farmacutica y con la misma cantidad de principio activo y con el mismo intervalo de tiempo. Nosotros no podemos variar cada dosis. Tiene que administrarse bajo las mismas condiciones y transcurrido cierto tiempo esperamos que las concentraciones plasmticas del frmaco se estabilicen dentro de ciertos valores ustedes entendern que es un proceso dinmico, un proceso biolgico y por lo tanto no podemos aspirar a que la concentracin plasmtica del frmaco se mantenga como un alinea recta, eso sera prcticamente imposible, entonces lo que hay es ciertas concentraciones plasmticas que oscilan en ciertos valores. Y esperamos que oscilen entre Cmax y Cmin despus de transcurrido cierto tiempo. Esto es lo que nosotros llamamos en un rgimen de dosis mltiple, el estado de equilibrio. Y esto quiere decir que el frmaco en sangre despus de cierto tiempo transcurrido alcanza concentraciones plasmticas que se mantienen ms o menos estables, dentro de cierto rango

de valores y ese rango flucta entre Cmax y Cmin. Y ese rango es el que llamamos EL RANGO TERAPEUTICO. Mientras las concentraciones plasmticas se mantengan dentro de ese rango de valores estamos garantizando que se est produciendo el efecto benfico esperado, es decir el efecto teraputico. Bueno y por qu ocurre esto : por qu despus de transcurrido cierto tiempo encontramos que el frmaco alcanza concentraciones ms o menos estables variando siempre dentro de este rango? Porque yo el frmaco se ha distribuido en los diferentes compartimentos corporales y alcanza valores uniformes, (ojo es distinto de que alcancen a que alcance valores iguales o similares), la concentracin relativa del frmaco en cada compartimento corporal puede ser diferente pero se mantiene uniforme a travs del tiempo, establecindose un equilibrio entre las concentraciones plasmticas del frmaco en sangre y las concentraciones del frmaco en el liquido intersticial e intracelular. Se alcanzan concentraciones estables en la sangre, y eso que traduce? Que esas concentraciones en la sangre se mantienen ms o menos estables y fluctan dentro de estos concentraciones dentro de este rango, por que ha encontrado un equilibrio en su concentracin plasmtica que la concentracin que est en lo compartimentos que son diferentes a los que estn en el torrente sanguneo. Entonces uno dice, Sera que yo puedo determinar la concentracin del frmaco en el sitio de accin? Probablemente no podamos llegar hasta all pero si tenemos una manera de medirlo. Determinar las concentraciones en sangre y si esas concentraciones se encuentran dentro del rango teraputico yo podra tener la tranquilidad de que si mi rgimen o la forma en que estoy administrando el frmaco posiblemente est dando resultados. Cuanto tiempo despus de estar administrando el frmaco y en dosis repetidas o en un rgimen de dosis mltiples habituales se alcanza el estado de equilibrio? En un tiempo variable equivalente al valor de 4 a 5 veces la vida media del frmaco, aqu tambin tiene utilidad el concepto de vida media. Cuando se espera que se alcance un estado de equilibrio? Entonces el estado de equilibrio quiere decir que el frmaco ha alcanzado valores uniformes, no iguales. As ha alcanzado valores uniformes distribuyndose en los diferentes compartimentos corporales y la velocidad de absorcin es comparable con la velocidad de distribucin y eliminacin es decir, esos parmetros cinticos se mantienen en equilibrio y mientras eso no vare el frmaco se va a mantener dentro de ciertos niveles y esperamos que sean dentro del rango teraputico. Obviamente si varan las condiciones de administracin es posible, que se rompa el equilibrio y si eso pasa vamos a tener algunas dificultades que se las voy a presentar ms adelante. En qu momento se alcanza el estado de equilibrio en un esquema de dosis mltiples? En un tiempo equivalente a 4 a 5 veces la vida media de un

frmaco, si un frmaco tiene una vida media de 6 horas uno espera que el estado de equilibrio se alcance en un tiempo que va entre 24 horas, esto que quiere decir? Ustedes habrn escuchado de pronto que para hacer el seguimiento de un paciente que toma cierto frmaco para cierta condicin clnica se le hace medicin peridica de los niveles en sangre, entonces si yo no puedo a un paciente mandarle a medir los niveles sanguneos para ver en qu valor se encuentran. Si no se ha alcanzado el estado de equilibrio. Por ejemplo: si tengo un frmaco que su vida media es de 14 horas pues yo no puedo decirle al paciente a los 3 das que vaya y se tome el frmaco haber cuanto es su nivel plasmtico para ver si est o no dentro del rango teraputico. Yo tengo que esperar mnimamente un tiempo equivalente entre 4 a 5 veces la vida media, eso quiere decir que debo esperar entre 56 a 60 horas (la vida media era de 14 horas). Si quiero estar ms seguro despus de 72 horas para ver si encontramos frmaco aqu en algn valor de concentracin dentro del rango teraputico, Por qu no le hacemos eso a todos los pacientes? Porque ya ha habido suficiente experiencia de que con determinado rgimen estaremos alcanzando en cierto tiempo esas concentraciones ms o menos estables que garantizan que est produciendo el estado teraputico mientras yo siga manteniendo el estado de equilibrio. Alguien dijo algo sobre efecto doping: el doctor responde: el efecto doping o el efecto dopante tambin tiene que obedecer a estos mismos principios si yo quiero tener y mantener un estado mediante el uso de frmacos que garantice o que por lo menso promueva un mayor rendimiento fsico yo tengo que estarlo manteniendo, para que el frmaco produzca sus efectos tiene que mantenerse dentro de ciertos niveles en el organismo, tiene que mantenerse constante y eso no se toma con una dosis nica. Puede que una dosis nica sea tomando por ah una bebida energizante que llaman redbull o biocross, claro con una dosis de un frmaco yo puedo producir un efecto esperado? Claro. Imaginmonos pues una curva con una sola dosis, el frmaco tiene que hacer esto, tiene que alcanzar y superar la concentracin plasmtica mnima , alcanzar la concentracin plasmtica mxima y se vuelve a eliminar mientras que todo el tiempo se pudo producir el efecto esperado. Entonces si yo voy a tener un dolor y tomo un medicamento analgsico y tomo una sola dosis ser que nos sirve? Claro que s, porque tiene que hacer esto, otra cosa es que yo quiera mantener al paciente durante un tiempo sin la sensacin doloroso, entonces ah opto por un rgimen de dosis mltiples, entonces yo tengo que esperar determinado tiempo para que ese frmaco alcance concentraciones estables en la sangre par que esas concentraciones estn en equilibrio con las concentraciones del liquido intersticial e intracelular y se mantengan ms o menos estables dentro del rango teraputico, mientras yo me mantenga en el rango

teraputico y en este estado de equilibrio estoy garantizando que el efecto se va a producir todo el tiempo que yo quiera, siempre y cuando mantenga las condiciones de administracin, si lo cambio las condiciones de administracin se me rompe el equilibrio. Entonces si nosotros llamamos a esto el rango teraputico, tambin es posible que con un rgimen determinado superemos estas concentraciones plasmticas, sea ,superamos Cmax entonces estaremos en el rango suprateraputico, tendremos valores suprateraputico; y eso tendr algn problema? Entonces por un lado que nosotros sin cometer mayor pecado decimos que la intensidad del efecto es proporcional a la cantidad de frmaco que est disponible en el sitio de accin, tendramos un aumento en la intensidad de los efectos farmacolgicos no solamente del efecto teraputico sino los otros efectos que pueden ser indeseables la mayora de los casos. Entonces me puede aumentar la intensidad del efecto indeseado peor puede ocurrir tambin que si nosotros variamos las condiciones de administracin esta condicin plasmtica no llegue a superar la concentracin plasmtica mnima, entonces ah no tendremos la expresin del efecto teraputico que estaremos en los niveles plasmticos sub teraputicos. Alguien pregunta y el doctor responde: una cosa es el tiempo de latencia de un frmaco otra cosa es la vida media que muchas veces van de la mano con la duracin del efecto, pero no quiere decir que necesariamente tenga que coincidir la vida media y la duracin del efecto, el tiempo de latencia que es? Es el tiempo transcurrido desde la administracin de un frmaco hasta el momento en que se evidencia el efecto, esto quiere decir que mientras yo me mantenga dentro del rango teraputico, estoy garantizando que el efecto se va a mantener todo el tiempo, aunque hay que garantizar las condiciones de administracin por eso son los efectos de los frmacos a largo plazo. Aqu estamos trabajando con el logaritmo de la concentracin del frmaco en sangre y por eso la forma de picos de serrucho son lneas ms rgidas pero igual son propias para explicar el contexto, aqu vamos a reforzar lo que hemos dicho ya, hay un aumento de la concentracin, cada pico de estos nos representa una curva nica que nosotros vimos en la primera grafica y aqu tenemos aumento de la concentracin, pico mximo y luego vuelve a disminuir, aqu tenemos de nuevo la siguiente dosis, vuelve y aumenta la concentracin plasmtica, empieza a disminuir y as sucesivamente hasta que alcanzamos la concentracin plasmtica, superamos la concentracin plasmtica mnima y despus de cierto tiempo nos mantenemos dentro del rango teraputico y aqu est la concentracin plasmtica mxima. Ustedes van a ver que en algunas curvas les llaman aqu concentracin toxica. Alguien pregunta y el Dr. responde: cada punto de estos corresponde a n valor de concentracin plasmtica. Yo no voy a alcanzar el efecto esperado hasta que llegue y supere la concentracin plasmtica mnima, si yo me mantengo por debajo de estos sitios pues nunca voy a alcanzar la concentracin plasmtica mnima y efectos no se producen.

Por que se llama concentracin toxica? Tendra esto alguna razn? Si por que los efectos indeseables que estn produciendo van a depender de la dosis entonces aqu nos referimos a los efectos indeseables que van a depender de la dosis a mayor concentracin plasmtica, mayor intensidad del efecto y ese aumento cuantitativo , esa exageracin de la respuesta farmacolgica que depende de la dosis la llamamos de alguna manera concentracin toxica, hablamos de concentraciones toxicas o de intoxicacin por efecto toxico, vale la pena aclararlo, el hecho de que yo est dentro del rango teraputica, esos no dependen de la dosis, son frmacos que se producen cuando se alcanza esa concentracin plasmtica al mismo tiempo que se produce el efecto esperado tambin pueden ocurrir otros efectos indeseados pero que no necesariamente son resultado del incremento de las concentraciones plasmticas por encima de Cmax. Los vamos a ver ms adelante cuando veamos el contexto de que es una reaccin adversa, un efecto adverso. Esto nos sirve para hablar de un concepto que se llama el ndice teraputico, este lo podemos calcular en la experimentacin animal y vamos a ver ms adelante que para un frmaco pueda ser autorizado para evaluarse en humanos es necesario 4pasos obligatorios, una etapa previa de experimentacin animal , entonces nosotros podemos calcular el ndice teraputico en animales de experimentacin y tambin en estudios clnicos en humanos. Que es el ndice teraputico? es un indicador que expresa el grado de seguridad de uso de un frmaco. Nos expresa que tan inseguro es para su uso en la clnica y de ah saber el concepto de frmacos de un alto mediano, o bajo ndice teraputico, que lo van a encontrar ustedes en la literatura. Como calculamos el ndice teraputico en animales de experimentacin generalmente durante una primera etapa se consiguen los animalitos generalmente roedores y se observa el nmero de animalitos en los que se produce el efecto benfico esperado versus el grupo de animalitos en que se produce el peor resultado cual es? La muerte del animal. El ndice teraputico en animales de experimentacin es una relacin que tiene el numerador con el denominador, el valor que va en el numerador es la dosis letal 50 y esto es la dosis en la cual se produce el efecto benfico esperado en condiciones ideales y si es lo suficientemente seguro para estudiarlo en animales? Pues se calcula el ndice teraputico que se expresa en valores numricos (1, 2, 3.) Entonces como dijo el sabio matemtico que era primo de Pitgoras una fraccin es igual a uno cuando el valor del numerador y denominador son iguales y eso quiere decir que si son 20mg de la dosis letal 50 y la dosis efectiva tambin es de 20mg este frmaco ser poco seguro. Obviamente la dosis letal 50 viene siendo 20 miligramos, entonces que tiene que ocurrir para que sea 5, 10, 15, 20, 30 y 40? El mismo primo de Pitgoras: anaxagoras dijo pues la nica manera para que esto sea as es que tienen que

incrementar el nmero del numerador. Y efectivamente entre mayor sea la dosis letal 50, el frmaco es ms seguro. Cul de los dos frmacos es ms seguro si tengo un frmaco A y un frmaco B y el ndice teraputico de A es 5, entonces la dosis letal 50 para el frmaco A es de 100 y para el frmaco B tiene la dosis letal 50 en 40 entonces podemos decir que el frmaco A es ms seguro que el frmaco B. Porque entre menos necesite para hacer dao, la sustancia es ms peligrosa. Ejemplo: solucin de 100ml de agua en dos recipientes en el recipiente A coloco 50 gotas y en el B 10 gotas, con este recipiente que tiene 50 gotas mato al 50% y con el recipiente B apenas con 10 gotas mato al 50%, cual es ms peligroso? Pues el que necesito menos. Bueno esto en animales de experimentacin, en humanos es: el clculo de ndice teraputico en un humano. Se determina as: en el denominador va la concentracin plasmtica mxima, donde se produce el efecto teraputico. En el numerador va la concentracin plasmtica mnima del frmaco donde se evidencian efectos indeseables txicos. Cuando es en humanos y el ndice teraputico es igual 1 estamos diciendo que ese frmaco es poco seguro. Porque con cualquier variacin pequea que hagamos de la dosis y nos vayamos hacia arriba ya empezamos a aumentar la intensidad de los efectos indeseables. Entre mayor sea la concentracin de Cmax ms seguro es el frmaco. Nosotros decimos cuando un frmaco tiene un ndice teraputico de 1 estamos diciendo que a esta misma concentracin igual nmero denominador se obtiene el efecto benfico esperado pero se empiezan a presentar efectos indeseables. Entonces cualquier variacin que hagamos hacia arriba nos aumentara la intensidad de los efectos txicos. Entre mayor numero en el ndice teraputico es ms seguro el frmaco. Cuando escuchen que un frmaco tiene un ndice teraputico bajo quiere decir que la concentracin a la cual se producen efectos teraputicos mnimos est cerca a C Max. Entonces tengo que tener mucho cuidado con ese frmaco. Que es un rgimen de dosis mltiple? Cuando yo administro cada cierto tiempo una misma dosis bajo las mismas condiciones. El problema cual es? Que puedan variar las condiciones por varias razones durante la administracin de un frmaco y esto tiene impactos en la concentracin sangunea del frmaco. Lo que pasa es que tendramos ejemplo un cambio en el intervalo de administracin con las comidas, si usamos otro

frmaco podemos cambiar las condiciones de administracin y nos pueden afectar la absorcin. Cuando se afecta la velocidad de absorcin se rompe el equilibrio, e igual de cmo se altera la concentracin de frmaco en sangre tambin le sucede esto a los dems compartimentos y se rompe el estado de equilibrio. Ej: si yo le estoy dando a un paciente un frmaco anticonvulsivante, que tiene un ndice teraputico bajo, a estos pacientes tengo que hacerles seguimiento y con alguna periodicidad determino la concentracin plasmtica para ver si el paciente est suficientemente controlado o no, porque hay pacientes que yo sigo el esquema controlado pero no llegan a la concentracin adecuada, entonces siguen sus episodios convulsivos, tengo que analizar de una manera como esta su concentracin en sangre, el problema es que vemos que tiene concentraciones plasmticas del rango teraputico y aun as no logro controlar sus episodios convulsivos. Pero si el paciente est suficientemente controlado quiero comprobar cmo est sus concentraciones para saber por que muchas veces el paciente est controlado pero por encima de las concentraciones plasmticas adecuada. (Entonces vemos a ver si se estn presentando efectos indeseables). Para cada frmaco se han hecho estudios y se considera que para el promedio de la poblacin cuando se administra bajo ciertas condiciones en individuos comparables pues se va a comportar de una manera similar y ya se sabe que puede alcanzar el rango teraputico y desde cuando empiezan a haber efectos indeseables para detener entonces el uso del frmaco. A quien le mido las concentraciones? Se le mide especialmente a las personas que estn usando ndice teraputico bajo. Aqu tenemos otro ejemplo: logaritmo de la concentracin del frmaco, tiempo transcurrido, concentracin plasmtica mnima, concentracin plasmtica mxima y tenemos un frmaco en rgimen de dosis mltiple que despus de un determinado tiempo alcanzamos el rango teraputico. Aqu ya alcanzaron el rango teraputico entonces se supone que ya est haciendo el efecto si lo queremos seguir manteniendo el efecto y mantenerlo de manera indefinida, (si queremos mantenerlo de manera indefinida es que estamos manteniendo las condiciones de administracin, para mantener las concentraciones ms o menos estables para que flucten en este rango. Mientras nos mantenemos dentro del rango tendremos el efecto teraputico. Es probable que con la primera dosis que nosotros consumamos llegue a hacer efecto pero para mantenerlo nos toca poner unos intervalos de administracin y adems mantener las condiciones del medio.

Para cada frmaco el comportamiento cintico nos dice en que momento se alcanza el rango teraputico que su efecto tambin es dependiente de la vida media. Cuanto tiempo transcurre para que aqu y aqu descienda por debajo del ndice teraputico? Que se supone que cuando yo dejo de administrar una dosis, si vuelvo y la otra dosis no la administro entonces empieza a bajar? Entonces transcurrido cierto tiempo en el cual no se administre la dosis se va bajando la dosis hasta que baja del rango teraputico. La vida media se utiliza en las curvas de dosis nicas. Despus que estoy debajo de C min no se expresa el efecto teraputico. Qu cosas pueden bajar la concentracin? Que sea la ltima dosis del tratamiento, o puede ser que le pudo haber cambiado la forma farmacutica (no es lo mismo dar un medicamento en forma de tabletas que en forma de grajeas, no es lo mismo las formas de liberacin rpida que las formas de liberacin lenta y sostenida o programada, as tengan el mismo principio activo, recordar que la forma farmacutica es un factor de la biodisponibilidad), puede ser la expresin de una interaccin farmacolgica o con alimentos (que se tomen el frmaco lejos de las comidas). Las interacciones farmacolgicas se tienen que empezar a evaluar en el momento en que el paciente diga que no est sintiendo el mismo efecto de antes, o el mdico evala al paciente y considera que no est teniendo una respuesta adecuada a pesar de que est siguiendo el rgimen teraputico. Otra cosa que puede ocurrir para que baje la concentracin es que haya dado una dosis menor, que aumento el intervalo de administracin y esto puede ser peligroso. Muestra la grafica y dice que la lnea roja muestra que se ha mantenido el rgimen teraputico de varios das donde nos estamos manteniendo en el estado de equilibrio, y fjense que cuando el equilibrio se rompe empieza a disminuir la concentracin plasmtica del frmaco de manera progresiva y en algn momento que esto est ocurriendo nos vamos a encontrar (seala y la parte decreciente de la grafica) y pregunta: ser que saber que tan abajo nos encontremos es de inters? Entonces llega el paciente y dice: doctor que hago que tengo que confesarle algo. Es que no me he tomado las tres ltimas dosis que me dio, ser que tengo que hacer? Me tomo las que me deje de tomar o empiezo otra vez? La respuesta es depende, depende de: el costo que tengamos que pagar por haber dejado de tomar la anterior dosis, y depende del ndice teraputico del frmaco. Son dos consideraciones inciales pero no las nicas. 1. Consideremos que tratamos con un paciente trastornos convulsivos, entre ms all pasado el tiempo de la ltima dosis ms abajo estamos en la concentracin. Podemos decir al paciente que

tranquilo que tome lo que le falta y vamos a ver que llega a superar Cmin y se vuelve a ubicar dentro del rango teraputico. Cuanto tiempo ha transcurrido? existe algn riesgo para el paciente? Claro porque estamos en niveles subterapeuticos, es decir no estamos garantizando que se d el efecto teraputico y en ese momento puede tener un episodio convulsivo. Entonces lo que tenemos que decirle al paciente es, mire el costo que tenemos que pagar es alto, por lo tanto tmese los dos que tena antes y contine, que puede pasar? que lleguemos ms rpido a este periodo o que nos pasemos por encima de Cmax. Si es un frmaco con alto ndice teraputico, no vamos a tener ninguna dificultad, pero si tienen un bajo ndice teraputico tendremos que pensar: Cuales son los efectos esperados que dependen de la dosis por encima de Cmax? Entonces ah valoramos el riesgo y el beneficio de su efecto. Bueno si l dice que le da sueo y ve borroso, hay que ver que esto es tolerable en comparacin a los episodios convulsivos que tiene. Es decir nos toca evaluar la integridad del paciente y ver cul es el costo que hay que pagar mientras el paciente no tiene concentraciones dentro del rango teraputico o si pasa por encima de Cmax. Situacin ideal: tengamos un algo costo pero los frmacos tengan un alto ndice teraputico. 2. El segundo problema es estar considerando como varan las concentraciones plasmticas de ese frmaco en relacin con la dosis. Muestra una grafica y dice: tenemos la concentracin plasmtica del frmaco y ac tenemos la dosis. Entonces lo que vemos es que a medida que vamos incrementando la dosis aumenta linealmente la concentracin plasmtica del frmaco y aqu administramos una dosis determinada, a esta dosis alcanzamos Cmin y a medida de que aumentamos la dosis aumentamos la concentracin plasmtica. Mire que ac logramos la dosis y nunca nos pasamos de Cmax. ENTONCES LAS CONCENTRACIONES PLASMATICAS VARIAN EN PROPORCION DIRECTA CON LA DOSIS ADMINISTRADA. Uno puede predecir que si yo le doy una dosis equivalente al doble estoy aumentando al doble la concentracin plasmtica.

dosis del anticoagulante para que se duplique su concentracin plasmtica y se produzca el doble de la intensidad del efecto. Entonces podramos decirle en algunos casos al paciente: tranquilo siga tomando las dos dosis que le faltaron, pero sin embargo nosotros debemos saber el ndice teraputico. Pero en otros casos no puedo decirle: doble o tmese lo que le falta por que tienen un comportamiento distinto. Algo de tener en cuenta es que claro podemos aumentar la dosis o tambin disminuir el intervalo de administracin pero siempre y cuando tengamos en cuenta que no se vaya a pasar de Cmax ya que va alcanzar concentraciones plasmticas ms rpido. Por eso es que uno debe mantener en lo posible estables los regmenes de acuerdo a lo recomendado, por que se recomienda? Porque ese es el rgimen que garantiza el comportamiento del frmaco.

Aqu tenemos el concepto de DOSIS DE CARGA: En algunos libros o con el vocabulario de la clnica tambin se le dice DOSIS DE IMPREGNACION. La dosis de carga, puede ser el equivalente a una o ms dosis mayores que la habitual. Y que permiten alcanzar con mayor rapidez el rango teraputico. Entonces la dosis de carga siempre ser una o ms dosis mayores que la habitual. Ej: administre 1 gramo en la primera hora y luego 1 gramo cada 6 horas, esto es para alcanzar ms rpidamente la concentracin plasmtica mnima y el rango teraputico y hacer que se manifieste el efecto teraputico esperado ms rpidamente. Esto se da para los frmacos que tengan una vida media larga. Dgame si un frmaco tiene 24 horas de vida media en qu momento alcanzaremos el estado de equilibrio? Nunca debe ser rpido si el paciente est en urgencias, entonces lo que debemos hacer es alcanzar el efecto teraputico y mantenernos en el rango teraputico para que no se pierda el efecto, entonces no podemos seguir enviando dosis de carga sino la habitual o dosis de mantenimiento. Por eso ustedes van a escuchar la palabra DOSIS DE MANTENIMIENTO, la dosis que mantiene las concentraciones plasmticas dentro del rango teraputico. Nosotros no podemos seguir administrando la dosis de carga otra vez porque llegaremos a Cmax muy rpido. Es decir que va a depender tambin del rango teraputico. Generalmente se usa para frmacos con bajo ndice teraputico. Entonces dosis de carga nos manda a Cmin y luego para mantenernos en el rango teraputico a un intervalo tienen que ser con una dosis habitual de mantenimiento. Esto puede verse ejemplarizado en los anticonceptivos orales, si a la mujer no toma la dosis de mantenimiento un da aumenta el riesgo de embarazarse.

Pero que puede ocurrir con otros frmacos? miren que tienen un comportamiento diferente, miren que a una determinada dosis voy aumentando la concentracin plasmtica pero con una cintica completamente distinta, y llego a esta dosis donde alcanzo Cmin y aumento la dosis y empiezo a entrar dentro del rango teraputico, pero miren ustedes que solamente necesite aumentar muy poco la dosis y se me duplico la concentracin plasmtica. Esto tambin puede ocurrir en el comportamiento cintico de un frmaco. Les voy a dar un ejemplo muy sencillo los anticoagulantes orales, con una muy pequea dosis que yo aumente, incrementa el efecto anticoagulante. No necesito doblar la

CLASE 10

FARMACOGENETICA

Frank Gonzlez (suizo) logro hacer todo el estudio prehistrico del citocromo mire la edad que le pasa 3500 millones. Hay otros estudios que hablan de 1200 millones de aos, o sea que ya tenamos algo en este planeta antes de que el homo sapiens fuera homo sapiens. El citocromo es capaz de tomar cualquier semiobiotico, cualquier sustancia del exterior que pueda hacer cambios en el interior del organismo Es un sistema tan capacitado que est bien viejito para coger todas las sustancias que ustedes manejan. ese citocromo es una superfamilia o sea que es un conglomerado de estructuras y ese conglomerado en el humano se han identificado ya 18 familias del gen y estas a su vez dan subfamilias entonces ya van 43 y muchas de esas subfamilias poseen izo enzimas. Cul es la diferencia entre familia, subfamilias isoenzimas? Es la similitud en la secuencia del DNA Familia 40% de similitud en toda la secuencia del gen Subfamilia 55 al 60%

Todas las personas no nos comportamos igual con los medicamentos Cada individuo es particular Es el estudio de las variaciones de respuestas a los frmacos determinada genticamente Por ej: las personas que responden mejor o son ms tolerantes al alcohol es porque tienen una gentica determinada para eso

OBJETIVOS DE LA INVESTIGACION EN FARMACOGENETICA identificacin de variaciones en la respuesta a los frmacos determinados genticamente. Qu significa? a usted cuando nace pueden hacrsele estudios y saber cmo va a responder a unas variantes de sustancias.

el estudio de los mecanismos moleculares que causan variaciones. por eso cuando les hablaba en adinamia de que ya podramos estudiar cambios a nivel de receptores es porque encontraron variaciones en la respuesta a determinada sustancia y entonces lograron establecer que el cambio en esa respuesta era secundario al cambio en los receptores y que eran diferentes en todas las poblaciones. tal vez el ms importante: el estudio del significado clnico el desarrollo de mtodos simples para la identificacin de individuos susceptibles antes de que el frmaco sea administrado

Isoenzimas: 90 % y se la pongo m as grave esta isoenzima pueden tener mutaciones y esta tener una similitud del 99.9 % y solo hay un aminocido que lo cambia. Las tres primera familias 1, 2,3 son la mas importantes son las que tienen la responsabilidad de manejar todos los frmacos o la mayora de los frmacos en su metabolismo. Cuando llega un frmaco al sistema enzimtico uno esperara que solo un sistema llegara y la cogiera que pasa aqu? hay un problema que un frmaco puede coger varios caminos para metabolizarse. Cul es la importancia? Si ese camino que est Tomando es el principal o no, es decir que hay rutas secundarias que sirven para metabolizacin pero hay rutas principales y esto va a llevar cambios en el metabolismo y en la respuesta qumica. Entonces como les vena diciendo tenemos la familia 1,2 ,3 CYP1 primera familia de citocromo P450 CYP2 CYP3

Fjese de que les haba hablado que estos problemas de variaciones estaban ntimamente relacionados, era la cintica de los frmacos y uno de los responsables es el citocromo P450. No quiere decir que los estudios de frmaco gentica se hagan con solo ese seor, se logran hacer con otras enzimas que ms adelante vamos a mirar pero este es muy importante.

Citocromo p450 principal catalizador de reacciones Biotransformacin origen 3500 de aos localizacin en el retculo endoplasmico humanos identificacin 12 familias del gen de

Estas son las 3 principales para el manejo de seno biticos las otras 15 manejan muchas ms sustancias de tipo endgeno. A las subfamilias de esas familias le colocaron letras CYP2C esta hasta aqu seria la subfamilia y vamos a tener la a, b, c, d, e de determinadas familias. Ejemplo: de la CYP1A subfamilia A y tenemos isoenzima la 2 entonces CYP1A2

subfamilia CYP2C que puede tener isoenzima 2C9, 2C10, 2C18, 2C19 Cuando se encuentran nmeros partir de la subfamilia empezamos hablar de isoenzima El 2C10 ES UN SEUDOGEN Y ES NECESARIO PARA ACTIVAR AL 2C9 y el SC18 tambin es un seudogen y es necesario para activar al 2C19. Usted en la secuencia debe tener 2C10 para que 2C9 tenga actividad. El 2C10 no genera ninguna respuesta por eso es un seudogen. CYP2D6 en su gen debe tener al 2D7 y al 2D8 Si no estn ellos 2 la 2D6 no se puede expresar y por lo tanto pierde su actividad. El citocromo P450 parte de un gen ancestral y que en su evolucin ha logrado partirse y quedaron varios cromosomas

2D6: est en el cromosoma 22 y est involucrado en el 24 % de los metabolitos y de ese 24% lo ms importante tal vez all para recalcar es que tiene que ver con muchos frmacos: antidepresivos, neurolpticos, algunos anticonvulsionantes, antiarrtmicos, analgsicos. Si nosotros nos ponemos a mirar hay muchos frmacos y que son de amplio uso que pueden corresponder a frmacos que no estn haciendo efecto pero puede ser por dao del gen. Cuando estamos hablando de una respuesta farmacolgica que tiene una variacin es porque su metabolismo es polimrfico y esto hace referencia al rasgo mendeliano o monogenico que existe en la poblacin en al menos en dos fenotipos y presumiblemente dos genotipos con una frecuencia mayor al 12% que no d8istingue si el fenotipo se debe a una variante alelica homocigoto o heterocigoto. La expresin genotpica en la prctica cintica que es? que es un metabolizador rpido o metabolizador lento y podemos encontrar adems ultra rpidos, intermedios y otros lentos o sea que podemos encontrar hasta 4 rasgos fenotpicamente diferentes. la gran mayora de la poblacin es metabolizadora rpida Presumiblemente 2 genotipos Cuando a mi me hablan de 2 genotipos es que puede ser el rango dominante homocigoto heterocigoto o recesivo. Cuando se expresara el problema? Rta: cuando encuentra los dos recesivos homocigotos si es heterocigoto dominante podra ser intermedio

3A: responsable del metabolismo del 62% de las sustancias. Cul es la gran ventaja para nosotros? Afortunadamente, a pesar de sufrir variaciones genticas no tiene trascendencia en la clnica eso es bueno o sea podemos encontrar respuestas variables en la poblacin pero esa respuesta no va a variar la respuesta clnica que si la tienen otras. 2E1: involucrado en un mecanismo que muchos han utilizado. Con este se metaboliza el alcohol, el alcohol es de ese que necesita 2 enzimas para su metabolizacin; una acetilacin y una oxidacin y para oxidar se necesita el 2E1 Entonces por ejemplo una persona muy resistente al licor es porque utiliza los dos sistemas el de metilacin y el de oxidacin. 1A2: Importantsimo con este se maneja una sustancia que es la teofilina (utilizada pacientes con asma) este se observa ms en determinada poblacin, en negros la expresin esta disminuida

Pero los recesivos son los que generaran que fueran metabolizadores lentos porque no estn expresando la enzima, usted puede tener una respuesta continua, una curva unimodal y es cuando usted encuentra que toda la poblacin hace lo mismo (campana de gauss). Pero cuando es discontinua (polimrfica) se puede expresar de forma bimodal o trimodal es decir que no toda la poblacin se comporta de la misma manera. ahora podemos tener una trimodal y aqu vamos a tener los metabolizadores rpidos, intermedios y lentos. Los ultrarrpidos: aquel frmaco que necesita muy poca dosis para obtener efecto y esto porque? porque uno saca la secuencia del gen y se da cuenta que tiene la doble carga gentica sea pueden llegar a tener el doble de gen pero de toda la poblacin estamos hablando del 0.05%.

concentracin del frmaco original. y de esta manera se logra una relacin. entonces miremos el ejemplo del fenotipo CYP2D6: usted lo que administra es: Cules de ellos tendran ms riesgo de tener ms efectos indeseables a la aplicacin del frmaco? Los metabolizadores lentos van a tener una mayor prevalencia de posibles intoxicaciones Cuando seria benfico ser metabolizador lento? Resulta que si usted tiene la CYP1A2 tiene una respuesta dual si usted la tiene ella precipita sustancias cancergenas como es la que ustedes manejan cuando asan la carne. Si tuviramos bien la CYP1A2 estaramos precipitando las sustancias cancergenas. Entonces que pasara si usted fuera metabolizador lento? Pues que no dejara y no estara expresando esas sustancias pros cancergenas Como se determina el fenotipo? se administra una dosis oral de un frmaco prueba se obtiene la relacin metablica (RM) mediante la determinacin en orina o en sangre de las concentraciones tanto del frmaco prueba como su metabolito. Debrisona Starteina Dextometorfano Metroproloil

luego en orina dextrametrofano y a las 8 horas frmaco principal y de su metabolito 2D6 y hago mediciones con HPLC cromatografa liquida de alta resolucin. Que tengo que hacer? buscar la mejor herramienta que me permita hacer la medicin. Para unos ser cromatografa de gases para otros de electrones y para otra liquida. En suiza y en china se hicieron estudios y lo que utilizaron fue un cromatograma de un antidepresivo que fue la himipramina la himipramina tiene todos estos metabolitos: I-10 hidroxilimipramina II-2 hidroxidesipramina III-2 hidroxilimipramina IV desipramina V imipramina VI imipramina Noxido

Los estudios para la determinacin del fenotipo se lograron en 1977 con el estudio en dos grupos a la vez uno alemn y otro Ingles con isoenzimas diferentes. Ingles: isoenzimas: debrisoquina: bloqueador ganglionar usado en tensin alta. alemn: isoenzima: demitrofeina relajante muscular

Y el que nos importaba era el que utilizaba el CYPSD6 que es la desipramina entonces fjese en lo que tenemos una concentracin significativa de desipramina y una concentracin significativa de desipramina En la grafica se observa una concentracin del frmaco y otra del metabolito. Qu se puede concluir? Cul es metabolito lento el 1 o el 2? la imipramina porque usted no est viendo la expresin de una alta expresin del metabolito. Entonces haciendo estudios fenotipos se puede decir si es metabolito lento o rpido. Otro estudio mostr entonces la distribucin del rango metablico urinario de debrisoquina versus 4 OH debroquina entonces es una curva bimodal. Entonces en la poblacin china se encontraron poquitos metabolizadores lentos el 1% y en Suiza el 9% Hicieron el mismo estudio en Japn y encontraron 0% de metabolizadores lentos En frica 19% de Met. lentos En Holanda 7%

entonces se lograron establecer similitudes entonces existen unos frmacos que ya se sabe como es el metabolismo, entonces lo que uno hace es coger una poblacin, hago que toda esta poblacin sea sana y determino concentracin. entonces se administra una dosis oral de un frmaco prueba y lo que hago es obtener la relacin metablica haciendo determinacin en orina o en sangre y entonces lo que tenemos ahora es tcnicas de cromatografiacas que lo que hace es medir la concentracin del metabolito y la

Poblacin blanca en Uruguay 7% Poblacin indgena en Panam 4% En Colombia 7 al 9% Cual es el riesgo de los chinos? el riesgo de los chinos es que si usted hace interaccin farmacolgica y una de las herramientas bloquea la SD6 esos intermediarios se vuelven lentos porque miren donde estn hay una gran cantidad de metabolizadores intermedios y los suecos son metabolizadores rpidos la mayora tienen buena respuesta al 2D6. O sea que cuando usted tenga que utilizar 2 frmacos esos 2 frmacos utilizan la 2D6 y uno de ellos sea inhibidora de la ruta que va a pasar con el otro se bloquea entonces usted lo sigue tomando a dosis teraputicas y se est intoxicando, como no lo puedo metabolizar est aumentando su concentracin plasmtica.

Defecto del gen Parcialmente deficiente (es cuando en la lectura solo fallo un aa y entonces puede expresar la mayora de la actividad pero no es de actividad. o sea no est totalmente eficaz Alteracin funcional Duplicacin amplificacin o

No met del frmaco Decrece la razn metablicas del frmaco

Especificidad del sustrato alterada Dnde puede estar el cambio? En el sitio activo de la enzima Incremento de la razn metablica del frmaco

entonces esa curva donde tenemos la mayor expresin se va a dar bien al inicio de la curva por lo que es bien poquita la poblacin que es ultrarrpida. Qu le pasara a cierto individuo que est tomado determinado frmaco que se metaboliza por la 2D6? con dosis habituales respondera? NO Requerira mas frmaco porque cada cosita que recibe la metaboliza entonces necesita ms frmaco para poder lograr la respuesta farmacolgica. METABOLIZADOS POR LA CYP2D6 POLIMORFICA Antidepresivos:

GENOTIPIFICACION Las 2 tcnicas ms importantes son la: la PCR alelo especifico RFLP polimorfismo por enzima de restriccin de la longitud de fragmentos

pero actualmente lo que est centrando la investigacin es algo que se llaman los CNP que son de un nico nucletido sea que usted tiene una tripleta y de la tripleta solo expresar los dos y el otro queda cancelado y eso da para tener defecto a nivel de la enzima. predice 90 al 95 % de precisin que es lo que tiene el seor. El gen de la 2D6 tiene una carga de 29 pares de bases y lo que les deca para usted expresar 2D6 necesita el 2D7 y el 2D8. El ultrarrpido tiene 44 pares de bases o sea que fuera de tener 2D7 y 2D8 tiene un D7AP mas toda la secuencia mas 2D6 o sea que aumenta su carga y su respuesta final es muy rpida RFIP: SE utiliza estas enzimas de restriccin: B: Bam H1 E: Eco R1 H: Hind III K: Kph1 X:Xbn 1 Entonces: DEFECTO CONSECUENCIA

amitriptilina dermipramina imipramina paroxetina

Beta bloqueadores: metroprolol propanolol timodal

Neurolpticos: Haloperidol perfenazina tioridazina

Antiarritmia: Flecainide encainide

Miscelneo: codena nicotina

Les traigo a colacin lo que decamos que haban otras enzimas relacionadas ya dijimos del citocromo p450 resulta que tambin est la N acetiltransferasa que tiene una isoenzima que es la NAT II que es muy importante en el metabolismo, esta permite que una gran cantidad de la poblacin haga acetilacin de frmacos y hay estara por ejemplo la isoniacida y esta requiere de la NAT 2 para su metabolismo. Entonces cuando usted tiene una respuesta polimrfica de la NAT 2 que vamos a encontrar? Resistencia a ese frmaco. Tenemos la S metilacin por tiporina metil transferasa TPMT y una que uno cree que no est al alcance de nosotros pero si est al alcance. y corresponde a la hidrlisis de esteres por pseudocolinesterasa o colinesterasa plasmtica (PSCHE) que es una gluconilcolinesterasa.

b. tengo el frmaco original que tiene una muy buena excrecin se metaboliza y va a producir un metabolito activo que tambin tiene una ruta de excrecin que cuando usted encuentre el asterisco es que tiene polimorfismo que quiere decir? que el frmaco original utiliza la ruta original para ser excretado y esa es la ruta polimrfica y el metabolito cuando trabajo y ya va a salir tambin es polimrfica Qu le va a pasar si es metabolizador rpido? tendr algn problema? NINGUNO por cualquier lado por donde coja le va a ir bien. Pero que pasa si esa ruta es polimrfica? Rta: que el frmaco se acumula por lo tanto puede ser toxico. Como frmaco puede pasar a metabolito? SI Pero el metabolito tambin se acumula sea que la implicacin toxica va a ser casi doble por querer trabajar como frmaco y como metabolito y va a hacer toxica porque esta ruta es polimrfica por lo tanto no se puede eliminar y fjese que estoy usando dosis usuales va a encontrar pacientes que se intoxican. Polimrfica: quiere decir que es metabolismo lento c. tenemos la flecainida que es antiarrtmico, frmaco con actividad, muy buena excrecin. La que es polimrfica es la ruta para producir el metabolito y el metabolito sale. Entonces si es metabolismo rpido: bien porque de esta parte activa pasa a metabolito y sale. Coloqumosle entonces una ruta polimrfica sea que tiene variacin en el 2D6 vamos a producir el metabolito? NO. Se acumula, el frmaco y el riesgo es que se dae el rin. d. Otros antiarrtmicos de la misma familia:

Resulta que cuando un anestesilogo va a utilizar un anestsico o desbloqueadores neuro musculares tipo pseudonilcolina que necesita?. Para usted acabar la accin e la succinilcolina pues usted necesita de una colinesterasa que rompa esa succinilcolina y de esa manera acaba la actividad del bloqueo. Ya hay hospitales que paciente que va a entrar a ciruga paciente que le hago determinacin de colinesterasas y miro si son atpicas o no y de esta forma el anestesilogo sabe a que se puede a tener. Cuando ustedes encuentran este frmaco y lo ven con sombra quiere decir que esta activo a. El tiene una ruta de excrecin chiquitina pero este coge la autopista y produce un metabolito y este metabolito utiliza la autopista para hacer chicha, ej; metroprolol

Entonces si el personaje es metabolizador rpido la depuracin de ese frmaco va hacer muy buena rpida pero que pasa si es metabolizador lento si esta ruta es la que utiliza el CYP2D6 no voy a depurar de la misma manera entonces que va a pasar con el va a quedar ms tiempo por lo tanto usted prolonga la vida media y por lo tanto va a tener mayor efecto y va. A hacer toxico porque est utilizando una ruta muy pequea para depurarse y el va a quedar porque esta ruta no se da. Est bloqueada.

Frmaco activo pero tiene una va secundaria de eliminacin muy poco importante utiliza autopista y produce un metabolito que es activo y este utiliza la sper autopista para ser eliminado tanto el metabolito lento como el metabolito rpido son similares si usted coge el

rpido coge la ruta y sale, si es lento sale poquito pero sale porque no est teniendo polimorfismo aqu. Entonces de todas maneras la respuesta va a ser similar.

tendra si fuera met lento? Se acumulara y no tendra respuesta y no responde es porque no metaboliza.

e.

frmaco activo utiliza sper autopista para ser eliminado y le est diciendo que la ruta de CYP2D6 no es importante produce el metabolito que no tiene actividad y sale por autopista. Propanolol (bloqueador beta no selectivo) 4

CLASE 11

MEDICAMENTOS GENRICOS

Hidroxilacion Entonces que sucede que no hay diferencia para eso tengo otra que utiliza otra enzima que es importante por eso no hay respuesta significante al propanolol

f. pro frmaco va a producir el metabolito que es el que tiene actividad pero ese pro frmaco utiliza sper autopista esta ruta no es importante para l y cuando se activa si es un m. rpido entonces que va a pasar? codena puede pasar a morfina Qu va a pasa si es un metabolizador lento a un metabolizador rpido? va a ser muy similar si la codena va a utilizar la CYP2D6 va a pasar a morfina y ella si es la que tiene actividad pero como la ruta no es la principal para la codena los cambios en el metabolizador lento y lapido no sern importantes. y por ultimo g. este ya utiliza otra isoenzima que es la 2C9 MERFITOINA La ruta principal para llegar a su met es la principal entonces este que importancia

Los medicamentos genricos siempre y cuando cumplan los requisitos fundamentales permiten el acceso de las clases sociales ms pobres al uso de los medicamentos, porque? Porque generalmente estos medicamentos genricos tienen un costo menor de adquisicin porque el proceso de produccin es menor como llegan esos mismos principios activos a otros laboratorios que lo la fabrican a menos precio? Una vez vence la patente de produccin para el producto original, el laboratorio puede hacer dos cosas, seguir vendiendo el producto, a su precio original y vendrselo al que se lo quiera comprar pero tambin puede estar interesado en ofrecer ese principio activo a los laboratorios que lo quieran comprar, esos laboratorio no invirtieron el dinero, ni el tiempo, tiene que pagar pero no recuperar una inversin tan alta, y lo pueden por esto vender a menos precio, esos laboratorios que adquieren el principio activo adquieren la materia activa, (generalmente el laboratorio innovador no vende la formula sino solo el principio activo pero no es muy difcil saber que incipientes puede tener pero hay veces no se pude saber) otros laboratorios en vez de pagar en principio activo lo sintetizan porque el laboratorio est en capacidad de hacerlo, es igual al original, es otro forma de disminuir los costos de produccin, es posible que encontremos varios preparados farmacuticos con el mismo principio activo y de diferente laboratorio. Ej. El acetaminofen, seguramente tuvo un laboratorio que lo sintetizo originalmente, el lo sigue vendiendo al mismo precio que siempre aunque otros laboratorios tambin tengan acetaminofen, porque ellos saben que son la marca de referencia y el no tiene porque bajar los precios. El frmaco es una sustancia qumica de origen natural con actividad farmacolgica y fines de prevencin, alivio, diagnostico tratamiento, curaron y rehabilitacin, nos referimos especficamente al principia activo. El medicamento es un preparado farmacutico hecho a partir de principios activos con o sin auxiliares de formulacin preparacin llamados excipientes y que se presenta bajo una forma farmacutica. Incluye empaque, envase. Etiqueta etc. Los excipientes son sustancias auxiliares sin actividad farmacolgica que permiten dar masa, volumen, forma, estabilidad, adaptabilidad, color, textura, y facilidad de administracin a uno o ms principios a activos; con estos excipientes podemos empezar a encontrar las primeras diferencias entre los diferentes preparados con los mismos

principios activos. Entonces los 6 o 7 preparados que contienen acetaminofen se parecern tambin en los excipientes, o en los procesos de prepararon de fabricacin de las tabletas? Ser que todos ellos de diferentes laboratorios con el mismo principio activo y excipientes parecidos y otros no tan parecidos, permitirn una velocidad de desintegracin comparable, velocidad de distribucin comparable, permitirn la liberacin del principio activo en el sitio de administracin y permitirn el paso del principio activo a la sangre en proporciones comparables o similares? Si nosotros esperamos que un medicamento se portara de una forma similar estamos hablando en este caso de la va oral, podramos decir que todos ellos deberan permitir la liberacin del principio activo en tiempo y velocidad comparables y que el principio activo se libere de tal manera que se alcancen concentraciones sanguneas similares para que el frmaco este en disponibilidad de ir al sitio de accin, que tengan una biodisponibilidad comparable hablamos ya no de medicamento sino de forma farmacutica que es lo al final lo que tcnicamente tomamos, por ejemplo una tableta. Si nosotros asumimos que pasa en el organismo es muy sencillo recordar las fases que sufre una preparacin slida que se administre por va oral, en primer lugar la desintegracin de la forma farmacutica y la disolucin del principio activo en los jugos biolgicos para que se empiece a absorber. Nosotros sabemos q cuando al tableta en este caso se pone en contacto con jugos biolgicos se empieza a desintegrar hasta que libere el principio activo lo denominamos la fase farmacutica porque tiene que ver con la forma farmacutica, en la medida en que el principio activo se va liberando de la forma farmacutica y va entrando en solucin empieza a absorberse y se distribuye y empieza entonces la fase farmacocintica, en esa distribucin va llegar a diferentes rganos especialmente al sitio de accin y a los sitios de Biotransformacin y eliminacin. Alguno de esos tejidos ser el sitio de accin y ah la mayora de las veces interacta con receptores esto se denomina fase farmacodinmica y finalmente se modifica la funcin o bioqumica de la clula y eso es el efecto farmacolgico.

comparable o equivalente permiten la desintegraron de la forma farmacutica y liberacin del principio activo en una cantidad comparable? Antigedad del medicamento: No se recomiendo que un medicamento sea usado en la clnica despus de haber sobrepasado la fecha de vencimiento porque es probable que a percepcin ptica se vea en buenas condiciones, pero es posible que si pasa de esa fecha se produzcan alteraciones en la estabilidad del preparado o modificaciones en las caractersticas del principio activo que haran que se afectara el comportamiento cintico de la preparacin como tambin se modificara el efecto que vamos a obtener e incluso la aparicin de efectos indeseados.

De la forma farmacutica tenemos factores que dependen del principio activo: rea de superficie de las partculas del frmaco porque esta rea de superficie de las partculas van a determinar el rea de superficie de contacto con el sitio de absorcin. Grado de solubilidad del principio activo en las diferentes capas de difusin que tiene para pasar de un compartimiento a otro. Hay diferentes preparaciones, las preparaciones de liberacin rpida del principio activo y las de liberacin retardada. Esto quiere decir que en las de liberacin rpida en un tiempo corto, la forma farmacutica es capaz de desintegrarse y disolverse para absorberse y pasar a circulacin. En las de liberacin retardada la forma farmacutica se ha diseado para que permita la liberacin de pequeas concentraciones de manera sostenida en el tiempo de principio activo, es decir se va liberando el principio activo en cantidad similar a medida que trascurre el tiempo, por esta razn la cantidad de principio activo que pasa a la circulacin se mantiene ms o menos constante a lo largo del tiempo, y la liberacin del principio activo a partir de su forma farmacutica es ms prolongada y esto permite que las variaciones en la concentracin plasmtica sean pequeas y se mantengan en el rango teraputico y mientras este ah se mantiene el efecto esperado: Preparaciones de liberacin sostenida o cronometradas. Forma, tamaos, e hidratacin de los cristales de la molcula de principio activo.

Factores farmacuticos q modifican las biodisponibilidad Forma farmacutica: No es lo mismo administrar una forma slida (tableta, capsula, grajea, perla, granulado) o liquida por va oral (suspensin, solucin). Es importante el tipo de excipientes, podemos tomar el ejemplo de los 5 o 6 productos que contienen acetaminofen en tabletas de 500 mg, podran ellos diferir en los excipientes que utilizan, y estos excipientes nos van determina mucha veces el grado de compactacin de la tableta, forma, tamao, grado de hidratacin de las partculas del principio activo. Ese grado de compactacin va a determinar el tiempo de desintegracin, la velocidad de la desintegracin, y la velocidad y tiempo de disolucin. Ser que todos esos 5 o 6 preparados que tenemos de una forma farmacutica

Dependiente de los excipientes se puede prever que todos los excipientes que acompaan al principio activo pueden ser similares y otros no a los del medicamento innovador y esto implica que la forma farmacutica no se comporte de una manera similar Dependientes del proceso de manufactura de la forma farmacutica: grado de comprensin, compactacin, secado

La biodisponibilidad est en funcin tambin del comportamiento de la forma farmacutica, depende del tiempo y la velocidad de desintegracin que a su vez muchas veces determina el grado de tiempo y velocidad de distribucin pero no todas. Pero deben ser comparables en las 5 o 6 tabletas de acetaminofen porque esto determina la biodisponibilidad. Tambin hay otros factores que dependen de las condiciones del frmaco y del individuo. Factores que afectan la biodisponibilidad Biotransformacin heptica para Fcos administrados por va oral

rea bajo la curva.

Biodisponibilidad absoluta Se determina comparando el nivel sanguneo y a la excrecin urinaria de un frmaco despus de su administracin oral y endovenosa. Nos referimos a la proporcin de principio activo que es absorbida, pasa a la circulacin y est disponible para ir al sitio de accin para un solo frmaco en particular. Se emplea mejor cuando se administra por una solo va, solo oral o endovenosa, pero no la estamos comparando con ninguna otra.

Qu pruebas podemos utilizar para demostrar Bioequivalencia comparable? Podemos utilizar pruebas in Vitro y otro in vivo. Los dos primeros, desintegracin y distribucin de la forma farmacutica para aquellos preparados slidos son in Vitro en el laboratorio. Hay simulacin de condiciones en donde se valora el tiempo y velocidad de desintegracin y el tiempo y la velocidad de distribucin. Se puede simular mediante un mecanismo en vasos de precipitados comunicantes o individuales que contiene lquidos con composicin similar del jugo gstrico y al lquido intestinal y tambin simulan con el uso con el uso de agitadores los movimientos peristlticos y se calcula el tiempo de desintegracin y despus el principio activo entre en disolucin. Y en esas 5 o 6 tableta q comparamos debemos tener tiempo y velocidad comparables. Dos tabletas no se comportan igual, se comportan similares. La biodisponibilidad la estudiamos en pacientes, en vivo: Podemos calcular la biodisponibilidad de estos preparados por va oral. Se le da al individuo, se administra por va oral el preparado original y despus del proceso de absorcin se miden sus niveles en sangre, eso se hace a un grupo de personas comparables, y luego a otro grupo comparable con el grupo anterior se le administra el preparado de prueba y en esos se mide la biodisponibilidad se saca el promedio y se comparan.

Biodisponibilidad relativa Se determina comparando el nivel sanguneo y la excrecin urinaria de un frmaco de prueba y de un frmaco de referencia (principio activo estndar) utilizando la misma forma farmacutica y va de administracin. Se hace bajo condiciones y en individuos similares y con principio de comparabilidad. Se requiere que sea la misma dosis para hacer la comparacin Qu ocurre con un medicamento genrico? Medicamento genrico Es el que utiliza su nombre genrico o denominacin comn internacional para su prescripcin dispensacin y para su uso. Sin el nombre del laboratorio que lo produce. Considerando los concepto de biodisponibilidad y de Bioequivalencia pero comparado con el original. Debe cumplir con los conceptos de biodisponibilidad comparable, y si esto ocurre ser bioequivalente. Ser que dos o ms medicamentos que sean equivalentes farmacuticos sern necesariamente bioequivalentes? Curva de desaparicin: Tenemos en un eje la concentracin plasmtica del frmaco y en el otro eje el tiempo transcurrido en horas. En el momento en que se empieza a absorber el frmaco aumenta progresivamente la concentracin plasmtica hasta llegar al pico de concentracin plasmtica mxima (Cmax). El tiempo q nosotros nos demoramos para alcanzar esa concentracin se denomina el Tmax.

Equivalencia farmacutica: Cuando dos o ms medicamentos tienen el mismo principio activo, igual cantidad de principio activo, igual forma farmacutica, la misma va de administracin. Este es requisito para medir la BDR.

Bioequivalencia o equivalencia biolgica: Cuando los equivalentes farmacuticos poseen biodisponibilidad comparable en situaciones idneas de prueba (equivalentes, en individuos similares y condiciones de administracin similares)

Para medir la biodisponibilidad de un frmaco requerimos de Cmax Tmax

Si realizamos las graficas para determinar la biodisponibilidad de diferentes preparaciones equivalentes y queremos compararla con una preparacin estndar, esperamos obtener curvas parecidas, no el mismo Cmax, Tmax y rea

bajo la curva pero al menos si similares, es decir, comparables a la original. Para que dos o ms frmacos sean bioequivalentes es decir, que tengan una biodisponibilidad comparable, los valores de Cmax, Tmax y rea bajo la de la curva no deben diferir en ms de 20%. Como puede estar seguro el paciente, o el prescriptor, o el dispensador de la farmacia que lo que le est entregando independiente del acetaminofen de 500 mg que sea, tenga un comportamiento parecido y que tenga una biodisponibilidad comparable? Para que un medicamento pueda ser introducido comercialmente en el pas requiere que el INVIMA expide un nmero de registro sanitario, y adems: Evaluacin farmacolgica: Resultados de la evaluacin farmacolgica de los estudios de eficacia y efectividad. Evaluacin farmacutica: Pruebas de desintegracin y disolucin. Las pruebas de biodisponibilidad y Bioequivalencia en vivo requieren cierta complejidad y costo, que si se hacen se trasladan a afectar el consumidor porque se elevan los precios, entonces no se piden para expedir el registro sanitario. Evaluacin legal Bunas practicas de manufactura normas (BPM) o tcnicas de fabricacin: Procedimientos de carcter tcnico que aseguran la calidad del medicamento. Se debe tener seguridad de que existen al exportar o comprar un principio activo. Si se trasporta y almacenar debe cumplir ciertas normas especificas y tener ciertas condiciones (como la temperatura) para cada medicamento porque este se puede ver afectado.

administracin comparables. Si alguna cambia, varia el efecto de frmaco. Condiciones que debe cumplir un medicamento genrico en comparacin con el medicamento original: que sea equivalente farmacutico y que tenga Bioequivalencia y es de esperarse que tenga equivalencia teraputica. No importa cual consuma el paciente porque uno esperara tericamente que todos fueran bioequivalentes con el medicamento original. El medicamento genrico es perfectamente vlido dentro de las polticas de comercializacin de medicamentos y de acceso al medicamento dentro del sistema de seguridad social en salud, es una poltica razonable, la culpa es de algunos que al elaborarlos no cumplen con las normas de calidad, pueden que no cumplan los mnimos requisitos, no cumplen las normas de manufactura o que los excipientes que llevan le den diferentes caractersticas y haga que se comporte diferente al original, que el tiempo de desintegracin vare.

CLASE 12

Vamos a iniciar un nuevo tema que tiene que ver con el proceso de investigacin y evaluacin de nuevos medicamentos. Nosotros podemos pensar que hay una serie de procedimientos que se requieren para que algunas molculas nuevas que se quisieran estudiar y que tengan probabilidades de actividad farmacolgica se puedan utilizar en humanos y finalmente estn en posibilidad de utilizarse en la resolucin de problemas clnicos de inters Como llegan finalmente los medicamentos para ser utilizados en los humanos? Cual es el proceso de investigacin y desarrollo que tiene los frmacos nuevos? Por que como vamos a ver no todo lo que hay en el comercio son nuevos.. Entonces nosotros vamos a revisar todas las etapas que tiene la investigacin de nuevas molculas para que finalmente sean aprobadas para su introduccin en la clnica y estar disponibles para su uso. Las etapas en la investigacin de medicamentos requieren tres etapas fundamentales: 1- ) sntesis qumica 2- ) pruebas pre-clnicas: se habla de investigacin bsica en farmacologa y que nos interesa de esto? Determinar la estructura del frmaco, sus efectos a nivel tisular a nivel celular, a nivel molecular esas pruebas pre-clnicas tambin nos interesa mirar el comportamiento del frmaco en

Causas de rechazo de medicamentos No pasan pruebas de disolucin. No pasan pruebas de de desintegracin. Cantidad inadecuada de principio activo. Contaminacin, no pasan pruebas de pruebas de esterilidad. Partculas extraas visibles por inspeccin ocular. Manchas, aplastamiento, cambio de coloracin. Fecha de vencimiento no especificada. Otros(empaque, envase y etiquetas)

En conclusin, uno espera que al final los equivalentes farmacuticos sean bioequivalentes para que produzcan un efecto benfico comparable en condiciones similares uso, esto ltimo corresponde a la definicin de equivalencia, que es la obtencin demostrable del efecto benfico que sea comparable en condiciones similares de uso, esto quiere decir que cuando yo estoy comparando equivalente teraputicos esperara que con cualquier acetaminofen de 500 mg obtendra el efecto analgsico comparable si lo uso en pacientes clnicamente comparables y en situaciones de

organismos vivos o en reactivos biolgicos in vitro. Y estas pruebas se llevan a cabo en animales de experimentacin. Una vez ya completados las pruebas de experimentacin animal y si se cumplen ciertos requisitos mnimos esas sustancias con potencial actividad farmacolgica son autorizadas para su posterior manejo y es lo que llamamos la tercera etapa que corresponde a las pruebas clnicas y donde se hace ensayo clnico. Ojo investigacin clnica de medicamentos. Vamos empezar por la primera etapa antes de eso nosotros debemos de hacer el ejercicio de saber cules son las posibles fuentes a partir de las cuales yo puedo obtener nuevas molculas o nuevas sustancias qumicas que potencialmente tengan actividad farmacolgica como ya lo hemos dicho existen las fuentes naturales principalmente las de origen vegetal a partir de las cuales se pueden obtener una o ms sustancias que potencialmente puedan tener actividad farmacolgica otra vez fuente de obtencin de frmacos puede ser la modificacin de estructura qumica de frmacos ya existente por ejemplo sale una nueva molcula y a partir de ella se van haciendo modificaciones que va a dar origen a una nueva molcula que comparten caractersticas comunes en su estructura qumica pero a la vez guarda diferencias y esas diferencias de pronto pueden reportar cambios farmacocinticos o cambios farmacodinmicos y a medida que se va modificando esa estructura qumica van formando partes de un grupo en comn. Por ejemplo tenemos el propanolol l pertenece a un grupo comn de medicamentos que se llaman los beta bloqueadores a partir de las modificaciones qumicas de la molcula del propanolol se han derivado como 10 variantes del propanolol todos que hacen parte del mismo grupo teraputico los beta bloqueadores..ahh que tiene diferencias farmacologas si! Pero tienen algo en comn que es parte de la estructura qumica. Uds. van a conoces los inhibidores de la ECA que son los IECA un ejemplo de ellos es el Captopril y todos los terminados en pril que son como unos 12 entonces de la misma manera ellos tienen partes de la estructura qumica similar tienen diferencias que les dan un comportamiento farmacolgico diferente pero pertenecen al mismo grupo y la mayora de ellos estn originados de cambios y modificaciones en la molcula del Captopril. Tambin por el conocimiento de efectos indeseados en frmacos preexistentes un ejemplo es el tiempo relativamente largo entre un diurtico que pertenece al grupo de los diurticos tubulares y es el grupo de las tiazidas y un ejemplo es la hidroclorotiazida cuando se utilizan en periodos prolongados periodos de tiempo producen hiperglicemia pero hay unos parientes cercanos desde el punto de vista qumico que se denominan las sulfonilureas y esas son hipoglicemiantes orales que se utilizan en la diabetes para disminuir los niveles de glucosa entonces fjense como unos frmacos producen un efecto como es la hiperglicemia y cambios diurticos y como parientes qumicos de ellos tienen efectos contrarios. Entonces a partir de un efecto indeseable de un frmaco se pueden utilizar otros que tengan un efecto teraputico til.

Los laboratorios de investigacin farmacolgica dedican tiempo y dedican recursos a disear molculas a travs de programas especiales de computador pero eso no es que sea tan fcil haber que les sale..ellos son expertos en qumica, fsico-qumica, en biologa molecular hay farmaclogos y cada vez se conoce ms de los tejidos de los receptores hoy en da hay muchas tcnicas para estudiar los receptores entonces lo que en ultimas interesa es conocer suficientemente bien las caractersticas de los receptores y como? Diseando molculas con grupos qumicos que permitan una interaccin con los grupo funcionales del receptor entonces se pueden producir muchas molculas muy parecidas entre ellas pero que tienen alguna diferencia en un grupo funcional, en un enlace en un carbono, un oxigeno ms uno menos,, todas estas molculas se pueden ir diseando y con una probabilidad de tener actividad farmacolgica con esos programas se disean sintticamente esas molculas y se ponen a prueba. Tenemos la primera etapa que es la de sntesis qumica que es lo que se pretende con esa etapa entonces son estudios de laboratorio orientados a la identificacin, al diseo y obtencin de una nueva molcula y esta puede ser aislada de una fuente natural o puede ser una molcula semi-sinttica o una sinttica. Entonces la identificacin diseo y obtencin de una molcula significa conocer su estructura qumica se le da un nombre de acuerdo a las nomenclaturas internacionales, se describen sus propiedades fsicas y qumicas como cualquier sustancia y una vez completada esta etapa de sntesis qumica el Lab que est investigando solicita el registro de esa molcula ante una entidad reguladora (se encarga de supervisar ese proceso de investigacin para que los LAB farmacuticos cumplan con normas establecidas, normas que son tipo cientfico de tipo administrativo jurdico y tico entonces ya estn establecidas estas normas en los pases donde se hace investigacin de este tipo). Nuestro pas no hace investigacin de nuevas molculas porque requieren ciertas caractersticas tecnolgicas que no tenemos. En otros pases no es el estado no es el gobierno son los Lab farmacuticos los que se encargan de investigar nuevas molculas que tengan actividad farmacolgica. La mas renombrada es FDA (administracin de alimentos y medicamentos en EU.) en EUROPA est la EMEA (agencia europea para la evaluacin de medicamentos) en CANADA (sorry no escucho creo que es health Canad) entidades que tienen la posibilidad de hacer vigilancia. Cuando el Lab dice yo quiero registrar una o ms molculas y la entidad reguladora le confiere una patente (proteccin que indica que ningn otro Lab en el pas donde se est investigando puede hacer estudios sobre esa misma molcula) entonces una vez registrada se le da un cdigo. Entonces una vez cumplido los requisitos administrativos empieza la segunda etapa que es la etapa pre clnica o la etapa de investigacin en farmacologa bsica de esas nuevas molculas, entonces estas pruebas tiene como propsito establecer el comportamiento los efectos y la utilidad del frmaco y por ende sustancia investigada en modelos de

experimentacin animal y en ensayos biolgicos todava no lo podemos llamar frmacos porque no hemos demostrado que tengan actividad biolgica. Nos interesa que esas molculas nos digan como se comportan que efectos producen si son tiles o no mediante la experimentacin animal y los ensayos biolgicos. Que informacin nos permiten las pruebas cientficas en animales de experimentacin? Primero que todo nos interesa saber si esa molcula o molculas en estudio son lo suficientemente segura o no entonces lo primero que se hace es averiguar la dosis efectiva 50 la dosis letal 50 y la dosis mxima tolerada. Nos interesa averiguar el grado de seguridad de un animal y vimos el grado de seguridad del uso de un medicamento que era cual? El ndice teraputico y cuando estbamos hablando de la experimentacin animal dijimos que equivala a q? la dosis letal 50/dosis eficaz 50 primero que todo nos interesa eso, la dosis mxima tolerada la dosis letal y nos interesa esto estudios de toxicidad efectos posibles sobre la .reproduccin??. y efecto ..Carcinogeneticos como tal.. Entonces para determinar el ndice teraputico y que tan seguro es en animales de experimentacin hacemos estudios de toxicidad aguda y en que consiste esto? Despus de coger varios grupos de animalitos cuales? Hay normas que dicen que se deben incluir mnimo dos especies de roedores diferentes y que sean adems mamferos entonces los ms utilizados son los ratones y las ratas por varias razones, primero que todo porque tienen un genoma muy parecido al del humano, segundo estos animalitos son fciles para tenerlos en espacios menores tecnolgicamente demandan menor complejidad para su mantenimiento y su estudio, se reproducen rpidamente, son resistentes al medio de laboratorio. Ojo se evala la seguridad independiente de lo que haga desde el punto de vista clnico o para que lo estemos proponiendo. Entonces estudios de toxicidad aguda tenemos varios grupos de animalitos a los cuales les damos dosis progresivamente crecientes de esas nuevas sustancias y los encerramos durante 14 das y hay estamos calculando la dosis letal tambin podemos hacer estudios de toxicidad subaguda que van entre 15 y 90 das seguimos observando a los animales durante ese tiempo y tambin estn los estudios de toxicidad crnica que van desde 91 das y 2 aos entonces que hacemos durante todo ese tiempo durante el estudio de toxicidad? Bueno primero evaluar la seguridad del frmaco en estos animales, segundo evaluar de manera peridica sus funciones bsicas, tercero observar el comportamiento del animal y bien sea al final de los periodos de toxicidad aguda de toxicidad crnica o sub-crnica los animales se pueden sacrificar para hacer estudios de histopatologa, para determinar si ha habido cambios en algunos de los sistemas o tejidos. Tambin se aprovechan estos estudios para mirar efectos en la reproduccin entonces hay en la preadas se les administra en diferentes periodos de la preez esas nuevas sustancias a diferentes dosis y se observa que ocurre al

nacimiento otra ventaja de estas especies de roedores es no solamente el nmero de miembros por camada sino lo corto del ciclo gestacionario 21 das, tambin se pueden hacer estudios y aproximaciones a saber si esas sustancias pueden producir efectos mutagnicos y esos efectos pueden derivar en la produccin de tumores benignos y malignos Ud. vern una de las teoras que dice que una de las causas de tumores es la exposicin a sustancias qumicas de manera crnica, los frmacos son sustancias qumicas y tambin podran producir modificacin de las caractersticas genticas de la clula e inducir cambios que conduzcan a formacin de tumores. Despus se hacen estudios de tipo farmacocinetico como se comportan esa nueva sustancia en los organismos de los animales estudiados cules son sus vas posibles de administracin, porq va se obtiene la mejor biodisponibilidad, como se hace la distribucin de esa nueva sustancia, si se une o no suficientemente a protenas si tiene acceso a determinados tejidos y en que concentraciones, como y donde se biotransforma si da origen a que nuevas sustancias, cuales son las rutas metablicas establecidas, cuales son las principales vas de excrecin o eliminacin, y tambin podemos establecer los indicios sobre los posibles mecanismos de accin a nivel molecular pero para ello debemos reproducir en los animales de Lab condiciones clnicas que simulen razonablemente lo que ocurre en los humanos bueno hay muchas enfermedades muchas condiciones clnicas que no se pueden reproducir en el laboratorio en animales de experimentaciones pero hay unas que si son muy frecuentes y es posible hacerlo entonces nosotros podemos reproducir modelos de inflamacin, de hipertensin, enf endocrina etc. Y hoy cada vez ms con los conocimientos de la gentica y biologa molecular podemos incluso desde el nacimiento predeterminar si las raticas van a ser hipertensas o DB etc., entonces podemos manipular genticamente animales para que nazcan con determinada enfermedad. entonces nos interesa determinar los efecto primarios, si nosotros estamos estudiando una molcula como un supuesto analgsico pues tenemos que demostrar que en estudios de experimentacin animal producen alivio. Y tambin nos interesa observar en este tiempo de investigacin animal los posibles efectos secundarios particularmente los indeseables porque eso hacer parte del estudio de la toxicidad de esa sustancia. Entonces podemos determinar efectos primarios efectos secundarios. Establecer posibles mecanismos de accin, ya cuando tengamos la demostracin de que tiene los efectos esperados en el animal podemos calcular la dosis efectiva 50 entonces tenemos los dos elementos para calcular el ndice teraputico dosis letal 50 y eficaz 50 tambin podemos decir cual es la dosis mxima tolerada como la que produce el efecto esperado. Se utilizan preparaciones intactas que quiere decir eso? Se utiliza el animal vivo puede que se le hagan otras cosas como colocar catteres etc.. tambin se puede utilizar preparaciones aisladas eso que quiere decir? Los animales en

cierto nmero se puede sacrificar en determinado momento de duracin del experimento y se pueden someter a estudios de rganos aislados para determinar posibles mecanismos de accin que se estn sospechando y tambin adems de las preparaciones biolgicas tambin se pueden tener procedimientos in vitro como lo son los cultivos celulares y titulares entonces una vez se cumpla con los requisitos establecidos en las pruebas bioqumicas el Lab que est investigando esas molculas (10 o 15) y si les va bien una de ellas ser finalmente utilizada en la clnica posteriormente. El Lab enva toda la informacin a la entidad reguladora y esta tiene dos opciones uno si el Lab ha cumplido con todas las normas a aplicado el mtodo cientfico en animales a cumplido con normas administrativas, legales y ticas puede decir : seores Uds. han demostrado dos cosas principales, han demostrado que la sustancia a investigacin son suficientemente seguras en animales y se ha demostrado que en los animales se produce el efecto farmacolgico primario esperado si no cumple esto no pasa a la siguiente etapa, en cualquier momento de duracin de las pruebas bioqumicas se demuestra que la sustancia investigada es suficientemente riesgosa e insegura para los animales en investigacin es tambin mala para los humanos y se suspende la investigacin vaya donde vaya, o si se demuestra que es segura en animales pero no produce el efecto esperado. Antes de pasar a la siguiente fase hay que considerar: Los resultados obtenidos en las pruebas pre clnicas son orientadoras de lo que podra ocurrir en los humanos, se pueden extrapolar algunos resultados pero tiene limitacin por ejemplo la principal limitacin es la diferencia de especie por lo observado en animales uno podra obtener argumentos suficientes para deducir que algo parecido sucediera en los humanos pero la diferencia de la especie nos puede decir que algunas cosas observadas en animales no sucedern en humanos as como cosas que se observan en humanos no aparecen en animales y tambin los modelos de experimentacin animal pueden tener limitaciones a nivel fisiopatologicos que no simulan lo que ocurre en humanos. Bueno la segunda posibilidad es que el Lab al enviar su informe la entidad reguladora les diga mire seores nosotros no tenemos suficientes argumentos para decir que su informacin es vlida, no tenemos los criterios y normas establecidas en los diferentes aspectos por favor vuelvan y hganlo. No se puede pasar a la siguiente fase si la entidad no aprueba. La siguiente fase es la experimentacin en humanos entonces empezamos la tercera etapa la investigacin de posibles nuevos frmacos (INVESTIGACION CLINICA)y eso es lo que hace en buena parte la farmacolgica clnica, entonces uno de los principales objetivos de la farmacologa clnica es proporcionar un mtodo cientfico que nos permita determinar la eficacia, la efectividad, la seguridad y costo de uno o ms frmacos en humanos.

Entonces que hace la frmaco clnica? Investiga o determina el comportamiento y los efectos de los frmacos en el organismo humano, cuales son los mecanismos de accin por los cuales produce su efecto esperado, pero tambin interesan no solo los efectos primarios sino tambin los secundarios particularmente los indeseables. Y tambin evala los efectos y la utilidad pero en este caso es situaciones clnicas especficas (porque la utilidad ya se haba evaluado en condiciones experimentales en la segunda etapa). Pero a que se refiere la utilidad? Podemos demostrar en animales y en etapas posteriores en humanos que esa nueva molcula por ejemplo el anti-hipertensivo reduzca la presin arterial pero puede reducirla no de manera suficiente para evitar la progresin de la enfermedad o para que no reduzca la morbi-motalidad lo importante de un frmaco no es que produzca el efecto sino que el efecto producido sea til y el impacto benfico de pueda medir. Entonces esta etapa de investigacin clnica tiene 4 fases: 1. tiene que ver con los primeros estudios en humanos, y esos se hacen con la participacin de voluntarios sanos NO HAY ENFERMOS por que? Porque lo primero que nos interesa es establecer es el grado de seguridad de uso y tolerabilidad, se conforman grupos pequeos de individuos (5, 6 o 7) y se preparan para suministrarle progresivamente crecientes de esas sustancias y obviamente se elegirn las vas o la va que haya demostrado el mejor comportamiento cintico en los animales de experimentacin sea hay una dosificacin gradual y esa se hace grupos de individuos por dosis. Con cual dosis se empieza? Con un 1/5 de la dosis que haya demostrado mayor seguridad en animales de experimento esa es la dosis mnima con la cual se empieza y se va aumentando la dosis. Entonces aqu no interesa entonces establecer y obtener la informacin sobre el comportamiento cintico si se demuestra que esa sustancia de investigacin no es suficientemente segura para uso en humanos hasta all llego. Estos individuos estn en centros especializados en internamiento son instituciones especializadas en evaluar individuos que estn recibiendo nuevas molculas y esos individuos tienen un seguimiento intensivo durante un tiempo determinado y aqu interesa es hacer el seguimiento para buscar posibles efecto indeseados. esos individuos es posible que sigan en internamiento durante la fase dos y aun durante la tres pero no en la fase 4(dependiendo del frmaco, condicin clnica estudiada) idealmente seria tenerle en internamiento todo el tiempo; aqu no hacemos nfasis en ningn tipo de efecto teraputico porque todos los individuos que participan son sanos. aqu tambin interesa obtener informacin sobre el comportamiento cintico, no interesa la velocidad y va de absorcin, la biodisponibilidad, la unin a protenas a distribucin a que compartimientos lo

hace a cuales tiene mayor o menor concentracin, como se biotransforma como son los resultados de la Biotransformacin como se eliminan, cuales son las vas y mecanismos de eliminacin y una vez se ha tenido informacin indita el Lab enva informacin a la entidad reguladora y si es vlida pueden pasar a pasar a fase dos o pueden poner pare a la investigacin. 2. tenemos voluntarios sanos en mayor numero tambin por grupos pero ya empezamos a incluir individuos con la condicin clnica que queremos estudiar, todas las condiciones clnicas no son enfermedades pero es lo ms probable, en grupo pequeos bueno que se pretende? en los voluntarios sanos como son de mayor numero podemos hacer mayor cantidad de observaciones y aumentamos el tamao de la muestra y para que se aumenta? Pues para que los resultados observados tengan mayor precisin o confiabilidad vamos a seguir observando y a confirmar el comportamiento cintico de la fase uno entonces aqu vamos a poder confirmar si lo que observamos en la fase uno se sigue conservando en mayor nmero de individuos los individuos que estn enfermos son individuos funcionalmente estables que se aceptan individuos con un efecto intermedio de la enfermedad y aqu ya empezamos este grupo de individuos que tienen una condicin clnica de inters a administrarle una pequea dosis en grupos pequeos se empiezan a administracin diferentes dosis para q? para determinar si se produce o no el efecto esperado, ya empezamos a obtener las primeras evidencias de la eficacia de esa nueva sustancia sea a que le llamamos eficacia de un frmaco? Capacidad del frmaco de producir el efecto esperado en condiciones ideales de estudio y a que se llama condiciones ideales? Si los pctes estn internados en esa institucin y se est observando permanentemente y que se garantice que se est dando el esquema de administracin como es. Tenemos otro trmino que es la efectividad y que es? Es la capacidad de un frmaco de producir el efecto esperado en condiciones habituales, normales o diarias de la prctica clnica. Una al final quisiera que a todos los frmacos se le pudiera demostrar la eficacia como la efectividad. En la fase dos tambin se evala el comportamiento del frmaco en los sujetos que tienen la condicin clnica de inters y aqu se puede encontrar la evidencia que el frmaco se comporta diferente en un organismo sano que en uno enfermo es posible que en las enfermedades de base que queremos tratar nos indique un comportamiento distinto. sigue interesando demostrar la seguridad de uso ah.. pero es que eso lo observamos en la uno... pero es que en la fase dos pudimos identificar reacciones adversas que sean lo suficientemente graves o que puedan estar relacionada de manera directa o indirecta con la

mortalidad de un Pcte o varios. Si se demuestra que no es lo suficientemente seguro se tiene que suspender. Cuando la entidad valida que produce efecto esperado y que es seguro el uso pasa a la fase 3. por all le preguntan que cuanto es el tiempo y l dice q es variable. 3. aqu ya no hay individuos sanos TODOS TIENE CONDICION CLINICA A RESOLVER. Se puede evaluar la eficacia o tambin efectividad. Sigue interesando confirmar el comportamiento cintico del frmaco en individuos enfermos solo que es mayor el nmero y una parte importante es que considera comparar ese frmaco en investigacin con otros frmacos que a existen para la misma entidad clnica. tambin es posible que tambin se puedan comparar con placebos no todos nuevos frmacos se pueden comparar con placebos existen limitaciones cientficas y tambin de tipo tico, cuales son las entidades clnicas que permiten comparacin con placebo? aquellas situaciones que no sean eventos graves o que sean enfermedades infecciosas con indicaciones de trasmisiones, para frmacos que tengan efectos en el manejo de los tumores y muchas veces se indican para aquellas situaciones medicas que tengan un componente psicosomtico y q puede ocurrir aqu? Que para sorpresa del investigador y los estudios pueda resultar que haya un grupo individuos que se mejoren con el placebo que el grupo que el que recibe el nuevo medicamento conclusin si es mejor el placebo no tiene ningn sentido que el frmaco salga o se autorice para su distribucin. Que ms se hace? Se evala el perfil de beneficio / riesgo es decir se sigue mirando el balance entre producir riesgos y el beneficio. pero riesgos de que? De producir efectos indeseados sea nos sigue interesando hacer seguimiento sobre la seguridad del medicamento, aqu se permite confirmar los resultados obtenidos en personas enfermas de la fase dos y simulamos condiciones reales de uso y como se hace esto? Pues mediante el diseo de un estudio experimental que se denomina ensayo clnico y este puede tener como finalidad evaluar la efectividad, la eficacia, los efectos, la utilidad y el costo de dos o ms frmacos por que se dice de o ms? Porque en el 90% de los casos se hace con grupos de pctes un grupo recibe el medicamento nuevo y otro el que ya existe para esa misma condicin. El ensayo clnico es un diseo metodolgico de investigacin clnica de tipo experimental que permite establecer la eficacia, la efectividad, nos permite establecer los efectos la seguridad de uso y el costo de dos o ms medicamento ( idealmente se debe hacer en fase tres)un ejemplo se toma un grupo A y uno B y se compara paralelamente estos dos grupos los individuos se deben parecer entre s (punto de vista

demogrfico y clnico) entre menos diferencias ms comparables son y para que esto? Para que cualquier diferencia en resultados sea explicable por la intervencin sea por la administracin del frmaco y no por diferencias previas en las caractersticas de la poblacin, se administra todo al mismo tiempo en mismas condiciones ah. Un ensayo clnico puede tener ms de dos grupo? Claro que si.. a uno se le da el frmaco nuevo al otro uno a al otro uno b etc..etc. al final que vamos a tener de este ensayo? Tenemos resultados en el grupo A y en el grupo B y vamos a evaluar cuales fueron los efectos de los medicamentos nuevos entonces que vamos a comparar pues eficacia, seguridad, fijar costos. Cuando comparamos los resultados de A con los de B cuales pueden ser posibilidades? El mejor escenario no sucede muchas veces posible con el medicamento nuevo seria que sea ms eficaz con el que ya existe, que sea ms seguro y que sea menos costoso, en la realidad lo que ms podra ocurrir es que fuera ms eficaz, ms seguro pero no ms econmico porq mas seguridad y eficacia representa mayor costo, o puede ser menos eficaz, menos seguro y ms costoso. Entonces al final el lb informa a la entidad reguladora y ella revisa toda la informacin de todas las fases(1,2,3) y dice Ud. a cumplido con todo pero especialmente con dos ah demostrado que el frmaco es seguro y produce el efecto benfico esperado y tiene utilidad clnica por lo tanto pasa a fase 4. 4. tiene tres cosas relevantes, si ese nuevo medicamento a superado las 3 fases anteriores y las etapas pre clnicas pues son frmacos con probado efecto teraputico y se le extiende una licencia para comercializar. Y al tiempo que se le da licencia se renueva la patente de proteccin y esto que quiere decir que ese medicamento producido por el lb es protegido y eso quiere decir que ningn otro lb de investigacin en el pas de origen puede estudiar ni producir la misma molcula y ningn otro pas donde tenga tratado comercial. Para que se dan estas patentes? Previamente se hacen estudios de mercadeo y se autoriza por parte de la entidad reguladora, del Lab y del gobierno un precio que permita recuperar la inversin despus de cierto tiempo de comercializarla tanto en el pas de origen como en los que tengan tratados comerciales. Una patente de proteccin de 10 aos indica que en el pas de origen o en donde hay tratados comerciales no puede comercializarse ninguna otra molcula igual. Y la parte ms fundamental es que ese frmaco tiene que seguirse evaluando y es la seguridad de uso entonces como ya va a ser utilizado para muchas personas ms de las que participaron en los ensayos clnicos (que serian unas 100 por mucho) y es as cuando aparece otro campo en la

farmacologa que es la farmacovigilancia que ms adelante la vamos a ver. Estas etapas de investigacin pueden tener un tiempo variable. Por ejemplo la etapa se sntesis qumica puede durar entre 6 meses y un ao, las pruebas pre clnicas 3 a 4 aos y las clnicas 6 aos y es un alto costo de inversin, y pueden durar menos cuando se usan para condiciones clnicas que son de inters tratar en salud pblica por ejemplo antimicrobianos, cuando son para manejo de VIH con antivirales, son medicamentos para el Tto de pacientes con cncer. Todos estos medicamentos que son autorizados para comercializarse son los que conocen como medicamentos innovadores o de investigacin. En algunos casos se les llama originales pero hay un cuarto que puede generar confusin y es que se le llama medicamentos de marca por que el Lab le pona su nombre propio para comercializarlo y se le llamaba marca comercial pero hoy todos los medicamentos tiene un nombre o una marca que les permite diferenciarle de otro pero el pop activo es el mismo por eso se prefiere utilizar los primeros tres nombres. Que pasa cuando vence la patente? No hay ningn impedimento ni tico ni cientfico para que otros Lab puedan producir o utilizar el mismo Ppo activo y aparecen los medicamentos genricos. A los originales o innovadores se les ha hecho pruebas clnicas suficientes y pruebas de biodisponibilidad es decir se le ha calculado Cmax, el Cmin y el rea bajo la curva y se sabe cual es el comportamiento cintico y clnico. Cuanto puede valer la inversin (de una sola molcula)? Mucho (entre 400 y 1200 millones de dlares). Supongamos que tenemos un medicamento para la HTA haber cuantos colombianos son hipertensos? Digamos que el 15% de la poblacin mayor de 18 aos y supongamos que el 30% de la poblacin es mayor de 28 aos entonces cuantos millones de hipertensos tenemos probablemente? Prevalencia del 15% poblacin 3 millones 15 por 3, es 45; entonces 4 millones y medio los potenciales hipertensos. Entonces supongamos que sean estas las personas que van a tomar el medicamento (dos tabletas) y serian ms o menos 6 millones las que se produzcan. Entonces la patente de proteccin est orientada a que ningn otro medicamento con la misma molcula pueda ser diseado o comercializado, a que el Lab que investiga pueda recuperar la inversin y que haya ganancias razonables. Hay enfermedades inventadas para que sean combatidas por medicamentos y tener ganancias problemas como el sndrome de la menopausia, como el sndrome erctil en el hombre, como el sndrome de la pereza en el adulto?

CLASE 13

FARMACOEPIDEMILOGIA

Actividades que van a promover el uso adecuado del medicamento: nuestro gran problema no es lo que hemos visto hasta ahora (la investigacin), en varias ciudades del pas se hace investigacin en etapa dos y tres; ac en Bucaramanga hasta etapa 5 con pacientes internados y ambulatorios, donde se evala la eficacia y la efectividad, en la fase 4 la ms destacada es que se sigue haciendo estudios de seguridad de uso de un medicamento en poblaciones grandes por lo tanto es responsabilidad del laboratorio y de las entidades reguladoras hacerle seguimiento a ese medicamento durante un tiempo variable despus de que se ha autorizado su comercializacin; este tiempo puede ser 5 10 o 20 aos. Desde el momento en que se inicia la fase 4 vamos a ver que puede suceder En este momento podemos tambin evaluar la seguridad de uso de un medicamento en la parte clnica o preclinica en comunidades cuando ha salido al mercado. Hablamos entonces de la frmaco epidemiologia que incluye la frmaco vigilancia y los estudios de utilizacin de los medicamento, tanto la primera como la segunda van a contribuir al uso adecuado de los medicamentos Sabemos que los medicamentos producen Rx adversas por lo tanto podemos prevenir o disminuir la Frecuencia de efectos indeseables si hacemos uso adecuado del medicamento. FARMACOEPIDEMIOLOGIA: estudio de las poblaciones que estn sometidas a un tratamiento farmacolgico; cuando los medicamentos se usan en poblaciones se usa un mtodo para estimar el impacto de los frmacos, se usa el mtodo epidemiolgico, el mtodo que se usa es e cientfico!!. Uno de los aspectos que estudia la FCOEPI es seguir estimando la seguridad de uso del medicamento en poblaciones, recordemos que la seguridad de uso se deriva de la aceptabilidad del uso del medicamento y que la aceptabilidad se evala estimando la relacin beneficio/riesgo. Cuando las personas estn bajo tratamiento con medicamentos es posible que se presenten eventos clnicos desfavorables, que se clasifican en: EVENTO ADVERSO AL MEDICAMENTO: cualquier evento clnico desfavorable que aparece en un paciente con tratamiento con medicamentos y que sugiere la posibilidad de una relacin con un medicamento sospechoso pero no hay o no se puede demostrar evidencia de una relacin de causalidad, cuando se estudia estos eventos se trata de establecer si es el medicamento o es un factor diferente; por eso se evala la relacin de causalidad (causa efecto), la pregunta es: verdaderamente el medicamento se asocia con la condicin clnica desfavorable?, muchas veces se empieza un tratamiento farmacolgico con un paciente y puede que aparezca un evento clnico desfavorable, ese evento puede hacer sospechar del tratamiento pero no hay evidencia o la

informacin est incompleta para ver la relacin, a esto se le llama EVENTO ADVERSO; esto tiene otras caractersticas: 1. 2. Altera la condicin clnica, un efecto nocivo pero que no es intencionalmente buscado No hay evidencia que permita establecer la relacin de causalidad

REACCIONES ADVERSAS AL MEDICAMENTO: se refiere al evento clnico desfavorable que aparece en el paciente que recibe tratamiento con medicamentos y ese evento es de manera involuntaria e indeseada y que se produce a las dosis habituales en los humanos y que EXISTE UNA RELACION DE CAUSALIDAD, ac si hay evidencia y hay informacin que permite establecer la relacin de causalidad. Se divide en estos dos (evento y reaccin adversas) porque el evento desfavorable puede deberse o al principio activo o a una sustancia qumica diferente a este, generalmente los excipientes. Cuando estamos evaluando pacientes que estn bajo tratamiento farmacolgico, nos interesa hacerle seguimiento, bien sea de manera individual o colectiva, para establecer si hay un medicamento que podamos relacionar con la aparicin de un evento o reaccin adversa. La farmacoepidemiologia estudia el impacto de los frmacos en las poblaciones humanas utilizando el mtodo epidemiolgico, toda la evidencia que podamos obtener del efecto de medicamentos en poblaciones lo hacemos usando el mtodo epidemiolgico. FARMACOVIGILACIA: conjunto de actividades y procedimientos orientados a la deteccin, notificacin, registro y evaluacin de las reacciones adversas. Estas actividades tienen procedimientos con mtodos que permiten la obtencin de informacin de suficiente precisin y confiabilidad Actividades de deteccin: cuando un paciente recibe medicamentos, uno puede hacer un seguimiento con varios propsitos como saber cmo va la terapia o saber si como consecuencia del tratamiento medicamentoso puede aparecer una condicin clnica desfavorable que tenga relacin con los medicamentos que est recibiendo. Cuando el personal de salud en relacin con el uso de medicamentos, en donde estn: Los prescriptores Los que inventan los medicamentos Los regentes de farmacia

Los que administran los medicamentos (enfermera) Usuarios

Si cualquiera de estos se equivoca puede perderse el efecto deseado o aparecer eventos o reacciones adversas. Quienes pueden hacer deteccin? Cualquiera de las personas ya mencionadas. Cuando se hace seguimiento, puede aparecer un evento clnico desfavorable que no hace pensar en un evento o una reaccin adversa, entonces ya se habr detectado. Si se detecta habr que notificarla, quien la notifica? El mismo usuario puede ir al mdico a decirle lo que siente (dolor, broto, gastritis etc.); pero quienes son los que notifican? El mdico la enfermera el clnico farmacutico o regente de farmacia. Por medio de un formulario del INVIMA que es responsable de la implementacin seguimiento y evaluacin de las polticas de farmacovigilancia en el pas, este formulario se llama FORAM (formulario de notificacin de reacciones adversas a los medicamentos), hay una informacin que se diligencia en el formulario y se enva a las autoridades de salud municipales o departamentales o se enva por correo sin costo al INVIMA. Se puede hacer farmacovigilancia en el HUS en diferentes servicios y llegar a instaurarla como una poltica. O en varias instituciones. El REGISTRO consiste en que el INVIMA o en la secretaria de salud hay una base de datos en las cuales se introduce la informacin de los formularios y se va acumulando la informacin. Ac en Colombia la base de datos importante esta en el INVIMA donde llega la informacin de todo el pas, ahora hay 78 pases con sistemas y programas de farmacovigilancia y hay un centro internacional de la OMS que tambin hace seguimiento y farmacovigilancia. Todos los pases intercambian informacin de sus bases de datos para tratar de construir la evidencia de relacin entre eventos o reacciones adversas y un medicamento. La evaluacin una reaccin adversa consiste en analizar la informacin de las bases de datos y tratar de establecer una relacin de causalidad. A cuales sustancias hay q hacerle seguimiento? No solo a los medicamentos sino tambin a los productos biolgicos como vacunas, a los ?????? , a los medios de contraste de radiologa (radiofrmacos), a las plantas medicinales y a los suplementos nutricionales. Todas estas sustancias son objeto de seguimiento para establecer la seguridad de su uso. Recordemos las definiciones de farmacovigilancia: actividades de procedimientos y mtodos orientados a la deteccin, notificacin, registro y evaluacin de las RAMS de los medicamentos inpensados?? Con o sin prescripcin, porque la automedicacin, una situacin mundial, tambin es un factor de riesgo para la aparicin de efectos indeseados.

Otra definicin: conjunto de actividades y mtodos orientados a identificar y valorar la sospecha de reacciones adversas a los medicamentos derivadas del uso de ellos por periodos cortos o largos de tiempo en poblaciones expuestos a tratamientos con esos medicamentos. La farmacovigilancia tiene como propsito fundamental promover el uso seguro y adecuado de los medicamentos mediante la evaluacin de la seguridad del uso. Objetivos de la farmacovigilancia: 1. Abordar estrategias para prevenir la aparicin de reacciones adversas o abordar estrategias para tratarlas adecuadamente cuando aparecen y requieren tratamiento, porque vamos a ver que no todas las REM requieren tratamiento Desarrollar programas de informacin y de formacin en farmacovigilancia y sobre deteccin de REM Promover el uso adecuando del medicamento, detectar fallas teraputicas del medicamento, es posible que se detecte fallas en la teraputica y esto se define como la no concepcin de efecto benfico esperado, la frmaco vigilancia no solo tiene como propsito evaluar la seguridad de uso de los medicamentos ni solo promover su uso adecuando sino tambin detectar aquellas situaciones en que se sospeche que hay falla teraputica. Establecer relaciones de causalidad entre medicamentos y la condicin clnica desfavorable. Estamos haciendo evaluacin de las reacciones adversas; detectarla tan tempranamente como sea posible.

2.

3.

4.

Si uno recomienda un medicamento a un paciente, se tiene q saber que objetivos persigue con su administracin, y los riesgos que hay, tambin hay que describir la aparicin de nuevas reacciones adversas; es posible que durante los estudios en la etapa clnica no se identifiquen sospechas de reacciones adversas, entonces hay q hacer seguimiento postcomercializacion (fase 4) y es donde aparece la farmacovigilancia. Entonces aparecen reacciones adversas que no se hayan descrito durante los estudios clnicos, sino tambin describir posibles nuevas indicaciones de uso, hay varios ejemplos en que los medicamentos son autorizados para ciertas indicaciones, pero con el tiempo se describe su uso para una condicin clnica para la cual inicialmente no se haba estudiado. La farmacovigilancia tambin involucra la posibilidad de establecer nuevas indicaciones de uso. 5. Identificar factores de riesgo que predispongan a la aparicin de REM.

Por ejemplo: pacientes especiales (enfermedad heptica, renal, patologas previas, edad, raza, genero, embarazo, lactancia, estado nutricional, interacciones farmacolgicas) Un factor de riesgo es una condicin o una situacin que cuando est presente aumenta la posibilidad de que ocurra un evento o reaccin. 6. Cuantificar riesgos, las personas que reciben tratamientos con medicamentos tienen un riesgo aumentado de presentar REM que las personas sin tratamiento. Cunto es ese riesgo? 1 2 3 o 20 veces as utilicemos adecuadamente un medicamento hay posibilidades de reaccin adversa a las dosis habituales. Hay que implementar medidas de regulacin para el uso de medicamentos. Hay normas para el clnico farmacutico, para el regente, para el mdico, para los sistemas de salud. Pero as se use adecuadamente puede aparecer reaccin adversa ya que esta es propia del principio activo o de los excipientes Otro aspecto importante de la farmacovigilancia no es solamente informar sino actuar, cuando aparecen reacciones adversas de inters, las instituciones de salud encargadas de las actividades de farmacovigilancia deben informar que hay esos eventos clnicos que se asocian a ciertos medicamentos, esta responsabilidad corresponde primero al INVIMA que tiene que informar a las instituciones de salud, a los profesionales de la salud que tienen que ver con los medicamentos e informar al pblico en general para crear cultura de uso. Ac existen normas que me determinan como se debe hacer la promocin y publicacin y publicidad sobre medicamentos, que dice, que todos los medios escritos radiales o televisivos que hagan alusin al medicamento, deben advertir sobre los riesgos de uso. Entonces la industria lo que hace es hacer un muy buen diseo muy llamativo y colorido, y en una esquina en letra muy pequea dicen advertencias o contraindicaciones que nadie lee. En los medios radiales ponen el aviso comprimido (advierten muy rpido), en la televisin igualmente. Remontmonos a la fase del estudio clnico de los medicamentos, en la fase 3 donde hacemos el ensayo clnico, muchas veces se hace en condiciones ideales pretendiendo demostrar la eficacia o la efectividad. En la columna de la izquierda tenemos que ocurre en el ensayo clnico en condiciones ideales, y en la otra que ocurre en la prctica clnica cuando se comercializa. Entonces en un ensayo clnico hay muy pocos pacientes que participan (50 100 200) y en la medida que aumenta el

nmero de pacientes disminuyen los ensayos, hay muy pocos ensayos con gran nmero de pacientes. Para los estudios siempre se est seguro del diagnostico que se quiere tratar para que ingrese al estudio mientras que en la prctica clnica uno no todas las veces esta seguro del diagnostico y aun as prescribe o recomienda los medicamentos. En la prctica clnica hay pacientes con ms de una patologa son hipertensos diabticos obesos etc. En cambio en los estudios controlados los pacientes cumplen muchos criterios muy estrictos y el estudio es altamente homogneo. Cuando se comercializa se usa en grupos heterogneos, embarazadas, nios, pacientes con ms de una patologa, todas las razas, etc. Es por eso que hay que hacer seguimiento. En el ensayo clnico como todo est controlado la administracin del medicamento se hace de manera continua por la va que es en el intervalo de tiempo adecuado y en el tiempo estimado de tratamiento mientras que en la prctica clnica no es as, se suspende el tratamiento, es intermitente y puede aparecer falla teraputica y origina cambios en el perfil de uso y esto puede originar reacciones adversas. En las etapas de la investigacin clnica, el paciente solo recibe ese medicamento por lo tanto no hay ningn riesgo de interaccin con otros medicamentos; en la prctica clnica habitual no sucede lo mismo. En el ensayo clnico hay un seguimiento riguroso con observacin mas all de cuando se acaba el ensayo clnico y se puede evaluar la eficacia, en la prctica clnica se recibe al paciente, se diagnostica se dan las instrucciones de uso y se va para la casa, pero no sabemos si va a seguir las instrucciones o si va a volver. En la prctica clnica estamos evaluando la efectividad. En el ensayo clnico solo se detecta aquellas reacciones adversas que son ms frecuentes y por lo tanto son pocas, cuando se comercializa se pueden detectar tambin las de mayor frecuencias y tambin las que son raras pero que ahora pueden ser ms visibles por la gran cantidad de pacientes que usan el medicamento. Los ensayos clnicos duran das o semanas y muy raramente meses o aos, en cambio cuando un medicamento sale a la comercializacin puede incluso mandarse de por vida y eso no se ha evaluado en el ensayo clnico. Las REM se han clasificado de diferente manera 1. De acuerdo a epidemiolgicas sus caractersticas clnicas o

Se clasifican de la A hasta la F A: representan un cambio cuantitativo en la respuesta farmacolgica, una exageracin en la respuesta, una intensidad aumentada del efecto, la

intensidad vara de acuerdo a la dosis administrada, aparece con mayor frecuencia, predecibles o esperadas cuando uno prescribe un medicamento pero afortunadamente no son eventos clnicos graves que amenaces la salud del paciente. Esto se puede mejorar reduciendo la dosis pero no requiere la suspensin del medicamento B: representan un cambio cualitativo en la respuesta farmacolgica, o sea una respuesta distinta a la que yo estaba esperando, sea se producen el efecto benfico adems de otro que yo no estaba esperando, y este cambio no tiene relacin con la dosis administrada; estas reacciones son poco frecuentes y generalmente no se pueden predecir. Estas respuestas estn determinadas por accin de mecanismos inmunolgicos o genticos. O reacciones de alergias de cualquier tipo I II III IV, y pueden aparecer en cualquier momento desde la administracin del medicamento, y puede causar la muerte del paciente. C: reacciones que aparecen con tratamientos que duran prolongados periodos de tiempo, son frecuentes y conocidas, son esperadas que ocurran y resultan de procesos adaptativos de la clula a la continua exposicin del medicamento. D: aparecen relacionadas con anomalas fetales, o sea del uso del medicamento durante el periodo de gestacin, derivadas de la capacidad del frmaco de producir muta gnesis (cambio de las caractersticas genticas de la clula), un factor que produce muta gnesis es la exposicin prolongada a sustancias qumicas, y los frmacos son sustancias qumicas, esta exposicin puede originar oncognesis, tumores malignos o benignos. E: se relacionan con END o terminacin o sea que aparece cuando se termina de manera sbita un tratamiento que un paciente ha venido teniendo por periodos largos de tiempo, por ejemplo los hipertensos, si se les suspende de manera sbita el tratamiento hay un efecto de rebote y se eleva la TA que puede producirle un ACV, lo mismo sucede con los anti convulsionantes y con los corticosteroides F: implica dos situaciones: La primera es la falla teraputica: reaccin adversa, no se toma como debe o hay interacciones farmacolgicas La segunda es cuando el evento clnico desfavorable se produce por sustancias qumicas diferentes al principio activo como excipientes o impurezas durante el proceso de fabricacin o contaminantes.

Las REM se pueden clasificar tambin segn el nivel de intensidad NO de gravedad. Hay de intensidad leve: cuando la condicin clnica desfavorable no interfiere o interfiere de manera mnima la actividad habitual del paciente y son auto limitadas, o sea no requieren tratamiento ni la intervencin del personal de salud y no requiere la suspensin del medicamento. Las de intensidad moderada: interfieren con la actividad habitual del paciente y este tiene que suspender la actividad, requiere al personal de salud para su manejo; requiere modificacin del tratamiento pero no necesariamente la suspensin del medicamento. La de intensidad grave: amenazan de manera seria la vida del paciente, si es un paciente ambulatorio hay que internarlo y si esta interno hay que prolongar su estada ya que requiere el personal de salud y tambin un tratamiento especifico como un SHOCK anafilctico (hipersensibilidad), requiere la suspensin inmediata del medicamento Las REM letales: llevan de manera directa o indirecta a la muerte del paciente. Cuando definimos la farmacovigilancia y dijimos a que estaba orientada, dijimos que la evaluacin es usar la informacin recolectada para establecer relaciones de causalidad. Cuando esta informacin se intercambia en los diferentes centros del mundo se aplica mtodos que nos permiten decir que: 1. 2. 3. 4. El medicamento es el responsable El medicamento es el probable responsable Esa posibilidad es dudable o remota Sin clasificar

Relaciones de causa efecto se clasifican as 1. Probada, cierta o definitiva: existe una secuencia temporal razonable, se demuestra de una manera evidente de que el paciente recibi primero el medicamento y luego apareci el evento clnico o que apareci un tiempo razonable despus de administrarse el medicamento. Tiene un patrn de respuesta conocido; y los sntomas reaparecen al volver a administrar el medicamento. Los sntomas no se explican por la enfermedad de base o por otras sustancias u otros medicamentos, se deben descartar todos los otros posibles sospechosos. Probable: hay secuencia temporal razonable, patrn de respuesta conocido, mejora clnica al suspender el medicamento pero los sntomas no

2.

reaparecen al volver a administrar el medicamento. Los sntomas no se explican por la enfermedad de base o por otras sustancias u otros medicamentos, se deben descartar todos los otros posibles sospechosos. 3. Posible: hay relacin temporal razonable, no hay patrn de respuesta conocido, la informacin de que sucede cuando se suspende el medicamento o cuando se re administra est incompleta, y la sintomatologa podra ser explicada por la enfermedad de base que tiene el paciente o por otros medicamentos o por exposicin del paciente a sustancias qumicas del ambiente. Improbable dudosa o remota: no quiere decir que no sigamos evaluando la seguridad de uso, no hay relacin temporal definida, se puede explicar por otra razn distinta al medicamento y es posible que se deba a otros factores Condicionada o no clasificada: cuando un evento clnico desfavorables esta reportado como sospecha de reaccin adversa pero es necesario obtener ms informacin para su evaluacin, o la informacin adicional est en proceso de anlisis, entonces est condicionada a que haya ms informacin o a que la informacin que haya sea analizada.

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4.

5.

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Entonces en un medicamento nuevo debemos evaluar tres cosas Que se haya demostrado eficaz y efectivo El grado de seguridad de uso expresado en trminos de reacciones adversas El costo del medicamento o

o CLASE 14 ESTADO ACTUAL DE LOS MEDICAMENTOS DENTRO DEL SISTEMA DE SEGURIDAD SOCIAL EN SALUD. o

Sistema general de seguridad social componentes: o Prestaciones de servicios de salud o Componente prestacional: jubilaciones, etc.

tiene

dos

pensiones,

Nos referimos al primer componente: sistema general de seguridad social en salud (tratado aqu= La legislacin contempla los medicamentos en el sistema as:

El sistema acoge los listados de medicamentos esenciales Los listados son determinados por el consejo nacional de seguridad social en salud. Este consejo era el mximo organismo que tomaba las decisiones y las comunicaba de todo lo que tena que ver con la prestacin de los servicios de salud, fueran servicios pos o no pos. Los medicamentos estn disponibles para el sistema en los listados de medicamentos esenciales que son los que aprueba el consejo nacional de seguridad social en salud) El consejo tiene un comit de evaluacin de medicamentos y tecnologa en salud. Este comit hace un estudio de todas las solicitudes de los actores del sistema: IPS, EPS, asociaciones cientficas, asociacin colombiana de medicina interna, para incluir nuevos medicamentos en los listados. Los argumentan, los certifican y pasan la solicitud al comit. El comit toma una decisin a manera de recomendacin que va al consejo nacional de seguridad social en salud El consejo la toma, acepta o rechaza. Razn principal para incluir en el listado es la incidencia que tenga en el costo de unidad percapita. El sistema reconoce dentro del rgimen subsidiado y el POS un valor mensual o anualmente por afiliado para asumir la prestacin de servicio de salud. El adicionar o aprobar medicamentos, pruebas Dx etc., dentro del POS significa incremento de la unidad percapita Si el consejo aprueba ms elementos dentro del listado de medicamentos esenciales dentro del POS, todo lo que contemple el POS tiene que ser autorizado por el consejo y todo lo que se adicione significa dinero que tiene que aportar el sistema para cubrir los gastos. Hay una entidad que presta servicios de salud, que administra el rgimen subsidiado dice: como se adicionaron ms dentro del pos tienen que girar ms por persona para prestar el servicio. Los listados fueron elaborados por un acuerdo, el consejo nacional toma las decisiones y las adopta como acuerdos. Este es el nmero 228 del ao 2002. Por el cual se adopta el listado de medicamentos por el cual se adopta el sistema de seguridad social en salud. Listados estn publicados en una edicin llamada MANUAL DE MEDICAMENTOS Y TERAPEUTICA DEL SGSSS.

Este acuerdo 228 no ha sido sustituido pero si modificado por adiciones posteriores segn modificaciones del consejo que ha incluido nuevos procedimientos en el POS incluidos algunos medicamentos., No solamente incluye, tambin puede excluir no solo por recomendacin del comit, el consejo nacional puede tomar la decisin de excluir medicamentos del listado.

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Medicamentos esenciales o Su nombre esencial se debe a que son importantes, prioritarios dentro del sistema o Para atender aquellas condiciones clnicas que representan las principales causas por las cuales una poblacin se enferma. o Importantes para situaciones clnicas con mc ms frecuentes. o La seleccin se basa en perfil de morbimotalidad para el pas o Primeras causas: Enfermedades crnicas como las cardiovasculares, neoplsicas, etc. o Prevencin, Dx, Tto sintomtico, curacin, rehabilitacin, de condiciones ms prevalentes. o Deben haber demostrado una seguridad razonable. Un ndice teraputico razonable La seguridad de su uso a aceptabilidad se basa en la valoracin de beneficio/riesgo. o Se debe prescribir y dispensar con su nombre genrico o DCI. o Con este DCI es que esta dentro del listado. o Tienen que demostrar efectividad. o Deben tener adecuada relacin costo/efectividad o Deben estas asequibles a las condiciones socioeconmicas de la mayor parte de la poblacin. o Poltica de estos no existen solo para el pas o En cada pas hay uno o La OMS tiene un listado de medicamentos esenciales o La OMS tiene aquella que se utiliza para la prevencin, Dx, Tto y alivio sintomtico, rehabilitacin de aquellas condiciones que son ms prevalentes en diferentes partes del mundo Ejemplo enf cardiovascular, alteraciones de la salud mental, dentro de las 10 primeras causas de morbimotalidad estn 4 alteraciones Psiquiatricas. o Contribuyen a la promocin del uso adecuado del medicamento. o Se reconocen por

o o o o o

En el empaque del medicamento aparece franca verde que dice med. Esencial Disponer de los listados. Hay un listado con 635 medicamentos aprobados. Todos los med. Esenciales estn en el POS. Se pueden llamar listados de medicamentos POS. A pesar del acuerdo 228 del 2002 que ha sido modificado por acuerdos consecutivos, el ultimo fue el ao pasado. Nos dice cuales son los med. Esenciales La ley la norma y la ley 100: cada EPS e IPS puede adoptar su listado de med. Esenciales, de acuerdo a mi perfil de morbi-motalidad. En la prctica no se obliga a todas las EPS e IPS que lo den, lo reconozca y suministren. Por eso en muchas IPS. Ejemplo el HUS se acoge al 228 y acuerdos posteriores que lo modifican. Pero hay IPS que tienen propio listado y no puede prescribir otro que este por fuera. Listados: Hay 4 Listado de programas especiales o Muchos de estos programas hacen parte de lo que antes se llamaba el PAB (plan de atencin bsica) o Que considera los medicamentos. o Algunos programas especiales hacen parte del PAB y otros no. o Los que hacen parte del PAB deben tener suministro gratuito. o Dentro del PAB estn los medicamentos para el manejo de la TBC. o Ejemplo Antileprotico s Antitbioticos Antipaldico s Antileismani asicos Anticoncepti vos hormonales (2 o 3)

IRA EDA Salud oral: Pre par ado s par a prof ilaxi s. Toxoides y vacunas. Per o hay un pro gra ma esp ecia l que es el PAI (pro gra ma amp liad o de inm uniz aci n) Peri odic idad lo hac en enti dad es terri tori ales : dep arta men tale s y mu nici

pale s. Son de apli caci n grat uita (PAI ). No tod as las vac una s que est n den tro del pri mer lista do hac en part e del PAI. Per o los del PAI son grat is.3

Sueros antiofdicos Sueros antirrbicos Listado de medicamentos para uso ambulatorio o Hay un gran listado Listado de medicamento para uso intrahospitalario Listado de medicamento para uso especializado o Medicamentos que significan alto costo o de riesgo catastrfico

En el HUS hay una sugerencia llamada de alto costo. o Ejemplo: Enf. Pulmonares, particularme nte cncer VIH/sida Trasplante de rganos Preparacione s para dilisis Otros por su manejo he implicacione s pero que son de manejo especializado y deben darse mediante protocolos de manejo. Enf. Infe ccio sas Anti micr obia nos Los profesionales facultados para prescribir medicamentos dentro del sistema lo pueden hacer de acuerdo al plan de atencin en salud al que se acoja la persona. Ej: el pos esta el POS subsidiado, y el POS contributivo. Subsidiado: subsidia completamente el estado, y presta atencin a travs de IPS y ARS. Contributivo: se pueden afiliar trabajadores que quieran acogerse solo al pos. Pone la empresa y el trabajador, en porcentajes que define la ley hay personas que dicen que quieren recibir ms servicios de los del POS, el sistema le dice que se puede acoger a los planes de atencin complementaria. Pero vale ms la prestacin de servicios. Soat Seguro obligatorio de accidentes de trnsito. Es otra modalidad a la que

o o

o o

o o

tienen que acogerse personas que conducen vehculos. Son diferentes sistemas de atencin. Si estoy en subsidiado o contributivo como afiliado en esas modalidades tengo el deber y derecho de que prescriba y entreguen medicamentos del listado. Si pertenezco a un programa especial de los que contempla el PAB tengo acceso gratuito a los medicamentos. Si soy beneficiario del PAI no tengo por que pagar por la vacunacin. Los medicamentos que estn dentro del listado para uso ambulatorio deben prescribirse y pensarse solo para pacientes atendidos en programas ambulatorios, no son para pacientes intrahospitalario. Los listado intrahospitalario solo para pacientes con estas condiciones Si se prescribe listado para intrahospitalario y se lo da para paciente en consulta externa el sistema no lo reconoce y no lo paga. Sera que el personal mdico puede prescribir medicamentos que estn por fuera del pos? Si lo puede hacer Segn la ley Si considera que de acuerdo a la condicin clnica del paciente para diferentes propsitos un medicamentos que no est en el listado de medicamentos esenciales hay que justificarlo en la HC, Llenar un formato Opciones del paciente Comprarlo, pero hay medicamentos prolongados o costosos. Solicitar el estudio, y autorizacin va etc.: comit tcnico cientfico. o Las IPS tiene comits cientficos establecidos para hacer solicitudes para estudios de medicamentos por fuera del POS. Opciones del CTC Negarlo o Mayora de los casos. o Aqu el paciente tiene que recorrer toda la va judicial e imponer tutela. o Resultado: Favorece al beneficiario y tiene que

ser administrado por ley. Acepta o La IPS o la EPS lo suministra pero se lo recobra al sistema fosiga o Los actores del sistema para aquellos medicamentos que se aprueba la IPS pueden decir que se lo reconocen y el sistema tiene que reembolsar dinero. Los prescriptores que acudan a medicamentos de listados esenciales tienen que hacerlo en su nombre genrico o DCI.

Los medicamentos dentro de la legislacin se dividen en tres grupos o Medicamentos de venta libre No requieren prescripcin. No significa que no tengan seguimiento. Pertenecen lo que tienen un ndice teraputico mediano o alto. Pero hay algunos que pueden presentar importantes reacciones adversas Importante la frmacovigilancia o Medicamentos que se venden bajo prescripcin Medicamentos controlados o de control especial Requieren adems de la prescripcin el diligenciamiento de formatos especiales que debe diligencia el prescriptor y no se consiguen en cualquier lugar, solo en sitios autorizados que reciben el permiso de entidades territoriales de orden departamental. Ejemplo: secretaria de salud departamental (Santander) que autoriza a farmacias o distribuidores. Las instituciones de salud, hospitales de 1er, 2do, 4to nivel de complejidad deben solicitar autorizacin para tenerlos Control especial consiste en que el fondo nacional de estupefacientes que es quien rige y determina listado. Hay una norma y acuerdo de

medicamentos de control especial e incluye los listado de medicamentos de control especial. El fondo delega a entidades territoriales para que apliquen la norma sobre estos medicamentos. El fondo entrega determinada cantidad de medicamentos a secretaria departamental, este los distribuye de acuerdo a la solicitud de pedido de las diferentes instituciones. La entidad debe reportar que cantidad usa incluyendo los datos de los pacientes: cedula, IPS, y la secretaria de salud ejerce control (visita) para controlar que los medicamentos se lleven de forma adecuada y que las existencias correspondan a lo que se ha enviado. Cualquier prdida no cuantificada puede ser causa de investigacin Medicamentos: o Que tienen riesgo de producir dependencia fsica y/o psquica. Analgsicos opioides y derivados: Mor fina Me peri dina Etc. Benzodiacepi na Diaz epa m Clon aze pam Mid azol am Etc. o Estimuladores de la contractilidad uterina o Antitusivos relacionados con analgsicos opioides

Antimicrobianos que tienen uso restringido. Antileismani asicos o Medicamentos que por orden publico tienen restriccin en venta o comercializacin. Glucantime: marca de observacin. Listados estn disponibles en la pgina web del ministerio y secretaria de salud departamental y lo deben determinar las instituciones de salud autorizadas. Lo que uno ve es o Todos los medicamentos que se tienen que prescribir se pueden entregar sin prescripcin. Medicamentos no controlados Requieren solamente la prescripcin mdica

Existe una poltica de medicamentos esenciales que hay en el pas Polticas las promulga y elabora el ministerio de la proteccin social La norma dice: o Ley 100: Hay derecho a la entrega de medicamentos esenciales en su presentacin genrica. Ya no es solamente que de acuerdo al plan de salud se dan genricos. Dentro de las caractersticas del medicamento genrico est que sea prescrito con su DCI. Un medicamento genrico es una poltica mundial Promovida por la OMS Para garantizar a la mayora de poblacin los medicamentos de acuerdo al perfil de morbi-motalidad. Porque lo medicamentos tienen menor costo comparados con innovadores. El sistema dice que los medicamentos bajo presentacin genrica debe ser entregado en un servicio de atencin farmacutica.

Debe entregarse informacin sobre su uso a la persona (medico, prescriptor, dispensador) Dispensacin: Profesional o tecnlogo que dispensa medicamentos en la farmacia o droguera o servicios farmacuticos. Quien dispensa es quien recibe la prescripcin, entrega medicamentos pero adems est en capacidad y tiene la obligacin de darle a informacin sobre el uso, disposicin del medicamentos al paciente. Qumico farmacutico, tecnlogo de regencia en farmacia. o Conocer sobre el medicamento pero no tiene la formacin del mdico. Informacin de primera mano: al prescriptor. Despacho. Con una prescripcin: Baja la canasta, Le da el medicamento y pase a la caja. Diferencia es la labor de dar la informacin. Responsable de vigilar la calidad de medicamentos del sistema. INVIMA Las EPS atreves de la IPS son responsables de ofrecer servicio de salud que requiere y los medicamentos ordenados por el mdico garantizndole al usuario su calidad. EPS por IPS son las primeras responsables de dar medicamentos genricos Esperamos de un medicamento genrico Equivalentes farmacuticos Bioequivalentes Equivalentes teraputicos. Presentacin genrica Uso de DCI (Denominacion Comun Internacional) o nombre cientfico en la prescripcin en el proceso del suministro, falta lo ms importante La definicin debe decir que debe ser comparable con efectos de Bioequivalencia del innovador.

Y la calidad? No puede existir medicamentos de menor o mejor calidad La calidad es responsabilidad de quien lo fabrica. El sgss busca dar medicamentos de ptima calidad. Decreto numero 2200 de ao 2005 o Reglamento del servicio farmacutico y otras disposiciones Da servicio farmacutico en servicios farmacuticos dependientes: los que estn por dentro de las instituciones de salud. Servicios farmacuticos independientes: los que no son propiedad de la institucin pero se prestan a travs de ellas. Ejemplo: entidades contratadas para dar servicios. Hay un operador externo dentro de la institucin Farmacias y drogueras Por fuera de las instituciones. Comits de farmacia y teraputica Por norma deben tener las instituciones de salud. Se define quienes la integran y funciones. Debe por norma funcionar y debe orientar el uso adecuado de medicamentos Establecer vas de manejo para promover uso adecuado. En capitulo 4 art 16 y 17 o De la prescripcin de los medicamentos o Hay normas para promover uso adecuado o Una forma es regulando el acto teraputico o Los mdicos tenemos leyes o El profesional de la medicina debe hacer en letra legible, Contenido de la prescripcin Solo se hace por personal autorizado o Mdicos o Odontlogos o Optmetras o Veterinarios Segunda parte del articulo 16

Letra clara y legible Se har en idioma espaol. No enmendadura ni tachaduras ni silglas, ni signos. Ni smbolos qumicos. A excepcin de abreviaturas aceptadas por el comit de farmacia y teraputica. La prescripcin debe permitir relacin de medicamentos prescritos con el diagnostico. La dosis, forma, concentracin y numero de formas farmacuticas. Lugar y fecha de prescripcin Nombre y nmero de cedula de paciente. Numero de historia clnica Tipo de usuario o Rgimen contributivo o Rgimen subsidiado o Rgimen particular Nombre del medicamento en su DCI Concentracin y forma farmacutica Va de administracin Dosis y frecuencia de administracin Duracin del tratamiento. Cantidad de unidades farmacuticas Nombre del prescriptor con su nmero de registro.

CLASE 15 ESPECIALES

FRMACOS

EN

PACIENTES

- Pacientes espaciales son aquellos pacientes q por su condicin fsica, fisiolgica y patolgica, tienen una condicin especial en su organismo, q hacen q los medicamentes se comporten de una manera diferente en el organismo, es por eso que hay q administrarlos de manera especial por tal razn se llaman pacientes especiales ha: 1. Mujeres en gestacin 2. Mujeres en estado de lactancia. 3. Paciente peditrico 4. Paciente con enfermedad Heptica 5. Paciente con enfermedad Renal 6. Paciente Geritrico - Antes de se lleve a cabo la gestacin y la implantacin del ovulo del endometrio, puede ya manifestarse una seal de alerta.

- La administracin de ciertos medicamentos tienen un Periodos Crticos de Etapa Embrionaria 3ra 12ava semana 15 - 24 20 - 40 24 - 48 SNC SCV Extremidades

origine nacimientos de fetos con estas caractersticas. No todas las anomalas o defectos del desarrollo son por estas alteraciones. - La Dismorfogenesis y la teratognesis pueden ser: Hereditarias y congnitas Adquiridas (dentro de estas estn los frmacos) Desde el punto de vista del origen, puede ser interna o externa Desde el punto de vista de la concepcin anatmica, funcional y esttica pueden ser malformaciones mayores o menores. - Pero no es correcto q para producir alteracin del desarrollo durante la gestacin o en pocas previas a gestacin sean teratognicos hay q discriminar si las alteraciones son menores o son mayores. Causas de Anomalas del Desarrollo embrionario o fetal: - De un 20 a un 25% tienen un origen gentico, y estn asociadas a alteraciones cromosmicas dentro de las cuales estn asociadas las mutaciones y las aberraciones. - Como factores diversos o multifactoriales, estn los agentes exgenos ambientales y entre ellos estn la exposicin continua durante periodos largos de tiempo de individuos a sustancias presentes en el ambiente (sitios de aspersin area o manual de herbicidas). Muchas veces estas sustancias ingresan por va area o por contacto con la piel. Dentro de los multifactoriales tambin encontramos a los frmacos. - Desconocidos, son la gran mayora (70%). - Despus de la 13ava semana, es la etapa fetal en la cual ocurre el crecimiento y la maduracin de la Funcin. Esto quiere decir q cuando hay exposicin durante este primer trimestre el resultado de mayor riesgo se originara sobre las alteraciones sobre la anatoma o la estructura, mientras que si se tiene un efecto indeseado durante la etapa fetal es ms probable que se exprese sobre el funcionamiento o el comportamiento porq en la etapa fetal ha y es crecimiento y maduracin. - Tambin es muy importante el estado fisiolgico de la madre. Recordemos que se dijo que la disposicin de frmacos en el feto depende fundamentalmente de la capacidad funcional de la madre, por lo tanto la Biotransformacion y excrecin de los frmacos dependen del organismo materno. Tambin influye el estado nutricional de la madre, el equilibrio hormonal, y desde luego los estados patolgicos (como falla heptica, falla renal, cardiopatas). - Cualquier alteracin de la condicin fsica de la madre pues obviamente va a repercutir. Si la madre necesita el consumo de medicamentos hay q tener en cuenta la relacin beneficio/riesgo. Mecanismos de produccin de las Anomalas del Desarrollo.

15 - 24 Cierre de paladar, diferenciacin Genitales Externos aseguramiento de que la mujer no vaya a quedar embarazada ya (edad frtil) porq hay dos factores fundamentales: 1. Hay unos frmacos que se administran, inclusive con determinada anterioridad, pueden permanecer en ciertos lquidos biolgicos concentraciones las cuales podran producir efectos indeseables esto sucede en las mujeres con un Tto particular y q aun todava en los lquidos biolgicos como en las trompas de Falopio, el tero o en el tejido ovrico pueden permanecer durante un tiempo, aun despus de haberlo terminado. Los agentes expuestos son el ovulo fecundado (en su trnsito por las trompas o durante su implantacin en el endometrio), tambin hay exposicin en la mezcla de sangre materna con la sangre embrionaria. 2. Una vez se haya comenzado un Tto, se recomienda por lo menos 3 meses de uso de mtodo anticonceptivo para evitar quedar embarazada.

-Dismorfogenesis: cuando se ocasionan alteraciones menores sin implicaciones estticas y/o Funcionales - Teratognesis: cuando se ocasionan alteraciones mayores con implicaciones estticas y/o funcionales. Se utilizan para referirnos a todas esas alteraciones o anomalas en el desarrollo embrionario o en el desarrollo fetal. - La etiologa de la Dismorfogenesis y teratognesis en humanos se ha determinado por poseer una gran influencia de la gentica de los humanos, que depende fundamentalmente de la raza. Tambin influencias ambientales (dentro de las ambientales, est el uso de los medicamentos). - Los mtodos de estudio en los humanos, es cuestionado desde el punto de vista tico. Las anomalas del desarrollo embrionario o fetal se pueden conocer a travs de la experimentacin animal antes q salga un medicamento a la venta, tiene q pasar por un periodo de experimentacin animal para evaluar si estos producen alteraciones. - Es muy probable que la administracin de medicamentos antes o durante de la gestacin pudiese originar anomalas o alteraciones de tal magnitud, con un compromiso desde el punto de vista estructural, anatmico y/o funcional que

Mecanismos de tipo gentico: En donde tenemos las siguientes posibilidades: -Dependencia monogenico y poligenica -Accin especfica del rgano: cuando el frmaco tiene alguna direccionalidad. - No hay prediccin a la susceptibilidad: es cuando a varias mujeres embarazadas en las mismas condiciones se les administra un mismo medicamente, y a algunas las afecta y a otras no. - Interferencia del agente con la expresin gentica: no es solamente q el Fco puede actuar sobre una estructura determinada, si no q tambin interviene en la expresin de los genes, inhibindolos o estimulando los proto-oncogenes. 2. Accin sobre la proliferacin celular embrionaria: las ms afectadas son los tejidos q tienen una alta tasa de recambio. 3. Acciones sobre las Funciones bsicas del Embrin: porq pueden afectar sitios especficos de las estructuras afectando as al funcionamiento de un sistema. 4. Afectacin de la unidad materno-Placento-Fetal: Es muy importante mantener la integridad de esta barrera biolgica. -Se debe considerar varias situaciones: 1. Los mecanismos de recambio Feto-materno: se deban a la difusin pasiva. 2. La concentracin del Fco q pasa al feto por unidad de tiempo, y esto va a depender de la va de administracin (no es lo mismo darlo por va oral q por una va parenteral) 3. Tambin afecta la dosis, porq entre mas exposicin se tenga al Tto, mas riesgo existe - En conclusin podemos enumerar las diversas condiciones del frmaco q pueden producir alteraciones a nivel del desarrollo embrionario: (a)propiedades fisicoqumicas del frmaco (pK, unin a protenas, liposolubilidad); (b) capacidad de traspasar la placenta a travs de las vellosidades corionicas o de los poros placentarios; (c) volumen del flujo sanguneo por unidad de tiempo (hay condiciones fisiolgicas y patolgicas q hacen variar el volumen de sangre por unidad de tiempo en la unidad feto-placentaria; (d) Edad gestacional; (e) tambin va a depender de la susceptibilidad gentica del embrin; (f) la naturaleza del frmaco; (g) la dosis y tiempo de administracin. - Recordemos q en diferentes casos y en diferente gravedad, la Pte puede presentar el sndrome de emesis gravdica y en algunos casos son hipermesis gravdica... - En las mujeres embarazadas hay modificacin del volumen de distribucin, hay variacin de la Biotransformacion heptica por la influencia hormonal. As como se incrementa el vol. Intravascular, el rin compensa y desde luego hay un aumento de la filtracin glomerular y un aumento de la depuracin renal. Clasificacin de los frmacos segn el riesgo en el embarazo -Categora A: estudios controlados sin riesgo -Categora B: (no se escucha)

1.

-Categora C: existe un potencial de riesgo, pero es ms probable q sean mayores los beneficios que el riesgo. -Categora D: Hay riesgo, pero sese en casos de emergencia. - Categora X: riesgos mayores que los beneficios. Consideraciones Farmacocinticas en Pediatra: 1. Absorcin: Es probable que la absorcin del Fco este modificada por las condiciones fisiolgicas del nio y es particularmente cierto en el recin nacido. a) RECIEN NACIDO PRETERMINO: Primeros 30 das de vida. Tiene ms desventajas, por el bajo peso y la talla corporal, tiene un gran importante de disfuncin orgnica por la misma inmadurez en el desarrollo de sus rganos. En la va oral, los nios recin nacidos no tienen control todava de su motilidad gstrica (disminuido vaciamiento gstrico, aumentada la motilidad intestinal) es por esto q se presentan nauseas, emesis, regurgitacin del contenido gstrico, es por esto q la administracin por la va oral tiene variaciones importantes. Si consideramos la va intramuscular, en un RN Pretermino tiene poca masa muscular, tiene poco tej. Adiposo y poco volumen sanguneo en su masa muscular, entonces hay q variar la dosis probablemente. Una va que posiblemente se tendr que utilizar con frecuencia es la va parenteral endovenosa, no significa q todos los Fcos tendrn q suministrarse por va endovenosa o que la va oral este contraindicada. b) RECIEN NACIDO A TERMINO: Tendremos menores dificultades para considerar una va parenteral intramuscular, o la va subcutnea, o la va intradrmica, pero existirn dificultades con el uso de la va oral. -En los nios, los frmacos aplicados en piel en regiones extensas puede facilitar su absorcin, y esa cantidad absorbida puede ser aumentada por el peso y la talla del nio, y hay q tener cuidado porque puede producir efecto indeseable, por eso es utilizada con restriccin Es muy utilizada en el TTO de la pediculosis. 2. Distribucin: Influye el poco peso al nacer, la variacin del contenido intracelular, los valores de protenas plasmticas (por cantidad y calidad), la poca capacidad que tiene el hgado de convertir la bilirrubina indirecta en directa, y esa bilirrubina indirecta es mucho mas soluble y pasa ms fcilmente por la placenta (en el bebe puede pasar ms fcilmente al cerebro y a ganglios basales, produciendo el sndrome de kernicterus). Tambin es importante en la distribucin de los frmacos, la inmadurez de la barrera hematoenceflica, por lo cual en cierta manera podra ser una ventaja porq en el caso de una infeccin del SNC podran pasar los Fcos con relativa facilidad. Recordar que la

3. Metabolismo: Entre menor sea la edad, mayor va a ser el grado de inmadurez heptica, particularmente para las reacciones de conjugacin y oxidacin. 4. Excrecin: Esta disminuida por unidad de superficie corporal, el grado de maduracin de la Fx renal va aumentando progresivamente a medida que el nio crece (esto quiere decir, q entre mas pequeito el nio, tiene ms dificultad de manejar la osmolaridad aumentada). La velocidad de filtracin esta disminuida y la reabsorcin tubular. En el recin nacido es mayor la acidez del pH urinario y esta condicin farmacolgica promover con mayor facilidad la excrecin de Fcos con pK Bsico. En conclusin en un paciente peditrico hay q tener en cuenta, la absorcin, la biodisponibilidad del Fco, la va de administracin, la eliminacin, diferencias en el volumen de distribucin con el peso corporal, limitacin funcional a nivel heptico y renal.

- El vol. de distribucin tambin se afecta por la distribucin de los lquidos corporales, en Inf renal crnica el Pte disminuye progresivamente de peso, pierde Tej. Adiposo, pierde masa muscular, pierde agua corporal esto modifica el Vol. de distribucin. - Tambin hay disminucin de la Biotransformacion y hay modificacin de algunos tipos de reacciones por ejemplo hay aumento de reacciones de oxidacin y disminucin de las reacciones de acetilacin. -Hay alteracin de la excrecin: alteracin de la filtracin glomerular, compromiso de la tasa de filtracin glomerular y de la Fx renal. -Alternativas q el Fco debe poseer: disminuir la dosis (para frmacos que se excreten ms del 50% como frmacos activos), ampliar intervalo de administracin. Se debe calcular la dosis del paciente dependiendo de la Fx renal (buscar formulas de Funcin renal).

Consideraciones Farmacocinticas en Ptes con alteracin Heptica: - Todo paciente que tenga cualquier grado de alteracin (Peso x 4) + 7 / 90 + peso para hallar la de la Fx heptica tiene repercusiones desde el punto de superficie corporal del nio en metros cuadrados vista farmacolgico, siempre y cuando el hgado sea el protagonista de los procesos de Biotransformacion. -Dosificacin Peditrica: se hace de acuerdo a las - Influye ms que todo en enfermedades que afecten el caractersticas del peso y talla parnquima heptico las q alteran la Fx del hepatocito, Frmula para calcular la dosis del medicamento en base a o las enfermedades que afecten el flujo sanguneo desde la superficie corporal: y hacia el hgado, las mixtas (las q afectan las dos cosas). - Hepatoxicidad: es el resultado de una mayor dosis Otra forma de hallar la superficie en metros cuadrados (puede ser una dosis aumentada o una dosis normal) de son las tablas de peso-talla. frmaco, q produce alteracin del Hepatocito. El dao puede ser funcional o estructural (necrosis). Cuando se produce daos a dosis normales, se le 2 Dosis: Superficie corporal del nio (m ) X Dosis del adulto llama efecto indeseado. 1.75 -pueden presentar alteraciones por obstruccin de la va biliar (por colestasis). Cuando hay alteraciones por reacciones de hipersensibilidad hay alteraciones del hepatocito y alteraciones del flujo biliar. Consideraciones Farmacocinticas en Ptes con alteracin Renal: - Condiciones Farmacolgicas: Los grupos de frmacos Consideraciones Farmacocinticas en Ptes con las siguientes caractersticas donde cuidado para Geritricos: administrar con alteraciones en la Fx Renal Fcos que se - En el adulto mayor es difcil discriminar si un signo o unen a Pr- plasmticas en alta proporcin (hay Ptes q sntoma es el resultado de un proceso patolgico, una pierden protena de manera importante), aquellos que se manifestacin del proceso normal del envejecimiento o excreten preferentemente por la va renal, los de mayor sea un efecto indeseable de algn frmaco. vida media biolgica, es importante el peso molecular, - En estos pacientes hay mayor probabilidades de tener los que se biotransforman poco (porq permanecern mayor numero de enfermedades, lo q aumenta la mayor tiempo en el organismo y se excretaran cantidad de medicamentos prescritos (2 o ms) es lentamente). posible que aumente la intensidad de la frecuencia de las - Pacientes q tienen disfuncin renal crnica y llegan a reacciones adversas y las interacciones farmacolgicas insuficiencia renal crnica hay q ponerlos en dilisis, (las interacciones pueden modificar el efecto de los estos pacientes llegan a hacer sndrome urmico frmacos o pueden dar lugar a reacciones adversas). alteraciones hidroelectroliticas y aumento de la motilidad Entre ms medicamentos el paciente requiera, es ms intestinal. probable q existan errores de medicacin (consiste en -En sndrome nefrtico, el paciente aumenta el vol. mala prescripcin, mala administracin). Intravascular, aumenta el vol. de distribucin, modifica - En los pacientes ancianos: la unin a protenas

Hay disminucin de la produccin de Ac Clorhdrico Gastritis Atrfica. Alteracin de la motilidad intestinal Disminucin del Flujo Gastro-intestinal. Hay modificacin del Vol. de distribucin: por la prdida de masa muscular, por el incremento del Tej. Adiposo y por la desecacin de los Tej. por prdida de agua. Tambin hay disminucin global de la Fx heptica hay disminucin del tamao del hgado, disminucin de su flujo sanguneo, disminucin de la produccin de protenas. Hay disminucin de la Fx Renal: todo paciente geritrico debe ser tratado como si tuviera cierta disfuncin o alteracin renal.

-Para la prescripcin de medicamentos en un Pte geritrico hay q tener en cuenta: Establecer un Dx lo suficientemente cercano a la realidad establecer de manera acertada el origen de los signos y sntomas del paciente. A todo Pte se debe hacer la historia de los medicamentos utilizados y RxS Establecer la dosis mnima efectiva: hay q aumentar lentamente la dosis hasta alcanzar la q mejor ofrezca una respuesta individual. No prescribir muchos medicamentos, solo los ms necesarios para evitar interacciones farmacolgicas. Revisar permanentemente el plan de Tto no prescribir por solicitud.

FARMACOLOGA CLASE 1 SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO. Dentro de los captulos de farmacologa especial que vamos a empezar a trabajar este semestre esta la manipulacin de lo referente al sistema nervioso autnomo, lgicamente como ustedes comprendern dentro de los sistemas biolgicos pues siempre es importante empezar por estudiar los captulos que van a ser importantes en los grandes sistemas de control. Lgicamente deberamos empezar por SNC, pero vamos a iniciar por uno de los componentes del sistema nervioso, el cual es el SNA. Vamos a recordar algunos grandes conceptos de biologa molecular del SNA. Ustedes recuerdan como esta como se pueden mencionar tres componentes: el sistema nervioso perifrico, el sistema somtico y lgicamente el sistema mienterico. El sistema somtico no lo vamos a trabajar este semestre. Sistema somtico tiene dos componentes: El componente eferente que es el responsable de la inervacin del msculo esqueltico, como ustedes recuerdan la unin en la placa neuromuscular tiene receptores nicotnicos y estn mediados por la acetilcolina. El componente aferente esta mediado por la parte de la transmisin de los receptores nociceptores la parte sensitiva del dolor y lgicamente tambin con la respuesta a nivel perifrico. A nivel entrico hay un capitulo para hablar de esto mas adelante pero veamos que son neuronas que estn inmersas en la pared del tubo digestivo y que tiene dos componentes: El plexo mienterico o de Auerbach y el plexo submucoso conocido como el plexo de Meissner. Lo importante es la inervacin del sistema nervios simptico a travs de fibras postganglionares y tambin lgicamente alguna participacin de fibras preganglionares del componente simptico del SNA. SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO COMPONENTE PARASIMPATICO. Tiene dos cuerpos neuronales, la emergencia de este sistema se da a nivel una porcin a nivel SNC por la medula y otro a nivel de la regin sacra (CRANEOSACRO), es un modelo en farmacologa especialmente cuando empezaron a manipular rgano aislado cuando vean que la estimulacin nerviosa llevaba a aumento de la actividad cardiaca entonces hablaron de la simpata y cuando actuaba como cualquier otra fibra nerviosa y apareca el efecto contrario lo llamaron de la parasimpatia. Porque es un gran sistema de control? Los dos sistemas tanto el simptico como el parasimptico tienen innervacin a diferentes rganos y lgicamente para nosotros estudiarlo partan del concepto inicial de que todos los rganos son inervados por el sistema autnomo en sus dos componentes pero que obviamente habrn unos rganos donde predominan mas la actividad de un sistema sobre la del otro. Por ejemplo a nivel cardiaco predomina mas la actividad del sistema nervioso simptico y eso lo hace tanto a nivel

auricular como ventricular, mientras que el sistema parasimptico por ejemplo solo tiene un papel muy importante a nivel auricular y probablemente a nivel del nodo sinusal pero muy poca por no decir que no tiene a nivel ventricular. Igualmente se puede ver que a nivel ocular va a ser mucho mas importante el parasimptico porque hay una mayor innervacin y una mayor actividad de este componente. A nivel pulmonar probablemente hay una mayor innervacin de tipo parasimptico con un efecto muy deletreo para la funcin respiratoria y es que tiende a producir bronco constriccin y aumento de las secreciones y entonces en enfermedades como el asma, EPOC, van a producir una importante potenciacin por llamarlo de alguna forma la actividad parasimptico, pero el simptico tiene all una actividad contraria muy particularmente a nivel de msculo liso bronquial vamos a ver que la estimulacin simptica produce el efecto contrario es un broncodilatador. A nivel gastrointestinal es muy importante el sistema parasimptico hay una mayor densidad de receptores a nivel del tubo digestivo en todos los componentes: el componente de actividad muscular gastrointestinal y tambin en el componente secretor tanto a nivel de las clulas gstricas como a nivel de las clulas intestinales. Tracto genitourinario tambin hay un mayor papel del sistema nervioso parasimptico. El simptico estimula la liberacin de glucosa y a nivel vascular es ms importante el sistema simptico que el parasimptico.

El SNA que grandes procesos podemos decir que el tiene como funcin controlar: 1. La actividad del msculo liso tanto vascular como no vascular, lgicamente regula los dos procesos lo contrae o lo dilata y eso depende de cual de los dos sistemas esta siendo estimulado. 2. La mayora de las secreciones exocrinas y algunas endocrinas dependen del SNA. 3. La hemodinamia. 4. Controla pasos claves en los procesos de metabolismo intermediario (Glucogenolisis, Glucolisis). Dentro del sistema parasimptico vamos a encontrar que hemos ido avanzando en el conocimiento de que hay dos tipos de receptores y lgicamente se derivaron de sustancias que se usaban para estudiar estos procesos, ellas son bastante toxicas y son: la muscaria, derivada de un hongo de genero amanita y la nicotina del tabaco que es usada como plaguicida pero que obviamente al utilizarlas limitaban algunos de los efectos que produca la acetilcolina en unas estructuras muy particulares en el caso de los muscarinicos y en el caso de los nicotnicos. Se pens que haban dos reas, dos blancos de accin para los nicotnicos, lo mismo se hizo para los receptores de la adrenalina, all se les coloco la nomenclatura del alfabeto griego, receptores alfa (1a, 1b, 1c, 1d, 2), receptores beta (1, 2, 3). De la biologa molecular podemos sacar la siguiente informacin que nos permite mirar la manipulacin farmacolgica: Que los receptores muscarinicos a su vez se han ido identificando

subtipos, vamos en 5 y lgicamente cada uno de ellos nos permite ir tambin ubicndolos en las diferentes estructuras. SUBTIPOS DE RECEPTORES MUSCARINICOS. RECEPTO R M1 M2 OTRO NOMBR E M1a M2 cardiaco M2b M3 glandula r LOCALIZACION Nervios Corazn(aurculas) , nervios, msculo liso Glndulas, msculo liso, endotelio SNC SNC PROTENA G INVOLUCRADA . Gq Gi

Nn

De ganglio

esqueltico Postsinapsis ganglionares

Despolarizacin del conducto inico de Na y K

M3 M4 M5

Gq Gi Gq

Son receptores acoplados a canales inicos o ionoforicos de tal manera que cuando se una la acetilcolina a la placa neuromuscular abren esos canales de sodio y de potasio, como entra mucho sodio o potasio se despolariza la membrana. EFECTOS DEL SNA SIMPATICO PARASIMPA ESTRUCTURA RECEP RECEPTOR EFECTO EF TOR CORAZON: Nodo sinoauricular. 1 2 Acelera M2 De Contractilidad. 1 2 Aumenta M2 Di PIEL: M. liso pilomotor. Glndulas. VASOS SANGUINEOS: Vasos esplacnicos. Msculo esqueltico. Endotelio MUSCULO LISO BRONQUIAL TGI: M. liso paredes M. liso esfnteres Secrecin Plexo mienterico TGU: Pared de la vejiga Esfnteres tero gestante Pene y vescula seminal METABOLISMO: Hgado Adipositos Rin 2 Contrae Aumenta Contrae Relaja M3 2 2 2 1 Relajacin Relaja Contrae M3 M3 M3 M3 M1

Todos son receptores acoplados a protenas G o receptores metabotrpicos y aqu empezamos a mirar algunas diferencias: Primero que la protena G son diferentes (M1, M3 Y M5: Gq) y (M2 y M4: Gi) luego la manipulacin de estos diferentes subtipos de receptores tambin llevan a unas seales de traduccin diferente, mirmosla: RECEPTOR M1 MECANISMO TRANSMEMBRANA Estimulacin de la fosfolipasa C, formacin de IP3 Y DAG. El segundo mensajero va a ser el Calcio. (Aumento de Calcio citosolico). Ej.: Msculo liso va a favorecer la contraccin. Inhibicin por la protena Gi. Activacin de canales de potasio (k) y ocasiona una hiperpolarizacin de la membrana. Inhibicin de la adenilciclasa por tanto no hay produccin de AMPc. Estimulacin de la fosfolipasa C, formacin de IP3 Y DAG. El segundo mensajero va a ser el Calcio. (Aumento de Calcio citosolico). Ej.: Glndulas va a favorecer los procesos de secrecin glandular. Inhibicin por la protena Gi. Activacin de canales de potasio (k) y ocasiona una hiperpolarizacin de la membrana. Inhibicin de la adenilciclasa por tanto no hay produccin de AMPc. Estimulacin de la fosfolipasa C, formacin de IP3 Y DAG. El segundo mensajero va a ser el Calcio. (Aumento de Calcio citosolico).

Lib N

Co

M2

Co Re Au Ac

M3

2 1 2

Relaja Contrae Relaja Contrae Eyaculacion

M3 M3 M3 M1

Co Re

Co Er

M4

2 3 1

Gluconeogenesis Liplisis Libera Renina

M5

SUBTIPOS DE RECEPTORES NICOTNICOS. RECEPTO R Nm OTRO NOMBR E De placa LOCALIZACIO N Placa neuromuscula r del msculo MECANISMO TRANSMEMBRAN A Despolarizacin del conducto inico de Na y K

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO PARA FARMACOS COLINERGICOS. Recuerden ustedes como es a grandes rasgos los procesos de fusin de una sinapsis colinergica. Sabemos que hay unos procesos de sntesis generalmente a nivel de la terminal nerviosa donde hay unos precursores: uno de los cuales es derivado del metabolismo del ciclo de krebs que es la ACETIL COENZIMA A y otro precursor que viene de la dieta, La COLINA, sabemos que esta colina ingresa a la terminal nerviosa por un sistema de transporte activo, que una vez en

el interior esta enzima la ACETIL COLINOTRANSFERASA es quien finalmente sintetiza la molcula de ACETILCOLINA, que una vez se sintetiza esta molcula por transporte activo es almacenada en vesculas, que cuando aparece el potencial de accin entre otros fenmenos que se han ido identificando aparece la apertura de los canales de calcio voltaje dependientes, ingresa calcio, lgicamente este calcio va a activar protenas de esta membrana sinptica las cuales ya tambin se conocen ( ELISANTINA. ETC), esas protenas tienen como funcin activarse, formar el poro con la membrana presinptica y favorece la salida de la acetilcolina. Una vez esta en la hendidura sinptica esa acetilcolina tiene varias posibilidades: 1. Interactuar con receptores a nivel postsinaptico y lgicamente se traduzca en continuar esa seal. Como se termina la actividad de la acetilcolina? Por la accin de la enzima ACETILCOLINESTERASA que como su nombre lo sugiere va a romper esos enlaces ester y nuevamente va a dar origen a los metabolitos ACETIL COLINA A Y COLINA. Tambin hay autorreceptores que van a ser estimulados por la acetilcolina y pueden favorecer la liberacin pero tambin pueden haber autorreceptores que van a inhibir la liberacin de la acetilcolina (Es como un sistema de control). Como se puede manipular farmacolgicamente esta actividad: 1. Frmacos para favorecer la actividad y frmacos para inhibir la actividad de la acetilcolina. Que podemos hacer si falta acetilcolina: 1- Dar acetilcolina exgena. 2- Dar agonista de acetilcolina directos. 3- Dar frmacos que inhiban la acetilcolinesterasa para inhibir la degradacin de la acetilcolina. 4- VESAMICOL: Inhibe el transportador que hace que la acetilcolina sintetizada sea almacenada en vesculas (Inhibe la sntesis de acetilcolina). 5TOXINA BOTULINICA: Inhibir la exocitosis, acta sobre las protenas que forman los poros. 6- HELICONIO: Inhibe el transportador presinaptico de la colina (Inhibe el precursor de la acetilcolina). 7- Tambin se puede manipular este sistema bloqueando el ingreso de calcio, impide la exocitosis. AGONISTAS COLINERGICOS DE ACCIN DIRECTA: Limitan la accin de la acetilcolina. Tiene como blanco de accin los receptores a nivel postsinaptico. Ejemplos: Acetilcolina, Carbacolina, Metacolina, Betanecol, Muscarina, Pilocarpina. AGONISTAS COLINERGICOS DE ACCIN INDIRECTA: Lo que hacen es inhibir la accin de la acetilcolinesterasa. Ejemplos: Edrofonio (Alcohol), Fisostigmina (Carbamato), Piridostigmina, Neostigmina, Ecotiopato (Organofosforado). EFECTOS FARMACOLGICOS COLINERGICOS. ORGANO OJO: Esfnter del iris. Muscular ciliar. CORAZON: Nodo sinoauricular. DE LOS AGONISTAS

cardiaca. PULMON: Msculo liso bronquial. Glndulas. TGI: Motilidad. Esfnteres. Secreciones. VEJIGA: Msculo Detrusor. Esfnter. PIEL: GLNDULAS SALIVALES, LAGRIMALES, NASOFARINGEAS. VASOS: Arterias. Venas. PROPIEDADES DE LOS COLINERGICOS DIRECTOS. FARMACO Acetilcolina. Carbacol. Metacolina. Betanecol. Muscarina. Pilocarpina. NICOTINICO ++ +++ +

Bronco constriccin. Aumentan las secreciones. Aumenta. Relajacin. Aumentan. Contraccin (Aumenta capacidad). Relajacin. Aumenta la sudoracin. Aumenta la salivacin. Aumentan las secreciones. la

Dilatacin, constriccin. Dilatacin, constriccin. FRMACOS AGONISTAS

MUSCARINICO +++ + +++ +++ +++ +++ LOS

SELECTIVIDAD TISULAR TGI, TGU Cardiovascular TGI, TGU

SUCEPTI ACETILCO +++ +

Ojo, Secreciones FRMACOS DE ACCIN

FARMACOCINETICA DE COLINERGICA DIRECTA.

CLORURO DE ACETILCOLINA: VMB: De 5 a 20 segundos. Hidrofilica. CLORURO DE BETANECOL: Absorcin variable. No cruza la barrera hematoenceflica. Resistente a la colinesterasa. Duracin del efecto de una hora. El grupo -metilo reduce el efecto nicotnico. CLORURO DE CARBACOL: Inicia el efecto de 10 a 20 minutos. Duracin del efecto es de 8 horas. Resistente a la colinesterasa. Aumenta la duracin del efecto. Se excreta a nivel renal. Van a presentar fasciculaciones musculares por activar tambin la actividad nicotinica. CLORHIDRATO DE PILOCARPINA: Es una amina terciaria. Se absorbe bien. Inicio del efecto de 10 a 30 minutos. Duracin del efecto de 4 a 8 horas. Se excreta por va renal. La acidificacin de la orina acelera la excrecin renal. La dieta grasa reduce la absorcin. VMB: 0.76 (5 mg) y de 1.35 (10mg). No se une a las protenas. Se inactiva en la sinapsis y en el plasma. Se excreta por va renal.

RESPUESTA Contraccin (MIOSIS). Contraccin (Mejora la visin cercana). Disminuye la frecuencia

AGONISTAS COLINERGICOS DE ACCIN INDIRECTA. FARMACO Edrofonio. Fisostigmina. Piridostigmina. Neostigmina. Ecotiopato. DURACIN ACCIN 5 15minutos. 0.5 2 horas. 3 6 horas. 0.5 2 horas. 100 horas. DE Nauseas. Sudoracin excesiva. Vomito. Disnea. Diarrea. Bradicardia. Salivacin. Vasodilatacin cutnea.

INDICADORES DE TOXICIDA NICOTINICA. Estimulacin del SNC. Fasciculaciones musculares. Hipertensin arterial. Arritmias cardiacas. (Por la posibilidad de liberacin masiva de adrenalina a nivel de la medula suprarrenal).

La absorcin de los preparados cuaternarios (Neostigmina y Piridostigmina) es baja. La Biodisponibilidad oral e inhalatoria: 10 20 %. Su distribucin al SNC es baja. Fisostigmina se absorbe bien y cruza la barrera hematoenceflica. Son metabolizados por esterasas y colinesterasas tanto a nivel plasmtico como a nivel heptico. Se eliminan por va renal. La duracin del efecto esta determinado por la estabilidad del complejo inhibidor enzima.

UTILIZAR CON PRECAUCION EN PACENTES. Asmtico. Hipertiroideos.

METIL SULFATO DE NEOSTIGMINA: (PROSTIGMINA): Baja absorcin intestinal: 1 al 2 %. Unin a protenas: 15 a 25 %. Inicio del efecto: 45 a 75 minutos por va oral. 20 a 30 minutos por va intramuscular. 4 a 8 horas por va endovenosa. Duracin del efecto: De 4 a 6 horas. Metabolizado por colinesterasas hepticas. La excrecin renal es del 80% en forma activa. FARMACOLOGIA COLINERGICOS. 1. CLNICA DE LOS AGONISTAS

Cardiopata isqumica.

Enfermedad acido pptica.

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO PARA FARMACOS ANTICOLINERGICOS. Ante un exceso de acetilcolina como actubamos, con antagonistas competitivos. El frmaco por eleccin, el modelo aqu es la ATROPINA el cual es un poderoso antagonista competitivo de receptores muscarinicos, no acta sobre receptores nicotnicos. De esta planta se extrae no solo la Atropina sino tambin la Escopolamina y esta en toda la planta, lgicamente parece que tienen ms las flores pero esta en toda la planta. Son entonces antagonistas competitivos de los receptores muscarinicos de la acetilcolina. Los modelos, tomamos como modelos la Atropina y la Escopolamina. La escopolamina la hemos utilizados mas para la parte toxicolgica. En cuanto a la estructura qumica son dos molculas muy parecidas, tal vez la diferencia ms importante es un grupo cetnico entre dos carbonos y que hacen que la Escopolamina tenga una difusin mayor al SNC comparado con la Atropina, la Atropina trabaja ms a nivel perifrico. FRMACOS CON ESTRUCTURA TERCIARIA. Tienden a ser ms solubles, tienden a cruzar todas las barreras. Atropina. Pirenzepina. Biperideno. Tolterodina. Escopolamina. Trihexifenidilo. Homatropina. Tropicamida.

2. 3. 4.

Terapia de alteraciones oftalmolgicas como el Glaucoma y la Esotropia acomodativa. Trastornos digestivos: Atona e leo intestinal postoperatorio. Trastornos genitourinarios: Vejiga neurogenica. Trastornos neurolgicos: - Miastenia gravis. Enfermedad de Alzheimer: se altera el nivel colinergico a nivel cortical y una de sus funciones importantes es la funcin de la memoria. (TACLIFENSINA: Agonista selectivo M1, tiene como blanco de accin la acetilcolinesterasas a nivel central inhibindolas). Revertir la parlisis neuromuscular inducida por bloqueadores neuromuscular tipo curare. La pilocarpina para aumentar la secrecin salival en el sndrome de Sjogren. Estimular el sudor para el diagnostico de la fibrosis qustica del pncreas (Pilocarpina). En algunos casos se indican los agonistas colinergicos indirectos para el manejo de la sobredosis por Atropina, sus derivados y los frmacos y txicos que provocan sndrome anticolinergico. (Fisostigmina). DE LOS AGONISTAS

5. 6.

7.

FRMACOS CON ESTRUCTURA CUATERNARIA. Butil-escopolamina. Butil-bromuro de hioscina. (BUSCAPINA). Glucopirr Ipratrop Metant Metil-

REACCIONES INDESEABLES COLINERGICOS.

olato.

io.

elina.

Escopola mina. Glucopirr olato.

Oxibutini na.

Propant elina.

Tiotropi o.

Benzatropina BIPERIDENO Trihexifenidil o

++ ++ ++

+++ ++ ++

+++ ++ ++

++ +++ +++ USADOS EN

FARMACOS ANTICOLINERGICOS OFTALMOLOGIA. EFECTOS FARMACOLGICOS COLINERGICOS. ORGANO OJO: Esfnter del iris DE LAS ANTAGONISTAS FARMACO Atropina Escopolami na Homatropi na Ciclopentol ato TROPICAM IDA DURACI N EFECTO 7 a 10 das 3a7 das 1a3 das 1 da 0.25 das CONCENTRA CION FARMACEUTI CA 0.5 a 1 % 0.25% 2a5% 0.5 a 2% 0.5 a 1%

TGI: Motilidad Esfnteres Secreciones. Vaciamiento gstrico

CORAZON: Frecuencia cardiaca. PULMON: Msculo liso bronquial. Glndulas PIEL: Glndulas sudorparas

RESPUESTA Relajacin (MIDRIASIS). Disminuye la secrecin ocular. Aumenta la presin intraocular. Usarse con precaucin o no usarse en pacientes con Glaucoma. Disminuye. Aumenta el tono. Disminuye. Disminuye. ESTREIMIENTO. Se usan en pacientes con diarrea.(Lomotil) Aumenta Broncodilatacin. Disminuyen en secreciones.

MIDRIA SIS +++ +++ +++ +++ ++

CICLOPE JIA +++ +++ +++ +++ +

FARMACOCINETICA DE ANTICOLINERGICOS. Los alcaloides naturales y los nitrgeno terciarios son mas liposolubles y se absorben bien por va oral. Tienden a cruzar las barreras fisiolgicas. La Escopolamina es un vehiculo adecuado y se absorbe bien por va drmica. Atropina tiene una VMB de 2 horas. Se excreta en un 60% por orina sin cambios. FARMACOLOGIA CLNICA ANTICOLINERGICOS. DE LOS FRMACOS

Disminuye la sudoracin. Tiende a elevar la T corporal.

POTENCIALES VIAS DE ADMINISTRACION. TPICA: Homatropina (Midriasis) VA ORAL. VA INHALATORIA.

1.

SELECTIVIDAD DE LOS FRMACOS ANTICOLINERGICOS. La Atropina es una antagonista inespecfico de todos los subtipos de receptores muscarnicos (M). La Pirenzepina es un antagonista selectivo de los receptores M1 a nivel del antro gstrico, reduce muy selectivamente la produccin de acido clorhdrico. La Tripitamina es un antagonista selectivo de los receptores M2 a nivel cardiaco. Darifenacina es un antagonista selectivo de receptores M3. Tiotropio es un antagonista selectivo de los receptores M1 y M3, no tiene problema cardiaco. 2.

TRASTRONOS NEUROLGICOS: A. El temblor y la rigidez en la enfermedad de Parkinson. Ejemplo: Biperideno por cruzar Barrera Hematoenceflica. B. En la prevencin y tratamiento del vrtigo y las enfermedades vestibulares. En el manejo de mareo por translacin. C. Para revertir los efectos extrapiramidales de algunos frmacos de la terapia antipsictica. OFTALMOLOGIA: Para el diagnostico de patologas de la retina y en la terapia oftalmolgica de uvetis e iritis infecciosa para evitar sinequias. Se indican en algunos casos de Bradiarritmias y bloqueos cardiacos en pacientes postinfarto. Ejemplo: ATROPINA (Bloquea M2), SULFATO DE ATROPINA. Son indicados en pacientes con asma bronquial y de eleccin en pacientes con la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC). Ejemplo: Bromuro de ipratropio, Bromuro de Tiotropio (MAS SELECTIVO).

3.

EFICACIA DE LOS ANTICOLINERGICOS SOBRE EL CONTROL DE SINTOMAS EXTRAPIRAMIDALES. TEMBLO RIGIDE DISTONI ACINESI FARMACO R Z A A

4.

5.

Se indican en casos de excesiva salivacin previa a procedimientos odontolgicos o quirrgicos en la cavidad oral. TRASTORNOS URINARIOS: Tipo espasmo vesical, dolor postcirugia urolgica y por cistitis en nios y espasmo vesical en mujeres. Ejemplo: La Oxibutinina (DELIFON), Tolterodina. Reducen dolor, poliuria, disuria. Trastornos como la HIPERHIDROSIS. Se reduce la produccin de sudor a todo nivel.

6.

7. 8.

Alivio en la diarrea del viajero en combinacin: Sulfato de Atropina + Difenoxilato (Opiode) a dosis bajas. LOMOTIL. 9. En el manejo de casos de Enuresis Nocturna. 10. El Bromuro de Butilhioscinamida como terapia sintomtica del clico biliar, renal, menstrual. 11. Para el tratamiento de la intoxicacin aguda por inhibidores de la acetilcolinesterasa. (Plaguicidas, rganos fosforados y carbamatos). Ejemplo: ATROPINA. 12. La Pirenzepina en el manejo de la enfermedad acido peptica. Es un antagonista selectivo a nivel del antro pilrico. 13. La Tolterodina para el manejo de la incontinencia urinaria en adultos. 14. Enzima Botulnica: El efecto dura de 3 a 4 meses. Se usa en inyeccin local para el manejo del espasmo palpebral persistente. Ejemplo: EL BLEFAROESPASMO. Esttico para el manejo de las arrugas del ceo. EFECTOS INDESEABLES ANTICOLINERGICOS. DE LOS FRMACOS

El sistema nervioso simptico tiene muchos mas repercusiones en teraputica que el sistema nervioso parasimptico. Recuerden ustedes que sus races emergen mas a nivel torcico y lumbar, tiene mucha mas importancia a nivel cardiovascular y a nivel del metabolismo y lgicamente tambin a nivel de msculo liso tanto vascular como no vascular. Quienes son los responsables de esa actividad? Tenemos dos tipos de receptores y . Ya hemos ido estudiando diferentes tipos de receptores. Son receptores acoplados a protenas G. Los subtipos de receptores estn todos acoplados a protena G estimulante y en la mayora de los casos son acoplados a Adenilatociclasa con excepcin de 1 que tambin modulan canales de calcio. Los estn acoplados a protena Gq, Gi y Go. PROTENA MECANISMO RECEPTOR G TRANSMEMBRANA 1. Estimula la adenilciclasa. Abre canales de calcio. 2. Gs. Estimula la adenilciclasa. 3. Gs. Estimula la adenilciclasa. 1. Gq. Estimula fosfolipasa C. (POSTSINAPTICO). Gq. Estimula la fosfolipasa Gq, Gi, Go. D. Gq. Estimula la fosfolipasa A2. Abre canales de Calcio. 2. Gi. Inhibe la adenilciclasa. (PRESINAPTICO). Gi. Abre canales de Potasio. (AUTORECEPTORES). Go. Cierra canales de Calcio. Gi / Go. Estimula la fosfolipasa C. Estimula la fosfolipasa A2. Para uno bloquear el sistema nervioso simptico necesita usar agonistas 2. SUBTIPOS DE RECEPTORES . RECEPTOR 1a. LOCALIZACION. Corazn, vasos sanguneos de pequeo calibre, hgado, pulmn, prstata, cerebelo, corteza cerebral. Rin, bazo, aorta, pulmn, corteza cerebral. Aorta, prstata, corteza cerebral, hipocampo. Plaquetas, corteza cerebral, locus coeruleus, cordn espinal. Hgado, rin. Corteza cerebral. Gs.

Los efectos se pueden originar por frmacos que no poseen primariamente un efecto anticolinrgico. Antagonista H1. Algunos Antipsicoticos. Antidepresivos. Algunos Antiarrtmicos. REACCIONES ADVERSAS DE LOS ANTICOLINERGICOS. PERIFRICO: Sequedad de la mucosa oral, Piel seca y caliente, Hipotensin, Midriasis, Fotofobia, Taquiarritmias, Retencin urinaria, leo paraltico. CENTRAL: Cambios en el humor, Ataxia y alteraciones de la marcha, Dificultades en la atencin y perdida de la memoria, Desorientacin, delirios y alucinaciones, Agresividad. PRECAUCIONES CON ANTICOLINERGICOS. EL USO DE FRMACOS Algunos

1b. 1d. 2a. 2b. 2c.

Pacientes que presenten: Glaucoma de ngulo cerrado, Arritmias cardiacas, Sndrome convulsivo, Sndrome prosttico, leo paraltico, Estreimiento, Enfermedad de Alzheimer. FARMACOLOGA CLASE 2. SISTEMA NERVIOSO SIMPTICO.

SUBTIPOS DE RECEPTORES . RECEPTOR 1 TEJIDO /ESTRUSCTURA CORAZN. EFECTO Aumenta las

APARATO YUXTAGLOMERULAR. PROCESOS CILIARES. ADIPOCITOS.

MUSCULO LISO BRONQUIAL. MUSCULO LISO UTERINO. MUSCULO LISO Glucogenolisis. VASCULAR DE VASOS GRANDES, MEDIANOS. HGADO. 3 ADIPOCITOS. Liplisis. AGONISTAS ADRENERGICOS. En la terminal presinptica, esta tambin la membrana postsinptica. En la terminal presinptica hay una serie de eventos los cuales llevan finalmente a la sntesis de los transmisores, en este caso de la norepinefrina y de adrenalina.

propiedades del corazn (cronotropismo, inotropismo, dromotropismo, batmotropismo) Aumenta la produccin de renina. Aumenta la produccin humor acuoso Aumenta la liplisis. Broncodilatacin. Relajacin uterina. Vasodilatacin.

Primordialmente por un sistema de transporte ubicado a nivel presinaptico, una bomba o sistema transportador de amina, la noradrenalina es capturada y nuevamente llevada al citoplasma de la neurona presinptica. La Noradrenalina es sustrato para la enzima Monoaminooxidasa (MAO) a nivel del sistema nervioso perifrico y es degradada por esta enzima. A nivel de la hendidura sinptica tambin encontramos otra enzima que degrada la Noradrenalina la cual es la Catecolortometiltransferasa (COMT). En el proceso de sntesis tambin hay pasos que pueden inhibir la actividad enzimtica, es decir a medida que hay mayores concentraciones de Norepinefrina eso tambin inhibe o hace que la tirosinahidroxilasa no funcione, sea que este es un primer sistema de control por sustrato. Un segundo sistema de control es que la misma Norepinefrina que es liberada aca va a actuar sobre autorreceptores. Decamos que a nivel presinaptico predominaban los autorreceptores 2 pero tambin tenemos 1. Si acta sobre 2: Impide la liberacin de Noradrenalina, pero si ac ta sobre 1: Estimular la liberacin de Noradrenalina. Los receptores nicotnicos de la Acetil colina en la medula suprarrenal favorecen la liberacin de Adrenalina y Noradrenalina.

Entonces AGONISTAS DE ACCIN DIRECTA. como es el 1: Fenilefrina. 2: Codena. Sustancias que actan directamente a nivel de cuento: 1: Dobutamina (cardiacos). 2: Terbutalina, Salbutamol. receptores postsinpticos. cuales son los precursores un aminocido (TIROSINA), por transporte activo SELECTIVOS: ingresa a la clula, all va a ser sustrato para la enzima tirosinahidroxilasa 1 2: Oximetazolina 1 2: Isoproterenol para dar origen a la 1 - 2 - 1 2: Epinefrina 1 - 2 - 1: Norepinefrina. NO SELECTIVOS: DOPAMINA (agregndole un grupo hidroxilo) y despus la descarboxilasa le quita el grupo carboxilo y da origen a este otro AGONISTAS DE ACCIN INDIRECTA. neurotransmisor que tendra un efecto como un agonista indirecto porque es un precursor de la NORADRENALINA por Bloqueando la receptacin de la Inhibiendo la la enzima Betahidroxilasa. Veamos que la Dopamina se catecolamina. MAO. produce a nivel del citosol y es capturada e ingresa a la Estimular los receptores 1 Inhibiendo la vescula por un sistema de transporte, all es almacenada y presinpticos. COMT. esta lista para los procesos de liberacin. Cuando viene el Bloquear los receptores 2 potencial de membrana entre otras cosas se favorece el presinpticos. ingreso de Calcio, la vescula a travs de las protenas que conforman esa membrana de la vescula se unen a la FAVORECEN LA LIBERACION NA: Anfetaminas. membrana presinptica y forman este poro permitiendo la Tiramina. liberacin del contenido de la Norepinefrina. Una vez esta liberada en esa hendidura pues perfectamente debe INHIBEN LA RECAPTACION: Cocana. continuar con la estimulacin de los receptores a nivel de la Antidepresivos. terminal postsinptica, eventualmente la Noradrenalina INHIBEN LA MAO / COMT: Pargylina. tambin puede salir de la hendidura e ir al vaso sanguneo y Entacapone. obviamente producir actividad sistmica. Como se termina la actividad de la Noradrenalina: AGONISTAS DE ACCIN MIXTA: Efedrina (1, 2, 1, 2, NOREPINEFRINA)

Dopamina (PRECURSOR DE LA NOREPINEFRINA, Y ). FARMACOCINETICA DE LOS AGONISTAS ADRENERGICOS. FARMACO ADRENALINA SC, EV NORADRENA LINA DOPAMINA EV EV EFEDRINA VO, CRUZA BHE FENILEFRINA IM, NASAL DOBUTAMIN A VA DE ADMINISTRA CION VM B 2 mi n 2mi n 5 mi n 12 h. METABOLI SMO MAO, COMT MAO, COMT MAO, COMT EXCRECI ON RENAL RENAL RENAL RENAL SIN CAMBIO S MAO RENAL

2: Vasos grande y mediano calibre: Promueve la relajacin. Disminuye la postcarga. Disminuye Presin Arterial Diastolica. Msculo esqueltico: Promueve captacin de Potasio. Hgado: Glucogenolisis. RECEPTOR EFECTO ESTRUCTURA OJO: Msculo radial del iris Msculo bronquial liso 1 1 2 Contraccin. MIDRIASIS. Favorece la liberacin de Humor Acuoso. Relajacin. Broncodilatacin. Mejora EL ASMA. Relajacin. Inhibe el trabajo de parto. Relajacin. Contraccin. Relajacin.

EV

5 mi n 2.5 mi n 4h

Msculo liso uterino. TGI: Paredes Esfnteres TGU: Paredes de la vejiga Esfnteres.

2 2 1 1 2

COMT

RENAL RENAL SIN CAMBIO S RENAL SIN CAMBIO S

SALBUTAMO L

VO, AEROSOL 4-6 h

POCO

TERBUTALIN A

VO, EV, AEROSOL

POCO

EFECTOS DE LA ACTIVACIN DE LOS RECEPTORES 2. EFECTOS METABOLICOS: Aumenta el lactato y cuerpos cetnicos. Activa la glucogenolisis y aumenta la glicemia. Reduce los niveles de Potasio, fosfatos y calcio. Aumenta los niveles de Leucocitos (ADRENALINA). Pacientes que usen Cronotropismo. Inotropismo. inhibidores de la MAO Dromotropismo. Batmotropismo. y consume alimentos ricos en TIRAMINA (precursor de la Adrenalina presente en alimentos como la cerveza, habas, hgado de pollo, vinos, etc.) pueden presentar efectos indeseables por exceso de Adrenalina. APLICACIONES FARMACOLOGICAS CLINICAS. Aumento del gasto cardiaco. Aumento de la presin arterial. Disminucin del flujo sanguneo. (Vasoconstriccin: 1) Insuficiencia cardiaca. (AGONISTA 2) Asma. Shock Anafilctico. (ADRENALINA) Oftalmologa. MIDRIATICO (1) Genitourinarias: Para reducir el trabajo de parto prematuro. Incontinencia urinaria. Estimulante del SNC: Anfetaminas: VIGILIA (Modafinil) para la Narcolepsia.

EFECTOS DE LOS AGONISTAS ADRENERGICOS. 1: Aumenta las cuatro propiedades del corazn: 2: Terminaciones nerviosas presinpticas adrenrgicas y colinergicas: Inhibe la liberacin de la Noradrenalina. A nivel de las plaquetas: Favorece la agregacin de las plaquetas. Adipocitos: Inhibe la liberacin de cidos grasos. A nivel postsinptico se podra llevar a eventos de contraccin. LA CLONIDINA es un importante Antihipertensivo. 1: Vasos sanguneos de pequeo calibre: Vasoconstriccin. Piel, mucosas y rea esplcnica: Aumento de la Resistencia Vascular Perifrica por tanto hay un aumento de presin arterial DIASTOLICA. Msculo liso pilomotor: Piloereccin. Hgado de rata: Glucogenolisis.

TOXICIDAD AGONISTAS ADRENERGICOS. CARDIOVASCULAR: Crisis Hipertensiva. Arritmias cardiacas.

Isquemia miocrdica. Lesiones miocrdicas.

no produca ningn tipo de efecto, esto hacia que actuara muy parecido a lo que hacia la resertina. Lgicamente se buscaron que se dieran otros mecanismos como por ejemplo inhibir que se diera el ingreso de calcio o antagonizar los rectores nicotnicos a nivel de la medula adrenal y lgicamente mecanismos que iban a impedir la exocitosis de la Noradrenalina. Los agonistas 2 pre sinpticos como la Clonidina la cual sigue siendo un medicament bien interesante en teraputica obviamente con todos los riesgos que tiene los que actan a nivel del SNC que es lgicamente entre otros, alterar el estado de nimo uno, y en lo hombre aparte de la alteracin del estado de nimo, hay otro muy evidente el cual es la disfuncin erctil el cual es muy grave, por esto no ser la primera alternativa. Y este receptor 2 pre sinptico esta acoplado a la famosa protena G inhibitoria que obviamente va a inhibir el proceso de la liberacin de Noradrenalina a nivel pre sinptico, lgicamente paraliza el sistema. Hay otros dos medicamentos no muy importantes la Guanfecina, Guana Bencina estos son frmacos que tambin son agonistas 2 pre sinptico. Si yo doy antagonistas lo que hago es favorecer la actividad simpatica. Estos son frmacos muy interesantes pero muy complejos, a nosotros nos interesan frmacos ms sencillos, frmacos que tengan afinidad pero no tengan actividad farmacolgica que antagonicen la actividad de la Noreepinefrina, y nos interesan que sean antagonistas competitivos. Entonces vamos a tener las siguientes opciones: frmacos que sean antagonistas de receptores , frmacos que sean antagonistas de receptores , pero en los ltimos aos hemos tenido frmacos que antagonizan receptores y muy importantes en teraputica y de acuerdo a esto, vamos a ver que los clasificamos de acuerdo a que tengan otro mecanismo de accin; entonces han sido muy bien caracterizado porque tiene un gran impacto en teraputica. Entonces empecemos a caracterizar a algunos medicamentos. La Clonidina es un agonistas pleno de los receptores 2 pre sinptico que lgicamente van a tener su blanco de accin a nivel del SNC, en la medula, en el centro cardiovascular, en el centro vasomotor y lgicamente suprime la actividad simpatica que es origina a hay as el corazn. Recuerde que hay receptores 2 a nivel post sinptico y lgicamente hay estas acoplados la protenas Gq, es decir si nosotros aplicamos la Clonidina a dosis bien altas, vean la potencia de estas medinas; porque logramos estimular con dosis bien importantes los receptores 2 a nivel post sinptico, probablemente tendramos lo mismo que si hubiramos dado un agonistas 1. La idea de que se encuentre el medicamento a unas bajas concentraciones es para hacer una buena dosificacin, no se recomienda entrar a dosis plena. Las repercusiones de este mecanismo a nivel del centro vasomotor van hacer reducir la resistencia vascular perifrica, tambin puede reducir o mejorar la capacitancia de los lechos

SNC: Insomnio. Convulsiones.

Ansiedad. Estado paranoide.

Hemorragia cerebral. FARMACOLOGA CLASE 3 GRUPOS DE FARMACOS QUE VAN A ANTAGONIZAR LA ACITIVIDAD SIMPATICA Algunos de ellos sobre todo los bloqueadores Adrenrgicos prcticamente son, diramos un paradigma en medicina clnica porque lgicamente un capitulo pasaba con los pacientes que sufran de sndrome coronario antes de tener frmacos como los bloqueadores adrenrgicos, es decir el pronstico para esas personas cambio. Los bloqueadore s, son de los frmacos que han demostrado que reduce la mortalidad. Cundo se habla de bloqueadores , se pensaba que iba a daar la funcin cardiaca y por lo tanto en un inicio se consideraba una contra indicacin el uso de bloqueadores en pacientes con un dao en la funcin cardiaca, y ahora se sabe que en este siglo XXI, son una mala prctica en medicina que un paciente con falla cardiaca no tenga entre sus recursos para manejar la enfermedad un bloqueador , por lgicamente el uso adecuado de estos frmacos mostro que reduca la mortalidad en estos pacientes . La Resertina ya no utilizada en teraputica, por all en la dcada de los 60 finalizando los 50 finalizando; de origen natural es un excelente antihipertensivo. Investigando el mecanismo de accin de la resertina, era inhibir la captacin y agota la captacin a nivel de las enzimas, un mecanismo muy eficiente y a unas dosis muy pequeas, pero comenz a observarse efectos indeseables que aparecieron, pero al comenzar a disminuir la trasmisin del impulso nervioso, por ejemplo a nivel neuronal del SNC, aparecieron los pacientes con depresin, con este estado de los pacientes a causa de la resertina se logro saber que estos que el problema consista en una alteracin de la descarga nora-adrenergicas. Otro tipo de precursores. Precursores faltos, como la metil dopa muy til todava en teraputica, era un frmaco que serva como precursor de la dopa, la cual es una de los pasos precursores en la sntesis de Noradrenalina. Entonces lo que se realizo fue suministrar la dopa pero con una modificaciones qumicas la cual consista con un grupo metilo en el carbono , obviamente la sustancia era ingresada y daba origen a un falso neurotransmisor el cual era la metil Noreepinefrina y obviamente al ser secretada en la sinapsis

venosos, pero lo ms importante es que esta resistencia vascular va a reducir en forma importante las cifras de presin arterial. Lgicamente lo hace tanto en el componente sistlico como en el diastlico porque lgicamente vamos a disminuir el tono simptico a nivel cardiaco, tambin se reduce la frecuencia cardiaca, entonces se va a reducir tambin el gasto cardiaco aunque no lo afecta en forma importante. Al reducir el tono simptico es porque aumenta a actividad vagal, a travs del vago en tono parasimptico. Factores de mal pronstico en pacientes con Insuficiencia cardiaca. Marcadores serolgicos, los pacientes que tengan niveles elevados circulantes de Noreepinefrina son pacientes que tienen mal pronstico, entonces estos frmacos reducen los niveles circulantes Noradrenalina; una dificultad es el flujo sanguneo renal, muchos frmacos antihipertensivo dependen de la tasa de filtracin la cual depende a su vez del flujo sanguneo renal, presin hidrosttica, entonces cundo se reduce la presin obviamente sale sacrificado el rin, obviamente se va a variar la respuesta, este tipo de antihipertensivo tiene la ventaja que va a mantener el flujo sanguneo renal, mejora la perfusin renal a diferencia de los otros frmacos. Este frmaco (clonidina) a diferencia de otros frmacos no altera el flujo renal si no que lo mejora y de hecho lgicamente logra mantener la tasa de filtracin glomerular, igualmente es una dificultad mantener el flujo sanguneo en un paciente hipertenso, recordemos que las terminales vasculares que irrigan el SN a diferencia de la perifrica , diferencia de los esfnteres el tono es auto controlable, de tal manera que este auto control garantiza que el cerebro reciba el flujo sanguneo que el cerebro necesita, aun en condiciones no actas como por ejemplo en condiciones de perdida sangunea este sistema est diseado paraqu el cerebro reciba la misma cantidad, en un hipertenso este sistema est favoreciendo contra el aumento de la resistencia este sistema est favoreciendo que llegue sangre, si se baja la presin arterial bruscamente se altera esta autorregulacin y el sistema puede entrar en isquemia. Por esto se debe hacer una reduccin gradual de la presin arterial. Esta medica (clonidina) no altera la hemodinmia, a diferencia de otros antihipertensivos, es prctica, es una medicina con una Biodisponibilidad bien alta, su rgano de choque es el SN y cruza muy bien haya, se han determinado los niveles en sangre, se han diseado unos sistemas donde se garantiza buenos niveles por periodos de tiempo prolongados, la vida media es de alrededor de 12 horas, poco se metaboliza, 62 % se elimina sin cambio en la orina ,obviamente esto implica que tengo que ser mucho ms cuidadoso en los pacientes con faya renal y en los pacientes mayores yaqu la tasa de filtracin glomerular se disminuye a partir de los 30 aos a pesar de tener la creatinina normal, lo irnico es que en medicina no hay un marcador confiable que de termine como se est deteriorando su funcin renal, sea la tasa de depuracin de la creatinina es la debemos tener ms clara de los pacientes que pasan de los 40, 50 aos.

Usos esta va hacer una herramienta en caso de hipertensin moderada o incluso severa, este frmaco ha demostrado ser una excelente herramienta en los casos la urgencia hipertensiva, para la crisis hipertensiva hay otras medicinas que en su momento vamos a mirar. Como modulan la actividad simpatica de una forma casi fisiolgica, vean ustedes que hay buena cantidad de trabajos donde aquellos individuos que abusan de sustancias cmo los opiceos, las benzodiacepinas, incluso el alcohol, (un triangulo de adiccin para el cerebro) entonces cuando el individuo suspende bruscamente este tipo de sustancias entonces hace este tipo de manifestacin y entre otras cosas hace una activacin simpatica. Problemas pues lgicamente la parte neuropsiquiatrca y la parte sexual, tambin se puede dar unos efectos como la sequedad de la mucosa oral, y algn grado de sedacin, por su mecanismo de accin reduce la respuesta perifrica, pero no es una medicina que provoqu hipotensin postural, es decir que el individuo que esta acostado o sentado y se para rpidamente haga un sincope, eso probablemente no es un problema cundo se usa la clonidina. Sin embargo el problema critico si este, si el paciente suspende bruscamente el frmaco hace una liberacin masiva del simptico y puede entre otras cosas ser causal de lo que se llama la crisis hipertensiva, es una modulacin muy fisiolgica pero al suspenderlo bruscamente se produce una liberacin masiva del sistema simptico. Estas medicinas al igual que la metil dopa tiene una ventaja y es que se puede usar en embarazadas, entonces cuando se tiene mujeres embarazadas y hipertensas o mujeres que desarrollan hipertensin durante el embarazo y que tiene que usar antihipertensivos, este grupo son una de las alternativas hay otras alternativas de antihipertensivos pero en el embarazo son categora D o incluso categora X, pueden ser teratogna o son de alto riesgo en el embarazo , este frmaco la clonidina tiene esa ventaja. Antagonistas y ANTAGONISTAS : No selectivos, selectivos 1, selectivos 2 y obviamente dentro de los 1 hay 1a, 1b, 1c, 1d, sobre todos los 1b, que estn en prstata son los que hoy en da manejamos mas. Los antagonistas adrenrgicos: van a encontrar unos no selectivos, unos selectivos de 1 que son los que nos interesa manipular, aparecen unos que son no lectivos de tercera generacin, y unos selectivos de 1 adrenrgicos de tercera generacin que van a tener otros efectos farmacolgicos que tienen que ver por ejemplo con mecanismos como el oxido ntrico, efectos anti oxidantes, efectos como agonistas 2. Antagonistas hay unos que son ms selectivos 1, Prazosina, Terazosina, Doxasina, todos ellos tienden a hacer ms selectivos 1, son antagonistas de tipo reversible, son antagonistas competitivos, hay uno que es histrico porque no se usa en teraputica la Fenoxibenzamina porque es un

antagonistas irreversible de los receptores preferentemente 1 pero est muy cerquita con los 2, esta medicina sigue siendo til la Fentolamina que sera un antagonista de receptores no selectivos. Y antagonistas de receptores 2 ms que de 1 la Yohimbina que es extrado de una planta que durante mucho tiempo lo usaban como un afrodisiaco, sea que el antagonismo 2 mejora la disfuncin erctil, lgicamente porque aumenta la actividad simpatica. La Tolazolina, la Rauwolscina, nicamente vamos a ver que no se usa mucho en teraputica y si vamos a ver que la Fentolamina por tener actividad 2 la usamos en disfuncin erctil, entonces es otra herramienta. Delos frmacos mas recientes que comenzaron a tener un gran impacto, sobre todos en pacientes con falla cardiaca, fueron estos que llamamos antagonistas mixtos: Labetalol y Carvedilol, que bloquean los receptores , como los y preferentemente los 1, lgicamente no nos interesa que bloquen los 2 ni teraputicamente, por el riesgo de provocar efectos indeseables, un efecto indeseable de un bloqueador , que bloquee tanto 1 como 2 seria la produccin de bronco espasmo el cual puede matar a un apersona facilito, por esto no nos interesa las medicinas que bloqueen los 2 en teraputica. De los tenemos un buen desarrollo ac, aquellos que tienden hacer ms afines como antagonistas competitivos de 1 pero que lgicamente si las dosis son muy altas se pierde esta selectividad y otros que consideramos antagonistas no selectivos como el Propanolol, Carteolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Timolol. Y este que es una toxina no nos interesa, solo se menciona como curiosidad farmacolgica la Butoxamina, no tiene inters teraputico. La clonidina es un agonista pero su efecto es anti simptico.la yohimbina es un antagonista 2, pero se traduce en que se vuelve un simptico mimtico. Si diramos una curva dosis efecto lgicamente tendramos en el control tendramos este comportamiento, la presin arterial aumentara con Noreepinefrina en presencia de Talazolina toca aumentar las concentraciones, la curva de la Noreepinefrina en presencia de una antagonistas competitivo 1 entonces desplazamos la curva a la derecha, sea que le alteramos la afinidad de la Noreepinefrina, no alteramos la eficacia, aunque nos toque que darle ms cantidad del frmaco. La Tamsulosina es uno de los que se ha desarrollado como electivo del subgrupo 1d, la Doxazosina, Alfazosina se consideran ms selectivos 1d sea que estos serian los mas tiles para tratar problemas de retencin urinaria por hipertrofia de prstata, por ejemplo, entonces necesitamos antagonizar los rectores 1d que son los que se encuentran predominan a nivel tejido prosttico; este sera el tratamiento farmacolgico ms selectivo de la hiperplasia prosttica , sin embargo en teraputica se puede usar el Prazosina, el Terazosino y tambin los pacientes muestran adecuada respuesta con un riesgo y es que estos frmacos si le pueden provocar como efecto indeseable bloquear los receptores 1 a nivel de vasos de pequeo calibre , reducen

la resistencia perifrica pero provocan hipotensin, incluso es muy grave la hipotensin cuando el individuo cambia de posicin hipotensin ortosttica, estos si pueden provocarle sincope al paciente, son supremamente eficientes como antihipertensivos. La cintica con excepcin del prazosin que tiene una Biodisponibilidad del 50% explicada porque sufre efecto del primer paso, entonces esta frmaco cuando se le van a dar a un paciente que tiene una enfermedad heptica, tenemos que reducir las dosis en forma importante, una alta unin a protenas, una vida media corta, esta es una ventaja del Prazosin. La Doxazosina tiene una vida media de dos horas, la Tamsulosina tiene una vida media de 9 a 15 horas. Una dosis de la Fentolamina se ve es una reduccin importante de la presin arterial diastlica que es la que depende de la resistencia vascular perifrica, recordemos que el gasto cardiaco determina es la diastlica y en este caso no la afecta, afecta la diastlica, damos Epinefrina y hacemos el registro y vemos que eventualmente afectamos mucho mas la sistlica un poquito menos la diastlica. Veamos porque la Epinefrina porque no estn importantes, incluso de ve es reduccin de la presin arterial diastlica, por el efecto 2, sea que los 2 en los grandes vasos producen es vaso dilatacin, pero veamos que al final muy seguramente predomina la estimulacin y al final el ratoncito hace una crisis hipertensiva. Si la demos Epinefrina despus de la Fentolamina no hay ese aumento de las cifra de tensin arterial, todo lo contrario, ms bien estn reducidas las cifras de tensin arterial, sea que un antagonistas de receptores 1 reduce la resistencia vascular perifrica muy eficientemente. entonces en este orden de ideas los efectos van hacer: 1) reducir la resistencia vascular perifrica, 2) lgicamente reduce las cifras de tencin arterial , 3) aumentan el flujo sanguneo regional , pero puede aparecer el fenmeno de la taquicardia refleja , si porque hay vaso dilatacin entonces la sangre va mas a ya, pero la taquicardia ( la Noreepinefrina produce un aument en le resistencia y esto nos llevaba finalmente a una bradicardia refleja) entonces nos estn diciendo todo lo contrario que un antagonista de los receptores 1 nos van a producir una taquicardia refleja , entonces la cada de la presin arterial la detecta los baro rectores y va a dar la orden de que se estimul el simptico, entonces aparece la taquicardia , aumenta la frecuencia cardiaca para tratar de compensar esa cada de la presin arterial , es un efecto bien interesante. En el rin se reduce la resistencia, el rin al reducir la presin arterial, se imagina que hubo una prdida de sangre y dispara el eje renina angiotensina aldosterona, esto va a compensar porque va producir vaso construccin, retiene sodio y agua, lgicamente se aumenta la taquicardia refleja y todo esto hace que el efecto antihipertensivo pudiera ser alterado por esta respuesta que se da a nivel renal, eso no le pasara con la clonidina, entonces los 1, fijensen que tienen esa limitante en teraputica, contraro a lo que provocaban con los agonistas en vez de producir midriasis estos van a producir miosis, en vez de reducir la congestin nasal estos van a producir congestin nasal, pero tiene la ventaja que

reducen el tono de la clulas del musculo liso a nivel de la prstata, de tal manera que disminuye la resistencia al flujo de orina . Usos en el aumento de la hipertensin no nos interesa lo que sean respuestas de tipo vagal, reducen bruscamente las cifras de tensin arterial, pero bien contraladas este es un buen recurso, en pacientes con hipertensin arterial moderada y severa, una herramienta para manejar la insuficiencia cardiaca, reducen la post carga, asiendo menos reflujo posterior sea mejora el gasto cardiaco, van a hacer una muy buena herramienta en los pacientes que tiene el sndrome de robingo este sndrome producen un vaso espasmo en las arterias de los miembros inferiores, miembros superiores, que cundo estn en condiciones de mucho frio hacen cianosis distal estos pacientes que tengan enfermedades vasculares perifricas se benefician con el uso de los antagonistas 1. Cuando se nos va la mano con los agonistas adrenrgicos, en caso del efecto vaso constrictor podemos contrarrestar con un antagonista 1., lgicamente para la hipertrofia benigna de la prstata, hay preparados que son mas selectivos para los receptores 1. Problemas a nivel cardiovascular pueden relacionarse con cefalea, con dolencia, parestesia, alteraciones del estado de nimo, problema ms caracterstico de este grupo es que pueden provocar lo que se llama sincope de la primera dosis, se puede perder el efecto antihipertensivo porque retiene sodio y agua, el cual va provocar es un edema y lgicamente al aumentarse el volumen tambin va haber un aumento de la cifras de tensin arterial , pueden provocar congestin nasal , visin borrosa, incontinencia urinaria, disfuncin erctil pero ms que disfuncin erctil lo que puede provocar es eyaculacin retrograda ( su eyaculacin es hacia la vejiga), a nivel perifrico se ha visto que puede reducir el recuento de leucocitos, por este metabolismo heptico puede llevar a aumentar las transaminasas, tambin pueden alterar la eliminacin de acido rico, reacciones de hipersensibilidad lgicamente este frmaco sigue siendo categora c en el embarazo sea se puede usar, no hay evidencias de que sea teratognico. Fentolamina se usa preferentemente por va parenteral, aunque hoy ya hay un preparado por va oral, la vida media es de 5 a 7 horas, se elimina prcticamente sin cambio por va renal, muy poco metabolismo, y lgicamente el mecanismo de accin es un antagonista competitivo reversible tanto de 1 como de 2, se usa en disfuncin erctil mas por el bloqueo 2 que obviamente por el bloqueo 1 y pudiramos plantear que a dosis pequeas tiende a hacer mas afn por receptores 2 que cundo se da a dosis plena , pues a dosis plena es tanto de 1 como de 2, pasa como con la adrenalina, ella es mucho mas afn a dosis bajas por 2 que por 1 a dosis plena es tanto afn 1 como a 2 , hay una selectividad de acuerdo a las dosis. Al igual que los anteriores este tambin va a reducir la resistencia vascular lgicamente ms por rectores 1 pero vean que tambin a nivel post

sinptico tambin cogera a 2, este frmaco tendra dos posibilidades de producir taquicardia, porqu al antagonizar 2, favorecera la liberacin de Noreepinefrina lo que podra provocar taquicardia y a eso le sumamos la taquicardia refleja por la cada de la resistencia vascular , entonces con la Fentolamina tenemos doble posibilidad de provocar taquicardia , por lo tanto se debe usar con precaucin en pacientes que tengan angina de pecho porque al aumentar la frecuencia cardiaca aumentamos el consumo de oxigeno y le podremos suscitar un paro, a dosis bajas predomina la actividad 2 y se considera una estrategia para la disfuncin erctil. Va a tener uso en la emergencia hipertensiva en patologas como el feocromocitoma, tumor de medula suprarrenal productor de catecolaminas que obviamente va a producir entre otros signos de la enfermedad crisis hipertensiva hay que asociarlo con bloqueadores, porque si diramos solo el bloqueador y al llegar la Noradrenalina y encontrar ocupado solo los rectores , se va para los rectores ;y por ejemplo a nivel cardiaco le puede pasar al paciente una arritmia por esto hay que bloquearle ambos, si uno usa solo Fentolamina debera asociar un bloqueador en el manejo de la disfuncin erctil. Problemas: riesgo de taquicardia, lgicamente arritmias e isquemia, al igual que los 1 congestin nasal todas esta medicinas tienden a hacer sntomas neuropsiquitricos porque obviamente esta modulando la actividad simpatica y como efecto indeseable puede precipitar un priapismo. Simplemente para mencionar que hay este grupo de antagonistas de rectores 2 pre sinpticos, lgicamente el blanco de accin es el sistema nervioso son estimulantes simpticos, es lo que aria cualquier agonista simptico o darle a uno adrenalina o efedrina todo esto se lo va a provocar un frmaco como la yohimbina, no solamente tiene actividad selectiva sobre los rectores 2 sino que modulan algunos rectores sobre la serotonina. No tiene utilidad farmacolgica. No se pude decir que para un paciente hipotenso y con bradicardia, sea til; hay otras herramientas ms seguras. Tambin por ese aumento de la actividad adrenrgica lo usan para la disfuncin erctil cuando es ms sicgena que orgnica pero no hay trabajos netamente especficos, pueden ser que estas sustancias sean tiles sin embargo no hay la evidencia cientfica. La Mirtazapina bloquea los rectores 2 y mejora la depresin y la disfuncin erctil. Los 2 aumenta la glucogenolisis, los 2 reducen la secrecin de insulina, luego bloquear los 2 favorecen la liberacin de insulina. Yaqu uno de los problemas a la diabetes es que hay resistencia a la actividad de la insulina. MEDICAMENTOS CAMPEONES Se encuentra como antagonistas competitivos no selectivos, inhiben tanto 1 que es el que nos interesa, sino que adems inhiben 2.

Propranolol: los descubrimientos de hoy en da nos dice que, no es un antagonista competitivo sino un agonista inverso, este frmaco tiene la capacidad de actuar sobre receptores en estado activo como inactivo, pero aparte de esto tiene ms afinidad por el receptor en estado inactivo y lo que se traduce es en un efecto contrario, lo que se avisto con el propanolol es que el antagoniza receptores , pero cuando el rector en estado inactivo puede estimular protena G inhibitoria; lo que se ha visto con el Propranolol es que aumenta la actividad de la protena G inhibitoria , por esto este frmaco es un agonista inverso y en farmacutica se sigue usando como un antagonista competitivo. Otros representantes el Nadolol, el Pindolol, Penbutolol, Timolol, considerndose el Pindolol como un agonista parcial pero aqu no lo llaman as, si no lo llaman bloqueadores adrenrgicos con la actividad ISA (actividad simptico intrnseca) son frmacos que tienen actividad intrnseca pero nosotros lo llamaramos a estos agonistas parcial, es decir este frmaco Pindolol antagonizara rectores 1 que probablemente son los que estaran siendo ms activados pero si llegamos a receptores 2 all se comportaran como un agonista entonces es un agonista parcial sea que no habra un bloqueo que es lo que nos interesa, sea que habra menos riesgo de provocar bronco espasmo. ANTAGONISTAS DE PREFERENCIA 1 Metoprolol, Acebutolol, Alprenolol, Atenolol, Betaxolol, Celiprolol, Esmolol entre otros, estos tienen la ventaja que a las dosis promedio van a actuar como antagonistas competitivos, sea que van a actuar en ambos estados del receptor sin preferencia por ningn estado en particular, en teraputica se est utilizando en forma importante el Metoprolol. FARMACOS AGONISTAS PARCIALES NO SELECTIVOS DE RECEPTORES PERO ANTAGONISTAS COMPETITOS DE RECEPTORES 1 Tenemos estos dos representantes Labetalol y el Carvedilol, sobre todo el Carvedilol y esto fue muy importante sobre todo en los pacientes con insuficiencia cardiaca porque estos frmacos reducan la post carga y obviamente no afectaban los rectores 2 a nivel de los vasos, mejor aun actan como un agonista parcial, reducan a un mas la post carga, entonces mejoran el gasto cardiaco. Aparecen un grupo nuevo antagonistas competitivo 1, agonista parcial 2 y antagonista 1 son muy parecidos a los anteriores pero con un mayor peso en la definicin de cada uno de los efectos hay estn el Celiprolol, Nebivolol, Nipradilol, Carteolol, Betaxolol, ellas no empeoran la insuficiencia cardiaca si no que pueden mejorarla. Estructuras qumicas, propanolol, grupos metilo, grupos hidroxilo, est frmaco es mucho mas liposoluble, el Propranolol cruza la barrera hematoenceflica, el propanolol se metaboliza en forma importante a nivel heptico , el Nadolol no cruza la barrera , no tiene un metabolismo

heptico muy importante y esto le permite ser utilizado en pacientes con enfermedades hepticas , pero va a tener problemas en pacientes con enfermedades renales , el Propranolol se puede usar en pacientes con enfermedad renal , pero no debe usar o usarse con mucha precaucin en pacientes con enfermedad heptica. El Propranolol 30% de Biodisponibilidad, esto quiere decir que sufre un poderoso efecto de primer paso y de hecho las dosis por va oral van hacer hasta de 360 miligramos, por va endovenosa no superan 10 milgramos la dosis total.la vida media es relativamente corta pero hay otros como el Nadolol tienen una vida media muy prolongado ose acomodo una vez al da, el Propranolol tendramos que darlo por lo menos tres a cuatro veces al da, la unin a protenas es latas en el caso del Propranolol, o el Penbutolol , lgicamente son muy liposolubles esto quiere decir que el que ms cruza la barrera hematoencefalica es le Propranolol y prcticamente el Nadolol no cruza barrera el Timolol moderada a baja. De los nuevos, del los selectivos el Metoprolol es el que ms se usa, con Biodisponibilidad intermedia tambin sufren efecto de primer paso la vida media es alrededor de 7 horas esto quiere decir que lo damos dos veces o tres veces la da, es un preparado de liberacin sostenida, muy poca unin a protenas, altamente metabolizados a nivel heptico y fuera de eso sufre efecto de primer paso, tiene actividad anti arrtmica porque bloquean canales de sodio o de potasio. Los tercera generacin lo que bloquean y comparte algunas cosa Biodisponibilidad por va oral muy bajo eso es una ventaja de esta Carteolol 30% un poderoso efecto de primer paso, altamente metabolizado a nivel heptico vida media de 7 y 10 horas, altsima unin a protenas en el caso del Carvedilol. Los selectivos 1 y 1 y otras acciones como el Celiprolol es un agonista parcial tiene menos actividad como estabilizante o como anti arrtmico, no cruza la barrera hematoenceflica tiene una Biodisponibilidad variable 30 al 60 %, una vida media corta, sea que toca darlo frecuentemente por lo menos 3 a 4 veces al da, tan solo un 4% se une a protena. El frmaco se escoge de acuerdo a si el paciente tiene insuficiencia heptica o enfermedad renal casi todos van a tener dificultad en la parte renal, con la parte renal con algunas excepciones por ejemplo el Nadolol el prcticamente no se metaboliza a nivel heptico, lo mismo el Acebutolol muy baja la liposolubilidad y estos son criterios para la excrecin final de estos frmacos. Algunos tienen actividad como agonista parcial el Acebutolol, el Celiprolol, el Pindolol y Labetalol, lgicamente el modelo para nada es un agonista inverso y algunos de ellos tienen efecto anestsico local probablemente hay un bloqueo en el canal de sodio. Los rectores adrenrgicos comparten algunas similitudes con los canales de sodio; el Propranolol tiene efecto anestsico local, el Pindolol, Metoprolol, Labetalol y el Acebutolol tienen entre otros tiene efecto anestsico local.

Producen oxido ntrico esa es otra de los acciones que producen efecto, por ejemplo el Celiprolol que tiene actividad como agonista 2, tenemos el Carteolol, seguramente muchos de estos frmacos no estn de fcil uso en nuestro medio , tiene efecto antagonista 1, Carvedilol, tambin tienen el Celiprolol , algunos de ellos tambin antagonizan el ingreso de calcio sobretodo el Carvedilol o el Betaxolol, algunos abren canales de potasio como el Tinidazol, y algunos tiene efectos antioxidantes como el Carvedilol , hemos visto que los nuevos bloqueadores tiende a tener otros efectos que son claves. El agonismo se vuelve importantes el pacientes con enfermedad cardiaca o insuficiencia cardaca, tambin en el asma no van a tener problema incluso la van a mejorar; en los pacientes hipertensos, el antagonismo 1 tambin reduce la post carga. Alterar el ingreso de calcio un factor relajante en el musculo liso vascular, modulan la liberacin de neurotransmisores. La apertura de canales de potasio provocan efectos antiarrtmicos y todo lo que tiene que ver el proceso oxidativo en la patologa de todos estas enfermedades. Efectos podemos resumirlo; en el paciente que est en reposo probablemente no nos produce ningn efecto, pero el individuo que esta haciendo ejercicio o tiene una situacin de estrs hay profundos cambios en los parmetros cardiovasculares por ejemplo el inotropismo, si damos Epinefrina y vamos al laboratorio y hacemos la prueba, la Epinefrina es un inotrpico positivo, cuando damos Propranolol y despus damos Epinefrina se pierde ese efecto inotrpico sobre la presin arterial. Al dar Epinefrina y Propranolol no hay reduccin importante de las cifras de presin arterial, porque bloquemos fue los receptores y cuando la adrenalina llego encontr ocupado los receptores entonces ella coge para los receptores ese es el plan B. en el laboratorio encontramos que el Propranolol no es un antihipertensivo pero el sirve en el manejo de la presin arterial, lo que pasa es que no lo hace de inmediatamente el se toma un tiempo, la primera variable que se reduce la presin arterial; es la presin arterial sistlica que es la que depende del gasto cardiaco de la fuerza contrctil y ms adelante tambin se va reducir la frecuencia cardiaca , la presin arterial diastlica; porqu en el aparato yuxtaglomerular hay tambin receptores y all esta modulando la produccin de renina y si yo bloqueo los receptores a nivel del aparato yuxtaglomerular, reduzco la renina y al reducirla la renina; se reduce la conversin de angiotensina I y angiotensina II y la produccin de aldosterona pero esto se toma su tiempo , entonces lo bloqueadores van a hacer adecuados antihipertensivos pero probablemente para hipertensin leve y moderada , si yo necesita bajar la presin arterial ms rpidamente no van a hacer los frmacos de primera eleccin. Van hacer inotrpicos negativos, cronotrpicos negativos, disminuye al automatismo a nivel del ndulo sinusal y del ndulo auriculoventricular es decir todas las funciones del corazn son reducibles esto con un bloqueador. Tambin altera los marcapasos e utpicos, reducen el paso auriculoventricular,

aumentan el periodo refractario. Para tratar el sndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW) en este sndrome hay una va auriculoventricular diferentes a las que llegan al ndulo auriculoventricular; entonces aqu estaran contra indicados los bloqueadores por el efecto de que redu cen la conduccin en el ndulo auriculoventricular, entonces normalmente es el sndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW) van pasando los impulsos normales y las anormales, pero si yo retard con un frmaco la auriculoventricular, entonces las anormales se transmiten ,se devuelven y se van a encontrar. Hay un encuentro con las que vienen normales porque yo frene la conduccin auriculoventricular, es lo mismo que si se hubiera sucedido un infarto se va a encontrar, porque no se terminaron las dos iguales. S porque la una sigue comunicndose y se encuentran en el ventrculo y distorsiona la actividad elctrica, aran un falso marcapaso y obviamente un lnea ventricular. El Propranolol como modelo en un principio es inotrpico positivo reduce el gasto cardaco al inicio de la terapia se puede aumentar la resistencia por dos razones; * la activacin compensada de los 1 y el bloqueo 2 de grandes vasos, a largo plazo usted lo que hacer es reducir resistencia, presin arterial porque incide en el EJE RENINAANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (RAA), entonces lo bloqueadoras son ya. Porque un bloqueador sirve en insuficiencia cardiaca. En la fisiopatologa de la enfermedad; los cardiomiocitos van perdiendo su actividad y se mueren y muchos de estos cardiomiocitos son remplazados por fibroblastos, hay un aumento de las fibras de colgeno, entonces el organismo para irlo compensando produce Noradrenalina, entonces se aumenta la poblacin de receptores 1 en particular, parase que hay esta el 1 y el 2 y 3 pero nos interesa el 1 como para no complicar la cosa. Ellos aumentan los receptores pero todo el tiempo estn sobre estimulados, entonces estos receptores se esconden o ya no le responden, lo residen pero no transmite la seal. Entonces principio de la terapia con bloqueadores : uno, es al antagonizar estos receptores generamos regulacin alta, sea los ponemos a trabajar para que reciban a la Noradrenalina, este es un mecanismo. Dos: al aumentar la distole, porqu al reducir la frecuencia cardaca, aumentamos el tiempo de distole y tiempo de sstole. Al aumentar distole llega ms sangre entonces la fibra le pasa la ley de Frank-Starling, entonces al entrar ms sangre la fibra ms duro se contrae. Tercero en un paciente con falla la presin en las cmaras estn asimtricas todas desordenadas, entonces lo bloqueadores tiene el efecto lusitropico sea hacen que toda la presin se vuelvan concntricas y aparte de esto los bloqueadores no modifican la produccin de energa para que se contraiga la fibra. Hay muchos frmacos que impiden el gasto energtico. Los bloqueadores no le alteran; en ingles les llaman el piki (no s si est bien escrito). Por estos efectos los bloqueadores mejoran el gasto cardiaco, pero entonces estos los que antagonizan 1, favorecen la liberacin de oxido ntrico, pues no solamente

reducen la resistencia vascular perifrica si no que mantiene el gasto cardiaco y no solamente lo van a mantener si no que lo mejoran, recodemos que la Noradrenalina le mejora los fenmenos de apoptosis celular, entonces cuando yo antagonizo estos receptores tambin estoy reduciendo la muerte celular programada , de paso por esto viven mejor, ms estas clulas. Otros efectos a nivel del epitelio ciliar; a ya los 1 aumentan la produccin de humor acuso y el bloqueo reduce la produccin y por lo tanto la presin intraocular es otro uso muy importante de los bloqueadores en el glaucoma. Y aparte de estos hay un efecto interesante sobre todo el Propranolol (la forma activa de la hormona tiroidea que es la triyodotirosina pues depende de la tetrayodotironina esa conversin que se da a nivel perifrico) entonces los bloqueadores sobre todo el Propranolol reduce esta conversin perifrica de T4 a T3. Problema de los bloqueadores los no selectivos pueden provocar foto espasmo, esto es un efecto indeseable grave, los que logran cruzan la barrera hematoencefalica pueden provocar esto. Un problema tambin; En los diabticos por ese alteracin en el metabolismo de los carbohidratos, uno de los problemas es la hipoglucemia, lgicamente hay unos disparo de la actividad simpatica, son unas seales de alerta para la hipoglucemia, los adrenrgicos bloquean esta seales y hace que se compliquen con un coma hipoglicemico. Potenciales uso de estos frmacos; hipertensin, todo lo que es cardiovascular, sndrome coronario, el infarto, ((MONAL) y una de esas letras es un bloqueador que es el Metoprolol) no se puede olvidar en infarto un bloqueador . En la hipertrofio obstructiva sub valvular antes de corregirla se puede controlar con un bloqueador, tambin van hacer importantes como anti arrtmicos, tambin van hacer una herramienta aquellos que tengan actividad y en la crisis hipertensiva con aneurisma a nivel de la aorta, pacientes que no estn el faya aguda, porque si estn en faya aguda darle dosis plena de un bloqueador, es facilitarle a que se complique el paciente, va hacer una buena herramienta para manejar las arritmias que se producen en, el tumor de la medula supra renal en el feocromocitoma . No cardiovasculares, estos frmacos (los bloqueadores) tienen varios usos como en el glaucoma, potencialmente en hipertiroidismo controla y de paso reduce la produccin de T3, reducen la presin a nivel de las varices esofgicas pacientes con cirrosis, sea reduce el riesgo de sangrado , al modular la actividad vascular en el sistema nervioso central es una excelente herramienta para prevenir la cefalea tipo migraa , muy til para controlar los sntomas de la crisis de pnico y el trastorno de la ansiedad generalizado y pude tener utilidad a nivel como remplazo de los anestsicos locales . Problemas a nivel cardiovascular lgicamente reducen la faya cardiaca pero por sus mecanismos pueden provocar una faya cardiaca aguda, reducen la frecuencia cardiaca pero

lgicamente pueden provocar arritmias , pueden provocar bloqueos cardiacos , muy riesgoso usarlos en pacientes con enfermedad vascular perifrica la podemos empeorar, recordemos que bloqueamos no para evitar este problema entonces utilizamos un bloqueador y probablemente es los que hoy se utilizan ms en teraputica con excepcin el Metoprolol que se usa mas en sndrome coronario, pero en faya cardiaca utilizamos ambos. Suspensin brusca pueden precipitar crisis de angina de pecho y pude aparecer el riesgo de muerte sbita. Recordando: un agonista favorece el ingreso de potasio seo que lleva a hipopotasemia cundo yo bloqueo los , mantengo los niveles normales de potasio, este es otro mecanismo por el cual se reduce el riesgo de arritmia, porque la hipopotasemia me favorece arritmia, entonces la suspensin brusca pudieran dar entre otras cosas esto y lgicamente gravsimo el riesgo que se provoque bronco espasmo, a nivel central los que tiene esa capacidad fatiga ,ciclo del sueo y riesgo de depresin y lgicamente la capacidad de los pacientes de percibir los signos de la hipoglicemia en los diabticos y el otro problema con el metabolismo de los lpidos es que pueden alterar el perfil lipidio aumentar el colesterol de baja densidad y reducir el colesterol de alta densidad . Los pacientes que tengan mutaciones en los receptores van a tener ms evidencia de estos problemas y lgicamente no tiene la respuesta gentica del bloqueador. Otro potencia problema es que pueden llevar a alteracin de disfuncin erctil en los hombre, se considera categora C en el embarazo. La selectividad no define que se mas til uno que el otro, realmente todos son similarmente tiles. La historia clnica del paciente si es muy til, si tiene enfermedad heptica, si tiene enfermedad renal, si tiene asma, si tiene enfermedad pulmonar obstructiva crnica, si tiene enfermedad vascular para preferir uno u otro bloqueador. La selectividad de 1 es importante porque hay grupos e enfermedades donde ese efecto va hacer ms selectivo FARMACOLOGA CLASE 4. SOLUCIONES HIDROELECTROLITICAS. Las caractersticas fundamentales del agua: Primero que todo es un excelente solvente, fuera de eso es un termorregulador y un conductor elctrico, por eso si van a conectar algo que tengan cables por favor pnganse chancletas, estabiliza membranas celulares, esto es fundamental para muchos pacientes que tenemos en urgencias, estabilizar membrana celular, permite la permeabilidad celular y al disociarse puede producir iones hidrogeno. Fuera de eso tambin se puede producir radicales perxido, pero la idea es que el agua es fundamental pero hay que saberla manejar, tambin puede llegar a ser toxica. Tal vez una de las maneras de saber si el personaje que usted tiene al frente si sabe manejar pacientes, es si sabe hidratar un paciente y eso es fundamental llmese en urgencias y fundamentalmente por ejemplo en ciruga. Recordemos que siempre hacemos el balance para un paciente de 70 kilos que ms adelante vamos a desglosar los cambios que incitan que usted crezca y quien los estimula. En

trminos generales para un adulto de 70 kilos, el agua total es del 60% de su peso o usted lo que hace es 0.6 que es la fraccin lo multiplica por el peso del individuo y de esa manera usted sabe cunto volumen est manejando ese paciente. El lquido intracelular es el 40% del peso, el lquido extracelular es el 20% del peso y ese 20% se divide en un 15% intersticial (10.5 litros) y un 5% intravascular (3.5 litros). A ustedes les llega un paciente deshidratado o cuando les llega un paciente quemado estamos atendiendo pacientes que a duras penas se compromete un pequeo porcentaje de su volumen extracelular, de all que el solo hecho de que ustedes le aumenten este 20% les da para tener un paciente en coma o potencialmente muerto. En los recin nacidos el agua representa el 75% del peso corporal y en la mujer representa un 50% del peso. CAMBIOS EN EL AGUA CORPORAL TOTAL. EDAD VARON MUJER 1 MES 76 76 1 A 12 MESES 65 65 1 A 10 AOS 62 62 10 A 16 AOS 59 57 17 A 39 AOS 61 50 40 A 49 AOS 55 47 MAS DE 50 AOS 52 46 En el primer mes de vida es igual tanto en el hombre como en la mujer, esta proporcin se mantiene hasta los 10 aos. Vienen los cambios hormonales y comienzan a cambiar las proporciones. El liquido intersticial y el plasma estn separados por una pared capilar acurdense que tiene un endotelio simple que va a estar sujeto a que por deshidratacin o por sobre hidratacin usted tenga afectada la pared usted tambin puede tener problemas por hipervolemia. El lquido de los huesos no es intercambiable. En el tejido conectivo y el cartlago se moviliza con mucha lentitud eso hace que muchos padecimientos inflamatorios como osteoartrosis, artritis, la respuesta sea muy lenta. Adems tenemos lquidos en otras cavidades como en el pericardio, peritoneal y pleural. Cualquier proceso inflamatorio llmese apendicitis, colitis pseudomembranosa, pueden precipitar un aumento de volumen de liquido intraperitoneal y eso puede ser lo que irrite el paciente lo que hace que sea intervenido quirrgicamente. Tenemos algo que se llama lquido transcelular el cual posee una composicin inica variable y se forma por transporte activo celular. All pertenecen unas secreciones como la saliva, bilis, jugo pancretico, gonadal, bronquial, ocular, sudorpara, gastrointestinal (lo que le llega al duodeno al da son 9 litros), cerebroespinal y renal. En total equivale aproximadamente a 1 litro en lo que es transcurso por todo este sistema, no la produccin da.

REGULACION DEL BALANCE DE AGUA. INGRESOS EN ml DIA LQUIDOS 1.200 ALIMENTOS 1.000 AGUA METABOLICA 300 TOTAL: 2.500 OTROS EFECTOS: PERDIDA DE AGUA EN ml DA. CLIMA CALIDO: Pulmones 350 Sudor 1.300 - 1.500 Orina 800 - 1100 PERDIDA TOTAL 2.450 - 2.950 EJERCICIO FUERTE: Pulmones 700 Sudor 4.000 - 5.000 Orina 500 PERDIDA TOTAL: 5.200 - 6.200 Por cada grado de temperatura corporal por encima de los 37 se pierde 100 a 150 ml/da. Los requerimientos basales de agua se correlacionan con la tasa metablica. En general se necesita un aporte de 1 ml de agua por cada kilocalora producida. (En promedio manejamos 2.500 a 2.800 kilocaloras). Las necesidades calricas se pueden estimar estableciendo una correlacin con la masa corporal no grasa y la superficie corporal. Si el paciente esta estresado la tasa metablica se incrementa en un 25% a un 100%. ESTIMACION DE LAS NECESIDADES ENERGETICAS. ADULTOS: 25 a 30 kilocaloras da por kilo. ECUACION DE HARRIS BENEDICT: (Altura en cm., Peso en Kg.) VARONES: 66,47 + (13,75 * peso) + (5,0 * altura) (6,76 * edad) MUJERES: 65,51 + (9,56 * peso) + (1,85 * altura) (4,68 * edad) Este valor nos da una idea de cunto es lo que cada uno de nosotros requiere para tener un adecuado balance en su tasa metablica. COMPOSICION ELECTROLITICA GASTROINTESTINAL (meq). PARAMETRO Vomito y succin gstrica Contenido del intestino delgado Bilis (Altamente alcalina) Jugo pancretico Drenaje leo distal del ciego Diarrea (500 ml) Na 40 110 145 140 80 130 DEL LQUIDO EGRESOS EN ml DIA INSENSIBLES 700 SUDOR 100 HECES 200 ORINA 1.500 TOTAL: 2.500

K 20 10 8 8 10 25

Cl. 120 100 100 70 45 90

HCO3 35 35 80 30 45

CONSIDERACIONES A TOMAR ANTES DE LA TERAPUTICA. Observar si el volumen de agua es normal. Si existe dficit o exceso buscar la causa. Mirar si esta hidratado,

mirar mucosas, conjuntivas, FR, FC, piel. Un paciente con falla cardiaca debe tener mucho cuidado con la administracin de lquidos, se debe dar oral. Pedir siempre electrolitos. Investigar mnimo el Na y K. Generalmente si hay un trastorno de electrolitos hay un trastorno acido base presente.

es la manera de restablecer el epitelio intestinal. Para quitarle un poco el sabor se puede combinar con un poquito de gaseosa por ejemplo de sabor manzana. LACTATO: Es ms estable en lquidos que el bicarbonato, durante su almacenamiento. Se convierte con facilidad en bicarbonato en el hgado. CONSIDERACIONES PRIORITARIAS. Puede ser hper, hipo o iso osmolar y su uso masivo puede alterar la distribucin liquida del organismo. Tiene una corta vida media intravascular y se distribuyen rpidamente por el tejido intersticial. Carecen de presin oncotica. La sobrecarga hdrica y de electrolitos puede forzar la actividad del sistema cardiovascular y renal. Puede inducir coagulopata de consumo o acidosis por dilucin del contenido vascular. DEPLECION DE VOLUMEN. Diferentes proporciones de prdida de sodio y agua. Causas: 1- Perdidas gastrointestinales (vomito y diarrea). 2- Uso de diurticos. 3- Secuestro de lquidos (Peritonitis, leo paraltico, quemaduras: el paciente quemado que ya no tiene piel y si no lo hidratamos rpido va a causarle un dao renal.) Manifestaciones: Anorexia, nauseas, vomito, sed, apata y enoftalmos. Signos de contraccin de volumen intravascular: 1Disminucin de la presin venosa yugular. 2- Hipotensin postural. Cuando se levantan les da desmayo. 3Taquicardia postural. 4- Grandes prdidas provocan shock hipovolmico. Perdidas: 1- Hasta 1 litro: Solo sed, no hay cambios. 2De 1 a 4 litros: Sed intensa, enoftalmos, trastornos de la conciencia (Debilidad, confusin). 3- Mayor de 4 litros: Acentuacin de los signos, coma y muerte. Manejo: Hallar deficiencia de volumen total. LEC def= 0.2 * peso magro (Kg) * ((Hct/ Hct habitual) 1). El objetivo teraputico es reponer el volumen intravascular con lquido isotnico. Luego reponer la deficiencia de volumen corporal total adems de las prdidas continuadas.

Calcular las perdidas subsiguientes de agua y electrolitos. En la teraputica debe estar ajustada a los clculos y necesidades basales. Control estricto del balance hidroelectroltico. Control de lquidos administrados, control de lquidos eliminados. SOLUCIONES HIDROELECTROLITICAS. Sirven para mantener la volemia. Si mantenemos la volemia mantenemos al corazn trabajando. Se utilizan adicionando cristaloides o coloides. Los coloides son mucho ms caros que los cristaloides. CRISTALOIDES: Son soluciones de electrolitos en medio acuoso, o es agita con azcar o es agita con sal. Son de bajo costo. Carecen de protena antignica para evitar reacciones anafilcticas. CRISTALOIDES Na Cl. OSMOLALIDAD SSN (0.9% NaCl) 154 154 308 D 5% AD 0 0 278 D 10% AD 0 0 556 D 50% AD 0 0 2778 SS 0.45% 77 77 154 SOLUCIN RINGER 147 155 280 LACTATO RINGER 130 109 274 SSN (0,9%) Es el mismo suero fisiolgico. Es una solucin isosmolar. Es la ms utilizada. La Dextrosa (5%) me sirve para mantenimiento y aportar caloras en el paciente en UCI. Se utiliza la D50% para el coma hipoglicemico. Las tres principales causas de coma son: 1- Hipoglucemia. 2Alcohol. 3- Opiceos. El Lactato de Ringer se utiliza en deshidratacin severa . Los componentes que traen son muy similares a los del plasma. En Colombia a raz de una epidemia que hubo en 1.985 o 1.987 de clera, se desarrollo la Solucin de Pizarro, la desarrollo la Universidad Nacional. AVERIGUAR QUE TRAE. CRISTALOIDES VS COLOIDES. SOLUCION Na K Cl. HCO3 Ca Mg Cal SOLUCIN RINGER 147 4 155 4 LACTATO RINGER 130 4 109 28 3 PLASMA 142 5 105 27 5 3 SANGRE 75 2 50 14 3 2 COMPLETA CRISTALOIDES. SSN: Simula el LEC. Restituye perdida digestiva. Restituye dficit de volumen de LEC. El suero casero se prepara en un litro de agua agregar 4 cucharadas de azcar y 1 cucharadita de sal. Se debe hidratar muchas veces y de a poquito porque

EXCESO DE VOLUMEN. Aumento de agua y Na: ICC, cirrosis heptica, nefrosis, hipoalbuminemia. Manifestaciones: Edema y sntomas de sobrecarga. Manejo: Mejorar el proceso patolgico, limitar la ingesta de sodio, favorecer la eliminacin de sal.

HIPONATREMIA. Nivel plasmtico de sodio menor de 135 mosm/L.

Por dilucin: Restitucin de prdidas de agua y sodio, solo lo hacen con agua. Sustitucin con SSN. Intoxicacin acuosa: Confusin, estupor, convulsiones, iatrognia. Aumento de la cantidad de agua. Incapacidad para que exista una diuresis acuosa. NO PUEDE ORINAR. Asociada a deplecin de volumen del LEC: Diurticos (Hay algunos que repletan muchos electrolitos), vomito. Asociada a exceso de volumen del LEC: Por ICC, cirrosis heptica, sndrome Nefrtico. Existe afeccin de la diuresis acuosa. Edema. Asociada a volumen de LEC normal: SIADH (Sndrome de secrecin inadecuada de la hormona antidiurtica) asociada a enfermedades neuropsiquiatrcas, tumor maligno, trauma, enfermedad pulmonar. Manejo: 1- Perdida discreta: Administrar va oral. 2Hiponatremia hipovolemia: SSN. 3- Hiponatremia sintomtica: Riesgos de reposicin rpida. Sobrecarga de volumen. mielinlisis central pontina (MPC).

de 1 miliequivalentes por litro puede presentar una deficiencia corporal total de 200 a 400 miliequivalentes. El bicarbonato y el citrato de potasio tienden a alcalinizar la sangre, son tiles para corregir la hipopotasemia asociada con diarrea crnica o la acidosis tubular renal.

HIPERPOTASEMIA. Cuando la concentracin plasmtica es mayor de 5 miliequivalentes. Causas: Disminucin de la excrecin: Insuficiencia Renal Aguda, Insuficiencia Renal Crnica. Liberacin rpida: Acidosis grave, aumento de la destruccin ltica (trauma, infeccin) ms comn en nuestro medio. Potasio exgeno: Poco frecuente. Manifestaciones: Puede potenciar la Hiponatremia, hipercalemia y la acidosis. Es un paciente con debilidad, arreflexia, parlisis muscular, parestesia. En el EKG: Onda T aumentada con pico, Depresin segmento ST, Disminuye la amplitud de la onda R, Aumenta el intervalo PR, Disminuye la onda P. Manejo: 1. Gluconato de calcio: Vienen en ampollas de 10 c.c. Antagoniza la toxicidad cardiaca. Si el paciente est tomando digital no debe administrarse. Viene al 10%, se administran 10 mililitros y se esperan de 2 a 3 minutos. Insulina + Glucosa: De 10 a 20 UI de insulina + 25 A 50 gramos de glucosa, que es lo que trae ms o menos la dextrosa al 5% en agua destilada. Se administra EV. Se reducir en 0.5 a 1.5 miliequivalentes por litro en 15 a 30 minutos. Tratamiento con bicarbonato de sodio (NaHCO3) endovenoso se utilizara solamente para una hiperpotasemia asociada con acidosis metablica. Agonista 2 adrenrgico: SALBUTAMOL dar de 10 a 20 mg nebulizados continuo por 30 a 60 minutos.

MPC: Contraccin de las neuronas debido a un desplazamiento osmtico del agua. Parlisis flcida, disartria, disfagia, sea compromiso de pares craneales. Correccin de la concentracin de sodio ms de 12 miliequivalentes en un periodo de 24 horas. Se puede incrementar el riesgo en pacientes con: Hipocalemia, malnutricin, alcoholismo. HIPERNATREMIA. Se utiliza Dextrosa 5% en agua destilada. Porque necesitamos dar agua solamente. Cuando la concentracin plasmtica de sodio es mayor de 145 miliequivalentes por litro. Hay aumento de la perdida de agua con deshidratacin celular. Manifestaciones: Sudoracin, Hiperpnea, diarrea, baja ingesta de agua, sed, confusin, debilidad y oliguria. HIPOPOTASEMIA. Cuando la concentracin plasmtica de potasio es menor de 3.5 miliequivalentes por litro. Causas: Prdidas gastrointestinales, perdidas urinarias (trastorno tubular renal), diabetes, ingesta insuficiente, desplazamiento de potasio al LIC por administracin de HCO3. Manifestaciones: Por debajo de 3 miliequivalentes: Debilidad, hiporreflexia, alteracin cardiaca, arritmias de onda T baja, segmento ST invertido, alteracin del ritmo cardiaco. Manejo: Va oral por la dieta: KCL oral. EV: Calcular dficit, aplicar segn gravedad= 10 miliequivalentes por hora 40 miliequivalentes por hora segn gravedad. Es muy raro que sea grave porque estaramos casi en una hiperpotasemia. El grado de deplecin de potasio no se correlaciona bien con la concentracin plasmtica de potasio. Un descenso

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FARMACOLOGA CLASE 5. DIURTICOS. Para hablar de diurticos hablamos del Rin: - Es un rgano utilizado para la excrecin de productos de desecho (urea, acido rico, creatinina). Si usted tiene una buena funcin renal puede eliminar correctamente los productos de desecho. - Regulacin del contenido de sal y electrolitos. - Regulacin del volumen del lquido extracelular. Si se maneja correctamente se puede manejar la volemia. - Participa en el equilibrio acido base. Podemos tener una acidosis metablica, una alcalosis metablica, una acidosis respiratoria o una alcalosis respiratoria. FUNCIN TUBULAR RENAL:

Recordar que indiscutiblemente la primera funcin es la funcin de filtracin y se da en la capsula de Bowman que despus el tbulo renal es el que va a jugar un papel ah directo y fjense en esto todos los constituyentes del plasma son filtrados a excepcin de las protenas y as cuando usted saca la protena ojo porque usted puede estar teniendo ya dao de esa capsula de Bowman y usted ya va a tener problemas. Ustedes lo van a ver en los pacientes diabticos que fuera de ser diabticos tienen dao en la tasa de filtrado glomerular o tenan dao a nivel de la excrecin de creatinina. Algo que va a jugar un papel en que si voy a concentrar la orina o voy a diluir la orina es, que concentracin de sodio tenemos en determinado sitio o en el intersticio o dentro del tbulo, por eso le dicen a usted que el transporte de sodio fuera de los tbulos es el principal proceso de transporte activo y ojo vamos a ver que gran parte de los diurticos que vamos a utilizar tienen que ver con cuanto voy a manejar de sodio a manejar de sodio a nivel tubular, si usted puede manipular eso se puede saber cunto voy a excretar o cuanto voy a reabsorber de sodio. Por eso me dicen que en los tbulos proximales el 75% del filtrado es reabsorbido es isosmotico, sea mantienen esos 300 miliosmoles, posteriormente en el tbulo contorneado proximal se va llevar a cabo la concentracin de la orina y puede llegar fcilmente a 500 700 miliosmoles y despus el tbulo distal va a volver a que ese filtrado que tenamos vuelva a ser isosmolar, sea que cuando usted orina, usted no orina cubitos de azcar o cubitos de sal, sino agita y agita amarilla la razn es porque se est tratando de sacar un producto que sea isosmolar. Posteriormente en la rama descendente del asa de Henle el agua es reabsorbida debido a la medula hipertnica sea que se da el fenmeno de contracorriente, acordmonos entonces que con el fenmeno de contracorriente estamos concentrando la orina. Despus sigue el tbulo contorneado distal y se vuelve a diluir y vuelve a ser isosmolar. DEFINICION DE DIURETICO: Son frmacos que favorecen la diuresis por su accin sobre el contenido y / o volumen de la orina. La cerveza por ejemplo es un diurtico por cambios en el volumen. HISTORIA DE LOS DIURTICOS: Antes de 1.920: Xantinas: Teofilina y cafena (Aminofilina). En algunos sitio de urgencias cuando alguien llega con litiasis renal lo que hacen es dilatacin del msculo liso ureteral para favorecer la expulsin de los clculos por medio de la salida de mayor liquido y utilizan las aminofilina que es un derivado de la cafena, tambin se utiliza en pacientes asmticos. Tambin se usaron diurticos osmticos: Urea. En 1.950: Se usaron diurticos mercuriales orgnicos, los cuales eran muy efectivos pero usted quedaba con falla renal porque ese es un problema que tiene el mercurio.

Aparecen en el mercado los inhibidores de la anhidrasa carbnica: Acetazolamida. Desde 1.960: Cogieron la Acetazolamida y la modificaron y aparecen entonces las Metildisulfonamidas: Clorotiazida, Hidroclorotiazida, Bendrofluazida . Son las ms usadas. Posteriormente aparecen la Furosemida (LASITIX), Bumetanida y Piretanida. Aparecen luego antagonistas de la aldosterona: Espironolactona (ALDACTONE). Tenemos otros como la Amilorida y el Triamtereno. No se usan solos, siempre deben estar acompaados de otro diurtico de mayor potencia. Por ltimo tenemos la Indacrinona que en nuestro medio no se usa mucho, es un derivado del acido etacrinico. Por qu se usan los diurticos? En los pacientes con edema, falla cardiaca. El problema es que hay mucho lquido en el intersticio, lo que pasa es que si usted utiliza un diurtico este atrapa el agua del intersticio y lo arrastra al espacio intravascular para poder ser eliminado. CLASIFICACION POR EFICACIA O POTENCIA DIURETICA. De techo alto: Furosemida. Tiene la mxima efectividad como diurtico. Torasemida. De techo bajo: Hidroclorotiazida. Su efectividad no es tan alta como la Furosemida. Amilorida. Triamtereno. Espironolactona. Canrenona. CLASIFICACION POR LA DURACION DEL EFECTO DIURETICO. Corta (Menor de 8 horas): Furosemida. Se necesita poquito, es muy efectivo y dura poco. Es muy til en pacientes viejitos. Media (12 a 24 horas): Tiazidas. Torasemida. Larga (Mayor de 24 horas): Espironolactona. Por su mecanismo de accin es la duracin de su efecto mayor de 24 horas.

CLASIFICACION POR EL LUGAR DE LA ACCIN DIURETICA. Tbulo proximal: Manitol. (Diurtico Osmtico). Se usa en pacientes con edema cerebral por trauma craneoenceflico severo. Acetazolamida. Asa de Henle: Diurticos de ASA. Furosemida. Torasemida. Tbulo distal y colector: Tiazidas. Espironolactona. Amilorida. Triamtereno. ACCION DE LOS DIURETICOS.

Son frmacos que causan una prdida neta de sal, porque si va la sal, va el agua, sitios donde ms vamos a ver la reabsorcin del soluto (Activa y selectiva): Rama Descendente del Asa de Henle (Diurticos de ASA) y a nivel de La Nefrona distal (TIAZIDAS Y ESPIRONOLACTONA). Esta la capsula de Bowman, tbulo contorneado proximal, asa de Henle, tbulo distal, tbulo colector. Que se reabsorbe mas en cada sitio y esto me sirve cuando voy a ser la accin diurtica. La reabsorcin se realiza de la siguiente manera: Tbulo proximal: Sodio, Cloro y Agua. ACETAZOLAMIDA, MANITOL. Asa de Henle: Sodio y Cloro. Donde ocurre el fenmeno de contracorriente, se lleva a cabo la concentracin van a actuar LOS DIURTICOS DE ASA. Tbulo distal y colector: Agua. Estoy volviendo a dejar isosmolar el producido del tbulo para que usted orine algo isosmolar. ALDOSTERONA (Lo que ella hace es retener sodio y por ende agua) Y LA ANTIDIURETICA (Reabsorbe agua). Eso es lo que hace la cerveza se aumenta el volumen y se bloquea la antidiurtica por eso hay necesidad de ir a orina cada rato.

Inhiben la reabsorcin de cloro (Rama ascendente del asa de Henle). Porque en el rin se manejan los transportadores o un monotransportador o un cotransportador o un contratransporte. Alteran el transporte de cloro, sodio, potasio, magnesio, hidrogeno, calcio, fosfatos y bicarbonatos. Se inhibe el cotransporte de sodio, potasio, dos cloros. Cuales no mencionamos: el magnesio y el calcio si se activa ese cotransporte estos ingresan por canales electroneutros, entre las clulas del intersticio renal, entonces qu pasa si usted bloquea un cotransporte pues no voy a permitir que haya ese intercambio a nivel electroneutro que necesita el calcio y el magnesio para poder ingresar, entonces se acumula. Aumentan el flujo sanguneo renal y la tasa de filtracin glomerular. Disminuye la precarga (Vasodilatacin venosa perifrica ayuda a caer la precarga). Indicado en pacientes con: HTA, Falla cardiaca. Sirven para pacientes con falla renal oligrica.

DIURETICOS TIAZIDICOS. Interfieren en la reabsorcin activa de sodio. TRABAJA EN EL TBULO CONTORNEADO DISTAL. Se pierde agua y cloro. Por el exceso de sodio se estimula el intercambio de potasio magnesio. Lo que hago es botar Potasio. Se activa el eje Renina Angiotensina Aldosterona. Disminuye el flujo sanguneo renal y la tasa de filtracin glomerular. NO USAR LAS TIAZIDAS EN UNA FALLA RENAL, debido a que disminuye el flujo sanguneo renal. Reduce la excrecin renal de calcio y de acido rico. Se presenta hiperuricemia. Es un vasodilatador. Ayuda a que haya una disminucin del edema intersticial y de sodio dentro de las clulas. Hay una reduccin de calcio intracelular lo cual lleva a una relajacin del msculo liso vascular, esto podra explicar el efecto vasodilatador. Se pierde sodio, cloro y se va a provocar una Hipocalemia por ese intercambio de Potasio - Magnesio, entonces decaen los niveles de Potasio en sangre.

MANITOL. Es un diurtico osmtico, nombre comercial en nuestro medio es OSMOLIN. Es una solucin hiperosmolar y al ser colocada intravascular, ella atrapa el agua y deshidrata.

Eleva la presin osmtica del filtrado glomerular. Lo que busca es inhibir la reabsorcin tubular de agua y electrolitos. Aumenta el flujo sanguneo renal y la tasa de filtracin glomerular. Se filtra libremente por el glomrulo. No interacta con nadie. El 80% se excreta por la orina en forma inalterada. Indicado en pacientes con trauma craneoenceflico, edema cerebral, choque, hipertensin endocraneana. Es un medicamento NO POS, se requiere protocolo para medicarlo y es de uso intrahospitalario. Normalmente se debe buscar un equilibrio que la concentracin de sodio fuera o dentro de los tbulos sea igual. Si se coloca manitol lo que hace es que la concentracin de sodio en el interior sea menor que la que esta exterior y entonces lo que tiene que hacer es atrapar agua y de esta manera ocasiona una deshidratacin. DIURETICOS DE ASA (FUROSEMIDA)

ACETAZOLAMIDA. Acta a nivel del tbulo contorneado proximal. Aqu hay un contratransporte de Sodio Hidrgeno, para producir acido carbnico, agua y CO2, luego se puede pasar libremente a nivel intersticial y despus por la anhidrasa carbnica puedo formar bicarbonato y as poder meterse dentro del intersticio.

Inhibe la anhidrasa carbnica llevando a una NO produccin de bicarbonato. Tengo Sodio a nivel de la luz y agua. A nivel ocular la anhidrasa carbnica sirve para la produccin de humor acuoso. Papel oftalmolgico se usa por inhibir la anhidrasa carbnica y por lo tanto disminuir la produccin de humor acuoso por ende ayuda en el glaucoma.

ahorra Potasio es la Amilorida, tampoco se usa solo, siempre debe ir acompaado de una Tiazida. FARMACO Cl HCO3 H2PO4 Acetazolamida + ++ ++ Manitol + + + Furosemida ++ + + Hidroclorotiazida + + + Amilorida + +/Espironolactona + I I I: NO HAY DATOS. La Acetazolamida est directamente involucrada con el bicarbonato. La Furosemida bota mucho cloro, bicarbonato y acido fosfrico. FARMACO ACIDO RICO ACIDO RICO AGUDO CRONICO Acetazolamida I Manitol + I Furosemida + Hidroclorotiazida + Amilorida I I Espironolactona I I La Furosemida, Hidroclorotiazida y el Manitol acumulan acido rico agudo, por eso el paciente cursa con hiperglucemia. ESPIRONOLACTONA. Es un antagonista del receptor de la aldosterona. Aumenta la excrecin de sodio, cloro y agua. En la dcada de los 80 estaba saliendo del mercado la Espironolactona pero se demostr que Inhiba el fenmeno de remodelacin cardiaca y vascular. Modula la respuesta de la hipertrofia ventricular izquierda. Sobre todo para pacientes HTA y con falla cardiaca.

DOPAMINA. Puede tener un efecto diurtico. Trabaja sobre receptores D1. Aumenta la tasa de filtracin glomerular, aumenta el flujo sanguneo renal y aumenta el efecto natriurtico y diurtico.

NESIRITIDE. Es un natriurtico. Por su efecto puede ser diurtico. Se usa en pacientes con falla cardiaca severa. Inhiben la Renina. Es un vasodilatador. Unin FARMACO BD VMB EXCRECIN. Pr Acetazolamida Mas 60% 6 a 9 Renal 95% horas Manitol 0,25 a Renal (80%) 1,7 horas Furosemida 60% 98% 1,5 Renal (65%) horas Hidroclorotiazida 70% 60% 2,5 Renal horas Amilorida 50% 10% 21 horas Renal Espironolactona 65% 90% 2 horas Renal El manitol solo es de uso EV, por tener una accin insignificante por va oral. Todos los diurticos se dan por va oral, excepto la Furosemida que se da por va oral y parenteral. El Manitol y la Furosemida se excretan por va renal de forma inalterada en un 80% y 65% respectivamente. No hay Hidroclorotiazida EV. + + + +2 +2 FARMACO Na K H Ca Mg Acetazolamida + ++ -+/Manitol ++ + I + ++ Furosemida ++ ++ + ++ ++ Hidroclorotiazida + ++ + -+/Amilorida + -- Espironolactona + -- I La Furosemida es la que mas electrolitos elimina. Si no se tiene cuidado se puede llevar a paciente a un desequilibrio hidroelectroltico. La Espironolactona no es tan efectiva como diurtico, es considerado un ahorrador de Potasio, entonces toca hacer una combinacin diurtica como por ejemplo de Hidroclorotiazida y Espironolactona. Los otros que tambin

FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS DIURETICOS. 1. ENFERMEDADES ASOCIADAS CON EDEMAS: Insuficiencia cardiaca congestiva. Sndromes renales: Nefrtico y Nefrtico. Cirrosis heptica con hipertensin portal. Edema pulmonar. Edema cerebral. ENFERMEDADES NO ASOCIADAS CON EDEMAS PERO QUE SE ESTA MANEJANDO VOLUMEN: Hipertensin arterial. Estados de Hipercalcemia. FUROSEMIDA. Diabetes inspida. Glaucoma. ACETAZOLAMIDA. Alcalinizacin de la orina y propiciar la salida con un diurtico.

2.

REACCIONES ADVERSAS. REACCIONES ADVERSAS DE LA ACETAZOLAMIDA:

 Acidosis metablica hiperclormica. El hecho de haber inhibido la anhidrasa carbnica precipita que se aumenten los iones de hidrogeno. Litiasis renal. Hipocalemia. Somnolencia y parestesias a dosis altas. Reacciones de hipersensibilidad. REACCIONES ADVERSAS DEL MANITOL: Expansin plasmtica que puede empeorar una falla cardiaca con edema pulmonar. Hiponatremia. Deshidratacin grave con hipernatremia. Cefaleas, nauseas y vomito. REACCIONES ADVERSAS DE LA FUROSEMIDA: Alcalosis metablica hipocloremica. Ototoxicidad con dosis altas. Hipocalemia, Hiponatremia, Hipomagnesemia, Hiperuricemia asintomatica, Hipofosfatemia. Deshidratacin severa. Reacciones de hipersensibilidad: Exantemas, Eosinfilia y la nefritis intersticial reversible. Por ser un derivado del Azufre. REACCIONES ADVERSAS DE LAS TIAZIDAS: Alcalosis metablica hipopotasemia, es el que ms depleta Potasio. Intolerancia a los carbohidratos (NO DAR A DIABETICOS). Hiperlipidemias. (NO DAR A PACIENTES CON DISLIPIDEMIAS). Ototxicos. Hipocalemia, HIPONATREMIA, Hipomagnesemia, Hiperuricemia. Reacciones de hipersensibilidad cruzada con las sulfas y presentan fotosensibilidad y dermatitis generalizada. Debilidad, Fatiga y Parestesias. Disfuncin erctil. REACCIONES ADVERSAS DE LA AMILORIDA: Acidosis metablica hiperclormica. Hiperpotasemia. Litiasis renal con Triamtereno. La combinacin de Triamtereno con Indapamida ha provocado insuficiencia renal aguda (IRA). Reacciones de hipersensibilidad. REACCIONES ADVERSAS DE LA ESPIRONOLACTONA: Acidosis metablica hiperclormica. Hiperpotasemia. Disfuncin erctil. Ginecomastia. Hiperplasia prosttica. Reacciones de hipersensibilidad. En animales es categora C produce cncer, en los humanos no se han encontrado todava.

PRECAUCIONES. 1- El efecto diurtico depende de la cantidad de frmaco que se encuentre en la luz del tbulo renal y por lo tanto de la funcin renal tubular. Cuando la depuracin de Creatina es menor de 40 ml/min, solo son eficaces los diurticos de ASA, tipo Furosemida. 2- Los diurticos de ASA y las Tiazidas provocan Hipocalemia, los cuales predisponen a las arritmias cardiacas en pacientes con miocardiopatas hipertensivas o isquemias. 3- Los diurticos ahorradores de Potasio como la Espironolactona y la Amilorida no deben asociarse con inhibidores de la ECA, ni en casos de deterioro de la funcin renal porque van a provocar un mayor dao renal.

FARMACOLOGA CLASE 6 DIURTICOS: FRMACOS USADOS EN EL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA. En 1898 Tigerstedt and Bergman (alemanes) descubren la renina. No le dan importancia. En 1943 Goldblatt descubre una sustancia que estaba produciendo vasoconstriccin y que esta sustancia iba a generar hipertensin arterial. En 1940 dos grupos al tiempo un grupo argentino y un alemn se pusieron en la tarea y encontraron la misma sustancia entonces el grupo de Braun menendez le coloco el nombre de hipertensina y el grupo de Page Hermer le puso el nombre de angiotonina. Pero como cosa rara gano le grupo alemn y entonces como contribucin a lo que haba hecho el grupo argentino decidieron unir los dos nombre y de ah es donde viene el nombre de angiotensina, angio del grupo de Hermer y tensina del grupo de los argentinos, entonces de aqu es donde se origina la angiotensina. En 1950: grupos ya trabajando en forma lograron encontrar que haban dos clases de angiotensina un decapeptido que era la angiotensina I y un octapeptido que era la angiotensina II y que para lograr la conversin de angiotensina dos se encontraba una enzima que era la enzima convertidora de angiotensina (ECA) producida a nivel renal. En 1957: Schwyzer y Bumpus logran sintetizar la angiotensina II. En 1958 Gross ya logra hablar de que hay un sistema el sistema renina angiotensina (SRA) y que este sistema podra regular la aldosterona entonces de ah es donde viene el sistema renina angiotensina aldosterona. En 1968 Diez aos despus notamos que si tenemos una disminucin del sodio vamos a encontrar como contra respuesta una alta secrecin de renina, esto significa que indiscutiblemente el manejo del sodio - agua el manejo de la

vasoconstriccin o vaso dilatacin iban a estar regidos por un sistema y era una regulacin homeosttica o sea que si usted maneja el sodio estamos manejando presin y esto es delo que se habla ac es una regulacin de la presin arterial y regulacin de electrolitos van de la mano , si usted logra manejar el sodio en vasa de los electrlitos usted podra estar regulando las cifras de presin arterial. En 1970 se encuentran algunos polipptidos que no son activos por va oral, empiezan a marcar la diferencias de las bsquedas de estas sustancias, posterior mente empiezan a encontrar que estos polipptidos inhiben la formacin de angiotensina II o ms especficamente a mediado de los 80 aparece el bloqueo de receptores de angiotensina II. Especficamente los receptores AT1. El angiotensinogeno es una estructura de 14 aminocidos el cual por accin es producido en el hgado y por accin de la renina que es producida a nivel renal en el aparato yuxtaglomerular vamos a producir la angiotensina I, pero si vemos que es lo que hace la renina ella quita los cuatro ltimos aminocidos y queda convertido entonces en un decapeptido angiotensina I queda convertido en un decapeptido fije que quita la, valina, isoleucina, Histidina y Serina. Y de esa manera he convertido el angiotensinogeno en angiotensina I. A partir de ac se van a desencadenar y van a entrar en accin una serie de enzimas.la angiotensina I la nica diferencia con la angiotensina II es que tienen un 1% menos de potencia que la angiotensina II. El organismo lo que hace es coger la angiotensina I y por accin de la enzima convertidora de angiotensina puede perfectamente producir angiotensina II de manera inmediata entonces es muy poquito el tiempo que dura la angiotensina I, pero los tienen potencia y los dos son activos. Fijesen que tenemos otras enzimas que pueden jugar papel en el sistema tenemos aminopeptidasas, y si vemos al angiotensina I puede convertirse en des aspartato 1 de la angiotensina I que hicieron es la misma secuencia pero lo nico que hicieron es quitar el aspartato en la posicin 1. Si cogemos la angiotensina II es de un decapeptido volver un octapeptido sea quito los dos ltimos aminocidos de la secuencia, entonces quito Histidina y leucina y de esta manera tengo angiotensina II, pero tambin podemos observar que esa angiotensina I por accin de una endopeptidasa me pude producir angiotensina 1-7, aqu lo nico que hace es quitar los ltimos tres aminocidos, sea quitamos fenilalanina, Histidina y leucina y de esa manera el sistema como tal se regula. Despus vamos a mirar, que si usted puede llegar a producir angiotensina 3 o 1-7 o la des angiotensina I es una manera que tiene el sistema, para regular concentracin y es un sistema que encuentra sus salidas. Lo vas a ver de la siguiente manera. Entonces ya vimos que el angiotensinogeno producida en el hgado, renina producida en el rin, produce angiotensina I y

esa angiotensina puede pasar a angiotensina II o a alguno otros de los ismeros que tenemos ah. Angiotensina I por accin de la enzima convertida de angiotensina produce angiotensina II y esta pude llegar a producir angiotensina IV, que es una manera de regular y el va hacer lo contrario de la angiotensina II. Pero que va a pasar, si yo bloque con los frmacos inhibidores de la ECA, el sistema va coger otra va, y resulta que si llegamos a angiotensina II (1-7), puedo coger vas alternas que pueden llegar a producir angiotensina II para esto est trabajando carboxipeptidasa, indiscutiblemente la va principal, es la va de la enzima convertidora de angiotensina, pero hay vas alternas para producir la angiotensina II y generar la respuesta que uno no quiere que se presente por eso viene la lucha en que usamos inhibidores de la enzima convertidora o la otra herramienta farmacolgica que aparece a mediados de la 80 es antagonistas de receptores de angiotensina II seria mucho mas local mas especifico y estaramos evitando las vas alternas , porque le estoy pegando directamente a la angiotensina II que es la responsable de la respuesta presora en el paciente con enfermedad cardiovascular. En el ao 2000 aparecen dos grupos trabajando y encontraron que haba una enzima convertidora de angiotensina relacionada con carboxipeptidasa, significa que estamos teniendo otra va diferente, donde tenemos una ECA2 esto significa enzima convertidora de angiotensina relacionada con carboxipeptidasas. La ECA2 esta relaciona con dos cosas importantes unos que va a producir una angiotensina que se llama la angiotensina II (3-8) lo nico que hace es coger desde el aminocido 3 hasta el aminocido 8 de la angiotensina I y la produce la angiotensina II, sea ella est cortando en ese fragmento y est relacionada con el oxido ntrico, especficamente con la sintasa del oxido ntrico neural ella va a tener una respuesta sobre la respuesta vascular que tenemos en un paciente con compromiso de hipertensin , entonces si suprimimos esta lnea, vamos a tener una disminucin en la respuesta de la INOS ( sintasa de oxido ntrico) y esta va tener respuesta en que vamos a tener una respuesta vasoconstrictora. A partir del 2000 aparase esa nueva isoenzima. REGULACION DELA RENINA Hay tres procesos importantes: Dos a nivel del rin y uno a nivel del SNC. Los dos a nivel del rin son los siguientes: primero lo que hay o lo que acta sobre la macula densa, la macula densa est involucrada en hacer reabsorcin de cloruro de sodio, a nivel de esa macula, y ella lo que hace es aqu un estimulo negativo, si aumenta la reabsorcin no necesito liberar renina; la renina se libera solamente si se disminuye la reabsorcin de sodio, si se retiene sodio, est dejando agua y por lo tanto se est aumentando el volumen circulante. La reabsorcin de sodio en la macula densa es un estimulo negativo sobre la liberacin de renina, pero la reabsorcin de cloruro de sodio en la macula densa, est involucrada con la produccin o no de prostaglandinas eicosanoides, porque las prostaglandinas pueden por un

estimulo positivo aumentar la liberacin de renina. Entonces si hay una buena reabsorcin de cloruro de sodio, se inhibe la produccin de eicosanoides y se inhibe la liberacin de renina. La renina se regula por intermedio de la va de los baro receptores intrarrenales, los baro receptores lo que hacen es registrar cunto es la presin en el vaso a nivel pre glomerular sea que presin es la que lleva la arteriola aferente antes de entrar al glomrulo, a hora si tengo una presin adecuada no necesito liberar renina, sea que la liberacin de renina se va a dar en el momento que esta va, de baro receptores le diga que se ha cado la presin antes de entrar al glomrulo, sea que tambin es negativo. Y la va que es dependiente del SNC, es la va de receptores adrenrgicos, por la va de activacin receptores de 1 adrenrgicos, perfectamente me estn diciendo que si yo tengo una adecuada respuesta central de estas receptores 1 es un estimulo negativo sobre la liberacin de renina, si se cae la respuesta de 1 se libera renina. A hora que pasa si se libera renina, el va a activar receptores AT1 de la angiotensina II, entonces formamos angiotensina II, acta sobre el receptor y el dependiendo del nivel que tenga de angiotensina va a decir ya no necesito mas renina, ose que es un sistema de retro alimentacin de asa corta. La liberacin de renina pongo angiotensina II; la angiotensina II va actuar sobre receptores AT1 y esta activacin le va a decir a la renina que no se libera ms. Es una manera de contra regular la liberacin de renina. A hora tenemos el otro estimulo, si se forma angiotensina II, que acta sobre el receptor AT1 de la angiotensina II el va activar el aumento de la presin arterial, si aumenta la presin arterial, viene le proceso de control negativo, le va a decir al tono simptico que no le envi informacin a la renina. De esta manera, la misma angiotensina II puede, ella misma despus de haber aumentado la presin arterial; pero al haber cado el tono simptico, disminuir la liberacin de renina. Entonces tenemos dos estmulos a nivel renal y un estimulo a nivel SNC y tenemos dos mecanismos de retro alimentacin: uno de asa corta que es la angiotensina II sobre el receptor AT1 trabajando sobre la misma renina o angiotensina II trabajando sobre el receptor AT1 que me aumenta la presin arterial por vasoconstriccin por aumento de la resistencia vascular y esta aumento de la resistencia, hace caer el tono simptico, al caer el tono cae la liberacin. La renina es producida cuando el angiotensinogeno es liberado es una 2 globulina. Producimos angiotensina I que va a la enzima convertidora de angiotensina que se encuentra en el pulmn. Esta fue una de las cosas para que el seor Sergio Ferreira, brasilero, el encontr trabajando con culebras a la sininasa II, que se encuentra a nivel pulmonar que es la que rompe la accin de la Bradiquinina que es una sustancia potente vasodilatadora, entonces resulta que la enzima convertidora de angiotensina es la mima sininasa II,

entonces convertimos angiotensina II y fijmonos como la angiotensina II vamos a tener receptores en cerebro, corazn , corteza suprarrenal , rin y sistema vascular. El receptor AT1 que es el que tiene mayor relacin con la respuesta vascular, es un receptor que est involucrado con la protena G. La angiotensina II cundo acta sobre el AT1 entonces va a utilizar una q, que va a promover la fosfolipasa C, IP3, y esto va a desencadenar aumento de la concentracin de calcio intracelular y esto va a corresponder a las respuestas que observamos sobre le musculo liso vascular, toda la respuesta generada por esta IP3; va a desencadenar algo que se llama las respuesta inmediatas de la angiotensina II , pero resulta que es sistema de renina angiotensina tambin est involucrado en el crecimiento celular y eso pude corresponder la proliferacin del musculo ventricular izquierdo en los pacientes hipertensos; asea una hipertrofia ventricular , ese aumento de las respuesta de los fibroblastos, el porqu el endotelio vascular est fallando , porqu est promoviendo el crecimiento de fibroblastos y es por una respuesta mucho ms lenta , que se da por accin de las MAP cinasa. Fijesen que tenemos respuesta inmediatas, que es la respuesta vascular y respuestas mediatas que es crecimiento celular por activacin de fibroblastos. Las angiotensinas estn involucradas en la hipertensin arterial, en la enfermedad arterial coronaria, en la hipertrofia cardiaca, de esa hipertrofia ventricular izquierda, en la faya cardiaca y en la enfermedad renal diabtica, sea que si yo logro manipular el sistema renina angiotensina estaramos involucrndonos en cada una de estas enfermedades entonces ya podemos saber en cules son las indicaciones en las cuales estoy utilizando el inhibidor de la ECA: pacientes con hipertensin arterial, enfermedad coronaria o sndrome coronario agudo , hipertrofia ventricular , falla cardiaca y la enfermedad renal diabtica. La angiotensina II, IV, II (4-8); trabaja en cerebro, rin, glndula adrenal, ovario, tero. Angiotensina I, angiotensina I (2-10) angiotensina II, III, angiotensina II (4-8), angiotensina II (1-7), angiotensina IV; son abundantes en el plasma humano. Sin aumentar el gasto cardiaco sin aumentar la frecuencia cardiaca, ni la contractibilidad. El sistema la angiotensina I se convierte en angiotensina II, no es que hay se necesite un fenmeno para presentar el cambio se transforma en angiotensina II y fuera de seo disminuye la velocidad de activacin de la bradicinina porque esa sininasa II que es la ECA est trabajando en la conversin de angiotensina I a angiotensina II. Pero que sucede si hay vasodilatacin hay cada en la vasoconstriccin sea que estamos disminuyendo esta disminucin del angiotensina II, estamos diciendo que la angiotensina est dando una respuesta vasopresora sea que si hay vasodilatacin hay descenso de la angiotensina II, porque esa enzima convertidora est pasando a sininasa II,

hay aumento de la bradicinina por lo tanto hay un aumento en el efecto vasodilatador. Entonces este sistema est jugando: o tenemos vasodilatacin o tenemos vasoconstriccin, por lo tanto si se cae la angiotensina II cae la secrecin de aldosterona por lo tanto hay cada en la retencin de sodio y agua. Se presenta vasodilatacin es por varias cosas: cada en la vasoconstriccin por descendi la angiotensina II y dos hay aumento de la bradicinina efecto vasodilatador y fuera de eso cae la secrecin de aldosterona: cada en la retencin de sodio y agua. La angiotensina II termina en angiotensina IV.

vascular, rin, es el que se acopla a la protena G, es el que media la vasoconstriccin inducida por angiotensina. sea que en ltimas lo que est haciendo estos antagonistas de los receptores del AT1 de la angiotensina II es pegarle a este subtipo de receptor (AT1A). El AT1B est ms central se involucra la glndula pituitaria anterior del gato que est en la glndula adrenal, en el rgano subfornical (SFO) o sustancia subfornical y (OVLT) rgano basal de la lamina terminal, tambin a nivel central, el 95% de la secuencia es similar a la del AT1A y media la secrecin de la corticotropina o corticotrofina (ACTH) y de la prolactina (PRL), aldosterona. Hay una respuesta inmediata y otra mediata; la respuesta inmediata es por el receptor metabotrpicos Gq que al final lo que vamos haber es una aumento de la concentracin de calcio intracelular y esto va a dar como respuesta aumento de la contractibilidad, aumento de la frecuencia cardiaca y por lo tanto aumento del gasto cardiaco, aumenta el tono arteriovenoso, aumento de aldosterona por lo tanto aumenta la reabsorcin de sodio y esto va hadar como respuesta aumento del volumen circulante; miremos que es una respuesta inmediata. Por el otro lado; por la actividad del DAG (diacilglicerol): transloca la protena G, activa un intercambiador de sodio por protones (Na+ / H+), activa la fosfolipasa A2, al activar la produccin de la fosfolipasa A2 me va a llevar a la produccin de eicosanoides y prostaglandinas, favorece la expresin de factores de transcripcin celular el (Erg-1, C-fos y c-jun) (estos tambin estn involucrados en procesos del SNC, cambios del comportamiento , la depresin , apoptosis celular) y fuera de eso cierra canales de potasio. El receptor AT1A en el hgado y en la hipfisis activa una protena Gi y al activar una protena Gi caen los niveles de adenilato ciclasa por lo tanto caen los niveles de AMP cclico: si no tenemos el segundo mensajero se van a desencadenar el resto de respuestas que supuestamente debemos conocer. El AT2 no tiene nada que ver aqu porque primero son receptores totalmente diferentes de actividad cataltica utilizan guanilato ciclasa y tirosinfosfatasa; la tirosinfosfatasa va a inhibir la fosforolisacin de protena. La importancia que se ha observado del AT2 es en el periodo fetal el cual desencadena el flujo plasmtico renal y aumenta la natriuresis, disminuye el crecimiento de las arterias y provoca vasodilatacin, fijesen que es total mente contara a la angiotensina II trabajando sobre receptores AT1. Fuera de eso disminuye la proliferacin de las clulas musculares lisas vasculares. Fijesen que estaramos pensando todo eso que estara asiendo el inhibidor de la ECA para la angiotensina sobre el AT1, pero lo est haciendo la angiotensina sobre el AT2. Un inhibidor de la ECA tendra el problema que inhibe la angiotensina II totalmente usted estara disminuyendo la actividad sobre AT1; si usted tuviera una antagonista no selectivo usted estara inhibiendo tanto lo bueno como lo malo; en cambio hoy tenemos antagonistas competitivos de

Angiotensina IV Administrada centralmente es coger la angiotensina IV e introducirla dentro del sistema nervioso en animales y se observo que: produce un efecto presor reducido sea que la actividad de la angiotensina IV no totalmente lo contrario a la angiotensina II, que acta como vasodilatador en la vasculatura renal y cerebral, observemos como toda esa respuesta est siendo modulada, sea no siempre voy a tener todo sobre angiotensina II sino que esa angiotensina II al pasar a angiotensina IV va a dar la respuesta contraria acta como vasodilatador en la vasculatura renal y cerebral , hay es importantsimo la accin de la pptidasas porque son las que estn produciendo la angiotensina IV y transformaramos la seal de la angiotensina. Resumiendo lo primero que se presenta es el fenmeno de la angiotensina II sea que est teniendo un aumento en la vasoconstriccin y el organismo lo que hace es coger la angiotensina II y volverla angiotensina IV para que haya vasodilatacin. El sistema lo que siempre busca es equilibrio. Le receptor de la angiotensina II en algunas clulas puede tener hasta doce segmentos transmembrana hlice. Receptores de angiotensina Tenemos AT1, AT2 y AT4. Pero el que nos interesa es el AT1 porque es el nos est dando la respuesta presora, los AT1 tiene una alta afinidad por angiotensina II, si cogemos el AT2 ya la angiotensina II a perdida vigencia. Si estamos buscando antagonismo de la angiotensina II sobre receptores AT1, porque no buscar tambin un agonista que tenga actividad sobre receptores AT4 porque el AT4 tiene actividad sobre la angiotensina IV y ya se dijo que tiene una respuesta vasodilatadora. El AT1 si se acopla a protena G, el AT2 no se acopla a protena G, si no es un, receptor de actividad cataltica. El receptor AT1 tiene dos subtipos: AT1A y AT1B. El AT1A es el que nos importa porque est involucrado con el musculo liso

los receptores de la angiotensina I del AT1 entonces se va la angiotensina II para los AT2. En pacientes hipertensos se utilizan hoy en da inhibidores de la ECA ms un ARA II, no hacen lo mismo uno est bloqueando una enzima y el otro est bloqueando un receptor. Ojo leer de Goodman lo cambios polimrficos de los receptores, donde explica el polimorfismo de por lo menos 15 enfermedades todas relacionadas con la parte vascular. RECEPTOR AT4 Est presente en cerebro, medula espinal, colon, prstata, vejiga, glndula adrenal, rin, Corazn. En el SNC: reas postrema, bulbo, rea pre ptica y rganos circunventriculares, todo esto se ha hecho sobre todo en el modelo de ratas y se observa que la angiotensina esta involucrada en memora, atencin, comportamiento, regulacin vaso motora, secrecin de vasopresina, mecanismo de la sed, secrecin de la ACTH (corticotropina), secrecin de catecolaminas; ACh (acetilcolina), DA (dopamina), 5-HT (serotonina), GAB (GABA). SNP: amplifica la actividad simpatica, si es a nivel pre sinptico aumenta liberacin de catecolaminas, disminuye la receptacin de esas catecolaminas y aumenta la biosntesis de neurotransmisores. Y a nivel post sinptico potencia la Noradrenalina al parecer lo que observan un aumento en la sensibilidad del receptor sea el receptor se vuelve ms sensible a la actividad nora-adrenergica. Sobre la pared vascular: hay dos respuesta la inmediata y la tarda; contraccin de clulas musculares lisas, crecimiento de la clulas musculares lisas que es mediado por las Map cinasas, a favor de formacin y maduracin de fibroblastos y sntesis y liberacin de la matriz extracelular, sea que esto va a tener cambio tanto en la pared del vaso como el pared cardiaca. Sobre el Corazn: tenia efecto inotrpico y cronotrpico positivo. Sobre el rin: cae el flujo sanguneo renal, aumenta la presin intraglomerular, cae la natriuresis por lo tanto aumenta la reabsorcin de sodio donde (en el tbulo contorneado proximal TCP y en la rama ascendente del asa de Henle RAAH) y este aument de la reabsorcin de sodio, se vio por dos mecanismos, por la cada del AMP cclico y aument del intercambiador sodio por hidrogeno, aumentando la reabsorcin. Y se aumento reabsorcin, aumento el volumen circulante, adems en este rin voy a aumentar la presin hidrosttica glomerular provocando una hper filtracin y esto conlleva a una micro albuminuria y proteinuria. ESTRATEGIAS PARA IMPEDIR LA FORMACION ACTIVACION DE LA SENAL PARA ANGIOTENSINA II. Y/O

Inhibicin de la ECA, inhibicin de la sntesis de renina, antagonista no pptido selectivo del receptor de angiotensina y aqu dio lugar para la familia de los sartanes, inhibidor de las enzimas metal endopeptidasa o inhibicin de las aminopeptidasas la AmA y AmB, tenemos la amastatina AmA y la Bestatina AmB. INHIBIDORES DE LA ECA. El grupo de Sergio Ferreira; en la dcadas de los 60 estuvo trabajando con una variedad de serpiente que era la (Bothrops jaracaca) y en ella pudo aislar la sininasa II la cual era la que inactivaba a la Bradiquinina. Posteriormente Erdos logro decir que la ECA es la misma Kininasa II o sininasa II; a l si le dieron todos los meritos y al otro solo gracias. Estos inhibidores de la ECA muchos son pro frmacos, pero posean la mayora una alta Biodisponibilidad y estos pro frmacos son activados por esterasas. Ejemplos: se clasifican de acuerdo al grupo que tenga en sus cadenas laterales; grupos sulfhdrilo entonces el papa de todos el que est en el pos el Captopril. Los que tienen grupo dicarboxilo, el que est en el pos; el Enalapril, los no pos: Lisinopril, Quinapril, Ramipril. El Enalapril hay una versin parenteral que es el Enalaprilato este es solamente para la administracin parenteral. Los que contiene grupo fosforo: Fosinopril. La accin que realiza estos inhibidores es interaccionada con el tomo de zinc que tiene la enzima convertidora en su sitio activo, entonces de esta manera es que interacta, tiene todos buena Biodisponibilidad entre el 60 al 80 % , todos tienen una vida media amplia excepto l Captopril, que tiene una vida media de dos horas. Y todos los inhibidores de la ECA poseen una eliminacin dual; excepto el Enalapril, Lisinopril, cuya excrecin es netamente renal, dual es que una parte lo hace por rin (numerador) y otra por las eses (denominador), entonces tenemos Captopril 80/20, Quinapril 60/30, Ramipril 90/10. Indicaciones: en el paciente hipertenso va hacer caer la presin arterial sistlica y fuera de eso cae la presin arterial media, aumenta el flujo sanguneo en el rin y en el bazo, pero algo importante y es que no modifica el flujo en el cerebro, ni en el corazn, ni en la piel, entonces estoy mejorando el flujo en el rin sin modificar el flujo en el cerebro y en el corazn. Mejora el remodelado vascular, el remodelado cardiaco y la disfuncin endotelial. En la faya cardiaca reduce la mortalidad, y pude ser usado desde una disfuncin ventricular asintomatica hasta una faya cardiaca congestiva significativa. En el infarto agudo del miocardio reduce la mortalidad al iniciar 24 horas despus del evento e iniciar la terapia con inhibidores de la ECA y se encontr mejor respuesta de este paciente cardipata, la otra indicacin la nefropata diabtica.

Algunas reacciones adversas: angioedema se explica por esa potenciacin de la cininas, tos (5 20%) ms en la mujeres esto puede ser por acumulacin de la bradicinina, de la sustancia P y de prostaglandinas en los pulmones, hipotensin; en pacientes que tengan renina alta o depresin salina, lo que sea visto es que hay una venodilatacin con una accin parasimptica asociada, como es una accin parasimptica no hay taquicardia, que es lo que un espera cuando hay hipotensin que por una respuesta refleja le d taquicardia, este no. La hipercalemia o la hiperpotasemia hay que tener cuidado con esto y por eso de vez en cuando hay que pedir electrolitos sricos para saber cmo va ese potasio, pacientes con faya renal, por cada en la liberacin de aldosterona, otra cosa que provoca es la insuficiencia renal aguda por estenosis bilateral de la arteria renal. Neutropenia si se usa con el Alopurinol es una sustancia utilizada para pacientes con hiperglucemia si usted mezcla los dos despus de tres meses de tratamiento puede entrar en la neutropenia. INTERACIONES: Aines por aquello de las prostaglandinas; anticidos, diurticos tipo Amilorida sea los ahorradores de potasio pueden incrementar esa hipercalemia, Digoxina y litio estos dos aumentan la concentracin plasmtica del inhibidor. Esto es de consideracin en el paciente con faya cardiaca estadio tres y cuatro funcional. LOS ARA II: los antagonistas de los recetores AT1 de la angiotensina II. Hay aparece la familia de los sartanes entonces tenemos el Irbesartan, Losartan, Valsartan, estos tres son los que ms se usan en Colombia, ninguno es pos, todos son no pos, sea toca hacer un protocol para poder mandar cualquiera de esos. Y si esta el nico que es el Losartan. Derivados trifenilmetil acrlico: Eprosartn, ANTAGONISTAS ARA II COMPETITVOS. Cae calcio intracelular, cae la respuesta de la corteza suprarrenal, cae la conduccin neuronal, cae las Map kinasas (protenas cinasas activas por mitogenos), tienen una accin antioxidante. Cundo hay una disfuncin endotelial puede haber inactivacin del oxido ntrico por especies oxidantes de oxigeno que pueden precipitar todos este dao que se encuentra a nivel celular por la actividad de radcales libres de oxigeno; por lo tanto por esa actividad sobre las Mao kinasas inhiben el desarrollo de la aterosclerosis, caen la cantidad de leucocitos que hay cerca de las lesiones, caen toso aquellos agentes inflamatorios que va a estar cercar de la lesin aterosclertica, que es lo que a aumentar la produccin del ateroma y esa placa puede hasta romperse que es por actividad de estas sustancias pro inflamatorias, estabiliza la placa del ateroma y previene le proceso trombtico, pero no se pude decir que es un antitrombtico solo previene. La Biodisponibilidad ya no es tan buena como la tiene los inhibidores de la ECA, excepto el Irbesartan. La Biodisponibilidad: Losartan 33%, Irbesartan 60 80% Valsartan 25% esto me est diciendo que tiene un importante

efecto del primer paso, tiene un amplio volumen aparente de distribucin (VAD), y ellos todos tienen una excrecin dual , el numerador renal y el denominador materia fecal . Entonces el Losartan 75/25, Irbesartan 20/80, Valsartan 20/80. El Valsartan interacciona con alimentos en un 50%, entonces en lo posible debe ser dado con el estomago vaco. El Irbesartan es el ms afn por el AT1, sigue el Valsartan y por ultimo Losartan el es el menos afn sobre el AT1. La inhibicin se considera insuperable, como son frmacos nuevos no hay estudios en la mujer embarazada y no usar si el paciente tiene hipercalemia. FARMACOLOGA CLASE 7 INSUFICIENCIA CARDIACA. Se presenta en un 2% en la poblacin pero puede aumentar con el incremento de edad. La ECV es una de las principales causas de morbimortalidad en nuestro pas y en muchos pases del mundo, y entre ellos hay diferentes causas q contribuyen a la enfermedad CV, tenemos x Ej. La insuficiencia cardiaca (IC). IC: cuando un corazn se declara en insuficiencia? R/ cuando la FE es menor del 60%. Un corazn es insuficiente cuando ya no es capaz de hacer lo q tiene q hacer a pesar de haberlo intentad, que intento hacer? Primero tuvo q decir: los tejidos me estn pidiendo ms oxigeno, me estn pidiendo ms flujo sanguneo, me estn exigiendo cumplir con las necesidades metablicas, y como hay algo q no me est dejando trabajar bien, yo tengo q empezar por un mecanismo de compensacin q es tratar de incrementar la fuerza con la cual yo bombeo, y me toca hacer crecer mi ventrculo, entonces: Se hipertrofia el ventrculo. Si ese mecanismo compensatorio no es suficiente, hay q seguir garantizando volumen, me estn pidiendo volumen de la periferia, entonces me toca responder con volumen y me dilato, xa tratar de almacenar y enviar mas volumen, finalmente cuando este elemento compensatorio tampoco resulta suficiente para atender las demandas metablicas pues definitivamente se declara insuficiente, y empiezan a presentarse una serie de signos y sntomas caractersticos de esta entidad. Entonces cuando el corazn se vuelve insuficiente y no es capaz de hacer lo q tiene q hacer despus de haberlo intentado por varios mecanismos de compensacin, pues definitivamente ocurre esto. IC concepto: es un estado fisiopatolgico, en el cual el corazn es incapaz de suplir las necesidades y las demandas de oxigeno y de irrigacin sangunea a una determinada frecuencia y con una determinada fuerza de contraccin. Es una definicin sencilla q tiene de fondo una serie de eventos y mecanismos fisiopatolgicos importantes. MECANISMOS FISIOPATOLGICOS: NIVEL HEMODINAMICO Y NEUROENDOCRINO:

activacin del sistema nervioso simptico (SNS): si el corazn empieza a fallar, se activa el SNS para tratar de mantener el estimulo adrenrgico que mantiene la actividad cardiaca. disminucin en la perfusin tisular: compromete la TFG, y compromete o disminuye el flujo sanguneo renal, esto es detectado por el aparato yuxtaglomerular en vecindad con la arteriola eferente y se activa el SRAA. activacin del SRAA: esto tiene varias repercusiones, mas adelante veremos q hay una respuesta de ajuste rpido, y una respuesta de ajuste ms despacio. Adems, la activacin del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) incluye dos fases: una fase temprana y una fase tarda. Este sistema pretende, estimular la activacin simpatica, como tambin promover la retencin de Na y agua a travs de los tbulos renales, es un efecto compensatorio para tratar de aumentar la precarga; hay aumento del volumen intravascular, en un intento de aumentar la precarga, para mantener el volumen/latido y el GC.

control sintomtico de este estado fisiopatolgico, sino que ha permitido la investigacin de nuevas alternativas teraputicas con los medicamentos. PRINCIPALES RESULTADOS FISIOPATOLOGICOS Y HOMEOSTATICOS Y NEUROENDOCRINOS DE LAS RESPUESTAS COMPENSATORIAS Y LAS ALTERACIONES A NIVEL VASCULAR Y CELULAR: Como se traduce eso en el paciente?, que ocurre? Que evidencias tenemos de que eso est ocurriendo? 1. si hay actividad simptica, y hay actividad del SRAA en un mecanismo de ajuste neuroendocrino, eso se va a expresar a nivel vascular: incremento de la RVP, aumento de la postcarga. Aqu va un primer blanco farmacolgico q seria: utilizar frmacos con efecto vasodilatador arterial. 2. hay aumento de la FC. 3. hay un aumento de la precarga; las estrategias farmacolgicas xa disminuir la precarga: es usar frmacos q disminuyan el volumen intravascular, q aumenten la capacitancia venosa; la estrategia no es solamente promover el aumento de la capacitancia venosa, o promover la excrecin o la perdida de volumen IV, sino impidiendo q se aumente el liquido IV, y eso lo hace en el riones, o promueve la excrecin de Na y agua: la ALDOSTERONA. 4. el principal problema en el paciente con IC es el compromiso de su contractilidad. La estrategia a utilizar es: tenemos la posibilidad de estimular la fuerza de contraccin del corazn, y a esos frmacos los denominamos inotrpicos positivos. Ojo, entonces tenemos diferentes estrategias q pueden ser utilizadas en forma combinada, entonces podemos utilizar frmacos q ayudan a disminuir la exigencia sobre el trabajo del corazn q ya de por si se ha declarado insuficiente, bien sea mediante los mecanismos de hipertrofia o dilatacin, entonces podemos hacer varias cosas. DESREGULACION DEL SNA Hay otro actor principal, tambin tenemos la desregulacin del SNA entonces hay una prdida del control reflejo de la PA en los barorreceptores, y esto va a impedir de alguna manera, q halla un mecanismo q juegue o se adecue, y halla una buena respuesta a los mecanismos compensatorios q van orientados a mejorar el trabajo cardiaco. Entonces vamos a ver con ms detalle, sabiendo que es lo que le ocurre al corazn, que ocurre a nivel hemodinmico, y q ocurre a nivel celular. La IC es un sndrome clnico que tiene sntomas y signos de: 1. Sobrecarga de volumen, y esta puede ser IV como tambin intersticial; cuando aumenta la presin hidrosttica sobre los vasos sanguneos por

Pero el problema no es solo hemodinmico y neuroendocrino, el problema tambin se extiende a nivel celular, y vamos a encontrar: A NIVEL CELULAR: a nivel de los miocitos, se va a aumentar la proliferacin tisular. hay una disfuncin contrctil del miocito. y una alteracin en la homeostasis del Ca. hay remodelamiento del tratamiento cardiaco, q compromete aun mas su capacidad contrctil. hay disrupcin en el acoplamiento de la actina y la miosina; la troponina y el Ca; hay una desregulacin y una alteracin del balance del Ca q compromete la capacidad contrctil del corazn. Tambin hay una desregulacin de los Receptores Badrenrgicos en su respuesta a la interaccin con agonistas endgenos tipo NA. Hay alteracin en los protooncogenes q estn determinando cambios en la transcripcin en protenas del miocito.

La desregulacin a nivel de Receptores B-adrenrgicos, se produce porque una Fosforilacin del Receptor x una proteincinasa de tipo A, q disminuye la formacin de AMPc; segundo mensajero q es vital en la contraccin de la fibra miocrdica. La bioqumica y la biologa molecular, ha cambiado el concepto de IC, q antes se consideraba una serie de mecanismos fisiopatolgicos de tipo vascular, de tipo endocrino, y hoy sabemos mucho mas de eso, y se han aumentado no solo las explicaciones de porque los medicamentos q son utilizados tienen efecto importante en el

incremento del lquido IV tenemos paso de lquidos al espacio intersticial, y tenemos el edema. Manifestaciones de inadecuada perfusin tisular, y vamos a tener la instauracin de mecanismos neurohumorales y renales compensatorios. La IC se ha podido clasificar de diferentes maneras: 1. 2. DE ACUERDO AL TIPO: si es sistlica o diastlica. DEPENDIENDO DE LA EVOLUCION: si es aguda, crnica, si es crnica agudizada, o crnica agudamente descompensada. SEGUN ETIOLOGIA: si es isqumica, si es hipertensiva, si es de origen valvular, si es de tipo restrictivo, o si es de tipo congnito.

intervencin. Entonces, ya incluye una serie de pacientes q son de difcil manejo, q requieren cuidado especializado, y q son ms costosos para el sistema de salud, precisamente x su condicin clnica. Bien sea, estas clases funcionales del 1 al 4, o bien sea, los estados clnicos de la A hasta la D, nos van a orientar en la toma de decisiones en relacin con el tratamiento. Una de las principales respuesta a la hipoperfusin tisular, y a la disminucin del flujo sanguneo renal es la activacin del SRAA circulante, porque tambin hay sistemas locales de RAA: en los riones, en el corazn, en el endotelio vascular, a nivel cerebral, y cumple con funciones especficas. Aqu nos estamos refiriendo al SRAA CIRCULANTE. SRAA CIRCULANTE. Cuando se activa este sistema q va a ocurrir? 1. 2. Vasoconstriccin arterial y venosa, con un incremento de la RVP. Se incrementa la sntesis y liberacin de aldosterona, promovindose la retencin de Na y secundariamente de agua, por efecto osmtico. Pero + tambin tiene un costo q es con el K Este SRAA circulante, tiene como caracterstica incrementar la actividad simptica, y es arritmogenica para el corazn, y eso puede contribuir a la muerte sbita.

3.

Tambin lo podemos clasificar segn la sintomatologa, es decir, de acuerdo a la clase funcional. CLASIFICACION FUNCIONAL Nosotros tenemos en este momento, la aceptacin de 2 formas de enfocar la clasificacin funcional, q es base tambin para decidir la utilizacin de determinado grupo de medicamentos. Todava subsiste la clasificacin funcional de la Asociacin del Corazn de New York, q nos dice q nos clasifica 4 clases funcionales: CLASE I: es un paciente asintomtico. CLASE II: es un paciente con sntomas, pero q puede desarrollar sus actividades habituales. CLASE III: son pacientes con sntomas de IC, y q sus actividades diarias, son menores a las habituales. Ya el paciente tiene un compromiso, q le impide desarrollar su actividad diaria habitual. CLASE IV: cuando el paciente aun estando en reposo, presenta sntomas de IC. CLASIFIACION SEGN ESTADO: Otra clasificacin es de acuerdo al estado, y se designa con las letras A, B, C y D. ESTADO A: Hay alto riesgo para falla cardiaca, pero sin compromiso de la estructura cardiaca, y hay ausencia de sntomas. (Tiene factores de riesgo pero no hay compromiso de la estructura del corazn). ESTADO B: Implica enfermedad estructural del corazn, pero sin signos ni sntomas clnicos de IC. ESTADO C: Tambin hay alteracin estructural del corazn, con sntomas previos o concurrentes de falla cardiaca. ESTADO D: es la IC refractaria, esto es la IC q no responde a la teraputica convencional y requiere medidas especiales de

3.

En los pacientes con IC, se activa una RESPUESTA PRESORA RPIDA, que est caracterizada por: RESPUESTA PRESORA RAPIDA DE LA ANGIOTENSINA: 1. 2. Vasoconstriccin directa. Aumento de la actividad adrenrgica perifrica: q se traduce x un incremento en la liberacin de NE; por Ejemplo: se sabe q la angiotensina II es capaz de estimular la liberacin de NE de las terminales nora-drenergicas, y de la medula de la glndula Suprarrenal, porque lo q quieren hacer es tratar de decirle al corazn q funcione de cualquier manera, y una manera es estimular el SN Simptico de manera directa o indirecta, mantener la actividad cardiaca a toda costa. Y un aumento en la capacidad de la respuesta vascular. Hay un aumento de la actividad adrenrgica en el SNC, lo cual estimula la actividad simpatica q regula la actividad cardiovascular.

3. 4.

Fijensen todo lo q hace la angiotensina II. No es q solamente actu a nivel de Receptores AT-1 a nivel vascular y aumente la RVP, eso ya paso hace rato, as q miren todo lo q hace la angiotensina II.

La angiotensina II produce un efecto directo vascular q es la vasoconstriccin, y secundariamente produce una activacin tanto perifrica como central de la actividad simptica. A nivel perifrico incremente la liberacin de NE, si ustedes revisaron SNA, en las fibras postganglionares simpticas desde el punto de vista presinptico hay Receptores para angiotensina II, y cuando la angiotensina II acta a nivel de estos Receptores presinpticos, estimula la liberacin de NE. A nivel sinptico disminuye la receptacin de NE, y adems de eso, estimula la liberacin de catecolaminas por la medula suprarrenal, esos son los efectos de activacin del SNA simptico; y fuera de eso, a nivel de SNC estimula la actividad adrenrgica q regula la funcin cardiovascular. Entonces, la angiotensina es un componente neurohumoral importante q intenta establecer mecanismos compensatorios para mantener: GC, vol/lat, perfusin tisular. La vasoconstriccin se produce porque se quiere aumentar la presin de perfusin a nivel tisular. RESPUESTA PRESORA LENTA DE LA ANGIOTENSINA. La angiotensina II tambin tiene una respuesta presora lenta, y ello tiene q ver por ej. con un efecto directo de resorcin de Na en el tbulo proximal, incluye esta respuesta presora lenta, la liberacin de aldosterona de la corteza suprarrenal, y es una respuesta presora, porque esta orientada a mantener PA; y el efecto de la aldosterona a nivel de los tbulos renales esta orientada a esto, a mantener el volumen IV con mantenimiento de la PA. Pero, es evidente q una hemodinmica renal alterada, caracterizada por: vasoconstriccin renal directa, aumento del tono simptico renal, por efecto a nivel del SNC, y hay un incremento de la actividad adrenrgica a nivel del rin. EFECTOS NO HEMODINAMICOS. Esto lo hace no solo la angiotensina II sino que lo hace tambin la aldosterona, que juegan un papel importante en la hipertrofia y en el remodelamiento cardiaco y vascular. Entonces, esta hipertrofia y remodelamiento cardiaco y vasculares, tiene relacin con efectos o factores no hemodinmicos, por ejemplo: la expresin aumentada de protooncogenes de tipo C, que van a aumentar la matriz del miocito. el incremento de factores de crecimiento a nivel de la clula miocrdica. y aumento de la sntesis proteica de la matriz extracelular. Estos efectos no hemodinmicos estn conduciendo a un proceso progresivo de hipertrofia y remodelamiento cardiaco, y esto va a disminuir la capacidad funcional contrctil de los miocitos, tambin va a haber una proliferacin de tejido fibroso en la matriz extracelular, y la angiotensina II tambin induce por factores hemodinmicos, incremento de la postcarga ventricular cardiaca. Si aumenta la postcarga, se aumenta la tensin de la pared vascular, y ese

aumento sostenido sobre la tensin de la pared vascular induce a un remodelamiento vascular. Si el corazn debe luchar contra una postcarga aumentada, eso es un efecto hemodinmico q tiene como primer efecto compensatorio la hipertrofia. La hipertrofia es un primer signo de remodelamiento cardiaco. Ahora, q en fases tempranas, ese remodelamiento cardiaco expresado por la hipertrofia puede tener regresin? Si, en etapas tempranas puede tener regresin. RESUMEN EFECTOS DE LA ANGIOTENSINA II. Podemos resumir efectos de la angiotensina II de la siguiente manera: a nivel vascular, hay hiperplasia de la intima muscular por vasoconstriccin, entonces es un efecto hemodinmico de remodelamiento vascular. Hay aumento de la sntesis y liberacin de aldosterona, catecolaminas y cortisol en la glndula suprarrenal, tanto en la corteza como en la medula, las catecolaminas. Hay una vasoconstriccin de la arteriola eferente glomerular, y hay una estimulacin Badrenrgica que empieza con la desregulacin de los Receptores beta, y una supresin del control vagal, sea, hay una desregulacin de los barorreceptores para promover y mantener los cambios compensatorios originados por la activacin del SRAA q induce una serie de cambios neuroendocrinos q caracterizan la mayora de cambios fisiopatolgicos. La angiotensina como tambin la aldosterona poseen actividad mitognica, activan protooncogenes C2, promueven la descarga de adrenalina en las terminales nerviosas simpticas, aumenta la sntesis de colgeno en el fibroblasto, y es un factor de crecimiento para miocitos y fibroblastos a nivel del tejido cardiaco. Sin embargo hay SRAA locales: en el rin, y contribuye con hipertensin intraglomerular; a nivel de vasos sanguneos, hipertrofia vascular; y en el corazn, incremento de la masa ventricular e incremento de la actividad arritmogenica. Entonces no solamente hay participacin del SRAA circulante, sino tambin, especficamente de estos sistemas a nivel local en los diferentes tejidos. TRATAMIENTO PARA LA IC. Con estas caractersticas de los mecanismos fisiopatolgicos involucrados en este sndrome clnico, pues tenemos diferentes objetivos de tratamiento. 1. Aliviar los sntomas cuando estn presentes. Ustedes recordaran cuales son los sntomas en los pacientes con IC, y muchas veces ellos son tan intensos q limitan la actividad habitual del paciente. Tambin queremos q ese paciente mejore la tolerancia al ejercicio. Evitar la progresin y el dao funcional; si nosotros logramos este propsito, vamos a evitar la lesin en

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rganos blanco: cerebro, rin, corazn, vasos sanguneos. 4. Evitamos o disminuimos la aparicin de complicaciones, entonces disminuimos la progresin de la enfermedad, disminuimos la alteracin funcional, disminuimos la aparicin de complicaciones.

adems de eso son hipertensos, son dislipidemicos, son diabticos, los cuales debemos intervenir como factores de riesgo. ESTRATEGIAS FARMACOLOGICAS. 1. Como ustedes pueden apreciar, la activacin del SRAA juega un papel importante en la fisiopatologa de esta entidad, x lo tanto, una estrategia valida, y se convierte en LA PIEDRA ANGULAR del tratamiento en los pacientes con IC, es utilizar IECAs. Adems recordaran, q esta cinasa que es la ECA interfiere con la conversin de angiotensina I en angiotensina II, sino que tambin tiene efectos de degradacin sobre la bradicinina, entonces recuerden q la bradicinina tiene efectos importantes como vasodilatador. ENTONCES UTILIZAMOS INHIBIDORES DE LA ECA.

Si no somos capaces de hacer eso, se volvern pacientes crnicamente enfermos, con alteracin funcional importante, con complicacin en rganos blanco, con disminucin de las expectativas de vida, y con aumento del riesgo de morbimortalidad, y se convierten en pacientes ms costosos en la atencin por el sistema de salud. 5. 6. Otro objetivo es la morbimomortalidad. Mejorar la calidad de vida. disminucin de la

TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO. En la IC ustedes van a profundizar sobre el impacto q tiene el tratamiento no farmacolgico. Este es un sndrome clnico q no escapa a la aplicacin de medidas no farmacolgicas como la mayora de condiciones clnicas. 1. La disminucin de la actividad habitual, o el reposo en los casos agudos cuando el paciente esta sintomtico, cuando tiene edema, disnea. Regulacin de la actividad fsica segn la clase funcional. Hoy en da el paciente con IC no es el paciente postrado en cama condenado 20 das sin moverse, la rehabilitacin cardiaca empieza tempranamente en el. el manejo diettico q empieza por lograr la disminucin del peso si el paciente tiene sobrepeso u obesidad. Y tambin, el manejo diettico incluye la disminucin en los aportes de Na, y el incremento en los aportes de K y Ca. Una de las razones por las cuales puede aumentarse el tono vascular, con aumento de la RVP, es la acumulacin de Na en la capa intima de los vasos arteriales de mediano y pequeo calibre, q es donde ms se ejerce la RVP, esta acumulacin progresiva de Na en la matriz de los vasos sanguneos, puede disminuir la respuesta de relajacin de los vasos sanguneos. Los aportes de K, porque el K tiene un efecto vasodilatador; y los aportes de Ca para restablecer las alteraciones metablicas generadas x el Ca en los pacientes con IC. Tambin la restriccin en la ingesta de lquidos, particularmente en la fase aguda cuando llega un paciente descompensado, eso no quiere decir q en el paciente asintomtico crnico, no tengamos q hacer restriccin de lquidos. tratar de intervenir todos aquellos factores de riesgo adicionales q estn presentes en estos pacientes, por ejemplo: hay pacientes con IC o con falla cardiaca q

Los estudios clnicos q se han llevado a cabo desde hace muchos aos han identificado algunos IECA q producen mejores resultados q otros, no est muy claro todava cual es esta relacin, pero los mejores resultados se han obtenido con: ENALAPRIL, RAMIPRIL, QUINAPRIL, FOSINOPRIL, y con el LISINOPRIL. Porque es importante usar los IECA? 1. 2. 3. 4. 5. mejoran dramticamente los sntomas. disminuyen la progresin de la enfermedad. aumentan la capacidad al ejercicio. disminuyen el tiempo de hospitalizacin. disminuyen en un 40% el riesgo de mortalidad luego de 6 meses en pacientes con IC severa. 6. disminuyen en un 16% la mortalidad en pacientes con IC de intensidad leve. 7. Tratamiento aumenta la sobrevida. 8. estn indicados en todos los pacientes con IC; EXCEPTO: en lo pacientes con IC REFRACTARIA; e incluso se usan, en pacientes con disfuncin ventricular izquierda de tipo asintomtico. No necesita q el paciente tenga sntomas floridos para empezar a manejarlo con IECA. 9. previenen la aparicin de disfuncin ventricular. 10. disminuyen la mortalidad por IAM, los pacientes con IC tambin estn propensos a sufrir IAM. Entonces, disminuir la RVP, disminuir la activacin del SNA, disminuir el estimulo de secrecin de aldosterona, disminuir el impacto sobre la remodelacin cardiaca, todo eso muestran los IECAs. Un paciente con hipertrofia ventricular izquierda, puede llegara a ejercer, si su hipertrofia ventricular no es capaz de compensar los cambios, el paciente empieza a entrar en disfuncin ventricular, y ya seria un paciente en estado B. El impacto de los IECA , explican segn lo anterior, q disminuyen el impacto de los mecanismos compensatorios neurohumorales y renales, y esto implica una desactivacin renal de la hiperactividad simpatica, preservando la funcin del rin; modifica los procesos de remodelacin cardiaca y vascular mediados por angiotensina II y aldosterona; al

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mejorar la hemodinmica cardiaca aumentan el flujo sanguneo coronario; y tambin es un mecanismo q disminuye la posibilidad de infartos; y algo importante, a pesar de la vasodilatacin, no disminuyen el flujo sanguneo cerebral. OJO, EL ESTADIO C, PODRA INTERPRETARSE COMO UNA IC SEVERA, EL ESTADIO B COMO UNA IC LEVE A MODERADA, Y LOS IECA ESTN INDICADOS EN TODOS LOS ESTADIOS EXCEPTO EN EL ESTADIO D, EN L A INSUFICIENCIA CARDIACA REFRACTARIA. 2. otro grupo de medicamentos tiles, y que pueden estar modulando el SRAA: los ARA-II, o Antagonistas de los Receptores para Angiotensina II en Receptores AT-1. Tambin se usan el manejo de la IC pero tienen indicacin. Tienen alguna ventaja sobre los IECA?, tendrn alguna ventaja hemodinmica? Que diferencia hay entre inhibir la conversin de angiotensina, y bloquear los receptores para angiotensina a nivel vascular? fcil, revisar los diurticos; fcil, revisar otros vasodilatadores como son los antagonistas de Receptores 1 , como son los vasodilatadores directos inductores de la liberacin de ON. Cuando se utilizan los vasodilatadores arteriales y venosos? Eso lo encuentran en los libros. La ventaja hemodinmica fundamental radica en q los ARA II, inhiben o antagonizan de manera competitiva la angiotensina independientemente de su origen, independientemente si es angiotensina II circulante o angiotensina II proveniente de los sistemas locales. Esto es una ventaja hemodinmica, pero parece ser q no se traduce necesariamente en una ventaja clnica, porque los estudios q se han hecho hasta hoy, no demuestran una ventaja superior del uso de los ARAS cuando se mide en sobrevida y cuando se mide en mortalidad, es similar para el encontrado para los IECA. Lo q si parece evidenciarse es q hay disminucin en el numero de hospitalizaciones de los pacientes con IC, pero eso no repercute en mejorar la sobrevida y disminuir la mortalidad.

ellos, q pertenece al grupo de los nitrovasodilatadores es el DINITRATO DE ISOSORBIDE, este no se utiliza solo; los nitratos y los nitritos son predominantemente vasodilatadores venosos, aunque algunos tienen efectos arteriales, pero la intensidad vasodilatadora es preferentemente sobre el lecho venoso, y este DINITRATO DE ISOSORBIDE se combina con un vasodilatador arteriolar y arterial, q es la HIDRALAZINA; ninguno de los 2 se utiliza como monoterapia, se utilizan en combinacin. Se ha visto q esta combinacin produce mayor beneficio, reduciendo la mortalidad, particularmente en pacientes con clase III y clase IV funcional. De todas maneras, la combinacin entre Dinitrato de isosorbide e Hidralazina, tiene menor impacto en la sobrevida comparado con los IECA. No se utilizan como monoterapia cada uno de ellos porque son mucho menos eficaces q cuando se utilizan en combinacin, cual es la justificacin hemodinmica de combinar un nitrovasodilatador con efectos principalmente a nivel venoso y un vasodilatador arterial? Recuerden q nuestras estrategias farmacolgicas estn orientadas a disminuir la postcarga, la precarga, y mejorar la contractilidad; eso hace esta combinacin, disminuyen la presin de llenado ventricular al disminuir la precarga, y disminuyen la postcarga. Esta combinacin, mejora la capacidad funcional y aumentan la sobrevida, pero no necesariamente disminuyen la progresin de la enfermedad. Los q disminuyen la progresin de la enfermedad son aquellos q tienen efectos, digamos, protectores sobre la funcin de rganos vitales, como es el corazn, rin y vasos sanguneos, y eso si caracteriza a los IECA, y secundariamente a los ARA II. 4. hay otro grupo de vasodilatadores q tambin se utilizan, x ej.: EL NITROPRUSIATO DE SODIO, q es predominantemente un vasodilatador arterial, aunque tiene de discretos a moderados efectos venosos, pero es evidentemente un vasodilatador arterial y arteriolar. Tiene indicaciones de uso en los pacientes con IC. El Nitroprusiato de Na, es un frmaco q se utiliza en infusin EV continua, x la rapidez en el inicio de sus efectos, aunque la duracin del efecto es breve, entonces la indicacin es en pacientes con IC severa, q causen con un componente importante de aumento de la RVP, caractersticamente de pacientes descompensados hipertensos, en q hay un aumento sostenido de la RVP. cul es el propsito de usar B-bloqueadores?, los Bbloqueadores son un grupo de frmacos q se utilizan en el manejo de la IC, quiz parezca contradictorio usar medicamentos para la IC q parecen hacer todo lo contrario, disminuyen el GC, disminuyen la FC, y disminuyen la contractilidad miocrdica, eso tiene varias explicaciones: una de ellas, es q los Bbloqueadores no se utilizan en el manejo del paciente agudo descompensado, ellos estn

Estn indicados: cuando halla contraindicacin de uso des de los IECA, o cuando haya falta de tolerabilidad a los efectos indeseables de los IECA, particularmente la tos y el angioedema. Y tambin los ARA II disminuyen la RVP y antagonizan los efectos de la angiotensina II a nivel vascular, y donde halla Receptores para angiotensina II de tipo AT-1. 3. Hay otro grupo de vasodilatadores q son los antagonistas competitivos de Receptores 1 postsinpticos como: PRAZOSIN, los estudios clnicos hasta ahora demuestran q el prazosin no es mejor q el placebo en el manejo de los pacientes con IC, pero si hay posibilidad de utilizar otros vasodilatadores arteriales y/o venosos, lo q si se ha demostrado en ciertos pacientes seleccionados q tienen IC, es la combinacin entre la HIDRALAZINA y el DINITRATO DE ISOSORBIDE. Vamos a ver q un grupo de frmacos q producen efectos vasodilatadores son los nitritos y los nitratos, entonces, se ha visto q uno de

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indicados principalmente en el manejo del paciente con IC crnica compensado. Se utilizan: el METOPROLOL, este es un antagonista competitivo relativamente selectivo de Receptores B1, lo mismo q el BISOPROLOL. Se ha intentado explicar el efecto de los B-bloqueadores de varias maneras: contribuyen al control de remodelacin a nivel cardiaco. los mecanismos de

En Colombia, 2003-2005 el IAM fue la 2 causa de muerte despus de la violencia, actualmente es la 1 causa de muerte.

contribuyen a restablecer la regulacin de los Receptores B1 cardiacos, al inicio se dijo q en la IC hay una desregulacin de Receptores B1 cardiacos. Tambin contribuyen al control de la aumentada del sistema simptico. disminuye el consumo de O2 del miocardio. tiene efectos antiarrtmicos, q probablemente estn contribuyendo a evitar la muerte sbita q ocurre en muchos pacientes con IC. La muerte sbita ocurre en estos pacientes principalmente x 2 razones: IAM y arritmias. los B-bloqueadores disminuyen la frecuencia de hospitalizacin y, la mortalidad por su efecto arritmogenica que se dijo anteriormente, y x su efecto antiisqumico. mejoran la fuerza de eyeccin. disminuyen el estrs oxidativo de las fibras miocrdicas. contribuyen a restablecer el flujo inico de Ca, que tambin esta alterado en la fibra cardiaca. Hay otro frmaco q pertenece a este grupo, pero q tiene una accin adicional, es un antagonista no selectivo de Receptores Beta, sea es capaz de bloquear Receptores B 1 y B2, pero en cambio si es un antagonista competitivo selectivo de Receptores 1 sea q tiene todas las bondades de los efectos de un B-bloqueador sobre Receptores B1 y adems de eso disminuye la RVP. Los B-bloqueadores estn indicados en pacientes con clase funcional II, III o IV, en esta clase funcional, no estoy hablando de estado. actividad

FARMACOLOGA CLASE 8 Gamboa NITROVASODILATADORES Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE CALCIO NITROVASODILATADORES Se utilizan desde el siglo XIX Son importantes en el sndrome Coronario agudo EPIDEMIOLOGIA o 300 mil personas fallecen anualmente en el mundo por sndrome Coronario

ANGINA DE PECHO o Es un marcador del sndrome coronario o Es un sntoma que se caracteriza por dolor u opresin retroesternal o precordial opresivo, a veces irradiado a otras localizaciones, que se presenta generalmente con el esfuerzo, duracin es de pocos minutos y cede espontneamente con el reposo o con medicacin. o Porque se produce el dolor? Por isquemia (dficit de O2 por alteracin del riego sanguneo) es una zona localizada en el miocardio El flujo sanguneo coronario es inadecuado para las necesidades del miocardio. Acumulacin de radicales superxido inician el problema o Etiologa Disfuncin endotelial ocasionada por aterosclerosis comprometen una o varias de las ramas de las coronarias, reduciendo el dimetro del flujo coronario y obstruccin por espasmo muscular que al final se traduce en una disminucin del flujo sanguneo coronario. Se puede soportar 50% de obstruccin sin manifestaciones de la enfermedad. Las lesiones son irreversibles, segn algunos autores, aunque otros afirman que una buena intervencin puede ser reversibles. o Extraccin de O2 por el miocardio del lecho coronario es casi mxima en reposo o Incremento de la demanda requieren aumentos del flujo coronario o Reservas de O2 de 400-500%. La tasa metablica del miocardio es el principal determinante del flujo coronario (autorregulacin del flujo coronario) o Desequilibrio entre la oferta y la demanda miocrdica de O2 o La demanda miocrdica de O2 (aumento de consumo de O2) FC

Contractilidad Tensin de la pared Oferta = flujo sanguneo El flujo coronario es fundamentalmente es DIASTOLICO a) Presin diastlica aortica b) Duracin de la distole (Calcio antagonistas tambin aumentan la duracin de distole, pero se comenta ms adelante) c) Reduce Presin dentro del ventrculo izq. Durante la distole (mejora circulacin epicardica, la circulacin coronaria es epicardica)

Mecanismo de accin o Donadores de NO o Aumenta el GMPc lo que disminuye la Biodisponibilidad del calcio favoreciendo el proceso de vasodilatacin. Predomina a nivel venoso. o A dosis teraputicas hay mayor afinidad en los receptores a nivel venoso, lo que se traduce en una marcada disminucin del exceso de precarga y la presin telediastlica interventricular (presin de fin de distole).

EFECTOS DEL SISTEMA CARDIOVASCULAR Vasodilatacin venosa predominantemente Vasodilatacin coronaria (puede presentar Sndrome robo coronario, por vasodilatacin del lecho arterial). reduce el tamao del infarto por irrigacin de arterias colaterales y limiten el rea que se infarta. Son de primera lnea en infarto. Vasodilatacin arterial Efectos hemodinmicos

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Relajacin de arterias coronarias, mejorando el flujo. o Aumenta aporte de O2 o Aumenta duracin distole o Adecuado gradiente de perfusin (de afuera hacia adentro) Disminuye la demanda de O2 o Disminuye contractilidad o Disminuye FC o Disminuye tensin de la pared ventricular Trombolticos Heparina, especialmente de bajo peso molecular Nitratos Beta-bloqueadores Bloqueadores de canales de calcio Antiagregantes plaquetaros IECAS y ARA-II

EFECTOS HEMODINAMICOS Retorno venoso (parece que es poco lo que reduce) gasto cardiaco presin arteria pulmonar (como llega menos volemia, el corazn derecho le enva menos sangre al pulmn, entonces disminuye las presiones pulmonares y esto en pacientes con IC le disminuye la disnea, se la alivia) PAS y PAD (menos volemia, entonces menos presin sobre las paredes) presin del capilar pulmonar RVP presin y volumen ventricular FC: como respuesta refleja simpatica (es problema. Se explica por los barorreceptores, que estimulan el simptico y aparece la taquicardia) Contraindicados en pacientes que tienen la PAS menor de 90 y PAD menor de 60, no se usa estos frmacos porque produce relajacin de todos los lechos vasculares y por tanto reduce PA. Venodilatacin a. volumen ventricular, bsicamente al final de la distole

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NITRATOS (donadores de oxido ntrico) Nitroglicerina 5-mononitrato de isosorbide (VMB ms prolongada) Dinitrato de isosorbide

Los nitratos causan vasodilatacin, independientemente del estado funcional del endotelio; despus de entrar en la clula del msculo Liso vascular, los nitratos liberan NO o los snitrosotioles que activan la guanilatociclasa intracelular y producen GMPc, que a su vez desencadenan una relajacin del msculo Liso por disminucin de la disponibilidad del calcio. Son venodilatadores preferentemente. Mayor actividad sobre lechos venosos que por los arteriales.

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Lo ms importante de PERIODO DURACIO esta DE BIODISPONIBILIDA N DEL diapositiva es LATENCI D EFECTO el periodo de A (min) (horas) 3. latencia EFECTO RESULTADO NITROGLICERINA: en hospitales se utiliza ms. Es el ms utilizado. Biodisponibilidad muy baja, posiblemente por BENEFICOS POTENCIALES efecto de 1 paso y bastante intenso. Volumen ventricular Evade efecto 1 Sublingu Disminucin en el requerimiento tensin de la pared ventricular 1-3 0,1-0,5 paso al miocrdico de oxigeno postcarga (mejora fraccin de 30-60 Hasta 24 Parche eyeccin ventricular) 20-45 2-6 Oral Vasodilatacin de arterias coronarias Alivio del espasmo de la arteria 2-5 3-5 Bucal coronaria epicrdicas 15-60 3-8 Gel Mejora del riego al miocrdico Inmediat circulacin colateral 0,1-0,5 IV isqumico o Mejora riego epiendocardico presin diastlica del ventrculo 2-5 10-30 y Aerosol subendocardica izq. DINITRATO DE ISOSORBIDE: se encuentra ms fcil para el NOCIVOS POTENCIALES publico Sublingu Taquicardia refleja 0,5-2 requerimientos de O2 por el miocardio 3-15 al reflejo de contractilidad 15-45 3-6 Oral tiempo de riego diastlico debido a Retardad taquicardia 30-60 6-8 a 5 2-4 Aerosol Otras acciones: son menos importantes, con fines recreativos no medicamente Relajacin de msculo. Liso, esfnteres: bronquial, TGI, biliar, genitourinario (en juegos sexuales) Efectos antiplaquetarios por Oxido ntrico o Inhibe agregacin plaquetara o Dispersan los agregados plaquetaros ya formados o Reduce adhesin plaquetara al endotelio daado o Prolongan tiempo de sangrado NITROGLICERIN A BD Sublingual BD Oral BD Percutne a VMB Vol. de distribuci n Depuraci n Metabolit os MONONITRAT O DE ISOSORBIDE 100 100 DINITRATO DE ISOSORBID E 30-60 20-25 10-30 1,1-1,3 horas No alcance a copiar No alcance a copiar Si

presin de llenado (reduce tamao del ventrculo) c. tensin intramiocardica (ley de la place) d. demanda de O2 exceso de presin de llenado (precarga) a. exceso de presin arterial (postcarga) b. Compresin reducida de la pared interna i. del flujo endocardico (se nutre por difusin, no le llegan vasos) Dilatacin de arterias coronarias epicrdicas. b.

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Insuficiencia cardiaca IAM, tanto en el que tiene segmento ST elevado, as como el que tiene y no tiene Q, infarto del lado derecho y del lado izq. Crisis hipertensivas en Pacientes con IAM.

30-50 20 10-20

2-6 min

4,4-4,6 horas

USOS TERAPEUTICOS 1. Crisis en la angina de pecho de cualquier etiologa (uso ms importante), en fase aguda y crnica reagudizada 2. Isquemia silente 3. Angina estable 4. Angina inestable

77-310 lts

40-48 lts

15-82 Si

0,12-0,13 No

Excrecin

Renal

Renal

Renal

FARMACOCINETICA Excelente absorcin por cualquier va de administracin, con la limitante de la Biodisponibilidad. Metabolismo de primer paso disminuye su Biodisponibilidad Metabolismo heptico por enzima glutatin reductasa Metabolitos son mas hidrosolubles y son ms activos farmacolgicamente VMB corta con excepcin del 5-mononitrato de isosorbide que tiene la VMB ms prolongada TOLERANCIA FARMACOLOGICA Llegara un momento en el cual a pesar de que se den las dosis, no se obtiene el efecto farmacolgico. Aqu no se puede aumentar la dosis y tener el efecto. Se llega un punto en el cual los nitratos no protegen al paciente. Y toca dejar un periodo sin administrar, o sea seria una taquifilaxia, mecanismo de tolerancia y se explica por lo siguiente: 1. Deplecin de grupos sulfhdrilos reducidos 2. Activacin de mecanismos neurohormonales a. Activacin del eje renina angiotensina aldosterona b. Aumentan catecolaminas plasmticas, o sea, aumento de sistema. simptico MANERA DE MODIFICAR Y PREVENIR Provisin/dar frmacos que tengan grupos sulfhdrilos o N-acetilcisteina Adicin de IECAS, tienen efectos antioxidantes, reduce radicales superxido Tratamiento intermitente: dejar periodos de tiempo con niveles plasmticos mnimos.

CONTRAINDICACIONES Hipotensin arterial Intolerancia Patologas que cursen con HT Endocraneana Beta-bloqueadores /Vs/ Nitrato en IAM Esta asociacin es obligada en el IAM Mando a buscar que es el MONA para el tratamiento de IAM. MONA= morfina, oxigeno, nitroglicerina, aspirina DINITRATO MONONITRAT NITROGLICERIN DE O DE A ISOSORBID ISOSORBIDE E BD 30-50 100 30-60 Sublingual BD Oral 20 100 20-25 BD Percutne 10-20 10-30 a 1,1-1,3 VMB 2-6 min 4,4-4,6 horas horas Vol. de No alcance distribuci 77-310 lts 40-48 lts a copiar n Depuraci No alcance 15-82 0,12-0,13 n a copiar Metabolit Si No Si os Excrecin Renal Renal Renal INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Sildenafil (viagra), potencia el efecto vasodilatador cuando se asocia con los nitrovasodilatadores, llegando a producir hipotensin.

EFECTOS INDESEABLES Cefalea pulstil Taquicardia refleja Hipotensin ortosttica Se pueden producir nitrosaminas, que pueden ser cancergenas (NO SE HAN DOCUMENTADO) Mareos, nauseas, vomito, vrtigo Reflujo gastroesofgico Interaccin con heparina Sincope Metahemoglobina FENOMENO DE REBOTE, sobretodo, en trabajadores que se dedicados a la fabricacin de explosivos. DEPENDENCIA

Potencian la actividad de los anticoagulantes y los Antiagregantes plaquetaros.

BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO CLASIFICACION SEGN ESTRUCTURA QUIMICA 1. 2. 3. Fenil-alquilaminas, como el Verapamilo Benzotiazepinas, como el Diltiazem. Dihidropirinas, como Nifedipina, Isradipino, Amlodipino, Nimodipino (cruza BHE) excelente herramienta en la enfermedad cerebro vascular, Nitrendipino

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ter-diarilaminopropilamina, como Bepridil (son pocos importantes en cardiovascular)

con los beta-bloqueadores, mientras los calcios antagonistas dejan ese corazn sin la capacidad de contraerse. FARMACOLOGIA CLINICA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Angina de pecho vasoespstica (NO DAR BETABLOQUEADORES, ESTAN CONTRAINDICADOS). HTA leve moderada. Taquiarritmias supraventriculares (Verapamilo). Enfermedad Arterial perifrica (Raynaud) (NO DAR BETA-BLOQUEADORES, ESTAN CONTRAINDICADOS). Cardiomiopata hipertrfica, por efecto lucitrofico (o sea, de volumen). Cefalea migraosa. LOS BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO ESTAN CONTRAINDICADOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA.

TIPOS DE CANALES DE CALCIO a) Canales lentos dependientes de voltaje. b) Canales dependientes de receptores Alfa. En condiciones normales, la activacin de estos canales permite aumentar las concentraciones intracelulares de calcio, prolongando el tiempo del potencial de accin del cardiomiocito, aumenta la fuerza de contraccin cardiaca, y a nivel arterial, hace vasoconstriccin. Con estos frmacos, se impide la entrada de calcio a la clula, entonces vamos a tener efectos contrarios. FARMACODINAMIA EFECTOS CARDIOVASCULARES 1. Dilatacin arterial / arteriolar, no tienen nada que ver con el venoso. Producen disminucin de la RVP 2. Accin inotrpica (-): Verapamilo (no da taquicardia), es ms largo el potencial de accin 3. Depresin del nodo sinusal y conduccin auriculoventricular, retarda tanto el inicio del impulso, como, el paso auriculoventricular 4. Antiarrtmico 5. Vasodilatador arterial 6. Antihipertensivo FC postcarga consumo oxigeno, siendo importantes en el sndrome coronario Efecto inotrpico (-) flujo sanguneo coronario, porque son vasodilatadores de arterias coronarias. En especial las epicrdicas la resistencia vascular coronaria postcarga RVP circulacin colateral, reduciendo el tamao del IAM flujo epicrdico flujo coronario duracin de distole

FARMACOCINETICA. Biodisponibilidad en general, con excepcin del Amilodipino, tienen efecto de 1 paso. VMB corta, el Amlodipino tiene esa ventaja, es ms larga. Por eso se utilizan preparados de liberacin sostenida. Altsima unin a protenas Plasmticas. Metabolismo heptico.

Verapamilo Enrojecimiento cutneo Cefalea mareo Edema perifrico que no responden a diurticos IC Bradicardia Bloqueo AV Efectos gastrointestinales Ca gstrico Parkinsonismo Hemorragia gstrica en ancianos INTERACCIONES + + + + + + +++ + + -

Diltiazem + + + 0 + + + -

Nifedipina +++ +++ ++ 0 0 0 + +

El hecho de que sean inotrpicos negativos, eso es lo malo, porque disminuye los niveles de calcio intracelular disponibles para la contraccin de la clula miocrdica. Entonces le quitamos el calcio a la clula, cosa que no sucede

Verapamilo / Diltiazem: aumentan los niveles de Digoxina

Cimetidina: inhibe la 2D6 que es la enzima que metaboliza Verapamilo y Diltiazem aumentando sus niveles Beta-bloqueadores + calcio antagonistas: evitar su combinacin o Inhiben automatismo sinusal o Disminuyen conduccin AV o Disminuye inotropismo

HIPERTENSION ARTERIAL EN EU 1.976 1.994. NHANES II (1.976 1.980) ENTERADOS TRATADOS CONTROL 51% 31% 10% NHANES III. FASE I (1.988 1.991) 73% 55% 29% NHANES III. FASE II (1.9991 1.994) 68.4% 53.6% 27.4%

NUEVOS FARMACOS Mulsidomina: o activan directamente guanilatociclasa o aumentan concentracin de GMPc o BD 90% o Niveles plasmticos 0,5 1 hora Nicorandilo: o Libera oxido ntrico o Activa canales de K regulados por ATP o Hiperpolariza membranas o Disminuye ingreso de calcio o BD 80% o Niveles plasmticos 30-60 min.

FARMACOLOGA CLASE 9. HIPERTENSION ARTERIAL EN ADULTOS. FACTORES DE RIESGO EN ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR: HTA. Habito de fumar. Diabetes mellitus. Edad mayor de 60 aos. Diferencias de gnero: Mayor impacto en mujeres mayores de 50 aos, en los hombres el impacto es mayor cuando son mayores de 55 aos. Historia familiar de enfermedad cardiovascular.

Lo que les quiero mostrar ac corresponde a los resultados de dos estudios Nacionales de Alimentacin y Nutricin llevados a cabo por el instituto de salud en la poca de los aos 70 a los 80 en NHANES II y III. Que nos decan esos estudios de alguna manera: 1. Cuantos pacientes estaban enterados de que tenan una HTA, en el primer estudio la mitad de ellos apenas saban que tenan HTA, en el segundo estudio mejoraban y en el tercero volvi a descender, digamos que en un 25 y 30% de pacientes que eran diagnosticados hipertensos no lo saban, no saban que tenan elevacin de la presin arterial. Cuntos de estos pacientes reciban algn tratamiento, no diciendo que con ese tratamiento estaran controlados apenas el 31% en NHANES II, el 55% en la fase I y el 53.6% en la fase II, esto quiere decir que un 45% de los pacientes reciben algn tratamiento pero miren lo ms impactante, apenas el 10% de los pacientes que reciban tratamiento estaban controlados, mientras que aqu el 30% tena un control adecuado de las cifras de presin arterial. Que quiere decir eso que en este primer estudio el 90% NHANES II y el 70% NHANES III a pesar de que tena algn tratamiento no tenan un control adecuado de los niveles de presin arterial, por lo tanto significa que estos pacientes son pobremente controlados, que su enfermedad sigue progresando, que con la progresin de la enfermedad aparecen complicaciones y estas dan lugar a alteracin de su funcionamiento de rganos blanco y que son pacientes en los cuales se aumenta la morbilidad y la mortalidad. Adems de eso son pacientes que se vuelven ms costosos de atencin para el sistema, porque son pacientes complicados, pacientes con daos estructurales funcionales que tienen diferentes grados de morbilidad. FISIOPATOLOGIA DE LA HTA. Nos impacta la HTA fundamentalmente aquella que no se controla adecuadamente porque tiene sus efectos en diferentes rganos blanco. EFECTOS OCULARES: Se producen lesiones vasculares progresivas, espasmo y estrechamiento focal los cuales dan lugar a la clasificacin de la retinopata hipertensiva en los pacientes con HTA, exudados, hemorragias y edema papilar. Tambin se puede presentar la obstruccin por trombosis aguda de la arteria central de la retina que puede producir ceguera. EFECTOS CARDIACOS: Hipertrofia ventricular, actividad elctrica anormal de naturaleza ectpica, dilatacin ventricular a medida que se incrementa la resistencia

Entonces ustedes van a ver que muchas de estas patologas son frecuentes en la poblacin y no solamente eso como factores individuales sino que pueden coexistir en diferentes grados de combinacin, diferentes factores con lo cual se potencia o se incrementa el riesgo de enfermar o de morir por causa cardiovascular. Entonces hay pacientes hipertensos que adems de eso pueden fumar, pacientes hipertensos que adems son diabticos, mayores de 60 aos si son hombres y tienen antecedente familiar de enfermedad cardiovascular o mujeres menores de 55 aos pero que son diabticas, que tienen un antecedente de enfermedad cardiovascular familiar y que pueden tener sobrepeso u obesidad. Fjense ustedes que la combinacin o coexistencia de factores de riesgo mayores para enfermedad cardiovascular pueden aumentar esa posibilidad de enfermar o de morir por esta circunstancia.

vascular perifrica en los pacientes la cual lleva a una dilatacin del ventrculo y puede llevar a una insuficiencia cardiaca congestiva, angina de pecho, infarto agudo de miocardio. Son las causas ms frecuentes de muerte sbita en pacientes hipertensos. La HTA juega un papel muy importante en la aterosclerosis y posteriormente en enfermedad coronaria ya que se lleva a cabo un dao endotelial que unido a una serie de eventos da origen al desarrollo de la placa ateromatosa. EFECTOS SOBRE EL SNC: La vasculatura a nivel del SNC puede sufrir una alteracin de la pared vascular por hialinosis segmental, arterioesclerosis, aterosclerosis y tambin la formacin de microaneurismas los cuales con frecuencia sufren ruptura y dan origen a enfermedad cerebrovascular de tipo hemorrgico. EFECTOS RENALES: Hay una disminucin de la tasa de filtracin glomerular, disfuncin tubular, alteraciones de la permeabilidad glomerular, glomeruloesclerosis, lesin de las arteriolas intrarrenales con lo cual se lleva a una alteracin de la funcin renal, insuficiencia renal de tipo crnico, glomerulonefritis hipertensiva. Enfermedad vascular Aterosclerosis. perifrica: Arterioesclerosis.

6. 7.

8.

Evaluar lesin de rgano blanco, evidencia de enfermedad cardiovascular, extensin, compromiso. Establecer factores de riesgo para enfermedad cardiovascular diferentes de la hipertensin y que puedan estar presentes. Estimar el pronstico y seleccin del tratamiento. Hacer un seguimiento farmacoteraputico.

QUE ES LA HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD: Descripcin detallada de lo que ocurre con una condicin clnica desde su inicio hasta el final sin ningn tipo de intervencin. QUE ES EL CURSO CLINICO: Es la descripcin del transcurso de la enfermedad como resultado de un tratamiento o intervencin y cuyo resultado se asocia con el tipo de intervencin o de tratamiento. QUE ES EL PRONSTICO DE UNA ENFERMEDAD: La capacidad de predecir lo que va a ocurrir en un tiempo: Corto, mediano o largo plazo. QUE ES UN SEGUIMIENTO FARMACOTERAPEUTICO: Es la respuesta al tratamiento. Si se produce o no el efecto benfico esperado con la intervencin farmacolgica en un determinado tiempo. ESTRATIFICACION DEL RIESGO: Niveles de la presin arterial: si el paciente est en estado normal, est controlado, estado prehipertensin. Presencia o ausencia de otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Presencia o ausencia de lesiones en rgano blanco, o si hay evidencia de enfermedad cardiovascular.

EVALUACIN DE PACIENTES CON HTA. Historia clnica. Examen fsico. Pruebas de laboratorio bsicas. Otros procedimientos diagnsticos especializados tanto invasivos como no invasivos. Para nuestro medio la prevalencia (Frecuencia con la cual se presenta la HTA en la poblacin) de HTA en adultos es de 15% aproximadamente. Seguramente ustedes recordaran cual es la clasificacin de los valores de tensin arterial normal y de los estados hipertensivos: PA NORMAL: Menor 120 / Menor 80. PREHIPERTENSION: 120 139 / 80 89. ESTADIO I: 140 159 / 90 99. ESTADIO II: Mayor de 160 / Mayor de 100. Con base en la presentacin de la normotensin, prehipertensin, estadio I o estadio II nos est definiendo tambin el tipo de intervencin que vamos a hacer en los pacientes. Identificar causas conocidas de HTA. Causas orgnicas y otras causas. Actualmente la principal causa es la disfuncin endotelial. Cuando le decimos a un paciente que es hipertenso? Debe tener como mnimo tres tomas en das diferentes y bajo las mismas condiciones (Mismo estado basal o comparable, misma hora de da, misma posicin, misma altura del brazo, mismo equipo). Si el promedio nos da elevacin sostenida decimos que el paciente es Hipertenso. COMO DEFINIMOS LA HIPERTENSION ARTERIAL: Es la elevacin sostenida de los valores normales de la presin arterial que persiste aun en reposo. 5. 1. 2. 3. 4.

Estos me determinan el tipo de intervencin que vamos a hacer en el paciente: Intervencin no farmacolgica, intervencin no farmacolgica mas intervencin farmacolgica. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE HIPERTENSION ARTERIAL. Disminuir cifras tensinales tanto como sea posible. Lograr la mejor tolerabilidad farmacolgica lo cual significa que cuando est indicado el uso de los medicamentos debemos utilizar aquellos que sean lo mejor tolerados por el paciente es decir que tengan la menor capacidad de producir reacciones adversas tanto en intensidad como en frecuencia. Controlar otros factores de riesgo que puedan estar presentes para enfermedad cardiovascular. Evitar lesiones en rgano blanco. Disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular.

 Revertir lesiones en rgano blanco. En fases inciales se puede revertir la hipertrofia ventricular izquierda, la placa de ateroesclerosis, se puede disminuir la morbimortalidad por enfermedad cardiovascular. Mejorar la calidad de vida.

La fundamentacin de uso de diurticos en la hipertensin arterial es disminuir el volumen intravascular que conlleva a una disminucin de la precarga, una disminucin del volumen latido, disminuye el gasto cardiaco y disminuye la presin arterial. Los diurticos se usan a dosis bajas, si no hay un dao renal se usan la Tiazidas, si hay compromiso de la funcin renal se usan los diurticos de ASA. 2. ANTIADRENERGICOS: AGONISTAS 2 PRESINAPTICOS: Clonidina, Guanfacina, -Metildopa. Ellos disminuyen la estimulacin simptica y por lo tanto disminuye el estimulo cardiovascular. BLOQUEADORES: Disminuyen la frecuencia cardiaca, disminuyen la fuerza de contraccin, disminuyen el gasto cardiaco, disminuyen la presin arterial. NO CARDIOSELECTIVOS: Propanolol, Nadolol, Timolol, Sotalol. CARDIOSELECTIVOS: Atenolol, Metoprolol, Betaxolol, Acetabutol. AGONISTAS PARCIALES: Pindolol, Penbutolol, Oxiprenolol. BLOQUEO 1 POSTSINAPTICO: Antagonistas competitivos. Prazosin, Terazosin, Doxazosin. BLOQUEO y : Antagonistas competitivos. Carvedilol, Labetalol.

TRATAMIENTO HIPERTENSOS:

NO

FARMACOLOGICO

EN

PACIENTES

Disminucin peso corporal. Aumento o mantenimiento de la actividad fsica. Disminucin de la ingesta de alcohol. Modificaciones dietticas en la ingesta de sodio, potasio, calcio, magnesio. Dejar el hbito de fumar. Control de la ingesta de cidos grasos saturados y colesterol. Control del estrs. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA HTA: CONSIDERACIONES: Cifras de presin arterial, presencia de otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, presencia de lesin en rgano blanco y la presencia o evidencia clnica de enfermedad cardiovascular. Se sabe que los pacientes con PREHIPERTENSION: vamos a intentar primero que todo el tratamiento no farmacolgico pero estos pacientes pueden recibir tratamiento farmacolgico en caso de que tengan insuficiencia renal crnica o tengan diabetes. En el ESTADIO I: Adems de tratamiento no farmacolgico se requerirn medicamentos dependiendo de la presencia de cualquier otro factor de riesgo para enfermedad cardiovascular y se inicia con monoterapia. En el ESTADIO II: Adems del tratamiento no farmacolgico es mandatario utilizar medicamentos y generalmente se requieren de la combinacin de dos de ellos. SELECCIN DEL TRATAMIENTO: Debe ser individualizado porque cada paciente es muy particular, cada paciente tiene una condicin clnica propia, hay diferencia de gnero, diferencias de raza, consideraciones clnicas del paciente por ejemplo la coexistencia de otras enfermedades como diabetes, una dislipidemia, obesidad, enfermedad coronaria, asma bronquial, el mecanismo de accin farmacolgico, tolerabilidad del frmaco, capacidad para producir reacciones adversas, uso concomitante con otros frmacos, interacciones farmacolgicas, beneficio hemodinmico, costos del tratamiento, calidad del medicamento. 1. DIURTICOS: ASA: Furosemida, Bumetanida, Torasemida. TUBULARES: TIAZIDAS: Hidroclorotiazida, Clortalidona, Indapamida. AHORRADORES DE POTASIO: Amilorida, Triamtereno, Espironolactona.

3.

CALCIOANTAGONISTAS:

Se dividen en dos grandes grupos: la NO DIHIDROPIRIMIDINAS tienen mayores efectos a nivel cardiaco que sobre la vasculatura perifrica Y LAS DIHIDROPIRIMIDINAS que tienen mayor efectos vasculares perifricos y menor efectos sobre el corazn tanto desde el punto de vista del inotropismo como en la conduccin elctrica. Se utilizan en el tratamiento antihipertensivo principalmente por dos razones: se bloquea el ingreso de calcio en la clula muscular lisa, por lo tanto se disminuye la resistencia vascular perifrica y por ende disminuyen las cifras de presin arterial. 4. VASODILATADORES DE ACCIN DIRECTA:

El mecanismo de accin de estos frmacos es discutido particularmente para el Minoxiliro, tradicionalmente la Hidralazina y el Minoxiliro se han identificado como que son capaces de actuar directamente sobre la fibra muscular lisa de los vasos sanguneos y los eventos moleculares subsiguientes es la activacin de la guanilciclasa con aumento de las concentraciones de GMPc que activa una enzima que se denomina la oxidontricosintasa y se incrementan los niveles de oxido ntrico el cual se conoce como un vasodilatador, pero para el Minoxiliro hoy tambin se han identificado claramente que el tambin participa como un modulador de los canales de Potasio con lo cual se produce una relajacin del msculo liso vascular al aumentar selectivamente la permeabilidad para el potasio lo cual produce una activacin de los canales de potasio, se produce

hiperpolarizacin de la fibra muscular lisa y la consecuente inactivacin de los canales de calcio dependientes de voltaje.

Hiperlipidemia: Calcio antagonistas, IECA, Prazosin, ARA II. Insuficiencia cardiaca: IECA, si es un paciente agudamente descompensado darle Diurticos, si es un paciente hipertenso con falla cardiaca y est estabilizado se le puede administrar Carvedilol. IAM: bloqueadores teniendo en cuenta que ninguno de ellos se comporte como agonista parcial, IECA, ARA II, Calcio antagonistas (Dihidropiridinas) porque nos interesa ms reducir la resistencia vascular perifrica que producir efectos inotrpicos negativos sobre el corazn. Raza blanca: Responden mucho mejor a los bloqueadores, IECA + Diurtico, el cual no debe ser auto retenedor de potasio o ahorrador de potasio. Raza negra: Diurtico tipo TIAZIDA, bloqueador, IECA. Adulto mayor: Diurtico tipo TIAZIDA, Calcio antagonistas Asma bronquial: IECA, Calcio antagonistas, ARA II, Diurtico. Hipertiroideo: bloqueador por controlarnos algunos sntomas del hipertiroidismo como la taquicardia, el temblor. Migraa: bloqueadores que no sean agonistas parciales. Antecedentes de enfermedad cerebrovascular: Calcio antagonistas, IECA. Enfermedad vascular antagonistas, Prazosin. Disfuncin renal: IECA. Osteoporosis: Diurticos especialmente TIAZIDICOS porque ellos no repletan el calcio como si lo hacen los diurticos de ASA. PRECAUCIONES: Asma bronquial: tener cuidado bloqueadores. con usar perifrica: IECA, Calcio

5.

MODULADORES DE LOS CANALES DE POTASIO:

Estn el Minoxiliro, Cromokalim, Lemakalim, Nicorandil. El Nicorandil adems de modular los canales de potasio se ha identificado como un donador de oxido ntrico. El Cromokalim y el Lemakalim son medicamentos que estn en fase tres de la investigacin clnica. El Nicorandil ya se encuentra en el mercado, es decir, est en la fase poscomercializacin. 6. 7. INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (IECA): ANTAGONISTAS DE RECEPTORES VASCULARES PARA ANGIOTENSINA II (ARAII):

Son los receptores AT1 vasculares para angiotensina II. No son ms efectivos que los IECA para el manejo de la HTA pero estn indicados particularmente cuando los IECA estn contraindicados o no hay suficiente tolerabilidad a alguna de las reacciones adversas producidas por los IECA. No se consideran como medicamentos de primera lnea para el manejo de la HTA. 8. INHIBIDORES DEL SISTEMA DE LA ENDOTELINA:

Son medicamentos que se encuentran en diferentes fases de la investigacin clnica, algunos resultados son prometedores otros no y entre ellos estn los antagonistas de receptores para endotelina, uno de ello el Bolsetan y estn los que inhiben la sntesis de endotelina como el Fosforamidon. Probablemente dentro de algunos aos puedan ser una alternativa teraputica. 9. AGONISTAS DE RECEPTORES I1 DE IMIDAZOLINA:

La Imidazolina es una catecolamina derivada de la Norepinefrina pero que acta sobre receptores propios y tienen a diferencia de ella que producen una disminucin de la resistencia vascular perifrica, disminuyen la vasoconstriccin por dos mecanismos: 1. Ser agonistas de receptores 2 presinpticos para Norepinefrina y 2. Ser agonistas de receptores I1 de la Imidazolina, los cuales tienen particular ubicacin y abundancia en la mdula ventrolateral rostral del tronco enceflico. La Moxonidina, La Rimelnidina. CONSIDERACIONES INDIVIDUALES PARA SELECCIONAR EL TRATAMIENTO FARMACOLGICO PARA LA HTA: Diabetes mellitus: IECA, Calcio antagonistas, Antagonistas competitivos de receptores 1 postsinptico tipo Prazosin, ARA II. Angina de pecho: antagonistas. bloqueadores, Calcio

Ancianos: Tener cuidado con usar agonistas 2 presinpticos, Clonidina, Guanfacina y Alfametildopa tienen efectos deletreos a nivel del SNC por lo cual no son de primera eleccin en los pacientes ancianos. Tener cuidado con los bloqueadores. Raza negra: bloqueadores. Usar con precaucin los

Depresin: Evitar los agonistas 2 presinpticos, bloqueadores que penetran la barrera hematoenceflica. Diabetes mellitus: Evitar los bloqueadores no selectivos por su influencia en la secrecin de insulina y por la inhibicin de la glucogenolisis a nivel del msculo esqueltico, tambin se deben evitar los diurticos Tiazdicos si el paciente tiene algn compromiso de su funcin renal originado por la diabetes. Embarazo: Contraindicados los IECA, ARA II. Se usan los agonistas de receptores 2 presinpticos como lo es la -Metildopa. Disfuncin renal: Estn contraindicados los diurticos Tiazdicos y usar con mucha precaucin los ahorradores de potasio porque la hipercalemia puede llevar a una actividad elctrica anormal a nivel cardiaco y puede originar arritmias y muerte sbita. Enfermedad renovascular: Evitar IECA y usar con precaucin los ARA II. Enfermedad cerebrovascular: Evitar los agonistas 2 presinpticos y los bloqueadores que cruzan la barrera hematoenceflica. Dislipidemias: Evitar bloqueadores particularmente por sus efectos sobre los lpidos sanguneos. Hiperuricemia: Usar con precaucin los diurticos de ASA y Tiazdicos ya que producen una elevacin del acido rico como efecto indeseable. Falla cardiaca descompensados agudos y pacientes crnicos no estabilizados evitar el uso de bloqueadores, Calcio antagonistas por sus efectos inotrpicos negativos. Enfermedad vascular perifrica: Evitar el uso de bloqueadores particularmente los que son no selectivos.

Los bloqueadores 1 tipo PRAZOSIN disminuyen levemente los valores LDL, disminuyen el colesterol total y producen o modifican muy levemente o no modifican los niveles de HDL elevndolos, sea que producirn un efecto benfico en el perfil lipdico. Calcio antagonistas pueden no modificar o disminuir levemente las concentraciones de LDL lo cual conlleva a una no modificacin o una disminucin leve del colesterol total. La Clonidina produce una disminucin leve del LDL, una disminucin de los triglicridos lo cual conlleva a una disminucin del colesterol total. La Metildopa tiene una muy poca modificacin sobre el perfil lipdico y ms bien tiende a disminuir de manera leve la concentracin de HDL pudiendo aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular. Los diurticos Tiazdicos de una manera ms marcada, los diurticos de ASA y los ahorradores de potasio van a modificar de manera desfavorable el perfil lipdico cuando se utilizan de manera crnica, aumentan los niveles de triglicridos, aumentan los niveles de LDL, eso quiere decir que aumentan el colesterol total pero de manera moderada desde el punto de vista clnico y pueden no modificar o disminuir de manera leve las concentraciones de HDL. Usar con cuidado en pacientes con dislipidemias. Porque podemos encontrar una falta de respuesta al tratamiento antihipertensivo: 1. Incumplimiento del paciente: puede ser por los costos. 2. Falta de instruccin de uso. 3. Intervenir no solo el paciente sino tambin la familia. 4. Falta de comunicacin entre el paciente y el mdico tratante. 5. Abandono del tratamiento por la intensidad y la frecuencia de los efectos indeseables de los frmacos utilizados. 6. Hacemos una combinacin o una sustitucin inadecuada de los medicamentos. 7. No tenemos en cuenta el historial farmacolgico del paciente y podemos provocar interacciones farmacolgicas. 8. Control inadecuado de factores de riesgo.

EFECTOS QUE TIENEN LOS MEDICAMENTOS ANTIHIPERTENSIVOS SOBRE LOS LQUIDOS SANGUNEOS: Nos pueden estar modificando el perfil lipdico. Si nosotros vemos los bloqueadores debemos diferenciar si son selectivos o no selectivos, si son agonistas parciales. Los bloqueadores no selectivos y selectivos 1 disminuyen a largo plazo los niveles de HDL e incrementan los niveles de triglicridos, pero fjense ustedes que aquellos que son agonistas parciales no modifican el perfil lipdico, ni aquellos que bloquean tanto receptores como receptores . Los IECA no tienen ninguna repercusin en el perfil lipdico.

FARMACOLOGA CLASE 10 ANTIARRITMICOS Sern usas en aquellos que van a estar en las unidades de cuidado intermedio, unidad de cuidado intensivo, y una que otra vez en urgencias. Cundo hay arritmias es porque hubo cambios en el potencial de accin de la clula cardiaca. En las clulas cardiacas auriculares generalmente la meseta est basada por el ingreso de calcio es muy pequea entonces se va a comportar como el potencial de accin de la clula nerviosa. Entonces lo que hay que mirar es que las corrientes de sodio van a marcar la despolarizacin. Vamos a tener un ingreso lento de cambio de corriente y de calcio que va a marcar la fase I, la fase II va a estar dada por esa corriente lenta de canales dependiente de voltaje, es la que marca el

evento mecnico cardiaco, y posteriormente esa fase III que va a estar dada por lo diferentes ingresos de los canales de potasio que son lo que marcan la repolarizacin, y posteriormente un bomba la -metildigoxina es la que me va a marcar el manejo de la bomba sodio potasio ATPasa en la fase IV es que tanta profundo hiperpolarizo y cuanto voy a demorar un llegar nuevamente al potencial de membrana. Entonces lo que estamos bien es cambio en la polarizacin. Esta onda de despolarizacin se origina en el nodo sinusal y tiene una ubicacin inferior y posterior de la vena cava superior y que ah ese nodo va a originar con un vector de atrs hacia adelante, de arriba as a bajo, de derecha a izquierda y va es desencadenando un potencial de despolarizacin; primero aurcula derecha y paulatinamente la aurcula izquierda y luego como a partir de la llegada sobre el ndulo auriculoventricular vamos a desencadenar la despolarizacin de las ramas del haz de his rama derecha y la rama izquierda que se divide en anterior y posterior, para llegar en ultimas a las despolarizacin de esa pared ventricular y que las ultimas partes que se despolarizan son entre aurcula y ventrculo superior que esas son las ultimas ramas que se despolarizan y que esto va a originar cambio en cuanto tengo de amplitud y de espesor de ese complejo QRS y eso me lleva a decir de hay cambio en el ritmo del corazn. Periodo refractario; que dependiendo del sitio donde se baya a desencadenar una repuesta o buscar un estimulo va a tener una refractariedad; partes de esa fase III, as arriba con fase 0, I y II; usted nunca va a encontrar un nuevo estimulo ; sea que las arritmias van a estar dadas del sitio donde se vuelva a desencadenar un nuevo potencial cercano al umbral y eso va hadar cambio en las curvas del electrocardiograma; entonces de esta manera entre mas estmulos tenga , que pueden ser unos focos ectpicos entonces va a desencadenar unas respuestas y esa respuestas que son ms rpidas perfectamente pueden alterar el componente elctrico el cual se va a ver en el electrocardiograma. ORIGEN DE LAS ARRITMIAS Cambios en el automatismo o que vayan muy rpido o muy lentas; cuando se dice maneje las arritmias el 90% del manejo son para Taquiarritmias mayor de 5 minutos con cambio en el ritmo, sea que estaramos hablando ese aumento en el automatismo. Cambios en la excitacin: sea que vamos a tener una formacin anormal del impulso en focos ectpicos esos pueden ser algunos o sino en el mismo ndulo sinusal alguna clula que quiere ser diferente y empieza a tener focos ectpicos con esto vemos que estamos teniendo cambio en la excitacin del impulso nervioso.

Ojo al cambiar ese estimulo pueden haber respuestas rpidas o respuestas lentas. Una respuesta que en un comienzo bien lenta por el obstculo, tan pronto cruza ese bloqueo pude volver su estimulo rpido y en ese momento se general la arritmia, (fenmeno de reentrada). Fenmeno de reentrada sndrome de Wolff-ParkinsonWhite; se da por tejidos embrionarios con particularidad de estimulacin, estos tejidos embrionarios generalmente se encuentran muy cercanos a los ndulos, especialmente al lado del ndulo auriculoventricular. FACTORES QUE EXACERBAN LAS ARRITMIAS Isquemia. Hipoxia. Alteraciones hidroelectrolticas. Cicatrizacin de infarto. Estiramiento excesivo de la fibra cardiaca. (cardiopata chagsica) Exposicin excesiva a catecolaminas. Iatrogenia. Cafeinismo tabaco. Estrs. Todos los antiarrtmicos son pro-arritmognicas, sea pueden quitar una arritmia pero pueden generar otra. DIVISION DE LAS ARRITMIAS Supra ventricular: Taquicardia sinusal. Flutter auricular = aleteo. (siempre es el mismo foco eutpico). Taquicardia auricular. Extrasstoles auriculares. (deporte extremo). Ventricular: Taquicardia ventricular. Extrasstole ventricular. Fibrilacin ventricular. Taquicardia sinusal es diferente a la taquicardia auricular, taquicardia sinusal significa que el del problema es el ndulo sinusal, la taquicardia auricular significa que focos eutpicos, en la pared auricular. Las fibrilaciones auriculares son diferentes focos en la aurcula. Extrasstoles auriculares. (Se presenta cuando se hace deporte extremo), porque se ha pasado de su reserva cardiovascular y comienza a doler, esto es una extrasstole auricular son ocasionales son solamente a veces y no son las mismas clulas. En la bradicardia sinusal el afectado es el ndulo sinusal, estos pueden lograr cuando hacen ejerci extrema, como los de actividad aerbica por ejemplo como lucho herrera, los de maratn.

Alteracin de la propagacin del impulso que son los fenmenos de reentrada, son rutas embrionarias que tiene todo el comportamiento para recibir un estimulo pero que generalmente tiene una respuesta lenta , entonces cundo hacen el cortocircuito van a general cambio en esa propagacin del impulso

La taquicardia sinusal siempre va haber, por respuesta simpatica, origina entonces en eso nodo sinusal respuestas, donde usted va haber patrones de respuesta donde la onda P coinciden casi , pero siempre voy a encontrar ondas P, en el complejo QRS para; ests ondas siempre deben estar presentes para decir taquicardia sinusal. Arritmias sinusales. Taquicardias paroxsticas. Taquicardia auricular, aqu puede haber un frmaco que este provocando la arritmia, es un paciente que tiene taquicardia auricular, con bloqueo del ndulo auriculoventricular, y esto lo hace es el efecto de la digital (la Digoxina), puede perfectamente propiciar esta tipo de arritmias en el bloque no hay complejos QRS, le va de una onda P a otra P, la, onda llega pero porque como est bloqueado el ndulo auriculoventricular no puede dar el complejo QRS. Taquicardia del nodo: la onda P esta invertida. Taquicardia ventricular: la onda T esta invertida, cuando la T, tendra que ser positiva tambin. Fibrilacin auricular: con respuesta ventricular rpida o con respuesta ventricular lenta, entonces una fibrilacin auricular significa mltiples focos. Entonces si tiene respuesta auricular rpida se van a originar complejos QRS, rpidos, tratando de ir al ritmo de la onda P. Ahora si tenemos respuesta ventricular lenta; entonces vamos a encontrar mltiples P y de protn el que est cerca del ndulo auriculoventricular general en complejo QRS, por eso es que se da esto. El aleteo: generalmente se ven ondas P muy ordenadas son mistas dientes de sierra, esto es porque estn las mismas clulas originando la despolarizacin. La fibrilacin ventricular: vamos a encontrar mltiples focos eutpicos, sea que tenemos cambios en la excitacin que generan una respuesta. En este caso si le llega un paciente y est seguro hay que meterle corriente. Flutter auricular con desorden en la onda P con una respuesta auriculoventricular. Taquicardia ventricular monomrfica: siempre voy a tener los mismos focos e utpicos simular un Flutter auricular pero uni no habla de ese aleteo, sino que siempre va tener respuesta con los mismos focos eutpicos en el ventrculo. Torsade de pointes: no hay un parmetro normal entre ellos. El Sndrome de QT Largo (SQTL) es ocasionado por una disfuncin de los canales inicos presentes a nivel de la membrana celular. Esta alteracin puede ser debida a una mutacin gen tica (SQTL congnito), o secundaria a

anomalas metablicas, a frmacos, a una injuria del sistema nervioso central, entre otras causas (SQTL adquirido). Ello ocasiona un bloqueo de la salida de K+ o un ingreso excesivo tardo de Na+, provocando una sobrecarga intracelular de iones positivos, lo cual demora la repolarizacin ventricular, prolonga el intervalo QT y facilita la aparicin de postdespolarizaciones precoces (PDPs). Las PDPs al alcanzar una amplitud umbral pueden desencadenar una taquicardia ventricular (TV) caracterstica conocida, Como "torsade de pointes" (TdP). Esto fue anexo de Gerardo. Taquicardia supraventricular paroxstica: todos tienen P, le estn diciendo que, el foco est muy cercano del ndulo auriculoventricular, entonces al estimular coincide con la despolarizacin del ndulo y por eso, es como si hiciera parte del complejo QRS. Fibrilacin auricular: es totalmente alteracin de esa onda P.

CLASIFICACION DE (VAUGHN WILLIANS) El trato de encasillar los medicamentos en cuadro clase, esta clasificacin fue de acuerdo al comportamiento elctrico que generara esto medicamentos. CLASE I: Inhibicin de transporte de sodio, sea que estara metida con la fase 0 y reduccin de la velocidad mxima de la fase 0.ellos lo que hacen es cambiar la pendiente, sea que se demore ms tiempo en esa fase 0, eso es reducir la velocidad mxima de la fase 0. CLASE II: son como cinco o seis familias de frmacos con mltiples tareas, y uno de los que tienen mltiples tareas, son los Bloqueo de receptores adrenrgicos. Ellos estn metidos en falla coronara, falla cardiaca, antiarrtmicos y hipertensin. CLASE III: prolongacin de la repolarizacin, alteracin de la respuesta de la membrana. Lo que hago es cambiar la pendiente de la fase III, paraqu se demore ms tiempo, recordemos que estamos manejando Taquiarritmias, sea que yo lo tengo que evitar es que me llegue al lumbral, porque al llegar al lumbral me va general un nuevo potencial, entre mas cambien la fase 0 o la fase III, mas voy a estabilizar esa clula y lo otro que fase la clase III, es alterar la respuesta de membrana. CLASE IV: Bloqueo de canales de calcio. Recordar que las Dihidropiridinas es respuesta vascular sea que estas no nos interesa para esto; son las noDihidropiridinas las que son importantes ac, estamos hablando de Verapamilo y Diltiazem. Hipertensin arterial, insuficiencia coronaria, arritmias. MODIFICACIONDE HARRISON A LA (CLASE I)

El lo que hace s subdividir la clase I, en tres y todos van a tener cambios en la respuesta de esa fase 0. CLASE 1A: enlentecimiento de la velocidad mxima de la fase 0, prolongacin moderada de la repolarizacin sea que se est metiendo con la fase 0 y la fase III, por lo tanto prolongacin de los intervalos PR (fase 0), el QT (fase III) y el complejo QRS; porque como estoy cambiando la fase 0, entonces vuelve los complejos ms anchos. CLASE 1B: Acortamiento de la repolarizacin (acorta mas la fase III), acortamiento del QT, porque como estoy cambiando la fase III, quiere decir que el QT va hacer ms corto , hasta ahora aqu, no me ha dicho cual es el efecto antiarrtmico, porque aqu estoy diciendo que es mas susceptible a hacer reaccin, si me acortan en la fase III. El efecto clnico de el consiste, en el aumento del umbral para la fibrilacin; esto significa que el perfectamente va a lograr mas hiperpolarizacin, acorte la fase III, pero mandmosla bien abajo, para bajarla hasta el potencial umbral y a si demore ms tiempo, eso es cambiar el umbral. CLASE 1C: Si yo uno el 1C con el 1A la palabra clave es marcar. Marcado enlentecimiento de la velocidad mxima, sea que la pendiente va hacer ms grande y por lo tanto se va a demorar ms tiempo en llegar a completar esa fase 0, por lo tanto marcada prolongacin del intervalo PR y del complejo QRS. Entonces el complejo con un frmaco 1C tiene que ser ms ancho que uno con 1A. DIFERENCIAS ENTRE LOS ANTIARRITMICOS DE LA CLASE I CLASE DEPRESION DE LA FASE 0 REPOLARIZACION DURACION DEL POTENCIAL DE ACCION Incrementa. Disminuye. Sin Efecto.

esa ruta anmala puedo disminuir la excitabilidad, se pueden hacer al tiempo. Incrementar el periodo refractario del tejido despolarizado, fijmonos que la mayora tratan de hacerlo cambiando las pendientes de las fases sobretodo de la fase 0 y de la fase III. Reducir la pendiente de la fase IV, sea la que esta mediada por la bomba Na-Ka ATPasa, lo que hago es disminuir la pendiente, el tiempo que se demora desde llegar del lugar donde se origino hasta llegar al potencial de accin se va demorar. Elevar el potencial lumbral, sabemos que a -55milivoltios esta reaccionado, entonces submosle mas, -50, -45, es hacer que la clula se vuelva ms estable al estimulo, que se demore ms en estimularse. Reducir los canales disponibles no bloqueados, si los canales estn trabajando prolongar el tiempo de recuperacin del canal, aqu pudieran trabajar bloqueadores , bloqueadores de canales de calcio. Bloqueo de los canales de potasio; aqu trabaja la Adenosina. En la Taquiarritmia si se disminuye la pendiente de la fase IV, se va a demorar ms tiempo en llegar al umbral y por lo tanto se va a demorar ms tiempo seo estabiliza el tipo de reaccin. Incrementar el umbral, si yo s, donde se est originando la respuesta, cambio el umbral lo vuelvo ms positivo, por lo tanto se va a demorar ms tiempo. Incrementar el potencial diastlico mximo, sea que es hiperpolarizar membranas seas que estara medindose con potasio y con la bomba Na K ATPasa, si yo la bloqueo tiende a hiperpolarizar mas, por lo tanto se va a demorar ms tiempo ms tiempo en ese sitio de hiperpolarizacin, hasta el potencial umbral. Incrementar el potencial de accin de la duracin, entonces envs de tener repuestas corticas yo busco respuestas demoradas, esto lo hara un bloqueador de canales de calcio, sea prolongo el potencial.

1A 1B 1C

Moderada. Dbil Fuerte (marcado enlentecimiento)

Prolonga. Acorta. Sin Efecto.

En el 1C, donde no presenta cambios en el potencial de accin, fijmonos que solamente esta variando la fase 0, sea que la T de 1,2 y 3 va a marcar el mismo tiempo, lo nico que va a variar es la fase 0; pilas el solamente se mete con la fase 0. MECANISMOS DE ACCION Si tenemos marcapaso eutpicos, tenemos que disminuirle la excitabilidad a ese marcapaso eutpico; entonces deben reducir la automaticidad de ese marcapasos. Reducir la conduccin y excitabilidad, sabemos entonces que hay rutas anmalas esas sern suprimidas y fuera de

CLASE 1A CLASE 1B CLASE 1C CLASE II CLASE III CLASE IV

Quinidina, Procainamida, Disopiramida. Lidocana, Tocainamida, Fenitoina, Mexiletina. Flecainida, Propafenona, Encainida. Propranolol, Atenolol, Metoprolol, Sotalol, Esmolol. Amiodarona, Bretilio, Dofetilida, Ibutilida, Sotalol. Verapamilo, Dilteazem.

La Lidocana es un anestsico local y con muy buena respuesta antiarrtmica.

La Fenitoina anticonvulsivante la misma Difenilhidantoina el mismo (Epamin, Hidantoina) nombre comercial. La clase 2 todos son bloqueadores . Propranolol es un bloqueador no selectivo pero ojo l es tal vez el que mejor estabiliza la membrana en el miocardio, en la clula del cardiomiocito, entonces la respuesta antiarrtmica es buena con el Propranolol. El Sotalol, y el Esmolol pueden ser utilizados en unidades de cuidados cardiacos o intermedios. La Amiodarona es la que ms le aporta al concepto de antiarrtmico ideal. El Sotalol trabaja en la clase II y en la III. En la clase IV no se deben manejar Dihidropiridinas, no tiene respuesta. Entonces fase 0, todos los que trabajan con la clase I, clase IV son los de fase II, son bloqueadores de canales de calcio (Dilteazem y Verapamilo), clase III hacen cambios, en la repolarizacin (Amiodarona, Sotalol), clase II (Metoprolol, Esmolol, Propranolol, Pindolol siempre y cuando no est trabajando como agonista parcial). Agonista , para el potencial marcapaso para la fase IV y la fase II, clase I la fase 0, clase IV la fase II, clase III y 1A la fase III de repolarizacin.

La Amiodarona debido a su vida media biolgica tan larga de 25 55 das, es de cuidado cuando se est suministrado de forma crnica. La mejor forma para saber si en antiarrtmico est funcionando s o no es hacerle un control electrocardiogrfico y mirar si hay cambio de las ondas s o no. TERAPEUTICAS SOBRE EL

EFECTO EN DOSIS ELECTROCARDIOGRAMA CLAS E 1A 1B 1C II FARMACO Quinidina Lidocana Flecainida Bloqueador es Amiodaron a Verapamilo

SINUSA L A,DD

INTERVAL O PR A AA

QR S AA AA -

INTERVAL O QT A (A) -

III IV

D D

AA AA

AAA

FARMACOCINETICA Inact/E xc. Quinidina . IA Hgado: 50-90. Rin: 10 -30. Hgado: 90 Higado: 70 Hgado: < 90 Hgado: 99 Metabolis mo activo Probable. Unin a protenas plasmticas 70 - 95 VM B 718 BD

A: AUMENTADO. D: DISMINUIDO. La Quinidina la cual hace cambios en la fase 0 y en la fase III y que ampla el QRS de manera importante, aumentando respuestas sinusal y el intervalo QT. La Lidocana toxica. La Flecainida QRS aumentado. -Bloqueadores disminuye la respuesta sinusal, con aumento del intervalo PR, porque es cuanto me demoro en el ndulo sinusal hasta el ndulo interventricular. Amiodarona: cae la respuesta sinusal, aumenta en intervalo PR, incrementa el intervalo QT, ella hace eso porque est involucrada en la repolarizacin fase III, sea lo que va desde el Q a la T. Verapamilo, disminuye la respuesta sinusal, e incrementa el intervalo PR.

70

Lidocana. IB Flecainida . IC Propranol ol. Clase II Amiodaro na. Clase III

SI NO NO Desconoci do.

40 -70 40 < 90 ???(Aument ada)

1,5 -4 1130 2-6 2555 da s

35 95 ~3 0 20 50

La Lidocana y Propranolol importante efecto de primer paso. sea que cualquier paciente que tenga disfuncin heptica va a cruzar con cambios en el metabolismo de esos frmacos. La Flecainida y la Encainida son sustrato por ejemplo de la 2D6 ,sea que ellas tienen respuesta polimrfica, sea que debo tener mucho cuidado cundo hago interaccin farmacolgica, porque puedo utilizar la Flecainida con la algn medicamento que inhiba la 2D6 , me ocasionara la arritmia.

USOS TERAPEUTICOS: Bloqueadores de canales de Na, en cuales puedo trabajar: Taquicardias supraventriculares paroxstica. Fibrilacin auricular o aleteo auricular. Taquicardia ventricular inducido por la digital (Digoxina). Taquicardia ventricular inducida por una fibrilacin auricular. sea tengo tango tanta respuesta auricular y tengo un nodo auriculoventricular dbil el cual tambin se estimula y empieza a general una taquicardia ventricular. Bloqueadores -adrenrgicos (sea la clase II): Taquicardia supraventricular paroxstica. Latidos prematuros tanto auriculares ventriculares.

como

Flutter (aleteo) o fibrilacin auricular.

PAUTAS PARA TRATAR ALGUNAS ARITMIAS Si usted tiene una extrasstole auricular (son los que tenemos la mayora): en general no se tratan, a no ser que sea muy duro y le de crisis, de lo contrario no. Aleteo (Flutter) o fibrilacin auricular: cardioversin (descarga elctrica), o digital o la Quinidina. Taquicardia auricular paroxstica: Verapamilo, digital, Amiodarona. Taquicardia del ndulo auriculoventricular : Verapamilo, digital, Propranolol. Extrasstole ventricular: Lidocana, Quinidina. Taquicardia ventricular: cardioversin (descarga elctrica), Lidocana, Procainamida, Quinidina.

Si vemos la mayora de bloqueadores -adrenrgicos, trabajan sobre lecciones supraventricular. Los que prolongan la repolarizacin (bloqueando Na y K): por ejemplo una Amiodarona. Taquicardia ventricular. Fibrilacin o Flutter auricular. Van a ver arritmias donde hay que utilizar uno o dos antiarrtmicos a la vez. Bloqueo de canales de calcio: Taquicardia supraventricular paroxstica. Fibrilacin o Flutter auricular. Adenosina (son de los hurfanos): Taquicardia supraventricular paroxstica. Digoxina: Fibrilacin auricular o Flutter con incremento de la rata ventricular. ANTIARRTIMICOS NO CLASIFICADOS SEGN EL VAUGHAN WILLIANS. Atropina: bradicardia sinusal. La atropina lo que hace es encender el nodo sinusal. Adrenalina (Epinefrina): paro o shock cardiaco. Isoprenalina: Bloqueo cardiaco. Digoxina o digital: Fibrilacin auricular rpida. Adenosina: Taquicardia supraventricular. Cloruro de calcio: Taquicardia ventricular secundaria a hiperpotasemia Cloruro de magnesio: Fibrilacin ventricular, intoxicacin digitalica. Adenosina: Se administra en bolo intravenoso. Sirve para terminar de manera aguda la arritmia supraventricular de reentrada. Se ha visto que si utiliza de manera crnica la adenosina de manera crnica produce hipotensin, muy buena hipotensin. Entonces va a servir para producir hipotensin durante procedimientos quirrgicos. Se usan para casos de intervencin cardiaca. Es un nuclesido que interviene con receptores acoplados a protena G, especficos de adenosina. Activa corrientes de potasio sensibles a la acetilcolina, sea como si estuvieras trabajando sobre rectores nicotnicos en la aurcula, nodo sinusal, nodo auriculoventricular. De bueno tiene la adenosina que no se ven efectos adversos como se ven con los otros, debido a que es rpidamente metabolizada, entonces es muy raro que alcance niveles suficientes para hacer reacciones adversas.

CONTRAINDICACIONES DE LOS ANTIARRTIMICOS Si el paciente tiene falla cardiaca: No se debe usar ni Disopiramida, ni Flecainida (clase 1C). Si tengo disfuncin del nodo sinusal o del nodo auriculoventricular: No debo usar digital (Digoxina) ni Verapamilo, todos los antagonistas , y la Amiodarona. Sndrome Wolff-Parkinson-White (WPW): no se debe dar digital (Digoxina), Verapamilo, Dilteazem, ni bloqueadores, porque si llega a colocar cualquiera de esos cuatro lo que va a originar es un bloqueo. Enfermedad de conduccin infranodal: bloqueadores de canales de sodio, Amiodarona. Historia de infarto agudo al miocardio: no dar Flecainida (1C). Intervalo QT prolongado: No dar Quinidina clase 1A, Procainamida, Sotalol, Dofetilida, Ibutilida. El Sotalol es bloqueadores de canales de calcio o clase III.

Trasplante cardiaco: No dar Adenosina. Diarrea: Quinidina. Prostatismo, glaucoma: Disopiramida. Artritis: Procainamida de menara crnica. en paciente agudo s, pero no crnico Enfermedad pulmonar: Amiodarona. Tremor (temblor excesivo): Mexiletina, Tocainida.

Constipacin: Verapamilo. Asma, enfermedad vascular perifrica, hipoglicemia: bloqueadores , Propafenona. Flecainida: alteraciones neurolgicas, alteraciones gastrointestinales, astenia, fatiga. Interacciones farmacolgicas con productos que sean metabolizados por la 2D6. Amiodarona: ella se acerca al antiarrtmico ideal, pero falla en vida media muy prolongada y definitivamente las reacciones adversas: fotosensibilidad, pigmentacin, micro depsitos en cornea, fibrosis pulmonar. FIN

EFECTOS TOXICOS QUINIDINA: va a alterada la conduccin (todos son proarritmognicos), produce cinconismo (Cinconismo: envenenamiento por sales de quinina, caracterizado por cefaleas, sordera y sntomas de congestin cerebral), arritmias ventriculares, y alteraciones gastrointestinales como la diarrea. Lidocana: somnolencia, paro respiratorio, convulsiones.

Principios Generales Para El Uso General De Los Antimicrobianos Importante en medicina, en el siglo anterior fue todo un paradigma en medicina: la posibilidad de tener farmacos especificos para tto de infecciones. Fue un paradigma por que hacia el final del siglo 19 a medida que se avanzo en el descubrimiento del microscopio empezamos a encontrar causas de enferemedades y el doc pasteur por ejemplo descubrimiento del bacilo antrax que ha usado como arma biologica. A mediados del siglo 20 empezamos a tener herramientas efectivas a pesar de que en 1905 cuando se empezo a hablar de las famosas balas magicas cuando el doc.... empezo a desarrollar termino que hoy utilizamos tanto en fisiologia, farmacologia. Hablo de receptores y toda esta conceptualizacion. Apesar de que el lo hizo y se gano el premio nobel en ese momento, muy entrado el siglo 20 fue que dispusimos de farmacos. Todos han visto la historia y el descubrimiento de la penicilina fue coincidiendo con la primera guerra mundial. En algunos trabajos facilmente uno de cada tres enfermos de un hospital recibe uno o mas tto antimicrobianos. Tiene una fortaleza, en medicina una de las cosas que interesa es curar, efectivamente los antimicrobianos curar una gran cantidad de enfermedades. El problema que tenemos es que el uso irracional de estas multiples terapias no fueron bien orientadas, llevan a la emergencia de los germenes multiresistentes, que ocupa buen numero de trabajos y ocupaciones. Asi como aparecen germenes multiresistentes se desarrollan nuevo frmacos. o Pero aumentan los costos y no necesariamente la efectividad. Definiciones o Antibiotico Sustancia que tenga origen natural o sintetico y que tenga una caracteristica que suprima e incluso inhibir el crecimiento de otros germenes y eventualmente puede llevar a la destruccion total. Si uno mira el origen de la palabra significa algo contra la vida. Estas se utilizan para controlar algunos germenes. o Hay varias formas de clasificar estos frmacos Origen Natural o Primera fuente conocida o Seguimos estudiandola por que es muy selectiva o Ahi estan entre otros los frmacos ms imporntates Penicilinas Cefalosporinas Origen generalmente de hongos. SemiSinteticos o Conociendo ya la estructura quimica, las fuentes de los frmacos, una vez identificada se pueden modificar y se obtienen modificaciones o Aadirle grupos quimicos funcionales que permiten recuperar la actividad del farmaco aumentar la cantidad de germenes que el frmaco puede cubrir. Sinteticos

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Se ha logrado desarrollar grupos de frmacos totalmente sintticos.el laboratorio para blancos objetivos en las bacerias. Sulfas Quinolonas o Entre otros grupos quimicos o El doc manuel elkin patarroyo ojala se gane el premio nobel de medicina por que fue el primero en crear vacunas sinteticas. Actividad sobre los germenes Capacidad que tienen un farmaco de actuar sobre diversos grupos como se clasifican las bacterias, desde el punto de vista clinico las clasificamos en tres grandes grupos segun la coloracions o Gram + o Gram Otra caracteristica o Anaerobicos o Aerobicos Segun espectro de accion Espectro reducido: o Solo cubre un grupo de estos germenes. o Penicilina G Gram +. Cubre algunos anaerobias pero es muy limitada. Espectro ampliado o Cubre gram + pero son capaces de cumplir gram y algunos anaerobios. o Familia de las penicilinas Amoxicilina Cubre gram +, gram e incluso algunos anaerobios. o Piperacilina Cubre muy eficientemente los gram Sobre algunos gram + que son incluso resitentes a otros frmacos. o Aparecen unos que realmente tienen fortalezas que cubren gran cantidad de bacterias y no solamente estas sino que tambien cubren algunos protozoarios, la malaria, toxoplasma gondhi. Tetraciclinas Macrolidos Quinolonas Algunas sulfas. Segun el rango de accion es la clasificacion que ms se trabaja en clinica. o Los ms importantes en medicina clinica son los que alteran una caracteristicas de las celula bacteriana y que es propia de estas celulas y que es la necesidad de tener una estructura como la pared, y esta cuando se es el blanco de accion garantiza sustancia que tiene una alta eficiencia contra el germen pero probablemente va a afectar muy poco las celulas del huesped. bala magica.

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Capitulo de las penicilinas, cefalosporinas y los nuevos betalactamicos. Bombas atomicas de los antimicrobianos. Importancia en terapeuticas pero que actuan en una estructura que puede tener la estrucuta huesped que es la membrana celular o Polimixinas Anfotericina b o Como blanco de accion muy particular de la celula micotica o Es uno de los mas importantes antimicoticos o Puede generar alteraciones o En este seria el rion Dificultades por su efecto: Inhiben los procesos de sintesis de prs a nivel de la bacteria Hemos usados las bacteriaspor la famosa tecnologia del DNA recombinante para que las bacterias nos sinteticen frmacos: La insulina, la hormona del crecimiento. Hay algunos procesos que son similares a los del huesped Logicamente los famracos que pmodifican la sintesis de prs pueden eventualmente tener un buen numero de efecto indeseables. Esta inhibicion puede ser Reversible o Lo hacen una gran cantidad de farmacos o Ej: Cloramfenicol Macrolidos Quinolonas Nuevos Irreversibles o Una vez producido el bloqueo de los ribosomas el proceso queda bloqueado Aminoglucosisdos Amplia utilidad en terapeutica Papel muy definido y de mucha precaucion en la medicina clinica. A medida que vamos avanzando es por la resitencia. Hay algunas bacterias resistentes a todos los que inhiben la sintesis de la pared de tal manera que nos toca recurrir a los que inhiben la sintesis o trabajar en un area critica como es Farmacos que alteran la replicacion de los acidos nucleicos Alterar el metabolismo Impidiendo la aparicion de precursores, alterardo su bd o Precursores de acido folico alterando el ciclo vital Alterando procesos claves como desoblamiento de DNA Alterando la actividad de enzimas como la RNA pol como el caso de la rifampicina

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Estos farmacos seran importantes cuando hay problemas de resistencia o cuando hay terapaia conjunta para controlar una infeccin. Hay germenes que son resistentes naturales, tienen mecanismos de resistencia natural Ya sus cepas son resistentes y tienen varios sistemas de resistencia. Lo que hacemos en terapeuticas es asociar varias de esta moleculas asi queda muy dificil actuar sobre diferentes fuentes de resistencias. Casi siempre hay que asociar farmacos no se recomienda la monoterapia.

Tipo de efecto Bactericida o Una vez interactuan con el germen se puede producir la muerte directamente alterando funciones vitales o Penicilina. o Vancomicina o No estan sujetas a la actividad inmunologica del huesped. Bacteriostatico o Generan un proceso de estabilizacion en la multiplicacion de bacterias o Solo detienen procesos de replicacion bacteriana para lograr el control total de la enfermedad o Se requiere que el indivivuo tenga una buena rta inmunologica. o Cuando uno revisa en detalles estos farmacos algunos se definen como bacteriostaticos sin embargo en terapeutica por la cantidad que se tienen del farmaco algunos se consideran bactericida (se requeiren cantidades muy pequeas del frmaco) algunos macrolidos, algunas tetraciclinas. o Cuando veamos los protocolos que se han ido desarrolando para tto de enfermedades llaman la atencion por que se coloca un bacteriostatico como primera linea para tto de una enfermedad por ejemplo en un paciente con sida. Este no tiene defensa y el problema de el es que tiene una infeccion por un germen y le vamos a prescribir un bacteriostatico. Probablemente el farmaco para este ejmemplo tiene un efecto bactericida. Otros conceptos que tienen poca repercusion empirica por que todavia no hemos dado suficiente argumentacion Toxicidad selectiva Faramcos con efecto letal contra la bacteria por alterar estructuras especificas como la pared y realmente no comprometen para nada el huesped. Pudiera uno pretender que las penicilinas estan muy cerca a este concepto pero tienen un tremento problema y es que como muchas moleculas extraas presentan reacciones de tipo de hps. Tienen otros efectos que lo hace que la palabra no generar dao no esa verdad El farmaco ideal todavia no lo tenemos disponible. Efecto posantibiotico La actividad de la bacteria sigue alterada aun cuando los niveles que tenemos del frmaco estan muy bajos

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La bacteria una vez se expone a un famraco antimicrobiano queda con alteraciones que facilmente terminan con la muerte es esta celula a pesar de que ya no esten las concetraciones altas. Tto por 5 dias pero es muy probable que germenes que hayan sobrevivido por esas cantidades que quedaron se mueren. Generan alteraciones en la estructura bacteriana que la matan. Efecto inoculo Capacidad del antimicrobiano cuando interactua en una poblacion mixta de bacterias de seleccionar algunas cepas y desgraciada mente las que seleccionan son las que pueden tener resitencia natural a estos farmacos Su uso tendria este riesgo, cepas que terminan generando problemas. No todos los farmacos tienen esta caracteristica Son capaces de penetrar al interior de leucocitos Potencia mecanismo que usa el PMN para generar la muerte de la celula bacteriana Farmacos que se concentra en los lisosomas de la celula de defensa tienen este efecto que incluso podria ser un efecto posantibiotico. Concentracion inhibitoria Minima CIM No se habla de dosis efecitva 50 Concepto que mas nos interesa para comparar los farmacos Permite comparar la eficacia de los antimicrobianos Cuando estemos estudiando los grupos farmacologicos podemos decir este famraco es altamente eficaz para tales germenes, la palabra eficacia se relaciona con las cantidades que se requieren para alterar el crecimiento bacteriano. Este CIM se define como la concentracion mas baja del farmaco que previene el crecimiento bacteriano en un medio adecuado para el crecimiento de la bacteria dejando un periodo de 18 a 24 horas, en un medio de cultivo adecuado, con temperatura adecuada. Hacer las curvas dosis efectos seria muy grafico Concentracion bactericida minima CBM En algunos trabajos se cuenta con esta concentracion Cantidad mas baja segun curvas de dosis efecto que logra eliminar el 100% de las bacterias. Puede hacer uno por medio del cultivo Administrando el antimicrobiano toma el suero del paciente lo diluye y lo enfrenta a colonias de bacterias Miran a que dilucion el suero logra controlar esta bacteria. Concentracion antimicrobiana minima CAM Cantidades o concentracion de frmaco en el sitio donde esta la infeccion. Para que sea ultil en terapeutica esta cantidad debe ser por lo menos igual a una concentracion inhibitoria minima. Tiene que ver directamente con la parte cinetica por que si por ejemplo tenemos una infeccion a nivel pulmonar y el responsable es un neumococo y la CIM de la penicilina para el neumococo es 0.01 ug/ml cuando yo administro el antimicrobiano, minimo deberia tener el liquido pulmonar o pleural 0.01 ug/ml del frmaco. Logiamente que uno quiere tener mayor cantidad de frmaco.

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Uso racional o Es importante tener muy bien definido que es una infeccion bacteriana. o Hay un porcentaje que hacen neumonia y lo hacen por germenes diferentes al s. Neumonie. o Y veiamos que haciendo terapeutica partimos de que todos los pacientes tienen infeccion por neumococo y nos encontramos con la sorpresa de que cuando se hacen los estudios no todas las neumonias se hacen por bacterias sino que tambien por virus, ej: parainfluenza. o Importante en medicina clinica Definir si la enfermedad es de tipo bacteriano Definir que caracteristicas tienen este huesped. o Conocer la terminologia nos permite sospechar, tengo un paciente con neumonia, clinicamente tengo como orientarlo pero tambien no puedo identificar el germen. o Se puede tener una gran fortaleza que es que puedo tomar muestras y enviarlas al laboratorio y definir quien es el responsable del proceso de terapia. o Una vez tengo este proceso tengo que definir si el paciente es candidato a antimicrobiano, y esta es la primera confrontacion a conocer catacteristicas de estos farmacos. o Definamos algunas cosas de ellos y al final damos un ejemplo de los que dariamos en la profilaxis. o Vamos a reconocer la clinica de una enfermedad infecciosa por bacterias Esputo Fiebre Hallazgos de las radiografas o Es muy importante definir el sitio a veces no es facil o Se puede identificar, tener en cuenta que se requiere en la cinetica para ingresar al sitio SNC. Importante que cruce la barrera hematoencefalica BFP Corioamnionitis requerimos farmacos que la crucen adecuadamente o Hay pocas medicinas que no se pueden olvidar cuando hay abscesos, es muy importante el drenaje de esos abscesos. o Tener muy claro para enviar la muestra que es correcta a los laboratorios. o Si tenemos un nio o un ancianos debemos tener en cuenta muchas catracteristicas. La rta inmunologica Pacientes de tercera edad no es muy facil usar la fiebre como un signo clinico Pueden hacer lo contrario, incluso hipotermia Alteraciond e la funcion renal o hepatica o Mujeres embarazadas Se altera o va a ser diferente el volumen de distribucion Estos frmacos obtienen menores cantiades y tendria que dar dosis mayor Evitar los farmacos que son teratogenos o Difucultad: Hstoria clinica: antecedentes de enfermedades convulsivas, precaucion para la penicilina y algunos de los nuevos b lactamicos como el imipenen que se considera que precipita crisis convulsivas por que reduce el umbral para focos epilepticos. Peude que el paciente tenga un buen control de la enfermeda de base pero hay que tener precaucion. o Farmacogenetica

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Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. La cual los hace susceptible a los procesos de anemias hemoliticas por que aquellos farmacos que sean oxidantes que son un mecanismo por el cual trabajan todos estos frmacos es liberar radicales y si el individuo no tiene una buena regulacion del stress oxidativo altera los globulos rojos. Cuando los pacientes estan transplantados, tienen alteracion inmunes siempre se debe preferir los farmacos de tipo bactericida. Es un principio para considerar en medicina clinina.+

o o o

o o o o o o

Muestras, independientemente del sitio los hemocultivos son un buen marcador pero no en todas las enfermedades se considera la muestra como importante, si uno mira esta diapositiva es un buen mediador para el dx. La orina cada vez ocupa un lugar mas importante, como se puede detectar importantes infecciones Tracto respiratorio superior Debe ser de faringe Tracto respiratorio inferior Enfemerdad pulmonar respiratoria inferior Esputo TGI Coprologico y coproparasitoscopico Tracto urinario Orina Genital femenino Vagina, uretra. Sistema nervioso Lcr Articular Liquido sinovial. No en todos los casos se sitio sangre orina heces faringe esputo LCR requiere hacer TRS + + erstudios de TRI + + susceptibilidad TGI + + bacteriana TGU + + ETS + + + + SNC + + Hay varios metodos. Logicamente es mas facil a la mayoria de los laboratorios No es totalemtne cuantitativa pero es muy rpida y sencilla Metodos de dilucion

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Se colocan plaquitas con concentracion de antimicrobianos y miran los halos de inhibicion del crecimeinto bacteriano Cuando se hacen los metodos de dilucion se hacen metodos donde se colocan la misma poblacion de bacterias con diferentes concetraciones del frmaco. Permite una forma muy precisa de obtener las CIM, las concentraciones bactericidas y conocidos estos datos se pueden correlacionar con los niveles sericos del frmaco Lo ideal seria que la C del antimicrobiano por lo menos fuera 5 algunos 8 las CIM que se conocen para la bacterias esto logicamente cuando son susceptibles. Cuando se alteran esta relacion empezamos a hablar de que los germenes son resitentes. o Estas cifras son muy altas. Las bacterias tienen una serie de determinantes que le facilita los procesos de colonizacion e invasion y logicamente se defienden el huesped, pero cuando hay alteracion de la rta aparece el proceso infeccioso. Resistencia Lo que uno espera es que un farmaco, una cajita de petri con un numero fijo de colonia de bacterias, en 24 horas esta bacterias tienen una muy buena capacidad de desarrollo logaritmico, cuando se aplica un antibiotico y este es un bactericida lo que espera es que la cajita este toda la bacteria. Cuando es bacteriostatico loq ue uno espera es que se detenga el crecimeinto de estas bacterias. Cuando son resitentes a pesar de que este el antibiotico en la bacteria permite su crecimento. Podiamos encontrar si tenemos varias colonias de bacterias, este antibiotico va a eliminas una gran cantidad de bacterias pero va a seleccionar las cepas y logicamente estas crecer sobre las otras, nos queda el efecto de un germen multiresistentes. Puede ser natural por variaciones geneticas, son permanentes. Una de las mas expertas es la seudomona auriginosa, es todo un reto Las bacterias pueden hacer mutaciones a medida que avanza el time, puede ser espontanea durante el uso del farmaco, o a travs del uso de estos frmacos seleccionamos mutantes. Estafilococo. Puede ser secundaria (no expontanea) Por mal uso de antimicrobianos: uso previo o presencia de antimicrobianos. Uso de antimicrobianos por ejemplo en el desarrollo de la reproduccion bovina, cerdos, ovejas, aves, donde usan antimicrobianos y logicamente los seres humanos que consumen estos productos pueden estar exponiendose a frmacos y pudieran presentar una resitencia a los ya descritos Puede ser a travs de o Plasmido o Trasposones o Importante en las gram -: resistencia mostraba algunas cosas como estas. Aqui esta gram + y gram y mirar como entre ellos se pasan informacion o La seudomona con la enterobacteria, con el v. Colerae, y con el campilobacter, entre ellos y con los vecinos gram +, estafilococos, la pandemia de los enterococos, neumococo que era tan susceptible

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empezamos a tener problemas y los estreptococos entre ellos los estreptococos b hemolitico o Ellos se transmiten la resistencia y hay dificultades terapeuticas o Ejemplo Cromosomas Se transmite la disminucion de permeabilidad de las paredes de las membranas de las bacterias. Porinas La hace mas pequea o hace menos cantidad de estas Menos posibilidad de tener acceso a los balncos de accion. Meningococos por ejemplo. Estafilococo Desarrollo enzimas que eran capaces de inactivar el antibiotico, cuando hablamos de penicilinas, la estructura quimica contienen un grupo funcional clave para el efecto farmacologico: anillo b lactamico Rompe el anillo b lactamico. B lactamasa. Ruptura del grupo quimico que inactiva el farmaco. Ya lo comparten con todos Cambio de los sitios de accion Los que mas problemas han causado Mecanismo de receptor enzimas sustrato, la mano con los dedos de guante tiene que ser perfecta la interaccion Cambio de un aminoacido de posicion y el frmaco ya no funciona Problema critico por que hace que los frmacos pierdan efectividad. La rifampicina es afectada por que algunas bacterias cambian el sitio de la ARN pol a donde se une la rifampicina. Hay unos farmacos que ingresan a la bacteria por transporte activo La bacteria tiene el sistema que facilita el ingreso Desarrolla bombas que toman el farmaco que ingresa y lo sacan El farmaco no tiene acceso al blanco de accion Tetraciclinas o Inhibiendo las sintesis de pr o entrando hasta el nucleo Es lo que hace la glicoproteina P a nivel del enterocito o en la barrera hematoencefalica. Ejemplo de estafilococo Cuando empezamos a usar

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La medicina para tto de el, no habia ningun problema, todas las cepas eran sensibles, mas del 90% Muy pocos aos despues, en los hospitales teniamos problemas, el 75% de las cepas no respondian Nos demoramos un poco mas de tiempo 38 aos para decir todas las cepas ya nada de penicilina Hoy un estafilococo seria muy extrao que todavia unos indigenas virgenes un estafilococo que ellos tengan depronto sean todavia sensibles a al penicilina. Cuando se seleccionan los farmacos, ojala uno pudiera tener el frmaco especifico para este germen, por que Poseemos una buena cantidad de bacterias, le gustaria a uno no alterar esos equilibrios o Si uno esta en exceso daar ese y no daar a los otros por el efecto de inoculo, esta es una razon de tener esta caracteristicas. o Que germenes predominan y donde esta. Efecto de inoculo Escoger el farmaco o En base a la epidemiologia o No tengo laboratorio, no es clara la clinica pero pienso que tiene una infeccion o Depronto es la infeccion es en el tgu femenino. o Por ejemplo en un aborto provocado Anaerobios y gram Usaria un farmaco que trate estos Si hay uno que haga esto perfecto, pero si no lo hay entonces dos farmacos por separado. Si tengo una infeccion a nivel del tracto respiratorio superior Predominan los gram + Estreptococos. Uno no va a pensar en gram como una primera eventualidad. Y muy segunda relacion podrian estar bacteroides. Pero tambien hay gram + anaerobicos que pueden ser tratados con el mismo frmaco. Mucosa Trs nasal Saliva Tgi estomago Duodeno Ileon colon Tguf cervix vagina [] 10.3-10.4 10.8-10.9 10.2-10.5 10.2-10.4 10.4-10.7 10.11-10.12 10.8-10.9 10.8-10.9 Relacion 3-5:1 3-5:1 1:1 1:1 1:1 100-1000:1 5-10:1 5-10:1 Anerobio/aerobio Bacteroides Bacteroides estreptocos Gram Gram Gram Gram Gram Gram -

Bacteroides Clostridium Bacteroides Lactobacilos/peptococos

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Ejemplo La profilaxis es una herramienta antes de que aparezcan los problemas En medicina ante un evento medico que tenga altas probabilidades de acompaar de una infeccion, cada vez se tiende a ser mas cuidadoso en controlar los procesos, en los quirofanos o en cirugias de amplio riesgo, se puede ver que se maneja un esuqema de areas totalmente esteriles y fuera de eso en el campo operatorio se maneja areas de esterilidad. Se garantiza que haya la menor posibilidad de usar antibioticos Cuando estas condiciones no se dan , los evento quirurgicos se consideran que tienen alto riesgo, aparece la enfermedad. Hay otras condiciones en las cuales tnemos el problema, la condicion clinica es importante por que no tnemos acceso o Tenemos que seleccionar un farmaco dependiendo de las caracteristicas del huesped, segun el sitio de infeccion cuales son los huespedes, en base a estos criterios seleccionar el farmaco o A esto se llama terapia empirica. o Es una herramienta importnate en medicina de urgencias cuando los pacientes llegan con enfermedades que pueden comprometer su vida. Y tenemos que hacer la terapia empirica. La ideal que seria esta, aqui tenemos la clinica, estamos segurisimos de la infeccion bacteriana, el laboratorio nos identifica de manera especifica la bacteria, para mayor certeza tenemos el antibiograma, podemos determinar las cantidades del frmaco en el huesped. Nuestro unico trabajo seria definir el tto y evaluar el dx. Asociacion farmacologica Cuando es necesaria una terapia empirica en pacientes ocnuna infeccion grave: una paciente con un aborto provocado. En una eventualidad septica Sospecha de una endocarditis, meningitis bacteriana. Asociar farmacos cuando hay historia de infeccion multiple Cuando sabemos que un germen es resistente por definicion Estafilococo, seudomona, enterococo, micobacteria tbc Para ellos de una vez hace mos una terapia combinada por el riesgo de infeccion Reduccion del riesgo de efectos indeseables que dependen de la dosis Que los famracos tengan mecanismo de accion diferente Efecto final es potenciador. Si esto no se hace cuando se asocian frmacoas Antagonismo o Asociar un bactericia con un bacteriostatico o Por que el bactecidida para actuar requiere que la bacteria se este replicando, que este produciendo nuevas bacterias con nuevas paredes o El bacteriostatico reduce este crecimiento.

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o Se debe preferir asociar bactericidas Preocupacion Hay antimicrobianos inductores de mecanismos de resistencia por ejemplo La induccion de b lactamasas o Imipenen o Ampicilina o Cefalosporinas o Ceftriazona Esas moleculas inducen la sisntesis de b lactamasas por parte de la bacteria, estas b lactamasas que generalmente son de alta eficiencia pueden inactivar los farmaco en si , sino contra otros potenciales farmacos que tengan la estructura de b lactamicos. Es importante conocer que proporcion del frmaco pasa el SNC antibiotico [] LCR inflamado 2-3 22 1-2 45 0 10-20 2-13 no [] LCR membranas inflamadas 4-100 36-88 5-18 89 1-53 10-20 2-13 Uso

Ampicilina Cefotaxima Penicilina Cloranfenicol Vancomicina Gentamicina eritromicina

A AA AA AA AA A N

Farmacos como la eritromicina logra muy bajas concentraciones en el LCR cuando no hay inflamacion , pero si estan inflamadas tampoco Este tipo de farmaco no se considera util para tto de enfermedades del snc. Si tuviera que usar el frmaco en SNC tendria que administrarlo directamente en el snc Otros frmacos que penetran muy mal o muy poco Vancomicina Penicilina Ampicilina Si uno mirara esa informacion deberia decir que no son utiles en terapeutica Pero cuando hay inflamacion las cosas cambian en forma favorable o La ampicilina pasa de 2-4 a 100 ug/ml Vancomicina o En condiciones normales casi no cruza la barrera o Cuando esta inflamada puede tener hasta 53 ug Otros como el cloranfenicol, cuando no esta inflamada entra casi la mitad o Cuando estra inflamada prctiamente entra todo o Este farmaco es 1 para tto de enfermedades del SNC Cefalosporinas de tercera generacion o Cefotaxima en condiciones normales logra 22 ug/gr cuando estan inflamatas entre 36 y 88 ug

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Cuando las meninges estan inflamadas nos permite acceso para tto de enfermedades infeccisas a pesar de que en condiciones normales no tendrian capacidad. o Hay farmacos que se eliminan por via renal por preoceos de filtracion, op or secrecion tubular Cuando hay enfermedad renal hay que ajustar las dosis de estos frmacos. En algunos de ellos se han desarrollado los normogramas en donde estan las caracteristicas del paciente, la edad, el peso, talla, superficie corporal, depuracion de creatinina, la dosis sugerida, Aminoglucosidos Algunas Cefalosporinas Imipenen Algunas penicilinas Algunas quinolonas Vancomicina o Tambien hay farmacos que se inactiva por metabolismo hepatico, hay que ajustar su dosis cuando hay enfermedades a ese nivel Clindamicina Cloranfenicol Macrolidos como la eritromicina Cefalosporinas Cefoperazona Cefrtiazona Algunos antiprotozoarios Metronidazol Profilaxis o Seleccionar los frmacos mas eficaces y ojala el mas selectivo para el agente o los agentes ms sopechosos de causar esta enfermedad o Debemos conocer el espectro de accion o Debe ser bactericida o Razon cinetica Inicar el tto en el tiempo anterior del procedimiento donde se logran las concentraciones maximas en el suero Si lo vamos a dar por via oral sabemos que el pico maximo es 1 hora, tendriamos que darlo antes de. Si es por via parenteral se da simultaneamente ocn el inicio de la antestesia: 5 minutos antes de inicio de la cirugia. o Las dosis del farmaco deben garantizar niveles entre 4 y 8 veces las CIM conocidas o El numero seria si la cim es de 1ug/ml la dosis que deberia garantizar es al rededor de 4 a 8 ug/ml en suero. o El uso del farmaco debe durar solo lo que dura el procedimiento o el riesgo, generalmente la vmb de farmaco es suficiente para que sea una dosis unicamente. o En cirugia plastica cuando hay arreglo total la duracion sea 8-10 horas, tendran que repetir el antimicrobiano para garantizar el cubrimiento. o Situaciones Cirugias

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Traumas Patologias Con infecciones recidivantes Fibrosis quistica Reflujo por alteraciones de ureteres, mal implante Fiebre reumatica o Que vayan a aser sometidos a procedimeintos odontologicos. Para cirugida candiovascular Reemplazo de una valvula cardiaca Debe cubrir a potenciales patogenos S. Aureus S. Spidermidis Difteroides Enteroroco Puede ser un solo farmaco: o Cefalosporina de primera Cubre adecuadamente a todos: Cefazolina Se dan 2 gramos IV practicamente en el momento en que se induce la anestesia. Plan B o Por que paciente puede tener alergia o eventualmente puede tener una informacion muy precisa de resistencia a la cefalosporinas Vancomicina 1gr IV pero por la cinetica del farmaco lo damos una hora antes de inducir la anetesia. La absorcion es muy lenta 30-1 hora.

ANTIMICROBIANOS QUE INHIBEN LA SNTESIS DE LA PARED BACTERIANA

De los inhibidores de la sntesis de la pared, tenemos: o los b lactmmicos como tales o otros donde estn la vancomicina bacitracina.

PENICILINAS Son los que 1928 Fleming trabajando con unas bacterias, encontr que la penicillium inhiba el crecimiento bacteriano en ese cultivo, y de all 1936 se descubri la penicilina, cuyo nombre se coloc en honor al penicillium descubierto por Fleming.

FAMILIAS

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Familia natural o penicilina G o Pencilina G, tenemos tres tipos: La penicilina cristalina viene en dos sales o sdica y potsica o vienen en presentaciones de ampollas de 1 a 5 millones de unidades internacionales. o Es la nica familia de antimicrobianos en donde viene sus unidades no es mg si no en unidades internacionales. Penicilina procanica o cuya variedad es la clemizol penicilina. o El clemizol es un antihistamnico. o Vienen en ampollas de 800.000 a 400.000 y 1.000.000 de unidades internacionales. o Las de 800.000 es la que mas se utiliza en nuestro medio. Penicilina benzatnica que es el bencetacil. o Es mas conocida de todas o Vienen en ampollas de 600.000; 1,2 y 2,4 millones de unidades. o La que ms se usa en nuestro medio es la de 1,2 millones.

La cristalina es exclusivo para uso intrahospitalario. La procanica nombre comercial el allerpem. Bezatinica: bencetazil

Ahora se necesita una frmula mdica, para que se expendan estos frmacos.

Los beta lactmicos se denominan as por la presencia del anillo beta lactmico, el cual le da la propiedad a este tipo de frmacos. Se llaman penicilinas por la presencia del o anillo A que es el anillo amino penicilinoico es que en ltimas le da la propiedad de sensibilidad, es decir si es alrgica la persona y no. o anillo beta lactmico es el que le da la propiedad antimicrobiana a este tipo de sustancias.

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HISTORIA

Las amidasas rompen el anillo entre el carbn y el nitrgeno, y la ms conocida, las betalactamasas. La bacteria lo que hace es llamar betalactamasas para que rompan en ese sitio el anillo betalactmico, generando prdida de la actividad antibacteriana y por ende se genera resistencia. Su administracion es parenteral o La penicilina cristalina se administra por va endovenosa o la penicilina procanica y benzatnica se colocan intramuscular. Son inestables a ph cido, menciona la literatura que si se aumentan las concentraciones de penicilina pudiera soportar el ataque del cido clorhdrico, pero no tiene ninguna razn, por eso se dio el uso va oral de este tipo de penicilinas. Entonces empezaron a buscar una penicilina que se pudiera administrar por va oral y fuera resistente al ph cido, o apareciendo la penicilina V o fenoximetilpenicilina nombre comercial el penvk o Viene en tabletas, suspensin. La actividad de la penicilina V era similar a las penicilinas naturales, pero no igual de eficaces, y empieza a surgir la resistencia del estafiloccocus aureus. En 1942 se inicia el manejo clnico de la penicilina al ao 1946 haba resistencia a la penicilina y produjo beta lactamasas. Entonces se busco las penicilinas semisintticas resistentes a las betalactamasas o encontramos el patrn de todas la meticilina o hay otras como la nafcicilina o Y estas dos que son las mas conocidas la oxacilina cuyo nombre comercial es la prostafilina famossima dicloxacilina o diclocil esta dicloxacilina se caracteriza por que si no se toma cada 6 horas como debe ser, hay una reaccin gstrica severa. o Y la flucloxacilina. La penicilina V y la resistente a las betalactamasas o se caracterizan por que su espectro era muy similar al de las penicilinas naturales, es decir, un espectro reducido. Entonces se crearon penicilinas de espectro ampliado: o Aminopenicilina ampicilina amoxicilina tienen un espectro similar al de la penicilina ms otros gran negativos. o Carboxipenicilinas Como no cubrian algunos se uso La Carbencilina la Ticarcilina Ellas son consideradas antipseudomonas. o Ureidopenicilinas

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Piperacilina patron mezlocilina la azlocilina. Acido Resistente Resistente Resistente Penicilinasa Sensible Resistente Sensible Sensible Induce px de b lactamasas Espectro Reducido Reducido ampliado

Frmaco Penicilina V Oxacilina Amoxicilina Ampicilina

De las penicilinas semisintticas o la penicilina V ya resiste el cido es sensible a la accin d las penicilinasas. Las betalactamasas las clasificaron en dos: Las penicilinasas que trabajan sobre la penicilina Cefalosporinasas que trabajan sobre las cefalosporinas. Si no se sabe si es una o la otra toca decir beta lactamasas. Su espectro de accin es reducido, es muy similar al de las penicilinas naturales. oxacilina o que es resistente a las beta lactamasas o resiste el cido o resiste la penicilinasa o sigue siendo su espectro reducido. La amoxicilina o es resistente al cido. o Sesible a penicilinasa La ampicilina o es una aminopenicilina o inductor de las betalactamasas o es sensible a la accin de las penicilinasas. o Las aminopenicilinas (amoxi y ampicilina) son sensibles a la accin de las betalactamasas. o Asociado a esto, si se coloca ampicilina ms otro, la ampicilina es inductor de la produccin de beta lactamasas. o Es un problema que tiene la ampicilina. Farmacocinetica Las penicilinas tienen una absorcin variable y dependen del ph si se pudiera colocar pudiera colocar una gran concentracin de penicilina pudiera soportar el cido, pero eso no se hace. Y es lo que tiene la penicilina V que puede soportar el ph Se usa por va parenteral.

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Dentro de las penicilinas g naturales, la diferencia est en la vida media. o Penicilina cristalina: 30 minutos a 1hora y media. Generalmente, dependiendo del esquema, hay un esquema en donde se colocan cada 4 horas y otro donde se colocan cada 2 horas. o Penicilina procanica: 8 a 12 horas. Se coloca cada 12 horas, hay otro esquema donde se coloca 1 al da. o benzatnica es de 3 a 4 semanas. Esta nunca va a alcanzar los picos que tienen la cristalina y la procanica pero por su permanencia, y concentracin plasmtica, es lo que le da la propiedad antibitica a la benzatnica. Entonces podemos encontrar una penicilina cristalina con una alta concentracin, pero a la vez, una procanica, se puede encontrar esa concentracin y va a tener muy buena actividad, y es una caracterstica que no tiene ningn otro antimicrobiano. La penicilina es un muy buen antimicrobiano, y tiene tal vez una de las concentraciones ms mnimas y efectivas para su mecanismo de accin.

Penicilinas de espectro resistentes a las betalactamasas y las de espectro ampliado: o La dicloxa, ampicilina y amoxicilina son estables a ph gstrico. o En cuanto a su biodisponibilidad encontramos cambios: La ampicilina es un 62% Amoxicilina: 93% Gran ventaja Gracias a esto se puede lograr niveles de ampicilina de 4 a 8 microgramos por mililitro. Si se desea una mejor absorcin ojal con el estmago vaco. El problema en la poblacin es que siempre lo mezclan con lcteos en especial en peditricos, sobre todo cuando se dan para paciente pediatricos, y lo ideal de los antimicrobianos es no mezclarlo con lcteos porque cambia la absorcin de los medicamentos. La ampicilina tiene una ventaja sobre la amoxicilina la ampicilina se puede administrar por va parenteral se puede administrar por va endovenoso y alcanza niveles de 20 a 50 microgramos por mililitro. o La dicloxacilina y la oxacilina La oxacilina se administra por va parenteral La dicloxacilina por va oral. o De las resistentes a las betas lactamasas la meticilina y la oxacilina se colocan va parenteral a dicloxacilina va oral. Todas las penicilinas tienen una alta unin a protenas plasmticas. En general, la concentracin en tejidos es similar en el plasma,

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excepto prstata ojo cerebro. Si se tiene una barrera hematoenceflica sana, no pasa la penicilina. Para que haya concentracin de penicilina en el cerebro o tiene que estar inflamadas las meninges o para tener un espacio mayor o que pueda ingresar la penicilina. En cuanto a la excrecin es muy rpida o la orina toma un color particular. o El 10% es por filtrado glomerular y el 90% por secrecin tubular. Su vida media es de 30 minutos en el caso de la cristalina o pero en pacientes con falla renal aguda, puede llegar hasta 10 horas, se puede prolongar. CONCENTRACIN MENINGES SANAS EN LCR CON CONCENTRACIN INFLAMADAS 8-18 4-100 36-88 EN MENINGES

PENICILINAS AMPICILINAS CEFOTAXINA (cefalosporina)

1-2 mcg/ml 2-3 mcg/ml 22 mcg/ml

Si tengo un pte con meningitis al primer da de tratamiento se alcanza una concentracin muy buena y en la medida en que se va haciendo el tto va disminuyendo la concentracin, porque la penicilina ya no puede pasar por la barrera hematoenceflica. Por ello, al primer da de tto hay una buena concentracin y al dcimo da de tto no penetra casi nada al sistema nervioso. Entonces, si la meninge est indemne, la penicilina no atraviesa la barrera hematoenceflica, para atravesar las meninges, deben estar inflamadas.

Las aminopenicilinas o tienen una vida media entre 1,5 a 2 horas o la sugerencia a partir de esto, es que la ampicilina se administrara cada 6 horas. La dicloxacilina o tiene una vida media de 1 hora o se sugiere que se administrara cada 6 horas. Hay una sustancia que no se encuentra en nuestro medio o es el probenecid (uricosurico) el cual utiliza cuando va a ser excretado por el rin, usa los mismos mecanismos de la penicilina pero este bloquea el transporte de penicilina por secrecin tubular . Al bloquearlo, la penicilina en vez de durar una 1 hora, aumenta su vida media biolgica.

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Se usa para mantener en circulacin y mantener la vida media de esta sustancia, por que va a salir activa. Si por esa secrecin tubular que sale activa, se reabsorbe nuevamente, perfectamente va a volver a trabajar esa penicilina. FARMACODINAMIA DE LA PENICILINA Al igual que los beta lactmicos, se unen a pr fijadoras de penicilina los pup o pr de unin a penicilina o las cuales son enzimas de transpeptidacin o tienen unin covalente o por lo cual inhibe la reaccin de transpeptidacin y la sntesis del peptidoglicano. La diferencia establecida entre las bacterias gram negativas y las gran positivas, y a partir de all esta reaccin de transpeptidasa, se ve bloqueada por la accin de las penicilinas. Otra cosa fundamental de los beta lactmicos o es que son bactericidas. o Pero algo fundamental es que la bacteria tiene que estar en crecimiento. o Ojos con las asociaciones, hay algunas asociaciones. o Los bacteriostticos a determinadas concentraciones pueden volverse bactericidas. o Pero si se coloca un bactericida junto con un bacteriosttico, hablando de los beta lactmicos, el efecto bactericida se estara perdiendo, podra llegar a ser antagnico. o La accin bactericida de la penicilina al final, ser la remocin del inhibidor de las enzimas autolticas de la pared celular. o Se activan esas enzimas y empieza atacar la pared de la bacteria, produciendo lisis de la bacteria y su muerte. Vemos la diferencia de las paredes, la pared celular de las gram positivas es esa unin de peptidoglicanos. Las beta lactamasas de las gram positivas o se ubican alrededor de la bacteria. En las gram negativas o hay una capa externa y una interna o las beta lactamasas se encuentran en el espacio entre las dos membranas o por ello es tan difcil manejar los gran negativos o son los que generan ms resistencia, por que las beta lactamasas se encuentran entre esas membranas. La pared de peptidoglicanos est formado por la o N acetilmuramato o N acetil glutarato entre ello se va a consolidar la unin. o Cuando esto sucede, la penicilina rompe las cadenas de peptiacin que tenemos. o Al romper el enlace quedan las cadenas sueltas y entran en accin las enzimas autolticas generando la lisis bacteriana y la muerte de la bacteria.

RESISTENCIA

Produccin de betalactamasas o Fue la primera

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Impermeabilidad a las porinas o por lo tanto las penicilinas no llegan al sitio de las protenas de unin. o Para que penicilina que atraviesa, tiene que ir por accin de unas porinas, para ingresar a las pr de unin o si se vuelve impermeable, pues no se puede llegar a las pr de unin. Se disminuya o carezca de la afinidad de las pr de unin por los beta lactmicos. o La afinidad es muy buena, entonces si la bacteria cambia un aminocido, cambia totalmente la afinidad. Activacin de bombas de flujo en la membrana celular o hay bacterias que se especializan en eso, entonces cuando llega el frmaco, supuestamente las bombas son necesarias, para que pueda salir de la bacteria o lo que hacen es formalizar que la bomba sea muy efectiva para la salida. Falla en la activacin de enzimas autolticas en la pared celular o entonces no se va a producir la lisis y por lo tanto no hay destruccin bacteriana. Formas deficientes en la pared celular o son las formas L o por lo cual no sintetizo peptidoglicano o y las penicilinas no van a poder actuar o Por ejemplo en goodman apare el gen producido por el estreptoccocus, que es el estreptococcus 2b, este estreptococo tiene ciertas partes que son codificadas para betalactamasas y otras que son para la formacin de este tipo de membranas.

Dao en las protenas de unin. Una de las acciones de los beta lactmicos es llegar a la unin, entonces se puede tener presencia de betalactamasas. Las bombas de flujo se vuelven ms activas, ingresa el frmaco pero las bombas de flujo lo saca ms rpido, entonces no va a tener tiempo de hacer la actividad sobre las protenas de unin. Las penicilinas su espectro de accin es estrecho.

ESPECTRO DE ACCIN Le pegan bien a los gram + o muy buena accin sobre ellos o alta sensibilidad o No se encuentra su concentracin en ningun otro antimicrobiano Tienen una sensibilidad muy alta de: 0.001 a 0,5 unidades por militro. Familia de los cocos o Estreptococos Pyogenes Grupo beta Pneumonie Aunque esta aprendiendo a ser arizco Viridians

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muy buena actividad. o Peptoestreptococos Neisseria Corynebacterium treponema pallidium o afortunadamente el trponema es muy sensible. Actinomices Pasteurella Anaerobios gram negativos o tipo bacteroides melanimognicos. Y pare de contar por que estos que tenemos aca son de sensibilidad variable. SENSIBILIDAD VARIABLE: o Estafilococo aureus o S. Epidermidis o Listeria o Clostridium Asustanto a mas de un centro de investigacion por que esta siendo resitente a todo. o Bacilos anthracis Pros carbunclo. Pero los gringos empezaron a mirar otra herramienta que esta ahi y son las quinolonas. Entonces para el manejo de estas Penicilinas Quinolonas. o campilobacter SENSIBILIDAD POBRE o Enterococo faecalis o Proteus mirabilis o Brucella o Haemophilus o bordetella. o Si uds ven son gram y entonce son sirven RESISTENCIA: o Coliformes o Salmonella o Nocardya o Vibrio o E. Coli o Para estos tenemos otras herramientas pero no se justifica para ellos.

USOS CLNICOS: Infecciones por estreptoccocus

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o Amigdalitis o Neumonas Endocarditis por estreptococcus viridians Uretritis gonococcica o En algunos sitios puede ser usado pero aqui no. Ttanos Difteria Gangrena gaseosa Sfilis Actinomicosis. Fijense que el espectro esta muy reducido a cocos.

DESVENTAJAS DE LA PENICILINA: Es muy sensible al cido ph cido por eso se da por va parenteral. Rompe el anillo beta lactmico, no acta sobre los gram negativos: E coli, salmonella, shiguella, Su mayor accin es sobre gram positivos, en especial los estreptoccocus.

PENICILINAS SEMISINTTICAS ESPECTRO DE ACCIN DE LAS AMINOPENICILINAS. Similares a las penicilinas naturales, activida docntra gram + Pero le pegan a un gram negativo o Hemophilus La ampicilina tiene una gran accin contra o enteroccocus fecalis o es de las pocas herramientas para enteroccocus. Si uds recuerdan las penicilinas no le pegaran a o Salmonella o Shiguella o E. Coli o Proteus Se amplio el espectro, por ello se llaman penicilinas de espectro ampliado, le pegan a gram + mas algunos gram ya que le pegan a las o Salmonelas o shguelas o E. Coli o Proteus

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cosa que las penicilinas no hacan. Es decir, le pego a gram positivas y algunas gram negativas. No tienen accin sobre o Pseudomonas o Klebsiella o enterobacterias ni anerobios tipo bacteroides fragilis. El inconveniente o es que son sensibles a las beta lactamasas o otra de las maneras que tiene los gram negativos, para generar resistencia es por la generacin de plsmidos. Resistencia por plsmidos a cepas de Salmonella Hemofilus E. Coli Gonococo

USOS CLNICOS: Infecciones por haemophilus o Otitis o sinusitis Infecciones no complicadas de TGU (tracto genito urinario) por E. Coli. o El 95% de infecciones urinarias es por E. Coli. o Y no se lo colocan por dar cefalosporinas de tercera, quinolonas. o Si esto se llega a complicar despues no va a tener herramientas. Fiebre tifoidea Endocarditis por enterococos fecalis o combinada con un aminoglucsido ( amplicilina ms aminoglucsidos). o Los aminoglucsidos trabaja muy bien en compaa. Infeccin intestinal por shiguellas. o En enfermeda diarrica aguda del viajero. PENICILINAS RESISTENTES A BETA LACTAMASAS Estamos hablando de meticilina, oxacilina, dicloxacilina. Espectro de accin similar al de la penicilina g pero son menos activos contra todos los grmenes. Se usan en caso de infeccin producida por estafilococo aureus. o Si es pro primoinfeccion de el (osea que no esta toreado) trabaja muy bien. La dicloxacilina o tiene buena concentracin en la piel o cuando estn los ueros o los abscesos. El problema es que ya hay cepas intrahospitalarias resistentes a las penicilinas resistentes a beta lactamasas. Encontramos estafiloccocus auresus MR, que es meticilino resitente. CARBOXIPENICILINAS Su espectro de accin o es similar a las aminopenicilinas o Se amplia un poco el espectro se usa para pseudomonas aeruroginosa

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proteus algunas cepas de enterobacter cosa que no la manejaban las aminopenicilinas. La indicacin clnica o es en infeccin por pseudomonas o el problema es que la pseudomona tiene una resistencia natural o Cuando sale la carboxipenicilina al mercado, le dio garrote a la carbenicilina ya no sirve usar carbenicilina Por eso se usa la ticarcilina que es similar a la carbenicilina pero es 3 veces ms activa contra las pseudomonas. Por eso se usa mas esta. Tiene efecto hipocalmico, y antiagregante plaquetario. UREIDOPENICILINAS: Espectro o Similar a las carboxipenicilinas. o Pero se agranda el espectro, le pega a anaerobios bacteroides fragilis. klebsiella serratia proteus enterobacter. o Es una penicilina de espectro muy amplio de ellas el modelo es la piperacilina o que es la ms activa contra pseudomona (pero no la aeuriginosa) maltophila cepcia ptida o El problema es que todas son sensibles a beta lactamasas. Uso clnico importante en o ptes neutropnico con fiebre, asociado a un aminoglucsido. o Es alternativa (por alla una tercera) en el manejo de infeccin por pseudomonas. Las primeras herramientas contra seudomona son las cefalosporinas La segunda seria las carboxipenicilinas Ticarcilina. o En infeccin nosocomial por microbacterias tricarilinico resistentes. Las penicilinas son los antimicrobianos con mayor toxicidad selectiva. o Estn por encima del ttulo, le pega a la bacteria pero no a la cel husped. REACCIONES ADVERSAS A LAS PENICILINAS La ms grave es la hipersensibilidad. o El anillo A (Acido penicilinoico) es el que lo marca.

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Este es el que se administra para hacer la prueba pero aca lo que hacemos es diluir diluir y llega al momento en que ud no sale si es la penicilina o el anillo lo que produce la sensibilidad. o Hay que hacer la prueba de hps. La enfermedad de suero o 7 a 10 das luego de exposicin La penicilina a dosis alta o induce convulsin. o Es un proconvulsionante. La oxacilina o Hepatitis la meticilina o nefritis la nafcicilina o neutropenia. La ampicilina o colitis pseudomembranosa. Edema angioneurtico. Ezcema Rash Neurotoxico a altas dosis En pediatria paciente menores de un ao o Colocar libremente penicilina por que los niveles de Ig M e Ig G todo bien le mantienen los niveles altos y el nio no va presentar reaccion alergica Hasta que le pasa auno uno dice: no se confie de esto Paciente que le vaya a dar penicilina paciente que debe hacer la prueba Hay Hps sensibildad cruzada con las cefalosporinas o Se incrementa o 15% de hps

CEFALOSPORINAS

Son faramcos que tiene la caracteristica o En el nucleo de cefalosporina el anillo A cambia, tienen 6 lados y el de la penicilina era de 5 o Este es el 6-aminocefalosporanico o En su contenido posee un anillo b lactamico que le da la caracteristica de antimicrobiano o Las cefalosporinas vienen en generaciones netamente cronologicas

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o Se diferencian segun las cadenas laterales que posean o Primera/ segunda / tercera / cuarta generacion Cefalosporinas de primera generacion o Frmacos Cefalotina Cefazolina Cefalexina Cefradina Cefadroxilo o Caracteristicas Son las que mas se utilizan de manera ambulatoria Cuando encuentran asi es que el cefadroxilo es para administracion via parenteral pero despues en el analisis lo logra. Cefazolina es quien alcanza los niveles sricos mayores relacionados con la CIM Todas ellas tienen pobre penetracion al LCR No son herramientas utiles en meningitis o en SNC En cambio muy buna concentracion en pleura y amnios. Procesos neumonicos o EPI. Aqui esta todo el eje de las familias de las cefalosporinas, el R1 parece y esta es la cefalexina Y es resistente al pH gastrico por adminsitracin va oral. Es resistente al ataque de betalactamasas pero sensible al ataque de las cefalosporinasas. Significa que las betalactamasas son penicilinasas y son cefalosporinasas Si tengo determinada infeccion por una cepa resistente a penicilinasa pudiera utilizar una cefalosporina. o Espectro Ampliado S. Aureus Neumococo Activos contra E. Coli Proteus mirabilis Klepsiella No sirve para Enterococo Actinomices Si miramos el espectro es como si estuvieramos hablando de una aminopenicilina Puede servir contra cocos gram +, y tambien le pega a e. Coli, coliformes, fijese estafilococos, proteus y kelpsiella: aminopenicilinas y un poquito de carboxipenicilinas. Que no va servir Algo que digimos ayer que servia la ampicilina: el enterococo. Las cefalosporinas no tienen actividad contra el enterococo fecalis. Y el actinomices: quien le pega al actinomices: Penicilina. Pero es de espectro ampliado a pesar de eso. o Usos clinicos Alternativa a la penicilina por resistencia

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Produccion de b lactamasas tipo penicilinasa O por hps Infeccion urinaria no complicada Ya tendriamos dos herramientas: o Aminopenicilinas o Cefalosporinas de primera generacion Infeccion respiratoria baja Sinusitis u otitis Por que tambien va a servir contra haemophilus, neumococo. Celulitis y piodermitis Cocos que habiamos colocado inicialmente Si tenemos aminopenicilinas y cefalosporinas de primera uds van a ver que hay una muy similar analogia en el espectro de accion y uso clinico. Cefalosporinas de segunda generacion o En total hay 8, coloque 6 pero de esas solo hay 4 en el pais o Farmacos Cefaclor Cefamandol: Nuestro pais Cefoxitina : nuestro pais Cefuroxima Cefotiam Cefmetazol Las que mas se utilizan son Cefoxitina Cefuroxima o Caracteristicas Primera gran diferencia Habiamos dicho que con las primeras soportaban el embate de las penicilinasas pero no de las cefalosporinasas Aqui ya son mas estables contra el estable de las b lactamasas No estan diciendo que son invencibles pero que pueden soportar determinado ataque o Espectro Tiene mayor actividad frente E. COLI Klepsiella Haemophilus Salmonella Estafilococos Se esta orientando hacia gram Puede pegarla a gram +, pero indiscutiblemente lo uqe hay que hacer es dejarlos para infeccion por gram por que tienen mayor actividad que los de la primera generacion La cefoxitina es activa contra un anaerobio Bacteroides fragilis

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Es una alternativa contra esta infeccion, no que tenga ud gram y anaerobio entonces le voy a pegar solo con uno, uno ya sabe que para este anaerobio esta pegando muy bien. A veces se hace asociacion: cefoxitina mas uno que sea mas de primera eleccion para bacteroides como una clindamicina o un metronidazol.

Uso clinico Cefoxitina Contra anaerobios Indicada en sepsis intraabdominal y ginecologica. Una cosa es que le midan a uno el aceite y otra que se infecte alla por dentro Por que si ud se infecto de adentro hacia afuera debe pensar en dos germenes o Anaerobios o Gram o Apartir de alli busca la mejor eleccion. Pero si le miden el aceite o En esos dos ms infeccion por gram +. Cefaclor Indicada en otitis media y sinusitis Por buena actividad contra haemophilus Cefuroxina Ya puede tener actividad sobre infeccion en el SNC Las demas no entran de la misma manera. Entonces ya tenemos que primera y segunda muy limitado su uso en SNC excepto la cefuroxima. Tercera generacion o Son las que a toda hora le andan pegando en el HUS o Farmacos Cefotaxime o cefotaxima Ceftisozima Cefmenoxima Ceftriazona Cefoperazona Ceftazidime o Caracteristicas Ventaja Los de tercera generacion difunden bien al LCR Cuando hay un hospital de referencia o ante una bacteria bien fregada: cefalosporinas de tercera Son primera eleccion para muchas infecciones a las que nos enfrentamos Son mas estables que las de segunda contra el ataque de las b lactamasas No quiere decir que sea 100% efectivo, ya las bacterias empezaron a hacer resistencia a todos los frmacos y aqui encontramos eso. o Espectro Muy buena actividad Germenes gram Haemophilus

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Kelpsiella Serratia Proteus vulgaris? Cefoperazona Activa tambien contra gram + o Streptococo b hemolitico o Neumococo o Fijense que seguimos teniendo espectro ampliado. De todas ellas la que mas actividad tiene, aunque las otras tambien pueden tener actividad contra seudomona es la Ceftizoxima Es el mas activo, las otras tambien pueder contra seudomonas, de ahi que las cefalosporinas de tercera se han denominado antiseudomonas. Resulta que va a ser primera eleccion, y ya las que vimos ayer como ticarcilino, piperacilina ya pasan a ser alternativas. Primera eleccion cefalosporinas de tercera. o Uso clinico Se acuerdan de la gonorreita? La toriadita esa? Resulta que ahora es ceftriazona primera eleccion. Para neisseria: ceftriaxona primera eleccion Indicada para el manejo de la enfermedad de lyme Provocada por la borrelia burdorferi Ceftazidima Infeccion por seudomona Pero no es la unica Cefotaxima Primera linea en infeccion del SNC por gram Y ahi lo que empieza a hacer es asociaciones buscando mejores actividades. Primer gran consejo o Nunca mezclar dos agentes que hagan lo mismo o Ej: penicilina + cefalosporinas: muy mal visto, no se debe hacer Cefalosporinas de cuarta generacion o Cuando mostramos todo ese mapa solo aparecia una, ya aparecieron otras dos o Frmacos Cefepime Cefpirome Cefaclidina o Caracteristicas Penetracion a la celula y es muy rapida Posee alta afinidad por la pr fijadora de la pared PUB Que ahi es donde ella se une Cuando se coloca la molecula, engloba el anillo betalactamico, por eso pasa desapercibido por la bacteria Son invisibles para las b lactamasas. De esos 5 mecanismos que vimos ayer ya no produzco b lactamasas

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Lo altero en la proteina, el cambio el sitio. Espectro Seudomona Serratia Enterobacter Klepsiella Productoras de b lactamasa La estamos dejando, se reserva para eventos donde haya resistencia evidente El cefpirome Es el mas activo contra estafilococo Gran desventaja Para poder disfrazar ese anillo b lactamico uno tiene que imaginarse que la molecula debe ser muy grande. Aumenta el tamao y no puede atravezar la BHE La palabra clave de los de cuarta es reserva o Uso Reserva para infecciones serveras intrahospitalarias por germen multiresistentes Aqui hay unas klepsiellas que eso mejor dicho asustan de noche Util como monoterapia en neumonia servera adquirida en la comunidad Uno veia antes el manejo de esta con penicilina Hasta que entro la mala administracion de medicamentos y hay resistencia Infeccion complicada en orina y tejidos blandos Todo lo complicado 3 y 4 generacion En la terapia combinada para el manejo de infeccion nosocomial intraabdomna Esta herramienta le esta pegando contra gram -, entonces tendriamos que buscar o Para anaerobios o Si ya hubo coneccion con interior pensar en gram +. Reacciones adversas o Hps: 1-4% Pero hay hps cruzada con las penicilinas y ya se sube de un 10 a un 12% En nuestro medio el problema es que el paciente no tiene como hacerse todas esas pruebas para saber si es o no es Si es alergicos a las penicilinas no puede dar todoes estos b lactamicos por que aqui ya engloba penicilinas-cefalosporinas o Cefalodirina / cefalotina Nefrotoxicidad Pacieentes con IR hay que modificar la dosis o Ceftriaxona Enfermedad biliar por colelitisis o Cefamandol, cefoperazona, Cefotetane Efecto disulfiram o Hipoprotrombinemia o Riesgo de sobreinfecciones por candida albicams o Muy comunes son del tgi Nausea, diarrea, a veces vomito o

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NUEVOS B LACTAMICOS MONOBACTAMICOS

Caracteristicas o Resistente a b lactamasas o Esta la molecula o Que tenemos en esta cadena lateral R1 que es muy grande Frmacos o Astreonam Caracteriticas o Penetra bien la membrana externa del gram o Se une a las PUB 3 y es estable a las b lactamasas Espectro o Muy buena actividad contra bacilos gram aerobicos Seudomona Serratia Citrobacter o No es activo ni para anaerobios ni gram + Osea que su espectro es reducido Solo le pega a gram o Administracion Iv intrahopitalaria Uso clinico o Paciente neutropenico con fiebre y se le asocia a vancomicina (bomba) o Infeccion abdominal asociado a clindamicina Astreonam le estaria pegando a gram y la clindamicina a anaerobios.

CARBAPENICOS Caracteristicas o Alta resistencia contra b lactamasas o Anillo b lactamico o Lo que tratamos de hacer es aumentar lo que esta alrededor de ese anillo b lactamico Farmacos o Imipenen o Meropenen Espectro o Imipenem Es el de mayor espectro antibacteriano conocido No tienen actividad contra esafilococo meticilino resistente (osea que es resistente a la resistencia)

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El problema es que puede soportar el ataque de b lactamasas pero induce otras. Es un poderoso inductor de b lactamasa Su uso se reserva, cual es el problema: que llegan a los hospitales de referencia y de una le pegan con ellos cuando se pudiera reservar para Infeccion mixta severa a nivel intrahospitalario Debido al riesgo de resistencia No se debe usar como monoterapia en infeccion por seudomona por que pudiera servir contra seudomona Tendria que dar otro antibiotico que ayudara. Utilizaria aminoglucosido Si colocamos solamente el imipenem cuando llega a rion hay una enzima dihidropeptidasa que degrada al imipenem Entonces se creo y se consigue en el mercado: o Imipenem + cilastatina La cilastatina bloquea la dihidropeptidasa y permite la actividad del imipenem

INHIBIDORES DE B LACTAMASA Farmacos o Acido clavulanico o Sulbactam o Tazobactam Caracteriticas o Cambiar todo lo que este alrededor de estas moleculas Ac. Clavulanico o Inhibe de manera irreversible la beta lactamasas 2,3,4,5 o Inhibe tan solo la beta lactamasa 1 del b. Fragilis o Sensibiliza algunas cepas resistentes a la amoxicilina Deben estar asociados a algun antimicrobiano de tipo de b lactamicos Por si solos no sirven o Se asocia a la amoxicilina o Miramos el espectro de la amoxicilina y si ha sido rsistenste a a ser otra vez sensible o Uso clinico Infeccion urinario, tracto respiratorio, dermatologica coplicada por resistencia Sulbactam o Inhibe las betalactamasas clase 2,4,5 o Sensibiliza algunas cepas pproductoras de b lactamasa. S. Aureus Haemophilus E. Coli Klepsiella Salmonella o Activa para b. Fragilis o Se asocia con la

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Ampicilina Uso clinico Infeccion de piel Pie diabetico Infeccion respiratoria Infeccionurinaria Infeccion ginegologica Complicada por cepas resistentes productoras de betalactamasa. o Las que mas usamos aca son: amoxicilina/acido clavulanico ampicilina/sulbactam Combinaciones o Amoxicilina / acido clavulanico o Ampicilina / sulbactam o Ticarcilina (carboxipenicilina) / clavulanato o Piperacilina (ureidopenicilian) / tazobactam o

GLICOPEPTIDOS Frmacos o Vancomicina Estrato 8 o Teicoplanina

Vancomicina No se absorbe en el tgi o Parenteral o Hay veces que se da VO Se usa por enterocolitis por c. Difficile o IV 15-30 ug/ml por infusion en 1 hora Ojo es en una hora En bolo hay sorpresas Debe utilizar una bomba de infusion o un buretrol y alli administrar vancomicina en una hora o Difunde bien: Pleura Pericardico Ascitico Pero muy poco LCR Gran pero que tiene o Excrecion renal 90% sin cambios o VMB 5-6 horas o Generalmente la administracion es intrahopotalaria cada 6 horas. Espectro de accion o S. Aureus meticilino resistente o S. Epidermidis meticilino resistente

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Por eso es estrato 8 Pyogenes Neumonie Enterococo fecalis Corinebacterium Los clostridium El espectro es Gram + Mecanismo de accion o Otro mecanismo para inhibir la sintesis de la pared bacteriana o Actua diferente a los b lactamicos o Usa el mecanismo de inhibir la sintesis de la pared o Inhibe la trassglucosidasa o Cuando vimos la pared vimos que tenia una glucosidacion o Altera la elongacion y entrecruzamiento del peptidoglicano lo debilida y provoca su lisis o Lesiona la membrana celular o Es bactericida o Todos los antimicrobianos que inhiben la sintesis de la pared son bactericidas o Ao 1999 Nejm Primer articulo Estafilococo aureus resitente a vancomicina Si cojo el estafilococo aureus resistente a vancomicina es resistente a la resistencia de la resistencia Mediados por fenotipos Van A, Van R, Van s Alteran el sitio de union de la vancomicina Uso clinico o Ojo Solo se debe usar en Infeccion por estafilococo meticilino resistente En docarditis por estreptococo resistente a b lactamicos Profilaxis en pacientes cuando van a ser intervenidos por qx cardiovascular o Trasplante vasvulares, tto odontologico Profilaxis en paciente de alto riesgo de endocarditis bacteriana Colitis seudomembranosa por clostridium

o o o o o o o

TEICOPLANINA Espectro similiar a la vanco Aunque es mas activa contra estreptococos por ejemplo el pyogenes Excepto o Enterococos De todas las herramientas contra enterococos tenemos Ampicilina

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Vancomicina Se puede usar iv endovenoso VMB o Vanco es de 6 horas o Teico: 45-60 horas Rams o Similares a los de la vancomicina o La mayoria es como se administra Tromboflebitis Se puede disminuir con administracion lenta o Ototoxicidad Conniveles sericos altos o Nefrotoxicos Too asociacion con aminoglucosidos, quinolonas. o Sincrome del hombre del cuello rojo Liberacion de histamina

Antibacterianos Que Inhiben La Sntesis De La Pared Bacteriana

Los frmacos que inh la sintesis de la pared son la mejor herramienta para tto de enfermedades infecciosas. Cubren la mayoria de germenes que causan enf. Humanas. Aparecen dificultades o Las bact. Generaron resitencia o Aparecen bacterias que tienen una pared muy mal desarrollada o no tienen pared. Aparecieron los que inhiben la sintesis de pr a nivel bacteriano. Hay procesos que comparten algunas similitudes, la sintesis de prs hay partes que se comparten con la celula eucariota. Empezamos a tener frmaco utiles pero con gran cantidad de rams. Incluso no se recomientan algunos en nios o en mujeres embarazadas

AMINOCLUCOSIDOS Interesantes cinetica y terapeuticamente. Farmacos o Estreptomicina o Neomicina o Gentamicina Garamicina o Netilmicina o Tobramicina o Amikacina

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Modelo o Gentamicina y amikacina. o Generaciones Primera generacion: Estreptomicina Neomicina Segunda generacion: Gentamicina o Ms que se utiliza en terapautica. Netilmicina Tobramicina Tercera generacion amikacina. o No tiene mas de 20 aos. Farmacodinamia o Lectura a nivel microsomal de la fraccion 30 s o Inhiben procesos de lectura. o Al producir esta alteracion se van a agenerar cadenas de peptidos que no le sirven para nada a la bacteria o Lo hacen de forma irreversible o Este mecanimo se convierte en irreversible. o Este es el unico grupo como mediana claridad terapetucia como bactericida. o La mayoria de los otros son bacteriostticos. o Alteracion de desarrollo de la actividad de la bacteria. Particularidad o Caracteristicas de solubilidad limitada o Usa sistemas de transporte activos o Tiende a concentrarse en celula bacteriana. o Inunda la bacteria del antimicrobiano. La celula tubular renal y las del octavo par tienden a acumular la medicina. Farmacocinetica o Moleculas protonasdas grandes o Se considera que absorcion es muy limitada, nula. o BD: 0% o Usos de sustancias como la _________ para tto de cirrosis para controlar la poblacin bacteriana. o Su efecto se va a dar exclusivamente en TGI. o Problemas como falla renal,, pudiera decir que el farmaco se absorbio pero por principio dice que la BD es cero. o Las vas de administracion son parenterales cuando se quiere tratar en fermedades sistemicas o Eventualmente seran de valor cuando la infeccion es localizada en la luz intestinal y se dara por va oral. o Tambien puede usarse topicamente. o Union a pr plasmaticas baja 20-25% o VMB: 2-3 horas. Algunos hasta 6 o Cuando esta en el tejido tiende a aumentarse la VMB. Permanece dentro de algunos tejidos.

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VMB: 30-700 horas. No es muy clara la ventaja del efecto pos antibiotico, este grupo lo posee. Este frmaco aun en pequeas cantidades permanece en organismo. Pero no le da ventajas conocidas. o No logra pasar bien la BHE. Se aumenta un poco en infeccion, pero hay pequeo porcentaje que pasa la barrera, Al igual que en el liquido pleural, no pasa bien pero las cantidades son suficientes. o Excrecion sin cambios no se metabolizan, se concentra en orina. Concentracion por ml de orina es: 50-200 mcg/ml. o Im: cmax: 30-90 min o Iv: infusion 30 minutos. o Niveles sericos 40-10 mcg Gentamicina Tobramicina 15-30 mcg / ml Amikacina Estreptomicina. o Indice terapeutico bajo Deberia hacer monitoreo de niveles de sangre. Pacientes con enfermedad renal particular o falla renal: tener cuidado para ajustar dosis. Lo hacen segun los niveles de depuracion de creatinina. Espectro de accion o o Especie Citrobacter Enterobacter E. coli Klebsiella Pseudomona Serratia E. fecalis S. aureus Kanamicina 8 4 16 32 128 64 2 Gentamicina 0.5 0.5 0.5 0.5 8 4 3.2 0.5 Netilmicina 0.25 0.25 0.25 0.25 32 16 2 0.25 Tobramicina 0.5 0.5 0.5 1 4 16 32 0.25 Amikacina 1 1 1 1 2 8 64 16

Resumen Mayoria de los frmacos tienen papel importante para gram Excelente herramientas para tto enf por gram Mas frecuente: E. Coli Citribacter, enterobacter, klepsiella, seudomona, serratia

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Espectro para gram provenientes del tgi. Cuando se presume que hay una infeccion derivada del tgi. o Buena herramienta aminoglucosidos. S. Aureus o No es la primera eleccion ni se recomienda uso como monoterapia. o A pesar de que algunos tienen muy buena capacidad o 0.5 0.25 y lleva a niveles en sangre tendria efecto, mucho mas el valor o Pero aun asi no se recomienta la monoterapia Son excelentes compaeros de los frmacos anteriores. Todos los que inhiben la sintesis de proteinas para tto de estas infecciones son excelentes compaeros, uin efecto sinrgico, mecanismos de accion diferentes. Para la seudomona no todos son igualmente eficientes o Kanamicina No se usa pero se considera que la kanamicina y la netilmicina no serian utiles para tto de infecciones por seudomona. Por cantidades que no seobtienen aun usando por va parenteral. o Tobramicina, Amikacina, gentamicina Si logra niveles que podrian controlar. Para la e. Coli y para el enterobacter no habri aningun problema. De todas maneras siempre ser dificil manejar estas infecciones, vean uds la serratia marcensis y los oportunidasas (seudomona, serratia, e. Fecalis, aureus) son bastante complicados e implican la necesidad de que estos germenes nunca se habla de monoterapia, siempre se habla de terapia asociada. No deja de estar presente la reisstencia. Resistencia o En la mayora de los casos hay enzimas que alteran la actividad de los frmacos. o Geneal mente son metil transferasas Transfieren grupos metilos que inactivan al medicmento o Alterar sistemas de transporte Sabiendo que lo hacen por transporte activo o Cambiar el blanco de accion Ms preocupa En el ribosoma Pierde cualquier posibilida dde utilizar esas medicinas. o Las nuevas generaciones tienen una ventaja Si bien hay una resistencia cruzada para todos estos se considera que la Amikacina resiste la accion de la metil transferasa. Cuando hay un germen que produce resistencia mediada por sistema enzimtico nosotros simplemente cambiamos el aminoglucosido por amikacina. Uso o Infecciones por gram o Si quisiera poner apellido Orina. Infeccion urinaria por gram -. Herramienta 1A: aminoglucosidos Hay pelea por que el esquema del tto lo encuentra incluso con lo que llama terapia de dosis unica para tto de IVUB. Con una dosis unica el paciente queda curado.

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o o o o

o o Rams o o o

Asociados por infecciones por seudomona. Herramienta para pacientes que llegan al hospital por enfermedades nosocomiales. Asociados en infecciones por estafilococos Asociados en infeccion por klepsiella. Es clave en asociar, herida por arma blanca, arma de fuegoa nive abdominal que lleve a la posibilidad de dao en la viscera hueca podemos utilizar frmacos que cubran gram que son germenes que esan muy frecuentes en tgi. Otro germen frecuente en el TGI en el colon para tratar anaerobios. Estos frmacos no se utilizan. B. Fragilis. Estos frmacos son para aerobicos. Pueden ser afectgados por el pH del medio. Si es muy acido puede reducirse la actividad de estos frmacos. A diferencia del grupo anterior aqui si se ven muchos problemas Afortunadamente son reversibles pero depende de las caacteristicas del individuo, de que no este usado con otra sustancia nefrotoxica. Un nefrologo estaria hinchado al escuchar esto por que hay nefrotoxicidad Nefrotoxicidad no es tanto como en revisiones del piso decimo. 75% de los pacientes En este caso es de 10-205 Dos caracteristicas o Se potencia o Es acumulativa. Asi como permanece tanto time en el organismo puede potenciar. Amikacina tiende a ser menos nefrotxica. Pero no se tiende a decir que no es Los pacientes pediatrico y embarazada no usar por que se considera teratogeno. Puede afectar la funcion renal en el feto en formacion Ototoxicidad Puede ser irreversible Tinitus, vertigo. Paciente anciano puede ser ms importante. Sepuede presentar despues de terminar la terapia no necesariamente concomitante. Bloqueo de la placa neuromuscular Parlisis de los msculos Una de las condiciones es que las dosis sean muy altas. Hay discusiones si da la dosis repartida o en una sola administracin Para el paciente es mucho ms comodo una sola dosis, pero en niveles ms altos como sera el comportamiento. Puede empeorarse con uso concomitante con otros frmacos que produzcan paralisis neuromuscular. Neuropata perifrica Neuritis toxica Reuropatia periferica de tipo sensitivo son sensacion deparestesias o disestesias.

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TETRACICLINAS Frmacos o Tetraciclina o Oxitetraciclina o Doxiciclina o Minociclina Amplio uso en prescripcion de frmacos sin formula mdica. Tienen una ventaja sobre los antibioticos y es que su espectro de accion es amplio. Cubren gran grupo de bacterias o Gram + o Gram o Aerobicas o Anaerobicas o Otros germenes Protozoarios Los tenemos como gurpo de antimicrobianos o Pero tiene efectos inmunomoduladores muy interesantes que han hecho trabajos en uso en pacientes con enfermedad cerebrovascular. o Efectos neuroprotectores o Evolucionan mejor que los que no lo reciben Medicamente para casos particulares. No tanto para el pblico en general. Problema se deriva clinicamente de las mltiples reacciones adversas. Ms conocidos o Tetraciclina o Oxitetraciclina o Mas nuevos Doxiciclina Minociclina. La primera generacion y segunda generacion o Tienen cambios en la cinetica Farmacodinamia o Por principio tambien tienen actividad en la subunidad 30s o Interfiere con la transferencia que hace el RNAt en los ribosomas pero lo hace en forma reversible. o Cuando se suspende el farmaco el proceso se retoma o La bacteria nuevamente genera la sintesis de peptidos. o Bacteriosttico o Unoin reversible a la misma subunidad de los aminoglucosidos o Si damos simultaneamente un aminoglucosido y tetraciclina hay una interaccion farmacologica por accion en la misma subunidad. o Ingresana la clula por transporte activo dependiente de energa o En todos los casos las dosis van a poder explciar la mayor afectacion que generan al huesped. o Estos procesos se dan en eucriota y procariota. Farmacocinetica

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o o o

o o o o

o o o o

A diferencia del anterior si puede ser usado por va oral. Pueden existir una interaccion frmaco alimento Tendendia a formar complejos con el calcio y forma quelatos. Antibiotico mas moleculas Forma una molecula mucho ms grande reduce su accion. Recomendacion que no se ingiera la tetraciclina con alimentos de tipo lacteo y no recomendar que tome durante las comidas. No solo con el calcio tambien con Aluminio Hierro Cobre Generan irritacion del tgi Muy irritantes Sensacion de nausea dolor diarrea Afecta la flora intestinal Origen a bacterias resistentes Efecto de inoculo. Provoca diarrea por el mismo mecanismo. Si es una mujer Alteracion en la flora vaginal. Infecciones oportunistas. Primeras dos Tienden a tener una limitada Bd. Un poco mejor la oxitetraciclina 60% Clortetraciclina: a pesar de tener la molecula de cloro es solo un 25%. Pueden existir interacciones especialmente con alimentos lcteos pero no solamente ellos tienen calcio. Tiene la capacidad de atravezar la barrera fetoplacentaria pero se considera muy nula el paso a travs de la barrera hematoenefalina. Metabolismo heptico, no es muy clara las vas metabolicas. Algunas de ellas logran buenos niveles en orina Oxitetraciclina filtra a travs del glomerulo y logra un 70% del frmaco. En general este grup de frmacos no sirve para tto de infeccion urinaria pero la oxitetraciclina si sirviria para ttod e una infeccion de la v aurinaria pero ella sola ninguna de las otras. No cruza la BHE ni con las meninges inflamada. En particular estos dos frmacos no cruzan la BHE En el caso de la oxitetraciclina es el la unica que se recomiendan las dosis estandares asi tenga enfermedad renal. Ventajas de las nuevas Cambia monumentalmente la BD 90% de BD. Siguen cruzando la barrera y existe la posibilidad de cruzar cuando las meninges estan inflamadas sobre todo la mionociclina que cruza la barrera y logra niveles adecuados a nivel de LCR. Tambien lo hace la doxiciclina. Desde punto de vista farmacocinetico uno recomendaria la minociclina. Estos frmacos se metabolizan a nivel hepatico

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Su excrecion es promrdialmente por va biliar Muy poco porcentaje menos de 2% se elimina por la orina No tienen necesidad de ajustar las dosis en enfermedad renal pero si en heptica.

Espectro o Amplio o Casi todos son susceptibles. o Gram +, gram -, anaerobios o Gram +: S. Pyogenes S. Neumoniae o Gram Neisseria gonorreae Haemophilus destacar el ducrey E. Coli Hay algunos que no van a ser susceptbles por ejemplo la seudomona, serratia, o Monociclina Invitro contra estafilococo aureus resistente a la meticilina (cuando ha mutado los sitios de union de todos los b lactamicos) Ahora tenemos la tragedia que este estafilo no es solo de los hospitales, aparecen descritas cepas aun en la comunidad Este se comporta muy parecido a estafilococo aureus productor de b lactamasas, es decir cuando uno habla de un estafilococo epidermidis por principio se trata como si fuera un s. Aureus productor de b lactamatas y aun mas ncluso resitente a meticilina. o Pero estos si descartemos por queresulta que contra estos es donde tendrian un papel ms importante en terapeutica. Contra los otros no le gastemos mucho tiempo pero si una pelea en un exmaen. Yo me equivoco y les coloco un gram y pongo que esa no es verdad dificilmente puede que quede bien, no estoy siendo justo si queda mal por el principio de accion. o Estos sonmuy importantes y no fueron nombrados en la clase anterior, muchos de ellos han aparecido como oportunistas y ets. Miren uds los que causan la famosa neumonia atipica: micoplasma neummonie, clamidia neumonie, legionella. La enfermedad de las montaas rocosas: rickestias, aqui no es un problema grande. Uretritis no gonococcis: ureoplasma, micoplasma. Y aquellas enfermedades por micobacterias atipicas, enfermedades a nivel de la piel es un buen recurso. Resumen Riketsias Mycoplasma Pneumonie Clamidia Legionella Ureoplasma y micobacterias atipicas Otras enfermedades Brucelosis (zoonosis) V. Colerae H. Ducreyi: granuloma venereo

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H. Pylori Leptospira o Importante dx diferencial Treponema o Alternatica de la penicilina Bartonellas Yersinia enterocolitica. Todos estos germenes causan enfermedades que podemos decir que son oportunistas. Buena actividad como anaerobios y algunos facultativos de la cavidad oral como Actinomices y propioniobacterium acnes y otros Logran buenos niveles, se concentran muy bien en tejido dentario. Tambien son sensibles Plasmodium falciparum Protozoarios como E. Histolitica. Podria tener utilidad para el toxoplasma pero es ms importante el otro que vamos a estudiar. Acne tambien se usa. En algunos casos donde se demuestra infeccion por el acne.

Usos o

o o RAMS o o

Infecciones por Ricketsias Clamidia Legionella Micoplasma Brucelosis Enf, lyme. Borrelias En estas enfermedades son una buena estrategia Infecciones en la cavidad En odontologia cada vez mas se estan usando las aminopenicilinas por que cubren algunos de los germenes implicados en infeccion periodontal Es util pero el problema son los efectos indeseables para infeccion periodontal por su espectro y alta concentraciond el frmaco. Buena alternativa para infecciones por v. Colerae Linfogranuloma venereo es primera eleccion Vomito, nauseas, diarrea Colitis seudomembranosa C. Difficile Sobre infeccion Capacidad de concentrarse en piel fanera y tejido dentario puede aparecer fotosensibilidad 1-2% No se deben usar en embarazadas puede generar degeneracion grasa y que se contraindica su uso. Lesion hepatica en relacion con la dosis en pacientes con enfermedad hepatica y es mas en embarazadas.

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Tampoco se recomienda en nios por que se concentra y afin por el calcio, debilitamiento en el diente y altera desarrollo produce una lesion vista como mancha o como hendidura en sacabocado. Ya casi no se ve. Alteraciones tambien se manifiestan a nivel oseo y altera el crecimiento oseao. Son teratogenos son categoria X en el embarazo. Sanguineos Leucocitosis con leucocitos que no son funcionales Aumento en numero de leucocitos Purpuras trombocitopenicas Hematotoxico PTP A nivel renal alterala funcion tubular y puede dar un sindrome parecido al sinfdrome de farconi. Glucosuria Aminoaciduria Alteraciones de elasticidad de piel y articulaciones Oxitetracicilina Dao en tubulo renal Empeora un dao renal preexistente Efecto antianabolico por aumento en la produccion de acido ________ Los nuevos Minociclina Vertigo reversible Se ve mas susceptible las mujeres que en los hombres Hpt endocraneana Efecto de masa. Nio Los frmacos que menos se deben considerar en nios son las tetraciclinas.

MACROLIDOS Grupo similar al aterior pero ms amable vistos efectos indeseables. Frmacos o Eritromicina o Espiramicina o Josamicina o Midecamicina o Azitromicina o Claritromicina o Dintromicina o Roxitromicina o Fluritromicina Tienen un anillo bastante grande que se llama lactona macrocitico En los ultmos aos este grupo emergio con mucha fuerza cuando desarrollaron unas molculas con Catacteristicas frmacocinticas diferentes y con alguna posibilidad de tener un espectro ms amplio generado por los frmacos padres, entonces aparece la

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Azitromicina Claritromicina Todos estos son los nombres genricos. o Dintrocimina o Roxitromicina o Fluritromicina Tal vez menos conocidos pero ocmparten muchas de las cosas de los nuevos macrolidos. Llaman a estos nuevos macrolidos a diferencia de los clsicos. Farmacocinetica o Eritromicina sola Problema: era degradada por el HCL, le pasa lo mismo que a las penicilinas naturales, no se podian usar por va oral. Sim embargo empezamos a acompaarlos de algunas sales: el succinato, el estearato y estolato. El estolato tuvo uina consecuencia Colestasis intrahepatica Por eso hoy ya no se usan Las sales de eritromicina tienen la ventaja de que es mucha ms estable a la degradacin de acido. La Bd paso de ser 25% cuando se administraba sola a un 60-80% Mejoria sustancia en las cantidades utilizables o Los nuevos macrooidos por principio tienen una aceptable Bd 40-60% o 2 gr /dia de eritromicina nos permiten obtener a nivel del suero 2 mgr/ml pero cuando se da por va endovenosa una dosis de 500 mg nor permite obtener concentraciones de 10 mcg/ ml. o Cuando se vea la MIC se llevana los que se requieren para eliminar el germen. Si nos dicen que para matar el neumococo lo que se necesita es una concentracin de 0.2 mcg / ml. Miren que este frmaco con estas cantidaddes se comportatia 10 veces mas que el que requeriria para matar la bacteria. Casi que el efecto se puede considerar bactericida, son bacteriostticos pero miren ustedes que uno puede tener la cantidad que la persona va a recibir un beneficio. o Azitromicina 500 mgr miren ustedes la diferencia de estos frmacos azitromicina y claritromicina van a tener 0.5 mgr/lt o ml y la claritormicina de 2 2.5 mcg / ml o Cida media biologica de la eritromicina: 1.5 2 horas Se debe administrar por lo menos cada cuatro horas Que ventaja tienen los nuevos? o Azitromicina: VMB de 40 a 70 horas. Una dosis cada dos dias La ventaja de este frmacom es que nos dicen 500 mg por tres dias. No tiene que darle mas terapia Este le va cubrir al paciente durante 7 a 10 dias en cambio con la eritromicina tendria que dar 2 gr al da durante 7 dias Los que trabajan en frmaco economia miran que sale ms barato pero cuanto vale la azitromicina es ms caro. Este frmaco para garantizar que el paciente cumpla con la terapia. El Paciente que esta tomando la eritromicina y a las 48 horas le pasa la fiebre el malestar general, se siente muy bien usualmente los enfermos suspenden la terapia

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Aca no hay esta dificultad por que tiene que tomarsela 1 vez al dia cada tres dias. La ventaja es cinetica. o Otra ventaja interesante Penetran los leucocitos y los macrofagos Se concentran en el interior de las clulas Son las que primero fagocitan la bacteria. Estas son caracteristicas que no tienen los que inhiben la sntesis de pared. o Difunden muy bien a los tejidos o VD: 40Lt/kg o Tienen a permanecer mucho tiempo en el tejido sin embargo estos frmacos se consderan no utiles en SNC por que no cruzan muy bien o Se unen a glicoproteinas circualntes en baja proporcion o Si cruzan la barrera FP o Pueden aparecer en 50% de la concentracion sanguinea en leche materna. o Interacciones farmacologicas Usa el CYP 34 Es metabolizado por este Lo inhiben Interesante en terapeutica Estos frmacos cada vez se usan ms para pacientes que hacen neumonias, como se clasifican los grupos de neumonias, cada vez en terapeutica nos toca tratar a los pacientes en forma emprica y tenemos que recurrir a estos frmacos. Cuando damos simultaneos se vuelve importante para tener en cuenta. Paciente que recibia terapia para enf respiratoria se sospechaba una neumonia, recibio una azitromicina, se daba para tratar la tos codeina, 48 horas despues estaba en coma, ecnontraron niveles altisimos de morfina. Por que la codeina se bt en morfina y la morfina una para bt esta via y se empezo a acumular. Encontraron que este paciente habia presentado una interaccion. o Los nuevos macrolidos Tienen a ser menos inhibidores de la CYP 34 pero no es contundente. o Eliminacion por via biliar. o Algunos generan metabolitos activos Claritromicina genera como metabolito activo la 14-0H claritromicina o No se necesita ajustar las dosis en enfermedad renal excepto en claritromicina por que produce un metabolito que se elimina por va renal Mecanismo de accion o Accion sobre la subunidad 50s o Eritromicina Inhibe los procesos de transcripcion en 50s o Lo hace en forma reversible o Bacteriostticos o Cuando se estudian las concentraciones a nivel serico por ser tan altos y considerando la efectividad de este y la cantidad de bacterias que tenga el riesgo y su efecto pudiera considerarse como bactericida.

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Reersible 50 s Impide procesos de traslocacion de codones de RANt Tienen el mismo blanco de accion por lo tanto hay antagonismo competitivo con Clindamicina Cloramfenicol Resistencia o Enzimas Hidrolisan el anillo lactonico o Porinas Numero y tamao de las porinas o Modificacion del ribosoma, mutan el sitio de union o Bombas de eflujo. Ingresan a la clula bacteriana y tienen que concentrarse Loq ue hace la celula es generan bombas que sacan el antibiotico al exterior de membrana celular. Espectro o CIM 0.1-1 mcg/ml o Empezamoa a tener una diferencia con las tetraciclinas y es que la mayoria de germenes tienen que ser aerobios, no tiene actividad contra anaerobios. Esan los mas importantes o Gram + aerobicos: Streptococo b. Hemolitico Gonococos S. Pyogenes Neumococo Tienen una buena sensibilidad No tienen buen papel contra stafilococos aureus que son resistentes a meticilina o productores de b lactamasas. o Alta actividad conta la L. Monocitogenes. o Desgraciadamente cuando el apciente sufre meningitis por estos grmenes no van a ser tiles a menos de que los inyectramos directamente en el LCR. o Moderada actividad contra el E. Fecalis pero no tiene actividad contra el E. Faecium No lo hacen ucontra el actinomices o La mayoria de gram son resistentes. o Si uds miran estos que estan aca Neumococo Neisseria Actinomices Estos que estan ac a quien se parecen espectro Al primero que nos nombre el doc diego muy parecido a la penicilinas natural Bastante parecido a ella Es una buena estrategia cuando el paciente genera alergia a la penicilina afortunadamente rara, aqui estara ella. o Algunos gram sensibles Campylobacter Moraxella

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Puede causar la neumonia atipica Entra dentro de estos que podrian explicar esta enfermedad. Neisseria Contra los anaerobio snada que ver Acabo de decir eso por que legionella, micoplasma, clamidia, todos causan neumonia entonces sumemole a eso que tiene actividad contra el s. Neumoniae, nos serviria este frmaco hoy Paciente que llega al hospital con un cuadro clnico que sugiera neumonia. Pero no estamos muy seguro si la neumonia es tipica o atipica. Mientras definimos eso puedo hacer loq ue se llama la terapia empirica El frmaco espectacular para esta terapia es un macrolido o Por que ti el seor tiene una neumonia atipica le funciona pero si la neumonia es atipica tambien. El conocimiento lleva a toma de desciciones fundamentales. Por eso las guias Adulto con neumonia: terrapia empirica: primera opcion un macrolido. Otros Rickettsia Coxiella Bordetela Helicobacter pilory Treponema Legionella Micoplasma Clamidia penumonie Ureaplasma urealyticum Azytromicina CIM un porco mas alta 0.6-0.2 para neumococo. Recuerden que la eritromicina es 0.1 Genera una ventaja, tienen un espectro ms amplio Por que este ademas cubre el H. Influenzae que tambien puede ser causal de neumonia. Sond e amplio espectro por que cubren muy bien al Toxoplasma gondi aunque es mucho ms eficiente la espiramicina Pero cuando no tenemos espiramicina puede usarse la azitromicina para tto de toxoplasma. Cryotosporidium y neumocistis carini Inmunodeficientes. Sida, postrasplantados. Terapia profilactica. Claritromicina Ventaja: muya ctivo contra M. Avium y otras micobacterias atpicas. Roxitromicina Ms activo contra ureaplasma urealiticym y el mycoplasma hominis que causan la uretritis no gonococcica. Podria surgir la misma favorabilidad por que si el paciente tiene una uretritis y no tengo la certeza de que este seor es todo gonococo y que tal esta acompaado de las dos que es ms freucente pues se le da un macrolido, se cubriria ambos.

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Usos clinicos o Infecciones por Corinebacterias Clamidia o Terapia empirica de la neumonia adquirida en la comunidad o Clave en pacientes alergicos a la penicilinas y en pacientes con enfermedades infecciosas de tipo leve, por que no vamos a un paciente con meningitis por neumococos y es alrgico a penicilinas no vamos a darle este frmaco. Por que Es bacteriosttico No cruzar la barrera Cuando el paciente es alergico a penicilina hayq ue usar otro medicamento, que tengan un mejor efecto en este tipo de infecciones graves o Azitromicina Toxoplasma o Claritromicina Mejor eleccion en infecciones por micobacterias atipicas. RAMS o Precio un poco menos grave que el anterior pero de todas maneras es importante o Agonistas de la motilina Estimulan motilidad del tgi Anorexia, vomito y diarrea o Simulan abdomen agudo no quirurgico. o Estolato en nios se asocia con hipertrofia del piloro y hay estenosis colestasis intraheptica reversible afortunadamente hoy la sales de estolato no las administramos, administramos el succinato. o Inh CYO 34 interaccion farmacologica o Inhibe la famosa glucopr P o No son teratgenos No olvidamos en la mujer embarazada de las tetraciclinas, los aminoglucsidos, y empezamos a tener otras opciones. o Efecto neurotoxico o Riesgo de arritmias cardiacas Prolonga el intervalo qt Fibrilacion ventricular. o Vertigo, acufenos, cefalea y fatiga.

CLORAMFENICOL Algunos que apesar de que son de esta familia, empiezana a comportarse como individuales. Caracteristica importante o Gran volumen de distribucion o Interesante por que logra cruzar muy bien la bhe. Dificultad que lo ha margidado a 2da o 3ra linea o Aislado de un hongo que es el estreptomices mediterrae

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Tiene varias caracteriticas.

Cloranfenicol y palmitato de cloranfenicol o Son para via oral Succinato de colranfenicol o Uso va endovenosa Caracteristica fundamental o Capacidad muy importante para llegar al SNC o Pacticamente niveles similares a los sricos o 90-95% de los niveles sricos Cruza la barrera hematoretiniana Difunde muy bien a diferentes tejidos Gran capacidad de generar un cambio de la medula osea Se conoce como evoluciona esta enfermedad a travs del tiempos Farmacocinetica o BD cercana al 100 % va oral o Succinato del cloranfenicol se comportaria como un profrmaco que requiere de una hidrolisis para liberar el producto activo. o Una dosis por va oral (no tengo las dosis para va parenteral) los niveles sericos que se logran son de 10-15 mg/ml, cuando veamos las cim miraremos quienes son susceptibles. o LCR 30-50 hasta 90% Aumenta cuando las meninges estninflamadas. o Tienden a permanecer ms tiempo a nivel del tejido cerebral y a este nivel permane en niveles ms altos o A pesar de tener la caracteristicas no tienen problema con union a prs plasmticas 20-50% o Metabolizada por la CYP 2D6 Otra de las isoformas polimorficas. Metabolizadores rpidosy lentos. o Aparte de tener metabolismo por esta va Tambien es importante la conjugacion con el cido glucoronico Importante en RN Disminucion en la actividad de la va del cido glucuropnico por lo tanto tienden a acumularse. Toxicidad en medula osea y sistemica: sind. Del nio gris o Se elimina solo sin cambios en un 10% o No van a atener utilidad en las infecciones de la va urinaria o VMB: 3 horas Administrar cada 4-6 horas por va horal Por va parenteran cada 12 horas. Farmacodinamia o Unidad 50s o Nhibidor reversible de la s. Proteica o Impide la formacion del puente peptidico entre los aas que conforman la proteina bacteriana o Por principio se define como bacteriosttico

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o Por las dos caracteristicas o Al bloquear la formacion del enlace lleva a la detension de la sintesis del nuevo peptido. o Tan pronto desaparece la bacteria nuevamente sintetiza este aa o esa cadena. Resistencia o Ms importante enzimas Aciltrasnferasas Muchos de ellos son mediados por plsmidos Vemos como ellos son muy solidarios se comparten estos plsmidos entre gram + y gram y obviamente una de estas formas de compartir es la generacion de aciltransferasas que inactivan el cloranfenicol Aadirle grupos al farmaco con la molcula original y termina en inactivacion. o Mutacion cromosmica Este es un mecanismo que por ejemplo el estafilococo que es el que ms hemos estudiado presenta la generacion de b lactamasas casi simultneamente genera este tipo de alteraciones cromosomicas y hace que las bacterias genere menos porinas y hace que el antibiotico dificilmente ingrese a las bacterias tiende a generar resistencia por este mecanismo. Es cruzado es un mecanismo complejo para la terapeutica por que no solamente tendremos b lactmicos sino tambien se cruza con algunos de estos y cuando veamos las sulfas tambien pasa lo mismo, es decir, este tipo de mecanismos afectan tambien ampliamente la resistencia a otros frmacos. Espectro o Marcadamente bacterial pero es de amplio espectro o Cubre anaerobios (ojo) En otros grupos no Por que con excepcion de las tetraciclinas depronto tienen alguna capacidad Pero diriamos que ni los aminoglucosidos ni los macrolidos nada que ver con los anaerobios, aqui si si tiene capacidad interesante sobre ellos. Concentraciones son un poco mas altas pero vienen desde 0.2 mcg/ml si recuerdan las concentraciones a nivel srico hablamosmos de 15 mcg/ml miren uds la cantidad de veces que superan estas concetraciones inhibitorias minimas. Eso hace que nos este considerando como efecto bactericida desde el punto de vista terapeutico aunque conceptualmente son bacteriostticos. o Gram Empezamos a ver ya que son menos susceptibles Sin embargo hay cepas que con 1 mcg son eliminadas pero hay unos que requieren ms altas. 1 a 10 mcg/ml Como mencionamos ayer para neumonia Tienen la fortuna de haber inventando este frmaco: cruzaba muy bine la barrera cineticamente era perfecto y aparte cubria los germenes que mas ocurren, en su momento estn destacados tres de los grmenes que mas frecuentemente provocan meningitis hace un os 15 aos o 20 aos atrs si uno revisa los textos de medicina interna, neurologia e infeccionsas, muy probablemente los frmacos de primera linea para tto de meningitis sin ninguna duda era el cloranfenicol.

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Usos clnicos

Hoy no es el de primera linea pero con algunas excepciones. Hoy la primera linea para tto de meningitis de los que hemos visto hasta hoy para la terapia empirica (haemofilus, meningococos, neumococo) y cineticamente tambien o Reemplazo al cloramfenicol o Cefalosporinas de tercera generacin. Son los unicos que tienen hoy esta caracteristicas Ingrasen muy bien Espectro de accion adecuado aun cuando generan algun gradode resistencia. Hoy ejamos este frmaco en un segundo plano, casi en una tercera linea pero ah est, de todas maneras sigue siendo muy importante. Es muy importante para algunos anereobios Para tratar la fiebre tifoidea: Salmonella typhi Bacteroides fragilis Dentro de lo que hemos visto hasta hoy , en los capitulos poco mencionabamos a este germen que es de los ms importantes de los que causan enfermedad mediada por anaerobios. Tenemos pocas herramientas para tratarlo a el Esta podria ser una herrameinta, no es la ms importante pero podra ser una herramienta. Listeria monocitogenes Causa de meningitis en una poblacion muy particular o Paciente inmunosuprimido o Persona mayor Para ese germen tampoco hay muchas herrameintas contra el Hay algunos momentos que apesar de que hayan otros recursos para tto de la listeria nos obligan a pensar en el cloranfenicol para tto de meningitis por listeria Enfermedad de las montaas rocosas: ricketsias Clamidia, bartonela, y espiroquetas, depronto la legionella y micoplasma no son tan eficientes pero llos cubre. Apesar de que hoy deberiamos haber escrito esta diapositiva bien pequeita por que logicamente por el problema de toxicidad casi no deberiamos tenerla empieza a tener consideraciones Por infeccones en ricketsias donde no se recomienda el uso de tetraciclinas (nios) Meningitis cuando hay un agente especial a algunos de los frmacos Alternatica en meningitis bacteriana Alternativa en la fiebre tifoidea por salmonella En sepsis donde sospechemos la presencia de anaerobios. Potencial utilidad en sepsis por b. Hay sido superada por problemas de seguridad, no por eficacia que sigue siendo una buena herramienta. Pero tendria ms a cualquier otra posibilidad.

Ram o o

Irritantes del tubo digestivo Por ser de amplio espectro (ms adelante hablare de uno que tiene ms fama de este)

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Altera la flora normal y aparecen sobre infecciones por hongos, por levaduras tipo candidas. Hay dos fases Reversible Supresion de la medula osea muy relacionada con la dosis Hay que tener un cuadro hematico, un extendido de sangre periferica, y hacerle periodicamente control por que va apareciendo o Disminucion en el numero de reticulocitos o Anemia o Leucopenia o Trombocitopenia o Pancitopenia Se relaciona con dao de DNA mitocondrial 70s. Irreversible Provoca anemia aplasica o 1: 24000-40000 ttos o Apesar de no ser tan frecuente, es un evento casi que determinado geneticamente hace que el frmaco no este como una primera linea en terapeutica o Idiosincratica Es muy grave y dificil de tratar No tiene que ver con la dosis ni con el tiempo de tto. Por alteracion en la medula osea puede predisponer a o Leucemia linfocitica. Sindrome del nios gris Totalmente prohibido en rn Clicina Vomito Distension abdominal Diarrea Flatulencia Flacidez Cianosis Colapso cardiovascular Acidosis metabolica Alta mortalidad por encima del 80%. Al ser metabolizado por la citocromo 2d6 Comporta com un inhibidor Uso de otros frmacos que requieran la va lleva a interacciones farmacolgicas.

LINCOSAMINAS Ha tenido un uso muy abierto Cuando presentaba un sindrome gripal esta era una de las preferid as para la bomba( lincosaminas + dipirona + calcio) va EV Una de las medicinas casi siempre era lincosin (lincomicina)

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Tiene un espectro interesante pero no cubre virus Otra medicina que tiene ms impacto en terapeutica es la clindamicina o Ha tendido a ser mas recomendada en dermatologia, han usado el frmaco por va topica o Puedellevar a generar resistencia. Frmacos o Lincomicina o Clindamicina Ms nfasis El que tiene para nosotros mas ventaja terapeutica. Farmacocinetica o La diferencia entre clindamicina y lincomicina es la BD o Lincomicina: 30% clindamicina 90% o Dosis de 10-20 mg/k de clindamicina vo garantizan niveles en sangre entre 2 y 3 mcg/ml o IV 600 mg niveles de 5-15 mcg/ml o Esto es importante para los germenes o Union alta a proteinas por encima de 90% o Son capaces de difundir muy bien a todos los tejidos incluidos los abscesos pero no lo hace muy bien en SNC. No es un buen agente de eleccion para las enfermedades que requieran este frmaco. o Tambien se concentra en las celulas de defensa (leu, PMN, Macrofagos) y abscecos. ( a diferencia de los aminoglucosidos que son inactivados por los aminoglucosidos) o Metabolizana nivel heptico o Por orina menos de 10% en forma activa, tampoco va a ser util en infecciones por va urinaria. o Algunos de los metabolitos son activos Se eliminan por va biliar Algunos de ellos pueden tener circulacion enterohepatica. o VMB 2.5 Horas pero cuando hay falla renal o falla hepatica se aumentan a 6 horas. Uno ve que la eliminacion renal es del 10% pero el problema es que hay metabolitos activos. o Este farmaco si tendra a acumularse aun en pacientes de falla renal Farmacodinamia o Mecanismo de accion similar al de los macrolidos y de cloranfenicol, compite con ellos o Union irreversible a la subunidad 50 s Resistencia o Cruzada con los macrolidos Se puede mutar el sitio a donde se une en el ribosomas o Son inactivados por encimas tipo metilasas o Alteracion del tamao y numero de las porinas en la pared celular. Espectro o Muy similar a los macrolidos Similar a los que cubre la penicilina natural Bacterias de importancia: gram + Stafilococos Peptococos Neumococos

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Son inhibidos a concentraciones mucho ms elevadas, miren uds si hacemos una abstraccion hacia lo que deciamos de la penicilina contra estreptococos 0.01 y aqui me dicen que 0.5 logicamente que la penicilina es cincuentaveces ms eficaz que la clindamicina para tto de una infeccion por s. Neumoniae. En terapeutica si da esta medicina tambien elimina el s. Neumoniae Pero logicamente es mucho ms eficaz darle penicilina. Por eso en este capitulo que estudiamos o Primera linea Fulano de tal Ese argumento es basado en eso. Importancia en terapeutica De los antibioticos se considera el ms eficaz contra el bacteroides fragilis Cuando tengamos una infeccion en la cual aparezcan los anaerobiods seguramente no puede faltar la clindamicina Tambien es activo contra algunas cepas de clostridium excepto contra algunas cepas de ester seor o El clostridium difficile: es resistente que provoca la colitis seudomembranosa. o Se gano la fama de predisponer a los pacientes contra este pero no es el unico Todo los que tienen amplio espectro potencialmewnte pueden provocar un efecto de inoculo del clostridium difficile y generarlos Es 10 veces mas activa contra el comparado con la lincomicina No es activo para Gram -: aerobicos por resistencia intrinseca Haemophilus influenzae Enterococos Ningun gram d elos importantes (aerobicos) hay que hacer la claridad e. Coli, por que hay gram por ser anaerobios que pueden eventualmente ser eliminados. Cuales anaerobios Bacteroides fregilis es el campeon pero alli colocamos otros nombres Activos contra gram + y gram anaerobios Peptococos Peptoestreptococos Veionella Clostridium (casi todos) Fusobacterium Bacteroides (casi todos) No respeta, desde que sea anaerobios va a ser victima de la clindamicina Por eso vean que lo usamos para tto del acne por que algunos de los grmenes que pueden estar implicados en el acne como el propionibacterium acne es un anaerobio. De ahi el uso topico de este frmaco pero lociamente esto no es una practica racional. Al igual que la mayoria de los que inhiben la sintesis proteica vean us que todos tienen esa misma oportunidad. Vean uds que aqui aparecen

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Clamidia Leptospira Neumocistis carini Nocardia Actinomyces Campilobacter Mycoplasma Legionella Pobablemente pueden ser susceptibles a este frmaco pero no vamos a poner a este frmaco como primera linea pero puede tener actividad contra todos ellos. Leptoppirosis: algunos antibioticos b lactamicos se usan para tto de esa. Hay tetracilicnas pero si el paciente no la tolera o es un paciente especial nos queda la clindamicina. o Es reducido en bacterias por que solo sirve para gram + aerobicas pero algunos protozoos tambien pueden ser susceptibles, poco lo usamos nosotros en esquemas pero son utiles, cuando miro los esquemas de resistencia al plasmodium falciparum ya tambien identificaron la pr que le permite a los plasmodium unirse al endotelio y generar una gran respuesta inflamatoria en pacientes, esto va a permitir dearrollar terapeuticas contra ese tipo de pr, mientras esto se da cuando hay resistencia, tolerancia a los frmacos la clindamicina, las tetraciclinas tambien tienen actividad. o No es muy frecuente contra toxoplasma gonhdi por que los macrolidos son mucho ms importantes. o Resumen de otros Plasmodium falciparum Pneumocistis carinni Babesia microti Toxoplama gondii Usos clinicos o Prevencion y terapia de infecciones donde estan los anaerobios B. Fragilis o Alternatica Pacientes inmunocomprometidos en los cuales hay un riesgo de infeccion por neumocistis y pueden usarse profilacticamente o tto. o Aosiado a este famraco: pirimetamina es una alteranatica en toxoplasmosis cereblra, aunque no atravieza bhe. 5-10 % pero las cantidades que llegan contra el germen es la suficiente para lograr la cim, lo ideal es que la concentracion alcanzada sea 8 veces la CIM. o Alternacitva en la profilaxis de pacientes de enfermedades como la fiebre reumatica, queines son sometidos a procedimientos que pueden generar riesgo de endocarditis o Alternatica en pacientes alergicos (al igual que los macrolidos se consideran de primera linea los macrolidos) pero estos tambien son una buena alternativa en alergia a penicilina o Alternativa en infecciones en piel a nivel articular por estafilococos aureus incluso productor de b lactamasas (obviamente todos son productores de b lactamasas) no tanto contra el meticilino resitente. Por que el meticilino resitente tiene todos los sistemas de resistencia aqui. Pero es una posibilidad terapeutica. Rams o En general es muy bien tolerado o Un 8% de los enfermos generan diarrea

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No se ha caracterizado bien pero generalmete todos los que tiene amplio espectro generan diarrea Exantema cutaneo Este metabolismo hepatico alteran las transsaminasas Algunas alteraciones sobre todo leucopenia Predisponenete a la enterocolitis seudomembranosa cuando aparece el clostridium difficilela frecuencia es variable: 0.1-3 % Seguramente tiene mayor posibilidad que otros por su actividad tan grande contra anaerobios y logicamente en unacavidad tan grande como el colon alla predominan germenes anaerobios. No se recomienda nunca el uso rapido de la via endovenosa Hipotension Arritmias Fibrilacion ventricular Paro cardiaco.

QUINOPRISTIN / DALFOPRISTIN Herramientas ms actuales. Se usaban mas en europa que aca Pertenecen a la familia de las estreptograminas En algunos textos de habla de estreptogramin a y b Las fuentes norteamericanas hablan de Quinipristin/dalfopristin Tienn un efecto sinergico de mezcla de dos medicinas o 30%: quinopristin : estreptogramina B o 70% dalfopristin : Estreptogramina A. Hay preparados por va oral pero en colombia solo hay parenteral La razon las vemos mas adelante Inhiben la sintesis de pr por principio son bacteriostaticos irreversibles Sin embargo por su actividad farmacologica lo consideramos bactericida para o Estafilococo o Enterococo Afortunadamente en colombia es costoso, va parenteral, muy poco probable que se use irracionalmente por la poblacion. Farmacocinetica o La solubilidad es el agua destilada o Uso via ev en infusion en DAD5% o No es soluble en solucin salina o en bolsas con heparina y pierde actividad o Niveles Quinopristin: 3 mcg/ml y dalopristin: 7 mcg/ml a la dosis de 7.5 mcg/kg o VMB: muy corta 0.85-0.7 horas o Metabolismo heptico por conjugacion con el cido glucuronico o Eliminacion biliar primordialmete 80% el 20% por filtracion glomerular por orina Mecanismo de accion o Inhibidores de la sintesis proteina

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50 s Lo hacen en el mismo sitio de Macrolidos No se deben asocciar o Inhiben la elongacion del polipeptido o Quinopristin se une al sitio activo de la unidad 50 s y forma el complejo con el peptido y el dalfopristin potencia esta union, el dalfopristin seria un agonista alostrico de la subunidad 50s de esa unoin se genera una potenciacion. o El efecto de esta sinergia lleva a que en algunas bacterias sea bactericida. o Es un farmaco recientemente introducido en el mercado americano o Se ha usado mas tiempo en europa sobretodo en francia o Las bacterias se demoran menos que los otros en vovlerse resistentes. Resistencia o Se conocen los genes que codifican para esas proteinas o Metilasas de tipo ribosomal que tienen como caracteristicas que impiden la union del frmaco al sitio activo interrumpen el acceso Erm A, B Y C. o Hay lactonasas mediadas por estos genes Inactivan, rompen enlaces claves y lo inactivan el farmaco Genes Vgb, o Vgb b, Vat y VatA. o Hay bombas de eflujo. Dependientes de energia Espectro o Destaquemos: Gram+ y logicamente el enterococo, pero el unico susceptibles es el faecium por que no funiona contra el fecalis S. Neumoniae S. B hemolitico S. Pyogenes o Todos los stafilococos Incluyendo los productotes de b lactamasas, los meticilino resistentes es una excelente estrategia. o Problemas A pesar de que lo podemos considera bactericina sin embargo el panico en terapeutcia si yo tengo un paciente con una endocarditis por un estafilococo o tengo una apendicitis por un estafilococo para colocarlo de primera linea a un quinopristin / dalfopristin es un problema. Pero si es una osteomielitis o una piodermitis por un estafilococo aun resitente a meticilina si tiene amplia demostracion de su actividad o Tambien tiene actividad contra anaerodios contra algunos clostridium y contra algunos peptoestreptococos pero no se considera esa utilidad o Al igual que los otros que inhiben la sintesis proteica tienen actividad contra Asociacion activa frente a: Micoplasma Legionella Clamidia Neisserias

o o

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Esto lo haria atractivo para tratar neumonias sobre todo atipicas o tambien neumonia por neumococo pero logiacamente no hay buenos estudios que nos demuestren su actividad frente a corynebacterium, la mencionada listeria o contra anaerobios, no es una fortaleza de esta asociacion. Cuadro que mas interesa CIM para bacterias

s. neumoniae 0.25 a 1 mcg/ml s. aureus (para cepas sensibles y resistentes a <1mcg/ml meticilina) Enterococos faecium (para cepas sensibles y 1mcg/ml resistentes a vancomicina) Enterococo fecalis >8mcg/ml Vean uds las concentraciones para estreptococo neumoniae o Comparado con la penicilina nada que ver o No se puede nisiquera igualar o La penicilina muchisimo ms eficaz pero es una buena herramienta vean uds 0.25 a 1 mcg o Para los estafilococos menos de 1 mcg/ml para las cepas que sean sensibles y aun reistentes ameticilina Este es tal vez un buen punto a destacar Pero hay trabajo mucho mejores con logica razon vean uds que como es un bacteriostatico por pincipio entonces nosotros no vamos a confiar la vida de un enfermo a estos farmacos, nos toca agotar primero las otras disposiciones y esta la dejamos ahi Hay ya trabajos pero no son muy convincentes, comparando incluso con vancomicina que seria la primera linea. o Contra el enterococos faecium, cepas que son sensibles y logicamente cepas que son tambien resistentes, seria una buena alternativa para enterococo resitente a vancomicina que no son muchos los frmacos que tenemos para tratar infecciones por enterococo resistente a vancomicina o El fecalis si nada que ver ms de 8 mcg/ml requeriamos, yo los podia llegar a obtener pero vemos que las dosis serian monumentales y hay que tener en cuenta la seguridad Uso Infecciones causadas por el enterococo faeciumn resitente a vancomicina Infecciones por estafilococos sensibles y resistentes a meticilina Alternativa en infecciones graves poir estafilococos meticilino resistente y logisamente por los estreptococos tambien que hay como uds saben uno ya son meticilino y resistentes amuchos frmacos. Cada vez toca estar pendiente a mirar cuando este farmaco debe ser el siguiente escalon, hoy sigue siendo la ultima escala la vancomicina para un estafilococo resitente a meticilina, nosotros quisieramos decir: incluso en este resistente a vancomicina piensen en esta asociacion: estamos estudiando a ver si eso puede llegar a aser una verdad absoluta. Rams Por administracion o Flebitis y dolor Por efectos indeseables

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Artralgias y mialgias Por que tienden a acumularse algunos metabolitos a nivel articular y muscular. Sobre todo cuando hay enf, hepatica que impide la metabolizacion del frmaco Interacciones farmacolgicas o Por que inhibe la CYp3A4 o Precaucion en pacientes con sindrome de QTc pronlongado Pregunta de exament para qtc o Los siguientes antimicrobianos se contraindican excepto

Tarea o Dactinomicina o Otro recurso para tto de estafilococo meticilino resistente.

LINEZOLIDA o o Sintetico de la clase de la Oxazolidinona Derivado del laboratorio Farmacocinetica o A diferencia del anterior VO y IV o Espectro es limitado pero se se exteinden a hacer de amplio espectro de todas maneras o Vo excelente BD. Casi del 100% o Dosis de 600 mgr cada 12 horas da niveles de 12-14 mcg / ml seria la cmax, y la concentracion en estado de equilibrio 20 mcg/ml o Poca union a pr plasmaticas 30% o VMB 4-6 horas. o Excrecion renal 80% o Precaucion por que un 30% o ms se elimina sin cambios o Pocas infecciones urinarias son causadas por gram + y alli estaria la dificultad Mecanismo de accion o Sobre la sintesis proteica o Mecanismo particular, evitar que se forme el complejo ribosomal, impide que se une la subunidad 23 S a la 50 s. o Muydiferente a los otros donde esta el ribosoma trabajando y llega ya a interrumpirlo o Efecto se considera bactericida o Los dosq ue por principio podriamos decir que son bactericida son Linezolida Aminoglucosidos o No tiene p`roblemas con interaccion con las sintesis pr especialmente los que se unen a la subunidad 50 s. o Trabaja en un sitio diferente o Sin embargo empezamos a ver problemas Resistencia o Por un mecanismo que es que cambia el sitio a donde se une el frmaco o No nos gustaria que fuera el mecanismo o Lo produce los enterococos. Espectro o Mismos germenes del anterior

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o o o o

Con la diferencia de que aqui sirve para Enterococo faecium y para enterococo fecalis Aqui uno puede generalizar para todos los enterococos en cmabio en el otro tiene la limitante de que es para uno de ellos. Pero tambien tiiene actividad contra algunos bacilos anaerobios como neisseria, corynebacterium. Se considera que no es activo contra gram tanto aerobicos como anaerobicos. Los gram nada que ver, no son susceptioblees para este farmacos Tabla de interes Enterococos faecium y fecalis CIM < de 2mcg/ml Estafilococo aureus CIM < 4 ug/ml Estreptococos pyogenes viridasn y CIM < a 2 ug/ml pneumnoniae Contra micobacterium TBC CIM 2ug/ml Menos eficaz que el anterior si comparamos quinopristin/dalfopristin vs linezolida logicamente la linezolida es menos eficaz, la otra era 1 esta son 2, pero esta cubre el faeciumn y el fecalis. Es una fortaleza Si uds miran los valores de vancomicina para el enterococo 0.5 mcg/ml, para que uds tengan una idea la vancomicina es ms eficaz por que las concentraciones i m son pequeas pero este farmaco tiene la ventaja de que tiene una CIM muy buena menos de 2. Cuanto tendriamos en estado de equilibrio: 20. Lo que le pasa al enterococo es que practicamente nada cuando esta en la circulacion sanguinea esta nadando en linezolida 10 veces mas cantidad de frmaco que en el anterior. Para stafilococo menos de 4, no es mucho mas activo que para una oxacilina pero si fuera la oxacilina para el estafilococo, este farmaco requiere alrededor de 4 mcg pero este farmaco tiene la ventaja de que tambien sirve para el meticilino resistente y se consiguen muy buenos niveles 5 veces mas. Para el streptococo pyogenes, el viridasn y el neumococo: menos de 2 No voy a tratar una neumonia con linezolida, me va a funcionar? Claro si yo en el examen le coloco la linezolida como una opcion para el neumococo es correcto decir eso, claro! Menos de 2 y tengo 20 en sandre, pero no es tan eficaz. Si yo en el examen coloco: delos siguiente el ms eficaz para un neumococo es: y si le coloco penicilina, oxacilina, linezolida, quinopristin/dalfopristin, ceftriazona, ceftazidime: cual es el mas eficaz? La penicilina: 0.01 mcg/ml. Aparte de eso tiene actividad farmacologica contra el micobacterium a unas concentraciones no despreciables alrededor de 2 mcg. Apesar de esto miren uds los usos. Infecciones por enterococos resitentes a vancomicina Obviamente infecciones no graves En piel Estafilococo meticilinoresistentes pero en infecciones no graves. Neumonias por neumococos resistentes a penicilinas. Bien tolerado Molestias tgi desapercibido Depresion de la medula osea 2,4% Por el mecanismo de accion Tejidos que se multiplican rapidamente Se manifiesta como

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o o Usos o o o Rams o o o

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Trombocitopenia Leucopenia Anemia Pancitopenia Inh de la MAO Aunque no es inhibidor de los citocromos Riesgo de palpitaciones (pueden llegar a arritmias) y crisis hipertensiva Si administro frmacos simpaticomimeticos os erotoninergicos puede llegar a provocar un aumento de la actividad simpatica. Snc Reversible Uso prolongado Neuropatia optica y periferica. Pero en enfermedades infecciosas graves como una endocarditis o como una neumonia grave el tto no es menor de 2 semanas y si no de 2-3 semanas y ya estamos hablando de terapia prolongada.

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Antibacterianos Que Alteran La Sintesis Y Produccion de cidos Nucleicos QUINOLONAS

acido quinolil carboxilico. Este grupo tiene algunas caracteristicas Nos recuerda algo relacionados con las cefalosporinas o Caracteristicas generales de las cefalosporinas Propio de los betalactamicos Se clasifican en generaciones 1 a 4 Por su espectro de accion, resistencia ante grmenes productores de b lactamasa y farmacocintica, la potencia, el costo. o De alguna manera con las quinolonas pueden suceder cosas parecidas pero hay una cosa distinta, y esq ue las quinolonas todas son antibacterianos sintticos y tienen una estructura comun que es acido quinolil carboxilico, asi como se dibujaba el anillo b lactamico o De este anillo toman su nombre. o Vamos a destacar sus grupos funcionales o Este es el acido quinoilcarboxilico Importante para la actividad antimicrobiana, el grupo acido en posicion 3 y el grupo ceto en posicion 4 o Las quinolonas se diferencias por las sustituciones, los grupos o elementos quimicos que se utilicen a nivel de R1/R2/R3/R4 o PUEDE QUE solamente tengan estos dos sustituidos y estos dos no, o este y este y estos dos no, son posibles sitios de sustitucion y son esenciales para su actividad antibacteriana El grupo acido El gripo ceto Y el grupo quimico qu esta en posicion 1 o El resto de sustituciones van a darme(en los de nomnados R) El espectro antimicrobiano

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La eficacia antimicrobiana Determina aspectos cineticos La potencia La quinolonas comprenden un grupo de antibacterianos que se diferencian en o Espectro de accion o Eficacia antimicrobiana o Cinetica o Potencia o Aspectos cinticos Las quinolonas se dividen en generaciones o Primera o Segunda o Tercera o Cuarta Cada generacion tiene sus caracteristicas o Por fecha Primera generacion o Acido nalidixico: Prototipo o Acido oxolonico o Acido pipemidico o Cinoxacina o Rosoxacina

Si vamos a analizar com un ejemplo cual es la estructura del cido nalidixico, vemos que en R1 tiene un C2H5 y en R7 tiene un CH3 no tiene sustituciones aca ni aca, pero entre ellos hay algunas diferencias importantes, estas son de tipo estructural, esta les da mayor actividad antimicrobiana contra los germenes que actuan y son Acido pipemidico Rosoxacina Que tienen diferente en posicion 7 y es un radical que se denomina gupo piperacinico. o Esto confiere mayor actividad antimicrobiana a diferencia de lso demas componentes del grupo. Caracteristicas A diferencias de las demas generaciones estas no poseen atomos de fluor en su molecula por eso se habla de las fluoroquinolonas o de las quinolonas fluoradas. Solamente las de segunda tercera y cuarta generacion pueden tener atomos de fluor en su molecula Estos si se conocen como fluoro quinolonas. Por eso podemos encontrar como quinolonas no fluoradas y fluoradas. Vamos a ver despues que es lo que le confiere la presencia de uno o mas atomos de fluor.

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Comparte entre si Administracion exclusiva VO No presentan interacciones con los alimentos Se unen a las pr palasmaticas en proporcion variable o 75-95% No tienen una amplia distribucion tisular. Vd distribucion es menor con las de otras generaciones Tienen biotransformacion heptica: o 40-60% Se excretan por la va renal o Esa proporcion que se excreta por va renal sin Bt lo hace como frmaco activo, importante en el manejo de infecciones urinarias. Espectro de accion o Enterobacterias E. Coli Salmonella Shiguella Yersinia Campilobacter o Otros bacilos gram que no son enterobacterias Proteus V. Colerae Pero no tienen actividad contgra seudomonas. o Difieren en potencia Segunda generacion o Todas se caracterizan por Presencia de anillo piperacinico en posicion 7 Se conocen tambien como quinolonas monofluoradas Ya tienen un atomo de fluor en su molecula en posicion 6 o Cuando hablamos de 2/3/4 generacion emepzamos a hablar de las fluoroquinolonas. o Estas son monofluoradas o Importancia d ela presencia del fluor y anillo piperacinico Estos ya tiene otros grupos quimicos aqui y aqui o Particularmente consenvan el anillo piperacinico aqui, el atomo de azufre enposicion 6 y pueden varias aqui y aqui. o Esto les significa Mayor actividad antimicrobiana y mayor espectro de accion en comparacion con las de primera generacion Mayor potencia Mejorar sus caracteristicas cineticas Mayor distribucion a nivel tisular y celular Son capaces de penetrar los macrofagos Sonun grupo antimicrobiano con efecto pos antibiotico. o Farmacos Ciprofloxacina

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Ofloxacina Perfloxacina Norfloxacina Enoxacina Mecanismo de accion o La presencia de grupo piperacinico, el grupo acido, el grupo cetonico y los radicales que se reemplazen en posicion 1 y 7 vana a estar determinando la afinidad y la actividad de estas quinolonas por unas enzimas que se denominan Las topoisomerasas Tiene que ver con la transcripcion la duplicacion y enrrollamiento del adn Hay varios grupos de topoisomerasas Las caracteristicas de ellas es que o Son enzimas que en sitios especificos de las bandas de DN producen incisione so cortes pero al mismo tiempo hacen reparaciones de esos sitios y los productos son bandas de Dna que son isomeros con la original. Topo: por que hacen cortes o incisiones en sitios especificos y no en ningun otro sitio o en cualquiera. Actuan sobre las cadenan sencillas y sobre las de doble bnada de DNA. Hay varios tipos pero nos interesa o Topoisomerasa de tipo II y la IV. o Topoisomerasa I Favorece el estado relajado de las bandas simples del DNA. o Topoisomerasa de tipo II Conformadas por 4 subunidades 2 subunidades a y 2 b Las B: o Son las que inician el superenrrollamento de DNA de doble banda en sentido negativo, Las A o Incisioens en sitios especificos y reparaciones del DNA en doble banda favorecen el superenrrolamiento del DNA en sentido positivo. Ejemplo caracteristico que tienen las bacterias de estas topoisomerasas de tipo 2 es una enzima que se llama la DNA girasa. Codificada geneticamente a nivel de la bacteria Hay dos genes o Gyr A y Gyr B Genericamente estan codificadas las 4 subunidades de la DNA girasa. o Quinolonas tienen afinidad por unirse a las subunidades A de la DNA girasa. Impidiendo el superenrrolamiento en sentido positivo de las bandas dobles de DNA. Si el DNA no se superenrrolla las cadenas que se estan reproduciendo y transcribiendo lo va a hacer en forma lineal

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Llega un espacio en donde no hay para alojar el DNA y por lo tanto la bacteria se lisa, Efecto bactericida. La afinidad por las Subunidades A de la DNA girasa Esta determinada por la presencia del grupo acido y el grupo ceto en posicion 3 y 4. La afinidad y actividad por DNA girasa esta determinada por la presencia del anillo piperacinico y tambien por el grupo quimico y por elemento funcional que este en posicion 1. Este es el pricinpal mecanismo de accion de la quinolona cuando actuan sobre germenes gram -. o Existen las topoisomerasas de tipo IV Estan fundamentalmente en gram + Estas tambien tiene 4 subunidades Estas estan codificadas geneticamente Los genes se denominan o Par C y Par F. Las quinolonas en los Gram + se unen a las subunidades alfa de las topoisomerasas 4 produciendo el mismo efecto que la DNA girasa sobre gram -. Espectro de accion de las de segunda Enterobacterias Incluyen las enterobacterias que son resistentes a las quinolonas de primera generacion Si incluyen las Seudomonas H. Influenzae Cepas productores de b lactamasas y que son resitentes a los aminoglucosisdos Actuan particularmente sobre seudomona aeuriginosa No actuan sobre otras seudomonas o Por que Tiene una concentracion inhibitoria minima suficientemente grande que no se alcanza en los tejidos ni al interior de las celulas. Bacilos gram Legionella Micoplasma Moraxella catarralis Brucela Clamidia Hasta ahora no hemos destacado qu elas quinolonas tienen una preferencia por los gram Cocos gram Neisseria mningitidis Neisseria gonorreae o Incluso sobre cepas de gonococos productores de B lactamasas. Cocos gram +

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Cinetica Mejor absorcion Quinolonas de segunda / tercera y cuarta presentan disminucion de la absorcion cuando se administran con alimentos. No afectan la Bd. Aun asi se recomienda para alcanzar rapidamente las CIM en plasmas se deben administrar una hora antes de los alimentos. Se admistran Vo V parenteral Ciprofloxacina o VO o IV Enoxacina o Vo Norfloxacina o VO Ofloxacina o VO

Las quinolonas se caracterizan por que tienen una actividad antimicrobiana variable sobre cocos gram + Las mas activas contra cocos gram + son o Ciprofloxacina o Ofloxacina Incluyen o S. Aureus o S. Epidermidis o Incluso aquellas cepas propductoras de b lactamasas. o No incluyen las cepas de estafilococos meticilinoresistentes. o Tiene una actividad antimicrobiana contra s pyogenes o Pero en cambio su actividad es muy pobre sobre strepotococo b hemolitico Streptococo neumoniae Bacilos gram + Listeria Y otra caracteristicas de las de segunda generacion particularmente de la ciprofloxacina o de la ofloxacina es su actividad importante incluso a bajas concentraciones sobre Micobacterias. o De tipo TBC Tambien actua contra micobacterias resistentes a los antituberculosos convencionales y sobre micobacterias atipicas. El atomo de fluor les da una mayor potencia y BD. Se absroben mucho mejor. La Bd es mucho mayor que las de primera, Les confiere un aimportante activida antimicrobiana.

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o IV Perfloxacina o IV Otra diferencia con las de primera generacion Se unen menos a las proteinas plasmticas. Por eso tienen un mayor volumen de distribucion La presencia conjunta del atomo de fluor y del anillo de piperacina permite mayor penetracion tisular y celular. Se bt con menor proporcion a nivel heptico Tienen dos vias de excrecion 30% eliminacion renal en forma activa 40% se eliminan por la bilis y pueden tener circulacion enterohepatica De ahi tambien que tengan una vmb mayor o 4-7 horas en comparacion con la vida media de las de primera generacion que tienen entre 2 y 4 horas de vida media. La activida antimicrobiana es mucho mayor que las de primera generacion. Y en promedio la CIM ES 100 v mayor comparada con los de primera generacion, Particularidad Las tres primeras: o Ciprofloxacina o Ofloxacina o Perfloxacina o Tienen una buena penetracion al SNC o Son utiles en las meningitis producidas por bacterias sensibles. Norfloxacina, enoxacina o Poca penetracion al SNC. o Se admnistran por la va oral. Tercera generacin o Esparfloxacina o Fleroxacina o Temafloxacina o Levofloxacina o Lomefloxacina o Rufloxacina o Grepafloxacina o Algunas de ellas fueron retiradas despues de estudios de frmaovigilancia comprobaron reacciones adversas. o Temafloxacina, grepafloxacina fueron retiradas del mercado. o Caractersticas Sigen conservando el anillo piperacinico Pero ya tienen dos atomos de fluor. Algunas de ellas pueden tener dos, algunos solamente uno, osea que las de tercera generacion pueden ser bi o mono fluoradas lo que las ahce aparecer de esa generacion es el momento de aparicion dentro de la sntesis del grupo de las quinolonas pero eso no significa que todas sean bifluoradas.

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Pueden tener el atomo de fluor y la piperacina pero pueden tener otros tomos diferentes. Farmacocineticas Vo o por va parenteral No todas se administran por va parenteral. Poca bt a nivel heptico Se unen poco a las prs plasmticas Tienen una vida media mayor que las generaciones anteriores pudiendo varias entre 8-24 horas. Razon por la cual se pueden administrar cada 12 horas, algunas se administran una vez al da. Esto facilita la adherencia del paciente a los ttos. Se eliminan por la va renal principalmente, en proporciones iguales como farmaco biotransformado y sin biotransformar. o Espectro de accion Actividad similar sobre germenes gram comparada con los de segunda generacin. Pero la presencia de dos atomos de fluor le confiere mayor actividad sobre cocos gram +. Tambien es una alternativa en el manejo en la infeccion por estafilococo aun productores de b lactamasa. Cuarta generacion o Garefloxacina o Gemifloxacina o Trovafloxacina o Gatifloxacina o Moxifloxacina o Alatrofloxacina o Clinafloxacina o Ninguna fuente de informacion las da todas. Pero estas sond e cuarta. o De estas la clinafloxacina y la trovafloxacina por estudios de farmacovigilancia fueron retiradas particularmente la trovafloxacina que fueron la que inicialmente tuvieron amplio uso. Pero despues se demostro que pueden producir alteracion grave de la funcion hetptica. o Alatrofloxacina es un profrmaco que despues de su primer paso por el higado se convierte en trovafloxacina. o Probablemente hay alguna diferencia en sus estructura quimica que hace que no se produzca el metabolito que altere la funcion hepatica de la trovafloxacina. o Farmacocinetica Se administra fundamentalmente por la va oral. Se unen poco a prs plasmaticas Poca bt en forma similar a los de tercera generacion VMB similar a los de tercera generacin o Espectro Tiene una actividad antimicrobiana contra los germenes gram similar a los de tercera generaciony a los de segunda por supuesto Pero ya son quinolonas que tienen 2 o 3 atomos de fluor en su molcula. Sin embargo hay una como la moxifloxacina que solamente tien un tomo de fluor. Pero tienen sustiuciones diferentes en R1 y R4 que le da la caracteristica de cuarta generacion, y particularmente el espectro de accion. o

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Esa presencia de dos o tres atomos de fluor y la variacion enlos grupos funcionales en posicion 1 y posicion 8 representa que sean los de mayor actividad sobre cocos gram +. Algo nuevo que no tienen las anteriores Son activas contra anaerobios. o Resistencia Cuando aparecieron las de segunda fue una revolucion de la terapia antimicrobiana por que ya de hecho el manejo de las investigaciones ene l uso de aminoglucosidos, en el uso de penicilinas, en el uso de cefalosporinas, son unas alternativas sumamente importantes para gram productores de b lactamasas, resistentes a los aminoglucosidos, particularmente infecciones por germenes bacilos gram -, tipo Haemophilus influenzae y tipo seudomona. En ese entonces particularmente los de segunda generacion son muy utiles. Depronto se ha perdido algo de este aspecto sobresaliente por que se empezaron a usar para todo. Incluso se preferian al uso de penicilinas y cefalosporinas cuando estaban indicados. Ya no, la indicacion eran estas quinolonas de segunda generacion son una alternativa para el manejo de grmenes resistentes particularmente gram al a cefalosporinas y a las penicilinas. Pero como siempre somos necios y tercos y siempre hacemos lo que menos debemos hacer eso lo daban para todo. Muy tempranamente empezo a aparecer resistencia, hoy en dia esas bondades que tenias los de segunda generacion hoy ya tenemos germens bacilos gram que son reistentes a estas. Ya hay muchos cocos gram + que son resisntestes a las quinolonas de segunda generacion. Como se genera la resitencia Disminuri la cantidad de prs en la membrana celular externa o Esto lo tienen particularmente los gram o Si disminuye el numero de prs de la membrana celular exerna se disminuye el nmero de porinas y por lo tanto la permeabilidad al paso de las quinolonas. Formacin de bombas de exclusion Mutacion genetica o Ms frecuente e importante o Produce isoformas de las subunidades A de la DNA girasa. o Se codifica un gen diretente y se produce una DNA girasa en el caso de los Gram qe no tiene afinidad por unir quinolonas o Lo mismo pasa con la topoisomerasa 4 en los gram +. o Esas quinolonas no afectan las celulas humanas por que en las celulas humanas las dna girasas y topoisomerasas son variantes diferentes a los que tienen las bacterias y no tienen la afinidad por la DNA girasa y la topoisomerasa 4 de las bacterias. Indicaciones de uso clinico o Algunos de estos han variado en razon a la aparicion de cepas resistentes o Lo fundamental podemos no cometer un pecado grandes o Infecciones del tracto urinario Quinolonas de primera generacion se utilizan en el manejo de infecciones no coplicadas del tracto urinario bajo

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Quinolonas de otras generaciones para el manejo diferente del tracto urinario pero ya puede ser infecciones urianrias del tracto urinario alto o del bajo coplicadas. o Infecciones de tejidos blandos y de piel particularmente aquellas que son producidas por el estafilococo aureus. o Osteomielitis cronica o Manejo de infecciones respiratorioas Tercera generacion Control de los episodios agudos de los pacientes bronquiticos cronicos. Manejoi de la sinusitis particularmente aquellas producidas por moraxela catarralis. Infeccion pulmonar o bronquial por germenes sensibles de acuerdo a la generacion a la cual pertenecen. Hoy probablemente no sea de eleccion utilizar una quinolona de segunda generacion en la infeccion por estafilococo aureus a nivel pulmonar o por neumococo. Probablemente utilicemos una de tercera gneracin. o Nivel pulmonar Enfermedades producidas por micobacterium tbc. Incluyendo las forma resistentes a los antibacterianos que se utilizan normalmente en la infecciones por tbc como en el tto de micobacterias atipicas. o Enfermedades producidsa por transmision sexual Prostatitis Enfermedad gonococcica Linfogranuloma venereo: h. Ducreyi Cevicitis y uretritis producidas por clamidia. o Nivel topico ocular Cirpfloxacina y loomefloxacina Conjuntivitis o queratitis bacteriana. o Infeccion por cocos gram + Los de tercera y los de cuarta generacin o Infeccion por anaerobios B. Fragilis Cuarta generacion. o Infecciones por seudomona aeuriginosa Segunda y tercera generacion Pero tal vez en este sentido queda una mejor alternativa: las cefalosporinas de _______generacion. o Manejko profilactico en pacientes inmunocomprometidos febriles neutropenicos Intervenciones quirurgicas a nivel del TGI y urogenital. o Resistencia Existe la resistencia intrageneracional pero no necesariamente la resistencia intergeneracional. Interacciones farmacologicas de importancia o 2/3/4 generacion con los alimentos o Todas las generaciones: algunos cationes divalentes particularmente el magnesio.

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El magnesio es un componenete fundamental de los antiacidos en el manejo de la enfermedad acido peptica, inhiben la absorcion y la biodisponibilidad. Con los aines No se asabe muy bien el mecanismo de accion El acido gama amino butirico es desplazado de su union con los receptores Aumentando la transmision de tipo excitatorio a nivel encefalico disminuyendo el umbral convulsivo Flurbiprofeno Diclofenac Con las de primera y segunda genracion son lkas que mas tienen bt a nivel hepatico originan un metabolito: El metabolito 4 oxo Este es un importante inductor del sistema microsomal del citocromo p 450 Y puede tener interacciones famracolopgicas improtantes con o Anticoceptivos hormonales o Anticoagulantes orales o Bb Propanolol Metoprolol o Grucocorticoides o Metixantinas Teofilina Aminofilina o Digitalicos Digoxina B metildigoxina o Verapamilo. Sin embargo las de tercera y cuarta generacion tienen mayor tolerabilidad. Por que el metabolito 4 oxo es responsable de reaccines adversas Como las de tercera y cuarta como tienen menor bt tambien tienen menor posibilidad de interacciones farmacologicas que las de segunda y primera generacion. Porcentaje variable 5-15 % Se han reportado aquellas que afectan por ejemplo el SNC Cefalea Mareo Excitacion Que desde las alucinaciones, el delirio, las convulsiones a altas dosis. TGI Nausea Vomito Diarrea Epigastralgia

Rams o o

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Alteracion transitoria de la funcion hepatica con elevacion de transaminasas. Que puede ser reversible Pero tambien se han evidenciado numerosos casos de insuficiencia hepatica grave. Razon por la cual fue retirada la trovafloxacina Hps No es tan frecuente pero puede ser grave la fotosensibilidad a nivel de la piel. Exantemas y nefritis Por la fotosensiblidad a nivle de la piel se retiro la clinafloxacina. o Que es de la cuarta generacion Hematologico Leucopenia Trombocitopenias Casos graves pero raro de anemia hemolitica razon por la cual la temafloxacina de tercera generacion fue retirada del mercado. Ocular Cataratas subcapsulares CV Prolongacion del segmento QT o La que mas lo hace es la esparfloxacina de tercera generacin o La gatifloxacina y moxifloxacina de tercera genereracion o Grepafloxacina de tercerageneracion puede llegar a generar arritmias, por esta razon fue retirada del mercado. o Razon por la cual esas que producen prolongacion del segmento QT no se deben administrar conjuntamente con los antiarritmicos de clase 3 Osteomuscular Experimetnal en animales se ha demostrado efecto degenerativo en cartilagos articualres: mayores, por eso no se aconseja administrar quinolonas en o Nios o Personas menores de 15 aos o Embarazadas o Mujeres que estan lactando Se han visto casos de tendinitis o Ruptura del tendonde aquiles Metabolisto intermediario Gatifloxacina o Responsable del aumento de la glucosa sangunea o Se debe evitar o usar con precaucion en diabeticos.

RIFAMICINAS Frmacos o Rifampicina Es la que ms nos interesa. o Rifabutina o Rifapentina

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Mecanismo de accion o Es un antibiotico o Se obtiene de estreptomices mediterraneus o Aginidad por unirse e inhibir la RNA pol dependiente de DNA o Produce inhibicion de la transcripcion e impide la iniciacion de la sntesis de RNA. No inhigbe la elongacion de la cadena o Efecto bactericida Espectro o Cocos gram + S. Aureus Streptococo pyogenes o Cocos gram Neisserias o Bacilos gram Ecoli Proteus Klepsiella Clamidia Cepas de H. Influenzae Seudomona aeuriginosa. o Su mayor activida y con bajas concentraciones las tiene contra micobacterium de tipo TBC. o Otras micobacterias no tcb necesitan una concentracion una CIM ms grande. Resistencia o La RNA polimerasa esta codificada por genes que se demoniman Rpo D de polimerasa, o Es una de las formas de generar resistencia o Hay mutaciones geneticas que hacen modificaciones en los sitios de union de las RNA polimerasa. o Desafortunadamente los germenes desarrollan resistencia a la rifampicina de manera relativamente rapida. Razon por la cual existen muy pocas condiciones clinicas en las cuales se utilicen solas. Se pueden utilizar solas en periodos muy cortos. Pero no por periodos medianos o prolongados como el caso de la tbc. Hay ya micobacterias tbc resistentes a la rifampicina Farmacocinetica o VO o Absorcion del 90% muy buena bd o Se une en 90% a las prs plasmaticas o VMB 2-5 horas o Excelente VD, o Gran penetracion tisular e intracelular por eso tiene actividad contra germenes extra e intracelulares (micobacterias) o Se biotransforman a nivel hepatico que varia entre 50-70% o 30% se excreta en forma activa por la orina o Particularidad

4.5

 Rams o

Todas las secreciones lagrimas, salivares: coloracion amarillo naranja.

Mayor frecuencia Tgi NAUSEAS Dolor abdominal Diarrea Disfuncion heptica transitoria o Es la ms frecuente o El higado puede regresar a la funcion normal o Hay factores de riesgo para hepatopatia grave: Adultos mayores Pacientes con hepatopatia previa Alcoholicos cronicos. o SNC Mareo Ataxia Somnolencia Fatiga Disminucion de la agudeza auditiva Un 20% de los pacientes que reciben dosis mayores diarias a 1200 mg o pacientes que la recibn d emanera intermitente: 2 o menos veces por semana presenta clinicamente un sindrome gripal Fiebre Escalofrio Mialgias Usos clinicos o Ppal indicacion: Manejo de las diferentes formas de infeccion de las micobacterum tbc. No se da como farmaco asociado, simepre se da junto con la pirazinamida, isoniazida, estreptomicina Hay diferentes sistemas de administracion: biconjugados y triconjugados. Razones por las cuales no se debe administrar solo un medicamento Disminuir la posibilidad de aparicion de cepas resistentes Mayor eficacia contra la micobacterias por que asociacion de farmacos con diferentes mecanismos de accion Se dan menos dosis que las individuales y mejor tolerabilidad o Meningitis por meningococo , se han identificado portadores de meningococo asintomticos Fundamentalmente meningococo en formas nasales Todo paciente positivo portador de meningococo debe recibir tto profilactico con rifampicina Es una de las pocas indicaciones en las que se usa solo o Profilaxis en pacientes de riesgo para meningitis por h. Influenzae o Asociada con un b lactamico o con vancomicina para la endocarditis bacteriana o Osteomielitis cronica causada por germenes sensibles.

4.5

Hoy existen presentaciones de rifampicina en spray para utilizar sore infecciones bacterianas en piel y uas. No se recomienda que la rifampicina se apliqo anexos que sean tratables con otros antibacterianos precismaente por la resistencia.

Antimicrobianos Que Interfieren Con La Sintesis De cido Folico

Caracteristicas o Los antibacterianos que tienen la capacidad de inhibir la sintesis de acido folico tienen actividad sobre todo en bacterias que necesiten acido folico para los procesos vitales y que tengan que sintetizarlos. o Las que uitlizan acido folico preformado, que lo toman del exterior asi como las celulas humanas no seran afectadas en su funcionamiento y ciclo vital por esos antibacterianos, o Tenemos dos grandes grupos Sulfonamidas

SULFONAMIDAS Se conocen como sulfas. Estos fueron los primeros antibacterianos de usos sistemico para el manejo de enfermedades infecciosas en el hombre. 1939 Este no tiene generaciones Este valor historico de las sulfas Con este nombre se conocen todas aquellas sustancias de origen sinttico y que se consideran derivados del para aminobencenosulfonamida conocido con un nombre mas corto: Sulfonilamida Y es necesario en particular hablar de Paraaminobencenosulfonamida. o Nos refleja los aspectos estructurales fundamentales que comparten este grupo de antibacterianos. o Este es un nucleo de benceno

4.5

Este nucleo de benceno tienen en posicion para un grupo amino NH2 Hay una sustancia quimica fundamental que utilizan las bacterias para la sintesis de acido folico y este se denomina eL PABA o Acido para amino benzoico Las sulfas son analogos estructurales del PABA. o Conservan el nucleo de benceno o Conservan el grupo amino en posicion 4 o Diferencia Union al primer carbono Tiene azufre, oxigeno y un grupo amida o Lo fundamental en las estructuras quimicas de las sulfas para su propiedad antimicrobiana Grupo amino en posicion para El atomo de azufre este directamente unido al anillo de ebenceno en posicion 1. N1 El grupo amina no es fundamental para la actividad antimicrobiana pero si es fundamental la permanencia, posicion y el enlace directo del atomo de azufre al nucleo de benceno La mayoria de sulfas presentan el grupo amida unido al atomo de azufre. Y en general las diferentes sulfas del grupo se originan por el reemplazo que se hace de este hidrogeno por diferentes grupos quimicos. El tipo de grupo quimico que este reemplazando este hidrogeno determina Diferencias de actividad antimicrobiana Determina la potencia del compuesto. Sin embargo hay sulfas que no tienen el grupo amida y que por lo tanto no pueden reemplazar este hidrogeno, pero este cambio tienen grupos quimicos en union al atomo de azufre. Mecanismo de accion

4.5

o o

Tienen la capacidad de inhibir la sintesis e acido folico bacteriano Principales pasos de las sintesis Incorporan el paba El paba se una a esta sustancia que es la Pteridina Este paso se ha ce medianta la participacion de una enzima Dihidropteroato sintetasa Origina un compuesto que es el Acido dihidropteroico Que por incorporacion de acido glutamico se convierte en acido dihidrofolico Que es lo mismo que decir dihidrofolato Este acido dihidrofolico si bine tiene actividad biologica en la bacteria no es la forma biologica mas activa del acido folico Debe existir una reduccion qeu es catalizada por una enzima que se denomina Dihidrofolate reductasa Origina el acido tetrahidrofolico. Que es la forma biologicamente mas activa del acido folico El acido folico es importante para sintesis de bases nitrogenadas particularmente las purinas Sintesis de algunos aminoacidos esenciales

4.5

Participa en transporte de sustancias o precursores que tengan un tomo de carbono. Para incorporarlas en las bases nitrogenadas de tipo purinico. Que van a ser utiizadas por la bacteria para la sintesis de DNA y algunos aas del DNA que tambien va a intervenir y seran utiles para la sintesis de RNA. Cuando damos sulfas: Las bacterias que sintetizan su propio acido folico tienen una disyuntiva cuando estan en presencia de sulfas: esta enzima no es capaz de distinguir eficientemente a su sustrato si se trata del paba o de una sulfa Incorpora en el interior de la misma a quien est ms concentrado en el medio En algun momento la concentracin del sulfa al interior de la bacteria es mayor que el paba Esta dihidropteroato sintetasa incorpora ms sulfa de paba. Se va a sintetizar un acido dihidrofolico que no tiene actividad biologica pero eso no quiere decir que la enzima reconozca exclusivamente a las sulfas, tambien tendra que incorporar paba y alguna cantidad menor sera transformada a acido dihidrofolico y reducida a acido tetrahidrofolico. Esta disminucion en la cantidad de acido folico afecta la fase de crecimiento bacteriano Pero no le va a producir la muerte a la bacteria Efecto bacteriosttico Como fueron los primeros antibacterianos sintticos a traves de los aos y por uso ampliado, hay resistencia por parte de bacterias que anteriormente eran sensibles. Hoy en dia muchas de las cepas de bacterias son resistentes, algunos de los usos que tenian anteriormente han sido revaluados por que no tienen eficacia importante. Sin embargo hoy las sulfas continuan siendo una parte importante en el armamento antiinfeccioso para algunas condiciones clinicas en particular. No han desaparecido Desarrollo de resisntencia Mutacion genetica Produccion de variantes en la forma de expresion de la dihidropteroato sintetasa Sigue incorporando paba Disminucion en la permeabilidad de la membrana bacteriana Dismuye el ingreso de las sulfas. Aumentan la sintesis de paba 70 veces las concentraciones basales. Cuando se desarrolla la resistencia es Persistente Irreversible Cruzada para todos los miembros del grupo Cocos gram + S. Neumoniae

Resistencia o o o o o

Espectro o

4.5

S. Pyogenes S. Viridans S. Aureus era sensible pero ya no. Pero todavia en paises como el nuestro ciertas cepas pueden ser sensibles Cocos gram Neisserias Ha habido un aumento frecuente particularmente las de tipo A y B de neisseria meningitidis que han mostrado resistencia progresiva. Gonorreae: permanence con un importante grado de sensibilidad. Moraxella catarralis En sus diferentes cepas. Infeccion respitaria o Vas respiratorias altas. Bacilo s gram Enterobacterias E. Coli o Germen frecuente en infecciones urinarias. o Aca antes se consideraban las sulfas como frmaco de eleccion en la primo-infeccion por E. Coli en el tracto urinario bajo. o Aun podemos usar las sulfas en infecciones no complicadas del tracto urinario bajo. Shiguella Salmonella. H. Influenzae H. Ducreyi Proteus No los proteus indol positivo No es efectivo contra infecciones por seudomona Ninguna Sin embargo las sulfas que se consideraban de amplio espectro no solamente actuaban sobre bacterias, actuan sobre otros microorganismo T. Gondii Plasmodium Vivas Ovale Nocardia Clamidia Mycobacterias M. Leprae Neumocistis carini jiroveci.

Farmacocintica o se adminsitra por la va oral Dos grupos

4.5

o o o

Administran va oral y se absorben y tienen efectos sistmicos Administran por va oral que tienen poca o ninguna absorcion a nivel intestinal pero actuan localmente a nivel del intestino. Aplicacion topicamente en la conjuntiva ocular Aplicacion topicamente sobre la piel Se considera que las sulfas que se adminsitran por va oral pero no son absorbible tienen un efecto topico a nivel intestinal.

Va oral y absorbibles 70-80% de la dosis administrada Absorcion lenta pero copleta No se afecta la BD Alta propporcion de union a prs plasmaticas 75-90 % Muy buena distribucion tisular pero siempre extracelular Algunas tienen la capacidad de penetrar SNC por la barrera hematoencefacila Pueden alcanzar concentraciones en el LCR que equivalen a un 30 y 80% de la concentracin plasmtica. A traviezan barrera BFP y alcanzan compartimento embrionario y fetal. Aquiya encontramos una restriccion de uso Bt: A nivel hapatico Para todas ella que se absorben por va sistemica lo hacen de manera variable entre un 20 y un 90% Esta fraccion que es bt se origina sustancias sin actividad farmacologica Entre el 10-80% que no es bt se elimina sin cambios a nivel renal fundamentalmente por filtracion. Ya en los tubulos renales puede tener proceso importnate de reabsorcion y contribuyen a prolongar la vida media Esta excrecion activa a nivel renal hace que sea util en el manejo de infecciones a nivel del tgu a nivel renal. Cuando se metabolizan a nivel hepatico originan un metabolito acetilado que no tiene activida biologica per que esta implicado en la produccion de rams.

Clasificacion o

Adm via oral y son absorbibles: segun la duracion de la vida media Corta duracion 1-6 horas. Sulfizoxazol Sulfametizol Duracion media 6-12 horas Sulfametoxazol sulfametazina Larga duracin 3-30 horas. sulfamerazina

4.5

Sulfadiazina Duracion prolongada 7-30 hoas. Sulfadoxina Sulfametopirazina Aminitracion topica Vo pero no absorbibles (accion topicamente a nivel del intestino) Sulfasalazina Sulfatiazol Conjuntiva ocular Sulfacetamida Sulfisoxazol Piel Asociada a un antiseptico que es un ion metalico de plata. o Sulfadiacina de plata. Variadas organos Tgi: Nauseas Diarreas Vomito Anorexia Pueden alterar el creciemiento de bacterias que hacen parte de la flora intestinal Sobreinfeccion por hongos Afectan la flora intestinalq ue en alguna medida produce vitamina K Si se disminuye el numero importante de estas bacterias y si se estan tomando anticoagulasntes plaquetarios entonces va a alterar el efecto anticoagulante. Snc Cefalea Mareo Piel Son de las mas importantes pero afortunadamente son raras. Se puede producir o Exantema o Eritema o Urticaria o Dermatitis exfoliativa o Eritema multiforme Que es una forma de expresion del sindrome de steven jonhson. Que puede ser potencialmente riesgosa y mortal. Hps o alergia Fiebre Conjuntivitis Artralgias

Rams o

4.5

Broncoespasmo Anafilaxia Hematologico Leucopenia Trombocitopenia Eosinofilia Anemia aplasica Anemia hemolitica o Relacionado con la deficiencia de una enzima llamada glucosa 6p deshidrogenasa. Interviene en la sintesis de glutation que le da resistencia a la membrana del globuro rojo. Agranulocitosis Renal Hematuria En orina acida hay tendencia a las cristalizacion de las sulfas ys e tienen a formar cristales y se eliminan en la orina: cristaluria. Y se puede predisponer a la formacion de calculos formados por cristales amorfos

Interacciones de interes. o Beneficas o No beneficas Alteraciones en la bt y prolongar la vmb Anticoagulantes orales ademas del efecto en la produccion de vitamina K. Diureticos tiazidicos o Emparentados estructuralmente con sulfas. Hipoglicemiantes orales o Sulfonilureas Primera y segunda generacion Emparentadas con las sulfas Interaccion: prolongacion de la vida media del hipoglicamiante y el efecto de este hipoglicemiante se puede provocar en el tiempo y predispone a episodios de hipoglicemia particularmente de diabeticos Anticonvulsivantes o Fenitoina o Fenobarbital Contraindicadas en pacientes pediatricos menores de 6 meses y RN por que en su union con las prs plasmaticas compiten con la bilirrubina indirecta Esta es desplazada por las sulfas en su union con las pr y aumentan los niveles sanguineos de bilirrubina indirecta que atraviezan muy facilmente la barrera hematoencefalica. Pueden impregnar los nucleos basales y otras estructuras subcorticlaes produciendo el sindrome de kernicterus. Usos clinicos o Profilaxxis y tto de infecciones en la piel y de particular utilidad en pacientes quemados con exfoliacion de la dermis

4.5

o o o o o

o o

o o o o o o

Sulfadiazina de plata (sulfaplata) Manejo de infecciones del tu bajo no complicadas Se pueden administrar solas pero su uso mas frecuente para efectos sistmicos es la asociacion con otro antibacteriano que se llama trimetoprim. Para la gran mayoria de situaciones nombradas se usa en forma combinada. Para el tto y profilaxis de infecciones en piel se utiliza la sulfadiazina de plata Uso para manejo de infecciones del TR superior Sinusitis Otitis media Frecuentemente causadas por moraxella catarralis. Utilidad en el manejo de enfermedades bronquiales Exacerbaciones agudas de pacientes con bronquitis cronica Tgi: Manejo de la infeccion por E. Coli Eventualemnte en el manejo de la infeccionm por v. Colerae. Hace algunos aos se consideraba con una alternativa de eleccion para el manejo de la salmonelosis y shiguelosis sin embargo hoy en dia hay cepas de estos resistentes. Esto no quiere decir que no se utilice. ETS Chancro blando Linfogranuloma venereo Uretritis por clamidia Casos seleccionados de pacientes para profilaxis de pacientes neutropenicos En pacientes con sida para evitar la infeccion por neumocistis particularmente carini. Manejo de la toxoplasmosis Manejo del paludismo Manejo de la lepra. Estabamos hablando de las sulfas que se administran por va oral y que no son absorbibles En el intestino esta sulfa que es la sulfazalasina origina un metabolito derivado de la sulfa que tiene actividad antibacteriana pero tambien origina un metabolito que es el acido 5 aminosalisilico, lo emparentamos con los AINES y tiene efecto antiinflamatorio. Raozn por la cual esas sulfas que se administran por va oral se utiliza en enfr. Inflamatorias intestinales Colitis ulcerativa Enfermedad de crohn Colitis granulomatosa Enteritis regional.

DIAMINOPIRIMIDINAS o Frmacos o Trimetoprin o Brodimoprim o Pirimetamina o Trimetoprin y pirimetamina son los ms importantes clinicamente.

4.5

No se administran solos Algunas sulfas se adminsitran solas La gran mayoria de las veces las sulfas se asocian con trimetropin pero el trimetoprin nunca se adminsitra solo. La pirimetamina tampoco se utiliza como agente unico, particularmente en el paludismo es asociado co nuna sulfa. Interes:

Los tres farmacos computen como sustrato con la enzima dihidrofolato reductasa. Actua en paso diferentes en la misma va de la sintesis del acido folico. Cuando se utilizan solas invitro son bacteriostatico pero invivo no se da asi sino asociada a las sulfas y es bactericida, la via de sintesis de acido folico es inhibida en dos pasos diferentes.

Trimetropin o Caracteristicas farmacocineticas parecidas a las sulfas o Adm vo o Absr 60% de la dosis administrada o Se une a las prs plasmticas en porcentaje variable 40-70% o Buena distribucion tisular pero siempre ec o Bajo metabolismo hepatico en promedio o La mayoria se excreta sin cambios por la via urinaria o Atraviezan bfp o Concentraciones importantes en la leche materna. o Rams Algunas son parecidas a las sulfas Son menos frecuentes Pero particularmente produce 3 veces mas frecuecia las reacciones de la piel. Las formas que ya vimos o Exantema o Eritema o Urticaria o Dermatitis exfoliativa o Eritema multiforme Tgi

4.5

Estomatitis Glositis

Resistencia Por mutacion del gen que codifica la hidrofolato reductasa. Por la transmision de plasmidos. o En la practica clinica es que el trimetropin es 5v mas potentes que las sulfas que se adminsitran por va oral y que tienen efectos sistmicos. Quiere decir que la dosis que se administra esta en relacio nde 5:1 Si se adminsitra 200 mg de sulfametoxazol Hay 40 mg de trimetoprin. Sulfas que se utilizan en la infeccion por mycobacterium leprae o Sulfonas Dapsona Acedapsona Sulfoxina sodica o Ms frecuente la dapsona o Todas tienen CIM eficientes para ser utilizadas de manera eficaz contra la infeccion por micobacterium leprea. Desventaja: reacciones adversas que se han mencionado y para la lepra es necesario administrarse por tiempo relativamente prolongado. Afortunadamente la aparicion de cepas resistentes de m. Leprae no son frecuentes. o Su efecto es bacteriostatico o Dapsona Cuando se adminsitra por VO se absorbe 90% d ela dosis muy buena bd Union a prs de 70% Conserva el comportamiento de las sulfas en general VMB: muylarga 28 horas Se administra 1 vez al dia Contribuyen a su vida media la presencia de circulacion enteroheptica Bt 30 50% de la dosis 2 vias de eliminacion Biliar: c. Enterohepatica. Renal

ANTIVIRALES Interesante gracias a la infeccion por vih Ha tenido que trabajar en lo virus de la influenzae En la terapeutica antiviral problema o Utilzan las va metaboliscas de las celulas huesped o Cualquier terapeutica se orientan a afectar procesos de replicacion pueden lesionar esas vas metablicas

4.5

o Problemas para la celula huesped. o Incluso algunos frmacos que se desarrollaron como antivirales vana terminar como antineoplasicos. o Usados ne la terapeutica del cancer Procesos o Adherencia a la membrana de la celula huesped o Una vez el virus ingresa debe liberar este material genetico dependiendo si es RNA o DNA viral o Particula debe ser integrada a todo el andamiaje del DNA de la celula huesped para sus procesos de replicacion y la generacion de nuevas proteinas Virus

VIRUS Picornaviridae Reoviridae Togaviridae Ortomixoviridae Paramyxoviridae Rhabdoviriade Retroviridae Papovaviridae Adenoviridae Herpes viriade Chordopoxiviridae Polio Rotavirus Rubeola Influenza Sarampion Rabia HTILV I-II HIC-1-2 Papiloma Edenovirus Herpes Viruela

Una terapeutica muy importante son la vacunas en el caso del polio En todos estos procesos los controlamos con vacunas La rubeola es un virus teratogeno de ingrata recordacion Pero nos queda el capitulo de ortomixoviridae, virus de la influenzae que aparecen esporadicamente, o el caso de la incluenza aviar: una enefermedad supremamente grave de alta complejidad. Para estas las vacunas son menos exitosas o El virus del sarampion ya lo controlamos o La rabia hemos tenido la oportunidad de estar en varias conferencias, pero hay dificultades en terapeutica. o Virus de la inmunodeficiencias o Para el virus del papiloma ya hay vacunas. o Lo adenovirus o Y logicamente los herpes que es una enfermedad muy frecuente o Y la viruela, que vean uds ya uds ya no fueron vacunados, es una enfermedad totalmente controlada. Estructura de la celula Huesped Receptor de acetilcolina Receptor CD3 de linfocitos B Virus Rabia Mononucleosis

o o o o

4.5

Molecula de CD4 de linfotitos T Receptor IL-2 de linfocitos T Adrenoceptores Beta Moleculas de HLA

Sida Leucemia de celulas T Diarrea Adenovirus

El virus de la rabia entra a travs de receptores de acetilcolina o Son nicotinicos o Dificultad para los biologos moleculares para diferenciar las caracteristicas del virus que le permite unirse a este receptor. Y logicamente la estructura del receptor que permite la union o Uno pudiera prevenir la enfermedad o tto de la enfermedad no solamente afectando el virus sino la estructura del receptor. El virus de la inmunodeficiencia apesar de que ya hoy ya hablamos de farmacos contra estas glicoproteinas, de todas maneras sigue siendo una dificultad por que el virus interactua con el receptor CD4 y logicamente dficulta el desarrollo del farmaco sea exclusivo contra el sitio de interaccion El virus de la leucemia de celulas T interactua contra los receptores de IL2. o Estas moleculas permiten que ingrese el virus Los rotavirus ingresan a traves de receptores beta Loa adenovirus sobre los antigenos de histocompatibilidad. Esta es la primera dificultad con la que se trabaja en biologia molecular

Antivirales o Aciclovir VIREX CICLOVIRAL o Vidarabina VIRAA o Idoxuridina HERPLEX EPITEN o Ganciclovir CITOVENZ o Foscarnet FOSCAVIR o Ribavirina VIRAZOLE o Amantadina AMARTIX o Interferon alfa INTRON A ROFERON A o Algunos de estos frmacos se dan en preparaciones solamente topicas o Otros como el caso de la idoxuridina Es un antineoplasico o Este herplex / epiten su uso es exclusivamente pr va topica

4.5

o o

o o o o

o o

Mientras que el Aciclovir hay Prepearado topico / oral / parenteral Vidarabina Va parenteral Algunos de ellos los vamos a soportar en la cinetica Ganciclovir: Se admnistra casi exclusivamente por va parenteral Foscarnet Parenteral Rivabirina Preparados por va inhalatoria y parenteral Amantadina Varios usos Antiviral Enfermedad de parkinson o Accion en nt del SNC Solo se consigue va oral Interferones Ils importantes en la rta inmune Solo por va parenteral Tienen utilidad en la famosa hepatitis Fijense uds que estos frmacos la mayoria toca por va parenteral Los avancen que se han hechom insunuamos cual va a ser el mecanismo de accion

Analogos de los nucleosidos Mecanismo de accion o Reemplazan o evitan a las bases nitrogenadas en la sintesis de DNA. Frmacos o Aciclovir Frmaco estandar Mayoria de esquemas de uso Para mejorara la bd le colocamos un aa: la valina Valaciclovir o Se comportara como un profrmaco. o En el organismo va a ser roto de esta valina y se libera el aciclovir o Penciclovir Se comporta muy parecido al aciclovir Profrmaco Famciclovir o Ganciclovir Casi exlcusivamente por va parenteral Hemos desarrollado un profrmaco Valganciclovir Necesidad de sintetizar estos profrmacos Transplantes

4.5

 o o Ribavirina Lamivudina

Pacientes con VIH Riesgo de que se desarrolle enfermedad por virus como el citomegolovirus. Necesitamos farmacos para profilaxis de estas infecciones

Analogos de los nucleotidos Caracteristicas o Son mas recientes o No se encuentran en el POS. o Reemplazamos los nucleotidos Frmacos o Cidofovir Reemplaza a a la citocina o Adefovir Reemplaza a la adenina.

Analogos de los pirofosfatos Caracteristicas o Se encuentran esos procesos de como se han ido activando, como se sintetizan las bases purinicas y piridimicas (la forma monofosfato, difosfato y trifosfato) o Estas moleculas de el farmaco esta diseado para tratar de interferir con procesos de activacion para sintesis final del DNA. Frmacos o Foscarnet

Inhibidores de la neuraminidasa o analogos de acido sialico Caracteristica o Inhiben esa enzima por que se parece a este componente de la membrana celular que es el cido sialico. Farmacos o Zanamivir o Oseltamivir

Aminas tricicclicas Frmacos o Amantadina Enfermedad de parkinson Cineticamente cruza la barrera hematoencefalica Cuando lo usamos como antiviran el snc es quien sufre mas ram

4.5

Rimantadina Hermano Tiene caracteristica contraria No cruza la barrera hematoencefalica Problema: Paciente con enfermedad renal, no se le daria por que nmo cruza barrera por que es mas hidrosoluble. Se elimina casi el 90% sin cambios por excrecin renal.

Interferon Frmacos o Interferon alfa Es el mas importante o Interferon beta o Interferon gamma

Farmacocinetica FRMACO BD% VMB Upr- HEP RENAL Aciclovir 10-20 2.5 9-33 15 60-90 Ganciclovir < 10 2-4 1-2 > 95 Foscarnet 12-22 4-8 15 > 80 Amantadina 50-90 16 57 20 50-90 Rivabirina 60 28 60 35 Adenofovir 60 16-18 4 > 90 Cidofovir < 10 17-87 1-2 > 95 Mire el problema de los frmacos: Muy baja bd por va oral Aciclovir: 10-20 %, ganciclovir menos del 10 % Uno primero debe uitilizar frmacos que mejoraran la accion Probablemente estos otros preparados superan el 60 % de BD Esta es la consecuencia de haberle agregado un aminoacido Aqui decimos que la vida media a niel plasmatico es relativamente corta La amantadina se comporta muy bien: 16 horas La rivabirina 28 horas Los farmacos desaparecen del plasma pero se concentran en las clulas que poseen el proceso infeccioso. El tiempo de permanencia dentro de la celula infectada es ms amplio Esto explica por que terapeuticamente le damos cada cuatro o cada 6 horas el frmaco por va oral, cuando se le da por va parenteral cada 8 o 12 horas. Si se tuviera en cuenta solo la vida en el plasma y no en la celula se pensaria que el aciclovir se administraria cada 3-4 horas, hay esquemas asi pero probablemente uno se puede dar el lujo de extender un poco mas por que estos son mayores. La consecuencia de la baja db es la poca union a prs. La amantadina va a tenr un poquito mas de todos Union baja, relativamente baja.

4.5

o o

La mayoria de ellos no tiene metabolismo hepatico consecuencia de eque son ms hidrosolubles El otro problema es Otro organos que genera rams es el rion Pacientes con falla renal hay que cambiar las dosis. Se elimina un 70-80-90 por ciento se elimina sin cambios Incluso la amantadina hay que tener precauciones en pacientes sobre todo en ancianos. La rivabirina en este caso no tiene problema pero si va a tener un mayor metabolismo hepatico y seran ms efectos a nivel hepatico. De los nuevos: los analogos de los nucleosidos Algunos de ellos tienen buena bd. Adenofovir 60 % El cidofovir es menos del 10 %. Con esta informacion uno asume que este farmaco se utiliza principalmente por va parenteral. El ganciclovir: Se usa para retinitis por citomegalovirus Es muy dificil tener acceso por va sistemica a la retina De estos frmacos por va sistemica no sonimportantes Se utilizan intravitreos. Se usa por va parenteral o intravitrea. Ya no tenemos problemas por que la vida media tienen a ser prolongada, no hay problema en union a prs Ms del 90 % se elimina sin cambios en la orina Rams Problemas a nivel renal. Uno diria con esos datos El acceso al sistema nervioso debe ser bastante limitado No por que el sistema nervioso tienen sus sistemas de transporte Muy probablemente estos analogos tanto nucleosidos como nucleotidos, como se parecen a esas bases nitrogenadas logran unos buenos niveles en el SNC. FRMACO Aciclovir Aciclovir Ganciclovir Foscarnet Amantadina DOSIS 800 mgr 5-10 mgr/kg IV 5 mgr / kg 60 mgr / kg 200 mgr / kg NIVELES 15-2 ug / ml 10-20 ug / ml 6-10 ug / ml 80 100 ug / ml 0.5 0.8 ug / ml LCR / PLASMA 0.5 0.5 0.2-0.7 0.7 0.7

Tabla o

o o

Vo de aciclovir Diferente bd Miramos los niveles alcanzados en sangre Va parenteral de 5-10 mgr/kg IV obtenemos niveles bastante importantes, casi 10 veces los de la va oral Ganciclovir Parenteral

4.5

6-10 mgr Foscarnet Con 60 mgr/kg, obtenermos niveles importantes tambien. Inhibidores de la neuraminidasa (analogos del acido sialico) o Farmacocinetica Zanavidir Va inhalatoria Concentraciones importante en el tracto respiratorio superior Utiles para manejar la influenza y la enfermedad aviar Sin embargo el rango de accion esta diseado para este nivel, algun porcentaje trata de absorberse va sanguinea y aparece en la orina sin cambios, no se metaboliza Oseltamivir VO Bd: 70%. Interferones o Alfa Unico que tiene actividad antiviral pero no es directa Alterar algunos de los pasos finales en los que se da el proceso de maduracion de la particula viral. Mayor actividad para el virus de la hepatitis. Se tienen preparados de origen natural y muy probablemente la mayoria se obtienen por tecnologia de DNA recombinante. Se usas por va parenteral, son peptidos Por va oral se inactivanm En algunos casos se utiliza la va subcutanea o la intramuscular Lo que sabemos de la cinetica es que el efecto farmacolgico dura varis dias En donde podemos trabajar o Farmacos que impiden el ingreso o Una vez ingresa hay unos que impiden liberar su material genetico o Mas grande: impedir que el virus se logre duplicar o Interferones: impiden procesos de maduracion del virus o Inhibir la liberacion de la particula viral. o

Mecanismo de accion

4.5

Aciclovir o Logra ingresar a la celula o Herramienta muy buena o Ingresa por transporte activo o El transportador es dependiente de la timidin kinasa viral, en consecuencia el farmaco solo ingresa a las celulas que estan infectadas. o Va a concentrarse en la celula primordialmente infectada. o Por eso la parte de rams es bastante diferentes o Una vez ingresa, este aciclovir empieza los procesos de fosforilacion y ahi si usa todos los sistemas enzimaticos de la celula huesped hasta convertirse en la forma activa que es la de aciclovir trifosfato. o Una vez esta en esta forma va a engaar la DNA polimerasa del virus. o Interrumpe la cadena del DNA, y genera la muerte o la retriccion del desarrollo de la particular viral o Su efecto es primordialmente virustatico por que es por antagonismo competitivo. o Compite con la citosina trifosfato que es la forma activa, natural. o La bacteria pudiera producir mas sustrato y superaria este efecto. o Resistencia Modificacion del transportador activo (la timidin cinasa viral)

4.5

Modificando el sitio de union al aciclovir trifosfato en la DNA polimerasa del virus. mutacion Inhibidores de la neuraminidasa o Pendiente la grafica

Primera parte superior, esta lo que normalmente hace la neuraminidasa, normalmente llegan los virus, se esta acoplando el virus, la neuraminidasa hace que se rompa la union entre la particula viral y el receptor de las celulas (acido sialico) y logicamente se libera una nuieva particula viral. o El farmaco va a ubicarse en el sitio donde trabaja la neuraminidasa, de tal manera que no se puede liberar esa particula viral y se interrumpe los procesos de replicacion. Interferones o Son un poco mas complejos o Diagrama de una particula del virus de la hepatitis b o Va a sufrir esta particula todos los procesos de replicacion o Lo que esta haciendo el interferon alfa, vean estos receptores que son tirocin quinasa, el logicamente al activar estos tienden a interrumpir todos los procesos de replicacaion sobre todo el ensamblaje de nuevas proteinas. o Esto se traduce Inhibir procesos de transcripcion viral Inhibe la traslacion del virus, esta impidiendo el coplejo de replicacion Impide el procesamiento de proteinas virales Bloquean por ejemplo la glicosilacion de esas proteinas Inhibicion de la maduracion viral. Relacionado con la elaboracion de la capside viral. o En todos estos procesos pueden estar comprometidas particulas de la cula huesped.

Procesos alterados por los diferentes frmacos Estado de replicacion viral Absorcion y penetracion Remocion de la capside Transcripcion del genoma viral. Inhibicion enzimatica Traslocacion de proteinas virales Ensamble de nuevo virion Liberacin Los procesos de absorcion y liberacion son ms importantes Frmaco Oseltamivir Amantadina Foscarnet Interferon a2 Interferon a2 Oseltamivir

4.5

Oseltamivir Tambien le sirve para ingresar el receptor del virus que se une al receptor de acido sialico de la membrana y usa la neuraminidasa para poder ingresar. La amantadina impide en el caso de los virus de la influenza, la liberacion de su material genetico, este mecanismo se conoce muy bien, donde esta en la membrana de la particula viral, hay una proteina, un canal de protones (proteina p) este canal es de protones, cuando la particula viral ingresa al citoplasma de la celula huesped, se abren esas proteinas, ingresas protones, por estado acidotico del citoplasma, genera un estado de osmolaridad que rompe y libera el material genetico. o La amantadina se une y bloquea esa proteina p (transportadora de protones) o Util cuando se utiliza este frmaco muy cercano al momento al que el individuo adquiere la particula viral, entonces en el esquema de tto se deberia empezar a ausar cuando se detecta un caso de influenza en un caso familiar, hace que sea menos dura la influenza, hace que dure un poquito menos pero eso es muy relativo por que un cuadro de influenza dura 48 horas. La mayoria de farmacos estan trabajando en la transcripcion del genoma viral, esta la mayoria, el aciclovir, el foscarnet, valciclovir etc. Otros procesos son: o Traslocacion de proteinas virales, ensamble de nuevo virion, y liberacion.

o o

Actividad del aciclovir frente a los virus herpes Virus CIM aciclovir (ug/ml)

Herpes simple 0.02-0.9 Varicella zoster 0.8-0.4 citomegalovirus 2-57 Eipstein barr 1.6 Niveles en plasma: VO: 1.5 a 2.5 ug/ml EV: 5-10 ug/ml Conclusiones o Aunque hay cepas susceptibles, hay potenciales cepas que son ms dificiles de tratar. o Con el citomegalovirus Casi que por ejemplo por va oral, no se usaria, por via parenteral tal vez, pero miren que hay cepas que requieren hasta 57 ug/ml. Por principio no usamos aciclobir. o En el caso de eipstein barr se logra sobre todo por va parenteral.,

Espectro de accion Hay algunos que tienen un espectro de accion reducido y otros con un poco mas amplio Aciclovir o Cubre casi toda la familia de los herpes o Con excepcion del citomegalovirus o Herpes simplex o Varicella zoster o Su espectro de accion es exclusivo para herpex. Gamciclovir o Citomegalovirus Rivavirina o Amplio espectro

4.5

Virus de la fiebre amarilla Virus respiratorio sincitial Influenza Lassa Paperas Enfermedad ictero hemorragica, fiebre hemorragica, incluso en dengue.

Vidarabina o Herpes simple / zoster Foscarnet o Otra de amplio espetro o Citomegalovirus o Herpes Para todos los herpes o vhi alguna actividad o Sine mbargo este farmaco lo reservariamos cuando estos generos se vuelven resistentes. o Cuando hay resistencia del citomegalovirus al ganciclovir Amantadina o Virus de la influenza tipo A. Interferon alfa o Para las hepatitis B y C o Papiloma intralesional o Sarcoma de kapposi VIH o Elativamente amplio espectro. Pero como antiviral lo usariamos para la hepatitis. Inhibidores de la neuraminidasa o A diferencia de la Amantadina? Virus de la influenza tipo A y b Se logro demostrar que hay transmision de humano a humano. Cepa H5N1 del vrus de la gripa aviar. Analogos de nucleotidos o Cidofovir Cubre todos los herpes pero fundamentalmente el citomegalovirus Cepas resistentes al ganciglovir o al aciclovir Poliomavirus Adenovirus Poxvirus Es un farmaco nuevo El blanco de accion fue para tto pacientes con esta enfermedad por citomegalovirus donde existan cepas resistentes donde exista dificultad para usal el ganciclovir o Adefovir Aprobado por que es otra alternativa para tto del virus de la hepatitis B Virus de inmunodeficiencia Virus herpes resistentes al aciclovir

4.5

La diferencia encuanto al mecanismo de accion con el aciclovir es que estos frmacos directamente ingresan a la celula,. No requieren de la activacion por la fosforilacion, sino que directamente son capaces de inhibir la enzima DNA pol del virus. Mecanismo de accion diferentes.

Usos Infecciones por virus de herpes simple o Genital Aciclovir via oral 400 mg 3/d 7-10 d. Si tuvieramos 200 tendriamos que dar la dosis unas 5 o 6 veces al dia. o Encefalitis neonatal Aciclovir 10 mg / kg / cada 8 horas Iv * 14-21 dias Resistencia Foscarnet o 40 mg / kg IV c/8h Cidofovir o 5 mg / kg IV dia Dx diferencial de patciente en coma, terapira empirica: aciclovir. Ej: sida. Virus de la varicella zoster o Varicella Aciclovir Primera linea VO 20 mg/kg 4/d * 5 dias Dificultad de estudiar el curso clinico por que es muy corto. o Herpes zoster Aciclovir 800 mg 5/D * 7-10 dias Citomegalovirus o Retinitis Ganciclovir Primera linea 5mg/kg. IV 2/D * 14/21 dias Cidofovir Tambien a la par. Cuando no es conveniente darle 5mg/kg cada 7 dias * 3 semanas Seria mas comodo, manejo ambulatorio a diferencia de otros Cuando hay resistencia al citomegalovirus Foscarnet 60 mg/Kg IV c/8horas * 14-21 dias Cuando hay resistencia al citomegalovirus

4.5

Damos una dosis un poco mas alta, mirando la anterior dosis en herpes que eran 40. Aqui son 60 por lo grave que es. Necesidad de niveles mas altos en retina.

Virus de la hepatitis B o Hepatitis cronica Interferon alfa 2B 5*10 6 UI/D SC*4 meses. Lamivudina 100 mgrs diario va oral Adefovir 10 mg diario VO. Se hari aun triconjugado, agregado de todos. Virus de la hepatitis C o Hepatitis cronica Interferon alfa 2B 3*10 6 UI sc IM 3/5 * 24 meses Interferon alfa 2A Pegilado (son preparados con modificaciones) es como una forma de liberacion sostenida. 180 microgramos semana Ribavirina 600 mgr oral cada 12 horas por 24 semanas. Virus de la influenza A o Amantadina 100 mg / 2/D *5-7 d ojala empezando desde el momento de deteccion de la empidemia o por lo menos en pacientes que no tengan la enfermedad que tengan riesgo: mas de 60 aos, inmunodeficiencia. o Zanamivir Via inhalatoria por boca no por nasal 10 mgr cada 12 horas por 5 dias o Oseltamivir Via oral / 75 mgr cada 12 horas por 5 dias Virus sincitial respiratorio o Ribavirina Aerosol 12-18 / d * 3-7 dias.

Reacciones adversas FARMACO ACICLOVIR GANCICLOVIR RIBAVIRINA FOSCARNET AMANTADINA INTERFERON ALFA TGI + SNC + + + + ++ MIELOSUP +++ + + ++ RENAL + +++ ++ +++ + + OTROS Categoria A Hepatotoxico Neumonitis Ca, K, P, Mg Anticolinergico Sindrome gripal

+ +

Donde hay bastantes problemas:

4.5

o Todos va a producir un dao de lesion renal Ganciclovir o Marcada supresion de medulo osea o Tto de paciente que tenga una discrasia sanguinea, que es te en un tto antineoplasica y haga una lesion por citomegalobirus, la terapia empiricica no dar ganciclovir sino cidofovir o foscarnet. Uno que no tenda ese problema Otro organo de choque es el snc o La mayoria de ellos provoca Cefalea Irritabilidad Cambios del estado de humor Hasta neuropatia Convulsiones Casi todos tienen este problema exceptop el aciclovirp or que se concentra en la celula infectada. o La otra fortaleza es que se considera teratogeno. Excepto el aciclovir. Es un muy buen ejemplo de frmaco de caterogira a Uso en embarazada El ganciclovir o Aparte de ser mielosupresor, nefrotoxico tambien altera la funcion hepatica La rivabirina o Por la forma de adminsitracion tienen a ser mielosupresor o Provoca neumonitis o Disnfuncion hepatica Foscarnet o Muy nefrotoxico o Altera niveles de ca, k, fosfato y magnesio Amantadina o Aparte de nefrotoxico puede producir Insomnio Cefalea Neuropatia o Efecto anticolinergico Interferones alfa o Cambios de humor: depresion o Sindrome gripal Tormenta de interleucinas El organismo produce una rta contra estas Se manifiesta como compromiso sistemico Aciclovir o Cristaluria Nalogos de los nucleotidos o Cidofovir Dao renal - nefrotoxico Neutropenia pero no es depresor de la medula osea Acidosis metabolica

4.5

Teratogeno en roedores cancerigeno o Adefovir Nefrotoxico 70% de las personas presentan un compromiso Dependiente de la dosis Acidosis lactica Esteatosis hepatica Por eso no son tampoco farmacos de primera linea como el aciclovir Se usa cuando resistencia o cuando no hay muchos por ejemplo en la hepatitis Inhibidores de la neuraminidasa o Zanamivir Broncoespasmo Por la via de utilizacion o Oseltamivir Nausea y vomito Por va oral. o Son famraco relativamente nuevos, pero se han tolerado bien, no se han descrito problemas.

ANTIMICROBIANOS QUE ALTERAN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA CELULAR Antimicrobianos que modifican la permeabilidad celular tanto de bacterias como de hongos.

ANTIBACTERIANOS POLIPEPTICOS O POLIPEPTIDICOS

POLIMIXINAS Frmacos o Polimixina B o Polimixina E Tambien se conoce como colistina o Los vamos a tomar como prototipos. Empecemos a relacionarlos con aquellos que llamamos antibioticos polienicos

Y estan los derivados azolico, hay un gran grupo de farmacos con este compuesto, que tienen diferentes efectos sobre microorganismos variados, seguramente habran oido del metronidazol. Este hace parte de un grupo quimico llamado los 5 nitroimidazoles que son o Metronidazol o Secnidazol o Tinidazol o Ornidazol o Los vamos a ver en antiparasitarios. Existe otro grupo que es el de los benzoinidazoles o Efecto antiparasitario particularmente contra helmintos o Mebendazol

4.5

o Albendazol o Flubendazol Encontramos otros bacterianos azolicos pero vean uds que sin efectos ni antibacterianos ni antiparasiarios, bien sea contra protozoos o contra helmintos o Imidazoles o Triazoles o Se llaman asi por que uno tiene el grupo imidazol y otro el grupo tiazol en las moleculas. o

Grupos Polimixinas Antibioticos polienicos Derivados azolicos Benzoinidazoles

POLIMIXINAS Caracteristicas o Son polipepticos ciclicos o En su estructura quimica tienen un grupo aa y un ag terminal fundamentales par ala actividad antibacteriana o Este acido graso terminal penetra los fosfolipidos de la membrana celular bacteriana o Produciendo una alteracion de tipo electrosttico y esto resulta en disminucion de la tension superficial lo cual conduce a una alteracion de la membrana de la celula bacteriana o Intercambio indescriminado para intercambio de sustancias vitales para el metabolismo bacteriano. o Efecto bactericida. Limitaciones de uso o Varias o Aparicion de resistencia o Muy ocasionalmente esan como indicacion de uso clinico o Pero hay preparados con ellas. Espectro de accion o Fundamentalmente a gram Enterobacterias E. Coli Salmonella Shiguella Klepsiella H. Influenzae Seudomona aeuriginosa Hoy en dia ha desarrollado importnate resistencia a la polimixina No actua contra ninguna especie de proteus Actua fundamentamente sobre bacterias extracelulares

4.5

La sensibilidad bacteriana sera proporcional al contenido de fosfolipidos en el complejo pared / membrana celularinterna de la bacteria. Habran unas cepas mas sensibles que otras pero todas lo son.

Farmacocinetica o No se absorbe por la va oral o Se pueden administrar por va oral por que alcanzan grandes concentraciones en el TGI o No se absorbe por piel o mucosas pero se aplican sobre ellas o Podia administrarse por va parenteral pero ci de uso clinico radica en reacciones adversas a nivel renal o Alteracion de la funcion renal Incluso con ttos cortos o Hay una diferencia entre la vida media Polimixina B 6-8 horas Polimixina E 2-4 horas. Indicaciones de uso clinico o Limitadas o Infecciones que no comprometen sistemicamente las personas o No infecciones graves o Infeccion localizadas en piel, mucosas o Se utilizan preparados en gotas para aplicacion en conjuntiva ocular o Componente de soluciones oticas para el manejo de la otitis media aguda o Manejo de la enfermedad diarreica aguda bacteriana producida por enteritis Rams o Lateracion de la funcion renal o Alteracion del funcionamiento del Sistema nervioso. o No hablamos de neuro o nefro toxicidad por que estos efectos indeseables seproducen a dosis habituales o Sistema nervioso Periferico: parestesias Central: ataxia y vision borrosa. Algun grado de bloqueo neuromuscular. Interacciones farmacologicas con los aminoglucosidos. Interacciones farmacologicas tambien con bloqueadores neuromusculares.

Clasificaciones de las micosis segun el area superficial comprometida Los hongos tienen una particularidad desde el punto de vista estructural Potencialmente infectantes en humano

4.5

Caracteristicas morfologicas muy definidas De manera similar a lo que sucede con las celulas humanas que tienen como lipido estructural en la membrana como es el colesterol, los hongos tambien tienen en su membrana un lipido constituyente ppal de la membrana celular que es el ergosterol Este es uno de los blancos de accion de los antimicoticos

Dermatomicosis

Micosis superficiales o Pitiriasis o Tinea negra o Piedra negra o Piedra blanca o Afectan el pelo y el foliculo pilosis Dermatofitosis o Otro nombre: Tias o Se da el nombre de tia y el apellido seguno la ubicacion en el cuerpo o Epidermophyton flocossum Piel y uas o Micrsporum canis o Microsporum gypseum Las dos en piel, pero a diferencia del anterior esta en el pelo o Trichophyton Mentagophyto Rubrum Tonsurans Schoenteinni Indistintamente en piel, pelos, uas. Candida (c. Albicans) o El 90% de las innfecciones que se prensentan en piel, uas o mucosas son producidas por la candiad albicans. o Superficial o Mucosas Vaginal Tgi Cavidad oral Esofago Intestino Micosis subcutaneas o Comprometen mayor profundidad las estructuras de la dermis, asi comprometen ademas el tejido celular subcutneo, hay variedad de infecciones o Esporotricosis o Criptococosisi

4.5

o Actinomicosis o Noocardosis o Cromomicosis o Aspergilosis o Mucormicosis o Lobomicosis Mucosis profundas y sistemicas o Hongos patgenos primariamente Histoplasmosis Blastomicosis Coccidioidomicosis Paracoccidioidomicosis o Hongos oportunistas Candidiasis Criptococosis Aspergilosis Esporotricosis Mucormicosis

Clasificacion Quimica TIPOS Polienicos CLASES Anfotericina B Nistatina Natamicina Imidazoles SUBCLASES

Griseofulvina Derivados azolicos

Triazoles

Clotrimazol Miconazol Econazol Ketoconazol Bifonazol Isozonazol Tioconazol Otros Butoconazol Flutrimazol Oxiconazol Sertoconazol Sulfonazol Terconazol Itraconazol Fluconazol Voriconazol

Alilaminas Morolfinas

Naftifina Terbinafina Amorolfina

4.5

Tiocarbamatos Fluocitosina Ciclopiroxilamina Salicilanida y derivados Otros

Tolnaftato Tolciclato

Bromosalicilanida

derivado

Antibioticos polienicos o Independientemente sobre cual microorganismo actuen, lo que nos interesa es la fuente.

4.5

Sintesis del ergosterol

DERIVADOS AZOLICOS Imidazoles o Frmacos Clotrimazol Miconazol Econazol Ketoconazol Bifonazol Isozonazol Tioconazol Butoconazol Flutrimazol Oxiconazol Sertoconazol Sulfonazol o Caracteristicas Se reconoce por aplicacion clinica y por la via de administracion Se administran topicamente sobre la piel, sobre le cuero cabelludo, ,algunos sobre mucosas, y en uas. El unico de ellos y que es una excepcin del grupo, que se adminsitra por va oral, con acceso a la circulacion sistemica es el Ketoconazol

4.5

Triazoles o Frmacos Terconazol Itraconazol Fluconazol Voriconazol

Estos frmacos vienen en diferentes formas famraceuticas Unguento Cremas Soluciones Suspensiones Existen algunos como ovulos, para aplicar en la mucosa vaginal, ejemplo Clotrimazol Vienen tambien en forma de Champu Locion Gel Tintura Incorporados a jabones Algunas preparaciones tambien vienen en forma de spray

Otros Fluocitosina Tolnaftato Tolciclato Sulfonamidas o Apesar de su efecto antibacteriano se utilizaron primera y primariamente en la infeccion por hongos antes de la era de los imidazoles y antes de los triazoles, los triazoles pfueron posteriores a los imidazoles. o Las sulfa administradas sistemicamente fueron unos de los primeros que se utilizaron para el manejo de la paracoccidioidomicosis producida a nivel mucocutanea y a nivel pulmonar o Despues aparecieron nuevos frmacos, obviamente los nuevos farmacos para estos tienen ventaja desde el punto de vista cinetico, y de espectro de accion. o Es una patologia frecuente en nuestro medio aprticularmente en poblaciones que se dedican a labores agricolas o Es un hongo que crece muy facilmente en altitudes entre los 900 y los 1200 metros sobre el nivel del mar. Santander y sus alrededores.

Mecanismos de accion Antibioticos polienicos

4.5

Se unen con el ergosterol presente en la membrana celular del hongo, alterando la permeabilidad, la hacen no funcional y forman poros o conductos. o Origina alteraciones de intercambio de sustancias vitales para los procesos metabolicos de la celula micotica. o Efecto final Es muy discutido Depende de la concentracion de ergosterol en membrana micotica Puede ser Fungiestatico o fungicida Griseofulvina o Interviene en proceso diferentes o Estructura relativamente pequea o No se une con el ergosterol por que no tiene grupos afines con l o Penetra al interior de la celula micotica, interfiere con la mitosisi interactuando con las proteinas que forman las tubulisnas e impidiendo la formacion y funcion del huso mitotico. o No hay migracion de las cromatides o Efecto final Fungiesttico

Indicaciones de uso Anfotericina B o Mas amplio espectro que actua sobre hongos. o Hay una diferencia con la nistatina Hoy en dia fundamentalmente la anfotericina B se da por va parenteral endovenosa. Antes existian preparaciones topicas en forma de ovulo pero hoy en dia esta destinada a administraicon endovenosa con efectos sitemicos o Particularidad Durante sus almacenamiento, preparacion y adminsitracion debe protegerse de la luz directa solar, por tal razon es posible que el recipiente que contiene el liquido parenteral y equipos de venoclisis estan protegidos por una tela de color negro o por papel aluminio. Para impedir la inactivacion por el efecto de la luz solar o Utilidad Criptococos Candidiasis Aspergilosis Paracoccidioidomicosis Snc pulmonar Histoplasmosis Esporotricosis Coccidioidomicosis Blastomicosis En resumen Tienen un espectro de accion bastante amplio Se aplica en infusion IV continua

4.5

 o Rams

Siempre se va a administrar en liquido parenteral: destrosa en agua destilada al 5%. Uso principal en micosis sitemicas de cualquier localizacion siempre y cuando los hongos causantes de la infeccion esten en su espectro de accion.

Anorexia Nausea Vomito Diarrea Cefalea Dolor musculas Rx. Anafilactica Arritmias cardiacas ventriculares 80% de los pacietnes que reciben esa pueden presentar alteracion transitoria de la funcion renal, la gran mayoria se recuperan al suspender el tto en primeros 5 dias.

Nistatina o Caracteristicas A diferencia con el anterior, que tiene una estructura quimica similar no se administra por va sistemica La anfotericina no se absorve por va oral. La nistatina tampoco se administra por la va oral, no tiene absorcion, no se aplica por a parenteral. Por que produce reacciones adversas Ppalmente la alteracion de la funcion renal. La anfotericina B produce menos reacciones adversas sobre el funcionamiento renal que la nistatina Por eso se aplica para producir efectos a niovel topico Se administra por va oral por que no se absrobe y alcanza altas concetraciones en tgi Hay perparaciones por ejemplo para el manjeoj de la cancidiasis oral Hay preparados para administraen la mucosa vaginal en forma de crema o de ovulos , unguento o pomada, y para aplicar sobre la piel o Usos Candidiasis Oral Tgi Mucosa vaginal Piel o Rams Irritacion Sensaicon de prurito Edema Piel Natamicina o Solotiene indicacion para uso a nivel topico de la conjuntiva ocular

4.5

Pocas preparaciones para el manejo de infeccione soculares por hongos La mayoria de las preparaciones o suspensiones se utilizar para el nivel ocular para el manejo de por ejmplo la queratitis micotica, conjuntivitis micoticas se preparan manualmente a partir de otros productos Griseofulvina o Fue uno de los primeros frmacos utilizados con efectividad importante ene l manejo de las infecciones de las iunfecciones por hongo particularmente en las uas: Onicomicosis. o Aprovechando una particularidad cinetica Se secreta a travs de las glandulas sudoriparas Glandulas sebaceas en piel Altas concentraciones en queratina: 20 v las conetraciones que se alcanzan en el torrente sanguineo. Son particularmente en tejido muy queratinizados o Desventaja Tto de larga duracion para erradicar los hongos 1 ao 1 ao y medio+hoy con lo nuevas herramientas vamos a tener ttos de 6 semanas. Ha sido superada por recientes antimicoticos Rams. o Uso Onicomicosis causada pro dermatofitos Ha sido superada por los nuevos o Rams Solamente el 10 % lo pueden presentar Cefaleas V. Borrosa Mareo Vertigo Confusion mental Fotosensibilidad Neuritis perifecica Parestesias Infecciones de dermatofitos en piel requieren entre 6 y 12 semanas de tto Hoy con los derivados inmidazoles podemos tener entre 4 y 8 semanas.

o o

Mecanismos de accion Derivados azolicos o Principal Inhiben la sintesis de ergosterol al impedir la demetilacion de lanosterol Compite con el lanosterol inhibiendo la enzima c14 a demetilasa. No se convierte en zimosterol o Secundario Impiden la recaptacion o la disposicion ic de aas esenciales Alteracion estructural de las mitocondrias interfiriendo con la capacidad de respiracion de la celula micotica

4.5

Disminuye la disponibilidad de energia al interior de las celulas en funciones ivtales limitando la disponibilidad de ATP. Esto que esta aqui entre parentesis son los agentes que se ha demostrado con evidencia que producen esto. pUeden existir otros que tengasn mecanismo diferentes pero este es factor comunpara todos estos. Producen Efecto fungiestatico Efecto fungicida El efecto final depende de la consentracion del ergosterol en la membrana del hongo y va a determinas la duracion del tto Cuando son hongo que tienen poca concentracion de ergosterol necesitamos ms tiempo y el efecto sera fungiesttico Lo contracio seria fungicida y el tto dura menos tiempo Indicacion Utiles en infecciones por Dermatofitos Efectivo en micosis superficiales Infeccione spor cndida Esto no quiere decir que todos ellos vengan en todas las formas farmaceuticas y presentaciones disponibles Hay unas que vienen en forma de crema, de locion, gel, spray, no todos tienen las mismas formas farmaceuticas, no todos se aplican en ovulos. Ketoconazol Tmabien se utilizan en infecciones por dermatofitos y micosis superficiales y por candida Tmabien se puede utilizar por va oral con accesos a ciruclacion sitemica Fue el primer derivado de este tipo que se utiliza por va sistemica Habian muchos antimicoticos topicos y depronto aparecio el ketoconazol Ventajas o Farmacocinetico o Dependiento de la duracion de la vida media o Distribucion tisular importante o Buena penetracion al snc Pero obviamente no se va a tratar una meningitis con ketoconazol por va oral Pero dijeron la indicacion o Manejo en caso de que elt to topico para dermatofitos, candida y micosis superficiales no tenga una buena rta o Lo damos por va oral para que tenga circulacion sistemica y tambien llegue al sitio de infeccion por la circulacion general. o Pero esta indicacion duro poco o Cualqueir paciente que dtenia el dx de dermatofitos, candida o superficiales, tenia primera opcion Ketoconazol.

Triazoles

4.5

despues de la aparicion de estos imindacoles aparecieron otras alternativas importantes. Aparecen nuevos antimicoticos para administracion por va sistemica. o Tienen mayor potencia, efectividad, distribucion tisular, y menores Rams que el ketoconazol por va sistemica, asi aparecen los triazoles. o Son mas costosos Pero han aparecido genericos. o El primero que aparece Itraconazol Ventajas sobre el ketoconazol o Mayor eficacia antimicotica o Mayor espectro de accion o Mayor potencia o Mejor tolerabilidad o Se considera que es un antimicotico oral de ms amplio espectro o Mientras que el ketoconazol se administraba cada 8 horas el itraconazol se adminsitraba cada 12 horas, mejorando la adherencia Tiene una limitacion farmacocinetica o No atravieza la barrera hematoencefalica o Concentracion baja en LCR Uso o Infecciones por dermatofitos No estan icnluidas infecciones superficiales o por candida Tiocarbamatos o Farmacos Tolnaftato Tolciclato o Mecanismo de accion Inhibir la escualeno epoxidasa o Indicaciones Infecciones por dermatofitos No tienen efectos sobre candida Ciclopiroxilamida o Esta para aplicacion topica o Fungiestatico o Uso: Infeccion por dermatofitos y por candida a nivel de la piel No para la candidiasis mucosa. Salicilamida y derivados o Uso Infecciones por dermatofitos o Mecanismo de accion Disminuye la sintesis de acidos nucleicos en las cellas mucosas Fluocitosina o Se reconode con el nombre de 5-fluorocitocina

4.5

Es una pirimidina sintetica que tiene atomos de fluor en su molecula Como es una pirimidina se comportan como un antimetabolito Interfiere en la sintesis de acidos nucleicos particularmente el DNA Inhibe la sintesis de RNA. Induce la sisntesis de pr no funcionales No se utiliza como farmaco unico para el manejo de las micosis Ppal indicacion Asociarlo con anfotericina B en el manejo de las infeccione spor hongos que comprometen el SNC. Meningitis por hongos. Sulfonamidas o VM larga Sulfadiazina o Vm corta Sulfizoxazol o Desventaja El tiempo de administreacion prolongada y sus rams. Yoduro de K o Medicamento ms efectivo contra la esporotricosis linfocutnea o A pesar de la aparicion de los nuevos antimicoticos o Administrado por la va oral o Mayor frecuencia de rams. Otros o Sustancias contra antimicoticos que se utilizan como vehiculos en aquellas formas farmaceuticas semisolidas como las cremas Acido benzoico Acido undecilenico o Uso Contra las infecciones por dermatofitos

o o o o o o

Fluconazol A diferencia del Terconazol e Itraconazol que se adminsitran por va oral, este que pertenece a los triazoles Se adminsitra por o va oral o Va topica en mucosa vaginal o Va parenteral endovenosa Caracteristicas cineticas interesantes que no tiene el anterior o Mayor bd 90% de la dosis administrada se absorbe por va oral o Baja union a proteinas o Mayor volumen de distribucion o Vida media aproximada de 26 horas Permite administracion 1 vez al dia o Estas caracteristicas han permitido el uso de fluconazol en esquemas acortados o Formas farmaceuticas orales

4.5

o o o o o Uso o o

Capsulas Son suficientes para manejar infecciones por dermatofitos o por candida. Particularmente la candidiasis a nivel de la mucosa vaginal Excelente concentracion de la barrera hematoencefailca Alcanza altas concentraciones en el LCR 30% de las dosis administradas que alcanza la ciruclacion sistemica tiene bt hepatica 70% se elimina como frmaco activo

o o Rams o o

Infecciones en el SNC Todas las formas de croptococosis Piel Neumonia Meningea Candidiasis Localizadas Sistemicas Aspergilosis pulmonar Profilaxis en pacientes que puedan tener alto riesgo de infeccion o inmunocomprometidos Muy buena tolerabilidad Tgi Nauseas Dolor abdominal Diarrea Flatulencia Erupciones cutaneas Alteracion transitoria de la funcion hepatica y la funcion renal

Anilaminas Frmacos Naftifina o Primero que aparecio dentro de este grupo o Fue la primera herramienta usada para dermatofitosis Por que una mayor lps Alta concentracion en tejidos queratinizados o Se le reconoce efecto antimicrobiano contra Cocos gram +y de la piel o Efecto de tipo antiinflamarotio o o Limitacion Solo tiene uso topico o Uso Manejo de infeccion es por dermatofitos Candida

4.5

Pitiriasis orbicularis Malazesia furfur o por la malazesia por que no es la unica.

Terbinafina o Aparece despues o Ademas de tener uso topico se administra va oral o Uso: Tiene el mismo espectro o Administracion tambien por la via oral o Mecanismo de accion o Inhiben la escualeno epoxidasa o Impiden el paso de escualeno a 2,3 oxido escualeno o Es n paso de la sintesis de ergosterol Uso Infecciones por dermatofitos en piel y uas o Dermatofitos de 8 semanas o Infecciones por candidas: 4 semanas

Rams o

Topicos Sensacion de prurito Sensacion de quemadura Ardor Resequedad en sitio de aplicacion La terbinafina que se administra por va oral tiene menor tolerabilidad que la naftifina Mayor numero de rams

Morfolinas o Amorolfina o Mecanismo de accion Dos sitios de accion en la biosintesis del ergosterols Inhibicion de la D14 reductasa o Inhibicion del paso de zimosterol a dimetilergosterol Inhibicion de la enzima 7-8 isomerasa o Inhibicion del paso del fecosterol a episterol. Son dos vas de la misma via metabolica Eso no quiere decir que como en TMS el efecto sea necesariamente fungicida Es fungicida dependiento de la concentracion del ergosterol en la membrana del hongo. o Avance en el manejo de la onicomicosis Por que viene en espay se da en forma de laca

4.5

 o Uso

Queda adherida sobre la ua Ciene con un juego de limas Para cuando la ua se vaya limando a medida que descascara Manejo de infecciones por dermatofitos En la piel y uas Laca: uas Crema: piel

Antiprotozoarios

Vamos a ver lo que pertenece el manejo de antiprotozoarios excepto malaria De esos antiprotozoarios lo que vamos a ver es el manejo de la amebiasis, la giardia y tricomonas, y terminamos con los helmintos. Manejo integral de las enferemades pro protozoarios Medidas de higiene Control de los vectores y de los hospederos intermediarios Desarrollo de vacunas Frmacos antiprotozoarios Proposito de las faramcoterapia antiprotozoarios Tto al individuo infectado (portadores asintomaticos) Reducir la transmision de los parsitos Problema de la farmacoterapia antiprotozoarios Paciente inmunocomprometido El manejo de estos protozoos es muy dificil y frecuentemente no satisfactorio, quedan algunos por ahi y empiezan nuevamente. Todos los frmacos para el manejo antiprotozoario son toxicos asi sea a dosis terapeutica Minimo una cefalea, sabor metalico. Es algo que no le dicen al paciente entonces el paciente lo que hace es suspender Se describen casos de resistencia a los antiprotozoarios Por que en nuestro medio no se hace el tto completo Se ve mas en tercer mundo que en paises industrializados. Blancos de accion frmacologica Mecanismo de accion Sintesis de cofactores para los cidos nucleicos Frmacos Sulfamidas Pirimetamina Trimetoprin

4.5

Sintesis de cidos nucleicos

Amodiaquina Cloroquina Mefloquina Halofantrina 5-Nitroimidazoles Benzimidazoles Tetraciclinas (antimalaricos) Anfotericina B Benzimidazoles (Mebendazol) Melarsoprol Antiamoniacales Suramina Levamisol Pirantel Pamoato de pirantel Pamoato de Oxantel

Sintesis de proteinas Sintesis de membrana celular Funcion de los microtubulos Metabolismo energetico

Funcion neuromuscular (Helmintos)

Resumen Sintesis de cofactores para los acidos nucleicos Todo bichito necesita las bases purinicas Necesita manejar el PABA para el metabolismo intermediario Sintesis de acidos nucleicos Algunos los vamos a ver en el manejo de la malaria (Amodiaquina, Cloroquina, Mefloquina, Halofantrina), solo se usa en el manejo de protozoarios o de helmintos (5-Nitroimidazoles, Benzimidazoles). Sintesis de proteinas Oxitetraciclinas Como antimalaricos Ese manejo es de amplio espectro Por que gram+, - , algunos anaerobios y protozoarios Sintesis de membrana celular Uso intrahospitalario Tiene muchas molestias Situaciones micoticas que no tienen manejo Pilas con el cuidado del rion Funcion de microtubulos El benzimidazol, muchos de nosotros hemos tomado el mebendazol (bueno bonito y barato) Microtubulos: para helmintos sirve Metabolismo energtico Para algunas situaciones especiales, en todo el capitulo tienen una pagina. Funcion neuromuscular para los helmintos Uno que viene solo o en asociacion que se llama pamoato de pirantel , asociado a otro pamoato que es el pamoato de oxantel.

4.5

Se maneja para pacientes que van a recibir alguna terappia asociaada, el famosisimo cuantrelazo, el cuantrel es eso: pamoato de pirantel, pamoato de oxantel. El cuantrelazo es que en lugar de darselo en tres tomas se lo dan de una Mecanismos de accion selectica de anmtiprotozoarios Diferente mecanismo de captacion o eliminacion entre la celula huesped y el parasito Cloroquina o Le han dado garrote pero no hay nadie todavia quien la desbanque. Pentamidina Activacion del frmaco dentro del parasito por sistemas especificos Metronidazol (flagil) o Es el aptron, alli vamos a encontrar otros imidazoles. Nifortimax Presencia de blancos de accion farmacologica solo en el parasito Suramina o Solamente ataca el parasito y no la celula huesped. o Entre toda esa variedad de efectos indeseables que vamos a ver a continuacion, se da uno cuenta de que si acatan el parasito (iminazoles) atacan el parasito pero tambien a la celula huesped, aca solo buscan a la celula huesped. El blanco de accion farmacologica es diferente entre el parasito y la celula huesped Albendazol Efornitina Esta buscando selectividad, pero los parasitos, por ejemplo el albendazol, usado para algunas helmintiasis estn aprendiendo a hacer resistencia al albendazol. El frmaco altera una diana del parasito que es critica para su supervivencia Antiamoniacales o Usados muy comunmente para leishmaniasis. o Inyeccion intramuscular de por vida por 20 dias. Metarsoprol Ultimas herramientas y solamente para algunas situaciones especiales

FARMACOS ANTIAMEBIANOS

Epidemiologia de las amebiasis o Predomina en zonas de clima tropical o Afecta el 10 % de la problacion mundial o Causa infeccion invasiva en 50.000.000 de personas y la causa de la muerte de 100.000 personas al ao o El 50 % de la poblacion colombiana esta parasitada o La prevalencia de E. Histolytica es de 24% para todas las edades. Tratamiento o Primordialmente farmacologico o Quirurgico

4.5

Colitis amebiana necrotizante Ameboma que no responde a abordaje farmacologico Absceso hepatico que no responde a terapia Apendicitis por entamoeba Principios generales o Se deben tratar todos los caos de amebiasis clinica incluso el portador asintomatico en area no endemica. o La pauta para la seleccion del farmacos es la localizacion de la infeccion Luz intestinal: Antiamebianos luminales Pared intestinal o tejidos extraintestinales Antiamebianos tisulares Hay que pegarle a los dos sitios o Utilice un amebicida luminal en todas las formas de amebiasis clinica o No utilizar en forma rutinaria un frmaco amebicida tisular. o Osea que para un portador asintomatico cual seria el de primera eleccion El de accion luminal o Si el paciente cursa con sintomatologia mandele tisular + luminal Clasificacion o Antimicrobianos de accion luminal Dicloroacetamidas Teclozan (Falmonox) Etofamida Son los de mas amplio uso Derivados yodados Yodoclorohidroxiquina o Peros par ala molecula, tiene muchas cosas que son indeseables para ciertos organos Yodohidroxicloroquina Es posible causa de neuropatia optica subaguda y por lo tanto no se utiliza. Servia para loq ue servia pero la RAM gan Quinfamida (Amenide) Esta tambien es suavecita, bien tolerada Ojala se casaran con uno de ellos o Antiamebianos de accion tisular Derivados 5 nitroimidazoles Metronidazol o El papa de todos Tinidazol o El famosisimo fasigin Ornidazol Secnidazol Dehidrohemetina Cloroquina

4.5

Claro que lo que menos se va a utilizar para la ameba es la cloroquina

Antiamebianos de accin luminal

DICLOROACETAMIDAS Aspectos farmacologicos generales o Origen sintetico o Uso por via oral o su accion es luminal o se espera que no se absorba o poca absorcion sistemica o todo aquel protozoarios que se encuentrte en la luz del intestino va a ser atacado por l o Diloxamina 60-90 % aparece en la orina conjugado con glucuronido Efecto amebicida CIM: 0.01 0.1 ug/ml Ms adelante nombraremos un derivado de esta que se utiliza para el manejo de las tripanozomiasis Al destruir los trofozoitos no se forman los quistes. Rx adversas o Bien tolerados en general o Provocan leven eefecto indeseable o Flatulencia Mas comun o Neusea o Vomito o Diarrea o Prurito o Urticaria Uso clinico o Se indica como monoterapia en el portador asintomatico de amebas o Si se va a usar en paciente sintomatico En asociacion ud coloca el amebicida de accion tisular y posteriormente termiknada la accion tisular le da el tto para la accion luminal, no lo hacen al tiempo primero uno y luego el potro pero en asociacion. o Dosis en adultos es de 500 mgrs 3 veces al dia por 10 dias o Nios: 20 mg / kg por da sobre todo la Diloxamina, el teclozan se maneja de otra manera.

QUINFAMIDA Y YODOQUINOL Aspectos farmacologicos generales

4.5

En el titulo de la dispositiva dice de la quinfamida y el yodoquinol El yodoquinol lo vamos a ver mas adelante pero esto es sobre la quinfamida Accion sobre el trofozoito luminal 90% no se absorbe Es fundamental para la accion sobre la luz intestinal El resto va a la circulacion sistemica VMB 11-14 horas Excrecion conjugada por va renal Son amebicidas: todos los que estamos mencioanando son amebicidas Algo que tienen o que tenia el yodoquinol y la quinfamida es que Son activos contra bacterias y hongos en la luz intestinal o Todo aquel que se mueva dentro de la luz va a tener actividad esta sustancias Estamos hablando de amebas, de hongos, y bacterias. Rx adversas o De la quinfamida y el yodoquinol Anorexia Nausea Vomito Dolor abdominal Diarrea Remite luego de algunos dias Cefalea, Prurito, eritema Es una condicionalidad en la mayoria de farmacos que trabajan a nivel intestinal Tiene que ser por la molecula: o Cefalea, prurito, eritema o Mucho nitrogeno por ahi Puede aumentar el yoduro serico unido a proteinas Esto el yodoquinol Riesgo de neurotoxicidad a dosis altas y por tiempo prolongado Mielopatia era producida por el yodoquinol. La quinfamida es mejor tolerada Usos o Se indican en portadores asintomaticos o Se utilizan asociados con amebianos de accion tisular en casos de amebiasis invasivas o Se contraindica en embarazadas y en madres que esten lactanto sobretodo el yodoquinol El problema en el lactante seria el bocio o Usar con precaucion en casos de pacientes con pelineuropaitas o Tiene tantos peros que por eso nos vamos con las primeras: dicloroacetamida: el teclozan para evitar todos estos cuadros de efectos indeseables. o Fueron herramientas utiles pero acutalmente el que lleva la batuta es el teclozan en el manejo de pacientes portadores asintomaticos.

o o o o o o o o o o

Antiamebianos de accin Tisulares

4.5

DERIVADOS 5- NITROIMIDAZOLES Frmacos o Metronidazol

(FLAGYL) Tableta Suspension Administracion parenteral o Cambio el rumbo de los amebomas hepaticos o Tinidazol (FASIGYN) De 500 mg y de 1 gr. o Ornidazol (TIBERAL) o Secnidazol (SECNIDAL) o Nimorazol o Azanidazol Mecanismo de accion o Metronidazol es un profarmaco o Activado por la reduccion del grupo nitro por accion de la enzima Ferrodoxina en microorganismos susceptibles o La produccion de radicales toxico nitro alteran el ADN y otras biomoleculas en los organismos anaerobios o Cuando se hablo de las lincosaminas que se manejan en el tto de germenes anaerobios, habia otra herramienta que era el metronidazol, que es la segunda herramienta muy importante en el manejo de germenes anaerobios. Ej el bacteroides. Entonces ya tenemos la clindamicina y el metronidazol o Hay diferencias en el tiempo de tto entre metronidazoly tinidazol. Resistencia al metronidazol o Por mal uso o Esta dcumentada para Trichomonas vaginalis Giadias intestinales o giardia lamblia Variedad de bacterias anaerobias. o Uno de los inconvenientes cuando tnemos tricomonas, giardia, es el tiempo, como es cada 8 hoas por 5 a 7 dias en cambio usa otro y es cada 2 dias, 3 dias, 1 dia, pero es que la primera eleccion es metronidazol, entonces se cansan por las Rams, es que ya me acorde, ya estoy bien. o Si se ha documentado para la entamoeba histolitica. o Mecanismos Presencia de ambiante aerobico intracelular Bajos niveles d ela ferrodoxina Como es un profarmaco necesita niveles para poderla activar. Espectro o Entamoeba histolitica o Giardia intestinalis o Trichomonas vaginalis

4.5

Balantidium coli Bacilos anaerobios gram Bacteroides fragilis o Fusobacterium o Anaerobios gram + Clostridium perfringes Clostridium difficile o Cocos anaerobicos Peptotococos o Anaerobios facultativos Garnerella vaginalis o Helicobacter pilory Entre uno y otro protocolo Que es un gram Farmacocinetica del metronidazol o Hay preparados para uso (cais para todo) Oral tableta Iv Vienen en bolsa aparte para colocar directamente Intravaginal intravaginal Uso topico o Una dosis de 500 mgrs VO produce concentraciones efectivas de 8 a 13 ug/ml o La CIM para la mayoria de microorganismos susceptibles es menor de 8 ug/ml o VMB: 8 horas, y aqui esta la diferencia con el tinidazol, secnidazol, ornidazol van a tener una mayor vida media. o Excrecion renal 75% como metabolito activo 10% sin cambios Con toda esa cantidad de metabolitos se va a observar una mayor pigmentacion en la orina. Amarilla. o Los dos metabolitos del metronidazol son Un derivado hidroxi Son activos 50% la actividad del metronidazol ya despues de su oxidacion VMb 12 horas. Un derivado acido o La orina se torna roja por pigmentos, por toda esa cantidad de nitrogenos. o Metabolismo es inducido por Fenobarbital Modelo de induccion enzimatica Rifampicina Prednisona Etanol

o o

4.5

Por esto es importante no tomar alcohol cuando esta tomando este tipo de sustancias o La cimetidina parece inhibir el metabolismo del metronidazol En colombia no es tanto el uso de cimetidina pero en otras latitudes si Cimetidina es un anti H2 de primera generacion que es usada para el manejo de la enfermedad acidopeptica Cimetidina es tomado como uno de los modelos de inhibicion enzimatica generalmente del citocromo. Aspectos farmacologicos de otros 5-Nitroimidazoles o Timidazol y ornidazol VMB 12 horas Se concentran a nivel tisular y sus niveles sericos son ms altos que el metronidazol Esto garantiza para el manejo, mire que el metronidazol es una tableta cada 12 horas por 7 dias En cambio el tinidazol son dos, un dia y los otros dos al siguiente. Va a mantener un nivel serico mas alto que el metronidazol Conclusion tienen mayor vida media o Secnidazol Obtiene niveles sericos altos entre los diez minutos y una hora luego de administacion oral Tiene una vida media de 20 horas Por eso se dan dosis unicas En santander ya hay resistencia al uso de los secnidazoles. Depronto hay que darle con mas constancia para poder revertir eso. Rx adversas de los 5-nitroimidazoles o En general son bien tolerados o Mas comunes Cefalea Nausea Boca seca Sabor metalico o Poco frecuente el vomito y la diarrea o Puede exacerbar la candidiasis a nivel oral o Muy raras Vertigo Encefalopatia Convulsiones o TGI Glositis Dolor epigastrico Anorexia Nauseas Vomito Sabor metalico o Con menor frecuencia Cefalea

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Vertigo Ataxia Insomnio Neuropatia Prurito Administarcion del alcohol Durante el tto y 3 dias depues puede producir efecto Disulfiram Bochorno Cefalea tipo migraa Vomito Hipotension Mareo Dolor abdominal

Uso Todas las formas clinicas de amebiasis invasivas Tto de infecciones por giardias Mas de unas de esas gastritis o Tto de cuadros de trichocomas vaginalis o Tto de las vaginosis por la gardnerella vaginalis Estas dos ultimas ya se consideran como ETS o Tto de las infecciones producidas por anaerobios o Asociado con otros antimicrobianos en el que el metronidazol ha sido eficaz en la profilaxis mixtas posquirurgicas Anaerobios con gram-. o Tto de colitis seudomembranosa por clostridium difficile Otros que producen colitis seudomembranosa son Ampicilina Clindamicina o Protocolo para tto por h. Pilory Es un agente que toca darle casi triconjungado Claritromicina Omeprazol Amoxicilina? O metronidazol Ahorita se estan volviendo a utilizar las sales de bismuto Precauciones con el uso de nitroimidazoles o A pesar de los hallazgos experimentales y carcinogenesis no se han reportado efectos en humanos, hay cierta seguridad o Estan contraindicado en el primer trimestre del embarazo, pero por determinada seguridad se deben usar para determinadas situaciones depsues del segundo y tercer trimestre libremente. En el resto de embarazo y en la lactancia solo se deben utilizar cuando esten estrictamente indicados. Y no se observa efecto en bebe ni efecto teratogenico o Contraindicado el uso del alcohol. o o

Antiamebianos de accin Sistemica EMETINA, DEHIDROHEMETINA, CLOROQUINA

4.5

Aspectos farmacologicos generales de la Dehidroemetina o Bloquea la sintesis proteica de la ameba o Produce degeneracion de su nucleo o Solo posee efecto sobre los trofozoitos tisulares o Administracion por va parenteral IM o Se acumula en el higado, se excreta lentamente por el rion. o Atravieza BFP Es teratogenico o Las usa cuando encuentra resistencias a los 5-nitroimidazoles Rams o Dolor y necrosis en sitio de inyeccion o Nausea, vomito, diarrea y dolor abdominal o Cefalea, prurito, mareo, dolor muscular o Hipotension, taquicardia, disnea, arritmia, insuficiencia cardiaca. o Efectos teratogenicos o Muchas reacciones adversas, afortunadamente tenemos los 5 nitroimidazoles que causan menos. Usos clinicos o Disenteria amebiana severa que no haya tenido manejo con metronidazol o Absceso hepatico amebiano que no haya tenido rta con el 5-nitroimidazol o En general su uso se limita a casos severos de amebiasis cuando los nitroimidazoles estn contraindicados o no hay rta a ellos o Aqui la primera eleccion:_ 5-nitroimidazoles, ya despues empieza mirar que puede utilizar.

Esquema de tratamiento de portador asintomatico FRMACO Yodoquinol Teclozan Etofamida Clefamida Quinfamida DOSIS 650 mg 500 mg 500 mg 500 mg 100 mg FRECUENCIA C / 8 horas * 20 dias C / 12 horas * 3 dosis C / 12 horas * 3 dias C / 8 horas * 3 dias C /12 horas * 3 dosis

Teclozan o Es el modelo o El que mas se utiliza o En total se dan 1500 mg Quinfamida o Ralativamente segura o Muy similar al teclozan o En 36 horas ya ha tratado a un paciente.

4.5

Esquema de tto de la disenteria amebiana

Metronidazol 500 mg c / 8 horas * 7-10 dias O Dehidroemetina 1 mg / Kg c / 24 horas * 7-10 dias IM La dosis de dehidroemetina en ningun caso Debe exceder de 90 mg / da En personas que pesan mas de 100 kg solamente se dan 90 mg / dia Como manejarlo o La idea es tomar los medicamentos despues de las comidas o O por eso el timidazol, durante el alimento, va comiendo y se va tomando las tableticas o De esta manera disminuye la intolerancia

Esquema de tto del absceso heptico amebiano y otras formas extraintestinales Iniciar tto con o Metronidazol 750 mg c / 8 horas * 10 dias Si a la s 72 horas no hay mejoria cambiar a o Dehidroemetina 1 mg / Kg C / 24 horas * 10 dias IM + o Cloroquina 600 mg el primer dia 300 mg / dia * 9 dias Si despues de 48-72 horas no hay rta entonces se hace la cirugia

Antigiardiasicos Farmacos o Nitroimidazoles o Furazolidona FUROXONA o Quinacrina Aspectos farmacologicos de la furazolidona o Posee efectos antigiardiasicos bactericidas sobre germenes patogenos gastrointestinales gram y algunos gram + o Accion netamente luminal o Poca absorcion en tgi o Excrecion inalterada en heces Rams

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Ppalmente gastrointestinales flatos Uso clinico o Diarrea de origen bacteriano incluyendo el colera o Para algunos clinicos es de eleccion en la giardiasis Considero que son primeros los imidazoles y luego la Furazolidona o Presenta efecto antabuse con ingesta de alcohol que es el mismo efecto disulfiram o Nose debe administrar en nios menores de un mes por la inmadurez hepatica.

Frmacos contra Tricomonas Los farmacos de eleccion son los o Nitroimidazoles El mas empleado es el metronidazol, luego el ornidazol, timidazol. Igualmente el Ornidazol (Tiberal) Tto debe hacer tanto el paciente como la pareja.

Antihelminticos Caracteristicas o Frmacos que actuan en forma local para explulsar los vermes del tubo digestivo o a niverl sistemico, para erradicar el helminto adulto o las formas intemedias que invaden organos o tejidos. o A veces cuando se hace el manejo antihelmintico se nos olvida cuanto puede durar el ciclo de larva a forma adulta, ahi quedan todos los ttos a medias. Frm acos

Farmacos Benzimidazoles

Tipos Tiabendazol Mebendazol Albendazol

Dietilcarbamazina Ivermectina Metrifonato Noclosamida Oxamniquina Piperazina Prazicuantrel Pamoato de pirantel / oxantel

4.5

Los benzimidazoles son la primera eleccion, el mebendazol es tal vez una de las primeras elecciones para muchas cosas, el problema es que lo cambian por el albendazol por la facilidad de dosis unica y ya se esta viendo resistencia. La ivermectina se utiliza tambien de manera topica. La piperazina es muy utilizada a nivel hospitalario para enloquecer a toda la culebrita en multitud sale despavorida. El prazicuantrel de utilidad para el manejo de las tenias. En el pais se ve esta asociacion: pamoato de pirantel y de oxantel.

BENZIMIDAZOLES Frmacos o Tiabendezol o Mebendazol o Albendazol Accion antihelmintica o Ascaris lumbricoides o Capilariasis intestinal o Enterobiasis o Trichuriasis (tricocefalos) En nuestro medio ms comun que la ascaridiasis. o Anquilostomiasis o Actividad contra la fase larvaria y adulta o Destruyen huevos de ascaris y trichuris o Albedazol tiene ventajas frente al mebendazol Las dosis unicas. o Poco nombramos los strongiloides que es ya otra variedad de cualebras. Ahi estarian cestodos, nematodos, y aca estamos hablando solamente de helmintos o Los ms comunes en nuestro medio son ascaris y tricocefalos. Mecanismos de accin o Inhibicion del a fumarato reductasa mitocondrial Las mitocondrias son muyimportantes para el helminto para poder moviliarse Ademas para todos los ciclos, si uds ven tienen ciclo gastrointestinal/pulmonar. o Disminucion del aporte de glucosa Esencial para la movilizacion o Desacopla las fosforilacion oxidativa o Selectivo para b-tubulina Todos lo tienen en comun. La diferencia entre los benzimidazoles y lapiperazina es que elos van a hacer una parlisis espstica, y los otros una paralisis flacida entonces estos pueden salir por donde sea. Diferencias entre ellos o Tiabendazol tienen una mejor absorcion

4.5

Albendazol se concentra en tejidos incluso en quistes hidatidicos que es una de las complicaciones de estos gusanitos parsitos. o Fijacion a prs plasmaticas entre 70-95% o Metabolismo heptico o Excrecin urinaria Tienen a ser roja o Complicaciones Como son inmidazoles (ayer vimos nitroimidazoles, ahorita tenemos Benzimidazoles) Todo ellos tienen un alto metabolismo hepatico, por eso prohibido consumir con alcohol. Usos terapauticos o Tiabendazol Strongiloides stercolaris Larva migrans Aquellos que les gusta la playa o Mebendazol Es primera eleccion a pesar d elo que todos digan, que haya paomato de pirantel si, pero lo que hay que hacer es manejar por secuencias, es la mejor manera de evitar la resistencia. Si alguien dice que es primera eleccion ser por algo Ascaridiasis Trichuriasis Anquilostomiasis o Albendazol Ascaris Trichuris Anquilostomiasis Enterobiasis Hidatidosis Neurocisticercosis La idea seria si tenemos albendazol lo usamos para estas complicaciones de estas parasitosis y de esa manera se maneja mejor, fijense uds que podrian tener otra herramienta que seria el pamoato de pirantel/oxantel ellos ambien serian una muy buena eleccion para scaris y tricocefalos. Toxicidad, efectos adversos, precauciones y contraindicaciones o Mebendazol y albendazol tienen potencial efecto teratogenico Prohibido usar en embarazo Cuando llegan parasitosis sintomaticas mirar que tanto es el compromiso, hay veces que hasta llega uno a decir: al final se aplica en embarazo. o Son hepatotoxicos especialmente el albendazol Si tengo paciente con falla hepatica, insuficiencia hepatica, todos aquellos que hayan tenido hepatitis no deben consumir este tipo de sustancia. o Rams mas frecuentes Cefalea Condiciion similar a los que vimos ayer. Vomito

4.5

o o

Fiebre Fatiga Sabor metalico Es muy rara la diarrea

NUEVOS FRMACOS

Diloxamida furoato o Derivado de la dicloroacetamida o Agente luminal para la e. Histolitica o Estan tratando de buscar nuevas herramientas para el manejo de este tipo de parasitosis Eflornitina o Inhibidor irreversible catalitico (suicida) de la ornitina descarboxilasa (biosintesis de poliaminas) o La ornitina descarboxilasa le sirve a la ameba o a todos esos parasitos que utilicen poliaminas por ejemplo el tripanozoma utiliza el poliaminas, por que las poliaminas sirven para sintetizar esas proteinas que son utiles para la accion del parsito como las siguiente. o Poliaminas Putrescina Espermidina Espermina en mamiferos o Uso en parasitos que tienen mucha resistencia y dificil manejo. Tarea: o Leer el praziquantel No llega a:? Miltefosina Nitazoxanida o Sirve tanto para protozoarios como para helmintos. o Ninguno esta en el pos pero ya se consigue o Son antiprotozoarios de amplio espectro o Pero es mejor usarla para antiprotozoarios que para antihelmintos.

AntiMalaricos Epidemiologa de la malaria para 1990 o 2073 millones de personas viven en areas endemicas de malaria (40% de la poblacion mundial) o 270 millones de personas estan parasitadas o Se notifican 5 millones de nuevos casos al ao (excepto africa) o 110 millones de casos clinicos al ao (90 millones en africa ecuatorial) o Mortalidad: 3 millones a nivel mundial ( 1 muerte casa 10 segundos) Colombia o 2.3 millones de personas viven en area endemica de malaria (6.4% de la poblacion colombiana) o En 1986 se registraron 90.000 casos o 38.4% ocasionados por Plasmodium falciparum o La gran proporcion en colombia es por p. vivax

4.5

30% de estas cepas con resistentes a la cloroquina Especialmente la amazonia y la antioquia. o En colombia se da la infeccion mixta en todo lo que es el piedemonte llanero. Blanco de ataque en el cotnrol de la malaria o Moquito vector Usar un agente organoflorado que es el ddt o Plasmodium que parasita al humano Ciclo de la infeccion por plasmodium falciparum o Pendiente grafica

Explicacion El mosquito tiene la particularidad de introducir una aguja hipodermica Tenemos las dos fases: la sexuada y la asexuada El trofozoito llega y hace el estado hepatico que es llamada la fase esquizonte tisular primaria Esta fase es asintomtica (hepatica) Completa su accion sobre el hepatocito, y lo que va a afectar todo el sistema son merozoitos que potencialmente va a invadir al globulo rojo En este globulo rojo esos trofozoitos van invadiendo formando los esquizontes que van a producir ms merozoitos Pero cuando se llena la capacidad del globulo rojo por la formacion de los esquizontes y llega la lisis del globulo es cuando se manifiesta la enfermedad, de resto no hay como ver que tiene malaria Cuando se hace una nueva reinvasion del eritrocito es loq e se llama la fase esquizonte tisular secundaria. En este paso ud puede perfectamente formar las fases sexuales del parsito, se forman los gametocitos que son chupados por el mosquito. Si se recicla es el vivax, por que el falciparum despues de hacer la lisis del globulo rojo no se manifiesta ms, por eso es tan complicado manejarlo: por que solamente tiene una fase. Ahora recordemos que todos aquellos plasmodiumn diferente al falciparum pueden hacer una fase llamada Hipnozoito que se maneja a nivel hepatico sobre todo el vivax y puede durar hasta un ao en esa fase. Esto puede descuadrar en que no sospeche adecuadamente en que momento se infecto el paciente. Caracteristicas generales de la infeccion por plasmodios Parametro Periodo de incubacion (das) Periodo prepatente (das) Ciclo eritrocitario (Horas) Prevalencia en colombia Clnica P. Vivax 12-17 (o hasta 12 meses) 11-13 48 = 61% Benigno P. Falciparum 9-10 9-14 48 = 38% Severo P. Malaria 18-40 (o mas dias) 15-16 72 = 10% intermedia P. Ovale 9-14 10-14 49-50 > 1% Benigna

Explicacion de la tabla El periodo de incubacion es muy similar para vivax y el falciparum, a no ser que tenga el hipnozoito

4.5

El periodo prepatente entre vivax y falciparum es similar: 15 dias El ciclo eritrocitario es igual 48 horas La prevalencia es mayor de vivax en colombia, el 1% queda para algunos casos de malaria. El problema es que la clinica es mucho ms benevola que loq ue hace el falciparum. Cuando se da la enfermedad el evento clinico en falciparum es tan severo que es el que promociona la muerte. Los otros que son menos comules: un malaria 18-40 dias el patente, 15 dias tambien el ovale. El ciclo eritrocitario es de 72 horas, prevalencia en colombia es el 10% y su clinica es intermedia Ante esto lo importante es ver como se maneja el vivax y como se maneja el falciparum. El ovale es muy similar a alos otros aunque el ciclo eritrocitario si es entre mas o menos dos dias

Efecto producido por los frmacos antimalaricos Supresivo o Evitar que se de la manifestacion clinica o Esquizonticida sanguineo o eritrocitario Curativo radical o Esquizonticida tisular secundario (antirecidivante) o Seria tto para plasmodium vivax o Por que es antirecidivante o Desde que se presento la manifestacon, tenemos un frmaco que se evita que se vuelvan a contaminar otros globulso rojos Profilactico causal o Esquizonticida tisular primario o El que llega a l higado o Evitar que llegue al higado Gametocida o Ya se libero el merozoito, va a llegar a gametocito en esta fase sexuada y va a ser chupada por el mosquito Esporonticida o Los esporozoitos estarian en lo que bota el mosquito. Requisitos que debe reunir un buen antimalarico Actividad sobre todas las especies de plasmodium y sus estados Efectos rpidos e invariables Facil admnistracion o La mayoria lo hacen, se puede administrar por va oral por ejemplo. Que no se induzca a resistencia Precio razonable o Como es una enfermedad endemica, el estado se hace cargo de ese tipo de manejos.

Clasificacion de los frmacos antimalaricos

4.5

EFECTO Curativos Supresivos

FRMACOS Primaquina (NEO-QUIPENYL) 4-aminoquinolinas Cloroquina (ARALEN) Amodiaquina (CAMOQUINA) Antifolatos Pirimetamina (DARAPRIM) Cloroguanida (PROGUANIL) Trimetoprim Sulfonamidas

Otros

Quinina Mefloquina Halofantrina (HALFRAN) Artemeter (PALUTHER) Atovacuanona

Explicacion o La primaquina tambien esta dentro de las llamadas: 8-aminoquinolinas Mecanismo de accion: desconocido

Tipo Tetraciclinas Lincosamina antibioticos Sulfonamidas

Sulfonas

Frmacos Doxiciclina Lincomicina Clindamicina Sulfametoxipiriedazina (Midical) Sulfadoxina (Famasil) Sulfadoxina + Pirimetamina (Fansidar) Sulfalene + pirimetamina (Antemal) Dapsona

Explicacion o Dentro del esquema del servicio no estan incluidos las lincosaminas por que son de amplio espectro o La que ms se utiliza es la clindamicina. o Sulfadoxina + Pirimetamina (Fansidar) es la mezcla ms usada. o Lo que estan tratando de hacer es similar a lo de la TBC y es asociar principios activos en uno solo. Facilidad para quien se lo toma o Una de las pocas herramientas para la lepra: dapsona Accion de la cloroquina o Se intercala en el ADN Por que es una molecula similar a una base purinica Es DNA del parasito o Fragmenta el Arn o Inhibe la digestion de la hemoglobina o Es una base debil tiende a acumulandose en protozoario. Nivel de accion de los antifolatos

4.5

o o

Las sulfas y sulfonas inhiben el paso de acido paraaminobenzoico a acido dihidropteroico La pirimetamina, trimetoprin y la cloroguanida que son las que estan dentro del manejo contr ala malaria inhiben el paso de dihidrofolato a tetrahidrofolato.

Eficiencia de algunos antimalaricos sobre plasmodium vivax y falciparum Asexual eritrocitaria gametocida Tisular primaria Tisular Secundaria Falciparum Vivax Falciparum Vivax Falciparum Vivax Vivax, Malarie, Ovale Quinina + + Cloroquina + + Primaquina + + + + + Pirimetamina + + -/? -/? + Sulfas y sulfonas + o Se nota que la pirimetamina es la unica que logra pegar a todas las fases o En la tisular secundaria no hay falciparum por que no hace tisular secundaria que es la recidiva o Si ud coge: quininca, cloroquina, primaquina, pirimetamina, sulfas, fiejense que todas tienen actividad en la fase asexual eritricitaria que es la fase clinica del paciente como se esta manifestando la enfermedad es donde ms se han buscado medicamentos o A pesar de que la primaquina trabaja en todas es donde menos actividad tiene o Gametocitos, la primaquina tiene muy buena actividad sobre falciparum y vivax o Cuando me muestran una molecula que tiene todo esto determinado estado masifica el uso, y cuando esto paso se creo resistencia o Tisular primeria o Solamente promaquina y alguito pirimetamina para falciparum o Tisular secundaria Frmaco

4.5

Indiscutiblemente la primaquina

Mecanismo de resistencia a los antimalaricos Incapacidad para trastornar los procesos esenciales del plasmodium Impenetrabilidad de las membranas del plasmodium Esas Gp 120 / 53 y otras que han mantenido virulencia tienen la capacidad de hacer cambio en el sitio, no siempre se ubican en el mismo sitio en el parsito y mantienen la misma virulencia, entonces llega el agente y va a buscar su sitio y no lo encuentra. Produccion de enzimas inactivadas del frmaco Aparicion de resistencia es provocada Encontraron que el falciparum tienen unas moleculas que hacen que se peguen al endotelio se llaman adherinas.

Farmacocinetica Parametro Administracion Maximos niveles plasmticos Vmb (Horas) Metabolismo Excrecion renal % sin cambios Quinina VO Y EV 1-3 horas 6-10 HEPATICO 10 Cloroquina VO 1-2 horas 5 dias 25 Primaquina VO 6 horas 12-18 2 Pirimetamina VO 3-7 horas 80 horas 65

La mayoria se utiliza por va oral, fuera de la quinina que tenemos una sal que se puede adminsitrar por va parenteral endovenosa Los demas via oral La vida media la cloroquina es 5 dias y 80 horas la pirimetamina Metabolismo todas hepatico, el manejo de la malaria con primaquina fue una de las herramientas iniciales para el descubrimiento de la nueva area llamada farmacogenetica o Hemolisis o Deficit de glucosa 6 p deshidrogenasa o Cuando la voy a adminsitrar tengo que administrar el deficit por que si no puede cursar con enfermedad hemolitica severa

Rams o

Cloroquina Retinopatia 20% Epigastralgia, nausea, vomito: 10-20% Erupcion urticariforme: 10-20% Cefalea, sindrome miastenico Mezcla (Sulfadoxina con pirimetamina) No tto prolongado por riesgo s. De steven jonhson

Ahora vamos a mostrar tres moleculas que son esenciales cuando se presenta resistencia en malaria por falciparum.

4.5

Mefloquina o o o o Esquizonticida eritrocitario Eficaz contra cepas de falciparum resistente a cloroquina Tto y profilaxis de aquellos paludismos por falciparum resistente a cloroquina Rams o TGI Nausea, dolor abdominal o Cefalea o Insomnio o Vertigo o En ocasiones confusion y desorientacion Que paso? Ya tenemos cepas resistentes a mefloquina

Halofantrina o o o Esquizonticida eritrocitario Alternatica de la quinina y mefloquina en el tto de falciparum resistente a cloroquina Rmas o Trastornos gastrointestinales Nausea Dolor abdominal Diarrea o Cefalea Fijense que esta va con todos loa antiparasitarios o Alteracion de la actividad cardiaca Proarritmogenico, puede alterar el QT

Artemisinina o o o Quinghaosu Fuente artemisia animua Derivados o Liposolubles: artemether, que dijimos que era el parluter? o Hidrosolubles: artesunato de sodio Esquizonticida eritrocitario sobre plasmodium falciparum resistente a cloroquina Es para que tengan una idea que el falciparum apenas se exprese es muy complicado el manejo. Por eso esta tan alta la mortalidad Indicado en o Malaria por plasmodium falciparum resistente a los otros manejos o Malaria severa o Malaria cerebral o Se sugiere no utilizar en profilaxis

o o o

4.5

ESQUEMA DE TRATAMIENTO SEM

4.5

Profilaxis Clinica

FRMACO Cloroquina amodiaquina Sulfadoxina + pirimetamina

DOSIS ADULTO 300 mg base 300 o 400 mg 25 + 500 mg

FRECUENCIA 2 tab / semana 2 tab / semana 1 tab / semana

Inicio una semana antes del viaje y continuar por 1 mes despues del regreso Puede escoger cualquiera de los tres tratamientos

Profilaxis clinica para P. Vivax y P. Ovale Fosfato de primaquina diariamente durante los ultimas 2 semanas del periodo de profilaxis el cual abarca las 4 semanas siguientes a la salida del rea endmica. Investigar si existe deficit de glucosa 6 PDH.

Fin

4.5

Farmacologa Y Terapeutica
FARMACOLOGA DE LA HEMOSTASIA
Hemostasia:
o o o Detencion de la perdida de sangre de los vasos sanguineos lesioandos Cada vez que tenemos una lesin Cuando se lesiona el vaso encontramos 4 proceso que van en lnea: Vasoconstriccion Incremento de la presin tisular Por que siempre loq ue e busca es no sangrar ms. Tapon plaquetario Sobre todo en vasos pequeos Formacin del coagulo sanguneo. Con base en esto lo que se establece es donde se podra hacer la manipulacin farmacologica.

Fenomenos homeostticos
o Para esto la sangre tiene que entrar en contacto con una superficie anomala cuando tenemos alteracin de la pared del endoletio vascular, que suscita todo el proceso hemostsico, es una de las situaciones asociadas a problemas vasculares y cardiovasculares. Cuando se presenta la exposicion de la sangre a la superficie, esta la actividad plaquetaria, entonces hay una adherencia. Orden Adhiere Activa Agrega Ahorita veremos como se correlaciona la plaqueta en esta evidencia con el proceso de la coagulacin. Cuando se presenta esta actividad plaquetaria se activa el mecanismo de la coagulacin que en ultimas es formar un trombo, arrancamos con pequeos filamentos del trombo y luego vamos haciendo un paquete grande. Por que la idea es tapar loq ue esta produciendo la salida de la sangre

o o

4.5

o o o

o o o o o

o o

Hasta aqui estamos haciendo trombogenesis, pero el trombo supuestamente ud se cura de la lesion endotelial por lo tanto el trombo tiene que romperse Es ahi donde actua la plasmina para hacer la lisis posterior de este trombo. Secuencuia Pierde sangre Plaquetas Cascada de la coagulacion Trombo Lisis del trombo Este tapom plaquetario va a tener una serie de cosas que van a ser vistas el dia de maana y por eso no las menciona. Hay actividad de las clulas endoteliales, de las mismas plaquetas, hay receptores que son importantes para la adhesion de las plaquetas que son estas glicoproteinas: GP Y sobretodo estas que tenemos aqui: IIB/IIA, que es donde se ha trabajado Tenemos algunos lignados, colagenos, factor de von bildebran, laminina y fibronectina. Se activa Union del ligando/receptor plaquetario Va a producir un cambio conformacional sobre el receptor y se van a liberar sustancias que uds ven, todas ellas suscitan un cambio en el citoesqueleto de las plaquetas. Las plaquetas son en ultimas las que estan activandose para luego agregarse. Ahi esta el calcio, adp, Serotonina, factor de von vildebram, el factor V y el tromboxano A2. Con estos cambios conformacionales en el citoesqueleto se ha logrado la activacion plaquetaria. Y esta genera la agregacion que es suficiente para formar el primer tapon que es el primer mecanismo de defensa de la hemostasia para frenar el sangrdado Tenemos el Tromboxano A2 Serotonina Glicoproteinas IIB/3 Cuando se raspa la celula endotelial, queda la pared vascular descubierta y genera toda una respuesta para que la plaqueta logre suscitar un tapon a este nivel. Quienes la activan entonces? Indiscutiblemente la dinmica del flujo sanguneo. Es de tipo laminar Si yo altero por cambios en la pareddel endotelio va a crear turbulencia y la sangre es un coloide. Hay mucho soluto y algo de solvente.

4.5

Los solutos precipitan la formacion del tapon plaquetario y porteriormente la cascada de la cuagulacion. Factores que activan la hemostasia Dinamica del flujo sanguneo Componentes de la pared vascular Plaquetas Proteinas del plasma y de los tejidos

Explicacion de la grafica

Aqui estan la reacciones de la plaqueta y aqui las de la coagulacion sangunea, hay una interrelacion entre los dos. Aqui en lugar de la pualada trapera hay una alteracion de la placa aterosclerotica que daa el endotelio. o Activa las plaquetas, se adhieren las plaquetas o Fijense que ellos van a a ser o a propiciar la exposicion delas plaquetas frente a fosfolipidos acidos o Aqui cuando suscita toda la accion plaquetaria, suscita la va de la coagulacion, entonces la via invitro eso es lo que sucede cuando se coloca por ejemplo la sangre en un vidrio. o La exposicion de los fosfolipidos cidos activa la va invitro que es El factor tisular El factor VII activado

4.5

El factor VII es de la va extrinseca. Esta va extrinseca es activada por exposicion de cidos fosfolipidos. Si ustedes lo recuerdan esa va es muy cortica. Del VII activa pasa al X Y el X es la condicional para la va comn. Activamos el X, fijense que alli estaran otros factores que vendrian de la va extrinseca. Este Xa va a la formacion de trombina y la trombina hacia los monomeros y posteriores polimeros de fibrina y se forma el trombo. o El fibrinogeno y la trombina que tenemos van a hacer que se agreguen ms plaquetas. o Si hago esto va a mejorar el trombo, se hace ms estable, ahi se encuentra como la trombina y el fibrinogeno podemos tener un trabajo mancomunado entre las plaquetas y el trombo de la coagulacion. Aqui ya pues acordemonos de la va Extrinseca o Esa injuria tisular lo que me va activar es la va extrinseca con el VII activado para posteriormente activar el X para posteriormente generar la formaciond e trombina y de la fibrina. o En utimas esta el factor X activadao, se forman monomeros de fibrina, alli no es estable el cogulo, tiene que llegar a tener una fibrina estable y eso es gracias a la accin del fibrinogeno y el factor VII.

o o o o o o o

Inhibidores plasmticos de la cascada de la coagulacin

o Antitrombina III Neutraliza la trombina y todas las serin proteasas XIIa, XIa, IXa, Xa, IIa. Estoy cogiendo la va intenseca y la va comun por el X y el II que ya es la trombina.

4.5

Tiene que ver con la va intrinseca de la coagulacion. o Heparan sulsafo (polisacarido sulfatado) y heparina (mucopolisacarido sulfatado) Todos tenemos niveles de heparina, pero lo que yo hago es aumentarlos para mejorar el estado. actuan como cofacores de AT III Lo que estamos haciendo es mejorar la actividad de la antitrombina III. o Proteina C En combinacion con la proteina forma un poderoso inhibidor de los factores VIIIa y Va Que son cofactores de una de las partes de las cascadas Ha tomado mucha fuerza para todo paciente sobre todo con enfermedad cardiovascular Sino tengo el VIII no tengo la activacion del IX Y si no tengo el V activado no tengo la activacion del X para la va comn. Por que estoy evitando que se genere el trombo trabajando en la va intrinseca y en la va comun. Grafica resumen de la unidad 1 o cuando tompe la placa ateromatosa, genera cambios enel endotelio vascular y ahi vamos a tener, que como hay adherencia, activacion y agregacion plaquetaria esto suscit ala activacion de los factores de la coagulacin, y ahi es donde irna a trabajar los anticoagulantes. o Van a inhibir la activacion delos factores de la coagulacin. o Ejemplo Heparina HBPM Hirudina Warfarina (Derivados cumarinicos) o o o

Procesos que modifican los frmacos en la hemostasia

Adherencia, agregacin y activacin plaquetaria Antiagregantes plaquetarios Coagulacin sangunea anticoagulantes Lisis del trombo Fibrinoliticos o trombolticos.

4.5

ANTICOAGULANTES
ANTICOAGULANTES HNF (Heparina No Fraccionada) HBPM (Heparina de bajo peso molecular) Inhibidores Directos de la Trombina Fondaparinux (Pentasacrido sinttico) Hirudina (Lepiravina) Bivalirudina Algatroban Melagatran - Ximelagatran Warfarina Enoxaparina (CLEXANE) Dalteparina (FRAGMAN) Nadropoarina calcica (Fraxiparine) Rexiparina sodica (CLIVARINE)

Inhibidores indirectos de la trombina

Anticoagulantes orales

Explicacion de la tabla Son inhibidores indirectos de la trombina por que el papel de estas sustancias es no solamente coger la trombina sino otros cofactores, no tienen una activida selectiva sobre ella. La heparina no fraccionada es la heparina clsica. o Minimo aprenda a usar esa o Por que es la de combate. HBPM o Ms uso en nuestro medio Enoxaparina o La Enoxparina es el modelo. Inhibidores directos de la trombina o La hirudina sale com oun derivado de la sanguijuela. Era el tratamiento anticogagulante de antes.

4.5

La hirudina se metaboliza y produce la Lepiravina, y esta es la que tiene la actividad anticoagulante. o La Bivalirudina y la Hirudina Tienen un mecanismo de accion similar Son bivalentes Van directo sobre la trombina Van a conectarse con el sitio activo de la trombina Adems se conectan con el sitio de acople del sustrato La actividad no es tan buena como el Argatroban y el Melagatran. o Argatroban y el Melagatran Ellos si tienen la union solamente conel sitio activo de la trombina Es la gran caracteristica. A este melagatran le sacaron un derivado mucho mejor en cuestiones de adminsitracion que se llama Ximelagatran Este ximelagatran se metaboliza a melagatran. Warfarina o Este frmaco aparece por accidente o Se lo inventaron para matar ratas o Derivados cumarinicos o Warfarina sodica

HEPARINA
Caracteristicas generales
o o o o o o o Mucopolisacarido sulfatado Caraga electrica altamente negativa Actua In vivo / In vitro Comienzo de la accin es inmediata. Administracion por va SC o IV VMB: 1-2 horas. Heparinizar: SC Profilaxis Anticoagular IV Tratamiento Dosis viene en UI no en miligramos.

4.5

o o o o

Heparina: Tiene gran cantidad de molculas El pentasacarido natural, de toda la molcula dejaron 5. Fundaparinux sodico. La heparina clsica no fraccionada tiene alto peso molecular 15-16.000 Dalton La HPBM llega dificilmente a los 5.000 dalton. La heparita era un cofactor de la antitrombina III. Si la antitrombina III le esta pegando a alguno de los factores de la va intrinseca y al X y al II de la va comun, la heparina se va a unir a la ATIII y potencia la accion de la antitrombina III.

Mecanismo de Accion
o Dosis bajas Se asocia con ATIII incrementando su actividad hasta 4000 v la original de la antitrombina III. AT inhibe la trombina uniendose a ella El factor II va a ser inhibido por la antitrombina. Si uno antitrombina + heparina se potencia el efecto Heparina + ATIII Inhibe el II activado, Inhibe el XI, el IX, el X e inhibe la trombina que es el II activado. Es de accion indirecta por que le esta pegando a toda la va intrinseca, la va comun y al II activado. La hirudina inhibe directamente la trombina. Y alli estaran los otros 4 que nombramos de accin directa sobre la trombina. La HPBM solamente inhibe el Factor X activado. Esto va a tener una correspondencia en el comportamiento posterior. Dosis altas Inhibe la fibrina y la conversion de fibrinogeno a fibrina. Inhibe el factor estabilizante de la fibrina lo cual disminuye la estabilidad del trombo ya formado. El factor estabilizante es el III, que es el que estabiliza la fibrina para formar el polmero. Hacen ms accesible el centro cataltico de la antitrombina para la proteasa de la Trombina. HBPM participa en inhibicion del factor Xa por parte de la antitrombina. La heparina se une a la antitrombina III y puede perfectamente inhibir la trombina. La heparina tambien puede con Antitrombina III inhibir el X activado. Las heparinas de bajo peso molecular unidas a antitrombina III solamente la actividad va a ser con el X activado. Siempre las heparinas se van a unir con la antitrombina III nunca se pegan al factor. La antitrombina III es positiva. Cuando se pega a las serinproteasas forman entonces su complejo ternario por que es la heparina+antitrombina+serin proteasas (XII, XI, IX, X y la II)

o o o o o o o o

4.5

 Farmacocintica
o Bd Oral < 1% No hay tabletas de heparina. Por eso es IV o SC. Bd SC variable 10-90% (29%) HBPM se absorbe ms uniformementemente Ventaja Tiene mayor BD Necesito menos dosis Por lo tanto actua de forma similar a la heparina no fraccionada VMB depende de la dosis Metabolismo por el sistema reticulo endotelial. Excrecin renal Grafica: Dosis de heparina vs VMB Si voy aumentando la dosis de unidades por kilo de la heparina incrementa la VMB Siempre si usted aumenta la dosis aumentar la vida media.

o o

o o o o

Heparina (HBPM Vs HNF)

o Posee efecto anticoagulante ms predecible Solo necesita colocar una dosis y ya sabe que con esa dosis va a tener el efecto anticoagulante. Y en el otro necesidad de hacer pruebas hasta decir: esta dosis es la que necesito para lograr el efecto anticoagulante. Mejor Bd y mayor VMB perfectamente coloca una o dos dosis al dia de la de bajo peso molecular Menos RAMS (trombocitopenia y osteopenia) Ambos lo dan pero la trombocitonpenia inducida por heparina TIH. Es muy comun con la no fraccionada. Eficacia menor (No actua por intermedio de la trombina) De la de bajo peso molecular por que no actua sobre la trombina, solo actua sobre el X. Menos necesidad de monitoreo La heparina clsica requiere monitoreo. Menos dosis diaria. HBPM Cociente Anti IIa/Anti Xa. 1/ Tabla Si uds cogen la no fraccionada: tiene 16.000 dalton Pero fijense que los dems disminuir el peso molecular. Este a pesar un pentasacrido fijense que tiene un peso molecular grande El cociente anti IIa (osea antitrombina) Vs anti Xa 1/1 la no fraccionada

o o

o o o o

4.5

o o o o o o o o

La de bajo peso molecular tienen Anti IIa/Anti Xa. 1/ Si cogo la Enoxaparina o la demiparina, va a tener una mejor actividad sobre el Xa. El fondaparinux: o 1/4000 o Esta buscando una mayor actividad sobre el Xa Lo dems es muy similar la fraccion de las no fraccionadas y las de HBPM por su vida media biologica. 2-2.5 horas. En cambio el fondaparinux: de 11-13 osea que perfectamente podria usarse una vez mximo dos veces al da. El fondaparinux: es el que tiene mayor actividad sobre el X. VMB: igual en todos.

Administracin y Monitoreo
Infusin continua Cuando dice anticoagule con heparina no fraccionada, ms o menos tiene que solicitar cada 6 horas un TPT activado, por que es el que mide la va intrinseca. Monitoreo de TPT a 1.8-2.5 veces el control normal del paciente. VN: 24.3-35 segundos (casi 50 segundos o ms) Nivel plasmatico terapeutico 0.3-0.7 U/ml Debe ser alcanzado en las primeras 24 horas En Bypass cardiopulmonar es necesario prolongar indefinidamente la accin de la heparina. Son pacientes que ud no puede dejar de anticoagular.

Usos clinicos
o o o o o o o o Tratamiento (Anticoagula) y profilaxis (Hepariniza) de trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar Profilaxis en cirugia arterial y cardiaca Infarto agudo de miocardio En la fase aguda de la angina inestable Por que la angina inestable puede llevarme a un infarto Fibrilacion auricular con embolizacion Coagulacion IV diseminada Cuando se usa un equipo extracorpreo ACV trombotico, no hemorragico Por eso debe ser muy conservadores hasta que no este muy seguro de que el evento es trombotico.

Rams
o o o Hemorragia (Hasta un 20%) Trombocitopenia inducida por heparina (Hasta un 15%) ms frecuentemente a dosis altas Fiebre

4.5

o o o

Reacciones cutaneas La molecula tiene mucho azufre. Tms, tiazidas. Molestias digestivas Induracion en el sitio de aplicacin subcutnea Por eso se sugiere rotar. Osteoporosis / alopecia En tratamientos prolongados Directamente proporcional al nmero de dias Para evitar esto uno puede iniciar el manejo con heparina y luego paso a warfarina. Grafica: Terapia por heparina Vs incidencia de sangrado. Entre ms tiempo tengo ms sangrado le da. Es directamente proporcional al numero de dias de tto del paciente. Evento % 2.9 2.5 2.0 1.2 0.8 0.5 0.2

Melena Hematomas Hematuria Equimosis Epistaxis Hematemesis Hemorragia Intracraneal y pulmonar Si tengo un evento cardiovascular y es hemorragico o Esta incidencia del 0.2 se incrementa. o Por eso hay que estar controlando la administracin. Cuando la heparina se coloca subcutanea como es para profilaxis: se dan 5.000 unidades cada 12 horas. Cuando esta haciendo tto por heparina por va EV: arranca con 5.000 a 10.000 unidades. Administrada cada 6 horas.

WARFARINA
Caractersticas Generales
o o o o o o Anticoagulante oral Antagonista de la Vitamina K Son muy similares Es uno de los antidotos, cuando se le va la mano en administracion de warfarina, se le coloca sulfato de protamina. Entonces ya tenemos dos antidotos. Administacion VO con una Bd cercana al 100%

4.5

o o

o o o o o

o o o

o o o

Los mximos niveles se alcanzan de 3-6 horas Pero una cosa es alcanzar los niveles y otra es cuando empieza la actividad. Se liga a las proteinas plasmticas en un 97% Va a significar muchas interacciones medicamentosas El 3% es el que es activo Cuando hay interaccion farmacologica de alguna sustancia afin al sitio activo. Si se incrementa las dosis del otro, suelte asi sea un 1% se incrementa por lo menos 33%. Atravieza la barrera hematoencefalica y maternofetoplacentaria VMB: fluctua entre 12-72 horas Se bt en el hgado a metabolitos inactivos por CYP 2C9 La duracion de la accin vara entre 2-5 das. Es de lenta aparicion Como yo ya se que me tengo que demorar 3 dias para llegar a efecto lo que hago es inicar heparina, en el segundo dia heparina + warfarina y sigo administrando heparina + warfarina por lo menos unos 3 a 4 dias, no e aumenta el efecto por que todavia la warfarina no esta trabajando, cuando llega al 4 dias suspende heparina y sigue con warfarina. De esta manera asegura manejo ambulatorio del paciente con warfarina. Solamente trabaja in vivo No hay frasquitos con warfarina. No hay accion directa sobre el trombo ya formado Elq ue ya se formo de malas. Previene la formacin de uno nuevo y la extensin del que ya existe. Por que el problema de los trombos es que van creciendo Entonces alli esta la utilidad de los otros frmacos que hablaremos maana. Alimentos disminuyen la absorcion No se excreta por la leche materna. A pesar de atravezar las otras barreras. Se da una dosis diaria.

Mecanismo de accion

4.5

o o o o o o o o

o o o o o o o o o o o o o

Los residuos de cido glutamico tienen el II, El VII, el IX y el X. Que son los factores vitamina K dependientes Esa union de estos pasan a formarse residuos de acido gamacarboxiglutmico, en esos factores de coagulacion: (II, VII, IX, X) Para esto es que necesito la vitamina K Por eso al nio RN se le coloca la dosis intramusculares de vitamina K Por que necesito arancar estos factores. Se coloca en el muslo. Es bien tolerado. La vitamina K reductasa es la que permite que una vitamina K reducida en presencia de oxgeno, Co2 y residuos de cido glutmico para a una vitamina K oxidada y esto genera los residuos de cido gamacarboxiglutamico La warfarina entonces inhibe la reductasa de vitamina K. No se lleva a cabo esto Entonces el II (Trombina), VII (Va Extrinseca), IX (Va intrinseca)y X (Va comun) Pasan las proteinas de coagulacion carboxilado y estara trabajando la vitamina K La warfarina loq ue hace es bloquear la reductasa de vitamina K. Trabaja en el VII, en el IX, en el X y en el II.

Uso clinico
Mismo que la heparina Tta y profilaxis de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar IAM Fibrilacion auricular Profilaxis en pacientes con valvulas cardiacas o en reoclusion en Bypass coronario Profilaxis en pacientes con estenosis de arteria cerebral. Generalmente ud inicia con heparina y luego pasa a warfarina.

4.5

Ms si los eventos son agudos por la demora en la actividad.

Monitoreo
o Latencia depende de Vida media biologica de factores de coagualcion vitamina K dependientes

La actividad de la warfarina es demorada. Resistentica por ingesta alta de vitamina K Sensibilidad por deficit CYP 2C9. o Se incrementaria la concentracion del a warfarina a nivel plasmtico.

Monitoreo INR (International Normalized Radio)

o o o o o o Antes se controlaba con el PT pero era muy desigual por que dependia de cada laboratorio. Aparece el INR Es un indice Es la relacion protrombina del Con relacion al segundos, laboratorio. Con base en eso entre 1.5 a 2

Pr Protrombina Factor II Factor VII Factor XI Factor X Proteina C Proteina S

Half-life (Hr) 60-100 4-6 20-30 24-40 6-8 40-60

estandarizado internacional que existe del tiempo de paciente en segundos tiempo de protrombina en promedio normal del el INR debe mantenerse veces el INR normal.

Rams
o o o Hemorragia en cualquier organo o tejido Hemorragias fetales Potencial efecto teratognico Sindrome dismorfogenesis por administracion de warfarina Baja implantacion de la orejas Hipertelorismo Diferentes grados de Retardo mental Diarrea

4.5

o o

o o

Necrosis del intestino delgado Ojo con esto Necrosis de la piel En el atlas de dermatologia de la harrison aparecen un cuadro muy diciente de la necrosis de piel con warfarina Debridar y todo como si se hubiera quemado. Urticaria Alopecia

Interacciones con frmacos

Antibioticos Amikacina Ampicilina Cefaloridina Cefalosporinas Clotrimoxazol Ciclocemida Eritromicina Estreptomicina Gentamicina Isoniazida Kanamicina Ketokonazol Moxalactam Metronidazol Ac. Nalidixico Neomicina Penicilina G Sulfonamidas Tetraticlinas Analgesicos Salicilatos Diflunizal Fenilbutazona Fenoprofeno Acido profenamico Furbiprofeno Indometazina Acido mefenamico Naproxeno Oxifenbutazona Paracetamol Mayor de 4 gr al dia Piroxicam Sulindac sufilperazona Digestivos Anticidos ricos en magnesio Anti H2 Laxantes y Parafinas Dislipidemia Colestitamina Fibratos Estatinas Cardiovasculares ASA Amiodarona Antiarritmicos Clopidogrel Diaxoxido Dipiridamol Ticlopidina Trifusal Endocrinos Anabolizantes Corticoides Glucagon Danazol Propiltiuracilo Tiroxina Antidiabeticos Tolbutamida Clorpropamida Varios Ciclofosfamida Inmunosupresores Mercaptopurina Metrotexate Antidepresivos triciclicos Clorpromazina Destropropoxifeno Anestsicos halogenados

4.5

Tobramicina

Antes siempre se colocaba de modelo este: o Fenilbutazona con warfarina o Menos mal que salio del mercado la fenilbutazona por que tenia mayor afinidad de union por esta proteina plasmtica. Frmacos que reducen el efecto anticoagulante o Hiptonicos tipo barbiturico Fenobarbital por que es un inductor enzimtico o Antiepilepticos tipo Difenilhidantoina Fenitoina o Diureticos Espironolactona o Varios Vitamina K Anticonceptivos orales Xantinas Rifampicina o

Consideraciones finales
Por que se llaman indirectos: Por que para actuar requieren AT III Si hay deficit de esta hay resistencia Paciente con trastorno trombocitico y trombocitopenico No usar heparina Para esto usar Hirudina Embarazo: Para esto usar heparina por que no cruza la barrera

ANTIPLAQUETARIOS
Empezamos a ver muchos procesos importantes derivados de la plaqeta

4.5

Hoy vamos a mirar como se puede modula la actividad de las plaquetas. La paqueta se puede activar por dos vas o Va de factores tisulares o Via derivada del colgeno o Ambas vias finalmente terminan conb el fenomeno de activacion de la plaqueta o

Tapon plaquetario
Adhesion Aumento de la fuerza de friccion Clulas endoteliales Plaquetas Receptores tipo integrinas (Glicoproteinas, Gp) Gp Ib / Ia Gp Iib /IIIa Ligandos vWF Colageno Fibronectina Laminina Activacin Unin ligando-receptor plaquetario Cambios confomacionales Liberacion (calcio, ADP, serotonina, vWF, factor V, TxA2 Alteracion del citoesqueleto Agregacion TxA2, serotonina, Gp Ia / Ib, Gp IIb/IIIa La plaqueta cuando se mira en la microscopia electronica Practicamente la plaqueta tiene en su superficie ms de 50.000 receptores de este tipo II b / IIIa Por que son receptores claves para la union del fibrinogeno El fibrionogeno finalmente consolida la trama del trombo Dentro de la manipulacin farmacologica hay un papel importante de esta sustancia ADP Que tiene tambien receptores: los llamados receptores purinergicos que vana a tener la posibilidad de interactuar con otros agonistas endogenos entre ellos: o El ADP o Son receptores metabotropicos (acoplados a proteinas G) o Y que finalmente terminan por favorecer la adhesion de las plaquetas o Por que reducen los niveles de activacion de la plaqueta

o o

4.5

Otra molecula fantastica reconocida Tromboxanos o De la familia de los endoperoxidos o Es clave en los procesos de agregacion o Poderoso vasoconstrictor o Al modular la molecula realmente estamos generando un efecto importante en la actividad plaquetaria Los frmacos que modulan la actividad de la plaqueta estan previniendo el papel de las plaquetas, una vez las plaquetas ya estan alli estas medicinas son de poca utulidad A nivel del vaso arterial las plaquetas tienen un papel ms importante en la formacion de trombos, la actividad trombotica En las venas tiene mas papel la viscosidad o caracteristicas de la sangre (cascada de la coagulacion) Por eso a pesar de que encuentra cuando revisa algunos textos platean que pueden ser utiles para prevenir trombosis venosa pero clinicamente no hay ningun sustrato para hacer esa apreciacion. No hay trabajos que demuestren que la inhibicion de la agregacion plaquetaria en general tenga un papel preventivo en lo que son fenomenos tromboticos de origen venoso. Si miramos fisiopatologicamente modular cual de estos tres blancos seria el ms eficaz (el que genera mayor efecto antiagregante plaquetario) sinlugar a duda los frmacos que modulan la actividad de la Gp IIb / IIIa serian los ms eficaces. Practicamente por encima del 80% en la inhibicion de la agregacion, pero vamos a ver que a pesar de esa ventaja no es muy importante su papel.

Grfica

4.5

Para manipular nos interesa La generacion a travs de la plaqueta de los famosos tromboxanos por la activacion de una isoenzima de la ciclooxigenasa, algunos la llama tromboxano sintetasa de la plaqueta. Logicamente estan lo ms importantes que son estos receptores Gp IIb/IIIa Y los receptores purinergicos, y aqui estan los dos suptipos ms importantes de la agregacion plaquetaria que son propios de la plaqueta, logicamente estos receptores estan en otros tejidos. Aparece el purinogeno receptor P2Y1/P2Y2 Y no olvidarnos de dos factores derivados del endotelio que son importantes en la actividad de las plaquetas La protaciclina, la famosa protaglandina I2 Y la otra molecula fundamental es el Oxido Nitrico o Factor relajante derivado del endotelio o Clave para modular la actividad agregante de las plaquetas Cuando se miran revisiones mas antiguas 3 o 4 aos Algunos de los farmacos que mencionamos fueron comercializados como que eran los primeros frmacos que modulaban la actividad del receptor de Gp IIb/IIIa Este fenomeno se da por que es claro que los receptores purinegicos tienen un control sobre la actividad de los receptores de Gp IIb/IIIa Al inhibir la actividad del ADP tambien estariamos indirectamente modulando esta actividad, pero no era una accion directa como fue la presentacion inicial. Incluso habian unas diapositivas que decian eso: Antagonistas de los receptores de Gp IIb/IIIa, eso no es correcto. Esos frmacos no trabajan directament alli, hay unos que si pero los vamos a ver ms adelante.

4.5

 Frmacos
ANTIPLAQUETARIOS Aspirina Dipiridamol (PERSANTIN) Ticlopidina (TICLID) Copidogrel (PLAVIX) Inhibidores de la unin del ligando (fibrinogeno) al Receptor Gp IIb/IIIa Anticuerpos contra el receptor Gp IIb/IIIa

Eptifibatida Tirofiban Abciximab

Una ya habia desaparecido Casi que las dos importantes son la aspirina y clopidogrel Y Los que inhiben el IIb/IIa Hablaremos solo de estos dos porque o Esta medicina el dipiridamol tiene un mecanismo de accion muy interesante o Practicamente los estudios clinicos que se hicieron comparando la aspirina vs dipiridamol / dipiridamol + aspirina o dipiridamol solo Demostraron que el dipiridamol solo no tenia eficacia en la clnica. Paso a ser un buen socio pero no un medicamento que protegia los pacientes. Sin embargo hay estudios donde se utilizarons aspirina + clopidogrel para profilaxis para enfermedad cerebrovascular.

DIPIRIDAMOL
Generalidades
o Vasodilatador Ms que un antiagregante plaquetario actua como un vasodilatador. Impide la recaptacin de adenosina por el receptor A2 Favorece la vasodilatacion en vasos pequeos Inhibidor de la fosfodiesterasa A nivel de la plaqueta Incremento del AMPc De la plaqueta y el endotelio tambien Plaqueta:

4.5

o o o o

o Reduce la agregacin Musculo liso vascular o Induce vasodilatacion en vasos de mediano y gran calibre. o El efecto final tiende a ser vasodilatador Tinene una poca actividad inhibidora de la actividad plaquetaria

Uso Clinico
Asociado a la aspirina en el manejo dela prevencion primaria y secundaria de la isquemia cerebrovascular Asoaciado a los anticoagulantes orales: Profilaxis de tromboembolismo en pacientes con protesis valvular administrado junto con warfarina. En frmacoeconoma se menciona que si el valor agregado no es mucho entonces darle los que funcionan, pero miren uds que en terapeutica practicamente usamos la aspirina sola y la warfarina.

Rams
o o o o o o o o o o o o o o Somnolencia Cefalea Mareo Hipotension Arritmias Prolongacion del QT Predisponen al paciente a la fibrilacin ventricular Hemorragias A pesar de no poseer un efecto antiagregante importante. Purpura trombocitopenica trombotica Exantema Prurito Molestias gastrointestinales Por la administracin va oral Algunos son derivados del efecto vasodilatador Sin embargo el peso de este frmaco no es muy fuerte en este captulo.

Interacciones
Uso simultaneo de aminofilina inhibe el efecto del Dipiridamol Cuando veamos el capitulo de asma bronquial, se usa la aminofilina El mecanismo de accion que se planteba hace tiempo era solo al nivel de la fosfodiesterasa, sine mbargo hoy sabemos que este frmaco hoy es un antagonista de los receptores de la adenosina tipo 2, por lo tanto esta alteracion se da por que la aminofilina compite con el dipiridamol por su blanco de accin farmacologica. Incrementa los efectos anticoagulantes de otros frmacos que modulan la respuesta de hemostasia.

4.5

ASA

4.5

 Generalidades
Ninguna medicina le ha ganado a este mecanismo de antagonizar los tromboxanos. Se relaciona con el nombre: toxico que pega y corre Inhibe la sintesis del TxA2, mediante la acetilacion irreversible de la tromboxano sintetasa plaquetaria Un residuo de serina muy cercano al sitio activo, la COX-1, o si le quiere poner el nombre de acuerdo a lo que produce: Tromboxano sintetasa. Lo hace a unas dosis muy pequeas. Es un farmaco que pea y corre: hace el efecto, el frmaco desaparece y el efecto sigue alli, durante 10 das / una semana. Esa plaqueta como es muy activa no tiene equipo para sintetizar nuevamente este tipo de enzimas y por lo tanto la plaqueta termina la vida sin producir nuevamente tromboxanos Interfiere la agregacion paquetaria in vitro y prolongan el tiempo de sangrado in vivo o Es una forma de medir in vivo la actividad de las vas de la coagulacion o Latencia 1-2 horas Resistencia a la aspirina o La plaqueta no es la unica que produce tromboxano A2 o Hay otras estructuras y celulas inflamatoria, el endotelio tienen la capacidad de sintetizar tromboxanos. o Cuando se dan otras vas u otros frmacos que compiten, otros AINES que pueden inhibir la COX o La aspirina es la unica que se utiliza como antiplaquetario por que el efecto es irreversible. o Los otros no inhiben asi y son menos afines aunque la puedan alterar. o Pacientes que recibes AINES y seran sometidos a una cirugia y los ha tomado durante buen tiempo, tienen problemas en hemostasia adecuada. Si es aspirina se debe estar ms prevenidos. Se recomienda suspender 3-5 dias antes estos frmacos de someterse a una cirugia. Inhibe la sintesis de TxA2 Reduce el efecto como potente vasoconstrictor La aspirina puede ser un donador de ON La aspirina es mas potedora como antiagreante plaquetario A dosis bajas no altera la sintesis de la prostaciclina endotelial Dosis recomendada de 50 a 350 mgrs/da o Esto nos garantiza El efecto No altera la produccion del endotelio de prostaciclina. Por que estos frmacos tienen actividad antiinflamatorias, analgsicas, antipireticas, son claras y claves en terapeutica, pero cuando se dan las dosis terapeuticas plenas pudieramos estar alterando esto y al no producir

4.5

prostaciclina estamos produciendo si es un paciente con factores de riesgo cardiovascular estamos favoreciendo la posibilidad de desarrollar enfermedad trombotica. Esto ya esta demostrado y hay unos que ya salierond el mercado. Por que todos los das se tiene que administrar si nos dijeron que una dosis es necesaria para inhibir en forma irreversible la actividad de la cox, uno podria decir dar una dosis cada 10 dias, pero si se hace asi los paciente probablemente se les olvida, Se ha utilizado en la prevencion primaria, secundaria y terciaria de eventos cardiacos en pacientes con factores de riesgo. La pelea esta con la enfermedad cerebrovascular, por que en el estudio se vio que reducian el infarto pero se vio que presentaron ms enfermedad cerebrovascular de tipo hemorragico. Esto nos ha obligado a que aparecieran otros frmacos y se dice que estos frmacos se prefieren en prevencion primaria y secundaria de Enfermedad cerebrovascular. El que no tiene factor de riesgo es mejor no darle esta medicina. Hasta 350 es la dosis correcta, cuando uno aumenta las dosis corre el riesgo de inhibir tambien la prostaciclina, njole srecomendable usar dosis mayores, puede ser candidata a asociar otro frmaco que tenga un mecanismo de accin diferente, es probable que este haciendo resistencia a aspirina, podria asociar un clopidogrel y una ticlopidina.

TICLOPIDINA

4.5

TICLID
Farmacodinamia
o o o o o Frmaco mas recientes. De la familia de las sialopirimidinas? Son antagonistas de los receptores de ADP de forma irreversible Reduce la agregacin plaquetaria por la inhibicion de la va del ADP de las plaquetas. Bloquean la unin del ADP a su receptor en forma irreversible en las plaquetas El receptor de ADP esta muy relacionado con el de GpIIb/IIIa

Farmacocintica
o o o o o Bd del 80-90% Los alimentos de tipo graso sobre todo, aumentan la velocidad de absorcion Unin a proteinas del 98% VMB: 13 horas Inicio del efecto a las 48-72 horas Periodo de latencia muy largo: 2-3-4 dias Para evidenciar el efecto antiagregante tocaba esperar mucho tiempo, no era na buena herramienta en paciente que tuviera todo los factores de riesgo Esta es una caracteristica importante que siempre lo tuvo en la retaguardia, hoy usamos practicamente un hermano de ella. Metabolismo heptico y excrecion renal en el 60% incluso sin cambios

o o o o o o o o

Rams
Nausea Vomito Diarrea Neuropatia periferica Vasculitis Hemorragias Neutropenia Hasta en un 2% de los pacientes Leucopenia Fue la ventaja de esta otra medicina. Agranulocitosis Ms grave Puede terminar con la muerte. Trombocitopenia Purpura trombocitopenica trombotica Casi todos los antiagregantes. Por que su blanco de accion es la plaqueta.

o o

4.5

o o o o o o o

Colestasis Hepatotoxicidad Hiponatremia Por alteracion de secrecion de hormona antidiurtica. Artropatia Miopatias Hace susceptible al paciente a la fluvastatina. Hps Categora B en embarazo Se puede usar.

Interacciones
o o o Se potencia el efecto de otros frmacos que modifican la hemostasia Aumento de niveles sricos de digoxina Compite por la excrecion de la digoxina a nivel renal Aumento del riesgo de toxicidad de la teofilina al sel utilizados simultneamente Como bloquea de manera irreversible, estimula los receptores de adenosina y potencia frmacos como la adenosina que actuan a este nivel que actuan en forma simultnea.

CLOPIDOGREL
PLAVIX

Generalidades
o o o Tenemos que saber ms de este, el otro es ms como factor distractor en las preguntas del examen. Semenajante a la ticlopidina en su mecanismo de accion Es ms potente Las dosis son ms bajas 75-150 mgs / dia. La anterior era entre 200-250 mgs / da Tiempo de latencia es menor 4 horas Es ms largo que el de la aspirina pero es rpido. Presenta menores rams.

4.5

Tiende a ser ms seguro que la ticlopidina Pero en estudios de frmacovigilancia tambien encuentra que produce efectos sobre la plaqueta: Purpura trombocitopenica trombotica.

Farmacocintica
o Bd 50% Sufre efecto de primer paso. Parece que es un profrmaco. Unin a proteinas plasmticas: 94% VMB: 7-8 horas Administracion 2-3 veces al da. Se metaboliza a nivel heptico por hidrolisis. Excrecin del 50% renal y por biliar/heces: 46%

o o o o

Usos
o Prevencion primaria y secundaria del IAM Comparativa con la aspirina en el manejo del IAM El clopidogrel es muchisimo ms costoso, Prevencion de enfermedad vascular cerebral de tipo trombotico Es el uso ms importante Se consideran de primera linea Le ganan a la aspirina en el riesgo de presentar complicacion de la hemorragia cerebral Prevencion de la estenosis arterial por stent coronario Cuando no lo hacen los pacientes se reestenosan Hoy a los stent tambien los impregnan con frmacos inmunomoduladores con la misma intencion, dar sustancia que impiden la proliferacion de la clula endotelial. Tambien se impregnan con aspirina, clopidogrel que ha sido muy util. Los mismo BB reducen la reestenosis, entonces estos pacientes requieren de esa medicacion. Hoy se asocian aspirina + clopidogrel por que tienen mecanismos de accion diferentes y complemetarios.

Rams
o o o o o o o o o Es mucho ms seguro Cefalea Depresion Astenia Fatiga Sincope Edema periferico Hipertension Hemorragias

4.5

Leucopenia Pero con menos incidencia Ms seguro desde el punto de vista hematologico Purpura trombocitopenica idioptica Menos frecuente que la ticlopidina

Interacciones farmacolgicas
o o Aumenta el riesgo hemorragico utilizado simultaneamente con frmacos que alteran la hemostasis Incrementa el riesgo de toxicidad por fluvastatina miopatia

TIROFIBAN

AGROSTAT o Farmacodinamia
o o Al principio dijimos: los mejores frmacos seran aquellos que inhiban los receptores de Gp IIb/IIIa Hay dos mecanismos Antagonizar el receptor Destruir el receptor Es con terapia de anticuerpos. Reducen la agreacin paquetaria Son los ms eficientes antiagregantes plaquetarios

o o

4.5

o o o o o

Inhiben totalmente la agregacion de la plaqueta Interfieren con la unin del fibrinogeno y la vifronectina? Alteran la union de la fibronectina y el factor de von willembrand Todos estos factores son claves en la agregacin de las plaquetas. El efecto es inmediato Las personas que no tienen este receptor presentan la trombastenia de glanzmann Dx diferencial de la enfermedades de las plaquetas. Se usa solo va parenteral Por que muchos de ellos son de tipo peptidico Va oral pueden ser degradados en el estmago. Inicio del efecto a los 5 minutos Inmediato Han demostrado que cumplen su actividad agudamente La dificultad que tienen es que la terapia es eficiente por un periodo corto de tiempo, maximo 72 horas. Duracion del efecto 4-8 horas Unin a proteinas 64% Poco metabolismo heptico VMB: 90-180 minutos Excrecin renal: 65% heces 25% Antagonismo de tipo competitivo, tiene una gran afinidad por esos receptores. Estan diseando este tipo de frmacos para hacerlos disponibles tmabien por va oral. Pero con que tenemos que resolver primero es la eficacia y la seguridad en clinica. Somnolencia Reacciones vasovagales Mareos Bradicardia Arritmias cardiacas Uno de los problemas es que aparece la arritmia, fibrilacion ventricular sbita, incluso muerte subita, lo que los tiene para alguna experienciam ensayor clinicos pero no han demostrado ser superiores en cuanto a seguridad por que a efectividad si. Son muy costosos, y se limita la posible aplicacin. Es muy dificil de usa por que se necesita monitoreo periodico de niveles en sangre. Fiebre medicamentosa Por los peptidos. Hemorragias Trombocitopenia marcada

o Farmacocinetica
o

o o o o o o o o o o o o o o o o

o Rams

o o o

4.5

TROMBOLITICOS
TROMBOLITICOS Estreptoquinasa (STK) Uroquinasa (UK) Activador Tisular del Plaminogeno (rtDA)

o o

o o

Los discutiremos con profundidad en el infarto Hay varios pero solo tenemos tres y de esos dos que son los ms importantes o Estreptoquinasa o Factor derivado tisular del plasmingeno. Este es obtenido por tecnologa de DNA recombinante. o Estos son frmacos que se estan utilizando como primera linea del sindrome coronario agudo. IAM En general la lisis del trombo en condiciones fisiologicas, es mediada por la plasmina, conocimos muy bien el mecanismo Diseamos frmacos que lo que van hacer es activar ese plasminogeno par aque se convierta en plasmina.

Activador Tisular del Plasminogeno (rtDA)

o Farmacodinamia
o o o Actua activando el plasminogeno fijado a la fibina, confinando la lisis del trombo formado y evita la activacion del plasmingeno La gran ventaja es que solo activa aquel fibrinogeno que esta unido a la fibirna. La fibrina es activa cuando se esta formando ao consolidando el trombo

4.5

o o o o

Garantiza la destruccion del trombo se confine a este trombo y no active el plaminogeno que esta normalmente circulando a nivel plasmtico. Por eso es selectivo del trombo Hay una clasificacon entre tromboliticos selectivos y no selectivos. Este es el frmaco modelo de los selectivos.

ESTREPTOQUINASA
o Farmacodinamia
o o o o o o o Otra no menos importante, fue la primera que tuvimos. Proteina extraida de un estreptococo. Con accion indirecta. (El rtPA y la Uroquinasa lo hacen en forma directa) Proteina para formar el complejo enzimtico se tiene que unir a una sustancia proactivadora del plasmingeno plasmtico. Proteina se une al proactivador del plasminigeno y este complejo enzimatico cataliza la conversion del plasmingeno a plasmina activa El efecto se logra por que la plasmina formada en el trombo est protegida de las antiplasminas plasmticas Son dos mecanismos de accion que terminan haciendo la misma funcion: activan la plasmita con una diferencia importante: la activacion de esta plasmina va a tener exito en la medida que las plasmina que esta dentro del trombo esta protegida de la antiplasmina que circular. Por eso ud no puede dar plasmina exogena. Por que esa plasmina rapidamente seria degradada por las antiplasmina plasmtica. En cierta medida limita el efecto al trombo pero el efecto es donde haya plasminogeno este complejo tiene la posibilidad de activarlo. Al activarse puede generar el efecto litico del trombo. Estas moleculas no son selectivas del trombo a pesar de que el efecto tiende a garantizarnos que el efecto esta restringido al trombo. LO MAS IMPORTANTE ES SABER POR QUE ES ESPECFICO EL RTPA Al daar el trombo no necesitamos ayudas exgenas. Disminuyen el area de isquemia Disminuyen la hipertension intrapulmonar Mejora la dinmica sangunea a nivel pulmonar. Mejoran la perfusion tisular

o o

o o o o o o

o Efectos farmacolgicos

Parmetro

STK

UK

rtPA

4.5

VMB (minutos) Actividad por la fibrina Hps Antigenecidad o

23 + Si Si

16 + No No

5-8 ++++ No No

Explicacion o La mayoria de la forma de administracion la estreptoquinasa es en infusion, no lo hacemos en bolos. o El rtPA, hay varios esquemas, puede ser infusion pero tambien en bolos. o En la actividad de la fibrina: Es selectivo el rtPA, estos no. La fibrina no es la que genera la activacion del plasmingeno. Lo hace es a travs de otro mecanismo. o El problema de la estreptoquinasa es que es una molcula antignica, entonces en pacientes que tienen, fiebre reumtica, altos los acs la antiestreptolisinas sern ms proclives a hacer antigenesidad contra la estreptocinasa. o El uso de estos frmacos induce, de tal manera que hay que volverlos a usar, este es el problema de estos frmacos, que no tiene la uroquinasa y el rtPA. o Sin embargo son igualmente eficaces, la diferencia estara por seguridad. o + significa que la estreptoquinasa no es activada por la presencia de fibrina. o El rtPA es activo en el fibrinogeno que esta unido a la fibrina. Se relaciona con la especificidad por el trombo. o Esta la pelea hoy en terapeutica: estreptocinasa o rtPA, por eficacia cualquiera, economincamente estreptoquinasa: 400 dolares, rtPA: 4000 dolares. o Entonces uno diria: medicamento esencial: la estreptoquinasa, pero empezamos a tener algunas consideraciones sobre seguridad y en lo esencial por seguridad no hay mayores diferencias excepto en la hps. o Curiosamente por se ms selectivo en el trombo, pudiera ser ms eficaz y tuviera menos efectos indeseables y resulta que no, el riesgo de hemorragia es igual para uno y para otro, incluso puede ser mayor para este.

o Indicaciones clnicas
o o o o o Control de pacientes con IAM Trombocitopenia pulmonar con inestabilidad hemodinmica Trombosis Venosa Profunda grave, adminsitrandola en el sitio donde esta el problema Tromboflebitis ascendente a nivel de las venas pelvicas e iliacas. Enfermedad cerebral isquemica Afortunadamente la enfermedad cerebrovascular mas frencuente es de tipo isquemico, mas que hemorragico, casi que el 90%, lo digo para terapeutica, esto nos ayuda, por eso la aspirina, en paciente con ECV nos ayuda por que uno sabe que por cada 10 pacientes 9 tienen problema trombotico. Solo se correria el riesgo de 1 que fuera hemorragico y tenderia a empeorar.

4.5

Buena estrategia para neurocirugia y ECV trombotica. El pronostico es muy malo pero sirve para el manejo. Y logicamente los tromboliticos Las escuelas que invierten en ensayos clinicos usaran rtPA. Control del paciente con IAM Como no todos los pacientes con infarto se comportan igual Pacientes con supradesnivel del segmento ST o bloqueo de rama: son especialmente beneficiados con la terapia trombolitica. El mayor beneficio es la utilizacin precoz: primeras horas. Ojala en la primera hora. Hemorragias Fiebre Arritmias e hipertensin Parece que el problema de arritmias no es que se arritmico o alteracion del qt Cuando hay isquemia en una celula miocardica, la evolucion dela celula miocardica sometida a isquemia: riesgo de arritmia derivado de generacion de arritmias por areas con isquemia o alteradas en el sistema de conduccion. El paciente al recibir una buena suplencia de sangre, menos area esta isquemica pero parte de estas celulas estan todavia en recuperacion, y se puede generar una arritmia. Hps y anafilaxia (STK)

o Rams
o o o

ANTIANMICOS
o Tipos de anemia
o o o Anemia aplastica Anemia hemolitica Anemia por deficiencia de la ingesta de alimentos con Hierro cido flico Vitamina B12

o Anemia por Ferropnica

o Hierro: Contenido corporal

deficiencia

de

hierro

4.5

Hierro esencial (mg/kg) Hemoglobina Mioglobina enz Reservas Total

H 31 6 13 50

M 28 5 4 37

El 70% del hierro en el organismo se encuentra ligado al grupo hemo. Otra parte se encuentra unido a la mioglobina Otra parte estan en la reservas tisuares El hierro total es un tanto mayor en los hombres que en las mujeres.

Grfica o Hay diferentes alimentos ricos en hierro y el deficit en la ingesta o aumento en las perdidas va a ocasionar un disbalance de la utilizacion del hierro por esos tejidos que lo necesitan o Absorcion fundamentalmente en el duodeno y en la parte proximal del yeyuno.

4.5

o o

o o o

o o o o

o o

En la dieta se aporta diariamente entre 15-20 mg de hierro y solamente se absorbe el 10% de este y los requerimientos son entre 1 y 2 mgs por da El hierro es absorbido por un sistema de t. Activo. Solo el hierro que esta en disponibilidad de pasar desde la clula del epitelio intestinal hasta la corriente sanguinea. Una vez, dentro del enterocito, el hierro elemental, el hierro ionico, tiene dos posibilidades: quedarse dentro de la clula de la mucosa intestinal como deposito transitorio, se une a una proteinas que es la apoferritina, y se deposita en la clula como ferritina. El hierro ionico que no hace eso pasa a la sangre y se une a una proteina transportadora llamada la transferrina, este coplejo se dirige a los tejidos fundamentalmente al musculo y prediminantemente a la Medula osea. El hierro tambien puede unirse a otros tejidos y se puede depositar en el SRE a nivel de los macrfagos y se deposita tambien anivel del hgado. Tambien en el bazo y la medula osea. Este complejo de hierro tranferrina se una a receptores especifico de las celulas eirtroides en madulacion de la MO, pasa al interior de ellas por endocitosis y es incorporado al grupo hemo El hierro no utilizado promariamente por las c. Eritrioides y por el musculo se deposita en el sre y en el higado unido a una pr aporferritina y se acumula en forma de ferrtina El hierro no se elimina por una via en particular Se elimina en minimas cantidades a travs de la bilis, heces y orina, La mayor parte del hierro es eliminado a travs del recambio permamanete de celulas de mucosa intestinal, descamacion de piel, menstruacion (30 mg/ciclo), y a traves de otras formas de prdidas sanguneas diferentes de olas menstruacion Pueden haber perdidas insesibles de hierro que se neceszita aclarar Todo pte sin sangrado evidente con anemia hay que descartar una patologia de base relacionada con sangre oculta.

o Causas de deficiencia de hierro

o Inadecuada absorcion Disminucion de la BD Para que se abrsoba es necesario un grado de acidez en el ph gsatrico e intestinal Medio alcalino disminuye al absorcion del hierro La presencia de alimentos disminuye su absorcion por que hay quelantes del este Te, cafe Suplementos de vitamina C promueven la absorcion del hierro. Por que proporcionan medio acido. Aumenta su absorcion en RN, nios en crecimiento , periodo de menstruacion, embarazo y lactancia. Cuando esto, Aumenta la cantidad de transferrina y disminuye la concentracion de ferritina. El hierro se redistribuye y disminuye acumulacion en tejidos de deposito.

4.5

o o o o o o

El efeto dietario de algunos alimentos disminuye la absorcion del hierro. La competicion de algunos metales como cobre y plomo. La disminucion de la capacidad absortiva de los enterocitos, para eventos caracterizados por enfermedades inflamatorias de intestinos, sindromes de mal absorcion. En pacientes gastrectomizados se han comprobado que en un 70% o mas tambien disminuye la absorcion Una causa importante es el incremento de las perdidas por el sistema gastrointestinal, a nivel genitourinario, sangrado pulmonar, trauma o malformaciones vasculares. Pobre biodisponibilidad Terpaia con antiacidos o pH gastrico alto. Excreso en la dieta de salvado, tannin, almidon Competencia de otros metales (ej. Cobre aleaciones) Disfuncion o baja absorcin Prevalencia de defeciencia de hierro: 20-40 % Problema para la poblacion Respuesta depende de Intensidad de la anemia Causa de la anemia Enfermedades concomitantes Tolerabilidad a los diferentes preparados de hierro que se utilizan para su manejo.

o Epidemiologia

o Tratamiento
o

o Frmacos
FRMACOS PARA LA ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Preparados orales Sales ferrosas inorganicas Sulfato ferroso Sales ferrosas orgnicas Fumarato Succionato Citrato Gluconato Complejos hidrosolublees de Hierro polimaltosado oxido de hierro + carbohidratos de alto peso molecular (maltosa) Parenterales IM Hierro dextran Hierro sorbitol + acido citrico IV Hierro dextran Hidroxido de hierro sacarato

4.5

Hay dos tipos de sales: organicas y organicas o Dentro de las sales inorganicas estan las sales frricas y las ferrosas. o Las ferricas no se utilizan en la terapia medicamentosa para el tto de anemia ferropenica por que Absciocion limitada Mayor irritacion de mucosa gstrica. o Las presencia de ferrosas se recomienda sin alimentos, para aprovecha rel medio acido, sin embargo an asi las sales ferrosas, pueden producir cierto grado de irritacion de la mucosa gastrica y producir efectos indeseables. Hay diferentes formas farmaceuticas y preparados que contienen sales ferrosas o Grageas o Preparados liquidos o Los efectos irritativos se relacionan con la dosis. o Ahora vamos a ver cuales son lso requerimientos mnimos de hierro elemental para tratar satisfactoriamente la anemia. o Si necesita determinada dosis Ud puede dismunuir los efectos indeseables relacionados con la dosis administrandole menos dosis al dia. Pero necesitaria darlos por tiempos ms prolongado. O empiece por dosis relativamente menores y vaya aumentandolos de manera progresiva, por eso la tolerabilidad varia y afecta el resultado del tratramiento, no si le mejoramos o no la anemia, sino el tiempo de administrado, la cantidad administrada, etc. o El mas representativo de las sales ferrosas inorganicas es el sulfato ferroso Hay otras sales ferrosas organicas que son en forma de fumarato, succinato, citrato y gluconato. Tales sales ferrosas orgnicas e inorgnicas producen los efectos indeseables que se mencionan, pero pueden variar la cantidad de hierro elemental, que se libera de cada una de estas sales. El tratamiento con las sales ferrosas, cuando se ha identificado la anemia, se ha aislado el paciente, y se han identificado los factores desencadenates, o asociados con el cuadro anemico debemos intervenir para corregirlo si es corregible, obviamente un sindrome inflamatorio crnico o un sindrome de mal absorcion no es facil de manejar, pero ante todo el tto farmacologico tiene un requisito previo: identificar cuales son los factores de riesgo o las causas que determinan el deficit en el paciente, si es deficit dietetico tenemos que mejorar el aporte dietetico, y corregir la anemia. Hay diferentes criterios para decir cuales son los niveles recomendados para tomar la decision para iniciar terapia oral, uno puede esperar que hemoglobinas o hematocritos relativamente bajos requieren alguna otra estrategia diferente, no es un concenso pero se dice que las anemias que se caracterizan por anemias ferropenicas que tiene una hemoglobina o un hematocrito superior a 7 es mandatorio si no hay perdida aguda

4.5

sanguinea, intentarse como primera medida el tratamiento con sales ferrosas, sin embargo las prdidas agudas se debe colocar el tratamiento ideal sangre copleta, o si hay alguna contraindicacion, se puede poner tambien , globulos rojos empaquetados. Generalemnte este tratamiento tiene dos fases o Primera Se tiene que dar de acuerdo al preparado que se escoja un numero de dosis diaria para garantizar la absorcion de una minima cantidad de hierro elemental y contuniar esa primera fase hasta lograr unos niveles de hemoglobina y hematocrito cercanos a los normales. o Segunda fase No implica la variacion de la dosis, las formas farmaceuticas o la va de administracin que es administrarlo por un tiempo equivalente al doble de lo que nos demoramos para llegar a la hemoglobina y al hematocrito normal. Este tiempo doble es necesario para repletar los depositos, si solo damos hierro hasta solo normalizar los niveles de hemoglobina y hematocrito vamos a tener al poco tiempo otra vez el paciente anemico por que no hemos compensado el hierro que se ha gastado en los depositos. Para estar anemico ya se han gastado tanto el hierro circulante como el de los tejidos. Referencia: hb mayor de 7 mg/dl, esto es cuando es un deficit dietetico, por que cuando hay otras causas como la perdida aguda sanguinea, o un paciente que ha perdido sangre muchas veces de manera no detectable, y lo ha perdido en grandes cantidades y muchas veces de manera cronica esos paciente van a tener otro manejo. Desde el punto de vista del tto oral existen alternativas para reemplazar o no elegir a las sales ferrosas, bien sea inorganicas u organicas. Por que o No tolerabilidad adecuada de las sales ferrosas. o La reacciones adversas derivadas dela sales ferrosas Pacientes pediatrico principalmente pero en general puede presentar Nausea Vomito Dolor epigastrico Sensacion de dolor tipo colico abdominal Estreimiento Diarrea Pigmentacion de color amarilla o cafe en el esmalte dental, razon por la cual en el paciente pediatrico que se encuentra en el periodo de formacion de sus dientes deficinitvos, se recomienda que despues de la adminsitracion (ellos son ms amigos de los jarabes o de las grageas), se haga un enjuague bucal con bicarbonato para quelar el hiero que ha podido quedar remanente y evitar deposito en esmalte dental

4.5

Cuando tenemos ptes que presentan una baja tolerabilidad a la utilizacin de las formas ferrosas de hierro se recurre a complejos hidrosolubles de monxido de hierro? o el hierro viene en forma de oxido en un complejo hidrosoluble unido a carbohidratos de alto peso molecular o ese CH de alto peso molecular es la maltosa, varias molculas de maltosa alrededor del hierro o se denomina El hierro polimaltosado. Ventajas del Hierro polimaltosado: o Mejor tolerabilidad que las sales inorgnicas de hierro o Pocos efectos a nivel de TGI o Tampoco es interferida su absorcion con la presencia de alimentos en el estomago o intestino. o La cantidad que se absorbe es regulada por el sistema de liberacin del hierro de ese complejo hidrosoluble y de la maltosa o Tiene que ver con la cantidad de transferrina que este en plasma para usar ese hierro liberado. o A diferencia de la absorcin de hierro de las sales ferrosas que se hace por transporte activo y mientras exista la necesidad, asi no exista la necesidad fisiolgica de aumentar la absorcion de hierro ionico como es un sistema de transporte activo el sigue transportando el hierro que le va llegando, incluso hay situacion en las cuales se exceden los niveles de hierro plasmtico y los niveles de hierro an ivel de los tejidos, se produce la hemosiderosis, mientras que con esta forma de liberacin y entrega de hierro a la sangre solamente se va a limitar a los casos en que haya transferrina disponible para ello. o Este hierro no se deposita en el esmalte dental, por lo tanto no produce la pigmnentaicon amarilla o Evidentemente: Disminucion en la cantidad de hierro absorbida y disminucion en las rams de las sales ferrosas. Preparados o Parenteral La administracion parenteral de hierro esta indicada, se puede hacer por dos vias Endovenosa Intramuscular Hay que tener en cuenta la duracion del tto y las ram, y el exceso de adminitracion puede producir intoxicacion. Duracin del tratamiento: 3-6 meses Efectos secundarios: Intoxicacion: o irritacion tgi o dao heptico o muerte Los preparados parenterales se vana utilizar en aquellos pacientes que tienen una disminucion considerable de las cifras dhemoglobina y

4.5

hematocrito y que han perdido de manera crnica hierro y esto los ha conducido a la anemia. Una vez identificada la causa de esta perdida cronica de anemia, generalmente son pacientes que itenen hemoglobinas menores de 7, y si es posible corregirla procedemos a la adminsitraicon delas distintas formas parenterales de hierro Po rva intramuscular utilizamos hierro dextran o una preparacion de hierro sorbitol + acido citrico. Por va endovenosa tambien se puede utilizar el hierro dextran o un preparado de hidroxido de hierro son sacarato? La finalidad de usar la va parenteral Se aplica en infusion continua en ssn y la vnetja es que podemos con base en el calculo de la s necesidades de hierro podemos administrar una dosis total orientada a corregir los niveles de hb y hematocrito y a llenar los depositos tisulares, entonce saplicamos toda la dosis requerida de una sola vez cuando lo hacemos por via endovenosa, Es distinto cuando utilizamos la va intramuscular Por cualquiera de las dos vas se pueden presentar ram Im: o Dolor local o Inflamacion o Nausea o Vomito o Rx febril o Artralgias o Reacciondes de hps Mas frecuente: urticaria, exantema y rara vez shock anafilactico. o Se recomienda que cuando se va a utilizar preparados de hierro parenteral previamente se haga una pequea prueba de sensibilidad con el preparado en paciente socn historial claro de hps o alergia o con antecedentes de aplicacion de preparados de hierro parenteral. o Localmente tambien es el tatuaje en la piel, por encima de los sitios de inyeccion se produce una pigmentacion gris cafe que es permanente yq ue es esteticamente incomoda Iv o Rx febril o Escalofrio o Nausea o Vomito

4.5

Tromboflebitis

o Anemia por deficiencia de Vitamina B12

o Caracteristicas generales
o o o La deficiencia de vitamina B12 y de acido folico producen un tipo de anemia que se ha denominado para ambos casos: megaloblastica. Anemia megaloblstica es simplemente un dx de laboratorio, por la viosualizacion de la forma de los globulos rojos, al microscopio no se puede saber cual de las dos es. Los megaloblastos son clulas inmaduras redondas y palidas px en MO por que la seal es que hay deficit de B 12 o de acido folico, el organismo le dice a la mdula hayq ue seguir produciendo GR pero no tiene vitamina B12 y acido folico y salen imperfectos. La palidez se traduce en hipocromia enel informe del laboratorio, la intensidad de palidez se traduce en cruces, numero de megalobastos por campo tambien se traduce en cruces tambien. Diferente es la forma del globulo rojo en la anemia por deficiencia de hierro, tambien la medula osea tiene que producir GR de acuerdo a la materia prima, si no tiene suficiente cantidad de hierro le toca producir GR defectuosos y conuna capacidad disminuida para el transporte de oxigeno igual que los megaloblastos, se tienen unos globulos redondeados, pequeos, esfericos que se llaman microcitos. Ed acuerdo al numero de microcitos por campo se traduce en cruces. Y se seala la hipocromia por la disminucion de la presencia del grupo hemo. Requerimientos minimos 1-2 gr / dl Entre 1 y 2 micro gramos al dia.

o Farmacocintica

4.5

El aporte dietetico d ela vitamina B12 varia entre 200 y 400 microgramos de los cualessolamente se utilizan 1 a 2, se absorben cantidades variables entre 20 y 40 microgramos, el resto se acumula o deposita en los tejidos, particularmente en el higado, y ahi se pueden almacenar cantidades como entre 300 y 5000 microgramos Estos significa que el almacenamiento es muy importante, y grande, cualqueire tiempo que dejemos de ingerir de viamina B12 necesitamos mucho tiempo para que se manifieste la anemia. Este tipo de anemia tambien se denomia anemia perniciosa. Una de las ppales fuentes de vitamina B12 son las carnes paticularmente el higado, huevos y productos lacteos. Puede dar tambien en vegetarianos estrictos (ni lacteos, ni carnes ni huevos) La vitamina B 12 tambien se denomina cobalamina, y tambien se denomina factor extrinseco. Por que se ha visto durante la absorcin de la vitamina b12 que una vez liberada ella de los alimentos tiene que unirse a una glucoproteina endogena que esta localizada en las clulas parietales de la mucosa gstrica que se denomina factor intrinseco, y este factor es indispensable que se una a la vitamina B 12 para que este complejo vitamina b12 glucoproteina pueda ser reconocida por los receptores a nivel del ileon, y se absorba. La vitamina B12 se libera de la glucoproteina post receptor y pasa a la sangre. Alli hay un transportador que es la transcobalamina 2 yq ue es la encargada de llevarla hacia os tejidos y esta vitamina B12 se une a receptores especificos en la membrana de los eritrocitos. Los eritrocitos necesitab vitamina B12 para que el acido tetrahidrofolico o acido folico este en forma activa. El acido dihidrofolico por una reductasa de acido folico, se transforma en tetrahidrofolato y de ahi se deriva una serie de grupos folatos que son indispensalbes para el transporte de carbonos para la sintesis de purinas que son esenciales para la formacion del DNA. Por lo tanto asi se explica por que la deficiencia de vitamina B12 puede producir anemia caracteristica.

o Deficiencia de B12
o o o Anormalidad en la replicacion del DNA Incapacidad de division nuclear Para diferenciar uno dice: anemia megaloblstica, entonces uno esta dudando entre una deficiencia de acido folico y una deficiencia de vitamina B12, los s fcil es mirar los niveles plasmticos de vitamina B12, y los niveles plamticos de cido folico. Determinar B 12 en plasma 200-900 pg/ml Si no hay sintomas clionicos asociados es muy dificil decir, desde el punto de vista microscopico de que tipo es la anemia megaloblstica. Hay signos y sintomas asociados que se pueden presentar con el deficit de vitamina B 12 que no se presentan con el deficit de acivod folico.

o o o

4.5

o Efectos del deficit de B12

o Neurolgico Neuropatia Predominantemente de tipo periferico Alteracion del sentido de posicion Manifestaciones de ataxia Baja memoria Manifestaciones psiquiatricas Alucinaciones o Se han asociado con el deficit en la formacion de mielina, a nivel de nervios particularmente perifericos o Se produce una desmielinizacion. Digestivo Glositis Epigastralgia Estreimiento Diarrea Hematopoyetico Anemia Si hay deficiencia de vitamina B12 no se vana a formar los cofactores de folatos, necesarios para la sintesis de DNA.

Se va a producir el dficit en la produccion de metionina (un aminocido esencial importante) Es posible que la deficiencia de la vitamina B12 se pueda corregir no con el complemento de vitamina B 12 sino con muy altas dosis de cido folico, refleja en que el acido folico no nos resuelve estas manifestaciones particularmente las neurolgicas, las digestivas y las hematopoyeticas me las resuelve, con las neurologicas si existen entonces podemos deterner su progresin, pero muy dificilmente las podemos regresar.

o Frmacos

Frmacos Cianocobalamina Hidroxicobalamina

o o El tratamiento se hace con suplemento exogeno de formas de vitamina B 12, las formas activas de Vitamina B12 en el humano interiormente son diferentes a estas. Y las formas activas son

4.5

Desoxiadenilcobalamina Metilcobalamina Los preparados que son Cianocobalamina Hidroxicobalamina Se convierten enzimaticamente en estas dos formas activas que les he mencionado. Cuando debemos tratar a los pacientes que tienen deficiencia de la vitamina B12 Independientemente del grado de anemia, y se debe a que si no se trata estos pacientes vana a progresar a un cuadro donde va a predominar el componente sintomtico que afecta fundamentalmente el funcionamiento del sistema nervioso. Aparte de la disminucion del a ingesta dietaria hay otras causas ms frecuentes de anemia por deficiencia de vitamina B12 Por que la deficiencia dietaria requiere mucho tiempo y no es frecuente que ocurra, sin embargo es ms frecuente en pacientes gastrectomizados en un porcentaje importnate por que van a disminuir la produccion de factor intrnseco. Las enfermedades inflamatorias del intestino. Sindromes de mala absorcion. El tratamiento se puede hacer con cualqueira de los frmacos Se prefiere muchas veces la hidroxicobalamina por que se une en mayor proporcion a las proteinas plasmtias y tiene una mayor vida media.

o Rams
o o Son frmacos con una muy buena tolerabilidad. Hipersensibilidad o Son las reacciones ms frecuentes. Aplicaciones del preparado se hace por va parenteral intramuscular, Dosis varia segun el grado de disfuncion dela hemoglobina y hematocrito.

o Principios del tratamiento

o o

Entre 100 y 1000 miligramos diarios cada tres das por dos semanas, lueog viene un tratamiento de sosten de 100 a 200 miligramos 1 vez a l mes y se considera que es un tratamiento de por vida en aquellos casos donde no se pueda resolver las causas frecuentes de esta vitamina B12.

o Interacciones
o o Clotrimazol Antagonista hematopoytico

4.5

o Anemia Por Deficiencia De Acido Flico (Acido Pteroilglutamico)

o Generalidades
o o o o o o o o o o o o o o Es importante para producir cofactores de folatos que nos van a permitir la sintesis de aminocidos, de purinas que son bases nitrogenadas que serviran para la formacion de DNA Si estos dihidrofolatos no se convierten en tetrahidrofolatos no se formaran los cofactores de acido folico necesarios. Y este paso est mediado por una dihidrofolato reductasa. Esta conversion enzimtica es sensible a las acciones de algunos frmacos producen algunas interacciones farmacolgicas. Requerimientos diarios 25-50 g/dl, la dieta aporta entre 400 - 500 g/dl, y la absorcion varia entre 50 y 200 g/dl Es posible que las mujeres embarazadas requieran un suplemento adicional de cido flico. Embarazo y lactantes 100-200 g/dl Podemos encontrar preparados de hierro de sales ferrosas con cido flico. Tambien hay preparados de hierro polimaltosado, solo o con el cido flico. El cido folico tambien es tomado en la dieta en forma de poliglutamato Los folatos de alimentos: ploglutamatos, enzimaticamente es transformado en su forma de monoglutamato para ser absorbido. Absorcion: intestino delgado Transporte: metiltetrahidrofolatos: tejidos Puede crear tres problemas Anemia En el feto ocasiona alteraciones en la formacion del tubo neural. Por eso se dan suplementos de cido flico en mujeres embarazadas. Es un factor de riesgo para enfermedad vascular. Concentracion normal de folatos en plasma: 4-20 ng/ml Afectan la absorcion del cido folico Enfermedades del intestino delgado Alcoholismo Enfermedades hepticas Farmacos Inhibidores de la dihidrofolato reductasa. Se hace de acuerdo a las necesidades y la forma farmaceutica

Farmacocintica

o Deficiencia

o o

o Tratamiento
o

4.5

o o o o

o o

Es muy raro que se tenga que recurrir a las formas parenterales de acido folico, el tratamiento ha sido efectivo con la dosis de 1 mg al da. El cido folico viene en tabletas para administracion oral. Tambien viene en soluciones inyectables para administracion por va parenteral. El acido folico que esta presente en las tabletas viene en forma de monoglutamato Para facilitar su absorcion. Hayq ue tener en cuenta que los pacientes que han sido sometidos a dialisis renal hacen deficit de acido folico por lo tanto deben recibir suplementos. Hay algunos frmacos que disminuyen la absorcion de cido folico. Hidantoinas Anticonceptivos hormonales Isoniazida Hay unos frmacos que pueden inhibir la dihidro y la tetrahidrofolato reductasa en la celula humana como son Trimetoprin Pirimetamina Metrotexate Pacientes sometidos a esta terapia se requieren suplementos de cido flico. El cido folinico viene tambien para adminsitracion oral y parenteral. Se aconseja que si bien en acido folico esta indicado para el manejo de la anemia del cido folico se recomienda hacer profilaxis Pacientes con enfermedad hepatica Pacientes sometidos a dialisis renal Pacientes alcoholicos Recien nacido pretermino Mujer embarazada.

Frmacos Acido folico Oral Parenteral Acido Oral folinico Parenteral

o Interacciones
o o o o o o Hidantoinas Anticonceptivos hormonales Isoniazidas TMTP Pirimetamina Metrotexate

4.5

ERITROPOYETINA
o Generalidades
o o o o o o o o o o Glucoproteinas de 165 aas PM 300000 D Cromosoma 7 Se produce principalmente en la corteza renal. Principal estmulo Hipoxia del intersticio y corteza renal Pertenece a los factores de crecimiento hematopoyectico. Estimula la proliferacion y la maduracion de los globulos rojos Induce la formacion de reticulocitos que es una respuesta importante temprana para valorar la anemia carencial. Una primera forma para acercarse a una buena respuesta es el aumento o incremento de los reticulocitos que se producen alrededor del dcimo da (aumentan progresivamente) Hoy en dia hay uso de eritopoyetina y es la eritopoyetina recombinante humana y se obtiene por tnicas de recombinacion del DNA.

o Farmacocintica
o Uso solo por va parenteral Endovenosa VMB 4-12 horas Subcutnea: BD 5-10% VMB: 18 horas Dura 4 dias Se une a receptores especficos en el globulo rojo, se va administrar para corregir la anemia siempre y cuando no este comprometida la respuesta en la medula osea y no existe anemia ferropenica, si hay anemia ferropenica primero debe corregirse Que no se comprometa la capacidad funcional de la medula osea quiere decir que La mdula osea puede estar comprometida en caso de la anemia aplsica Sindrome mielodisplsicos Tumores Desordenes mieloproliferativos Eritropoyetina aislada es metabolizada en el hgado Solo se elimina 10% sin cambios en la orina

o o

4.5

o Uso clinico
o Cuando estan disminuidas Pacientes que relizan la funcion renal. Pacientes con insuficiencia renal cronica. Entre mayor sea la intensidad de la anemia por causa del deficit de eritropoyetina mayor va a ser el dficit de hemoglobina y de hematocrito y mayores seran los requerimientos de estos. El tratamiento se hace utilizando de 50 a 150 unidadespor va endovenosa o va subcutnea 3 veces por semana. La respuesta en las anemias diferentes al deficit de eritropoyetina es menor Los pacientes con VIH sida hacen anemia, los pacientes con desordenes mieloproliferativos hacen anemias, pacientes con mieloma mltiple, presencia o invasion tumoral de la mdula osea, HTA 33% Contraindicacion de uso en la HTA no controlada Sindrome gripal Empeora EKG Trombosis Fistulas AV Pacientes sometidos a dialisis Deficiencia de Fe++ Doping

o o o

o Rams
o o o o o o o o

CONTROL FARMACOLGICO DEL DOLOR Y LA INFLAMACIN 4.5

Las primeras sustancias endogenas que se les reconocio un efecto antiinflamatorio fueron uans hormonas que pertenecen al grupo de los esteroides y se llaman esteroides por que estan emparentados con la estructuras del colesterol Esteroides viene de la palabra esterol, y el colesterol es un componente lipidico de la familia de los esteroles. Por eso las hormonas esteroideas tienen una estructura bsica que es el nucleo del ciclopentano perhidrofenantreno. Los glucocorticoides hacen parte de las hormonas que se producen en la corteza suprarenal se les identifico como primera sustancia que producen efectos antiinflamatorios. Estas no las vamos a ver hoy. Tambien hay derivados naturales o sinteticos emparentados con las suprarrenales para el manejo de la inflamacin. Posteriormente aparecen unas sustancias sinteticas que tambien son utiles en el control de la respuesta inflamatoria pero a diferencia de los corticoides tenian un efecto adicional muy importante un efecto analgsico, entonces se le empezo a denominar y para diferenciarlos de los primeros como frmacos analgsicos antiinflamatorios no esteroideos. No tienen ninguna relacion estructural con los esteroides, y tienen efecto antiinflamatorio y efectos analgsicos

o Inflamacin
o Conjunto de respuestas de los tejidosvivos que modifican el estado homeosttico a nivel de la sangre y el tejido conectivo y ocasiona unos cambios vasculares encaminados a eliminar el agente agresory a reparar el dao. Mecanismo de defensa contra agresores internos y externos pero tambien intenta reparar el dao tisular resultante de este dao.

o Efectos generales del proceso inflamatorio

4.5

Las clulas de la respuesta celular tienen granulos en su interior que liberan sustancias mediadoras de las respuesta inflamatoria y ademas de las respuestas celulares hay respuestas humorales mediante la quimiotaxis por ejemplo y se produce una respuesta tisular.

o Mediadores de la respuesta inflamatoria aguda

Sustancia / efecto Histamina Serotonina Bradicinina Prostaglandina Leucotrienos Vasodilatacion ++ +++ +++ Permeabilidad vascular +++ + + + +++ Quimiotaxis ++ +++ dolor + +++ ++ -

Si miramos algunas de las sustancias mediadoras de la respuesta inflamatoria aguda, por que hay otras que no son estas. Esta tabla muestra diferencias de estructuras vasculares y de estructuras nerviosas. Vasodilatacion: o Quienes ms contribuyen a la vasodilatacion son la bradicinina, y las prostaglandinas. o En segundo lugar como intensidad de la respuesta: la histamina.

4.5

o La serotonina y leucotrienos tienen un papel menor. Permeabilidad vascular o Histamina Ademas de producir vasodilatacion puede producir permeabilidad vascular. Protragonista importante de un proceso inflamatorio y en alguna proporcion del dolor. o Leucotrienos Quimiotaxis o Leucotrienos o Prostaglandinas Dolor o Bradicinina o Prostaglandinas o Serotonina: tambien es otro propulsor de respuesta dolorosa. Cuando veamos ms adelante los analgsicos opioides vamos a tener relacion con ellos.

Elementos de las respuesta inflamatoria

4.5

En muchas ocasiones tenemos dificiltad para producir una separacion clara entre la respuesta inflamatoria aislada y la respuesta dolorosa aislada, hay muchos factores que producen dao tisular,estan acompaados de respuestas que implican desde luego la mediacion celular, implica la participacion de unas sustancias mediadoras que van a producir efectos deletereos sobre los tejidos, y final mente producen inflamacion y dolor. Tenemos celulas muy bien identificadas, superoxidos y radicales libres, libearacion y produccion de autacoices, liberacion de enzimas proteoliticas contenidas en los lisosomas para contribuir a la respuesta inflamatoria La produccion de superoxidos, la liberacion de enzikmas liticas, como tambien leucotrienos y protaglenditas don mediadores de la repsuesta inflamatoria. Las prostaglandinas estan mediando la respuesta dolorosa Ero veamos tambien el otro componente que es el de dolor.

Dolor
o o Es una sensacion y experiencia emocional desagradables asociado a dao tisular real o potencial. Tipos de dolor Nociceptivo

4.5

Somatico visceral Neuroptico Psicgeno Manejo del dolor Disminuir la inflamacin en el sitio de dao tisular Disminuyendo la informacion sensorial donde se produce directamente el dao tisular. Modulando la transmision en el SNC desde la periferia. Modificando las respuestas emocionales producidas por el dolor.

AINES
Frmacos analgsicos y AINES

Si bien pertenecen a grupos definidos, entre estos grupos no hay mucha relacion estructural, hay un sinnumero de frmacos que componen este grupo, es uno de los medicamentos ms prescritos y que tienen el mayor grado de automedicacion. Cuando se produce un estimulo nocivo se producen daos en la membrana celular, esto produce liberacion de los principales constituyentes de la membrana celular, en estos productos que se van

4.5

liberanco actua la fosfolipasa A2, cuando esta enzima actua sobre los fosfolipidos Se produce el acido araquidnico. El cido araquidonico va a ser sustrato para dos sistemas enzimticos o El sistema de la COX Conformado por dos isoenzimas: Al menos a nivel de tejidos perifericos, COX 1 COX 2 Al principio se llamo prostaciclina H sintetasa. Por la va de la ciclooxigenasa se originaran unos productos intermedios que son relativamente inestables que son la prostaglandina G y la prostaglandina H2 Pero a partir de estas prostaglandinas y por diferentes vas enzimaticas se originan otro tipo de prostaglandinas como son o Las prostaglandinas D, E, F, la prostaciclina o protaglandina I y la prostaglandina F2a. o Se ha indentificado un factor activador de la lipooxigenasa y como resultado de esto actua sobre el cido araquidnico y sintetiza leucotrienos. El primero de ellos el papa de todos es el leucotrieno A4. Y apartir de este y pos diferentes vas enzimticas se originan los restantes leucotrienos B4, C4, D4 Y E4. o A Partir de la prostaglandina H y por una va enzimtica distinta, de la que se originan la mayor parte d elas prostaglandinas se origina el tromboxano A2. Sobre la prostaglandina H2 actua la tromboxano sintetasa. Normalmente hay un recambio de los componentes lipidicos de la membrana celular, este origina que liberen pequeas cantidades de fosfolipidos, por eso esta la fosfolipasa A2C, esta empequea cantidad origina pequeas cantidades de cido araquidnico, y sobre este cido araquidnico, actua la ciclooxigenasa 1. Esta COX 1 actua sobre endoperoxidos ciclicos iniciales originando prastaglandina G2 y H2 y originan una serie de prostaglandinas particularmente de tipo E, que estan haciendo parte de procesos fisiologicos y hemostaticos normales en diferentes tejidos, esta COX1 esta constituyendo parte de la membrana celular y por eso esta se denomina constitutiva. Cuando hay dao celular el incremento de la liberacion de fosfolipidos produce un incremento importante en la actividad de la fosfolipasa A2C y se incrementan notablemente las concentraciones de cido araquidonico, sustrato suficiente para la ciclooxigenasa y para la lipooxigenasa. Otra isoenzima de la ciclooxigenasa es la COX 2, en general se dice que la COX 2 no es constitutiva, es decir no hace parte de procesos homeostticos normales del organismo en los direfentes tejidos, puede ser constitutivas en algunos tejidos con alguna funcin importante como es: o En el endotelio vascular o Rion o Encfalo

4.5

Pero cuando se incrementan las cantidades de cido araquidnico, cuando hay un estmulo nocivo (no en situacion esnormales) se induce la sitnesis de la COX 2 normalmente la cox 2 no est presente en muchos tejidos haciendo parte de funciones homeostaticas como si lo hace la COX 1 Esta cox 2 cuando hay un incremento del cido araquidonico aumenta entre 18-20 veces su concetracion intracelular, y esta concentracion aumentada de la cox 2 tiene como resultado la sntesis de prostaglandinas proinflamatorias que van a ser medidadoras de las respuestas de tipo inflamatorio Por lo tanto tenemos dos tipos de prostaglandinas Constitutivas, fruto de la accion de la cox 1 Proinflamatoria: por aumento de la cox 2 inducida por el aumento de las concentraciones de cido araquidonico cuando hay dao a nivel de la mucosa. Las concentraciones elevadas de cido araquidonico pueden inducir las concentraciones de COX 1 COX 2 Lipooxigenasa Vemos como leucotrienos y prostaglandinas proinflamatorias van a contribuir a ser mediadores de la inflamacin.

Aines inbiden competitivamente la cox 1 y cox 2 en tejidos perifericos

o o o COXS Compiten con el cido araquidnico por unirse al sitio activo de la COX 1 y de la COX 2 Estamos hablando de los que ocurre principalemtne a nivel de tejidos perifricos, no estamos hablando a nivel de encfalo o de medula espinal COX1 Constitutiva o Media la produccion de PGS citoprotectoras, mantienen y protegen la funcin de algunos rganos. Particularmente encontramos las prostaglandinas de tipo E, pero no son las nicas. Rion E2 Producen vasodilatacion de la circulacion intrarenal. Mejoran la perfusion intrarrenal

4.5

Estan pg de tipo E estan promoviendo la excrecin de sodio y secundariamente de agua, Plaquetas En la mama de las prostaglandinas actua la tromboxano sintetasa y se produce la tromboxano A2. Este tiene un efecto de promover la agregacin plaquetaria. Y este es un mecanismo homeosttico protector por que disminuye el sangrado y la primera rta es la activacion y la agregacin plaquetaria. M. Liso vascular Celulas endoteliales Todos conocemos el efecto de la protaciclina, que es la PGI2 que tiene efectos de vasodilatacion y de mantener la integridad del endotelio vascular. Por esta razon se demonima citoprotectoras y su sntesis es permanente.

COX 2 Inducible o Promueve la formacion de PGS proinflamatorias Inflamacin Mutagenesis

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Cox 1 o o o

o o

Disminuyen la secrecion de cido clorhidrico Promieven la pruduccion de moco Vasodilatacion de la mucosa y submucosa Aumenta el aporte sanguineo y mejora la oxigenacin de la mucosa y la submucosa. Incrementa la produccion de bicarbonato. Si los aines se unen al sitio activo de la cox 1 La inhiben El resultado es lo contrario: se van a perder las funciones citoprotectoras de estas prostaglandinas. Se inhiben la agregacion plaquetaria Va a ver liberacion de la actividad del endotelio vascular No hay una vasodilatacion importante y en algunos casos hay una vasoconstriccion a nivel intrarrenal, afectandose la integridad renal, se retiene sodio y agua, se pierden los efectos beneficos de las prostaglandinas E a nviel de la mucosa gstrica. Esto se manifiesta como algunas de las reacciones adversas que tienen los AINES.

Isoenzimas COX-1 1992

o o o o Constitutiva tisular Cromosoma 9 Regula procesos homeostticos Mantiene por mayor tiempo

4.5

o o o

o o

Se encuentra prioncipalmente en: Estomago Rion Plaquetas Endotelio vascular. Promueve la formacionde prostanoides con efectos homeostticos tisulares y vasculares Prostaglandinas Protanoides = efecto citoprotectores en la mucosa gstrica. Efectos de la inhibicion Lesin de la mucosa gstrica Alteracion de la funciones renal Tendencia al sangrado por Inhiben la agregacin plaquetaria. Cuando se aumenta la concentracion de AA su incremento no es proporcional, respecto a la COX 1, aumenta solo 2 a 4 veces su concentracin basal. Efectos resultantes de la inhibicin de COX-1 Lesion de la mucosa gstrica Alteracion de la funcion renal Tendencia al sagrado por la inhibicion de la agregacin plaquetaria. Alteracion del tono y de la integridad del endotelio vascular.

Isoenzimas COX-2
o Cuando hay unos estmulos importantes para inducir la cox 2, esta tambien es inhibida por los aines, la respuesta es antiinflamatoria.

4.5

o o

o o o o o o o o o o o

El principal pero no el nico mecanismo de accion que tienen los aines esla inhibicion de la COX 2 como mecanismo antiinflamatorio. La inhibicion de la COX 2 tambien puede producir un efecto analgsico por que las prostaglandinas son tambien unas mediadoras de la amplificacion de la sensacion dolorosa. En las terminaciones nerviosas libres existen receptores para prostaglandinas. Inducida por estimulos proinflamatorios Citoquinas, toxinas. Expresan en cromosoma 1 Induccion es en forma transitoria mientras dura la noxa o estimulo que causa dao Aumenta entre 10 a 18 veces su concentracin cuando hay presencia el estimulo de injuria. Induccin rpida Sitio activo parecido al de la COX 1 pero se diferencian en la secuencia de un aminocido, y , Sitio activo con mayor dimension espacial la cox 2. Promueve la formacion de PGS proinflamatorias No se expresa en la mucosa gstrica Expresin constitutiva renal, encefalica y en el endotelio vascular. A nivel del endotelio la cox 2 es la encargada de promover la snteis sde prostaciclinas, la protaglandina I2. Efectos de la inhibicion Menor interferencia en la producciond e prostaglandinas renales que regulan la hemostasis renal. No afecta Pgs con efecto citoprotector en la mucosa gstrica. No efectos antiplaquetarios Induce la apoptosis celular.

Isoenzimas COX-3
o o o o o o o o o Del gen que codifica COX 1 Estructura y funcion diferente que la COX 1 Presencia particular en SNC Mediador de la respuesta febril y dolorosa Participa en la sntesis de prostaglandinas que estan mediando la respuesta febril y dolorosa. Hay aines que a nivel del sistema nervioso central, inhiben la enzima cox 3 La respuesta dolorosa a nivel subcortical tambien esta mediada por prstaglandinas de tipo E La respuesta febril tambien esta inducida por el aumento en la produccin de prostaglandina E2 a nivel de la region del hipotlamo, con efecto regulador de la termpoeratura corporal. Lospirogenos endogenos que son capaces de atravezar la barrera hematoenceflica, y lo exogenos van a llegar alrededor del hipotlamo y alli estimulan la sintesis de prostaglandinas y estas actuan sobre receptores especficos a nivel del hipotlamo y se incrementa la temperatura corporal. Por lo tanto no es dificil imaginar que los aines tienen la capacidad de inhibir a la cox 3 Resuultado Disminucion dela temperatura corporal

o o

4.5

Mediador de la respuesta a los estimulso de dolor. A nivel enceflico tambien hay expresion de COX 1 y COX 2, pero en una concentracion y niveles ms bajos que los que hay a nivel de los tejidos perifericos, COX 1 y 2 tambien estaran mediando la respuesta febril pero el principal responsable es la COX 3

Accciones proinflamatorias de radicales superoxido

o o o o o o Aumento de la permeabilidad vascular Estimula la biosintesis de PGS proinflamatorias, otro factor que induce el aumento de las cocnetraciones de COX 2 es la presencia de oxigenos, radicales libre y superxidos. Promueve la quimiotaxis de celulas proinflamatorias. Aumenta la produccion de enzimas lisosomales: tienen efecto proteoltico y esto desencadena una rta de tipo inflamatorio. Produccion de lesiones celulares y necrosis tisular.

Mecanismo de accion de los AINES

Otros mecanismo de acccion adicionales: lo tienen algunos AINES, no son todos. Hacen que se planteen algunas hipotesis de diferencia. Muy posible que todos lo AINES ejerzan un efectoanalgsico comparable. Se diferencian en la intensidad del efecto antiinflamatorio. Por que algunos de ellos tienen mecanismos diferentes. No quiere decir que algunos de ellos inhiban la ciclooxigenasa y todos de estos. Inhiben competitivamente la sintesis de PGs Distinguen dos grupos de AINES importantes: Inhiben la sintesis de prostaglandinas Aquellos que se unen a la COX de manera irreversible Aquellos que lo hacen de manera reversible Se esperaria que los que se unen al sitio activo de la enzima de manera irreversible duraran mucho ms tiempo unido a ellos, Inhiben la migracion de LC, PMFN, mastocitos, y macrofagos. Bloquean receptores perifericos de Pgs A nivel tisular particularmente en las terminaciones nerviosas. Disminuyen la produccion de Ils IL 1 E IL 6 que son importantes en la rta inflamatoria Desacoplan la fosforilacion oxidativa Disminuyen la produccion de radicales libres y superoxido Pueden unirse y barrerlos del sitio de donde estan acumulados. Adsorcion de radicales libre de oxigeno Inhiben la ahderencia de granulocitos a vasos lesionados Estabilizan membranas lisosomales Impiden la activacion de proteasas tisulares Disminuyen la sensibilidad de vasos sanguneos, bradiquinina e histamina Estimulacion de la COX 1 por Aines.

o o o o o o o o o o o

4.5

o o o o o

El oxido nitrico estimula la actividad de COX 1 Promueven la produccion ed Prostaglandina E2 y esta tiene efecto citoprotector parciularmente en la mucosa gstrica Y a se han creado por ejemplo en europa moleculas de AINES donadoras de oxido nitrico.

Inhibicion de los AINES sobre el sistema COX

Predominantemente Inhibidores selectivos COX-1 Piroxicam ASA Sulindac Inhibicion equiselectiva de COX Naproxeno Ibuprofeno Tenoxicam Mefenamato Predominantemente inhibidores selectios de COX-2 Todos los AINES son capaces de inhibir a COX 1 y COX 2 Pero varian en su selectividad. Un frmaco que inhiba predominantemente COX 2 y menos COX 1 tendra menos efectos adversos. No quiere decir que representa ninguna diferencia en el efecto analgsico ni enel efecto antiinflamatorio derivado de la inhibicion de prostagladinas proinflamatorias, este no quiere decir que este es mejor analgsico que este, pero tiene utilidad desde el punto de vista de reacciones adversas. Uds van a ver que son acidos organicos, que se comportan como acidos dbiles,esto tiene un interes desde el punto de vista farmacologico duranto los procesos de absorcion por va oral, el graod de solubilidad en diferentes pHs, cuando hay procesos de dao tisular o hay rta inflamtoria hay cambios en el Ph y el pH es ms cido en comparacion con el pH sanguneo. Y esto va a facilitar el acceso a los sitios de inflamacion en razon a la proporcion en su forma ionizada y no ionizada.

o o o o o

Frmacos
Acidos salicilicos Frmacos No acetilados Salicilato de metilo Salicilato de colina Trisalicilato de magnesio Salicilato de sodio Diflunisal Sulfazalazina Acido Acetilsalicilico Acetilsalicilato de lisina

Acetilados

4.5

Derivados del acido Indometacina actico Diclofenac Aceclofenac Ketorolac Sulindac Bendazac Etodolac Fentiazac Acido fenilantranilicos Ac. Flufenamico (Fenamatos) Ac. Mefenamico Ac. Meclofenamico Ac. Tolfenamico Ac. Etofenamico Ac. Fenilpropionico Ibuprofeno Naproxeno Ketoprofeno Flurbiprofeno Fenprofeno Pirprofeno Fenoprofeno Tiaprofeno Surprofeno Carprofeno Endoprofeno Derivados del acido Pirazolonas Enolico

Enoxicam

Sulfonamidas Alcanonas Coxibes o coxibicos

Metanofulfonalididas Nabumetona (Profrmaco) Rofecoxib* Celecoxib Paracoxib Valdecoxib Etoricoxib Lumiracoxib

Fenilbutazona Apaxona * Azopropazona * Dipirona * (sodica y magnesica) Feprazona Pirazolona Clofezona Piroxicam Tenoxcam Isoxicam Sudoxicam Meloxicam Nimesulida

4.5

No acetilados o Estos ya no se encuentran o Todos tenian administracin por va parenteral. o Por sus rams y baja tolerabilidad han sido reemplazados pr otras alteranativas ms seguras. o Existen hoy en da Diflunisal Sulfazalasina o En teoria todos los AINES tienen efecto analgsico, antifinflamtorio y antipiretico o Pero en la clinica no se utilizan indistintamente todos los aines para el manejo de la fiebre o El diflunizal es uno de los ejemplos de los frmacos que tienen efecto analgsico antiinflamatorio, pero no tiene efecto antipirtico. o Vamos a ver una explciacion farmacolgica de por que muchos AINES teniendo de referencia el efecto antipirtico, en la clinica en realidad no lo tienen. Esto se da por que Dificultad para atravesar la barrera hematoenceflica Lo pueden hacer si aumentamos las dosis pero a la vez aumentamos la intensidad de reacciones adversas dependientes de la dosis. Acetilados o Destacamos ASA Importante desde el punto de vista farmacologico, mecanismo de accion y rams. La presencia del gurpo acetilo le permite que cuando el asa se une al sitio activo de la enzima (particularmente de COX1) por que lo hace para ambos: COX1 y COX 2 Acetila los grupos de union de los aminoacidos al sitio activo de la enzima y esa es una union que dura un tiempo importante, y produce un bloqueo o una inhibicion de tipo irreversible. Derivados del cido actico o A excepcion de la indometacina que fue el primer derivado de este grupo, ya no seutiliza en la clinica porque tiene indicaciones muy especficas, pero desafortunadamente las rams llevarona que aparecieron otros ms seguros. Fenamatos Emparentados con el cido fenilpropionico o propionatos o Terminan en Feno. Derivados del acido benzoico o Dos subgrupos Pirazolonas

4.5

La fenil butazona fue el modelo. Luego aparecio la oxifenbutazona Disponibles actualmente en el pais o Apaxona * o Azopropazona * o Dipirona * hay una tendencia a utilizar de una manera reducida y en situaciones muy especficas estas pirazolonas, y veremos que una de las pricipales razones son los efectos inteseables a nivel hematologico. Pero aun nosotros tenemos preparados de dipirona. Que colocan 2 gr cada 6 horas. Puede que no sea un efecto idiosincratico sino que este relacionado con la dosis, el principal riesgo es la agranulocitosis Enoxicam Tenoxicam Piroxicam Meloxicam

Sulfonamidas o Metanofulfonalididas Representante: Nimesulida Alcanonas o Pertenece al grupo quimico de las cetonas. o Por una elemental reaccion quimica una cetona se convierte en cido. o La Nabumetona se admisnitra como un profrmaco Se da en forma de cetona por que No tiene activdad farmacologica y no produce efectos adversos sobre la mucosa gstrica. Por ue inhiben la cox Pero algunos aines no solo causal lesion en la mucosa por que inhiban Cox sino por que actuan directamente en las clulas de la mucosa gstrica. Coxibs o Inhiben a cox 2 con mayor selectividad o Marco la generacion de las perspectivas de uso clinico en el manejo de la inflamacion y el dolor. o Tienen mucha mejor tolerabilidad y con menos efectos indeseables sobre la inhibicion, tienen mejor tolerabilidad y algunos efectos farmacologicos indeseables no se producen. o Rofecoxib Ha sido retirado del mercado Cuando fue retirado del mercado era el analgsico antiinflamatorio de mayor porcentaje de ventas a nivel mundial Se empezo a evidencia que los pacientes que los utilizaban empezaban an tener eventos trombticos coronarios y cerebrovasculares con el uso cronico.

4.5

La cox 2 esta ubicada principalmente en el endoletlio, media la produccion de prstaciclina, si inhibidos Cox 2 no producimos prostacilina pero se sigue produciendo COX 1 en las plaquetas, entonces la ciclooxigenasa plaquetaria sigue haciendo loq ue le toca, promoviendo la agregacion plaquetaria y eso a largo plazo produce efectos de tipo trombtico.

Frmacocinetica
o Vas de administracion Hay diferentes forma farmaceuticas Administran por la va oral Grageas, tabletas efervescentes, Parenteral Intramuscular Endovenosa Topica Conjuntiva ocular o Procesos de la cornea, conjuntiva y de la cmara anterior Piel Local o topica por va parenteral Para intra articular Todos loq ue se utilizan por v aoral tienen una buena bd Absorcion Bd 85-97% Concentracion plasmtica mxima 1-3 horas Presentacion de alimentos no interviene con la biodisponibilidad. Hay algunos aines que vienen en solucin amortiguadora y se dan con bicarbonato con el proposito de incrementar el medio cido del estmago y del intestino en un intento de disminuir equivocadamente el efecto nocivo del acido acetil salicilico por que este tiene doble efecto en la mucosa gastrica Inhibiendo COX 2 Efecto directo El pH alcalino aumenta la solubilidad del cido acetil salicilico Esta tabla nos da una idea de que ellos varian en su vida media, hay unos que tienen una vida media relativamente corta, como aquellos que tienen una vida media larga. Este por favor olvidenlo no lo han visto fue un lapso farmacologico. Dentro del grupo de los enos varian en su vida media y particularmente el naproxeno. Esto significa que debemos tener en cuenta el intervalo de administracion.

4.5

VMB Acido mefenamico Acido meclofenamico Apazona Fenilbutazona Ibuprofeno Ketoprofeno Fenprofeno Flurbiprofeno Naproxeno o

HORAS 3 3 15 50 2 2 3 6 14

Distribucion Union a prs plasmticas 85-90% por su caracteristica de cidos dbiles. Interacciones farmacolgicas Biotransformacion Hepatica 80-85% por reacciones de fase 1 y/o de fase 2 El 15-20 % que no se biotransforma puede ser excretado por rion. Y el que se biotranforma es secretado por la bilis? Algunos de ellos pueden tener cirulacion enteroheptica. Excrecin Renal (80-95%) inactivos Biliar: (circulacion enteroheptica)

Farmacocintica Especfica o Salicilatos

Absorcion varia segun el ph del medio y la va de administracion Grandes efectos en la funcion plaquetaria (los que mayores efectos tienen) otros aines tambien lo hacen pero no se unen al sitio activo de la COX 1 de manera irreversible. Diflunisal sin efectos antipireticos Efecto es dosis dependiente Se obtienen efectos clinicos en la inhibicion plaquearia con la administracin de 30 mg diarios de ASA, pero que no han demostrado una ventaja a mediano plazo para disminuir los eventos tromboticos, en pacientes con riesgo cardiovascular y por eso se utilizan dosis de 70 y 80 mgs al da, aqui lo seguimos utilizando a 100 mgs al da. El efecto analgesico del asa se presenta con una sola dosis se 500 mgs. Si lo usamos cada seis horas vamos a mantener el efcto analgsico con 2 gramos al da. Si queremos un efecto antiinflamatorio se hace en dosis que promedian entre los 2 y los 4 gramos diarios. Esto significa que tenemos que dar mayor nmero de tabletas. Mayor intensidad y frecuentia de Rams (ASA)

4.5

Asa tiene efectos de promover la excrecin de cido urico si se da alrededor de lo 4 y los 6 gramos al da. Mientras que los efectos antiplaquetarios se consiguen a una dosis muy baja. Por eso hay unos aines que en dosis mayores se utilizan en el manejo del episodio agudo de la gota. Actuan en los dos tipos de Cox, pero en la cox 2 tiene mayor tamao, entonces a pesar de que se le pega, el ASA y acetila el sitio activo de la enzima, todavia hay espacio para que siga recibiendo pequeas cantidad de acido araquidonico. El acido acetil salicilico ha sido sustituido ventajosamente por otros farmacos que tienen un nivel de seguridad mayor, tienen un indice de seguridad mayor. En pacientes que tenia enfermedades cronicas degenerativas relacionadas con procesos inflamatorios con AR, espondilitis anquilosante, la osteoartritis, tomaban asa y se veia hemorragia de vias digestivas altas, y el mayor riesgo de sangrado. El sulindac se administra como profrmaco Todos los del grupo presentan mejor toletabilidad que indometacina, por eso la indometacina no se utiliza ya desde hace muchos aos. Una de las indicaciones de la indometacina es inducir el cierre del conducto arterioso permeable. El cierre esta mendiado por las prostaglandinas. Poca o ninguna alteracion de la funcion renal. En general tiene mejor tolerabilidad que el cido acetil salicilico Pero no se utilizan por tiempo prolongado, se utilizan para tratamiento por tiempos cortos. Maximo dos semanas. No se utilizan por ms de dos semanas por la frecuencia de la reacciones adversas. Excepto aquellos qeu pueden alcanzar concentraciones importantes en el liquido sinovial como por ejemplo el etodolac en el manejo sintomatico inicial en el manejo de pacientes con cuadros de artritis. Alta concentraiocn en el lquido sinovial (Etodolac) Tratamiento de corta duracin Efectos gastrointestinales frecuentes No mayor eficacia que ASA (no hay nungun AINES ms efizas que el) lso estudio comparativos siempre se hacen con l. No tratamiento procesos criticos cronicos Se prefieren para proceso agudos. Procesos inflamatorios con dolor y/o inflamacion (agudos) Mejor tolerabilidad que ASA y pirazolonas y con los fenamatos. Difieren en potencia

o Derivados del cido actico

o Fenamatos

Derivados del cido fenilpropionico

4.5

Eficacia clinica similiar entre ellos y comparativamente con el ASA Alta concentracion en liquido sinovial Por su mejor tolerabilidad a nivel gastrointestinal algunos de ellos se utilizan por periodos relativamente largos de tiempo para enfermedades cronicas dejenerativas que se manifiesten con inflamacin y dolor. Efecto dosis dependiente para el ibuprofeno Viene endiferentes cocentraciones o 200 / 400 / 600 / 800 o Todas la dosis son equianalgsicas o A medida que se incrementan las dosis aumenta el efecto antiinflamatorio o Cuando hay un proceso de agrecion tisular donde prima ms el dolor que la inflamacion podemos dar ibuprofeno. o Cuando predomine la inflamacion ms que el dolor podemos dar dosis mayores. menor tolerabilidad desde el punto de vista de las reacciones adversas, ya hemos visto que uno de los riesgos es la agranulocitosis. Eficacia analgsica menor que asa pero es comparable con los dems Efectos antiinflamatorios menores Efecto espasmoltico (disminucin del espasmo del msculo liso) particularmente a nivel de la va gastrointestinal y la via urinaria Efecto uricosurico leve Ultimos recursos en terapeutica Mejor tolerabilidad que ASA (particularmente a nivel gastrointestinal) y similas a los derivados del cido propionico Eficacia clinica similar a ASA Mayor VMB, por lo tanto se dan con menos frecuenta y menos intervalos de tiempo. Duracion variable del tratamiento fenomenos leves o cronicos. Baja absorcion o BD con los alimentos Alta VMB (12 dias) se administran menos frecuentemente. Union a proteinas plasmticas alta Bt heptica del 80% (similar a los anteriores) Mejor tolerabilidad del TGI por ser inhibidores selectivos de COX 2 No modifican la funcion plaquetaria Rx adversas cardiovasculares No usado en pacientes que tienen riesgo para enfermedad cardiovascular. Duracion del tto varia segun tolerabilidad y seguridad de uso.

o Derivados de las pirazolonas

o Oxicams

o Coxibs

4.5

 Selectividad para inhibir COX-2

o o o Coxibs Mayor capacidad para inhibirlas de manera selectiva la cox 2 Nimesulida Meloxicam Pertenece al grupo de los oxicam pero ninguno de los otros de este grupo tienen esta parcitularidad. De los oxicams dentro de los que se utiliza de manera crnica por tiempo prolongado est el meloxicam que tiene el mejor perfild e seguridad dentro de los congneres del grupo. Etodolac Nabumetona Diclofenac Es el que menor tiene selectividad para inhibir COX 2, pero inhibe con mayor selectividada cox 2 que a cox 1

o o o

Selctividad para inhibir COX-3 en SNC

o Explica los efectos antipirticos y analgsicos Acefaminofen No es un aine, no tiene efectos antiinflamatorios, es un analgsico / antipirtico. Mayor selectividad para inhihir la COX 3 en el snc Ibuprofeno Dipironas Depende de Capacidad para atravezar la barrera hematoenceflica. Afinidad para unirse a laa Cox 1 y la COX 2 en el SNC, uq eparecen tener una diferencias estructurales a nivel perifrico. Pero hay unos que tienen selectavidad para unirse a COX 3 e impiden la formacion de prostaglandinas E2 que es la que se va unir a receptores hipotalmicos para elevar la tempertura corporal. Probablemente ibuprofeno y dipirona pueden deber su efecto antiprtico a inhibicion de COX 3 y en alguna medida en la inhibicion de COX 1 y 2. Pero el acetaminofen el efecto antipirtico y el efecto analgsico a la inhibicion de COX 3 Por ninguna parte dentro del grupo de los aines nombramos a l acetaminofen por que no es un aine. No tiene efectos antiinflamatorios. No tiene capacidad para unirse al sitio activo de las cox. Por lo tanto el acetaminofen se clasifica como frmaco analgsico / antipirtico.

4.5

Lo mencionamos aqui por que tiene que ver con la inhibicion de COX 3

Rams
o o Dependen del grado de selectividad de los aines para inhibir COX 1 y COX 2 Gastrointestinales Nausea Vomito Diarrea Anorexia Sensacion de dispepsia Asa se ha catalogado como activadores de la enfermedad cido pptica. Dolor epigastrico Diarrea Sangrado Disfuncion hepatica transitoria Pancreatitis Es muy rara. Disfuncion renal Relacionada con la inhibicion de la COX 1 constitutivas y la COX 2 constitutivas, ambas enzimas son constitutivas del tejido renal pero la cox 2 se encuentra en menor cantidad comparada con la COX 1. SNC Cefalea Vertigo Somnolencia Insomnio Depresion Confusion / desorientacion Meningitis aseptica Casos muy aislados Hps Broncoconstriccion Aumento de la secrecion de glandulas a nivel traqueobronquial o edemas a nivel de la mucosa bronquial. Ms frecuente en personas con antecendete de Asma Rinitis Polipso nasales Cuando los aines inhiben la va ed la COX y se sigue produciendo cido araquidonico, este se desvia por la va de las lipooxigenasa y se incrementa la produccion de leucotrienos, C4 Y D4, particularmente producen estimulacion dela secrecion de las

4.5

glndulas traqueobronquiales y producen aumento de la permeabilidad vascular y producen broncoconstriccion. Las reacciones de hps es una reaccion cruzada entre los AINES. Le podemos dar a un paciente para manejarle el dolor: el acetaminofen Este tiene efectos equianalgsicos cone l ASA Hematologico Agranulocitosis Anemia aplasica Anemia hemolitica Neutropenia Tendendia al sangrado Cardiovascular Aumenta el riesgo de trombosis Particulamente cuando utilizamos aquellos que inhiben a COX 2 Cierre prematuro de conducto arterioso cuya permeabilidad esta mediada por el efecto de las prostaglandinas. Embarazo y lactancia Idealmente no se deben utilizar aines, particularmente el ASA Prolongacion del tiempo de parto, por que las prostaglandinas se producen en el embarazo a trmino y produce contraccion del msculo uterino. Sangrado asociado mortalidad perinatal, mayor frecuencia de hemorragias intracraneales en recien nacidos. RN de bajo peso Hemorragias Por eso el frmaco ms seguro para manejar el dolor y la fiebre en mujeres embarazadas es el acetaminofen. Piel Rash Eritema Urticaria El sindrome de steven johnson o Eritema multiforme Sindrome de rey Particularmente en los nios menores de 12 aos que tienen infecciones virales no se aconseja utilizar el ASA para el manejo del dolor y la fiebre, por qeu se ha asociado asi sea en baja frecuencia con la aparicion del sindrome de reye. Hoy en dia existe una contraindicacion de uso edl ASA en el manejod e enfermedades virales, particularmente del tracto respiratorio para manejar la fiebre y el dolor en estos pacientes pediatricos.

Interacciones Farmacologicas
o Mecanismos Competencia por la union a las proteinas plasmaticas

4.5

Anticoagulantes orales Hiperglucemiantes orales tipo sulfonilureas, en el manejo de pacientes diabticos. Metrotexato Todos estos frmacos son desplazados de sus sitios de union por los aines. Aumentaran el efecto anticogulante y el efecto hipoglicemiante. Antihipertensivos (IECAS) Hay dos mecanismos: Cuando estamos administrando inhibidores de la ECA Tienden a retener sodio Secundariamente retienen agua y se incrementa el volumen plasmtico del volumen intravascular y se aumenta la precarga Corticosteroides: Inhiben la produccion de Pgs citoprotectoras Si damos un aines y un corticosteroides estamos aumentando el riesgo de lesion del a mucosa gstrica.

Rams compartidas por AINES

o o o o o Intoleracinas, baja tolerabilidad cuando se administran por va oral y activacion o reactivacion de la enfermedad cido peptica incluyendo la ulcera. Bloquea la agregacion plaquetaria Inh la funcion renal mediada por Pgs Reacciones de Hps

Indicaciones de uso de los aines

Tipos de dolor: somatico (no se utilizarian para dolores viscerales), excepto la dipirona Cuando hay descamacion del endometrio en el periodo menstrual, hay una liberacion de prostaglandinas de tipo F2 alfa y estas actuan sobre el msculo uterino y producen contraccion sostenida que produce espasmo y este causa dolor tipo clico. Cuando damos los aines inhibimos la produccion de prostaglandinas F2 alta y eso mejora la sintomatologa en la dismenorrea. Depronto hay unas alternativas farmacologicas y les dan un antiespasmodico. Intensidad del dolor: leve a moderado Nunca para el dolor severo. Duracion del dolor: Agudo y crnico Inhibicion de la agregacin plaquetaria con efecto antitrombtico Estados inflamatorio Promueven la excrecion de cido urico a nivel de transporte activo a nivel tubular renal. Antipireticos En orden de seguridad Ibuprofeno ASA

o o o o o o

4.5

Dipirona por va parenteral en estado de piresis no controlada. El frmaco ms seguro comparativamente como analgsicop y antipirtico es El acetaminofen pero este no es un aine.

DERIVADOS PARAAMINIFENOL ACETAMINOFEN (PARACETAMOL)

Mecanismo de accion
o Accion periferica: Moduilacion inhibirotia de mediadores del dolor que no tiene nada que ver con la inhibicion de COX 1 ni 2. Accion central Reversa de hiperalgesia inducida por sustancias moduladoras del dolor como son la sustancia P y el Aspartato lo hace a nivel espinal y supraespinal. Accion central: Inhibe COX-3 Explica el efecto antipiretico y el efecto analgsico. Se podria decir que inhibe tambien COX1 y COX 2 pero concentraciones de estas en tejidos enefalicos es muy baja.

Caracteristicas
o o o No efectos antiinflamatorios Efecto analgsico antipirtico similar a ASA Buena tolerabilidad

4.5

o o o o o o o o

Debido a que no tienen accion de inhibicion particularmente en la COX 1tiene mejor grado de tolerabilidad. No afecta la funcin plaquetaria No efectos sobre la funcion gstrica No tiene efectos a nivel renal, secundarios a la inhibicion de la sistesis de pgs. No modifica las concentraciones del cido urico. No presenta hps cruzada con los aines. Prensenta un alto indice terapaeutico. Se puede utilizar en Mujer embarazada Paciente pediatrico

Cintica
o o o o BD 85% VMB 2-3 horas C max: 30-60 minutos despues de su adminsitracion por va oral, que es la nica va de administracion despues del acetaminofen. Bt hepatica Sulfalacion Conjugacion: (N-acetil-p-benzoquinonas) Normalmente esta biotransformacion heptica produce una sustancia que no tiene actividad farmacologica pero que se puede acumular en el higado El higado la va depurando entonces cuando se toma acetaminofen se tiende a acumular. Cuando uno toma altas dosis de acetaminofen por encima de 2 gramos diarios. O toma sobredosis con intentos suicidas este N-acetil-p-benzoquinonas se va acumular en el hgado de tal manera que produce efectos txicos severos, y estos efectos txicos estan relacionados con la dosis. La N-acetil-p-benzoquinona produce disfuncion hepatica grave incluso las personas que toma acetaminofen en sobredosis de 20-30 o ms tabletas. Pueden tener una insuficiencia hepatica aguda, y necrosis heptica masiva y pueden fallecer. Cuando se biotransforma lo hace casi en su totalidad y se excreta por va renal. Excrecion renal

Rams
o o o o o Nausea Vomito Diarrea Disfuncion hepatica transitoria Disfuncion renal Pero no en su relacion con la inhibicion de COX por que no la hay.

4.5

 o o o o o o o

Lo hace como un mecanismo de hps en este caso tipos de nefritis o de necrosis tubular aguda. Pero son casos relativamente raros.

Combinaciones de analgsicos con opioides

Existe la posibilidad de hacer combinaciones con analgsicos No se justifica la asociacion entre aines por que tienen igual mecanismo de accin. Se combina el acetaminofen con algunos derivados opioides como son Codeina Oxicodona Tramadol Hay AINES que tambien se pueden combinar con derivados opioides Existen derivados de ibuprofeno y de ASA combinados por ejemplo con sulfato de codeina.

Principios para la prescripcion adecuada de AINES

o Eficacia y efectividad Dolor: escogemos cualquiera Antiinflamatorio: sera que el efecto antiinflamatorio dependera soilo de la capacidad para inhibir COX 2 o tendran efectos por mecanismos adicionales si tienen mecanismos adicionales es probable que se potencie el efecto antiinflamatorio diferencia entre la eficacia y efectividad para el efecto analgsico no la hay por que todas se explican por el mismo mecanismo. Perfil farmacocintico Adecuada para la condicion clinica. Absorcion, union a proteinas, interacciones, VMB, adm via alterna que no sea la via oral para producir efectos ms rapidos. Via de administracion Sistemica Oral Intramuscular Endovenosa Topicas. Dosis total diaria Varia para cada AINES. Importante tener en cuenta la dosis minima y la mxima. Perfil clinico del paciente No todos los pacientes pueden recibir cualquier aine. Perfil de rams Farmacoterapia recurrente 8interacciones)

o o o

4.5

o o o o o o

Tiempo de adminsitracion Periodos cortos para el dolor e inflamacion en situaciones agudas menor de 2 semanas Periodos ms prolongados. Monoterapia Esta indicada No hay ninguna indicacion para asociar dos AINES. Costo del medicamento Los coxibs tienen ventajas clinicas importantes

Aines transdermicos
Diclofenac sodico Etofenamato Salicilato de metilo Componenete de los linimetos. Benzidamida Para enjuages bucales y gargarismos Viene en un color verde. Para afecciones a nivel de la mucosa oral. Piroxicam Ketoprofeno Naproxeno Topicamente tambien hay diclofenac para aplicar en forma de gotas a nivel ocular.

o o o o

ANTILEUCOTRIENOS
Que hacemos con la lipooxigenasa, si inhibinos la cox 1 y la 2 y el cido araquidnico se nos sigue produciendo, y se nos desva por la va de la lipooxigenasa y se nos aumenta la sntesis de leucotrienos. Los leucotrienos son responsables de las reaccionde de hps a nivel bronquial. Moduladores de la respuesta inflamatoria, permeabilidad vascular, contraccion del msculo liso. Los leucotrienos ms investigados son los de las clulas inflamatorias o PMN o Basofilos o Mastocitos o Eosinofilos o Macrofagos La va de la 5-Lipooxigenasa esta relacionada con el asma bronquial (b+pu+sg) (LTC4, LTD4, LTE4 se conocian como sustancias reactiva lenta de la anafilaxia, hoy se sabe que esta sustancia es

4.5

presencia en granulos dentro de los mastocitos, particularmente dentro de los basfilos de diferentes concentraicones de esos leucotrienos) y shock anafiltico.

Alternativas farmacolgicas
Todavia no hay estudios que desmuestren que algun AINE es capaz de inhibir la va de la 5 lipooxigenasa. Vamos a ver ms adelante por que los corticosteroides como antiinflamatorios tienen mayor eficacia antiinflamatoria que los AINES. Disminuyen la rta inflamatorio y la sensibilidad de las terminaciones nerviosas libres. Y la sensacion dolorosa. Inh. De la 5-lipooxigenasa o Zileuton Fue retirado por alteracion importante de la funcin heptica. Antagonistas de R para los leucotrienos o Montelukast o Panlukast o Zafirlukast Inhibidores del factor activador de la 5-lipooxigenasa o Estan en investigacion. Inhibidores de la fosfolipasa A2C o Corticosteroides

CONTROL FARMACOLGICO DE LOS SISTEMAS DE DEFENSA

Autacoides
o o o o Moleculas que regulan localmente la actividad celular. Tambien los llaman hormonas locales. Son los blancos de la accion farmacologica.

Peptidos autacoides
Peptidos Kininas: Bradicininas Calictina Explican en el caso de los IECAS las rams en el sistema respiratorio o las grandes ventajas a nivel cardiovascular por ser medidador del sistema de la bradicinina. Aminas

4.5

o o o

Lipidos Eicosanoides: Pgs, epoxidos, lipoxinas y leucotrienos. Farmacos para modificar las prostaglandinas son un efeto paralelo pero no son importanes. Factor activador de las plaquetas (PAF) Oxido nitrico Citoquinas o linfocinas Interleucinas IL 6 IL 1 Interferones Factor de necrosis tumoral

Histamina Por los efectos que tiene la histamina esperaria que tiene ms impacto en clinica, pero son de segunda linea en terapeutica sobre todo en medicina de urgencias. Serotonina

Efectos de las cininas

o o o o o o o Vasodlatacion Cambios en la permeabilidad capilar Extravasacion de contenido Contraccion del musculo liso no vascular (bronquios , tgi, etc) A nivel vascular es muy importante la vasodilatacionempeora el aumento de la permeabilidad capilar. Bradicinina favorece la liberacion de otros mediadores como las catecolaminas, la histamina, prostaglandinas y leucotrienos. Hay moleculas que si bien no tienen la capacidad perse de iniciar la rta dolorosa si favorecen o hacen que las terminaciones sean mas sensibles, se amplifica el estimulo generado en los nociceptores. Favorecen sustancias que tienen un papel directo en la gnesis del dolor como la sustancia P la neurocicina y la calcitonina. Cuando uno logra reducir la expresion de bradicinina uno espera que se reduzca el efecto inflamatorio.

o o

Factor activador de las plaquetas PAF

o o o o o Media la vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular. Contraccion del musculo listo bronquial, del tracto gastrointestinal y el utero Quimiotaxis de eosinofilos, neutrofilos y monocitos, que son proinflamatorias. Induce la agregacin plaquetaria Altera la proteccion dela mucosa gstrica y favorece la aparicion de ulcera peptica.

4.5

 Efectos de las PGE2 y PGF2 sobre el msculo liso.

Musculo liso PGE2 PGF2 Vascular Relajacion Contraccin Respiratorio Relajacion Contraccin Uterino Contraccion Contraccin TGI Longitudinal Contraccion Contraccin Transversal Relajacion Contraccin Hay mediador vascular que ene l caso de la prostaglandina E2 favorece la vasodilatacionpor ejemplo, pero la PGF2 estaria modulando la contraccin. o Dependiendo de quien predomine aparece uno u otro efecto. Lo mismo sucede a nivel de msuclos liso bronquial, respiratorio, uterino. Se utilizan lasprostaglandinas para inducir trabajo de parto Aumenta la motilidad a nivel gastrointestinal. Entonces si hay una paciente que reciba medicacion para iniciar un trabajo de parto logicamente con una prostaglandina lo vamos a obtener, pero que la seora tendra una gran cantidad de efectos indeseables a nivel gastrointestinal o Colicos o Dolor o Diarrea o Nauseas o Vomito o Entre otros

Efectos de PG sobre la agregacin plaquetaria

4.5

o o

o o

Estan los tromboxanos a nivel de la plaqueta que favorecen la agregacin, y a nivel del endotelio vascular, estamos produciendo prostaciclina que reduce la agregacion plaquetaria. Deciamos que la aspirina es un frmaco que se concentra muy bien aca, que inhibe esto en forma irreversible, y logicamente la plaqueta queda inactiva de aqui en adelante, sin embargo uno no puede negar que tambien es muy probable que esta misma aspirina puediera estar tambien alterando la actividad endotelial, sin embargo tenemos la ventaja de que en el endotelio rapidamente se puede volver a sintetizar ciclooxigenasa, y voler a producir prostaciclina y esa depende mas de la COX 2 Los antiinflamatorios tendrian factor de riesgo cardiovascular.

Farmacologia de los Costicosteroides

4.5

GLUCOCORTICOIDES
Generalidades
o o o o o o o El frmaco ms importante para tratar procesos inflamatorios son los corticosteriores, son muy importantes para la medicina de urgencias y la de cuidado critico. Se originan por proceoss de sintesis en las glandulas suprarrenales. Tienen relacion fisiologica neuroenconcrina Hay factores liberadores a nivel del hipotlamo que estimulan la parte anterior de la hipofisis y se libera cortocotropina que va a nivel de corteza a favorecer la sintesis de cortisol Una vez se produce los niveles de cortisol, sabemos que hay unos sitemas de control, una retroalimentacion negativa tanto a nivel de la hipofisis como anivel del hipotlamo. Dependiendo de los niveles sricos de cortisol se va a generar la activacion de este Con este grupo de frmacos mencionados en relacion con la cronofarmacologa por que sabemos hoy que el comprotamiento de los corticoides es cclico, en las horas de la maana es cuando hay mayor produccion de cortisol, y en las horas de la tarde se produce menos cantidad de cortisol. Este sistema permite mantener una actividad muy importante. Problemas terapeuticos cuando se le dan dosis constantes de glucocorticoides y todo tiempo le damos la misma dosis, vamos a tener inhibida la liberacion de corticotropina, vamos a tener una falla suprarrenal aguda, de tal manera que es una implicacion terapeutica, si los tratamientos se planean a largo plazo cuando se vaya a suspender la terapia es necesario hacer una suspensin gradual del farmaco para evitar la falla suprarrenal aguda. Es ms logico dar las dosis de cortisol o de corticosterol Si las da por la tarde la activacion del eje se inhibe Lo mejor es darlo por la maana por que es cuando ms se produce, ud necesita que hayan bastantes niveles, da la dosis por la maana y trata de que por la tarde no haya para que se hayan reducido los niveles y se pueda nuevamente activar el eje. Es decir ud trata de evitar que se dae el eje Se observa en terapeutica algunos dicen que la dosis es muy grande entonces damos 2/3 por la maana y 1/3 por la tarde. De todas maneras simulamos hacer el ciclo normal de los corticoides. Acciones En el sitema inmune Cardiovascular Heptico Muscular Tejido adiposo

o o

4.5

o o

Neurologico Renal Es decir modulan todo el sistema por eso es una molcula vital, el cortisol. Esta flecha indica que son efectos positivos y estas otras los negativos. Como vamos a ver los corticoides reducen la actividad cardiovascular, regulan la respuesta inmune.

Clasificacion de los frmacos antiinflamatorios

o Esteroides Naturales Modificados

Naturales Modificados

ESTEROIDES Hidrocortisona (SOLUCORTEF) Prednisona (METICORTEN) Prednisolona (SCHERISOLONA) Metilprednisolona (MEDROL) Triamcinolona (KENABORT) Defaclorf (LANTADIN) Betametazona (CELESTONE) Dexamentasona (DECADRON)

o o o o o o

De la hidrocortisona solo hay preparados por va parenteral. En la mayoria de los planes terapeuticos vamos a encontrar la prednisona o la prednisolona. La metilprednosolona tiene una mayor bd y una mayor vida media que el frmaco padre que es la prednisolona. La betametazona que tambien es muy importante ara nosotros en terapeutica. En terapeutica tenemos que aprender a manejar uno o dos de ellos.

Farmacocintica Natural vs semisinteticos

Cortisol natural Se sintetiza a partir del colesterol Mediado por el eje hipotlamo / hipofisis / corteza adrenal Los niveles sanguineos son importanes, se define la activacion y la desactivacion de este eje. Tiene un ritmo circaciano sin embargo en promedio un adulto normal produce entre 10 y 20 mg al da. Los pacientes que tienen transtornos puede hacer una prueba de deteccion de cortisol, generalmente los pacientes con depresion tienen limitada la capacidad para producir cortisol. Esun marcador biologico para mirar si hay depresion

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Hay una globulina propia para transportarse que es la globulina 2 en 90% del cortisol va unido a esta proteina, y el 5% es capaz de unirse a la albumina. Las concentraciones sricas estan entre 20 y 30 gr/dl. Su vida media es corta 60-90 minutos Sufren metabolismo heptico por dos procesos Reduccion por citocromo reductasa Conjugacion con acido glucoronico El frmaco es metabolizado antes de llegar, solo un 1% aparece sin cambios en la orina En la orina aparece un metabolito que son los famosos 17 cetosteroides. Los metabolitos de las catecolaminas tambien se pueden medir: el famoso acido fenilmandelico? Glucocorticoides sinteticos Se sintetizan del cido colico Se absorben rpido y tienen una BD muy buena superior al 90% Se unen ms a la albumina que a la globulina transportadora de esteroides. Los cambios que se le hace a esta molecula prolongan de manera importante la vida media. Algunas medicinas se consideran profarmacos como la prednisona que es un profrmaco que da origen a la famosa prednisolona. El metabolismo hepatico de los esteroides puede estar inducido por otros esteroides. Cuando hay procesos como la respuesta inflamatoria sistemica las mejores herramientas son los corticoides.

Potencias relativas de los glucocorticoides

Esteroide Antiinflamatorio* Hidrocortisona 1.0 Deflazacort 3.5 Prednisolona 4.0 Prednisona 4.0 Metilprednisolona 5.0 Triamcinolona 5.0 Betametasona 25.0 Dexametasona 30.0 *comparatica con hidrocortisona **Comparativa con aldosterona

Mineracorticoide** 2.0 1.0 1.0 1.0 0.5 0 0 0

Hicieron un estudio cinetico y encontraron que las mujeres tenian menores areas bajo la curva, osea que las muejres tenian menores niveles de esteroides comparado con los hombres.

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La explicacion es por que las hormonas sexuales estaban induciendo el metabolismo delos esteroides. La estrategia que se deduce del estudio es que cuando tengamos una chica con una rta inflamatoria sistemica, la dosis debera ser mayor en una mujer comparada con un hombre. Hay cambios derivados de las modificaciones que se hacen a la estructura quimica. Comparamos la actividad como antiinflamatorio y otro algo que no se le puede revertir y es su capacidad para tener actividad mineralocorticoide Cuando decimos eso decimos que estos frmacos van a tener la capacidad de inducir la retencion de sodio y agua. o Van actuar como la aldosterona En las modificaciones tomamos como standar la hidrocortisona (natural) le colocamos como actividad antiinflamatoria 1, y actividad mineralocorticoide 2. Vmeos que los cambios producen mejoramientos de de la actividad antiinflamatoria, por ejemplo la Dexametasona se considera que es 30 veces ms potenet como antiinflamatorio que la hidrocortisona. Y la que ms usamos nosotros en clinica que es la prednisolona que es 4 veces ms potente que la hidrocortisona. La betametasona es 25 veces ms potente. Y lo que nos interesa es que los pacientes no retengan sodio y agua. Los antiinflamtorios no esteroideos tambien generan eso en parte por alterar las prostaglandina renal. Sis e retiene sodio y agua los pacientes pueden cursar con edemas, aumento de la presion arterial, sos sustancias hipertensoras. Si se auenta la volemia, aumenta la precarga y hay un paciente con factores de riesgo cardiovascular, y tenga antecedentes de chagas puede precipitar una falla cardiaca aguda.. Los esteroides y los antiinflamatorios no esteroideos pueden precipitar una falla cardiaca. Los ultimos frmacos le colocaron 0 en la ctividad mineralocorticoide, son excelentes antiinflamatorios y no vamos a tener problams mineralocorticoides. Se reduce el efecto mineralocorticoide pero no se suprime. Siempre estara presente este riesgo. Aqui le colocan cero pero no se confien Entonces estan usando dexamentasona y el paciente esta en una hipertension borderline o una hipertension alta, y recibe tto con esteroides es muy probable que no se le encuentre hipertensa. La flurocortizona es un mineralocorticoide puro, este es al reves, se supone que es 100% mineralocorticoide y prcticamente 0 antiinflamatorio. Si existiera un paciente en falla suprarrenal aguda uno podria decir doy hidrocortisona y trato de manejar el paciente, pero aparte de lahidrocortisona tiene que dar flurocortisona. La otra consecuencia era la vida media o El unico que esta por debajo de las 12 horas de la vida media es la hidrocortisona. o

Clasificacion de glucocorticoides segun la duracion de la accion

De accion corta (menor de 12 horas)

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Hidrocortisona De accion intermedia (entre 12 y 24 horas) Prednisona 12-24 Prednisolona 12-24 Deflazacort Metilprednisolona Triamcinolona 48-72 horas en promedio Vida media larga Betametasona.

Clasificacion de los glucocorticoides segun las vas de adminsitracion

o Oral Prednisona Prednisolona Deflazacort Inyectable: Hidrocortisona Topica Triamcinolona Oral e inyectable Betametasona Metilprednisolona Oral, topica, inhalatoria e inyectable Dexametasona Infiltracion (por ejemplo articulares) Triamcinolona Dexamentasona Betametasona

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Mecanismo de accion

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La molecula del cortisol ingresa al interior de la celula, en el interior de la ceula esta el receptor, este receptor esta acoplado a dos proteinas, las famosa proteinas de choque trmico, una vez se espresa la molecula se liberan estas proteinas de choque trmico. Hay estudios sobre el papel de estas proteinas de choque trmico en enfermedades, estan son hormonas de estres, es la campeona alli, (la adrenalina es de respuesta rapida y esta es de respuestra lenta, rata inmunologica)En tonces logicamente si hay marcadores serian muy buenos. Una vez se forma este complejo, en el nucleo hay elementos que regulan la union de los esteroides y aparecen los procesos de activacion y de inactivacion de estos. Inhiben genes que sintetizan elementos proinflamatorios, tambien inhiben genes que normalmente estan controlando genes que codifican peptidos ms inflamatorios. Favorece la sintesis de proteinas antiinflamatorias, pero esto no es gratis. Pero tambien habran genes que estan afectados y que no nos interesaria afectar, y esos son los que explican los efectos indeseables.

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La molecula del cortisol ingresa al interior de la celula, en el interior de la ceula esta el receptor, este receptor esta acoplado a dos proteinas, las famosa proteinas de choque trmico, una vez se espresa la molecula se liberan estas proteinas de choque trmico. Hay estudios sobre el papel de estas proteinas de choque trmico en enfermedades, estan son hormonas de estres, es la campeona alli, (la adrenalina es de respuesta rapida y esta es de respuestra lenta, rata inmunologica)En tonces logicamente si hay marcadores serian muy buenos. Una vez se forma este complejo, en el nucleo hay elementos que regulan la union de los esteroides y aparecen los procesos de activacion y de inactivacion de estos. Inhiben genes que sintetizan elementos proinflamatorios, tambien inhiben genes que normalmente estan controlando genes que codifican peptidos ms inflamatorios. Favorece la sintesis de proteinas antiinflamatorias, pero esto no es gratis. Pero tambien habran genes que estan afectados y que no nos interesaria afectar, y esos son los que explican los efectos indeseables. Aqui se nos explcia el mecanismo de accion a nivel de los eicosanoides, pero el blanco de accion es mediado por esta molecula macrocortina, tambien se encontrara como microcortina. Tambien se habla de la adhesina 1 parece que es la proteina ms importante que media la activacion inmunologica.

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Podemos ir mirando como la sintesis de una proteina es la que finalmente inhibe esta enzima que es la fosfolipasa A2 y logicamente esto lleva a que no se produzcan ni prostaglandinas ni leucotrienos. Entonces con una medicina ocmo los corticoides no tiene riesgo de que le aparezca reacciones de hps por que bloquean los dos mecanismos. La unica fuente de cido araquidonico no son los fosfolipidos de la membrana. De tal manera que la respuesta puede ser logicamente reproducida. Los corticosteroides se unen a su receptor y esta es la forma activa. Y tenemos esto que nos interesa que es la actividad antiinflamatoria, va a reducir la produccion de citoquinas pronflamatorias, la quimiotaxis, moleculas de inflamcion, los receptores por que estamos inhibiendo genes que codifican para receptores tambien y logicamente proteinas proinflamatorias. Activa algunos genes que son fundamentales como antiinflamatorios. Todas estas proteinas antiinflamatorias, lo hacen muy rpidamente logiamente es dependiente de la dosis. Pero miren uds los problemas o La proopiomelanocortina reduce los genes que codifican para esta. o La corticotropina, los fctores liberadores de corticotropina. o La osteocalcina y la queratina. o Entonces uno podria deducir problemas en el estado de nimo o Buenas actividades o placenteras liberan opioides endogenos, encefalinas, la proopiomelanocortina. o Osteoporosis o Problemas de la piel en la reparacion de los tejidos Pacientes sometidos a cirugia, y reciben AINES como analgsico, pacientes tiene problemas de cicatrizacion, comparado con paciente suqe reciben opiaceos. o Precaucion en paciente quirurgicos que si calman el dolor pero que causan alteraciones en la cicatricazion En terapeutica vamos a ver que hay esquemas con dosis bajas, pero otros cone sque mas agudos, en donde usamos dosis altas o A uno le dicen es que el esteroide tiene que atravezar la membrana tienen que unirse al receptor y luego este coplejo tiene que atravesar la membrana del nucleo tienen que unirse a sitios especiales del DNA, luego tiene que generar una sintesis de proteinas. o Uno se imaginaba que el proceso iba a ser muy lento, pero si en terapeutica llega un paciente con una dificultad respiratoria aguda, uno le puede dar mezclas y unade estas son los corticoides que se los damos adosis altas, entonces esta la inquierud, por que producen efecto rpido, por que sabemos que hay genes de rta rpida, Lo que hemos ido aprendiendo o Hay respuesta rpida o Sintetizar rpidamente RNA mensajero para que sinteticen lasproteinas proinflamatorias.

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Mientras que cuando uno tiene un proceso cronico, loq ue necesita es alterar las transcripcin gentica, y eso lo hacemos a dosis ms bajas. o Vemos en LUPUS que las dosis que se usan son dosis bajas, como en la artritis reumatoidea, en unpacinte conuna crisis aguda de asma, o en un shock sptico usamos dosis grandes. Caracteristicas o Se unen a receptores citopplasmticos o Cuando no estan ocupados por el cortisol estan ocupados por proteinas de shoke termico. o Este complejo va al nucleo donde estan los elementos que interactuan con el esteroides, entonces activan o inactivan genes o codifican, o la sintesis de RNA mensajero rpida que codifican proteinas que finalmente son las encargadas de la respuesta antiinflamatoria. o Se evidencia que los frmacos directamente no son los antiinflamatorios, ellos usan proteinas endogenas como antiinflamatorios. o o o o

Efectos de los glucocorticoides

Tienen efectos anabolizantes a nivel metabolico. Aumenta el metabolismo de los carbohidratos, son hiperglicemiantes. Pueden ser catabolicas a nivel muscular por que degradan proteinas musculares para favoreces l a sistesis. Modifican la actividad cardiovascular Retienen sodio Son depresores directos del miocardio Nivel central A dosis altas se relacionan con la produccion de mania, un estado de estimulacin. Pero termina por alterar el estado de nimo, puede ser la depresin la manifestacin final. La mayoria de estos serian efectos indeseables. Los antiinflamatorios reducen interleucinas que erducen la migracion de celulas inflamatorias, macrfegos y leucocitos, y vamos a ver que desde el punto de vista inflamatorio van a reducir la migracin y laproliferacion de los linfocitos. No solo inhiben la proliferacion sino que tambien eliminan la clula, son linfotoxinas. Reducen las prostaglandinas, reducen los leucotrienos, reducen la sintesis del factor activador de las plaquetas, reducen la sitnasa de xido nitrico. Esta gramn va: leucotrienos, el factor activador de las plaquetas, el oxido nitrico y probablemente tambien la bradicinina, todo esto se reduce por la activacion de los esteroides y logicamente otras proteinas. Mediadores de moleculas de ahdesion, todas estas protenas, las colagenasas.

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Usos clinicos

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Mas importante diagnostico y tratamiento de la falla suprarrenal tanto aguda como cronica (enfermedad de adinson) Hiperplasia suprarrenal congnita Tratamiento de sindrome de cushing (obviamente los esteroides tambien pueden provocar iatrogenia por cushing) Es lo irnico, ellos producen el cushing Pero cuando el paciente tiene cushing por un tumor productor de corticoides entonces nosotros podemos dar o debemos dar corticoides para inhibir el eje y la producciond e corticoides endgenos, alli si permanente, a cualqueir hora. Prueba de la dexamentazona para diagnosticar el trastorno depresivo mayor. Lo que esperamos es que cuando se da la dosis de dexametazona esto genere una inhibicion de las cantidades de cortisol. Si esto no sucede el paciente tiene una alteracion de base. Esta alteraicon del eje es parte de las alteraciones importantes para producir esta enfermedad. Estimulacion dela maduracion pulmonar en prematuros Por su efecto anabolizante favorece la produccion de surfactante pulmonar. Multiples enfermedades donde el proceso inflamatorio es su principal manifestacion clinica AR LES Protocolo para evitar el rechazo de rganos en postransplantados. Se usa antes, durante y en algunos casos pueden ser continuos. Tiene efecto direto citotoxico Se puede usar en enfermedades como linfoma Enfermedades como la leucemia linfocitica aguda. Para reducir la formacion de linfocitos y coadyuvar en el manejo de estos pacientes.

Interacciones
o o Inductores de enzimas hepticas (barbituricos, fenitoina, rifampicina) por que bajan los niveles sericos de glucocorticoides. La retencion de sodio, loq ue hace la aldosterona en el tcd es a expensas de perder potasio, si estos frmcos si se dan junto con diureticos o con sustancias como la anfotericina pueden causar hipocalemia. Potencia a los diureticos como:_ tiazidas, furosemida, acido etacrinico, antimicoticos. Y en pacientes que reciben digitalicos podemos hacer -----Esots inhibidores reversibles de la colinesterasa, son potenciados por el uso de estos, los hace ms sensibles, lo mismo qeu los receptores de catecolaminas. Potencia la actividad de las catecolaminas y de inhibidores de la acetilcolinesterasa. Pueden provocar gastropatia, inhiben la sintesis de prostaglandinas protectoras, si se administran con AINES empeoran el problema.

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Favorecen estados de hipercoagulabilidad, sis eda anticoagulantes se puede revertir la efectividad de los anticoagulantes. Inhiben la prostaciclina y el oxido nitrico queson antiagregantes. Se requiere ajustar y usar con precaucion estos frmacos en pacientes que tengan Diabetes: Son hiperglicemiantes. Insuficiencia cardiaca Hiper e hipotiroidismo Enfermedad acido peptica Osteoporosis Cataratas Enfermedad psiquiatrica. La pueden empeorar o excacerbar.

Problemas
o o Los usamos apesar de que la lista de problemas es muy grande Periodos cortos menos de dos semanas Es raro observar rams. Los mas descritos Cambios de conducta (agresividad e hipomania) Insomnio Gastropatia aguda. Pancreatitis aguda. Uso cronico Cushing iatrogenico Efecto metabolicos: sindrome metabolico iatrogenico, alteran el perfil lipidico, hiperglicemia, glucosuria, hipertension. Osteoporosis y crecimiento oseo Miopatia especialmetne con el uso de farmacos de accion prolongada. Importante tener en cuenta en los nios con asma. Aumento de la susceptibilidad a desarrollar enfermedades infecciosas. Psicosis aguda o hipomania o insomnio-euforia dependiente de la dosis. Alcalosis hipocloremica, hipopotasemia con edema e hipertension arterial. Aumento De la presion intraocular con cataratas y glaucoma. Hipertension endocraneana (seudotumor cerebral) Insuficiencia suprarrenal aguda Debido a la supresion brusca de los esteroides exogenos, que han deprimido la actividad del eje hipotlamo-hipofisis, glandula suprarrenal. Sintomas letargo, nausea, vomito, cefalea, nauseas, reduccion de peso, aumento de la presion arterial y papiledema. Procesos infecciosos, dolor de cabeza.

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Esto se aminora haciendo una reduccion gradual de las dosis Riesgo de trombosis Sindrome metabolico Demora en la cicatrizacion y reparacion tisular Hipertricosis Alteraciones de la piel Atrofia muscular Osteoporosis. Aspectos hormonales sobre la actividad reproductiva. Retardan la pubertad y el crecimiento fetal Reduce el desarrollo de las gonadas

FRMACOS INMUNOMODULADORES

Efectos inmunomoduladores
o Existen 3 formas de rta Respeusta inmediata, mediada por celulas. Mediada por celulas pero esl resultado final es que se elimina el agente causal. Entonces el atnigeno directamente puede interatuar con receptores ubicados en celulas como los linfocitos B y su proliferacion tiene accion en los plasmocitos da origen a la produccion de anticuerpos que finalmente vana a neutralizar ese antigeno. Pero puede darse respuesta mediada por clulas presentadoras de antgeno, en este caso un macrofago que logicamente mediando respuestas por interleucinas, favorece la proliferacion de otros grupos celulares, por ejemplo a travez de interleucina 2 vean uds como favorece proliferacion de linfocitos T citotoxicos. Hay posibilidades de que hay clulas infectadas por virus directamente en las interacciones con linfocitos CD8 o CD3 y logicamente tienden a la activacion de los linfocitos citotoxicos. Vamos a mirar casos en los cuales hay una respuesta pero contra tejidos endogenos, veamos entonces las enfermedades autoinmunes. Nosotros deberiamos trabajar en prevenir la presentacion del antgeno a la clula presentadora de antgeno. Pero cuando eso no es posible nos queda como siguiente paso, interrumpir aquella forma como la celula refiere el estmulo, e inica la produccion de seales para que

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haya proliferacion de estos cuerpos celulares, cuando esto no es posible nos queda como herramienta dar sustancias que dierectamente daen esas clula o los clones de esta que estan proliferando. Hasta hace poco tiempo nosotros teniamos a duras penas la posibilidad de tener frmacos para producir daos de las clulas que ya estaban proliferando, solo hasia los 80s fue que logramos identificar esta molcula: IL2 y desarrolamos una serie de frmcos que revolucionaron el captulo de trasplantes. En el transplante nos interesa que el rgano que se transplanta no sea afectado o rechazado por el sistema inmune. Vemos que dependiendo de la afinidad y del antigeno activa esa va 1, en ultimas activando la calcineurina estas proteasas de union finalmente van al nucleo y generan la produccion de receptores para los linfocitos que van a adar origen a una nuevo numero de linfocitos para cubrir la rta inmunologica. Hay vias que involucran la activacion del proceso celular para finalmente dar origen a clones de linfocitos que van a adegradar por ejemplo un tejido extrao. Hay un capitulo que es novedoso: los inhibidors de la calcineurina. Las famosas ciclosporinas Y los famosos nuevos frmacos, que modulan la actividad inmunologica. Pero aqui vamos a tener frmacos que daan la clonacion celular. Por que inhiben la sintesis de nucleosidos Inhiben la sintesis de purinas pirimidinas. Y estas moleculas tienen a ser ms deletereas, en el sentido de perjudicar otras clulas importantes de la defensa y en la fisiologia Logicamente los clasicos como la ...que la vamos a dejar como un modelo. Y aqui se esta trabajando unas pautas de loq ue se llama medicina biologica. Esta mediada por anticuerpos contra moleculas particulares de los linfocitos, entonces vamso a ver com ohay anticuerpo contra los receptores CD3, y receptores CD20 etc, pero esos no los vamos a tocar, vamos a tocar los clsicos. Los que acabamos de leer como median la respuesta inmunosupresora Agentes que tienen la posibilidad de controlar la actividad de los linfocitos. Modulan de forma importante la respuesta inmune Incluso favorecen que auqellas enfermedades como la tbc, recuerden que muchos de nosostros nos hemos expuestos y logicamente nos manetenmos alli en unes tado latente, frmacos como los esteroides al alterar la actividad linfocitica, pudieran exacerbar esa enfermedad.

Efecots inmunomoduladores
o o Actividad citotoxica Reducen la migracion de las clulas circulantes que se manifiesta como Linfopenia

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Leucositosis relativa Impide que las celulas polimorfonucleares salgan a donde esta el proceso inflamatorio Reduce la sintesis y generacion de nuevos linfocitos. Dentro de los genes estan los genes de esos factores nucleares que son importantes en la sntesis de estas molculas, unas que son definitivamente proinflamatorias: la IL 1 y el FNT, y vemos como parte de la actividad reduciendo la poblacion de linfocitos era por que reducia losq ue genes que codifican para la sintesis de interleucina 2 que es tal vez la ms importnate para la proliferacion de linfocitos. Lo que sabemos hoy es que los corticoides reducen la respuesta celular no la respuesta humoral, entonces los pacietes tendran ms exito en la medida que la enfermedad, la mayoria de procesos autoinmunes son mediados celularmente, entonces por eso el xito de estos frmacos, pero si fuera mediado por procesos humoral seria diferentes. De todas formas controlamos mediadores de la inflamacion: prostaglandinas, leucotrienos, factor activador, oxido nitrico, tambien la histamina que producen estas clulas, tampoco las deja llegar al siotio de la inflamacion por eso es que reduce esta respuesta inmune. Los corticoides alteran esas molculas de adhesion, los PMN que son las que le permiten unirse al endotelio y traspasar esa barrera

Ciclosporina
Gerenalidades
o Aparecio la revolucioneninmunologia por este frmaco. Aparecio un medicamento que tenia tenia actividad antibiotica Es una molecula de tipo peptidico Si se da por via oral podra ser degradada por el cido clorhidrico Es un frmaco que hace parte de la familia que se llamo asi por que este es el blanco de accin, la Calcineurina que es una proteina importante en la activacion de factores nucleares. Esta molecula fue de las primera que demostro que su actividad farmacolgica llevaba a la inhibicion de este mediador que modulaba la actividad Hay una molecula de reciente aparicion que esta tendiendo a reempleazar a la ciclosporina y que tiene menos efectos indeseables y es el tacrolimus. Actuan en la va mediada donde estan siendo activada esta via por antihgenos directamente o por el complejo de histocompatilibidad mayores. Y los famosos nuevos frmacos, que modulan la actividad inmunologica. Pero aqui vamos a tener frmacos que daan la clonacion celular.

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Frmacodinamia
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Por que inhiben la sintesis de nucleosidos Inhiben la sintesis de purinas pirimidinas. Y estas moleculas tienen a ser ms deletereas, en el sentido de perjudicar otras clulas importantes de la defensa y en la fisiologia Logicamente los clasicos como la ...que la vamos a dejar como un modelo. Y aqui se esta trabajando unas pautas de loq ue se llama medicina biologica. Esta mediada por anticuerpos contra moleculas particulares de los linfocitos, entonces vamso a ver com ohay anticuerpo contra los receptores CD3, y receptores CD20 etc, pero esos no los vamos a tocar, vamos a tocar los clsicos. Los que acabamos de leer como median la respuesta inmunosupresora Agentes que tienen la posibilidad de controlar la actividad de los linfocitos. Modulan de forma importante la respuesta inmune Incluso favorecen que auqellas enfermedades como la tbc, recuerden que muchos de nosostros nos hemos expuestos y logicamente nos manetenmos alli en unes tado latente, frmacos como los esteroides al alterar la actividad linfocitica, pudieran exacerbar esa enfermedad. Efecots inmunomoduladores Actividad citotoxica Reducen la migracion de las clulas circulantes que se manifiesta como Linfopenia Leucositosis relativa Impide que las celulas polimorfonucleares salgan a donde esta el proceso inflamatorio Reduce la sintesis y generacion de nuevos linfocitos. Dentro de los genes estan los genes de esos factores nucleares que son importantes en la sntesis de estas molculas, unas que son definitivamente proinflamatorias: la IL 1 y el FNT, y vemos como parte de la actividad reduciendo la poblacion de linfocitos era por que reducia losq ue genes que codifican para la sintesis de interleucina 2 que es tal vez la ms importnate para la proliferacion de linfocitos. Lo que sabemos hoy es que los corticoides reducen la respuesta celular no la respuesta humoral, entonces los pacietes tendran ms exito en la medida que la enfermedad, la mayoria de procesos autoinmunes son mediados celularmente, entonces por eso el xito de estos frmacos, pero si fuera mediado por procesos humoral seria diferentes. De todas formas controlamos mediadores de la inflamacion: prostaglandinas, leucotrienos, factor activador, oxido nitrico, tambien la histamina que producen estas clulas, tampoco las deja llegar al siotio de la inflamacion por eso es que reduce esta respuesta inmune. Los corticoides alteran esas molculas de adhesion, los PMN que son las que le permiten unirse al endotelio y traspasar esa barrera Ciclosporina Gerenalidades Aparecio la revolucioneninmunologia por este frmaco. Aparecio un medicamento que tenia tenia actividad antibiotica

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Es una molecula de tipo peptidico Si se da por via oral podra ser degradada por el cido clorhidrico Es un frmaco que hace parte de la familia que se llamo asi por que este es el blanco de accin, la Calcineurina que es una proteina importante en la activacion de factores nucleares. Esta molecula fue de las primera que demostro que su actividad farmacolgica llevaba a la inhibicion de este mediador de los factores nucleares. Hay una molecula de reciente aparicion que esta tendiendo a reempleazar a la ciclosporina y que tiene menos efectos indeseables y es el tacrolimus. Frmacodinamia Actuan en la va mediada donde estan siendo activada esta via por antihgenos directamente o por los antigenos de histocompatibilidad, complejos de histocompatibilidad mayor que lgicamente dentro de las proteinas que activan estos facores produzcan la proliferacion de genes y logicamente de interleucinas, entonces esta la calcineurina. Y lo hacen lgicamente en una etapa muy temprana en la diferenciacion delos linfocito T De todas maneras para que estos frmacos actuen los protocolos se deberian empezar a usar desde una semana y 48 horas previas al transplante, por que lo que queremos es que este mecanismo de accion que lo hace tempranamente lo que hace que estas clulas presentadoras de antgeno logren desencadenar esta proliferacion. La ciclosporina se une a una inmunofilina que se llama la ciclofilina, una vez se forma este complejo va a inhibir esta enzima que es la calcineuina que es una fosfatasa. Esta calcicneurina es una enzima clave en la activacion de este factor nuclear de transcripcion, media la ctivacion delos genes para la IL-2 y 3, de tal manera que se estaria suprimiendo un punto muy critico en la producciond e linfocitos T que es la IL-2 Tambien puede estar inhibiendo los genes que codifican para factor de necrosis tumoral y para IL- 6. Pero el resultado es que logicamente no aparecen ni los dos que son claves para en una vez que el linfocito T est estimulado aparezcan los clones de estos linfocitos T estimulados que vana a activar las celulas asesinas naturales, los linfocitos citotoxicos, y logiamente toda la rta de rechazo a ese estmulo exogeno. Debemos tener claro que la interleucina 2, claro que la lista es larga, hay unas que son por ejemplo esta es estimulante de linfocitos T (proliferacion) pero hay unas que son inhibidoras por ejemplo la 10. Farmacocinetica Hay preparados por va parenteral y por va oral La via endovenosa lo ideal es que se diluya en solucion salina o en dextrosa en agua destilada. La bd va oral tiene a ser baja, miren uds que hay preparados que pueden tener una bd mayor del 50% (20-50%) Se une muy poco a las protenas plasmticas 10% como la albumna, alli no hay riesgos de interacciones por este lado.

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La VMB por el alto volkumen de distribucion hace uqe sea variable, entonces uds pueden encontrar un pico de 5 horas de vida media, despus como se desaparece luego volvemos a encontrar concentraciones de estos VMB bifsica con picos de 5-18 horas. Es un frmaco que tiene un bajo indice terapeutico Pueden haber interacciones Depende de la funcin renal para su excrecion Es necesario hacer un monitoreo srico En algunas situaciones es importante evaluar la concentracion serica del frmco Paciente con alteraciones de la funcion renal Pacientes con trasplantes que pueden estar haciendo rechazo. Por ser muy liposoluble tambien tiene riesgo de itneracciones CYP3A4 Produce una gran cantidad de metabolitos, aparentemente no son activos farmacolgicamente pueden aparecen en liquidos, a nivel sanguineo. Genralmente son menos activos y algunos de ellos pueden explicar las rams que aparecen El 100% s eelimina sin cambios en la rina Requiere ajuestes en la dosis cuando hay enfermedad heptica, lcer y oliguria. Estos frmacos pueden tener efecto nefrotxico y logicamente pueden llevar a alteraciones de los niveles del frmaco. El ajuste de la dosis debe ser precavido en pacientes con falla heptica Usos Protocolo de inmunomodulacion de pacientes sometidos a trasplantes de rganos. Revolucion la medicina de trasplantes La sobrevida mejoro Como media la rta celular tambien hay buenos ensayos de uso en AR o la soriasis en queines no responden a terapia con corticosteroides. Rams Hasta el 75% de los pacientes que reciben ciclosporina pueden hacer compromiso de la funcion renal Hay que recomendar algunas estrategias Hidratacion antes de recibir el frmaco Monitoreo de la funcion renal Monitoreo de los niveles sricos Otros que se parecen bastante a los que hacen los esteroides Temblor Hirsutismo Hipertension Sindrome metabolico: hiperlipidemia Pero este va a terner ms problemas de tipo esttico: El hirsutismo

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Hiperplasia gingival Hiperplasia gingival Por esto este frmaco esta pasando a segundo plano, pero en esencia los otros actuan muy parecido. Llamo la atencin de los efectos indeseables En este no aparece que haga ms sensibles a enfermedades infecciosas como los corticosteroides Esta actividad que es ms preventivas no afecta la respuesta inmune y luego contrario a lo que vamos a ver con los que tienen efecto citotoxico directo que van a producir depresion de la medula osea Esta fue la gran revolucion: todo los antineoplasicos vamos a ver que es un problema es que deprimen la mdula osea, es una gran tragedia en terapeutica, y muchos de los inmunomoduladores tendran esta tragedia,a ahora no. Interaccioens potenciales Con aquellos que induzcan o inhiben la citocromo 34 Cuando se da asociado con el Sirolimus se potencia el efecto nefrotoxico El sirolimus tiende a provocar depresion de la medula y logicamente cuando se da asociado se empeoran. Pero vamos a ver que el sirolimus tiene unas ventajas en su efecto comparado con la cilclosporina.

Sirulimos
Caracteristicas
o Aparte de tenes una actividad moduladora sobre IL 2 tiene poderosos efectos antimetabolitos y antiproliferantes, esto le dio un espectro inmunomodulador en patologias y problemas medicos. Un problema de los cardiologos intervencionistas cuando colocan reemplazo, protesis endovasculares, al paciente le colocamos el stend y se mejora pero al cabo del tiempo un par de semans o meses se reestenosa por que se induce la proliferacion del endotelio, entonces frmacos como este hoy son parte del stend, impregnan el stend con los frmacos, o por el tacrolimus para reducir el efecto de la proliferacion del endotelio vascular. Farmacodinamia Se parecen Pero el blanco de accion es diferentes Tambien forma un complejo con una inmunoglobulina una proteina de union de este factor 12 este FKBP12 pero con la dierencia de la ciclosporina es que al formar este complejo no para inhibir la calcineurina sino para inhibir la rapamicina que es una enzima clave en el ciclo celular para la progresion del proceso de replicacion celular. La rapamicina se conoce tambien por esta sigla (MTOR) o

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Farmacocintica Uso por va oral Pico se obtiene en una hora BD muy baja 15% Los aliemntos grasos reducen la concentraciones sericas en un 34% Se une un poco ms ala albumina 40% Se metobaliza por la citocromo 34 y uusa para ingresar a la celula las famosas proteinas de eflujo como l aaglicoproteina P. Uno de los mecanismos de resistencia es sistetizar bastante glucoproteina P. Producen tambien varios metabolitos Algunos de ellos se pueden depositar en diferentes compartimientos biologicos que son activos farmacologicamente Sin embargo el sirulimos como tal es ms activo que el metabolito La VMB es mucho ms estable no es bifasica como en la ciclosporina puede ser de hasta 3 dias casi, loq ue permite una dosificacion especial. Para llegar a la concentracion en estado de equilibrio podemos optar terapeuticamente en dar una dosis de carga. Hacemos una saturacion de los diversos sitios de distribucion y logramos mantener estable los niveles de este frmaco. Usos Transplante renal Reemplaza a la cilosporinas y al tacrolimus si hay efectos indeseables importnates y logicamente incluye en los stends intraarteriales Es una forma de impedir la proliferacion del endotelio. Estams en los clinicos de vigilancia si es eficaz este tratamiento, hacer esa asociacion odarlo solo

Interacciones
o o o o o o o o o Frmacos que utilizan elk citocromo 34 yq ue utilizan la glucoproteina P. La toronja es un inhibidor de la glucoproteina P. Cunado se asocia a farmacos como la ciclosporina, diltiacem o la rifampicina, que inhiben la citocromo 34, hay que ajustar la dosis. Se poueden conocer si hay problemas con las interacicones tomando niveles sricos, pero en bucaramanga no lo hacen. Toca clinicamente

Rams
Sindrome metabolico, altera niveles de colesterol, trigliceridos Alteran la funcion renal al asociarse a la ciclosporina El linfocele es un acomplicacion quirurgica. Altera los niveles de potasio Se produce mucha diarrea

4.5

o o o o o

Anemia Trombocitopenia Hipo e hipercalcemia Alteraciones gastrointestinales. Estos comparados con los corticoides inhiben ms selectivamente la funcion inmunolgica, los corticoides tienen ms efecto como antiinflamatorios y secundariamente con inmunomoduladores, por eso no le ven tanto este problema. La modular esta respuesta exponemos a los pacientse a otro problema, no es gratuito el riesgo de que aprezcan linfoma o el riesgo por la depresion medular que aparezcan infecciones oportunisas o se reactiven.

Miremos un modelos de los que tienen un efecto ms directo, como su nombre lo dice alteran la sintesis de cido nucleicos, precursores de la sintesis de acidos nucleicos como por ejemplo la mercaptopurina que es un modulador, y dejarmos el metrotexate que va a tener efectos antineoplsicos.

6-Mercaptopurina
Mecanismo de accin
o o Trabaja donde se requieren sntesis de cidos nucleicos Es un buen ejemplo de l os frmacos que por ser analogos de la base purinico hipoxantina va a actuar como un bloqueador de los procesos de sintesis de acidos nucleicos y por lo tanto con la muerte celular Produce un efecto citotoxico. Es un profrmaco Debe activarse par ainterrumpir la sintesis de la base purinica. La toxicidad se da por que la celula en los procesos de sintesis pasa por tres pasos, la fase d emonoifosfato, difosfato y la forma trifosfato que es la activa, requiere que la ceula este funcionando correctamente para formar esos nucleosidos que levan a la muerte celular. Se inhiben la sintesis de nuevas porinas y logicamente y no deja convertirse a nucleotidos Estos nucleoticos pueden integrarse a los cidos nucleicos, y hace que se auna lectura erronea. Llevarana la muerte celular. Esto tambien lo generara en celular normales que tiene procesos muy activos Rams El piel Alopecia Gastrointestinales Ulceraciones Diarreas

o o o o

o o o o

4.5

Anemias Por depresin medular.

Cinetica
o o o o o o o o Debe usarse con el estomago vacio Poderoso efecto de primer paso BD es del 6% Se une ms de un 90% a las proteinas plasmticas especialmente a la albmina. VMB 10 horas. Esto es una ventaja por que pueden darse protocolos aceptados por el paciente. 1 vez al da. El efecto es prolongado por el tiempo que tarda la clula en recuperarse. Por eso en terapeutica uno habla es de ciclos Por ejemplo en transplantes se habla de Induccion Mantenimineto Es metabolizado por esta enzima por la xantiooxidasaque es parte del metabolismo del cido urico, y en pacientes con hiperuricemia se requiere que esta enzima este muy activo, y por esto se puede manupular farmacologicamente Hay una interaccion, el alopurinol que inhibe competitivamente esta enzima, reduce la sintesis de cido urico, utilizada para la hiperuricemia Si el paciente recibe este frmaco y recibe la 6 mercaptopurina, como esta inhibida la enzima que lo metaboliza los niveles de 6 mercaptopurina tienen a prolongarse por lo tanto se tiende a reducri las dosis. La excreion es renal sin cambio un 7% En 12 horas ya se ha eliminado este farmaco El resto se elimina principalmente como metabolito Se administra por via oral aunque tenga esta baja BD Sin embargo cuando se requieren dosis o niveles ms altos se puede usar IV para evitar el efecto del primer paso.

o o

o o o o o

Rams
o o o o o o o Es claro que e nmujeres embarazadas no se dan. El metrotexate se usa con fines abortivos, de tal manera que estan contraindicados. Tienen riesgo de favorecer la aparicion de patologias cancerosas Algunas potencialidad de riesgo puede presentar problemas Detencion del a medica osea. Alteraciones de las pruebas de funcion hepatica. Son eficientes inmunomoduladores pero conel riesgo de poderosa represion de la MO y de la rta, aumenta la sensibilidad a las infecciones.

Uso
o Ms que para el inicio, en terapia de mantenimiento.

4.5

o o

Hay experiencia con glomerulonefritis aguda, nefritis lupica, en algunos casos de artritis reumatoidea, enfermedad de crhon, pero esta cerca de ser un pasado por que hoy estamos tratando con anticuerpos especificopns contra los receptores de los linfocitos, vamos a ver que los CD20 con una respuestas bastante importante. Son investigaciones nuevas. Cancelorogias Leucocis agudas

Leflunomide
Caracteristicas
o o Mayoria de tratamientos por ejmplo para la enfermedad articular, la mayuoria de tratamientos estan orientados para anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral. Lo atacamos de dos dformas Atacamos a el Atacamos el receptor de actor de necrosis tumoral. Profrmaco Metabolito activo: A771726 Tienen un perfil cinetico ms agradable Se absorben ms por va oral Alta union a proteina: mayor a 80% Ms facil de manejar: VMB 28 dias No se da una dois de carga pero toca esperar cuatro vidas medias, por eso para muchos esquemas terapeuticos es importante la dosis de carga Este farmaco cambia un poquito el efecto en cintica Es tan lenta la eliminacion hepatica que por tener esta circulacion enteroheptica puede durar hasta 2 aos eliminando este frmaco. Inhibe la sintesis de pirimidina y es una de las pocas que lo hace por que la mayoria de los que tenemos inhiben la sintesis de purinas. Y tiene un blanoc de accion un factor muy bien definido inhibe la enzima dihidrooroato deshidrogenasa. Asi inhibe la producciond e pirimidina.

o o o

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o o

Efectos farmacologicos
o o Esta enzima interactua con este factor nuclear de trnascripcion, osea que inhibe la activacion de esta factor Inhibe la tirocin quinasa

4.5

o o o o o

Inhibe las proteinas Jak / Stat Inhibe los receptores de los famosos factores de crecimiento epidermoides Inhibe los genes para la interleucina 6 Tambien para las metaloproteinasas Inhibe la COX 2 que es la que media respuestas inflamatorias.

Uso
o o o Algunos pacientes con AR Po ese mecanismo de accion tambien inhiben una enzima importante para la sintesis de purinas, otra dihidrooroato sintetasa Usar metrotexate con la leflunomida tenemos un efecto aditivo por que uno inhibe la sintesis de pirimidinas y el otro de las purinas lo que hace que el efecto sea mucho ms eficiente. Seguramente la pelea lo van a ganas los anticuerpos.

Rams
o o o o Inhibe la citocromo 2C9, puede aumentar la actividad de la warfarina, anticoagulante. La rifampicina como es un inductor reduce los niveles activos del metabolito de la leflunomida en un 40%, inhibe la produccion del metabolito activo. Pacietnes que tengan hiperuricemia, este frmaco les aumenta la eliminacion de los uratos. Tienen un bajo perfil deseguridad que los hacen no apetecibles en terapeutica.

FRMACOS AUTACOIDES
Generalidades
o o El tema de los antihistaminicos esta dentro de los autacoides Auto remedio, producciond e una homona local para que en una circunstancia haga su accion en ese nivel. Ya hablamos de prostaglandinas, leucotrienos, la bradicinina. Esta amina viene de la L-histidina

HISTAMINA
Farmacologia basica de la histamina
o o Viene d ela descarboxilacion de la L-histidina Esta L histidina por medio de una descarboxilasa se convierte en histamina.

4.5

o o o

La histamina se encuentra almacenada y activada en los mastocitos y los basofilos. Estos estan en la orofaringe, piel, tgi, y de ahi que la rta cuando se susceita la liberacion de histamina sea en esos lugarres La histamina es una amina ya se conisderacomo un NT en el SNC. Terminaciones histaminergicas No es solo una rta local despues de comio algo si no a nivel del nt tenemos un nt excitatorio en el SNC

Situaciones de liberacion de histamina

o o o o o o o o o o o o o o Lleva a cabo el proceso de vasodilatacion. Esta mediada por receptores H1 mas que H2 Puede provocar como rta hipotension Aumento de la permeabilidad vascular Y edema Estos dos ultimos es por receptores H1. Cuando mencionana que el manejo antihistaminico generalmente no involucra a los receptores H2. Por que el receptor H2 esta involucrado con la secrecion de cido gastrico Cuando quiero tratar un paciente con enfermedad acido peptoica, gastritis, reflujo, ahi estaria usando anti H2. Por eso se deja en otro capitulo. Eso fue lo que cambio el manejo del manejo de la UP En el snc es neutrotrassmisor y neuromodulardor.

Efectos farmacologicos
Inotropico y cronotropico positivo: H2 Si estamos diciendo que anti H1 esta rta no la hay Broncoconstriccion: H1 La rta alergia es espasmo laringeo, borncoconstriccion Actua como mediador en reacciones de Hps tipo 1 Inmnoglobulina E mediando la respuesta de hps inmediata algo que va hacer es liberar grandes concentraciones de histamina y esto es lo que media la rta observada. Inhibicion del sistema inmunes Para tanto la histamina como para los opiaceos En determinadas sitaciones inhiben el sistema inmunes Receptores H2. Cuando pica una aveja, escorpion, mata de ortiga, se hincha, prutiro y dolor lancinante en terminaciones nerviosas sensitivas mediado por H1, cuando uno da un antihistaminico, vamos a revertir esta rta. Acciones proinflamatorias: H1? Vasculares Aumento de migracion leucocitaria: quimiotaxis

4.5

Produccion de citoquinas Cuando hay la produccion de citoquinas le pega a un cuarto receptor pero no han confirmado H4. H1: mediando la rta H2: inotropiga del corazon, y estomago H3: netamente a nivel central. H3 presinaptico Inhibe la liberacion de histamina Inhibe la liberacion de NA y ACO periferica. Quienes lo liberan? Las rtas de hps Tipo 1 mediada por Ig E Tipo 2 mediada por Ig A e Ig M. Hay rta de liberacion de histamina, la ms conocida es la liberacion de inmunoglobilina E. Liberacion quimica o mecanica Morfina o Prduce vasodilatacion, cuando lo hace libera histamina, va a tener cuando administra la morfina prutrito por esta Vancomicina o Sindrome del hombre del cuello rojo. tUbocurarina o bloqueador neuromuscular de la familia del curare o bloqueno no despolarizante o puede liberar histamina Determinados niveles de sodio extracelular.

Farmacodinamia
H1 H2 Mucosa gastrica Musculo cardiaco Celulas cebadas del encefalo Musculo liso Endotelio vascular Encefalo Media la rta de segundo mensajero del IP3 y el DAG Es un receptor metabotropico Acoplado a Gq Y posteriormente a una protein cinasa C. Enultimaslibera calcio

4.5

 H3 o

Utiliza otra proteina Gs mediada por AMPc, por estimulacion sobre adenilato ciclasa. Presinaptioco Ospecha que es un receptor acoplado a pr G.

Efectos de la histamina
Cardiovascular Vasodilatacion por histamina esta mediada por liberacion de ON Cuando se libera el ON disminuye esa presin arterial. Receptores H2: Efecto inotropico y cronotropico Habiamos hablado del edema mediado por contraccion del endotelio vascular, esa H1 hace que la celula endotelialse contraiga y se precipite el edema. Por eso es que se inflama y hace la roncha Musculo liso del tgi Aumento del peristaltismo mediado por H1 Broncocontriccion Uterino Contracciond el musculo uterino Dolor y prurito Liberacion de histamina: Rta triple. Color Edema prurito

o o o o o

Uso clinico de la histamina

o o o la histmaina como tal, la ampoyeta de histamina es muy poco utilizada por que no tiene selctividad antes se recurria cuando habia sospecha a nivel gastrico. Se colcaba histamina para ver si secretaba cido clorhidrico. Cuadros de feocromocitoma Tumor de la glandula suprarrenal Para funcion pulmonar Pero hay pruebas que son ms selectivas y que han dejado la histamina a un lado.

Rams y CI
o o Rubor, prurito, hipotension, taquicardia, cefalea, broncoconstriccion, disnea Ulcera activa, hemorragia tgi, asma bronquial.

4.5

ANTAGONISTAS H1

4.5

Tipo Antagonistas fisiologicos Adrenalina Inhibidores d ela liberacion de Cromoglicato (CROMOLIN) histamina Nedocromilo (TILADE) Ketotifeno (ZADITEN) Primera Generacion Etolaminas

Farmaco

Etilendiaminas Alquilaminas

Piperazinas

Segunda Generacin

Tercera generacion

Fenotiazinas Piperidinas Loradatina (CLARITINE) Cetirizina (ZYREC) Levocetirizina Astemizol (HISMANAL) Terfenadina (SELDANE) Acelastina ((ANELAR) Ebastina (KESTINE) Levocabastina (LIVOSTIN) Mizolastina (MIZOLLEN) Desloratadina (CLARINOX) Fexofenadina (ALLEGRA)

Difenhidramina (BENADRYL) Dimenhidrinato ( DRAMAMINE, MAREOL) Clemastina (TAVEGYL) Tripelennamina (PBZ) Clorfeniramina (CLOROTRIMETON) Bromfeniramina (BROMPHEN) Meclizina (BONADOXINA) Ciclizina (MAREZINE) Hidroxicina (HIDEROX) Prometacina (FENERGAN) Ciproheptadina (PERIACTIN)

Antagonista fisiologico
o o Adrenalina: ud dice, para este ataque daria adrenalina? Se sabe que para esta ataque se usaba para el paciente asmatico, en alguna parte todavia usan, coge la dosis total la divide en tres para tres tomas subcutanea, el problema era si tenia buena reserva cardiovascular por aquello de los efecto B1, recuerden que tambien le pega al alfa 1, ante esto era muy complicado el manejo pero si sirve.

Inhibidores de la liberacion
o o o o o o Cuando quiere evitar el ataque Cuando se adminitra da sueo. No los utilizaria cuando se libero las histamina por que no tendria ninguna funcion Debe ser utilizada en la profilaxis delos eventos. Por que lo que quiero evitar es que se despeluque el mastocito. (liberaicon de los granulo) Estabilizan membrana del mastocito.

4.5

o o o o

Por ejemplo el cromoglicato viene en gotas oftlmicas, aplicador nasal, tabletas, para buscar los sitios donde vamos a tener problemas Rinitis y conjuntivitis alergica Evitando, si ya tiene la crisis pierde su funcion. El inconveniente son las reacciones adversas: rasquia, sedacion somnolencia Prohibido para alguien que conduce.

Generaciones
Netamente cronolgicos. Primera generacion Ha tomado mucha fuerza: Difenhidramina Dimehidrinato: mareol o Media hora antes del viaje Clemastina o Tiene una ventaja Administracion parenteral y via oral Algo fundamental para tener en cuenta Nos puede sacar de mas de un problema Clorfeniramina y bronfenilamina De esto se concluye que las etalomanias son de amplio uso Depronto vamos a encontrar otro nombre conocido dentro de las piperazina Hidroxicina Metiricina Entre otros Algo que es importante en la parte de sicofarmacos son esos nombres que estan aca Piperazina, fenotiazinas, por que de alli es donde se correlaciona que la estructura quimica haciendole algunos cambios van a atener ingerencia en la parte d elos psicofrmcos. Fenotiazinas: tenemos una muy importante que la estaban tratando de sacar del mercado y llego un laboratorio y lo introdujo dentro de algunos antigripales que es la prometacina, el nombre comercial de combate era el fenegan y las piperazinas (la ciproheptadima) De este induscutiblemente la hidroxicina y la prometacina. De los anteriores difenhidramina, clemastina, dimenhidrinato, hidroxicina y prometacina Tal vez son los que ms continuan en el uso antihistaminico. Segunda generacion Gran boom Son un estrato 4 que fue subido a estrato 6 Actual combate la loratadina. Cetirizina.

o o

4.5

Viene administracion en tableta y esto facilito el uso en nios. Evastina, levocabastina, mizolastina son muy costosos. Tercera generacion Levocetirizina: no haru dotavia en el pas Son estrato 8 La desloratadina Metabolito activo de la loratadina Fexofenadina. Metabolito activo de la terfenadina. Que la habian sacado del mercado por las rams.

Caracteristicas generales
o o o o o o En general todos tienen buena absorcion va oral Y es rpida. Hay algunas excepciones Se toma la tableta y tiene su efecto a los 30 minutos. las de primera genercion por las caracteristicas del lps, atraviezan muy bien la bhe. La mayoria de texto dicen que las de segunda no atraviezan la barrera pero en algunas personas dan sueo, osea que uno no puede decir que no atraviezan. En terminos generales las de segunda generacion no atraviezan la barrera. Las de tercera son las que menos atraviezan la barrera, Esta es una condicional para el uso, no le puede colocar a un vigilante la difenhidramina. Todos tienen una mplio volumen de distribucion excepto la cetiricina que es de segunda generacion La ventaja de la cetirizina es No tiene que distribuirse tan ampliamente el efecto va a iniciar ms rapido. Es muy bueno por ejemplo para los nios, el uso de antihistaminicos en nios es precaucion, osea se coloca a decidir la razon si se va la mano puede propiciar convulsiones. Vida media biologica 4-6 horas sobre todo los de priemra generacin, esto para demostrar que las de segunda generacion amplia la vmb y por eso se puede colocar una dosis al da. Lo mismo sucede con los de primera generacin. Son liposolubles Su metabolismo es heptico. Utiliza el CYP 34 No tiene problema en cuanto a la interaccion Hay metabolizadores rapidos o lentos pero la tendendia en la clinica no es importante hasta ahora. Una de las ventajas que tienen es que hay unas que tienen un menor metabolismo, no tienen un amplio metabolismo heptico. Cetiricina (muy buen antihistaminico) Mizolastina

o o o o

o o o

4.5

o o

o o

Ellos dos por su menor metabolismo tienen una menor? relacion con el efecto que uds esperan. La ebastina, la loratadina y la terfenadina tienen efecto de primer paso. Dando metabolitos activos La ebastina: carebastina Loratadina: desloratadina Terfenadina: fexofenadina. Los de segunda genreaicon Se unen a alto grado a las proteinas plasmticas. Encima del 78% No atraviezan la barrera Esto explica por que no atravieza Tienen una alta afinidad por una comba de expulsion: glucoproteina P, presenta en la pared endotelial cerebral, el antihistaminico llega se pega a la glucoproteina y lo que hace es expulsarla de una, no ingrasa a la barera hematoencefalica. Los que tienen efecto seria por que tendria menor concentracion de la bomba de exclusion y por lo tanto se daria el efecto sedante que se les nota a algunos. Esto es algo que tambien va a cambiar con el tiempo, el mecanismo de accion anti H1, hata ahora los textos manejan esto: antagonismo competitivo reversible en el receptor H1, pero lo que se ha observado es que los antiH1 son agonistas inversos. Lo que hacen es acoplarse a los receptores en su momento inactivo y por lo tanto la rta es como si fuera un antagonista. Los antagonitas H1: minimo efecto sobre H2 y nada sobre H3. Los antihistaminicos H1 cuando se lo toman Sueo Efectos antimuscarinicos Sedacion Antihemetico Antiparkinsoniano por efecto anticolinrgico. Bloqueo muscarinico Bloqueo de receptores alfa Bloqueo de receptores de serotonina Efecto anetsico local. Estran diciendo que la molecula anti H1 tiene lo que llamamos efectos colaterales. o Puede acoplarse a receptores muscarinicos, alfa 1, serotonina, dopamina (antihemetico) tiene la parcitularidad de acoplarse, lo hacen ms los de la primera generacion o Los que tienen mayor proporcion de estos efetos colaterales son los de la primera generacion.

4.5

Por que los de segunda y tercera han mejkorado buscando quitar muchos de estos efectos. La prometacina es el que tiene el efecto anestsico Mcuhos de los frmacos de primera generacion se utilizan buscando este efecto. Efecto sedante El popular la sociedad asusa de los antihistaminicos para que los nios no molesten. o El riesgo es convulsin, por eso sugieren en colombia que los antihistaminicos solamente deberiasn ser usados para personas mayores de 12 aos.

Usos clinicos
o o o o o o o Cinetosis Trastorno vestibular Dimenhidrinato primera eleccion Esto se uso en la decada del 80 (efecto teratogenico), por eso contraindicado. Ya no se usa. Hipnotico esporadico Clemizol Penicilina, es un antihistaminico. Prometazina Tambien se ha colocado como antiparkinsoniano Pero la primera eleccion es en el empleo sintomtico de la reaccin alrgica. Urticaria Prurito Conjuntivitis alergica Dermatitis alergica Conjuntivitis atopica Picadura de insecto Ayuda en la reaccion de hps

Rams
o o o o o Sedacion con accion antimuscarinica Excitacion: convulsiones Hipotension Rta alergica En la sobredosis sistemica grave el efecto va a simular el que se produce con la sobredosis de atropina. Atropinizacion. Al final da conculsiones. Arritmias cardiacas. Astemizol Terfenadina

4.5

Por eso fueron saliendo del mercado Arritmia ventricular, con prolongacion del intervalo QT, cuando se hace sobretodo interaccion farmacologica. Ketoconazol, itraconazol, claritromicina, macrolidos de amplio uso, o que tenga un cuadro de hepatopatia. Los antagonistas H1 potencian el efecto depresor del sistema nervioso central con otros depresores ej: Alcohol Hipnosedantes. El efecto teratogenico Para el manejo del a nausea y el vmito, fue peor el remedio.

Aclaracion
o La levocetirizina si se encuentra ya en colombia.

FRMACOLOGA DE LOS ANALGSICOS OPIOIDES

Conceptos
o Opioide Cualquier sustancia que produzca efecto farmacolgico similar a la morfina y que esta antagonizado por la naloxona. Opiaceo Derivado del opio como la morfina, codeina y sus derivados semisintticos. Pero ahora se puede llamar indistintamente como sea, opiaceo u opioide. Actualmente es ms universal el opioide. Opioides endogenos Por que las personas manejan diferentes umbrales para dolor? La mujer tiene sustancias analgsicas endgenas que hacen que soporte mejor el dolor. La raza blanca hace que se tolere mejor el dolor. Raza negra: baja concentracion de sustancias para manejar el dolor. Encefalinas Dinorfinas A, B. Beta endorfinas

Origen segun accion sobre los receptores

ANALGSICOS OPIOIDES

4.5

Agonistas

Morfina (modelo) Hidromorfina Metadona Meperidina Fentanil Codeina Oxicodona Tramadol Propoxifeno Buprenorfina Pentazocina Nalorfina Naloxona Naltraxona

Agonistas parciales

Antagonistas

o o o o o o

La meperidina es una de las sustancias que mas consume el gremio mdico. Famoso por utilizado como arma no convencional: fentanil Codeina se deriva de la morfina. Hay una herramienta que no se establece como frmaco que es: la heroina que es agonista, se utiliza como droga. Buprenorfina: no ha llegado al pas, lastimosamente por que como es un agonista parcial uno puede utilizar muy poquito y voy a atener un efecto idoneo, se administra por va sublingual. La naloxona tiene el siguiente comportamiento o Ud lo administra ene bajas dosis y trabaja como antagonista o Pero si ud le diera por incrementar las dosis trabaja como agonista.

Farmacocintica
Frmaco BD VPR VMB (C) EXCRECION Morfina 24 35 2 70 R-B Meperidina 52 60 2-4 0.4-0.7 g R Codeina 50 7 2-4 65 ng R Metadona 92 89 27 450 ng R-B Pentazocina 47 65 4-5 Fentanilo 84 3-5 1 ng R Tramadol 70 20 5-6 592 ng R o Interpretacion Tienen un importante efecto de primer paso. Ya sabemos que el fentanilo solo se consigue para va parenteral endovenosa Todos tienen una union a pr relativamente apreciable excepto la codeina , pero los dems mas o menos. Cambia ne lavida media biolgica y esto es muy importante para el paciente con cancer.

4.5

Cuando esta administrando meperidina haici las tres horas de haber adminsitrado el medicamento el paciente empieza a quejarse. Tiene 2-4 horas A las 4 hroas el paciente ya est diciendo: coloqueme la siguiente dosis. Es dosis dependiente, La metadona es famosa por la utilizacion en los determinados sondromes de abstinencia. 27 horas Estos pacientes que hacen la retirada entonces hace el sindrome de abstienncia entonces tengo que colocar el opiaceo y retirarlo gradualmente Esto es importante para lo nios recien nacidos de mujeres consumidores de heroina. Por que el nuos se vuelve farmacodependiente. En concentracion es donde estamos a marcar que tan potente es el fentanilo: es cercano a 1: 0.8 ng y ahi tiene efecto con 0.8 mientras que mire la morfina: 70. El fentanilo es 70 veces ms potente que la morfina. Las concentraciones tambien van a depende de la va de administracion utilizada. La mayoria se excreta por el rion y la morfina una parte de su metabolito, tiene mas o menos 5 metabolitos por la bilis, y la metadona tambien puede salir por la bilis. Algunos de estos opiaceos su metabolismo es por el CYP 2d6 que tiene importancia farmacogenetica con aquellos metabolizadores rpidos.

Tipos de Receptores de opioides

Efectos Subtipo de R Accion Analgesia 1 k3 1-2 Analgesia Suprarraquidea 2 2 K1 Analgesia Frecuencia 2 Respiratoria TGI 2 K Psicoticos k Sedacion k Prolactina 2 Los que nos interesan para el manejo de analgesia son los receptores que hay tres tipo (1,2,3) Tambien tnemos los receptores k (1,2,3) Receptores delta (1,2) Sigma Loq ue son los miu, kappa y delta estan indicdos en el manejo de la analgsia supramedular. Osea que la analgesia de la que estamos hablando que produce el opioide es analgesia de accion central. Tmabien a nivel raquideo (medula) tenemos los 2 2 K1, la acciones analgesia central. Ellos pueden tener dos tipos de accion Una accion directa sobre el receptor

o o o o o

o o

4.5

o o o o o

Una accion indirecta modulando la rta de otros neurotrnasmisores por ejemplo modulando la rta de terminaciones glutamatrgicas y de xido nitrico. Sobre la frecuencia respiratoria: 2 y provoca depresin repsiratoria. Tgi: 2 K, disminuye la actividad Efecto sicotico: k, a usted no le quito el dolor, le disocio la idea. Sedacion: k aumenta el efecto sedante. Accion neurohumoral: aumenta la produccion de prolactina sobre los 2 y como consecuencia hiperprolactinemia.

Selectividad de frmacos opioides

Frmaco Morfina +++ + + codeina + + + Metadona +++ Fentanil +++ + Buprenorfina (+++) ++ Pentazocina + + ++ + Naloxona +++ ++ ++ Si los receptores estn ac: miu, delta, kappa y sigma, o Morfina: si se observan todos los dems el que ms me importa para ala actividad analgsica es el receptor miu, esto es lo que me dice que tan buen analgsico es. o Las cruces de bbuprenorfina estn entreparntesis por que es un agonista parcial, si se le va a la dosis cambiamos la respuesta sobre el receptor y puede despertar el dolor. o Naloxona: antagonista sobre receptores, tiene muy buena actividad sobre la mayora. o Kappa tambien tiene actividad sobre la analgsia Peptido B- endorfina +++ +++ +++ L-encefalina ++ +++ Dinorfina A ++ +++ ND Dinorfina B + + +++ ND Uno esperaria que todos los opioides tienen la misma actividad y no es asi. La b endorfina, tiene muy buena actividad sobre todos: miu, delta y kappa. Las L encefalinas tienen mayor actividad sobre los delta. La dinorfina A y B tiene muy buena actividad sobre kappa, y lo que las diferencia es la actividad sobre miu. Entonces el modelo del os peptidos opioieds endogenos es la b endorfina.

Potencia comparatica de los frmacos opioides

4.5

Frmaco Morfina Codeina Oximorfina Propoxifeno Buprenorfina Fentanilo

Potencia 1.0 0.1 10.4 0.04 30 80

Tomamos la morfina como modelo.

La codeina, hay mezclas de codeina con analgsicos tipo acetaminofen o ibuprofeno. Buinadeina. Por que la codeina es 10 veces menos potente que la morfina, esta codeina va a ser utilizada en dolores moderados. La oximorfina es 10 veces ms potente que la morfina. Propoxifeno: no tiene muy buena potencia. Buprenorfina: 30 veces mas ponte si tengo esto sumado a que es un agonista parcial eso es muy bueno por que con muy poco, tendre el efecto analgsico que quiero y evito una de las consecuencias que tiene de RAMs y es que producen tolerancia. El fentanilo es 80 veces ms potente.

Efectos
o Snc Analgesia Lo que cambio es el componenete afectivo No hay cambios en el umbral para el dolor. Puede provocar euforia pero si se le va la mano puede llegar a la disforia. Sensacion de bienestar. Manejo del paciente en quemado. Induce el sueo en ancianos Cardiovascular Vasodilatacion periferica. Uno esperaria como respuesta taquicardia, pero no existe esta, provoca bradicardia. Disminuye el gasto cardiaco Disminuye el consumo de oxgenos mioardico, sobretodo con la morfina. Util en pacientes con angina e insuficiencia coronaria TGI Regula el tono, la motilidad y la secrecin. Disminuye la actividad del TGI. Retrasa el vaciemiento gastrico Aumento del tono antral

4.5

Disminuye las secreciones Contrae e incrementa el tono del esfinter de Oddie. No se deberia utilizar para un paciente con colico bliliar. Incrementa los movimientos no propulsivo y reduce los propulsivos. Difenoxilato o lomotil. Mezlcado con bromuro de hioscina. Esto es para pacientes adultos. Provoca estreimiento. Genitourianrios: Aumenta el tono y las contracciones ureterales Reduce la diuresis Riesgo si deprime el reflajo del vaciamiento vesical Haga retencin urinaria, la complicacion seria el globo vesical. Uterino Normaliza el trabajo de parto. Meperidina. Atravieza la barrera materno feto placentaria Dentro de los medicamanetos para el trabajo de parto se colocan opioides. No altera la actividad. Respiracion Reduce la sensiblidad en el centro respiratorio bulbar al CO2 Ya no le responde a 40 mm de hg sino que le va subiendo la concentracin. Disminuye a nivel central el reflejo tusigeno. Cuando manden los antitusivos se debe usar en paciente adulto por que en nios por ejemplo paracodina de na vez entra en depresin respiratoria. Solamenta para pacientes con tos seca no productiva, acompaa en las noches que dan ataques, Inducen nausea y vmito Imaginese un paciente con ca, quimio o radio mas opiaceo, vomita por los dos

Usos clinicos
o o o o Manejo del dolor moderado / severo La esencia es que sea: morfina, meperidina, fentanilo, manejo del dolor severo. Por eso lo colocamos aparte: dolor crnico con cancer. Edema agudo del pulmon Neuroleptoanalgesia Asociacion de dos sutancias Personas que cooca el opiaceo y empieza con alucinaciones, entonces tengo que bajar una rta alucinatoria por que se le puede correr. Lo que hace es una asociacin: se coloca la mezcla de fentanilo + droperidol. De esta manera combato el problema

4.5

Neuroleptoanestesia Colocar fentanilo + droperidol + el oxido nitrico + oxigeno Oxido nitrico era utilizada en los circos como gas hilarante. Analgesia obsttrica Meperidina O bajas concentraciones de fentanilo Actualmente han llegado unas herramientas derivadas del fentanilo Sulfentanilo Alfentanilo Otros. Diarrea Difenoxilato (LOMOTIL) Loperamida (IMODIUM) Sintomatico de la tos Codeina Hidrocodona Dextrometorfano que tambien se encuentra en algunos antigripales. Se utiliza como sustancia modelo para busqueda de pacientes farmacogeneticos. Doy el farmaco a las 8 horas recolecto orina y mido el pricipio activo y su metabolito. De esta manera evaluo y es metabolizador rpido o metabolizador lento.

Rams
o Frecuentes Aguda Nausea Vomito Somnolenscia Inestabilidad Confusion Cronica Estreimiento Nauseas y vomito Espordicos Sequedad bucal Inquietud Prurito Por la vasodilatacion Hay liberacion de histamina Mioclonias

4.5

Alucinaciones Infrecuente Depresion respiratoria Dependencia Lo importante es utilizarla pero por lapsos cortos, de tal manera que se encuentra muy buena respuesta. Otras Incremento de la presion intracraneana Disfuncion sexual Sobre todo los farmaco dependientes Retencion urinaria Rigidez muscular La depresion respiratoria puede darse sobre dos sitios Actividad sobre el centro bulbar Receptore directos miu a nivel de los musculos respiratorios Cursan con la rigidez y al tener esto da la depresion. Hipotermia Colocarlos en agua caliente para tratar de diminuir Bradicardia Miosis Ojo con esta Se da por la rta de receptore miu sobre el centro parasimptico del tercer par Es el signo patognomonico de la intoxicacion por opiaceo que es la siguiente triada: o Miosis o Coma o Depresion respiratoria Alli es donde se debe utilizar la naloxona. o Si despeus de 3 administraciones de naloxona el paciente no sale del problema ud ya sabe que el coma no es inducido por opiaceos. En urgencias en un paciente en coma se debe colocar o Naloxona o Tiamina o Dextrosa al 50% o Por que le pego a las tres causas mas frecuente de coma Convulsiones Sindrome de abstinencia. Relacionado con la vida media de cada opiaceo Morfina va a crear este depues de 6-8 horas de retirado.

4.5

Puede llegar a ser mortal, los cuadros fianles pueden llegar a ser de delirium tremens Tolerancia Requiere mas dosis para llegar al mismo efecto. Algunos de estas actividades visas no van a presentar tolerancia por ejemplo la miosis.

FRMACOLOGA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Y AGENTES ANTITIROIDEOS

Hormonas tiroideas y antitiroides o Caracteristicas En todas las personas sanas es normal no palparla Importancia la doble irrigacion arterias tiroidea superior e inferior. Parte porterior de su glandula esta la paratidoides. o Sintesis de hormonas tiroideas Captacion de ion yoduro Le fascina el yodo Importante para el diagnostico. Oxidacion del yoduro y Yonidacion de tirosilos Necesito oxidarlo para posteriomente con residuos de tirosina poder hacer la yodinacion. La primera yodinacion se llama yodotirosilos o Que son el monoyodo y la diyodotirosilos. Conversion a yodotironilos Posteriormente los yodotirosilos se convertiran en yodotironilos. T3 y T4. Proteolisis y liberacion Formados T 3 y T4 teniendo algnd eposito de T1 y T2, se produce la proteolisis y liberaicon de la hormona. T4 es la que mas se produce

4.5

La activa es la T3 Conversion periferica de T4 a T3 Metabolismo Excrecion Explciacion dela grafica El yodo esta en forma de ion y tiene que cambiar, esa equivalencia para poder ingresar a la celula folicular que se encuentra en la tiroides y recordemos que la ultima instancia del yodo es atravesar la ceular folicular para llegar a donde esta el coloide El coloide que es rico en una globulina que es la tiroglobulina. Para eso necesito, el yodo que esta en la dieta pase a intestino y luego legue a la glandula tiroidea necesita una enzima que es la peroxidasa. Tenemos peroxidasa a nivel gastrointestinal y la peroxidasa la ms importante la tiroeroxidasa que se encuentra a nivel de la glandula tiroidea. Esta peroxidasa junto con el perosido de hidrogenosirve para poder incorporar el yodo dentro de la glandula tiroidea, dentro del coloide junto con la tiroglobulina. Esta seria la captacion. Captacion Concentraicon plasmtica de yodo: 0.2-0.4 ug/dl Fuentes: frutos del mar Ingesta diaria ideal: 100 ugr = 3 kg de pescado Otras fuentes: colorante de alimentos y gases de combustion. Los mas ricos en yodo son los cereales de kellogs En colombia se coloco la sal yodada Bocio de akron okio Esta es una region gringa Aqui es en giron. o Hay algo en el suelo que precipito que la poblacion general padeciera de bocio. Hay que hacerles pruebas tiroideas como base a los recien nacidos, por que hay ms de uno que puede tener hipotiroidismo neonatal, Cretinismo. Ingesta Diaria de Yodo Infantes (0-1 ao) 40-50 ug Nios (1 10 aos) 70-120 ug Hombres >10 aos 150 ug Mujer > 10 aos 150 ug Mujer embarazada 200 ug La mujer embarazada tiene que aumentar la ingesta o Hasta 200, por que son 150 para la madre y 50 para el nios. Mujeres que lactan: 200 ug, tienen que aumentar la ingesta d eyodo para que no tenga problemas.

4.5

Oxidacion Para cambiar la valencia necesaria para entrar a la celula folicular tengo que utilizar la peroxidasa que inicialmente es la gastrointestinal, pero luego en el foliculo la tiroperoxidasa. Esta tiroperoxidasa va a permitir incorporar el yodo a los residuos de tirosina, ese acoplamiento lo permite la peroxidasa. Conversion de yodotironilos La peroxidasa permite acoplar el yodo a los residuos de tirosina Si se incopora uno se llama monoyodo tirosilo, si son dos yodos diyodotirosilo. Incorporamos el yodo, cambio la valencia, y quedo monoyodo y diyodo. Para poder hacer oto esto necesitamos del eje hipotalamo, hipofisis, tiroides. En el hipotalamos estamos produciendo el factor o la hormona liberadora de tirotropina. Ese estimulo hipotalamico llega a la adenohipofisis y 25% del peso de la adenohipofisis esta a expensas de la produccion de TSH, 50% hormona del crecimiento, 25% hormona tiropidea. En esta adenohipofisis arranca el estimulo de la TSH. Esta se va directamente a la glandula tiroidea. Ese estimulo de la tirotropina hace la producciond ela captacion de la peroxidsasa ya mencionada y emepzamos a lo que se llama la organificacion Ese diyodo y la monoyodo al unirse a la tiroglobulina si usted une un monoyodo y un diyodo fpormamo T3: triyodotironina, esta ya seria una tironina. Si une dos diyodos formamos T4. Tetrayodotironina o tiroxina. Proteolisis y liberacion Ellas van a producir el fenomeno de proteolisis y la liberacion del a hormona para irse actuar a los organos blanco. Entonces a yodotironilos mediado por la peroxidasa, hay transferencia enzimatica de grupos y la T4, va a crecer y se va a estimular por la terminacion amino y la T3 por la terminacion carboxi. Siempre la peroxidasa esta trabajando alli. Alli es uno de lso sitios utils del peroxido de hidrogeno. Para producir estos efectos se necesita de dos fenomenos la endocitosis, y la tiolendopeptidsas por que la t3 y t4 esta incorporada a la tiroglobulina, este enlace lo tengo que romper, es el tiol y este por que tiene enlaces disulfuro, al romperlos se libera la hormona y queda la tiroglobulina nuevamente en el coloide. Conversion T4-T3 Se produce mas T4: T4: 70-90 ug dia

4.5

T3: 15-30 ug VAD T4: 10 L T3: 40 L Ambas tiene un amplio VAD. Se formo T4 pero tiene que llegar a formar T3, para esto debo quitar el yodo, se utilia una deyodinasa la 5deyonidasa. Hay de dos tipos de 5deyonidasa Tipo 1 o En el higado y rion o Es la ms importante sobre todo la del higado Tipo 2 o Esta en la grasa parda y en la hipofisis Toda esta produccion va a tener una reserva 800 ug T4 54 ug T3 Aqui se quito este yo do que esta en la posicion 5

Preparados Comerciales Levotiroxina (T4) EuthyRox Liotironina (T3) Cynomel Triyodotironina Tertroxin (T3) T3-T4 Euthroid 2 Tiroxina sodica Anhidra Eltroxin Tirotrofina Tytropar TRH Thypinor Euthroid 2 es tal vez la mezcla que mas se utilia y que dejan prescribir por el mdico general. Tenemos tirotrofina tsh y trh: metodo diagnostico, esas dos se tienen para pruebas funcionales para saber si es o primario en la glandul, o secundario en la hipofisis o terciario en el hipotalamo. La T4 loq ue promueve es la conversion periferica osea puedo tner poco pero lo que quiero es buscar la rta y quiero que hag ala conversion periferica a T3 y esta si haga la rta celular que es loq ue quiere. Esto es lo que busca la T4 La t3 , la liotironia que es solo t3 es la que es acitva, pro puedo tener la mezcla, relacion 4:1, 4 moleculas de t4 por una molecula de T3 Como se que la t4 es la que mas dura debo tener mayor produccion o mayor concentraicon y menor la T3 Ella va a trabajar directamente en la clula afectada. Transporte

4.5

Utiliza varios mecanismos de transporte pero el que mas utiliza es la globulina fijadora de T4. GFT4 Hay otra que es la transtirretina que es importane en el mecanismo de accion. Albumina: La hormona tiroidea usa las dos formas de proteinas: o Albumina y globulina Puede estar alterada esa union, o el tranporte por EL EMBARAZO Aumento de la concentracion de estrogenos que aumenta la fijacion de la hormona tiroidea por las proteinas plasmticas. Metabolismo En general T4 y T3 se utiliza heptico, por conjugacion utiliza Sulfatos Glucuronato Excrecion biliar 20-40% las dos. Las dos hacen ciclo enteroheptico. No se sabe que sucede con la hormona desde que se metabiliza. Del 2-5% se elimina por rin. No toda la T4 se transforma en T3, tenemos la t3 inversa, un 38% de la prodccion de T4 se transforma en T3 reversa, esa T3 inversa es la 3-3- 5 entonces para la conversion utilice una deyonidasa en la posicin 5. Entonces si tengo T4 y utilizo la 5deyonidasa se va a t3 normal, si utilizo la 5 deyonidasa se transforma en T3 inversa que no tiene actividad. Dosis equivalente de productos tiroideos Preparacion Hormona Natural Tiroides Usp Tiroglobulina Tiroides potente Hormona sintetica Levotiroxina Liotironina Liotrix Dosis equivalente Composicion Relativa T4 T3

60 mg 60 mg 45 mg

25 2.5 3.1

1 1 1

0.05-0.06 15-37.5 mcg 50-60 mcg T4 12.5-15 mcg T3

1 0 4

0 1 1

4.5

Para que se den cuenta de la composicion relativa de T3 y T4 en las presentaciones disponibles. El liotrix en nuestro medio seria el Euthroid 2: T3/T4 Lo que se hacia antes: es farmacopea USA.

Hormona

Potencia biologica

T1/2 dias

Union a prs %

Levotiroxina T4 1 6-7 99+ 80 Liotironina T3 4 <2 99+ 90 La base de todo es ta en la vida media Es ms potente la T3 que es la activa, la T4 sirve pero menos. Por eso es que se produce ms y por eso la reseva es mayor de T 4 que dura mas tiempo Ambas se unen altamente a proteinas La absorcion es muy similar, muy buena bd oral. Liberacion de la hormona o Se controla por un feedback de sas corta y de asa larga o Corta: entre la tiroides y la adenohipofisis o Larga: tiroides y el hipotalamo. o A alta concentracion suprimo produccion y ya no tengo mas produccion. Acciones de la TSH o Para acumentar la secreciond e T3 y T4 o Estimula la sintesis y liberacind e hormona tiroidea o Aumenta captacion y organificacion. Es el que arranca el proceso. Sin tener el tsh no tengo como incorporar el yodo. o Activa la adenilatociclasa o Aumento AMPc o Aumento el inositol trifosfato o Aumento la produccion de calcio que es necesario para la actividad de la peroxidasa. Mecanismo de accion o Parecido al de los esteroides. o Es receptor a nivel del nucleo. o Los esteroides trabajan en el citoplasma o La T3 es la activa, este tiene una particularidad y son dedos de Zins, estos dedos son encesarios para encontrar el sitio de acople a la fibra del DNA, o El receptor tiene dedor que se activan cuando se hace el acople de la hormona con el receptor, en el nucleo entonces ellos activan unas zoans especiales de la transcripcion.

Relacion dela liberacion de hormonas 20 1

Absorcion oral %

4.5

Al fina l elque queda activado es el T3, este entra en el nucleo, y en el nucleo trabaja con un receptor retinoico, recuerdan la transtirretina? Entonces aca, el receptor permite forma el complejo con su propio receptor a nivel de DNA. o La rta de ese receptor de la hormona va implicar nueva sintesis proteica, cambios en la transcripcion del dna rnam. Acciones o Homona anabolica o Necesaria para desarrololo y crecimiento. o Juegan parte importante: hormnona del crecimiento, la tiroidea, la insulina. o Cuando tenga baja talla son hormonas que hay que evaluar. o Mielinizacion y desarrolo y funcion cerebral. o Tiempo critico de incorporaicon del yodo a la hormona tiroidea es durante todo el desarrollo embrionario fetal hasta despues de 6meses de nacer. o Si en ese tiempo: 15 mees: no hubo una buena incorporacion el paciente va tener cretinismo, baja talla y retardo mental. o Aumenta actividad metabolica y consumo de oxigeno a nivel cardiaco. o Aumenta numero, tamao y actividad de las mitocondrias. o Producciond e calor. o Hay produccion de energia. Es el efecto calorigenico o Aumenta la actividad de na/k atpasa. A umenta el consumo de energia. o Estimula el metabolismo de carbohidratos como es su absorcion en el tuo digestivola captacion celular de la glucosa, la produccion de la glucolisis, gluconeogenesis y secrecion de insulina. o Vmoas a producir toda esta hormona por que la celula lo requiere para poder crecer. o Eleva las necesidades de vitaminas. o Estimula metabolismo de los lipidos, movilizacion desde el tejido adiposo. o Promueve la concentracion de los acidos grasos libre y hay mayor oxidacion de estos. o Disminuye niveles de colesterol, fosfolipidos y TAG. o Aumenta FC, cronotropico, inotropico positivo. o Aumenta contractilidad cardiaca. o Aumento en el flujo sanguineo, aumenta vasodilatacion generalizada, sobre todo cutnea. Colorado Calor o Aumento del gasto cardiaco por aumento del flujo y del volumen. o Estimula la respiracion, motilidad gastrointestinal, secrecion del tubo digestivo. o Aumenta la funcion cerebral y muscular. Medicamentos y condiciones que afectan la levotiroxina o Productos que contienen aluminio Antiacidos Hemodialisis Desodorantes

4.5

Cremas con acetato de aluminio Estamos hablando de mayores concentraciones Disminuye la absorcion de T4 o Sulfato de hierro Disminuye la absorcion de T4 o Sertralina Antidepresivo o Otros inhibidores selectivos de la recaptaciond e serotonina. Paroxetina Fluoxetina Prozac Incrementan la eliminacion de T4. o Inductores enzimaticos Carbamacepina Anticonvulsivante Fenitoina Anticonvulsivante Rifampina Familiar de la rifampicina Fenobarbital Anticonvulsivante Inductores enzimaticos: incrementan el metabolismo y depuracion dela hormona La vida media de la hormnona va durar menos. o Embarazo Incrementa demandas de T4 o Edad: Disminuye la depuraciond e T4 o Mal absorcion Disminuye la absrociond e T4. o Esto espara hablar del bocio endemico tto con tiroxina Nrmalemte se da esto, hipofisis, ud mide TSH pero en estas glandulas que son hipofuncioanantes tiene una TSH que supuestamente es normal pero como no sirve empieza a incrementarse la produccion. Por eso se aumenta la funcion de TSH, y ahi es donde mide T3, t4 y tsh, y alli es donde encuentra T3 y T4 bajas, y TSH elevada. Alli en tratamiento es administracion de T4 por que hae feedback negativo, suprime la rta sobre la adenohipofisis y se hace conversion periferica para la actividad de la T3. Es ms fisiologico dar Ta para que haga el resto en la periferia. Hallazgos clinicos o Hipotiroidismo neonatal 1:4000 RN

4.5

Dx por laboratorio pero por inspeccion ve que el nio tiene cierto fenotipo. Hipertelorismo, baja implantacion de las orejas Macroglosia Distancia frente y surco nasolabial es mucho mas amplio que el normal A veces dao en tabique nasal. Disnea, cianosis, ictericia, hernia umbilical, cierre tardio de fontanelas y reduccion del coeficiente intelectual. Mayoria de los RMS la mayoria son leves, Hipotiroidismo de la infancia Retardo en crecimiento Maduracion osea lenta Deficiencia mental Denticion retardada. Hipotiroidismo en la adolescencia Retardo en creimiento Aumento del tamao de la silla turca Pubertad precoz. Hipotiroidismo en adulto Letargia Astenia Adinamia Xerodermia Perdida excesiva del cabello Debilidad muscular Somnolencia Alteracion de la memoria Aumento de peso Disminucion de la agudeza auditiva Parestesias Menometrorragias Edema periorbitario Macroglosia Sindrome del tunel del carpo Derrame pleuropericardico Falla cardiaca. Hipertiroidismo en el anciano Inestabilidad emocional Desilusiones Alucinaciones Psicosis franda Come mixedematoso

4.5

Emergenca clinica. Hipotermia Shock hipovnetilado Hipercapnia severa Hiponatremia Sindrome de secrecion inadecuada de la hormona antiduiretica Bradicardia Relajacion lenta de los reflejos osteotendinosos.

AGENTES ANTITIROIDEOS
Hherramientas o Intervienen con la sintesis de hormona o Inhibidores ionicos (bloquean el transporte) o Yoduro o Yodo radiactivo o De estas herramientas los que ms se utilizan Intervienen en la sintesis de hormonas Yodo radiactivo

Intervienen con la sintesis de hormona

Clases o Tiourilenos Propiltiouracilo Metimazol Carbizol o Derivados de la anilina o Sulfonamidas o resorcinol Mecanismo de accion o Interfiernen con la yodinacion: incorporacion de m,olesculas de yodo a la molecula de tirosina. o Inhbe la yodinacion a yodotironilos.

4.5

Formaicon de T3 y T4 o Inhiben laperoxidasa Evita captacion, organifiacion y todo el proceso con la peroxidasa. o El propiltiouracilo inhibe la 5deyodinasa, no puede hacer conversion periferica o Metimazol; antagoniza el efecto de la hormona. o Esta involucrado en casi todos los pasos. Oxidacion Cambio de valencia de la formacion de yodo Incorporacion al coloide con la tiroglobulina Formacion de yodotironilos Conversion periferica. Farmacocinetica. o Ambos se absorben muy bien y de manera rpida o 80-95% de BD. o VMB marca la diferencia Propiltiouracilo 1-2 horas Metimazol 6-13 horas. o Metabolismo hepatico o Union a proteinas Propiltiouracilo: 75-80% metimazol: 0% o Excrecion renal y por leche materna Renal: propiltiuracilo <35% Metimazol: <10% Leche materna 0.1/1 relacion 0.1/1 significa la relacion entre la concetracion plasmtica de la mama vs lo que se encuentra en eleche materna. Propiltiouracilo 0.1 Metimazol 1 Es mas grave metimazol., por eso si una seora tiene hipertiroidismo les da por darle metimazol vuelve hipotiroideo al bebe. Rams o Propiltiouracilo Agranulocitosis Odinofagia y fiebre Erupcion papular urticariana Artralgias Nausea y cefalea generalizada Fiebre medicamentosa o Meitmazol

4.5

o o

Rta clinica en 6-12 meses. Vmb larga Dosis unica diaria Fiebre Rash Agranulocitosis 0.2-0.4% Hepatitis toxica Sindrome lupico Ictericia Ante la evidencia de estas reacciones adversas nos pasamos a la otra herramienta qeu dijimos que era el yodo radiactivo. Despues de dar propiltiouracilo notamos que son glandulas tiroideas muy fiables, facil sangrado, es una de las caracteristicas de la glandula hiperplasica, facil sangrado, muy vascular. Ictericia, un rash maculo papular, hepatotoxico sobre todo el metimazol.

Inhibidores Ionicos
Tiocianato o Repollo o Inhibe la organificacion igual que lo hace el perclorato. o El perclorato aparte de producir problema sobre la tiroides suscita anemia aplasica. o Pilas con mujer embarazada, no debe consumir repollo. Por que suscita hipotiuroidismo

Yoduro
Mecanismo de accion o Es rico el lugol o Tiene la tintura de yodo. o Autoregula o Inhibe la sintesis de yodotirosina y yodotironina o Si inhibie la yodotirosina: efecto wolff

4.5

o o o o

o Rams o o o o o

Si inhibe la yodotironina efecto charkoff De manera rapida Duracion de efecto poco Antagoniza la accion de la TSH y del AMPc que son necesarios para liberar la hormona T3 y T4 Endocitosis y proteolisis Algunos lo utilizan para bajar de peso.

Angioedema Hemorragias cutaneas Rxs de hps Purupura trombocitopenica Yodismo Sabor metalico Ardor en la boca y fauces Odontalgia Gingivaldia Sialorrea Resfrio, tos Edema pulmonar Los otros tratamientos son o Retirar la tiroides y si no enemos el otro.

Yodo radiactivo
Caracteristicas o Los que mas se utilizan yodo 131 y yodo 123 o Ms usado es el 131 o VMB 8 dias o Emite Rx y tradiaciones B. Mecanismo de accion o Pignocitosis o Necrosis o Desaparece el coloide. o Fibrosis o Loq ue hacen en mgrandes masas es colocar yodo radiactivo de esa manera disminuye el tamao y lo hace mas operable. Usos o Hipertiroidismo

4.5

o Diagnostico del trastorno tiroideo o Hay unos que sirven para diagnostico y a la ves para tto del trastorno. Ventajas o No muertes o No se expone a otro tejido o No hay riesgo quirurgico y es barato Desventaja o Hipertiroidismo secundario o Contraindicado en embarazadas Por las radiaciones puede ser abortivo. o Contraindicado enm pacientes nios y jovenes por que lo dejo bajito o Alli esta la base de la enfermedad de graves que son anticuerpos en la glandula ante la accion de la hormona y aqui tenemos el exofalmos. o Hipertiroideo aumenta grasa retroocular. o Antes venia a blanco y negro, pero ahora viene a color que es la centillografia y la gamagrafia. Y despues con campo oscuro si hace biopsia se ven los colores de fierente manera para ver si la masa es hiper o hipo funcioanante. o Una galndula hiperplasica la puedo volver atrofica, la cirugia es muy larga. Hipotiroidismo y embarazo: o Moderado no requiere tto o El propiltiouracilo es el frmaco de eleccion o A dosis bajas o Control estricto de laboratorio T3-T4 TSH o Muchas veces hay asociacion con betabloqueadores Por que un pacienmte hipertiroideo va estar tembloroso, con una actividad simpatica alta, puede estar taquicardico, aumento de la fuerza de contraccion. Enfermedad de graves o Inhibir la produccion hormonal o Destruir la glandula con yodo radiactivo o Cirugia o Si voy a colocar frmacos 50% d elos pacientes recaen, son pacientes que terminan en yodo radiactivo o 15% hipotiroideos, hay que ponerles hormona.

ADRENERGICOS Y ANTIADRENERGICOS

4.5

Secrecion hormonal o Participacion de secrecion de factores reguladores por parte del hipotalamo que van a estimular la liberacion de FSH, y de LH. o Estas dos hormonas van a regular el crecimineto o La FHS estimula la espermatognesis. o La LH promueve la esteroidogenesis. o Los esteroides se originan como materia prima del acetato ms el colesterol , de alli viene la cascada de sintesis de hormonas esteroideas. o L ainhibina producida por las cluals de leydi a nivel testicular hace un feedback sobre la secrecion de lh y fsh para disminuir la secrecion secundaria de andrgenos. Secrecion androgena masculina o 95% de los androgenos se secretan a nivel testicular. o 5% a nivel suprarrenal. o Ppal hormona y la que se produce en mayor cantidad es Testosterona o Tambien hay otros Dihidrotestosterona Androstenodiona Deshidroepiandosterona Secrecion androgenica femenina o Ovarios principal o Galndula suprarrenal o A diferencia del genero masculino los dos principales son Testosterona Androstenodiona Conversion periferica de testosterona o En tejidos perifericos Piel Prostata Vesicula seminal o Hay una enzima 5 alfa reductasa Convierte la testosterona producida en testiculos y suprarrenales en la forma activa de un androgeno que es la 5-alfa dihidrotestosterona No es la testosterona la responsable principal del os efectos andrognicos. La responsable principal de estos efectos es la 5-alfa dihidrotestosterona que es la responsable de los efectos hormonales y que al final se caracteriza por que tiene una mayor afinidad por el receptor androgenico.

4.5

Esto es de interes cuando estemos revisando los mecanismos de accin de algunos frmacos. Los androgenos: testosterona, Androstenodiona, Deshidroepiandosterona son la fuente de estrogenos en hombre y mujeres posmenopausicas. Hay una enzima en algunos tejidos perifericos que es la aromatasa, que convierte los androgenos en un estrogeno que es el estradiol. Los niveles de estrogenos o elevados que se encuentran en hombre y mujeres posmenopausicas la mayor parte de ellos vienen por conversion periferica a partir de estradiol. Nbo es raro decir que los androgenos tambien pueden tner efectos feminizantes. Efectos fisiologicos de los andregnos. o Virilizacion del tracto urogenital en los feots masculinos o Desarrollo de los caracteres sexuales secundarios o Crecimiento de genitales externos o Distribucion de vello corporal y pubico o Estimula la secrecion de glandulas sebacea o Desarrollo muscular y pondo estatural. o Promueve la fase de crecimiento acelerado Relacion con el crecmiento pondoestastural Estatura se alcanza, Hay un brote de crecimento lento y uno rapido, Despues de que cesa el de crecimeinto rapido se cierra los cartilagos de las epifisis de los huesis largos y alli no hay ms crecimiento. o Crecimiento de prostata y v. Seminales o Efetos anabolicos netos con un balance de nitrogeno +. o Promueve la sintesis de prs o Estimulo de la eritropoyesis o Promueve la espermatogenesis o Influencia los cambios sicologicos y comportamentales propios del gnero masculino. Mecanismo de accion o Casi comun ara todas las horjmonas exogenas o Unirse a un receptor especifico en sitios de cromatina nuclear. o El igando citoplasmatico junto con el farmaco se dirigen al nucleo, se ponene en contacto con la membrana nuclear, se libera el frmaco de su ligando y este frmaco se une a un receptor o esta hormona endogena o la administrada endogenamente a un receptor localizado en sitios especificos de la cromatina y promueven la sintesis de proteinas. o Se sintetiza especificamente una banda de DNA, se duplica una de RNA identica. o Tiene que salir del nucleo como rna o Dirigirs a los ribosomas e inducir la sintesis dep roteinas Farmacocinetica o Naturales (T)

4.5

Absorcion y efectos de primer paso de la testosterona Se absorben casi completamente a nivel de la mucosa gastrointestinal El gran inconveniente es el gran efecto de primer paso. Disminuyen importante mente la biodisponibilidad Por eso no se utilizan en terapeutica o Sinteticos Se utilizan principalmente Derivados alquilados (VO) tiene grupos alquilo en la molecula. Mesterolona Metenolona Fluoximesterona Metiltestosterona Oxandrolona Etilestrenol Estanozolol Se diferenciasn de los androgenos naturales, por esta modificacion evitan el efecto de primer paso. Mayor bd Mayor duracion de la vida media Son biotransformados ms lentamente por el higado. Sales de ester (IM) Son souciones oleosas inyectables Suficientemente liposolubles Cuando se depositan en el sitio de aplicacion se van liberando de manera lenta y sotenida, a una concetracion estable a travs del tiempo. Por eso sus efectos duran un tiempo variable despues de unas horas de aplicacion. Como vienen en sales de ester son derivados de testosterona. Enantato de testosterona Propionato de testosterona Cipronato de testosterona Acetato de testosterona Undecanoato de testosterona Metabolismo es ms lento por el higado, tienen mayor duracion del efecto Tienen mayor vida media. Mayor potencia que los derivados alquilados. o Metabolismohepatico o Excrecion urinaria por secrecion tubular Usos clinicos o Hipogonadismo

4.5

o o o o o

Primario o secundario Suplemento estrogenico? Se reconoce como no desarrollo de carateres sexuales masculinos, son azoospermicos Terciacio Primero se recuperan los catacteres sexuales secundarios La espermatogenesis es mucha ms demorada. Despues de dos a trs aos de tto. Caracteres sexuales despues de 3 y 6 meses de inicio de tto Retardo de crecmiento pondo estetural Sindrome de baja talla Post estudios de los factores que determinan retardo en crecmiento. Es necesario que no se haya completado la fase de crecimiento rapido, que no haya cierre de los cartilagos de las epifisis de los huesos largos. Estudios Radiograficos Homonales Carpogramas Para determinar la edad osea. Usos a dosis bajas y con seguimiento estrecho para permitir cremiento progresivo y a brotes. Por que si hay un crecimiento rapido se cierran rapidamente los cartilagos. Estimulo de la formaciond ela matriz osea por parte de los androgenos Por eso tienen indicacion para la osteoporosis postmenopausica en el varon Anemia aplasica, hay problemas a nivel medular que se puede mejorar con el uso de androgenos y se puede evitar la anemia secundaria, La infertilidad por oligospermia Tambien en las mujeres hay derivaods que se pueden utilizar para el uso o tto de la endometriosis Los niveles de estrogenos tieen efectos de disminucion de la secrecion dela FSH y de la LH y estos a su vez no van a poder estimular eficiente mente el crecmiento endometrial ni los cambios que se producen a nivel del desarrollo y la maduracion del ovulo y por lo tanto s evita que el estimulo de fhs, Lh, estrogenos y progestgenos produzca modificaciones a nivel de los sitios ectopicos donde prolifera endometrio por fuera de la cavidad uterina. Induccion de un efecto anabolico neto. Que produzca un balance de nitrogeno positivo Indicacion Pacientes politraumatizados con dificultad para recibir una dieta adecuada. Pacientes con enfermedades cronicas debilitantes Cirugias mayores con compromiso importante del estado nutricional. Tumores malignos que deterioren el estado nutricional.

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Para que exista un trabajo positivo de los androgenos tiene que ir acompaado de una dieta o Produce un balance de nitrogeno +, produce un aumento del peso corporal o De los androgenos los efectos fisiologicos es el efecto hormonal y el efecto anabolico. No hay ningun preparado androgenico que no tenga en mayor o en menor grado efectos anabolicos, por lo tanto sone fectos diferentes en tejidos diferentes pero siempre los tendrn, van de la mano. Efectos anabolicos de los estrogenos o Disminuyen la excrecionurinaria de nitrogenados o Aumento de la sintesis de proteinas o Retencion de minerales y oligoelementos o Disminuye la excrecion urinaria de calcio, sodio, potasio, cloro, grupos fosfato, azufre y zinc. o Retencion de sodio y agua o Aumento del desarrollo muscular o Efectos anabolicos en hombres normales los efectos son transitorios y de corta duracion, son mucho mas notables en la pubertad, mujeres, varoens con hipogonadismo. o Tambies es posible que existan mujeres que utilizan androgenos como sustancias dopantes para aumentar el rendimiento deportivo. o Promueven la mineralizacion osea o Dismuyen las HDL y aumentan las LDL. Efectos anabolicos de los androgenos o Metenolona 1:1 (vo) o Ciprionato, propionato (T) 1:1 VO o Enantato (T) 1:1 VO o Fluoximesterona 1:2 (VO) o Oximetolona 1:3 VO o Oxandrolona 1:3 VO o Decanoato nandrolona 1:4 IM o Estanozolol 1:6 VO o Etilestrenol 1:8 VO o Primer numero: efecto androgenico o Segundo numero: efecto anabolico o El efecto anabolico en hombres que tienen iveles adecuados de androgenos, el efecto es transitorio y de corta duracion para poder mantenerlo como un estimulante de la actividad fisica tienen que tomarlo de manera permanente. Reacciones adversas o Efector virilizantes Hay derivados para la anticopcepcion hormonal derivados de la 19 nortestosterona o Masculinizacion del feto femenino Por eso no se deben utilizar androgenos en el embarazo. o Efectos feminizantes

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o o o o o o

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Si se hace un tto inadecuado en mujeres y hombres posmenopausicos debido a que se desvian por la via de la conversion periferica de la aromatasa a estrogenos. Efecto secundario la ginecomastia. Hemorradia uterina disfuncional Alteracion del crecimeinto pondoestatural Oligospermia, azoospermia, fibrosis testicular. Por el uso prolongado Hiperplasia prostatica Disfuncion hepatica Uso por mas de 3 aos Tumores hepaticos Tipo carcinoma Mayores de 5 aos Metabolico Aumento de peso Edema Aumento de la resistencia a la insulina Hipertrofia muscular. Cardiovasculares: HTA Hematologico: aumento del hematocrito: promueve la eritropoyesis.

Antiandrogenicos
Mecanismo de accion o Antagonismo competitivo de receptores androgenicos (ACRA) o Inhibidores de la 5 alfa reductasa (IE5-AR) si esto ocurre la gran mayoria de testosterona no se convertira en dihidrotestosterona. o ACRA + IE5-AR Hay algunos que tienen accion mixta, combinacion de las dos primeras. o Inhiben la sintesis de testosterona nivel testicular o Disminuyen liberacion de FSH y LH o Dependen de la condicion clinica, no todos se utilizan en todos los casos.

ACRA 4.5

Esteroides (relacion estructural ocn esteroides) o Acetato de ciproterona (efecto progesterona) VO Se deriva d elos progestagenos Tiene efecto antiandrogenico En forma de acetato expresa sue efecto progestacional Es capaz de inhibir la secrecion de FSH y LH. Puede verse solo o asociado a un estrogenos en mujeres con hirsutismo y con efectos anticonceptivos, para inhibir la maduracion y la ovulacion ovarica. o Indicaciones de acn, hirsutismo, anticoncepcion. o El acne y el hirsutismo puede ser muchas veces la manifestacion de un sindrome virilizante y una de las razones ms frecuentes es el ovario poliquistico. o Asociados a un estrogeno son indicados en la anticoncepcion hormonal. No esteroides o Flutamida o Nilutamida o Bicalutamida o A pesar de que este es un mecanismo de accion basico, A dosis mayores inhiben la sintesis de testosterona o Indicacion en Ca de prostata, asi como muchos carcinomas de mama son estrogeno dependientes la gran mayoria por no decir que todos los carcinomas de prostata son androgeno dependientes. Espironolactona o Inhiben la sintesis de Testosterona. o Administracion VO o Indicacion del hirsutismo o Se puede dar espironolactona cuando los derivados esteroideos estan contraindicados por alguna razon.

IE5-AR
Frmacos o Finasterida o Turosterida o Administracion via oral o Indicacion en hipertrofia benigna de prostata.

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Disminucion de la secrecion de FSH y LH

Frmacos o Se utilizan anlogos del factor liberador de LH o Los factores liberadores de Lh tienen dos efectos segun como se utilicen Forma ciclica Estimula la liberacion de Lh por parte de la adenohipofisis Forma continua Bloqueo de la liberacion de LH No se estimulan las celulas de leydy a nivel testicular para producir los androgenos tipos testosterona. o Se aplica por va subcutanea. o Buserelina o Goserelina o Levoprorelina o Triptorelina o (Factor liberador de LH) o (SBC) Farmacocinetica o Aministran en forma continua Indicaciones o ca de prostata o ca de mama estrogeno dependiente o Mujeres postmenopausicas o endometriosis o pubertad precoz

Inhiben La Sntesis de Testosterona

Caracteristcas

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o Son los menos utilizados Mecanismo de accion o Disminucion del aactividad de la enzima de la 17 alfa hidroxilasa en la va de sintesis de pregnenolona. o La materia prima a partir de la cual se producen los progestgenos se producen los andrgenos. Frmacos o Espironolactona o Ketoconazol o Se admionistran por la va oral o Son de poco uso o Pero si hay algun uso para ellos el mas reconocido es la espironolactona o El ketoconazol primariamente es un farmaco antimicotico pero como efecto secundario tiene efecto antiandrognico por ese mecanirmo. Uso o Hirsutismo

Indicaciones de uso clinico, no son de todos, ya especificamos para cada uno cual es su indicacion. o Sindromes virilizantes o Pubertad precoz o Anticoncepcion oral o Hipertrofia y ca prostatica Para esta no se usa la espironolactona. o Disminucion de la libido En aquellos individuos con comportamientos agresivos relacionados con el aumento de androgenos o Ca de mama Para esto no se utiliza el ketoconazol o Endometriosis

TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LAS DISLIPIDEMIAS

Caracteristicas o Disminuciuon de las diferentes fracciones de los lipidos sericos. o Dislipidemias

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Conjunto de enfermedades donde hay alteracion del metabolismo lipidico Produciendo modificacioens de una o ms fraccioens lipoproteicas Pueden cursar con niveles bajos, medios y altos de diferentes fraccioens lipidicas. Puede ser hiperlipidemica, normolipidemica o hipolipidemica. Una expresion de ella es la variacion en los niveles sanguineos de las diferentes fracciones,. Serie de alteraciones de tipo fisiologico, metabolico y patologico que afecta el endotelio vascular. Explicacioens de la grafica o Hay una lipoproteina son particulas semiesfericas compuestas por lipidos y proteinas que tienen nucleos compuestos por triglicceridos y en su periferia por colesterol o esteres de colesterol. o Tambien tienen proteinas, esas proteinas tienen diferentes denominaciones que tienen importancia para reconocer a los receptores en los cuales interactuan con diferentes tipos de tejidos. Ademas le dan una conformacion estructural a las lipoproteinas. o Los quilomicrones tiene la proteina B100, estas proteinas estan ubicadas perifeciamente tienen papeles funcionales en la molecula. o Aqui vemos un enterocito, aqui estan representadas las vellocidades del enterocito, esta motita es una particula de lipidos ingeridos en la dieta, los lipidos tienen un proceso digestivo particular donde participan las sales biliares, que actuan sobre esas micelas y descomponen cada una de sus partes, se desprende y se absorbe el colesterol, los triacilgliceroles, se convierten en mono, en diacil y en monogliceroles. Y de ahi se absorben como monogliceroles o monogliceridos, y tambien se absorben de forma independiente los cidos grasos libres. o Una vez en el interior del enterocito se llevan a cabo una serie de procesos bioquimicos que llevan en primer lugar a una particula que es la mas representativa de la forma como se absorben los lipidos en el intestino y pasan a la circulacion general que es el quilomicron. o El quilomicron esta compuesto de colesterol, esteres de colesterol , trigliceridos, fosfolipidos y por proteinas (apoproteinas), y de esta manera el quilomicron pasa al sitema linfatico o pasa a la vena porta, despues de una comida abundante o de ayuno estan principalmente los quilomicrones. o Esta es la representacion de un vaso sanguineo, aqui tenemos la particula lipoproteica del quilomicron, aqui tenemos el higado donde hay receptores para las diferentes fracciones lipidicas, una vez qu el quilomicron entra en circulacion pasa a la microcirculacion particularmente por los capilares arteriales, en el endotelio de estos capilars sanguineos, se encuentra una enzima que es la lipoprotein lipasa endotelial, (por que hay una lipoprotein lipasa que es hepatica) o Los quilomicrones sufren deslipidacion pr esta enzima que desincorpora los triglieridos, hacerlos pasar como acidos grasos libres y son captados por el adipocitos y convertidos nuevamente en TAG. o Queda una particula de menor tamaao y se denomina el quilomicron remanente.

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La principal funcion de los quilomicrones es aportar los TAG y los monogliceridos al tejido graso y en este tejido graso se almacena como trigliceridos. Posterior mente durante el fenomeno de la lipolisis estos trigliceridos se convierten en acidos graos libres entran a la circulacion sanguinea y son fuente alternativa energtica para los diferentes tejidos por que apartir de estos se puede producir gucosa por el proceso de la gluconeogenesis. Estos remanentes de quilomicron son captados a nivel del higado, y aqui tambien los trigliceridos del quilomicron son utilizados como materia prima para que el higado sintetice otro tipo de lipoproteinas. Si miramos la composicion del quilomicron tiene TAG 69%, tiene poco colesterol. EN la sintesis heptaica tambien por la lipoprotein lipasa hepatica se forman entonces la lipoproteinas de muy baja densidad Las VLDL que tiene fundamentalmente TAG, aumentan el contenido de colesterol en relacion con los quilomicrones. Estas tienen una particularidad (VLDL) por que sus componentes particularmente los TAG pueden venir de los TAG aportados por la dieta o del os TAG que se forman a partir de los carbohidratos. Encontramos la lipoproteina de densidad intermedia Y las lipoproteinas de baja densidad, estas proteinas tienen una cantidad importante de colesterol y disminuyen notalbemente la cantidad de trigliceridos. Eso significa que en un momento dado en 60% de l colesterol presente en el organismo esta contenido en las LDL, que son las lipoproteinas que aportan fundamentamente esa LDL a los tejidos que la necesitan con mayor demanda. Musculo y tejido graso. Pueden estar elevadas la LDL y hay un sobreoferta a la celula pero ella tambien tiene mecanismos de defensa Para que una particula de LDL pueda estar en contacto con la membrana celular y ser internalizada tiene que unirse a un receptor de membrana que es el receptor para LDL. Una vez la particula de LDL se une con el receptor es in ternalizada y alli en el interior de la celula es objeto de la accion enzimatica de las enzimas contenidas en los lisosomas, Y esa particula es desintegrada en sus componentes. Las apoproteinas El colesterol Se recibe en forma de colesterol libre Que cumple funcioens de suministra materia prima para el recambio y la renovaicon de los lipidos d ela membrana celular Materia prima para el recambio de las membranas de los organelos intracelulares Son fuente alterna de energia Aquellas tienen como funcion sintetizar hormonas, el colesterol es una de las principales materias primas para las hormonas esteroideas,

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El higado utiliza tambien las LDL, para sintetizar acidos biliares y esteroels neutros, que son componentes importantes de la secreicon biliar. o Normalmente la celula tiene un aporte ms om enos regular del colesterol, sin embargo cuando aumentan los niveles de colestrol libre dentro de la celula, la celula tiene su propia maquinaria de producir colesterol particular mente las clulas del higado, hidroximetil glutaril coenzima A reductasa y a partir de acetato y colesterol produce una serie de intermediarios, llegan al aacido mevalonico y ahi se genera toda la cadena de sintesis del colesterol. o Este colesterol libre en exceso puede ir a depositarse a nivel de las membranas celulares. o O si son las celulas endoteliares se depositan en las membranas del endotelio vascular. o Y cuando tambien aumenta el colesterol libre intracelular se diminuye la actividad de la hidroximetil glutaril coenzima A reductasa. o Este colesterol libre aumenta su forma a esteres de coelsterol y se aumenta la actividad de la enzima que es la acil colesterol acetil transferasa. o Que convierte en esteres de colesterol y este colesterol tambien tiene la posibilidad de depositarse en las membranas celulares. o Cuando hay un exceso de colesterol tambien la celula disminuye la sintesis de receptores para LDL. o Pero estas parciular que no son internalizadas se pueden acumular, y si existe un dalo u otros factors que causen dao en la integridad del endotelio. o Estas particulas que no son internalizadas y se acumulan en exceso en las membranas celulares externas entonces alil empieza el proceso de aterogenesis. o Por otro lado estan las HDL: HDL1, HDL2, HDL 3 o La ms importante desde el putnod e vista funcional es la HDL 2 o Esta esta incorporando los esteres del colesterol y el colesterol ibre lo esterifica mediante una enzima que es la lecitincolesterol aciltransferasa. o La HDL recoge o incorpora el exceso de colestero llibre y el exceso de colesterol esterificado y lo lleva particularmente al higado. Condiciones previas para determinaciones sericas o niveles de las fracciones lipidicas en sangre periferica o Ayno de 12 a 14 horas. o Manejo dietetico previo Evitar el consumo de alimentos ed contenido graso Hay problemas tecnicos cuando va a tomar el suero al otro dia no se mide adecuadamente por la cantidad de lipidos que tiene o Determinar si el paciente esta en un tratamiento farmacologico especifico hipolipemiante. o Ingesta de otros medicamentos que modifican los niveles de lipidos cuando se toman de manera cronica Diureticos Betabloqueadores Costiosteroides

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Hormonas tiroideas. o Excluir los pacientes con enfermedad aguda. Clasificaciones de las dislipidemias o Primarias Componente genetico: monogenico o poligenico. o Secundarias Se derivan de la presencia de enfermedades concomitantes que conducen a alteracion de metablismo lipidico Factor ms frecuente es la dieta. Exceso de colesterol y de acidos grasos saturados. Cualquier tipo de DM Lupus Enfermedades que compromenten el funcionamiento del pancreas. Enfermedades de origen renal: sindrome nefrotico Alteraciones del funcionamiento de la glandula tiroidea Hipotiroidismo Todas las enfermedades que comprometan la funcion hepatica. El mieloma multiple La cirrosis Hepatitis infecciosas y virales en la etapa aguda. Hipotiroidismo Mixedema Enfermedad renal Embarazo Alcoholismo cronico Clasisificacion o Hipercolesterolemia aislada Primaria: familiar Secundaria Hay un predominio franco de las LDL o Hiperlipidemia mixta Primaria: dis beta lipoproteinemia Secundaria LDL La lipoproteinas que expresan los TAG son las VLDL. Estaran aumentados los TAG y la fraccion de LDL. Puede ser que ambas esten elevada O predominio de LDL O predominio de VLDL. o Hipertrigliceridemia aislada

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Predominio neto de las VLDL. Primaria Secundaria Severa o moderada. Evaliacion y diagnostico de dislipidemias o Perfil lipidico Requisitos Centrifugar la muestra de sangre periferica Dejarla en reposo a 4 grados centigrados. Observar el aspecto de suero sobrenadante. Componentes Aspecto del suero Colesterol total CT o Suma del colesterol conenido en todas las fracciones lipidicas osea las lipoproteinas. o Si medimos el colesterol total y estan elevadas no sabemos a expensas de cual. Colesterol HDL Trigliceridos TG VLDL Hoy en dia se muestra LDL, algunos laboratorios solo nos muestran colesterol total, HDL Y TAG entonces uno puede calcular entonces uno puede calcular el LDL. Calculo de LDL: formula de fridewald El perifl lipidico puede incluir el indice de aterogenesidad. Calculo del indice de aterogenesidad o Existen dos: El indice de fridewall LDL/HDL o 120/50: menor de 3 o igual, resultados mayores de 3 empezamos a tener problemas. El indice de castelli CT/HDL o 180/50: lo normal debe ser 4 o menor o Cuando es mayor de 4 se aumenta la posibilidad de enfermar o morir por el riesgo aterogenico, producido por los niveles altos de lipoproteina.

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Se expresa en numeros enteros, entre ms grande sea el numero nos indica que el numerador, es mas grande. o Los valores minimos de referencia, para saber cuales son los valores normales de referencia tenemos que recordar cuales son los valores normalesde cada una de las fracciones lipidicas. Colesterol total: menor de 200 Colesterol LDL: menor de 130 TAG: menor de 200 Colesterol HDL: o Los tag tienen importancia en enfermedad ateromatosa En las personas que tienen menos de 50 o 40 aos en la medida en que se incrementan los niveles de LDL, las VLDL se ven mas pequeas y ms esfericas, y adquieren mayor capacidad aterogenica. Objetivos generales del tratamiento de las dislipidemias o Prevenir el proceso aterosclerotico o Revertir las alteraciones del endotelio vascular en fase temprana. o Evitar la aparicion de complicaicones o Disminuir la morbimortalidad por enfermedad cardiovascular o Mejorar la calidad de vida de las personas. o Cambios en el estilo de vida. o Corregir factores que contribuyan a una hiperlipidemnia de tipo secundario. o Valoracion individual clinica y de la capacidad economica. o Asesoria nutricional para el manejo dietetico. o Autocuidado y el manejo familiar. o Disminuir o evitar el habito de fumar o Disminuir el consumo del alcohol o Promover la actividad fisica. o Controlar el peso corporal Tratamiento farmacologico o Considerar el tratamiento de manera individual o General mente se inicia cone l tratamiento no farmacologico en pacienteas que no tengan mas de dos farctors de riesgo. o Si despues del lapso de tiempo no encontramos una disminucion aceptable de las fracciones lipidicas elevadas debemos considerar el tto farmacologico. o Todos los pacientes independientemente de las cifras elevadas de las fracciones lipidicas pero si tiene antecedentes de evidencia de enfermedad cardiovascular debemos instaurar tratamiento desde el mismo momento del diagnostico. o Consideramos la instauracion de un tratamiento farmacologico cuando hay persistencia de un nivel inadecuado de los lipidos y no la mejor respuesta al tratamiento no farmacologico. o Debemos descargar una causa secundaria que sea corregible

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Debemos considerar la coexistencia de otras enfermedades asociadas. Por que en muchas ocasiones van a determinar la eleccion del tratamiento farmacologico. El medicamento noe s efectivo mientras lo esta utilizando No reemplaza la dieta Hayq uei seleccionar el tratamiento farmacologico deacuerdo a los efctos esperados sobre determinada fraccion lipidica. Tenemos que evaluar cual es el tiempo de efectividad maxima En promedio el tiempo de efectividad maxima es entre 4 y 6 semanas. Debemos procurar un descenso gradual en los niveles normales de los lipidos en los pacientes que no haya evidencia de enfermedad cardiovascular. En los pacientes con evidencia deenfermedad cardiovascular tiene que ser mas agresivo pero tambien debe ser un descenso gradual Potencials reacciones adversas. Evitar interacciones con los alimentos o con otros farmacos. El precio puede variar en tre 800 pesos la tableta y 8000 pesos la tableta.

Derivados del cido fibrico (Fibratos)

Frmacos o Gemfibrosil o Fenofibrato o Etofibrato o Clofibrato o Bezofibrato o Ciprofibrato Mecanismos de accion o Disminucion de la sintesis hjepatica de los VLDL y de LDL. o Aumentan el catabolismo de las VLDL. o Incrementan la depuracion hepatica de las VLDL, tambien de las LDL. o Disminuyen la lipolisis en tejido graso. o Reducen la sintesis de colesterol. o La palabra mas nobrada son las VLDL. o Nos confirma que para la eleccion de los farmacos depende del tipo de dislipidemia que tenga el paciente. o Comparten caracteristicas de efectividad similar.

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Farmacocinetica o Se administran por la via oral Todos los hipolipemiantes se administran por esa via de administracion o Porcentaje de union variable a las proteinas plasmticas o Difieren en la duracion de la vida media o Los intervalos de administracion son diferentes. o Difieren en la potencia o Metabolismo hepatico es variable Se metabolizan a sustancias inactivas en diferente proporcion. o La eliminacion se hacen a nivel renal o En general tienenun indice terapeutico aceptable Rams o Buena tolerabilidad El farmaco en general tienen baja capacidad para producir reacciones adversas en intensidad y en frecuencia. o Nauseas o Vomito o Diarrea o Flatulencia o Estreimiento o Sensaciond ed olor abdominal o Predispone a formacion de calculos biliares. o Disfuncion hepatica transitoria o Oncogenesis: en animales de experimentacion o Cefalea o Mareo o Vision borrosa o Mialgias o Dolor muscular o Arritmias cardiacas Clofibrato Indicaciones o Disminuyen el colesteron total en un 8-15% o Disminuyen el colesterol LDL en un 15-20% o Disminuyen los TAG en un 30-50% o Aumentan el colesterol HDL en un 12-25% o Entonces las indicaciones serian Hipertrigliceridemia aislada Hipertrigliceridemia mixta con predominio de trigliceridos

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Resinas de Intercambio Ionico

Caracteristicas o Tambien se denominan fijadoras de acidos biliares Frmacos o Colestiramina En nuestro medio o Colestipol Mecanismo de accion o Son polimeros de intercambio ionico Liberan iones cloruro Absorben o fijan acidos biliares. El ion cloruro es intercambiado por acidos biliares en forma ionica, mas que todo de tipo protonicas. Las resinas fijan acidos biliares, la intercmbia por iones cloro. o Los acidos biliares tienen circulacion enterohepatica o Si esos acidos biliares en unaproporcion no se reabsorben al higado le toca sintetizar acidos biliares y esteroles neutros. o La materia prima para eso es el colesterol, el colesterol lo obtiene de aumentar el macanismo de recaptacion de LDL que son las que mas le aportan colesterol o Auemnto de la sintesis de receptores de LDL y empieza a fijar e internalizar LDL de manera que disminuyen los valores de la fraccion lipidica de LDL en sangre periferica. Farmacocinetica o No se absorben en tracto gastrointestinal o Insolubles en agua o No se afectan por la accion de enzimas digestivas Efectos o Disminuyen colesterol total entre un 10-25% Lo hacen a expensas del colesterol LDL. o Disminuyen las LDL entre un 15-25% o Disminuyen los TAG entre un 5-15 % Disminuyen de manera leve durante el tto a largo plazo, pero durante las primeras semanas pueden haber un aumento transitorio de los niveles de TAG entre el 515%? o Aumentan el colesterol hdl entre un 5-7 % Pero tienen un efecto benefico asi sea de menor intensidad que los fibratos. Rams o Pirosis o Sensacion de llenura

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Flatulencia Estreimiento Aumenta la cantidad de derivados lipidicos en las heces. Esteatorrea o Disfuncion hepatica transitoria Interacciones o Hay un grupo de farmacos para loc uales se disminuye la absorcion Interferidos por la presencia de las resinas Se deben administrar 4 horas antes o 4 horas despues de las comidas Tambien tener la posibilidad de no adminitrar medicamentos para evitar las interacciones.

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Acido Nicotinico y Acipinox

Caracteristicas o Componente del complejo B Acciones o Disminuye la sintesis hepatica del VLDL o Disminuye la lipolisis en tejido graso o Aumenta la actividad de la lipoprotein lipasa intrahepatica o Tiene un efecto neto sobre los niveles de colesterol VLDL Disminuye la sintesis hepatica del VLDL Disminuye el colesterol total en un 15% disminuye le colesterol vldl en un 20-35% Disminuye le colesterol LDL en un 10-25% Aumenta el coelsterol HDL en un 8-12% o Tiene efectos vasodilatadores Rams o Periodos prolongados o Limita uso de manera cronica o Rubor facial o Sensacion de oleadas de calor o Prurito o Eritema o Dispepsia o Vomito o Diarrea

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Exacerba la sintomatologia de la enfermedad acido peptica Disfuncion hepatica transitoria Expresadas en la alteracion de niveles de enzimas hepaticas Disminuye la tolerancia a la glucosa Hiperuricemia por el uso cronico.

Inhibidores de la Sintesis de colesterol

Frmacos o Mevastatina o Simvastatina (Pn) o Lovastatina (Pn) o Pravastatina (n) o Fluvastatina (S) o Cerivastatina (S) o Atorvastatina (S) o Roxuvastatina o Pn: derivado natural o S: sinteticos. o Hoy no se utuliza la mevastatina ni la cerivastatina. o La cerivastatina fue retirada der mercado Mecanismo de accion o Union directa a esta enzima por un grupo de farmacos que compiten como sustrato con el HMGCOA, se unen al sitio activo del la hidroximetil coenzima A reductasa y la inhiben o Es un ejemplo de frmacos que modifican la actividad enzimatica de manera directa, se unen directamente al sitio activo de la enzima. Efectos metabolicos

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Inhibicion competitiva de la HMGCoA reductasa Disminucion de la sintesis de colesterol a nivel heptico Se concentran muy bien a nivel hepatico, son captadas por el higado en un 95-87% El 5 a 13 % que queda libre se va para los demas tejidos y son los responsables de los efectos indeseables. o Hay un aumento compensatorio en el numero y afinidad de receptores hepaticos de ldl o Incremento de la depuracion plasmtica de LDL o Disminuyen el colesterol para esterificar o Como la sintesis de colesterol esta iknhibida tiene que tomar el colesterol de otra fuente las LDL. Farmacocinetica o Adminsitracion oral o Buena absorcion por el TGI o Alta union a las proteinas plasmticas excepto la pravastatina 45-50% o Las demas se unen a proteinas en 90 o ms porciento. o Efecto importante de primer paso o Difieren en la selctividad hepatica a pesar de que tienen una gran tendencia a concentrarse en el higado lo hacen en una cantidad diferencial que esta entre el 13 y el 15% o Difieren en potencia o No tienen efectividad similar o Tienen efectividad diferencial. Por eso es que los esquemas recomendados lo hacen con la lovastatina o Tienen metabolismo hepatico o Se excreta predominantemente por bilis. Efectos o Disminucion del colesterol total: 10-30% o Disminucion del colesterol LDL 30-45% o Disminucion del colesterol VLDL 12-20% o Aumento del coelsterol HDL 5-12% o Se debe destacar la disminucion del colesterol LDL Indicaciones clinicas particulares o Hipercoleserolemia aislada o Dislpidemia mixta con predominio de colesterol LDL. Otros efectos o Funcion endotelial o Oxidacion de las LDL. (este paso es antes de que se conviertan en celulas espumosas) o Efectos sobre componente s de la placa de ateroma o Efectos sobre la respuesta inflamatoria o Proliferacion de cellas musculares lisas vasculares. o Antitromboticos o Efectos de proteccion cardiovascular.

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Rams o

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Gastrointestinales Nausea Vomito Diarrea Dolor abdominal Lftulencia Disfuncion hepatica transitoria Miopatia Cronicamente Por eso la cerivastatina fue retirada del mercado Dolor y debilidad muscular Por afectacion en la funcion de la celula muscular Rabdomiolisis Liberacion de miohemoglobina que tiene dificultades para filtrarse por el rion y produce dao glomerular. Opacidad del cristalino cronicamente Snc Cefalea Sequedad mucosa oral Fatiga Insomnio Interacciones Con los anticoagulantes orales Embarazo Nos e deben administrar durante el embarazo

Policonazol
Caracteristicas o Compuesto natural que se obtiene de los alcoholes de la caa de azucar o Inhibe la sintesis de colesterol o Auemntan el cataolismo hepatico de las LDL o Aumenta la afinidad de las LDL por sus receptores o No tiene ningun efecto sobre los niveles de los TGA o Tienen indicaciones especificas que no son dificiles de concluir. o Buena tolerabilidad por la via oral

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o No tienen interacciones farmacologicas conocidas. Efectos o Dmisnuyen el colesterol total en 20% o Disminuyen el colesterol LDL entre un 10-25% o Aumenta el colesterol HDL entre 5-8 % o Efectos totales finales son dosis dependientes Rams o Cefalea o Mareo o Inscomnio o Aumento de apetito o Calambres musculares

Terapeutica Tto de hiperlipidemia primaria o La determinaciond elos niveles plasmaticos del colesterol podrian ser o Los pacientes que en una toma casual, o en una toma programada los lipidos que encontremos tengan nivlees anormalmente elevados de 400/600 o 700 se sopecharia probablemente de una hiperlipidemia primaria o Lo primero que tenemos que hacer es buscar identificar en el grupo familiar personas que tengan el mismo problema. o Esos niveles no los vamos a disminuir tratando los factores de riesgo. o Ellos requieren tto farmacologico desde el inicio. o Elt to farmacologico depende de cuals ea la fraccion o fracciones lipidicas predominantes

SEGUNDO PARCIAL

FRMACOS QUE MODIFICAN LA GLICEMIA

Generalidades o El pancreas es una glandula mixta, que tiene un pepel exocrino: todo el jugo pancreatico va hacer esto, y el endocrino que va hacer si va a paorvechar lel nutriente o no, o utilizamos glucosa o utilizamos otras herramientas.

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Hormonas del islote de langerhans (pancreas endocrino) Tipo de hormona Preglucagon Glucagon Proinsulina Celula % de masa 20

Proinsulina Peptido C 75 Insulina Somatostatina 3-5 Peptido Pancreatico PP F o pp <2 o Dependiendo del tipo de celula que vayamos a estimular vamos a tener produccion de algunas sustancias. El glucagon tiene efecto hiperglucemiante. La somatostatina sirve para inhibir muchas secreciones, no solamente loq ue tenga que ver con la insulina sino otras hormonas por ejemplo la del crecimiento. Sintesis de la hormona

Explicacion de la grafica: se da por las celulas B, tenemos la preproinsulina, que corresponde a 110 aminoacidos, esta sufre una traslocacion en el RER, con su posterior clivado, se rompen los enlaces y va a producir la proinsulina, qu se depositara en el aparato de golgi, alli hay proteolisis, para formar insulina tienen que perder 4 aminoacidos bsicos y el peptido C, y tendra la insulina cadena A (24) y cadena B (30, existe un enlace disulfuro entre las cadenas y un enlace intracadena A. (los enlaces disulfuro estan dados con la cisteina). o La insulina tiene forma hexamerica, que en el proceso de utilizacion puede volverse: dimerica, o monomerica, ahora el abordaje que se quiere es buscar herramientas de insulina monomericas, que parece que tendra mayor facilidad en su respuesta con el receptor especifico. Control paracrino de la secrecion hormonal desde los islotes de langerhans.

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Si tengo una rta alfa que estimule la celula beta va a tner produccion de insulina, o si no la alfa va a estimular la delta y producira somatostatina, y todo es un ciclo, si tengo suficiente alfa puedo mandar una rta inhibitoria, en la rta paracrina puedo tener o niveles altos o niveles bajos para tener o mas o menos insulina, si teng la insulina puedo tener como rta utilizacion denutrientes especialmente la glucosa. Si se quieren mantener las cifras de glicemia, hay muchas sustancias que pueden tner un efecto hiperglicemiante: glucocorticoides, glucagon, adrenalina, h. Crecimiento: si llega al higado genera el factor de crecimiento similar a la insulina, y este es el que llega al hueso para dar la seal de crecimiento, hormona tiroidea T3 T4, TSH, un hipertiroideo puede tener hiperglicemia, adrenalina. Si se tiene un buen nivel de insulina vamos a bajar los niveles de glucosa, el nivel basal normmal esta establecido entre 70 a 100. Reguladores de la liberacion de insulina o El cuerpo sabe como liberar insulina por medio de los transportadores GLUT 2por el ingreso del azucar a la clula B o Aumento de la glucosa o Aumento del glucagon o Auemnto de la somatostatina o Auemnto de hormonas gastrointestinales: (serotonina, pancreozimina, gastrina, colecistoquinina, glucagon, polipeptido inhibidor gstrico GIP: es uno de los reguladores ms importantes que al estimularse l hace que se produzca insulina, y el peptido intestinal vasoactivo VIP) o estimulacion de a-2 adrenrgicos inhibie la secrecion de insulina. o Estimulacion de B2 adrenrgicos: aumenta la secrecion o Estimulacion muscarinica mediada por el vago.: aumenta o Aumento de prostaglandina. o Todos ellos fijense que hay mucho estmulo para producir hiperglicemia. Datos de importancia de la insulina o VAD similar al volumen del LEC.

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Tienen una amplia distribucion, osea que tan pronto llega a ese glut 2, la insulina va a distribuirse por todos lados. o La vida media en sujetos normales o en los uqe empiezan en la diabetes es de 5-6 minutos. En los diabeticos tipo 2 la vida media es mayor. EN la resitencia la insulina hace que la insulina dure ms en el organismo en esos diabeticos tipo 2. o Se degrada en el higado, rion y musculo. o 50% d ela insulina que alcanza la porta es destruida (como si fuera un efecto de primer paso) o Es filtrada por el glomerulo y puede ser reabsorbida en el tubulo. o L ainsulina tiene una mejor respuesta al ser administrada endovenosa que al ser administrada como la mayoria de veces lo encontramos: subcutanea, En la distribucion que tienen la insulina vamos a tener muy buena rta cuando la damos endovenosa y por eso pede encontrar rtas diferentes cuando se adminsitra por va subcutnea, esto pensando en que muchos diabeticos son obesos ese tejido adiposo guarda una reserva ene l proceso de la absorcion completa para llegar al pico maximo que retarda la rta en ese tipo de pacientes. Acciones matabolicas de la insulina Carbohidratos Lipidos Proteinas Aumento de la utilizacion Aumento de la sintesis Aumento de la sintesis Aumento de sintesis de Disminucion de la degradacion Disminucion de la degradacin glucogeno Disminucion de la gluconeogenesis Descripcion de la grafica o La nsulina hace que en la dieta esa glucosa se incorpore a la celula, que se vaya a la formacion de glucogeno, que el metabolismo intermediario mejore, osea que la produccion de acetilcoenzima A sea mejor por lo tanto el ciclo de krebs es mejor, y puede urse con esa glucosa 6 fosfato hacia el ciclo de las pentosas. La degradacion de los cidos grasos de las proteinas no se da, esto de la generacion de acetil co A por otras herramientas diferentes a glucosa y vana caer en la produccion del os cuerpos cetonicos y el colesterol. Asi un paciente diabetico tendr alterado todo esto. Tendr: glucogenlisis, gluconeognesis, presencia de cuerpos cetonicos, colesterol elevado. Trastornos metabolicos en DM Consecuencia Aumento de la glicemia: glucosuria

Trastorno Disminuye la utilizacion de glucosa Disminuye la sintesis y aumento de degradacion de glucogeno Aumento de la lipolisis: aumento de la b oxidacion

Aumento de la gluconeogenesis: aumento de la

Hiperlipidemia Aumento de los cuerpos cetonicos Acido acetoacetico Acetona B hidroxibutirato (eliminacion renal) Aumento de la glicemia, aumento de la urea y el

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degradacin de proteinas amoniaco. Efectos derivados de la hiperglicemia o Hiperglicemia glucosuria diuresis osmotica (poliuria) deshidratacion aumento de la ingesta de liquidos (polidipsia) Explicaciones de la grafica o Tenemos la DM tipo 2 y la que es de adultos pero se genera en la niez (mody), esto cambio el rumbo de la clasificacion tipica de tipo 1 y tipo 2. o El 8% de todos los diabeticos son tipo 1, la gran mayoria son de tipo 2. o La mody da en la niez, adolescensia o en adultos jovenes, usualmente en menores de 25 aos. Es multiracial, se observan y no son obesos. o En las celulas b se han encontrado muchos factores que alteraran todo el proceso de produccion de la insulina, por eso cualquiera puede llegar a tener este proceso, la glucosa puede estimular canales sensibles de potasio asociados a ATP que despolarizan canales de calcio dependientes de voltaje y ellos son los que van hacer cambios en esas sustancias que se encuentran en las clulas beta, pueden perfectamente alterar la produccion de insulina, osea que me estan diciendo que son diabeticos tipo 2 y al final terminaran con manejo de insulina. Alli estan los mobys tipo 1: son geneticamente establecidos, y van hasta mody 6. o El mody pareceria normal pero ya tiene cifras de glucosa sangunea ms altas que el normal. Y desayuno almuerzo y comida, y encuentran que esos pacientes cuando estan en esas iingestas vana tener picos muy altos de glicemia y van a manejar cifras que estan muy altas con relacion a las cifas normales ose que hay algo en la produccion de insulina que leva a que el paciente menor de 25 aos haga diabetes, sin ser tipo 1 por que eran pacientes que producan insulin ay si la producen no lo hacen en la cantidad que se necesita. Tipos de insulina o Segun el origen Bovina Porcina Humana o Por purificacion De pico unico o Por inicio y duracin de la accion Rapida Regular soluble (cristalina) IV o SC Lispro (humalog) Aspart (Novolog) Glulisina Intermedia Es la que ms semeja la actividad de la insulina humana. NPH (isofanica) Lenta Prolongada

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Ultralenta Protamina Zinc Glargina Por va de administracion Oral Nasal Bomba de infusin Sc Iv La inhalada ya no se utiliza por hipertensin pulmonar.

Algo que se va a evidenciar es que el zinc y la unin con protamina hace que la insulina se vuelva muy lenta en llegar a su sitio de accion, la NPH tiene protamina pero no tienen zinc, al colocarle la protamina a la insulina regular se volviera de accion intermedia, que simulaba la insulina comn y corriente pero que al incorporarle el zinc este va tener una condicional y es como voy a responder ye sa estructura hexamrica como va a comportarse frente al receptor de insulina, para esto es importante. Proteina Rapida Regular soluble Lispro Aspartat Glulisina Intermedia NPH (Isofanica) Lenta Prolongada Ultralenta Protamina Zinc Glargina N N N N Protamina N N Protamina N Zn mg 0.01-0.04 0.02 0.0196 N 0.016-0.09 0.2-0.25 0.2-0.25 0.2-0.25 0.03 Pico (horas) 1.5-4 0.5-1.5 0.6-0.8 0.5-1.5 6-12 6-12 16-18 14-20 5-24

Expliacion de la tabla o Entonces les decia: la isofanica tiene protamina., y la protamina zinc, los demas no tienen proteinas, y eso va a dar una respuesta en si vamos a ser sensibles o no a la aplicacion de insulina., o Miremos el zinc, la insulina tiene un receptor de insulina, que es un dmero que se vuelve tetramero y que esas subunidades alfa que estan por fuera de la membrana se acoplan con la insulina mediante dedos de zinc, entre menos tenga zinc la insulina

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ms rpida es la respuesta, entonces voy a hacer picos rapidos, en cambio si se ve la lenta, no voy hacer picos, sino que voy a mantener bajito, por ejemplo esto seria utilizable para aquellos pacientes que no tienen cambios bruscos en la glicemia, pero necesito que siempre exista algo ahi y que sirva para bajar los uqe se quiere subir. El pico al cuanto tiempo lo logro? Estamos hablando en horas. La insulina cristalina se coloca cada 4 horas. Pero aqui no lo hacen por que no hay personal para estar pendiente del paciente Onset of action 30-60 min 2-4 horas 2-4 horas 6-10 horas Peak action 2-3 horas 4-10 horas 4-12 horas 10-16 horas Efective duration 8-10 horas 12 horas 12-20 hroas 18-24 horas

Insulina Standar Regular NPH Zinc insuline (lenta) Extended zinc insulin (ultralenta) Analoges Lispro Aspart Glargina

5-15 min 5-15 min 2-4 horas

30-90 min 30-90 min none

4-6 horas 4-6 horas 20-24 horas

Explicacion de la grafica: duracion de la accion o Miren las nuevas insulinas: lispro, aspart y glulisina: en 30 minutos ya un pico alto. o Las mezclas de insulina se hacen por que si ud tienen insulina regular, a las dos horas, una hora antes de ir a desayunar ud ya sabe que ahi modula la rta, cuando esta cayendo la insulina cristalinda empieza a actuar la NPH y este es el pico hasta 1 dia, por eso eso lo ms fisiolgico. Y ms adelante veremos por una asociacin las mezclas que se utilizan. Si cojo la regular y miro la NPH tengo el pico de accin a las 8 horas osea que cuando esta esta cayendo ya, esta est en pleno y se mantiene por ud necesitara insulina por la noche cuando est descorticado? No! Por eso es que no se utiliza insulina por la noche, se deja asi y se evalua por la maana. o De la glargina me dicen: 2-4 horas y listo, no tiene pico, es decir que tan pronto sube se mantiene la glargina y dura 20-24 horas pero no me sirve para aquel paciente que tiene un agran variacin en su glicemia por que puede ser que su nivel sea muy bajito y lo mantenga, pero no tiene pico. o Ninguno de estos deberia darse solo. o Todos ellos son basados en inyeccion subcutanea, de 0.1 a 0.2 unidades por kg, ud no va a decir por ejemplo colocar 20 mgs de insulina, son unidades internacionales. o Los alcoholicos pueden llegar a tener hipoglicemias tipo 1 por pancreatitis. De donde salieron la lispro y todas ellas

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Normalmente en la cadena B llegando en el 29 y 28 es pro-lis, y le invirtieron el orden. o La aspart en la 28 que es una prolina quitaron la prolina y colocaron acido asprtico. o La glargina es colocarle 2 (queda de 32 la cadena) residuos de arginina. Y en la cadena A en el 21 le colocan glicina Grafica: Approximate Pharmacokinetic Profiles of Human Insulin and Insulin Analogues

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La aspart y l lispro: o Un pico a la media hora y solamente duran 4-6 horas La regular: o Es la de combate o A las 2 horas ya tengo el pico o Y dura 8 horas o Y si se utiliza regular y NPH la NPH esta actuando cuando la otra est bajando ye l efecto puede durar hasta un da. La zinc prolongada o Dura de 18-24 horas o Deben ser muy controlados a estos pacientes La glargina o Nunca tiene pico. Por eso es que el abordaje del paciente diabetico tiene que ser individual. Es la unica manera de responder a todo esto.

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Grafica: The Timing of Action for Insulin Aspart. o Este es para saber cuando utilizar la insulina o Cuando sabe que tiene el pico a la media hora, a las 3 horas ya tiene menos del 40% en este momento tiene que pensar en que tiene que administrar la otra dosis. o Como se da un pico tan alto en tan poco tiempo lo que esta diciendo es que a las 3 horas tiene el 40%, en muy poco tiempo ud no va a tener nada, y es alli donde se asministra con otras insulinas. Mecanismo de accion o Recuerden que la insulina se acopla a su receptor que es un tirocin quinasa y que esta va a generar respuestas o a nivel celular, o por las diferentes fosforilaciones que presentan a nivel del citoplasma y eso es lo que le da la respuesta celular a la insulina. o El acople de insulina con su receptor hace y genera que haya una traslocacion de los glut 4 que se encuentran en el citoplasma y se coloquen en la membrana para hacer la interiorizacion de la glucosa. o La insulina para formarse es trabajo de las glut 2 entr la glucosa y genera la activacion del mitocondrion, que no es mas que toda la activacin de la fosforilacin oxidativa, esto genera cambio en el gradiente, cambio en los canales de potasio dependiente de ATP, que estimulan canales de calcio y ellos son loq ue permiten la exocitosis de la insulina. Preparados en colombia o De origen bovino y porcino Regular y NPH (Fco amp * 10 ml, con 80 U/ML) o De origen humano Homolinc C (regular) Humolin N (Zinc lenta) Presentacion fc o amp * 10 ml con 100 UI / ml o No se dispone ni de la lenta ni de la ultralenta. Indicaciones de la insulina o DM tipo 1: 8% d elos diabeticos o Como suplemento en ealgunos pacientes diabeticos tipo II (corresponde a un 20% de ellos)

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Existe por ahi la premisa de que el paciente diabetico tipo 2 va a terminar usando insulina Paciene hospitalizado y es diabtico tipo 2 le quita el hipoglicemiante oral y se coloca insulina. Paciente intervenido quirurgicamente, infectado, quemado. o Diabetes gestacional o Cetoacidosis diabetica Ms en el 1 o Coma hiperosmolar Aunque si se hace una muy buena hidratacion el paciente sale del coma sin necesidad de insulina. Cifras de glicemia por encima de 750 mg por decilitro Asociaciones o 70% NPH 30% regular R o 50% NPH 50% regular R o 75% Lispro protamina / 25% lispro R Lispro protamina: estamos diciendo que es lispro pero noe s tan rapida como la lispro sola. Se esta comportando como la NPH. o 70% aspart protamina / 30% aspart R Aspart protamina: otra vez la volvimos lenta. o Todas son dna recombinante. Dosis sugeridas y vas o Regular Administracion: va IV, SC, IM Se encontrar una muy buena respuesta endovenosa Dosis depende de la evolucin del cuadro comenzando con 5-100? unidades generalmente mezclada con insulina NPH (10-200 en total), por ejemplo este seria 50-50 por que estoy colocando 10 de cristalina y 10 de NPH, son 20 unidades maximo. Si ud ven en la escala mody lo mximo que se coloca es 20 unidaes. o Insulina NPH Administraicon por va SC O IM Lo que ms se usa es subcutanea. No se debe colocar endovenosa Es por que viene en suspension Se utiliza como terapia de matenimiento entre 10 y 20 unidades de media a una ahora antes del desayuno (se puede ajustar dosis a frecuencia de aplicacion) por que va a depender de la rta del personaje. Rams o Lipodistrofia o Hipoglicemia o Resistencia

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Hps

Ha disminuido gracias a los preparados obtenidos por DNA recombinante. Explicacion de la grfica o La obesidad lleva a resistencia a la insulina o Esto es loq ue sucede es que lleva a diabetes tipo 2 por trastornos en el acople mitocondrial. o Disminuye el acoplamento mitocondrial o Disminuye la relacion ATP/ADP o Disminuye la secrecin de insulina y en paciente entra en dm tipo 2 o Cae la produccion de especies de oxigeno reactivos por lo tanto esa proteccion contra el estres oxidativo va empezar a disminuir o Esta de moda la lectina que tambien tenemos no solo en el adipocito sino el en TGI, SNC, ellos va a incremental el ingreso de comida el adiposito aumenta, y este adiposito balance energetico positivo, por eso el adiposito que era normal aumenta su tamao en cantidad se va a producir lecitina que me va llevar a resistencia a la insulina y me lleva a diabeter tipo 2, y por lo tnato los tejidos ms involucrados son (musculo e higado) donde hay glucogeno, entonces vamos a tener esa resitencia al a insulina. o Este es el otro problema de la resistencia a la insulin ay es la interiorizacion de receptores, alli estan involucradas la clatrina, internaliza los receptores glut 4 que quedaran alli dentor de la membrana sin poder tener la activacion para volver a trabajar.Se libera la clatrina, esos glut 4 quedan inmersos por una accion de anclaje dentro del citoplasma de la membrana y de esta manera el paciente no va tener. Interacciones o Bb Hiper o hipoglicemia Enmascara signos y sintomas de hipoglicemia (no suda sudoracin, temblores, taquicardia) o Contreaceptivos orales, esteroides, diuretico: Modifican la toleracia a la glucosa. Tiazidicos y de asa o Etanol, IMAO, Salicilatos Potencian la hipoglicemia. Se hablan de los inhibidores de la MAO irreversibles Meclobemida. o No tiene tanta interaccion o Mirar si es irreversible o reversible.

ANTIDIABETICOS ORALES

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A medida que se avanza el tiempo hay una alteracion en la actividad de las celulas beta pancreaticas, no es claro cuanto tiempo transcurre pero son bastantes aos para manifestarse la enfermedad. La tendendcia de laenfermedad es a progresar. A medida que entendemos la fisiopatologia vemos que hay frmacos que intentarian mejorar esa situacion.La biologia molecular ha sido de gran ayuda. Hay una serie de procesos que median la liberacion final de la insulina, estaremos trabajando con los frmacos, tanto que la mayoria de los frmacos en terapeutica estarian modulando los mecanismos de transmembrana que favoeren finalmente la liberacin de insulina. Hoy tambien hemos desarrollado frmacos que modulan otros procesos que involucran la transcripciona nivel gentico con la intension de mejorar la actividad de los receptores, sobre todo en el sindrome metabolico y la resistencia ala insulina. Hay diferencias en la presentacion de la enfermedad. Tipo 1 Tipo 2 Insulina N R insulina N Edad < pubertad > pubertad Composicin corporal Delgado Obeso Probabilidad de cetoacidosis Tratamiento Insulina Insulina + varios En el tipo 1 no hay insulina, en el tipo dos hay varias opciones, o la insulina esta aumentada, por eso la insulina ha sido la piedra angular en el manejo de la diabetes. En la tipo 1 los receptores de insulina conservan su actividad biologica, ya se han descrito genes que codifican para proteinas como los de la autofosforilacion y finalmente modulan la rta del receptor de insulina, la edad: en la tipo 2 es de adultos. En el tipo 1 son delgado y en el tipo 2 osn gordos, los pacientes jovenes pueden debutar con una cetoacidosis por eso el dx diferencial de coma es la diabetes. Mientras que el tipo dos dificilmente hace esta evolucion. Nun ca hay cetosis en un paciente anciano con coma hiperosmolar. La terapia es la insulina. Independientemente de cual es la causa, parte de la fisiopatologa finalmente es la hiperglicemia y la glucotoxicidad que se rderiva de los niveles elevados de la glucosa. Hay un problema en la secrecion de insulina.

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Al alterarse esta se altera la produccion de glucosa, en los tejidos perifecos no hay rta a la insulina, y todo esto origina la hiperglicemia. La terapia

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Fundamentalmente ha sido la insulina, muy avanzado del siglo 20 empezamos a tener otras herramientas diferentes a la insulina. Las biguanidas se metieron pero tuvieron un periodo oscuro por que se relacionaron con las acidosis lactica y eso hace que se desconfie. A mediados de los 90 se retomo, las sulfonilureas si estaban posicionadas aunque vamos a ver con una mirada critica por su mecanismo de accion, un riesgo a nivel cardiovascular, de muchas hasta ahora estamos obteniendo la evidencia clinica. Lo importante es la terapia intensiva con insulina, que ha cambiado el pronostico de estos paccientes. Hasta ahora estamos volviendonos amigos de estas otras posibles terapias. Frmacos 1. Sulfonilureas 2. Biguanidas 3. Meglitinidas 4. Tiazolidindionas 5. Inhibidores de la alfa glucosidasa Las biguanidas y las meglitinidas: vamos a ver que esas son muy similares, tienen el mismo blanco de accion, Polemicas esas medicinas pero pueden ser una potencial herramienta en pacientes diabticos.

Explicacion o Las sulfonilureas y las meglitinidas actuan como secretagogos de insulina, el blanco de accion es el pancreas. o A nivel heptico, a nivel perifrico aparecen otros como las biguanidas y las tizolindindionas que son dos grupos de frmacos que modulan la rta a nivel de tejidos perifricos. Estos serian frmacos que estaran tratando la resistencia a la insulina. Por eso hoy es mejor hablar de antidiabticos que de antiglicemiantes. Los unicos que tienden a provocas hipoglicemia son los que favorecen la liberacin de insulina, mientros que estos frmacos se comportan ma bien como euglicemiantes: normalizan los niveles de la glucosa sangunea y llevan a la hipoglicemia. Otra forma de mirarlos

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Agregamos estos nuevos: frmacos que potencian las famosas incretinas peptidos que a nivel de las celulas pancreaticas que favorecen la liberacin de la insulinam reducen la liberacion de grucagon, tienen una activida sobre el centro del apetito, inhiben algunos sistemas enzimaticos que vana degradas esos pptidos naturales, algunos de estos frmacos actuan alli, otros potencian esos peptidos similare en este caso al glucagon, esos son los nuevos. Los otros estn descritos algunos de los nombres vamos a verlos con ms detalle, dependen de su actividad de la insulina, y si el paciente no tiene un sustrato que es una buena funcionalidad de la clula beta, no va aproducir la liberacion de insulina. Frmacos como las biguanidas o las glitazonas, tienen mecanismos de accion que no dependen de la insulina, esta frmaco por ejmplo uno de los efectos adversos, es disminuir la liberacion de la glucosa, a nivel hepatico, mientras las glitazonas: tienen un blanco de accion en receptores a nivel del nucleo y lo que intentan hacer es mejorar la sintesis de transportadores de glucosa, de tal manera qeu van a potenciar la actividad de la insulina en ese paso de sintesis de nuevos glucotransportadores como las glut 4. Los inhibidores de la alfa glicosidasa: inhiben enzimas vana romper los enlaces como normalmente viene la glucosa, sacarosa y fructosa, rompen y favorecen la absorcion como monomeros, si inhibimos la enzima tratamos de impedir la absorcion de carbohidratos a nivel intestinal. Se requiere la colaboracion con estilos de vida saludable, sie l paciente hace trampa esta no es la unica enzima responsable, en la parte distal del duodeno es donde est la mayor concentracin de esta enzima pero cuando se inhiben estos frmacos hemos visto

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que aparece, hay regulacion a la alta de este sistema enzimtico aument ala capacidad de absorben carbohidratos. Blancos de accion

Las glitazonas: el mecanismo ms importante es reducir la produccion excesiva de glucosa a nivel heptico y asi reduce los niveles de glicemia circulante. Las glitazonas al mejorar a nivel del msculo y del tejido adiposo al mejorar la sintesis de glucotransportadores favorecen la captacion de laglucosa por lo tanto reducen la glicemia. Los otros dos grupos van a estmiular la produccion de insulina que sabemos que no es la unica pero es la ms importante, de eso depende que los valores de glicemia se mantengan dentro del rango normal. Entonces se podria afirmar que en todos los tipos de diabetes independientemente de la insulina o no, estos frmacos seran importantes para el manejo de esta enfermedad. En la diabetes tipo 1 tenemos que administrar lo que falta que es la insulina, ahi no podemos reemplazar por esos otros mecanismos. Aqui estan algunos de los nombres de las sulfonilureas. Ya algunas son historicas

SULFONILUREAS Y MEGLITINIDAS.

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o o

FRMACOS: meglitinida, repaglinida, nateglinida. Se van a usar menos en la clinica, se usan ms las sulfonilureas. Aqui se ve como importante cual es la estructura qumica / actividad biolgica. Es importante la distribucion de los grupos amino y los grupos ceto para interactuan con su rango de accion y vmaos a ver los canales de potasio dependientes de ATP.

El canal de potasio depende para su activacin del ATP. Hay sitios alostricos en las cuales se unen las sulfonilureas. Las meglitinidas tambien tienen ese mismo blanco de accion. Al interactuar con este receptor es cerrar los canales, despolarizan la membrana y permiten el ingreso de calcio que finalmente va a favorecer la liberacion de insulina. Un capitulo es la de los transportadores biolgicos finalmente van a ser mucho ms sensibles las proteinas, que le permiten a estas vesculas de insulina aderirse a la mebradade la clula beta y liber su contenido. Es un sistema de transporte mediado por atp. Efectos farmacologicos: Aumentar la liberacion de insulina Reducen la liberacion de glucagon. Tambien podria estar facilitando la actividad perifrica de la insulina. Generaciones

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Segunda generacion: Mayor afinidad Mayor potencia Se necesitan menos dosis Generacion del efecto quecubre un periodo de 4 horas.

Explicacion de la grafica:

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La ventaja de los ultimos es la potencia, practicamente el glimepiride es el ms potente. La vmb es alta, la excrecion es renal, en los diabeticos que hacen compromiso renal este frmaco era muy peligroso por que poda provocar hipoglicemia, periodos crticos cuando el paciente est durmiendo. o Ya aqui empezamos a ver los que se eliminan por va renal y por va biliar, es loq ue los hace menos criticos en el manejo de pacientes con enfermedad renal, por que la v ade eliminacion no es la renal. La otra caracteristica es que se puede dar una vez al da, su efecto dura entre 16-24 horas. Mejores candidaros a usar estos frmacos o Duracion de la enfermedad de no muy larga evolucion: < 5 aos. o Al producir la liberacion de insulina un riesgo potencial es el aumento de peso entonces se deberia preferir los pacientes que tienen DM tipo 2 pero que son delgados. No recomendados o Insuficiencia renal y heptica. Dosis inicial: o Glimepirida: 1-2 mg QP al dia o Glicazida: 40-80 mg QD o BID. 1 a dos evces al da o Glibenclamida 1.25-5 mg QD o BID. 1 o 2 vces al da o Nateglinida: 60 mg. o Se recomienda evaluarse semanalmente, solo se valua la glicemia sino hb glucosilada.

MEGLITINIDAS Y DERIVADOS DE LA FENILALANINA o Mecanismo de accin: o Igual que las sulfonilureas o Mayor potencia o La liberacion de insulina se hace deacuerdo a los niveles de la glicemia o Se esta simulando lo que en condiciones fisiolgicas sucede. o Los frmacos son: Replaginida Nateglinida Replaginida o Tiene una potencia igual a las sulfonilureas o Efetos adversos: Hipoglicemia Infeciones de tracto respiratorio Aumento de peso Nateglinida o Menor periodo de latencia o Pero tiene menor duracion del efecto

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o Hipoglicemia tiende a ser menos frecuente tiene esto como ventaja. o Provocan nausea, diarrea. Definicion o Favorece la liberacion de insulina (insulinotropos) pero no relacionados con la sulfonilureas. o Las sulfonilureas tienen un radical que tiene problemas como la sensibilidad, posibilidad de provocar alteraciones renales. Origen quimico: o Repaglinida: der. Acido benzoico o Nateglinida: derivado de la d-fenilalanina Mecanismor de accion o Es similar o Tiende a ser la accin ms corta 3-4 horas. o Esto es importante alli por que decimos que la insulina son dos faes: fase basal y la fase rapida que es cuando se administran alimentos. Parece que estos frmacos intentan favorecer la liberacion de insulina en la fase de pico elevado de los niveles de insulina. Farmacocinetica: o Rpida. A los 15 minutos ya se tienen niveles. o Accion inicia al os 30 minutos. o Metabolismo por la va de las citocromos o Metabolitos se eliminan por excrecin renal. o En este cuadro nos tratan de mostrar que el efecto de este frmaco es como ms rpido por eso se habla de que pudiera evitar esa fase 1 pero logicamente tambien el efecto tiende a ser de ms corta duracin cuando se compara con la sulfonilureas. Cunaod el frmaco desaparece se caen los niveles de insulina y la glucosa se empieza otra vez a aumentar. Tendiramos que dar una nueva dosis. SULFONILUREAS o RAMS: Temblor, taquicardia, sudor, ansiedad, mareo, hambre, vision alterada, debilidad, cefelea, irritabilidad, obesidad, preocupacion a nivel cardiaco, papel de los canales en el ciclo del potencial de accin, en el caso del cardio miocito los canales de potasio son fundamentales en el procesod e repolarizacion. o Efectos secundadios de sulfonilureas y meglitinidas Hipoglicemia Aumento de peso Raras: Reacciones alrgicas. Manifestaciones gastrointestinales. Muy raras: trastornos hematolgicos: leucopenia derivado del anillo de la sulfonilurea, agranulocitosis . Efecto tipo antabuse.

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Clorpropamida: primera generacion: relacionada con el sindrome de secrecin inadecuada de hormona antidiuretica. Que se manifiesta con hiponatremia. Contraindicaciones a las sulfonilureas y meglitinidas o Embarazo teratogenos o Hps al frmaco Preaucion: o Falla hepatica o Falla renal Riesgo de IAM segun el tipo de tto. o Los canales de potasio no son iguales, hay homologa, similitud pero no son iguales, parecerian que las sulfonilureas de nueva generacin no comprometen los canales potasio de tal manera que en los estudios se logra demostrar que no hay un incremento en la aparicion de la enfermedad coronaria, sobre todo el infarto. Los de la ultima generacion tienden a desplazar las anteriores por que tienen la ventaja de la vida media larga, menos frecuente ver la hipoglicemia, el efecto tiende a producir o a estimular la liberacion de insulina, el dm tipo 2 el pico que hace de insulina pos, de hecho la basal casi nunca se altera, se altera el sistema que activa la liberacion de insulina pos ingesta, pareciera que los frmacos tienden a simular este efecto. Se pretende en el eeto a nivel del tejido periferico. El aumento de peso pareciera qu eno es un problema tiene menos riesfo de provocar infarto. En el caso de la ganancia de peso se dice que estas no solamente no aumenta si no que pudiera reducir, si el paciente hace buen estilo de vida saludable. En pacientes alergicos a la sulfoniureas se pueden usar estos.

INSULINO SENSIBILIZANTES: BIGUANIDAS

La metformina tiene una estructura qumica mucho ms sencilla. Normaliza, este es el valor promedio de la insulina normal y los pacientes que requeiren este tipo de frmacos, tienden a normalizar los valores de glucosa sin generar el riesgo de la hipoglucemia. Pareciera que su mecanismo de accin va estar mediado por la disminucion en la produccio nde glucosa, favoreciendo mejor procesos como el metabolismo oxidativo. Correria el riesgo a aumentar los valore de acido lctico. Reduce esta va que es uno de los mecanismos por los cuales actua y se oxida en este paso de cido piruvico. Impide que se acumule el acido lactico y logicamente provoca la lactiacidemia. Mecanismo de accion o Los blancos son: el hgado, tejido adiposo, msculo. Efectos

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Reduce la gluconeogenesis Hihibe la fosfoenol piruvato carboxicinasa y la fructosa 1.6 bifosfatasa. El efecto es mayor sobre la glicemia en ayunas y la glicemia posprandial. Tiene afecto muy directo sobre la resistencia. Aumenta la expresion de los glucotransportadores GLUT 4 y facilita la actividad de la tirocincinasa de la insulina. o Este es el mecanismo por el cual el frmaco es util en resistencia a la insulina. o Al aumentar la produccion de insula aumneta la captacion periferica de glucosa y es ms un euglicemiante que un hipoglicemiante. Efectos farmacologicos o Disminuye la absorcion de glucosa intestinal. o A nivel del enterocito hae que esta glucosa se oxide a lactato. o Estimlacion de la glucolisis en tejidos, conm aumento de la captacion perifrica de glucosa. o Reduce niveles de glucagon, al favorecer procesos de glucolisis reducen niveles de acidos grasos y favorece su oxidacion. Farmacocinetica de la metformina o Absorcion intestinal rpida o No sufren biotransformacion o Excrecion renal (90%) Problemas: pacientes con enfermedad renal, ancianos. o VME: 2-6 horas. Caracteristicas basicas o Efecto farmacologico: disminuye la produccion de glucosa hepatica como efecto primordial. o Depende de la presencia de insulina. o Potencia la disminucin de Hb A1c en un 1%-2%. o Dosis: 1 a 3 veces al da. o Rams: nausea, epigastralgia, diarrea, el principal seria la acidosis lctica, que afortunadamente con este no es tan freuente pero 1/30000 o Cuandos e da como monoterapia dificilmente provoca hipoglicemia Mejores candidatos: o Pacientes obesos: mejora el perfil de los carbohidratos, de los lipidos No recomendado o Creatinina srica elevada 1.5 mg/dl en hombres y 1.4 mg/dl en mujeres. o Pacientes con falla cardiaca o Alcoholicos Por que tienden a tener mayores niveles de cido lctico. o Enfermedad heptica El acido lactico se convierte en bicarbonato Dosis: o Inicial: 500 mg

o o o o o

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o o o o o o o

Ajuste de la dosis en pacientes con falla renal. Falla hepatica o pacientes con la saturacion de oxigeno son pacientes que estaran ms predispuestos a mayores niveles de acido lctico. En estos pacientres el riesgo es que se puede por lo que ya tienen factores que predisponen a la acidosis lactica Pacientes tienden a reducir de peso, no hay riesgo de hipoglicemia. Mejora los lipidos Primera linea en pacientes diabeticos obesos: tipo 2. Sobre la glicemia la normaliza, y no afecta la insulina. Si esta frmula la hubieramos hecho con un secretagogo de insulina la curva seria muy alta. Reduce la hb glicosilada. En general se ven muy rpidamente los efectos terapeuticos y los efectos colaterales se ven mas tradios en la terapeutica. Tienen un muy buen perfil de seguridad en general. Cuando se asocial los dos frmacos sulfonilurea + metformina se reducen ms los niveles por mecanismos de accion diferentes. Si tomamos los frmacos secretagogos de insulina hacen una reduccion de los nveles de hb glicosilada y cuando se asocia la meglitinidas o la metformina los efectos son potenciados.

TIAZOLINDIONAS.

4.5

Aqui esta el receptor de la insulina, aqui estan los receptores de los glucotransportadores, esta celula es generalmente un hepatocito, aqui esta el blanco cde accion de las tiazolidonas que son los receptores de peroxisoma activados. Al interactuar con ese receptor a nivel nuclear codifican para un rnam que mejora la expresion delos glut 4, estos receptores son glucotransportadores vana tomar esa glucosa y la entraran a la celula para que sea metabolizada en el interior de la clula. Este es el nombre: receptor del proliferados activado del peroxisoma, hay varios suptipos de receptores que estan trabajando intensamente por que vean uds que parte de lo que

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controlan estos receptores tiene que ver con lipidos, tambien con la proliferacion de los peroxisomas, tambien con la sintesis de lipidos, con el metabolismo de los carbohidratos. A nivel del nucleo estan cercanos los sitios donde ellos aqui estan tambien los receptores tool? Activados por retinoles tambien pudieran estar ene stos sitios de union de DNA, estan muy cerca los genes para codificar glucotransportadores tipo 4, lipoprotein lipasa, y probablemente otros mediadores que vamos a trabajar. Propiedades farmacologicas o Son moleculas mas complejas, se dan por via oral. o Disminuyen la liberacion de glucosa a nivel heptico o Incrementa la captacion de glucosa a nivel de grasa, msculo e higado. o Muy parecido a lo que dijimos para la metformina. o Enresistencia a la inmsulina son claves por que lo que hacen es mejorar la rta de estos tejidos a la accion de la insulina por medio de los glucotransportadores tipo 4. o Ene l tejido adiposo las glitazonas estos preadipocitos lo maduran, al madurar aumenta la captacion periferica de glucosa, al mejorar esta captacion es mediada por aumento del nmero de tranportadores tipo glut 4. o Este efecto los hace aumentar el metabolismo de la glucosa. o Periodo de latencia: 4-12 semanas empieza a ser una dificultad. o El blanco de accion es ms importante a nivel de los adipositos. o Reduce la gluconeognesis a nivel hepatico por eso se reduce la produccion de glucosa, o Nos queda la pioosiglitazona, la roglitazona fue retirada por la hepatotoxicidad. cual de las dos Rams o Retencion hidrosalina o Pudiera presentar una falla cardiaca o Edema leve, anasarca o Alteracion del perfil lipidico o Dislipidemia Los preadipocitos se vuelven ms maduros, aumentan la capacidad de transporte. o Aumento de peso o Hematotoxico, reduce niveles de hemoglobina y hematocrito, anemia o Disfuncion heptica o Auemnto de las transaminasas. o La troglitazona fue retirado por hepatotoxicidad. o Tienen una ventaja por el mecanismo de accionno genera hipoglicemia. Efectos farmacologicos: o Aumentan la respuesta a la insulina o Su papel es importante cuando hay resistencia. o La disminucion en los niveles de hb miren que todos son equivalentes. Un poquito menores que las sulfonilureas, de 1 a 2. o Son faciles de administrar: una vez al da.

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o El riesgo principal es la disfuncion heptica. Candidatos o Sindrome metabolico Tienen resistencia ala insulina Precaucion o Pacientes con aumento de las transaminasas. o Falla cardiaca Como monoterapia se dan dos mg por dia, la pioglitazona 30 mg osea mas potente la rosiglitazona. La rosiglitazona si se requiere aumentar se puede dar hasta 8 mgs. La pioglitazona hasta 45 mgs. En 7 a 12 semanas si no hay rta entonces: .... Hacer control de transaminasas, mensual inicialmente, y es complicado por eso no lo usamos mucho, y logicamente la hb glicosilada, y se debe parar el tto si las transaminasas se aumentan 3 veces su valor normal. Comparado con el placebo hay respuesta o Se mejora tanto lo que es la glicemia como lo que es la hb glicosilada, de tal manera que no hay duda de que estos funcionan. Como no tienen accion sobre la celula beta no producen hiperglicemia, tienden a mantener una normalizacion del perfil lipidico, cuando uno mira que se reducen los niveles de lp de alta densidad. La respuesta inicial: es un periodo de latencia largo maximo 6 meses. Mejoran la funcion endotelial. Estimulan la produccion de oxido nitrico, disminuyen la presion sanguinea, farmacos como la rosiglitazona tener precaucion en enfermedad cardiaca por los edemas por que algunos de ellos reducen los valores de lp de alta densidad. Cinetica

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Rosiglitazona: CYP 2S8, 34, Pioglitazona: 2C8 Y 2C9. Predispone a interacciones farmacologicas. La pioglitazona tiene probablemente efecto de primer paso, la mayoria se eliminan como metabolitos inactivos en el caso de la pioglitazona solo el 30% son activos, pero no estan contraindicados en falla renal, las dosis debe ser ms pequea. Hay algunos trabajos al asociar metformina + rosiglitazona, (biguanida + rosiglitazona), hay tendencia a tener un mayor efecot por ejemplo disminuyendo la hb glicosilada, estando al inicio por encima de 8-5.8 y despues empiezan a bajar. Lo mismo en la glucosa en ayuno, tienden a hacer una reduccion en esos valores.

INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA Frmacos o Acarbota o Miglitol Mecanismo de accion o Inhiben la alfa glucosidasa o Disminuyen la absorcion intestinal de monomeros de hidratos de carbono. o Efecto util para pacientes con DM tipo 1 y tipo 2 o Como monoterapia se considera que su actividad es menor alas sulfonilureas o la metformina.

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o o o o

o o o o Rams o o o o

Sin embargo en trabajos que se han hecho disminuyen los niveles de hb glicosilada, entre 0.7 y 1% muy parecido a los dems grupos de frmacos. Tiene la gran ventaja de que no van a producir efectos como la hipoglucemia. Inhiben la enzima, inhiben la captacion de la glucosa, por lo tanto tienden a reducir los niveles de glucosa. El peligro es que uno inhibe la enzima y rta del organismo es producir nuevas enzimas, se genera un cierto grado de toleracncia y mas si el paciente no cumple con los estilos de vida saludable. Compite con las disacaridasas. Es un 50% de la efectividad de los otros. Util en la glicemia en ayunas. No provoca ni aumento de peso ni hipoglicemia.

Diarrea Flatulencia Dolor abdominal Como no absorbe las bacterias van a fermentar, si el paciente tiene cuidado con la dieta van a ser menos evidentes. o Lo que uno maneja en pacientes que pecan y rezan. o Son farmacos que se absorben logicamente en muy pequeas cantidades y pueden generar alteracion enl a funcion heptca, pueden provocar hipoglicemia pero solo cuando estan asociados a otros frmacos que si provocan la hipoglicemia. o Como monoterapia nunca lo presentaran. Precauciones y contraindicaciones o Enfermedad inflamatoria intestinal. o Pacientes con falla renal cronica o Pacientes con alteracion hepatica con el riesgo de que la absorcion , puede empeorar la funcion heptica. La acarbosa bloquea la absorcion proximal pero miren uds que a nivel distal puede generarse alguna capacidad para absrober, el mismo organismo genera un sistema. Candidatos o Que estan recibiendo otra terapia antidiabtica y no se le de un control importante de los niveles de glucosa posprandial. Puede ser una asociacin importante. o Seria un esquema inicial con 25 mgs al dia por 2 a 4 semanas, le sube al doble por un perdiodo de timepo igual, tres por un periodo de tiempo igual o se duplica la dosis tres veces al da o Se hace ajuste de la dosis si es necesario o si el paciente lo tolera. o Tener precaucion con estos problemas, este es un indicador de que el paciente nos esta haciendo probablemente trampa. Baja los niveles de hb glicosilada, con este frmaco la diferencia no es muy significativa pero hay este efecto.

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Pacientes se intenta plantear, como hacer para que la persona no sea diabetica, han encontrado alguna correlacion enq ue si se tiene esta condicion, tien eun aprueba positiva en la curva de tolerancia a la glucosa, y si hay dos pruebas que tengan esta alteracion logicamente en estos tipos de pacientes, el uso de estos frmacos pudiera prevenir la aparicion del adiabetes, pero esto es un poco especulativo.

NUEVOS ANTIDIABETICOS Frmacos o Pramlintide o Exenatide o Sitagliptina No estan en el POS, algunos se llaman potenciadores de potenciadores de incretina. Usna muchos transportadores biologicos para movilizarse

PRAMLINTIDE Anlogo sintetico de la amilina Es u peptido que normalmente esta suprimiendo la liberaicon de glucagon, retrasa el vaciamiento gstrico, provoca efecto anorexigeno central. Ayuda a reducir los nivlees de glucosa posprandial. Uso o Va subcutanea o No se puede dar por vpia oral por que es un peptido. Niveles en 20 minutos pero su accion dura un poco ms de 2 horas. Es hidrolizado y eliminado por va renal pero no requiere de ajuste en los pacientes con falla renal. Los pacientes pueden ser tipo 1 o 2 pero que no controlan los niveles posprandiales. Sonc omo estrategias para reemplazar esas insulinas ultrarapidas, En el momento de iniciar la ingesta de los alimentos a estas dosis de 15 a 120 microgramos por va subcutanea, logicamente que hay un riesgo por que estamos liberando tambien insulina. Rams o Hipoglicemia o Nausea o Vomito o Anorexia

EXENATIDE A diferencia del anterior actua com un anlogo siomilar al glucagon tipo 1. Es el primero que se menciono como una sustancia que actua como las incretinas, es decir que incrementan la secrecion de insulina cuando es estimulada por la glucosa. Esta no tiene que ver con el mecanismo de despolarizacion de la membrana si no es potenciando el estimlo que genera la glucosa.

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Pr aumento en la masa de celulas beta o por menor recambio o por auemnto en la formacion de las celulas beta. Se favorece la diferenciacion de las celulas madre. Si esto es asi estamos antes frmacos que potencialmente van a a curar la enfermedad. Potencialmente serian utiles en pacientes DM tipo 1 si se detecta rapidamente. Estarian suprimendo los picos posprandiales Retrasan en vaciamiento gstrico. Parecen que tienen efecto sobre el centro del apetito, sobre la saciedad. Es muy parecido al anterior en esa parte. Tambien se usa por va subcutanea, un poco mas lento el pico pero dura mas tiempo. Este si se elimina sin cambios por filtracion glomerular y requiere ajuste de la dosis. A diferencia del anterior por esta caracteristica cinetica. Se limita mas a diabeticos tipo 2 que no controlan la glicemia usan do este tipo de antidiabeticos orales, se inyecta 60 minutos antes de las comidas, dosis inicial de 5 ugramos dos veces al da. Es un medicamento que se usa va subcutanea, es un adificultad como se ha visto dificilmente utilizan la insulina clasica. Rams o Nausea o Vomito o Diarrea o Requiere que la dosis de antidiabeticos que se recibe se reduzca para evitar el riesgo de hipoglicemia, estos frmacos aumentan la liberacion de insulina.

SINTAGLIPTINA Inhibe la enzima dipeptidildipeptidasa 4 DPP-4 Hasta ahora esta en la fase 2-3 Muy parecida a la anterior. Unicamente la indicamos en DM tipo 2. Este si se da por va oral Bd oral > 80% La vida media es de 8-14 horas Al igual que el anterior la dosis se debe ajustar en falla renal. Dosis mayores de 100 mg/da controla la hiperglicemia y disminuye la hb glicosilada. Hay bajo riesgo de hipoglicemia y se evidencia disminucion del peso corporal. Por su mecanismo de accion no son incompatibles con otros frmacos.

Precauciones de los nuevos antidiabeticos. Son una nueva clase de antibiabeticos Semejan loq ue pasa con la liberacion de insulina respecto alos alimentos. Este frmaco ya es aprobado para usar en personas con DM tipo 2. Y hay unos nuevos laboratorios que prueban frmacos como este, Son prometedores

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Vana ser ms importantes en pacientes que hasta ahora empiezan la enfermedad. Una inyeccion diaria reduce los niveles de Hb glicosilada. Los niveles no son muy diferentes incluso son menores. Dismunuye la glucosa tanto en reposo como posprandial. Tienen la ventaja de que pierden peso comparados con otros grupos. Parece que tambien al mejorar la funcion endotelial reducen las cifras de parterial sobre todo sistolica. Empiezan a comportarse muy parecido a lo que hemos dicho hasta ahora, casi de tres pacientes uno presenta esto. NO dicen que no las provocan por que estan relacionados con la insulina, menos episodios. Pero ojo esto es un riesgo. Ahi si le ganan la metformina o las tioglitazonas no presenta la hipoglicemia. No pueden decir que no lo provoquen. Lo que se ha visto ene l problema es pancreatitis,

NEUROFARMACOLOGIA
Clasificacion de los frmacos segn su accin en el SNC. o Estimulantes Generales: Anfetaminas Cocaina Etc. Especficos: Analepticos Doxapram Tienen un interes recreativo, farmacologicamente tienen muy pocas condiciones medicas que justificque su uso, una condicion es en medicina de cuidado critico se tiene herramientas de estas: El Doxapram que es un estimulante selectivo por lo menos a las dosis terapeuticas del centro respiratorio. Por eso sera fundamental enm unidades de cuidado crtico y asi llegan pacientes en falla respiratoria, paro respiratorio, y dentro de todo lo que se puede hacer farmacologicamente se puede intenter algun apoyo con esta medicina. Los egenerales tienen mayor interes de tipo recreativo. Sin embargo en patologias como la narcolepsia, la cualpuede recibir medicacion como esta, lo que se llama los nios con sindrome de hiperactividad que pudieran beneficiarse con esta terapia. Son terapias muy cuestionadas. Hay personas que necesitan pasar derecho 48-72

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horas despierto, ya hay algunas moleculas parecidas a las anfetaminas que podrian tener funciones importantes sin alterar la funcionalidad. o Depresores Generales: Anestesicos Sedantes Hipnoticos Parcialmente especificos: Anticonvulsivantes Relajantes musculares Antiparkinsonianos Analgsicos opiceos Psicofarmacos Modificadores de la percepccion sensitivo/sensorial Sicodislepticos o alucingenos: o LDS y otros. Estos tienen mayor interes en medicina forense toxicologa, y psiquiatria, poco nos itneresa este capitulo. En este grupo hay ms frmacos con inters. Este capitulo es importante por los trastornos de ansiedad, sedar las personas que sern sometidas a ttos para endoscopias. Y del capitulo de los relativamente especificos dependiendo de la dosis va predominar el efecto selectivo o va comprometer otras reas. Caracteristicas generales a nivel del SNC o Estos frmacos sobre todo los depresores a las dosis iniciales, dosis bajas, hacen que el individuo experimente una aparente sensacion de bienestar, por eso se habla de una aparrente fase de estimulacin. o Todas estas sustancias van a deprimir la corteza, la funcion de la corteza es una funcion de control de inhibicion sobre los otros sistemas como el sistema limbico, el tallo cerebral, una vez se inhibe el centro inhibitorio quedan libres los centros del placer, entre otros, por eso los individuos tienden a abusar de estos depresores. Casi todos los depresores en mayor o menos grado tienen el riesgo de generar abuso. o Siempre que exista una maxima estimulacion es seguida por una fase de depresion, es lo que hacemos con los nios ocn sindrome de hiperactividad cerebral, le damos una anfetamina con el fin de generar un aumento en la generacion de sistemas estimulantes para agotarselos y despues el nio quedaria en una fase de aparente normalidad o La mayoria de los frmacos con actividad en el SNC, sobre todo cuando tienen efectos generales y son depresores, el efecto tiende a ser adictivo o mejor an es un efecto que se potencia, es claro que un individuo que este bajo los efectos del alcohol e ingiera cualquier sustancia que tenga actividad depresora cualquier frmaco va a tener el riesgo de terminar en coma y logicamente el riesgo de morir dependiendo de la dosis s que ingiera.

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o o

Los efecto son muy importantes en el estado fisiologico, el alcohol cuando uno tienen una tirsteza o una alegra aumenta las dos. El hecho de que se puedan antagonizar, muy frecuente en nuestro medio, pero lo hacen un individuo bajo los efetos del alcohol, luego se esconde en un bao, salen a la calle, usan cocaina y regresan otra vez a la fiesta, el antagonismo es fisiologico e impredescible. Hacen unos colapsos cardiovasculares muy complejos, difciles de recuperar estos pacientes. Logicamente los que siguen tomando alcohol, los que reducen la ingesta de alcohol uno no los ve tan frecuentemente consultando a hospitales.

ANSIOLITICOS, SEDANTES, HIPNOTICOS.

Situacines clinicas que justifican el empleo de estos frmacos o Ansiedad patologica o Necesidad de sedar individuos para los procedimientos, examenes, entrevistas. o Problemas del sueo o Pacientes que llegan al hospital con verdadera agitacion psicomotora. Ansiedad o Respuesa normal o Mecanismo de adaptacion al medio y una forma de resolver el problema o Cuando el problema se vuelve patologico los individuos presentan una rta muy intensa a los estmulos. Insomnio o Incapaz de quedarse dormido: problemas de conciliacion o O se queda dormido pero no mantiene el tiempo normal del sueo. Terminologia o Ansiolitico: sustancia que tiene como actividad la de reducir la ansiedad, lo ideal es que no afecte ni la funcion motora, ni la funcion mental, hasta hoy los que tenemos generalmente afectan estos dos. o Sedante: cuando esta medicina tiene la capacidad de producir un estado de tranquilidad, de sedacion, de todas maneras puede comprometer el estado de alerta, y logicamente la respuesta ante unos estmulos, que el individuo este en un estado de quietud, o Hipnotico: es aque que es capaz de inducir y de mantener ojala un ciclo de sueo ms cercano al sueo fisiolgico. Importancia de la dosis o Si se hace una curva efecto vs dosis: vana a ver que la mayoria de estas sustancias vana a provocar que son dosis bajas: efecto sedante, ansiolitico, Unas dosis mucho ms altas: un efecto hipntico, unas dosis un poco ms altas: un efecto anestsico, pero unas dosis ms altas pueden llevar a la parlisis y el coma, y logicamente riesgo de muerte.

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Los frmacos van a tener un mayor o menor ndice de aceurdo a la capacidad que tienen de inhibir el sistema o Aqui nos muestran la diferencia de por que nosotros en terapeutica poco usamos barbituricos: si ud miran la historia de la terapeutica es estos trastornos, los barbituricos fueron campeones en el siglo 20, toda la historia moderna de la medicina fue a base de los barbituricos, solo hacia los 60s aparecieron las benzoiacepinas, mientras que los barbituricos tienen a generar coma y muerte, las benzodiacepinas solas dificilmente llevan a un individuo a la muerte: son frmacos de un altsimo ndice terapeutico. Principales ansioliticos o Benzodiacepinas Alprazolam -XANOX Bromazepam - LEXOTON Clordiazepoxido - LIBRIUM Diazepam - VALIUM Lorazepam - ATIVAN Oxacepam - SEREPAX o Azaspirodecanodionas Buspirona Principales sedantes hipnoticos o Benzodiacepinas Brotizolam -LINDORMIN Estazolam - SEDAREST Flunitrazepam ROHYPNOL : mala fama, adiccion en medellin. Flurazepam - DALMANE Midazolam Herramienta espectacular en medicina de cuidado crtico, de urgencias, m. Interna y pediatria, gran herramienta para manejar pacientes que requieran estados de sedacin para tto de pacientes agresivos. Nitrazepam Triazolam o No benzodiacepinas No tienen la estructura de las benzodiacepinas pero tiene casi exclusivamente efectos hipnticos. Zolpidem - STILNOX Zopiclona IMOVAN Cunado aparece la industria, dicen: estas sustancias no provocan adiccion, sin embargo los sistemas de vigilancia han emepzadoa reportar individuos que son adictoas a estas sustancias que por principio no se puede desligar el riesgo de adiccion al riesgo de tener la actividad depresora tipo benzodiacepinas sobre todo por que estas sustancias actan en el mismo sitio donde actan las benzodiacepinas, es un sitio diferente pero actuan igual a como lo hacen?.

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Frmacodinamia de las benzodiacepinas o El diazepam tiene un radical cloro, los halgenos le dan mucha capacidad de pnetracin por ejemplo la barrear hematoenceflica, aumenta la lps, la vida media de estos frmacos que puede ser hasta 4 das, un grupo metilo que tambien le da esa liposolubilidad. o El blanco de accion es ionoforo de cloro, este tiene varios sitios uno de esos sitios es una subuniidad de la isoforma alfa-beta, alfa 1 alfa 2, todo ese lenguaje de biologa molecular, nosotros nos basta con tener claro que hay un sitio en una subunidad alfa, que es selectivo donde se une la benzodiacepina, la benzodiacepina actua como un agonista alostrico osea en un sitio cercano a donde normalmente acta el GABA, para que la benzodiacepina logre activar este canal de cloro requiere de la presencia de GABA, si no sotros vamos al laboratorio, retiramos el GABA, aislamos el solo canal y le aplicamos toneladas de benzodiacepinas probablemente no somos capaces de abrir el canal, que es lo que debe pasar: se abre el canal, para que lgicamente la membrana se hiperpolarice se negativice ms y se inhibe la excitacion. Esta es la razn por la cual las benzodiacepinas tienen un altsimo ndice terapeutico, por que median o potencian la actividad del GABA, no lo hacen directamente. o Cuando una neurona normal recibe el estmulo, lo transmite, cuando el GABA modula el GABA reduce la intensidad de esta estimulacin pero cuando aparece la benzodiacepina practicamente hace uqe desaparezca ese efecto estimulante, potenciando la actividad del GABA. o Se conocen en ese sitio, en ese receptor del GABA, se conocen tres. Aparentemente el efecto es como agonista alostrico. o Los tipo 1: median la rta a la ansiedad y la rta al sueo y a la sedacin. o Los tipo 2: los efectos sobre la fraccin del msculo esqueltico. o Logicamente hay a nivel de corteza y a nivel de cerebelo los tipo 1 o Y a nivel de cuerpo estriado y de mdula modulan la actividad muscular. o Los tipo 3: hay a nivel renal, tambien hay a nivel heptico, algunos de ellos modulan por ejemplo a nivel heptico los niveles de glicemia, provocan hipoglicemia por que a nivel heptico la activacion de esos receptores inhiben la liberaciond e glucosa heptica. A nivel renal parecen que modulan la sintesis de prostaciclina. Sin embargo nos interesan ms los efectos ansiolticos y sedantes. o Puede serque existan variacin en el subtipo de receptores unos pueden modular predominantemente ansiedad y otros predominantemente el efecto del sueo. Agonistas y antagonistas de receptores GABA-A Sitio del receptor GABA A Benzodiacepinas AGONISTA Benzodiacepinas Zolpidem C321 Fenobarbital Tiopental ANTAGONISTA Flumacenilo AGONISTA INVERSO B-Carolinas

Barbitricos Convulsivantes

Picrotoxina

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Pentilentetrazol

A nivle del receptor del gaba en el sitio del receptor de la benzodiacepina, tienen como agonistas las benzodiacepinas pero tambien aparecen otros ansioliticos como el zolpidem que parece ser que son ms afines con los subtipo 1. Un subtipo especial de 1 por que son ms hipnticos qeu sedantes, en terapeutica lo usamos como hipntico y no lo utilizamos como sedantes. o Se desarrollo un antagonista competitivo, yo lo digo como temeroso por que aparente mente no es un antagonista competitivo si no un agonista inverso. o Como agonistas inversos estn las beta carolinas, osea que endogenamente si uno produce beta carolinas, esto podra estar explicando los estados de ansiedad. o En ese mismo receptor de GABA hay un sitio para la interaccion de barbitrico, con una diferencia: ello spotencian el GABA, pero si no hay GABA ellos son capaces de abrir el cnal de cloro. o Hay algunas sustancias que son convulsivantes, al antagonizar los receptores GABA, favorece la aparicin de convulsiones. Pentilentetrazol es una sustancia que se utiliza como modelo para inducir convulsiones en animales de experimentacin. Estas sustancias son antagonistas, en lugar de abrir el receptor de los canales de cloro loq ue hacen es cerrar, van a predisponer a la aparicion de convulsiones. Efectos farmacologicos de las benzodiacepinas. o Tienen efecto ansiolitico. o Efecto sedante e hipntico. o Efecto antiagresividad en agitacin sicomotora. o Esto ya es un problema: amnesia, alteran la memoria de fijacion. o Algunas de ellas tienen actividad anticonvulsivante. Tienen una ventaja sobre los anticonvulsivantes clsicos: es el inicio del efecto, por eso vana ver que en todos los esquemas agudos, los frmacos en primera lnea son las benzodiacepinas, tienen un periodo de latencia de segundo mximo un minuto. o Algunos tienen efecto como relajante muscular. o En principio se plantea que todas lo tienen, es decir a uno le indagan por que efectos puede producir una benzodiacepina, sin embargo en la practica se ve que algunas tienen, y esto podra ser explicado por que tengan ms afinidad por un subtipo de receptores o no, son ms ansioliticos, o ms hipnoticos por la afinidad que estos frmacos por esos subtipos de receptores. Pero eso no est totalmente dilucidado. En prinicpio todas tenmdran esa posibilidad. o Efectos en el sueo El sistema reticular activador es muy importante. Aparecen una serie de neurotransmisores, todos ls que median el estado de alerta: acetlcolina, histamina?, glutamato, nmorepinefrina, y logicamente el ms importante cuando media el estado del sueo que es el GABA modulanto todos estos mediadores.

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Sabemos los ciclos que duran +/- 90 minutos. Lo normal es tener 5-8 ciclos de sueo. La etapa del sueo de movimienots rpidos es ms importante por que es el sueo reparador. Efectos de las benzodiacepinas sobre el ciclo del sueo Disminuye la latencia del sueo Prolonga la fase 2 del sueo a expensas de el sueo ms reparador que es el suseo del movimiento ocular rpido. Tiene la ventaja que esa fase 4 donde pueden existir las pesadillas, sonambulismo, se disminuye, pero en general el aumento a expensas de la fase 2 lo que se sabe es que la duracin total del sueo del individuo mejora. Se hace por ciclos cortos ms o menos por 3-5 das, se suspende, y luego se genera un efecto rebote, este rebote es aumentando la experiencia de sueo de movimiento ocular rpido. La idea es que ms adelante enpieza a mejorar la calidad del sueo REM. Al principio lo sacrifica pero despues empieza a mejorar la recuperacion de sueo. Farmacocintica o Excelente bd por va oral o Prcticamente es mejor darlas por va oral que colocarlas por va intramuscular. o Hay algunas que tienen preparados por va endovenosa. Nos interesa el diazepam, lorazepam, y el frmaco que ms tenemos que aprender a manejar es el Midazolam. o Algunas de ellas se bt a nivel heptico por la citocromo 34, 2C9, Y dan origen a metabolitos activos muchos de los cuales se han vuelto frmacos. El diazepam llega y actua en el snc, luego es metabolizado y algunos de los metabolitos son activos: Oxazepam, que es tan activo como el frmaco original. o Otros frmacos tienen la ventaja importante que nose requiere un metabolismo importante a nivel heptico sino que se conjuga con el cido glucuronico y de esta forma es eliminado, por que eso tambien es importante, en pacientes con enfermedades hepticas. El midazolam no requiere de la citocromo oxidasa, que son unos de los grupos de enzimas que primero pierden la funcionalidad. o Todas son metabolizadas por el 34, 2C9, 2C19, y esto logicamente predispondra al riesgo de interacciones, bien sea por que hayan inhibidores o que hayan inductores de estas vas. o Pero el oxacepam, lorazepam, y el midazolam seran conjugados directamente con el cido glucuronico, y esos sera preferidos en pacientes con enfermedad heptica. o Pero si el paciente tiene una enfermedad renal, se prefieren los que tienen ms metabolismo heptico. o Para algunos de ellos la presencia de metabolitos activos hace que aparezca un efecto ms prolongado. o Algunos frmacos como el triazolam, todos ellos son potentes, por ejemplo frmacos como este: 0.25, 0.125 mgs, es la dosis terapeutica, pero tienen una dificultad: que son frmacos

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muy potentes que se eliminan muy rpido, y logicamente se deja dando una dosis cada seis horas, el individuo suspende, al otro da se le olvido tomarse una dosis, ese solo olvido de una dosis puede precicpitar un sindrome de abstinencia. o Esto quiere de decir que estor frmacos tienen el riesgo de causar tolerancia, en muchos de sus efectos, incluso sus efectos farmacolgicos. o Clasificacion segn la vida media: Larga: >30 horas. Diazepam Clordiacepoxido Clobazam Clonazepam Intermedia: 25-30 horas Bromacepam Nitrazepam Flunitracepam Corta: 6-22 horas Alprazolam 6 Loracepam 8 Oxacepam Temacepam Ultracorta: 2-5 horas Midazolam Estazolam Triazolam Si hay un paciente con un trastorno de ansiedad importante se prefiere un frmaco de vida media larga, pero si el problema es manejar sueo: de vida media corta. O si se necesita sedar a un paciente que se va someter a una tomografia, o cualquier procedimiento se prefieren los de vida media corta. Factores a condiredad en el tratamiento farmacolgico de la ansiedad o Selecciond e la terapia Criterios mencionados Preferir el efecto ms ansiolitico logicamente dado por la dosis. Preveer el tiempo de tratamiento, en ansiedad la tendencia es a tratamientos por lo menos si es el primer evento se menciona entre un mes y seis meses. Si es un paciente con un transtorno del sueo deciamos 5 das mximo. Farmacologa clinica o Transtorno de ansiedad aguda y crnica. Hay algunos trabajos donde los antidepresivos han ido desplazando a las benzodiacepinas. o Crisis de pnico aguda. Por que tienen un periodo de latencia ultracorto.

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Mientras todos los otros psicofrmacos el periodo de latencia es muy largo: 1-4 semanas. o Manejo farmacolgico del insomnio. En pediatria cuando hay terrores nocturnos. o Curiosamente cuando hay sindrome de abstinencia, tambin se abusa de ellas, se consideran tiles en el manejo del sindrome de ansiedad. o Pacientes con lesiones de motoneurona superior, en transtornos como el ttanos, dodne hay una alteracion en el tono y en la contractilidad muscular. o Crisis convulsivas agudas. La emergencia de la convulsion es impedir que el paciente contine convulsionando. Son medicamentos de primera linea para la epilepsia, el estatus convulsivo. o Siguen siendo como sedantes una buena herramienta previa a los actos quirurgicos. o Paciente que llega agitado, agresivo, irritable, esta abusando de alguna sustancia o est abusando presentando un cuado como la esquizofrenia o la mania. o Pacientes que van a UCI que requieren soporte ventilatorio: paciente tratando de retirarse los dispositivos. o Algunos de ellos se pueden usar como inductores de la anestsia. Interacciones o Potencian efectos sedantes Otros depresores del SNC. Alcohol, neurolpticos, antihistaminicos, antidepresivos, analgsicos opiaceos, anestsicos generales. o Disminuyen su eficacia Sustancias como el cafe, cocacola, pepsi, fumadores, Tabaquismo por el aumentar el metabolismo. o Disminuyen el metabolismo heptico: Cimetidina. Rams o Somnolencia, fatiga, ataxia. o No pueden manejar, o usar mquinas peligrosas. o Confusin, vrtigo, depresin. o Pueden enmascarar problemas como la depresin. o En nios y en ancianos se puede ver esta parte paradojal: Excitacin, agitacion, agresividad, alucinacion, hipoglucemia. Para algunos ancianos se recomienta usar algunos antisicoticos tipo fenotiazinas quelas benzodiacepinas. o Hipoglicemia o Tolerancia o Farmacodependencia. o Efectos teratogenicos. Categora X. o Riesgo de farmacodependencia

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Precauciones y contraindicaciones o Riesgo de depresion respiratoria o Amd IV en forma lenta o No dar a la mujer embarazada. o No uso por periodos prolongados. o Si se usa por largos periodos de tiempo se debe hacer la suspension gradualmente. La mitad en una semana, y la otra mitad en la otra semana.

BUSPIRONA Caracteristicas o Mecanismo de accion diferente o Acta sobre los receptores de serotonina o En esta caso los tipo 1A a nivel presinaptico. o Lo hace en un rea critica para los procesos de generacin de seronotina. o A novel de receptores posinpticos actua como agonista parcial a nivel de corteza y del hipocampo. o Este frmaco no potencia el gaba si no que modula uno de los nts que tambien estn implicados en la ansiedad. Hiperactividad serotoninergica. o Inhibe o modula las cantidades de serotonina que se liberan. o Impidiendo la excesiva actividad de la serotonina a nivel posinaptico y acta como un agonista parcial. o En algun lado puede favorecen su actividad por que aca es inhibidotio y en otro lado se comporta como un antagonista. o Si hay altos niveles de serononita va actuar como un antagonista y por lo tanto reduce su efecto ansiolitico. o En la depresion como hay poquita serotonina, este frmaco puede generar efecto como agonista, por lo tanto reduce el efecto de la depresion. o Sin embargo no es exclusivo sobre este receptor tambien actua sobre el 5HT2A y parece que tambien sobre los receptore de dopamina tipo 2 que tienen que ver con la conducta y el curso del pensamiento. o Un problema es su periodo de latencia. Para obtener el efecto ansiolitico hay que esperar po lo menos 4 semanas. o Este frmaco sera util para un individuo que tena un periodo de depresin de baja severidad. Mientras tanto se da psicoterapia. o Ventajas: Cuando se obtiene la actividad ansiolitica es muy buena y muy similar a la que se obtiene con las benzodiacepinas sin embargo no provoca sedasion, no tienen efecto

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relajantes y anticonvulsivantes, y aparentemente no alterala memoria que es lo que afecta la benzodiacepinas. Tampoco se ha relacionado con el problema de la frmacodependencia. Aparentemente no tiene problemas si se mezcla con otros depresores. Farmacocinetica o Uso va oral o Tieene bd del 10% o Alto efecto de primer paso. o Metabolizado por la CYP 3A4 o No se conocen interaccione spero tiene que esperarse que exista riesgo o Un metabolito que produce este es activo, y aparentemente actua como un simpatico mimtico. o Cuando se asocian con otros frmacos que tambien modulan la serotonina puede precipitar el llamado sindrome serotoningico. Irritabilidad Ansiedad Tamblor Aumento del tono muscular Usos clinicos o Ansiedad crnica generalizada o Herramienta en la fobia o Proyectndose como un potencial recurso en el manejo de la depresin. o Seria interesante en la depresin + ansiedad. Rams o Somnolencia / alteraciones del ciclo del sueo. o Mareo o Vertigo o Cefalea o Disturbios del sueo o Diarrea Por que la serotonina aumenta el trnsito gastrointestinal. o Palpitaciones o Tinitus o Congestion nasal. o Vasocontriccion a nivel cardiaco.

HIPNOTICOS NO BENZODIACEPINICOS Zolpidem o Parece que actua preferentemente sobre las tipo 1 o Es un hipnotico que casi su unico uso es como hipnotico. o Tratamiento se usa a corto plazo.

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Reduce el periodo de latencia Auemnta la duracion total del sueo a expensas de la fase 2 Sacrifica tambien la fase de sueo de movimiento ocular rpido. Se suspende el frmaco y lo que aparece despues es un rebote y ese rebote es favorable para el enfermo por que aparece el sueo MOR. o Osea que le va mejor al paciente despue de que toma la medicina que durante el timepo que la toma desde el punto de vista fisiologico. Desde el putno de vita terapeutico no por que se aumenta el timepo total del sueo. o Farmacocinetica Tienen metabolismo de la 3A4. Puede tener riesgo de interacciones. A diferencia de los anteriores no provoca metabolitos activos VMB: 1.5-3.5 horas. En ancianos se recomiendan dosis pequeas aqunque estas dosis son mximo 5-10 mg. En pacientes que tengan trastornos de la funcin heptica es el problema. En principio no tienenu nriesgo de abuso tan grade como las benzodiacepinas pero los individuos tienen antecedentes de alcoholismo, y sustancias alucinogenas, no sera un buen candidato a darle este tipo de medicacion. Etifoxina o Esta es una molecula que esta desarrollando este laboratorio o Mecanismo d accion diferente al sitio donde actuan las benzodiacepinas o Efecto agonista directo sobre el receptor GABA. o Y tiene otro efecto indirecto en la membrana mitocondrial.

o o o o

ANTICONVULSIVANTES
Definicion segun la OMS o Enfermedad cronica, la mayoria no es clara la etiologia, son crisis recurrentes, pero que ceden espontneamente. Debioda a excesiva descarga de neuronas yq ue son mas de 40 cudros clinicos diferentes. o La crisis se puede definir como una descarga excesiva hipersincronica de un grupo de neuronas que generalmente es autolimitada pero que tienen manifestaciones motoras, sensitivas, psiquicas, sensoriales o una mezcla de ellas, Existe buena relacion entre como se manifiesta la enfermedad y donde esta localizada. Clasificacion Segun la forma de presentacin clinica o Parciales Simples Generalmente no comprometen el estado de conciencia de los pacientes. Sintomas: motores, sensitivos, autonomicos, psiquiatricos.

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Complejas Comprometen el estado de conciencia. Puede que parcial simple evolucione a parcial compleja La parcial compleja desde el inicio Parciales que secundariamente se generalizan. Sus sintomas no son puros como en el caso de las parciales simples, hay sintomas motores y sensitivos. Generalizadas Una crisis parcial esta localizada pero puede generalizarse. Este foco actuaria como un marcapasos. Va reclutando grupos neuronales y va haciendo la propagacion. Cuando se habla de las auras uno podria precisar de donde inicia y hacia donde se desplaza. Tipos Tonicoclonica generalizada: clsica, el gran mal. Crissis de ausencia: son las ms frecuentes a nivel escolar. No clasificables De recien nacidos Incluidas las crisis febriles. Estas clasificaciones terapeuticas nos sirven por que vemos que la mayoria de los frmacos sirven para todas las convulsiones excepto para las crisis de ausencia. Por eso se debe diferenciar entre diferentes tipod de crisis. Por que cada uno tiene un grpo de frmacos para tratarlos, y si es crisis de ausencia tiene otro grupo. Si uno usara un anticonvulsivante para tratar la crisis de ausencia no la mejora sino que la empeora. La genrealizada se irradia en forma sistmica

Parciales o 50% de ellas se ubican en el lobulo temporal. o En el 80% de lso casos puede aparecer este tipo de aura: deja vu, jamais vu. o Siempre van a tener fenomenos de tipo siquico, por eso es importante el soporte psiquiatrico. o Es muy compleja la presentacion de estos trastornos. o En el area motora primaria pueden haber crisis tonicas, tonico clonicas o de ambas, pueden ser unilaterales y el paciente para que ud vea la diferencia entre la crisis parcial simple, la compleja, puede existir compromiso del area motora suplementaria. o Cuando se presenta en la region frotnopolar tienen el riesgo de que se generalicen por que son areas de asociacion. o Ene l cingulo da mas ya son ms psiquiatricas, taquicardia, miedo,

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Etiologia: Muy importante la historia familiar, de 4 paciente uno tiene este problema. Existen factores genticos, ambientales, Menos de 50% de los pacientes tienen una causa explicable. La edad es un factor importante para analizar la etiologia. Nios: se relaciona con la gentica. En lso adultos hay que buscar otras causas. Hay canalopatias relacionadas con epilepsias genticas. Sodio, potasio, calcio, cloro, GABA a, de alli viene todo lo que se sabe de biologia molecular. Menores de 6 meses: Trauma en parto Anomalias congnitas Infeccion Escolares Infeccion y trauma. Toxicos Enfermedades degenerativas. Anfetaminas, cocaina. Adultos jovenes Trauma Enfermedades degenerativas. Adultos mayuores Neoplasias Enfermedad cerebro vascular. Fisiopatologa o Hay un balance normal entre la actividad excitatoria y la inhibitoria. o Pueden pasar dos cosas Aumento en la actividad Disminucion de la otra actividad. o Hasta ahora o muy recientemente empezamos a manipular la va del glutamato. o Alteracion del tono gabaergico, aumento del tono glutamatergico. o Son importantes en la homeostesis neuronal, son iportnates para el manejo de estos electrolitos. Diagnostico o Historia es fundamental Tratamiento o Crisis convulsivas o Electroencefalograma o TAC o RNM

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o SPECT o Video EEG Tratamiento de epilepsia paciente nuevo % libre de crisis 47 13

Monoterapia primer FAE Monoterapia segundo FAE Monoterapia tercer FAE 1 Politerapia (2do FAE) 3 Total libre de crisis 64 Lo ususal es que has ta un 75 % de los pacientes se cotrolen. Un solo farmaco puede controlar todas las crisis. Un enfermo que reciba uno lo puede controlar de manera completa por el resto del tiempo conm un solo frmaco. Algunos requieren de un segundo medicamento, otros requieren ms frmacos pero es de menor cantidad. Principales mecanismos de accin o Muchos de ellos tienen varios mecanismos de accion. o O de un efecto se derivan varios efectos. o El mas conocido es la capacidad de estos frmacos de modular los canales de sodio dependeientes de voltaje. o Los canales de calcio tambien son importnates: modulando el ingreso de calcio modulamos la actividad sinptica. Logicamente tambien el potasio. o En los ultimos aos este es el que mas hemos hipertrofiado Manipualcion de los receptores de glutamato. o Lo ms nmovedoso como modular la liberacion delos neurotransmisores. Ya conocemos las proteinas de la vescula presinptica. Opdemos modular estas proteinas con frmacos y de esta forma modulamos la liberacion de por ejemplo excitadores como el glutamato. o Grafica Vean uds como se puede manipular canales de sodio, receptores de glutamato, receptores de N-metilaspartato?, cuando llega el glutamato abre canales de sodio y de calcio, despolariza la membrana y aumenta la excitabilidad por el calcio. o Quienes son antagonistas: Uno que se estipula que es uno de los mecanismos de accion: es el Felbamato, otro potencia es el cido valproico. o Pero hay otros frmacos que estan a niver de los canales de calcio Y no todos los canales de calcio: un canal muy particular los canales tipo T, estan ubicador a nivel del talamo y alli estaran dos frmacos Etosuximida: un prototipo. Acido valproico. o La mayoria trata de potenciar el gaba.

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Eso lo hacen las benzodiacepinas, los barbituricos y aparecen unos nombre snuevos La vigabatrina, la tiagabina, la gabapentina, miren uds que todos tratan de tener el nombre GABA. o Hay unos que actuan sobre canales de voltaje, canales de sodio voltaje dependientes aumentando el estado de reposo de estos canales Carbamazepina Fenitoina cido valproico. o Aparecen frmacos que inhiben la liberacion de glutamato pero que alteran tanto los canales de sodio como los canales de calcio. Fenitoina Fenobarbital. Mecanismos de accion

MECANISMOS DE ACCION FARMACOLGICA Inhiben los canales de sodio Carbamacepina Fenitoina Lamotrigina Oxcarbazepina (Metabolito activo de la carbamacepina) Felbamato Topiramato Zonisamida Inhiben el canal de calcio Bloqueo de canales N y P/Q Lamotrigina dependiente de voltaje presinaptico (disminuyen la Oxcarbazepina liberacion de glutamato) Fenobarbital (dosis altas) Benzodiacepinas (dosis altas) Felbamatos Gabapentina Pregabalina Fenitoina Bloqueadores de cana es L a nivel Carbamacepina posinaptico Felbamato Topiramato Son los unicos que tienen papel en el manejo de las crisis de ausencia. Inhibidores de canales de calcio T Zonisamida posinapticos de tlamo Etosuximida Valproato Activacion de canales de K Topiramato Fenitoina Retigabina

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Facilitacion gabaergica

Disminucion del glutamato

Estimula la liberacion de GABA Gabapentina (glutamato descarboxilasa) Valproato Aumento de la liberacion Valproato Inhiben su recaptacion Tiagabina Reducir su catabolismo Vigabatrina Valproato Actuando sobre el receptor de benzodiacepinas Reducir la liberacion Inh. Canales de Na Inh. Canales de calcio Proteinas de vesiculas sinapticas SV2A Bloquea la accion sobre receptores Felbamato NMDA Acido Valproico Inh de receptores AMPA y KA Fenobarbital Topiramato

De los viejitos el fenobarbitla y las bezodiacepinas no solamente modulan el calan de cloro del gaba sino tambien a dosis un poco mayores de las terapeuticas tambien modulan o inhiben los canales de sodio. Sobre los canales de calcio tambien hay varios de ellos. o Benzodiacepinas, eso por que uds recuerdan la fisiologia, los canales de sodio y calcio tienen la caractersitca de que son incluso el de cloro cadenas que tienen 7 asas, que tienenu n grupo amino hacia afuera, el carboxi hacia adentro, esto es para que vean por que los frmacos pueden actuar sobre canales de calcio y canales de sodio por que soy muy semejantes, ontogenicamente son muy parecidos, de manera que los frmacos no van a diferenciar entre ls que pueden modular. o Al inhibir los canales de calcio a nivel presinpatico estamos modulan la actividad o la liberacion de glutamato. Por lo tanto se esta manipulado la liberacion de aminoacidos excitatorios. o Carbamacepina, Felbamato, Topiramato Son los unicos que tienen papel en el manejo de las crisis de ausencia. Osea que todos los otros van a sevir para manejar todas las otras crisis, excepto la etosuximida que si es exclusivamente para ausencias. o La ventaja del acido valproico es que sirve para cualquier tipo de convulsion. El acido valproico, zonisamida, y etosuximida sirven tambien para las crisis de ausencia y que tambien modula los calanes de calcio tipo T a nivel del tlamo. o Los canales de potasio los abre la fenotoina, el topiramato y uno de los nuevos: la retigabina, vean uds que esta tambien esta modulando el gaba. Grfica del GABA o Alostericos: benzodiacepinas, barbituricos.

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Agonista directo: progabide Inhibidores de enzima que degrada el GABA: Gaba transaminasa: vigabatrina. Favorecen la sintesis de GABA: Gabapentina. Favorec la captacion de acido glutmico que es un precursor de la sintesis del GABA. Al mirar el nombre de gabapentina uno se imagina que es un agonista del gaba pero no tiene nada que ver con ser un agonista del GABA. El unico que actua como agonista es el progabide. o Tiagabina: el gaba una vez actua en su receptor es captado activamente a nivel presinptico entonces sustancias como la tiagabina bloquean ese transportador, esas bombas de transporte, y logicamente hace que este ms tiempo el gaba. Entonces la vigabatrina inhibe la enzima que degrada el GABA a nivel presinptico. o Sintesis del GABA: Gabapentina. o Aumentan la liberacion: probablemente el cido valproico. o Inhiben la recaptacin: tiagabina o Reducen el metabolismo: vigabatrina y el ac. Valproico. o Agonistas alostricos: benzodiacepinas, fenobarbital o Agonista: progabide. Agonista de receptor GABA A a nivel posinaptico. Eso quiere decir que hay GABA E y eso quiere decir que esta a nivel presinptico. Cuando hablemos de anticonvulsivantes es clave el receptor GABA A. Sobre el glutamato o Que es el otro que tenemos de herramienta o Uno puede reducir la liberacion logicamente si a nivel presinptico reduce la despolarizacion inducida por canales de sodio o reduce el ingreso de calcio, los canales de sodio al despolarizar la membrana hace que se pueda liberar esta sustancia, y logicamente el ingreso de calcio por que el calcio es clave, pero miren uds que ya tenemos frmacos que actuan sobre proteinas especifica sinpticas tipo 2A en la vesicula que contiene glutamato. o Sobre el receptor algunos decian que no hay herramientas pero el Felbamato demostro que era un frmaco que actuaba como antagonista competitivo de receptor NMDA, logicamente que inhiben otros receptores que no son tan importantes. Pero alli parece que actua el fenobarbital y el topiramato. El levetiracetam o Inhibe esa proteina (SV2A) o Estas vesiculas que liberan facilmente el glutamato no lo hacen, es un mecanismo bien novedoso, inhibe la proteina SV2A en la vesicula que es la que le permite unirse a la membrana presinaptica y liberar su contenido el frmaco impide que se libere el contenido del neurotransmisor. Hay otros frmacos que potencian la actividad de los nuevos. o El topiramato. Farmacoresistencias o Estos frmacos son metabolizados por la va del citocromo. o Muchos de los sistemas son polimorficos.

o o o

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Por eso hay metabolizadore rpidos, lentos, y ultrarapidos. Muchas moleculas no ingresan como nosotros pensabamos por la difusion pasiva, es mediada por sistemas de transporte, uno de ellos es la glucoproteina P pero hay ya varios sitemas, unos de esos ya han sido estudiados Hay sistemas de proteinas de sisemas de trasprte que se llaman proteinas de resistencia a mltiples drogas, los conocimos por los antineoplsicos, los llaman asi por que estos sistemas toman el medicamento que ingresa y lo sacan, o al reves de afuera hacia adentro, muchos de ellos usan energia pero otros lo pueden hacer por difusion pasiva, y muchas de estas vas tambien son polimorfas. Estas tambien son inducibles e inhibibles. o La via de la glucuronil transferasa tambien es polimorfica o Los sitios de accion como los canales y los receptores tambien son polimorficas o Cuando se hable de resistencia o por que el paciente no responde: pensar en esa. o La barrera hematoencefalica es rica en este tipo de transportadores y lo que tiene como funcion es proteger el cerebro esta funcion puede sacar los frmacos como la gabapentina, topiramato, fenobarbital, entre otros. No los deja entrar, por eso no se logran los niveles adecuados en el sitio de accin, entonces el paciente no mejora, Vean que esta tambien esta asociada al valproato, fenitoina y carbamacepina. o Estos sistemas son claves en los procesos de permeabilidad selectiva, regula las cantidades en el sistema nervioso, todo eso lo hace para proteger las neuronas, lo que hacen es enviar el frmaco a la sangre y de la sangre a las clulas endoteliales. o Esto es importante, ha sido publicado en un articulo de la revista acta neurologica de colombia, tanto en la fase inicial de absorcion del sistema del transporte que puedan estar alterando la biodisponibilidad delos frmacos y esto mas importante: el acceso al sitio de accin. Farmacocinetica o Esta relacionada con el anterior. o Se tiene que las dosis inadecuadas e indicaciones inadecuadas pueden causar convulsiones.

o o

Frmacos

Bd %

Upr %

Niveles sricos

Carbamacepina Fenitoina Fenobarbital Acido Valproico Oxcarbacepina Clonacepam

> > > > > >

80 % 80 % 80 % 80 % 90 % 80 %

70-80 > 90 % 55 > 90 % 60 80

4-12 10-20 15-40 50-100 15-35 -

CYP 2C9 2C10 2C19 GCT Induce Induce Induce Inhibe Induce -

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Etosuximida Zonisamida Lamotrigina Felbamato Gabapentina Levetiracetam Tiagabina Vigabatrina Topiramato

> 80 % > 90 % > 80 % > 90 % 35 % > 90 % > 80 % > 80 % > 80 %

55 25 <10 96 <20

40-100 2-20 23-136 2-20 2-20

induce Inhibicion Inductor leve

Conclusiones o Excelente bd por va oral. o La mayorita tieneden a tener alta union a proteinas plasmaticas. Claro que hay excepciones: fenobarbital, oxcarbacepina. o Sobre todo los abulitos hay que aprendernos los niveles en sangre. o Antes para ver cual era el nivel optimo se evaluaban los efectos adversos. o Casi todos se comportan como unos inductores de los sistemas enzimaticos, que inducen estos sistemas que los biotransforman a ellos y bt a los colegas. o La excepcion es el acido valproico que no es un inductor sino un inhibidor. o Por eso es lo importante de la pmonoterapia, por que si uno asocia frmacos deber ser muy cuidadoso. o Algunos de los nuevos tambien la bd es buena, ya es menos problema la union a proteinas, tampoco es tan critico controlar los niveles en sangre, ya no tienen tanta interaccion con los citocromos. Excepto la lamotrigina que puede ser inductor. o Al ser inductor: ud tiene una mujer joven en edad fertil, usa anovulatorios como anticonceptivos y resulta que sufre de trastornos convulsivos el riesgo que correria esta mujer es que quede embarazada por que estos frmacos son inductores, inducen el metabolismo de los anovulatorios, entonces hay que tener la precaucion de que si no quiere estar embarazada hay que potenciar los efectos anticonceptivos, o aumentarle la dosis. o Los nuevos la bd sigue siendo buena excepto la de este seor. No tanto problema para la union a proteinas excepto este: tiagabina. Tampoco es tan critico controlar los niveles. Tampoco es muy critico la parte del metabolismo. Aunque vean uds que el felbamato se consideraba inhibidor de esas vas, lo mismo el topiramato. Dosis mg / kg / dl 15-60 mg/kg/d 900-4800 mg / dl 1-3 mg /kg/dl 4-7 mg / kg / dl 8-20 mg / kg / dl 100-500 mg /dl 1000 3000 mg /dl Vmb Horas 9-20 5-7 35-73 7-42 25-65 19-25 6-8 Estabilidad Dias 2-5 1-2 8-24 5-21 2-4 3-15 2

Medicamento Acido valproico Gabapentin Fenobarbital Fenitoina Carbamacepina Lamotrigina Levitiracetam

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Oxcarbazepina Tiagabina Topiramato Vigabatrina

1200 2400 mg /dl 22-56 mg /dl 200 600 mg /dl 1500 3000 mg /dl

8-10 7-9 18-30 5-8

2 1-2 4-5 1-3

En resumen La diferencia entre los viejitos que seria la difenilhidantoina, al acido valproico, el fenobarbital, la carbamecepina, contra lo nuevos: Los antiguos tienen un metabolismo muy complejo. Los nuevo tienden a ser menos criticos. Lso viejitos requieren monitoreo de los niveles sricos. No es tan critica la union a proteinas. Los viejitos tienden a tener dosis mas bajas osea que son ms potentes. o Acido valproico, fenobarbital, fenitoina. Carbamacepina, y mire la mayoria de los nuevos. Los nuevos tienden a tener un indice terapautico ms amplio. Son ms seguros los nuevos que los viejos. Es doble razon para que haya monitoreo de niveles en sangre. Conl os viejitos con dosis muy peuqeas ya tiene ud el efecto. La otra caracteristica es la vida media Los viejos tienden a tener una ventaja: la vida media es ms prolongada. Se pueden dar una vez al da De los nuevos unos no tienen ese problema pero otros hay que darla 2 o 3 veces al da. Estabilidad Concentracion en estado de equilibrio. Ene se momento es que se debe solicitar la determinacion de los niveles en sangre. Los viejitos que son los que mas nos toca controlar, por lo menos requiere una semana, osea queud no le va pedir que empieza la erapia hoy y no le va pedir niveles dentro de dos dias. Esperar una semana en promedio para lograr esa concentracion en equilibrio. El periodo de latencia para todos ellos es relativamente largo. Aun dando los por via endovenosa, por lo menos se considera que es de 15 a 20 minutos. Asi el paciente este convulsionanto, y asi se dan los dos que se dan que por lo menos tenemos hoy que es fenitoina para dar por va endovenosa, o fenobarbital que en este momento hay preparados de acido valproico por va endovenosa, pero de lso otros no hay preparados por va parenteral solo por va oral, y uno los mira agudamente y se demora entre 15 y 20 minutos en iniciar el efecto

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farmacologico. En cambio con las benzodiacepinas 30 segundos. Como anticonvulsivante. Entonces para tratar un estado convulsivo ud haria el paciente esta colvulsinando le debemos dar una benzodiacepina, como el efecto va durar poco: durara menor de 30 minutos, entonces lo que se hace en terapeutica es darlos al tiempo. Cuando una esta terminando la actividad la otra la esta iniciando perop la otra durara mas tiempo. Esa es una asociacin 1: ebzodiacepina + fenitoina. Seleccion del tratamiento o Tipo de crisis o Sindrome convulsivo o Si es hombre o mujer sobre todo por los efectos indeseables. o Hallazgos en EEG o Efectos indeseables a corto y largo plazo Farmacologia clinica o Crisis de ausencia Acido valproico o Ausencia atipica: Acido valproico o Mioclonicas Acido valproico esto es important epor que dice: independientemente de quien sea: el acido valproico. o Crisis simple, o compleja Primera opcion: carbamacepina. Segunda opcion: acido valproico, fenitoina Que si el paciente no mejora uno le puede asociar lamotrigina, vigabatrina o gabapentina. Y muy atra dejan el fenobarbital o Crisis generalizada tonicoclonica Acido valproico: sobre todo en pediatria. En adultos nosotros jugamos con estas dos carbamacepina y fenitoina. o Crisis de ausencia Acido valproico: los pediatras les fascina este por que tiene un buen perfil de seguridad. Sin embargo la etosuximida es mucho mas selectiva por que es exclusiva para ese tipo de crisis y tiene un buen perfil. Los nuevos tiende a: por que los viejitos estan en el POS: por que tiene utilidad y eficacia, y por que tiene un buen perfil de efectos indeseables y costo. Por eso los de primera linea van a ser los viejitos. Y los segundos los dejamos como socios o incluso hay algunos que los ponen como primera opcion. Embarazo y convulsiones

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Priemr problema una mujer en edad fertil y que use anticoncepitvos. Todos tienen el riesgo de ser teratogenos Alteran el metabolismo de la vitamina k y la vitamina D. La muerj que tiene esta enfermedad por solo tener la enfermedad los bebes van a tener problemas. Y el riesgo es el doble a comparacion con una mujer que no tenga la enfermedad. o Si no se da terapia anticonvulsiva las mujeres conculsionan durante el embarazo mas que si no estan en estado. o Tenemos este problema, se le han descrito problemas a todo, sin embargo los dos que mas se han descrito problemas: la fenitoina, y el acido valproico. o Incluso se habla del sindrome fetal de la fenitoina, del acido valproico. o Entonces nos quedan dos estrategias: la carbamacepina, y el fenobarbital. Probablemente de las dos la que mas se ve usar es la carbamacepina. o Algunos de los nuevos se ha visto que pueden tener problemas teratogenicos, en humanos logicamente no sern usados por que no se conocen. o Para estas mujeres lo mas importante Monoterapia Usar dosis mas pequeas que le garanticen los niveles minimos Requieren suplementos de coplejo B, acido folico y de vitamina K. o Bajo ninguna circunstancia usar acido valproico en una mujer embarazada. Efectos indeseables: o Hay unos efectos dependientes de la dosis y otros independeintes. o Deciamos que en la seleccion era importante el gnero. Si es una joven deberiamos evitar usar fenotoina por la hipertricosis. o Casi todos laos antoconvulsivantes son causantes del sindrome de secrecion inadecuada de hormona antidiurtica. Se manifiesta por que los pacientes hacen hiponatremia. o La carbamecepina se relaciona con alteraciones hematolgicas. o El fenobarbital casi ha desaparecido en terapeutica. En nios no genera hiperreactividad propiamente en nios, una doctora estudio el manejo de las crisis convulsivas febriles y se logro hacer la recomendacion de en estos pacientes estudiar si hay factores de riesgo para convulsion, si habian era preferible no dar terapia anticonvulsivante. Y si teniamos que dar terapia anticonvulsivante el que no deberiamos dar en nios y evitar a toda costa es el fenobarbital, por que hay una relacion entre el uso de ese frmaco y alteraciones en el desarrollo cognitivo y sicomotor de los nios. De tal manera se evita el fenobarbital en nios, a menos que no haya rta si no a ese frmaco. o Todos potencialmente pueden provocar disfuncion heptica los viejitos se metabolizan a nivel heptico. o El acido valproico: tuvo un problema: en nios sobre todo prematuros, de bajo peso al nacer, o que tenga alguna alteracion neurologica, para colmo de males en alto porcentaje presentaban una hepatitis mortal. Hay descritos mas de 80 casos de muertes

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por falla hepatica por acido valproico. Hay que hacer control de la funcin heptica pero pareciera que fuera ms idiosincrtico que una condicion obligatoria del uso del cido valproico. Y el otro riesgo de estos frmacos generalmente de los nuevos es el cambio de peso. Y este otro sindrome solo se lo puse a la carbamacepina, es uno de los ms graves, casi todos los anticonvulsivantes la han provocado pero el que mas se ha relacionado con esto es la fenitoina, cualquiera lo puede dar, pero el profesor lo ha visto mas con la difenilhidantoina. De los nuevos Unos tienen la ventaja que reducen el peso. Pero todos van a atener problemas como en el estado de humor. Tienden a provocar insomnio, estados de irritabilidad, lo mismo el felbamato. Este felbamato practicamente ha sido retirado del mercado en paises desarrollados por que provoca esto eque es una reaccion idiosincrtica. Provoca anemia en 1:20000, 1:40000, pero esta ese riesgo, pero entonces para que usamos este si no es el ms eficaz, puede existir anemia aplasica. Aparecen otros efetos Son criticos por que en muchos de ellos como modulan la actividad del GABA, estados confusionales, estados de agresividad, coma, Y los ultimos todavia se ven mas serios: Psicosis Depresion Agresividad La accion inhibitoria sobre el GABA no es gratuita. Ni mucho menos sobre el glutamato Miren que el levetiracetam: se relaciona con alteraciones psiquiatricas.con un porcentaje de 10-30%. Entonces son frmacos nuevos, itneresantes, pero ya empiezan a envidenciarse algunas dificultades y a eso sumele esto En el caso de la gabapentina y la vigabatrina: aumento de peso Vigabatrina: altera el campo visual. Y farmacos como estos pueden generar: estatus, o actividad cerebral hiperacumentada sin evidencia clincia, esto solo se detecta por EEG. El otro es la parte metabolica puede provocar acidosis.

ANTISICOTICOS

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Introduccin o Enfermedad esquizofrenica, prevalencia de 1% de la poblacion mundial que esta loquita. o Frecuencia es igual tanto en hombres como en mujeres. o En los hombres se presenta en edad ms temprana. o Curso cronico y fluctuante. o No solamente es donde ms recaidas se va presentar por que el pacietne cree que esta bien, no consume los frmacos y van a recaer con ms frecuencia, pero es cronica la enfermedad, no hay cura hasta ahora. o Deterioro progresivo, ese paciente esquizofrenico al final de sus existencia cursa con la demencia, no todo esquizofrenico es demente, el demente ya es loco loco lco, queuds ven en la calle totalmente vestido pero conchino, para ellos el abandono total en lapersona. o Deterioro progresivo en la cognicion, la interaccion socal y en la memoria. o Neurobiologa de la enfermedad esquizoide: hay una disposicion gfenetica y esta esta dad por algunmos rasgos en multiples genes. H0y H1, hay alteracion de la direfeciacion y migracion neuronal que explica por que en determinadas areas del sistema nervioso central a nivel cortical ud va tenr disminucion de determinada, osea no migraron las celulas como debian haber migrado. Y hay deficit en el proceso de informacion, por ejemplo cuando algun personaje le dio por curiosidad aprenderse la trabla d elos logaritmos, manejaban cierta genialidad y cuando al final ya desean meterse esos numeros: entonces se enloquecen por que es el patron que dice a partir de ahi me enciendo y se enloquece. Fisiopatogenia de la esquizofrenia o Alteracion del a via dopaminergica especialmente en el sistema limbico. o El sistema limbico esta o es responsable del comportamiento, memoria, aprendizaje, hay trastornos a nivel de la corteza, cerebral, ganclios basales, eso va a implicar que cuando ud maneja determinadas sustancias como lo vamos a ver, vamos a tener trastornos de los ganglios basales, y por que alli van a aencontrar uds va dopaminergica establecida, nucleo subtalamico de louis, putamen, globus palidus, alli encontraremos dao a este nivel, y en el cerebelo, mas con relacion con los pednculos que con el cerebelo mismo. o Se ha observado aumento en la densidad de receptores de dopamina tipo 2. o Este recpetor es el que marca la actividad antisicotica de los frmacos: receptor D2, en ganglios basales, en el nucleo aucumbens, y reduccion a nivel de la corteza prefrontal. o Entonces estamos observando que pacientes con esquizofrenia van a tener receptores D2 mas en un sitio que en otro y eso explica por que no hubo la migracion neuronal que se esperaba. o Hay severidad del cuadro clinico, y se va relacionar con la mayor densidad de receptores. o Esto significa que puede tener una gran cantidad de receptores pero no tiene el sustrato. o Y al notener el sustrato empieza a generar la respuesta sobre el pensamiento, sobre memoria, sobre aprendizaje. Sintomas de la esquizofrenia

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Esquizofrenia con predominio de s intomas positivos Delirio En la esquizofrenia hay trastorno del pensamiento. Vamos a tener alucinaciones e ideas delirantes. Alucionaciones auditivas sobre todo, tambien visuales, pero lo que mas marca son las auditivas. Comportamiento extravagante. Alteraciones del pensamiento. o Esquizofrenia con predominio de sintomas negativos Ideas que no son logicas: alogia Abulia Apatia Anhedonia Pierden la asociabilidad Indiferencia afectiva Deficit de atencin o Para decir que el paciente tiene una esquizofrenia el paciente debe tener dos omas de estos sintomas durante mas de una mes Delirio Alucionaciones Discurso desorganizado Conducta desorganizada Comportamiento catatonico Pacientes durante 15 dias en euna sola posicion, como si estuviera paralizados. Subtipos clinicas de esquizofrenia o Paranoide Se siente perseguido a toda hora. o Desorganizada o Catatonicos o Indiferenciada o Residual o Transtorno deteriorante simple Que es el que va cursando ms rapidamente hacia la demencia. La explicacion de esto es que sobre neuronas piramidales corticales, y sobre interneuronas va a llegar determinada concentracion de nts excitatorios, llamense: dopamina, serotonina, acido glutamico, y uno importate que va a cursar con algunas respuestas de sintomas dentro del cuadro, y esto tambien va ser importante en el paciente deprimido, y es la adrenocorticotropica. Entonces aqui lo que estan diciendo es que de este nucleo ventral que hay a nivel hipotalamico vna a cursar algunas y muchas, el nucleo dorsal del rafe para serotonina y ese nucleo ventral segmental del hipotalamo con la dopamina van a regular la respuesta cortical, entonces cuando cambian la

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concentacion de receptores o cuando cambia la concentracion de neurotransmisores viene la clinica del paciente. Con ese estimulo los tractos que van a esta afectados sobre todo por la va dopaminergica van a ser estos cuatro: o Nigroestratial o Mesolimbico o Mesocortical o Y el tubuloinfundibular. Son los cuatro tractos que van a estar ms comprometidos en este paciente esquizofrenico. Nigroestriatal o Deficit de dopamina altera los movimientos Parkinsoniano Acatisia Distonias o Hiper actividad de dopamina Corea Huntington. Sydeham Discinesias tardias Tics. Signo del movimiento del conejo Mesolimbico o Su hiperactividad dopaminergica media los sintomas positivos de la esquizofrenia. o Por ejemplo la cocaina puede generar eso. El mecanismo de la cocaina es bloquear la recaptacion de noradrenalinda, y de dopamina, entonces ali por eso el paciente que consume cocaina puede tener alucinaciones, idea delirantes, y al final se desorganiza Mesocortical o Sintomas negativos o Deterioro cognitivo o Al reducirse la actividad dopaminergica a nivel cortical o Acuerdese que es por deprivacion. Osea que normalmente cuando a ud se le cae la dopamina. (ud tiene los niveles adecuados de dopamina y por eso ud no siente los sintomas negativos) cuando a ud se le cae la dopamina empieza a ver todos os trastornos que ya vimos alteaciones dep pensamiento. Etc. o El proceso lleva entonces al deterioro denurodegenerativo. Se degenera el paciente por eso al final cursa con la demencia. Tracto tubulo infundibular o Osea que este tien una incluencia endocrina o Entonces tendremos que la reduccion de la actividad dopaminergica nos lleva a que cuando a ud se le cae la dopamina se le aumenta la prolactina, entonce spor eso tenemos hiperprolactinemia. Acuerdese que la dopamina es el inhibidor fisiologico de la prolactina, si ud cae la prolactina tiene hiperprolactinemia. Y fuera de eso vamoa a tener ese pequeo

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problema: amenorrea y galactorrea. Y no han sido mamas y tambien en el hombre puede llegar a pasar. Frmacos Antisicoticos tipicos Alifaticas Piperazinicas Piperidinicas Tiotixeno Loxapino Haloperidol (Haldol) DroDperidol Antisicoticos atipicos Clozapina (Leponex) Risperidona (Risperdal) Olanzapina (Zyprexal) Quetiapina Ziprasidona (Geodon) Aripriprazol (Aloylity)

Fenotiacinas

Clorpromacina (Largactil) Levomepromacina (Sinogan) Trifluoperacina (Stelazine) Pipotiazina (Stelazine) Tioridazina (melleri)

Tioxantenos Dibenzoxozacepinas Butirofenona

Explicacion o Unas sustancias que se parecen a las fenotiacinas son: los antihistaminicos de primera generacin. o Pero tambien hay unos que son la carbamacepina. La molecula es muy parecida a estos. o Tambien vamos a ver ahorita unos que son los antidepresivos triciclicos, todos ellos casi que son de la misma congnere. Cogieron una molecula y apartir de ahi empezaron a sacar sustancias. o Entonces ahi tenemos la clorpromacina y la levomepromacina., o Trifluoperacina: se consigue para via parenteral intramuscular. o Despues vamos a ver que las piperazinicas se administran de deposito. Entonces para el paciente que sale ambulatoriamente. o Las fenotiacinas son de amplio uso y estas son en esencia los del POS. o Y elq ue esta siendo de combate utilizado es una butorifenona: Haloperidol. o Droperidol: cuando veamos anestesicos locales veremos la neuroleptoanalgesia. Es para cuando administramos ud mezcla: fentanilo, entonces que pasa si ud coloca fentanilo: uy estan todo ideales, parecen reyes y empiezan a volar, entonces imaginese un pelado de 7 aos volando, es capaz de botarse, entonces para evitar que tenga ideas delirantes entonces le coloco un antisicodico: droperidol + fentanilo y asi disminuye las ideas delirantes en los pacientes.

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El otro que seria la neuroleptoanestesia: que era droperidol + fentanilo + oxigeno y oxinonitroso.l para poder hacer manipulacion de procedimientos cortos que requiere cirugia. o De los atipicos ninguno esta en el POS. Son de costo elevado. Farmacocinetica o En general poseen buena absorcio via oral y parenteral. o Sino que hay unos que se especializan mas en una va que en otra. o Hay uno que viene hasta en gotias, tabletas e inyecciones, por ejemplo el sinogan: gotas, tabletas, parenteral. o Por va intramuscular uds van a tener efectos clinicos de 15 a 30 minutos. o El equilibrio se logra de 4 a 7 dias, esun paciente que estara minimo hospitalizado por que es la unica manera de cuadrarle la concentracion en estado de equilibrio. o La respuesta clinica optima se obtiene entre 1 a 6 semanas, y es ahi dondees importante explicarle a la familia. o Por eso es importante colocar farmacos de deposito por que de esa manera evitamos la recaida del paciente. o La mayoria de psicofarmacos tienen este problema: Su metabolismo hepatico muchos de ellops utilizan la va del CYP 450. Entonces estamos hablando del CYP 34 que es la familia ms grande pero los que tienen ms problemas son aquellos que utilizan la 2D6 por que esa va es polimorfica. Y si nos enfrentamoa a pacientes metabolizadores lentos vamos a tener problema en dosis e interacciones, osea que las reacciones adversas son ms frecuentes. o La clorpromazina posee mas de 100 metabolitos, muchos de ellos activos. o La tioridazina posee un metabolitos que es mas activo que el frmaco papa. o Entonces los laboratorio producen nuevos psicofarmacos con esos metabolitos. o El haloperidol posee un metabolito que esmenos activos que el frmaco papa. Afortunadamente, donde fuera mas la secrecion de dopamina va ser muy alta o El consumo del tabaco induce la CYP 12 que es una de las responsables de hacer la acetilacion, loq ue hace necesario aumentar la dosi sd eclozapina y olanzapina. Que sona tipicos. Y loque le deciala inhibicion de la 2D6 vamos a tener psicofrmcos que inhiben la va, y ahorita los miramos con los antidepresivos que son inhibidores de la 2D6. Y depronto ud asocia los dos frmacos y ahi encontramos que si ud inhibe la 2d6 VA aumentar los niveles de clozapina y de risperidona por queno se pueden metabolizar. Al no poderlos metabolizar aumenta concentracin plasmtica. Y fijense como la clozapina utiliza dos va metabolica minimas: 12 Y LA 2D6 que son de amplia importancia clinca por interaccion farmacologica. o Inhibicion de la 34 y la 12, aumenta niveles de clozapina con el 12 y de la Ziprasidona, entonces implica que deberia existir tablas en los puestos de enfermeria quecuando vaya a mezlcar dos sustancias sepa si se puede mezclar o no. o La carbamacepina: induce el metabolismo hepatico y aumenta el riesgo de discrasia sanguinea. Ud puede tener perfectamente un paciente con crisis epileptica, Y esquizofrfeia. Por que los pacientes cronicos con epilepsia pueden llegar a demencia, a cuadros

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ezquizoides, y pueden indicar el manejo de estas sustancias: como con cuales otra es pilas con la clozapina, y la quetiamina. La VMB oscila entre 10-30 horas Por su alta lps tienen a acumularse en el tejido graso y en el cerebro. Si son altamente liposolubles el riesgo es que se acumulen en tejido graso y cerebro. HAY UN OLOR CARACTERISTICA DE LOS HOSPIUTALES PSIQUIATRICO, LOS FMACOS ELIMINANDSOSE POR GLANDULA SEBACEA, Y AHI ESTA EL OLOR CARACTERISTICO. Los preparados de liberacion prolongada logran las concentracion de equilibrio en tres meses. Osea que tengo que seguir tomando este medicamento ms otro hasta lograr establecer las concentraciones.

Frmacodinamia de los tipicos R 5HT2A ++ ++ + ++ R D1 +++ +++ +++ +++ +++ R D2 Alfa 1 +++ + + +++ ACH ++ ++ ++ + H1

Frmaco Clorpromazina Flufenacina Pimocida Haloperidol Tioridacina

Farmacodinamia de los atipicos Farmaco R D1 ++ ++ + R D2 ++ ++ +++ + +++ +++ R 5HT2A +++ +++ +++ + +++ ALFA 1 +++ ++ +++ +++ +++ ACH H1 Potencia Sedacion ACH Sistema extrapiramidal R D3 + ++ + ++ ++

Clozapina Olanzapina Risperidona Quetiapina Ziprasidona Amisulprida

+++ ++ -

++ ++ ++ -

Alta Alta Media Alta Media baja

+++ + ++ ++ ++ +

+++ + ++ +

Conclusiones tipicos o o Ud coge de los antisicoticos tipicos tipo clorpromacina Coja la clorpromacina como modelo: va intervenir con serotonina, dopamina, y noadrenalina (alfa 1), fuera de eso acetilcolina, y antihistaminico: bloquea H1.

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Cual es el que tenemos relacion para el efecto antisicotico: el D2. Si vamoa atener muy buena actividad sobre d2 el es el que le va marcar a ud el comportamiento del efecto anticicotico, se diria que todos son muy buenos antisicoticospor la rta D2. o La respuesta dsobre los otros receptores mediara las rams. Por ejemplo la tioridazina tiene una rta muy similar a la clorpromazina, serotonina, dopamina, alfa 1, acetilcolina, pro no tiene rta histaminergica, pero actuan como antagonistas competitivos, bloquea el receptor. Conclusiones atipicos o Clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona y amisulprida. o Se observa que las pinas estan actuando dobre D1 por eso es que la clozapina es tan ... fijese que esta metida en todo. Sobre el metabolismo y sobre receptores, por eso hay que manejarla con mucho cuidado y no la van a autilizar como se utilizaba. Y si ud busca la rta sobre D2 no van a ser tan efectivas como los tenian los tipicos. Pero tienen muy buena respuesta serotoninergica, sobre alfa, acetilcolina, y antihistaminicos. Pero fijense ud coge la clozapina y tiene tan marcado efecto anticolinergico que vamos a observar: taquicardia, boca seca, como si tuviera un sindrome anticolinergico, atropinico, ojo con eso, hipertermia.. o Risperidona: este seria muy buen frmaco. Por que estaria evitando la rta colinergica, tendria muy buena rta sobre D2, y sobre el otro que seria la serotonina. Entonces para esa respuestas de sintomas positivos y negativos la risperidona tendria buena rta. o Ziprasidona: muy similar a su otro congenere: la risperidona. Que son de la misma familia. o Potencia: osea que necesitamos poquita dosis para tener el efecto y si uds se dan cuenta: clozapina, olanzapina, y la quetiapina son de alta potencia: osea son muy potentes. Pero las clozapina alta sedacion, su efecto sobre serotonina, sobre histamina, anticolinergico, y vamos a tener afortunadamente no va tener tanta rta sobre sintomas parkinsonianos por que acua sobre receptores D3 y eso disminuyen los efectos extrapiramidales del frmaco. o Ud conge risperidona, ziprasidona son de potencia media, una sedacion moderada, efecto anticolinergicos importantes y son pacientes que empiezan a temblar y cursar con rigidez y a tener ciertas distonias y acatisias. Actividad sobre los receptores o Clorpromacina Alfa 1 = 5HT2A > D2 > D1 Esto sirve para saber que tengo que buscar en el paciente. Paciente loquito e hipertenso. o Haloperidol: D2 > D1 = D4 > Alfa 1 > 5HT2A Este esta en primera linea. Por que fijense que tiene una muy buena actividad sobre D 2. o Clozapina: D4 = Alfa 1 > 5HT2A > H1 > D2 = D1 D2 queda alejado por eso no son de primera linea. o Olanzapina: 5HT2A > D2 = D1 = alfa 1 Ud ve la respuesta y se ve que la mayoria de sintomas son mediados para serotonina. o Quetiapina 5HT2A = D2 = H1 = alfa 1 = alfa 2

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Seria muy buena por que le estaria pegando a ambos sintomas: sintomas negativos y positivos. Por que tiene 5HT2A igual que D2. Pero trabaja muy bien sobre todos. Entonces al tener eso vamos a tener problemas en alfa 2 po rque si yo antagonizo alfa dos se despierta, y causa agitacion. Criterios de eleccion del antisicotico o Todos poseen similar eficacia terapeutica. o Tener en cuenta comorbilidades y efectos indeseables. De todo esto lo que ms prima es reacciones adversas. No solamente puede tener esquizofrenia, puede tner esquizofrenia e hipertension, diabetes, epoc. o No se seleccionan por sintomas en particular. o Los nuevos antipsicoticos tienden a ser ms eficaces en el control de sintomas negativos. o No provocan farmacodependencia. o No se indican en el sindrome de abstinencia por opiaceos. Indicaciones para la enfermedad mental o Esquizofrenia o Transtorno esquizoafectivo con un componente psicotico asociado. o Manejo del episodio maniaco junto con los psicofrmacos de eleccion para mania. o Manejo inicial de agitacion psicomotora. Como muchos produciran sedacion. o Sindrome de tourette o Control del transtorno de conducta en enf. De alzheimer. o Contro de psicosis en pacientes con transtorno depresivo mayor. Indicaciones no psiquiatricas. o Antisicotico presentan marcado efecto antiemetico (Plasil) se da el ejemplo de la metoclopramida que es familiar de los antisicoticos tipicos. Si a ud se le va la mano en el plasil es un paciente que empieza con sintomas extrapiramidales. Hay que tener mucho cuidado sobre todo en los nios. o Tiene marcada actividad antihistaminica de algunos lo indican para el alivio del prurito y como sedante y lo que les decia del droperidol que ese ya lo tiene. o El aloperidol + fentanil se usa como neuroleptoanalgesia. Rams o Trastornos del movimiento: primera generacion. Distonias Bradicinecia Tremor (temblor generalizado) Acatisia Mov. Coreo atetosicos o Moderada ganancia de peso o Sedacion, cambios en el manejo de la temperatura. o Hiper prolactinemia. o Hipotension postural.

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Tioridazina: prolonga el intervalo QT con potencia arritmia fatal. Segunda generacion Gran ganancia de peso. DM Hipercolesterolemia Sedacion Alteracion moderada del movimiento Hipotension Hiperprolactinemia (Risperidona) Convulsiones (Clozapina) Salivacion nocturna Agranulocitosis Miocarditis Opacidad del cristalino Sindrome neuroleptico maligno. Reaccion adversa que pueden tener todos los antisicoticos. Evento con alta mortalidad Inicia con marcada rigidez muscular, sudoracion e hipertermia, se altera la estabilidad hemodinamica, rabdomiolisis, mioglobinuria, falla renal. La causa puede ser explicada por bloqueo rpido de los receptores D2. La terapia incluye el uso de anticolinergicos, relajantes musculares (dantroleno), agonistas dopaminergicos, con soporte intensivo (UCI). A los antisicoticos tambien los vamos a escuchar nombrar como neuroletpcios, osea son aquellos que rompen ideas de pensamiento.

FRMACOS ANTIDEPRESIVOS
Introduccion o Es uina de las enfermedades ms frecuentes o Cualquier momento de la vida de 5 a 6% puede presenta un episodio. o Clinica puede ser muy sutil y pase desapercibida. o Menos de la mitad de los pacientes con depresion son adecuadamente diagnosticados y tratados. o Solo la mitad de pacientes condepresion reciben alguna forma de manejo. o Solamente de la poblacion que recibe antidepresivos reciben la dosis y el frmaco apropiado. o De los que reciben el frmaco apropiado el 33% recaen. o 58 % no tiene tratamiento.

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Cuando reciben antidepresivos + benzodiacepinas, cuando reciben benzodiacepinas solamente o cuando reciben antidepresivos solos. Areas cerebrales in volucradas en la regulacion del estado de animo o Corteza prefrontal ventromedial Modula el dolor, agresion y los comportamientos alimentarios y sexuales. Regula las rtas neuroendocrinas y autonomicas. o Corteza prefrontal orbitolateral Su actividad se incrementa en la depresion, TOC, y trastorno de panico. Corrige e inhibe las respuestas emocionales maladaptativas y perseverantes. o Cabeza prefrontal dorsolateral Control cognoscitivo, resolucion de tareas complejas y memoria de trabajo. Hipoactiva en depresion o Amigdala Regula la rta cortical y neuroendocrina a estimulos sorpresivos y a respuestas ambiguas Funcion en el aprendizaje y memoria emocional Su activacion se correlaciona con la magnitud de la depresion. Implicado en la tendencia a formar memorias negativas: soy lo peor, soy mas grave que un lamento, soy menos que un tris y mas que un poquito. Me quiero morir! Jajajajaja (eso dijo el doc en la clase) o Hipocampo Memoria y aprendizaje episodicos y contextuales Rico en receptores de corticosteroides. Regulacion del eje HHA. Su disfuncion es responsable de las rtas emocionales inapropiadas. Estudio o Paciente scon trastorno depresivo mayor vs controles sanos: en encontro que el paciente con trastorno depresivo mayor tiene una gran actividad en las tres areas que vimos: en el nucleo amigdalino, en la region medial orbital del lobulo frontal, y ahora con relacion a lo que sucede con el pacinet normal donde en la base del lobulo frontal se esta llevnado toda la actividad. Aqui lo que vamos hablar es que la disfuncion del hipocampo contribuye con la disregulacion neuroendocrina en el TAM y eso va d ela mano con que el paciente (fijense que esto lo hicieron con glucocorticoides tipo dexametazona, entonces notaron que el factor de liberacion de corticotropina: el receptor del factor de liberacion de corticotropina era el que mediaba el comportamiento ansiogenico. rCRF (acoplados con proteinas Gs) median comportamientos ansiogenicos. o Entonces que pasa si ud coloca antagonistas de ese receptor como estos que tenemos como es la Antalamina y el otro que hasta ahora esta codificado con numeros. Antagonistas rCRF como antalaimina o R121919 exhiben respuestas ansioliticas y antidepresivas.

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Los cortocoides actuando sobre el giro del hipocampo pueden mediar rtas ansiogenias que de depresion mayor. Por que acuerdense que el individuo puesde cursar con ansiedad. Por ejemplo: deprimido que no puede dormir.

Grfica o La adrenal al mandar el mensaje inhibitorio el eje hipotalamo-hipofisis-adrenal, va a cursar con respuestas que inhiben a este lobulo frontal, eso es lo que me estan diciendo ahi. Yq ue a nivel de bulbo en los nucleos del rafe, sobre todo aca en el nucleo subtalmico, estan mediandose respuestas inhibitorias, a expensas de corticoides, y esto van a redundar en una respuesta tipo depresion. Por eso pacientes que tengan aumento en la respuesta de corticoides pueden cruzar con depresin. Criterios diagnozsticos incluidos por la OMS en el CIE-10 para la depresion mayor o Animo depresivo o Disminucion del placer o Cambios en el apetito y el sueo o Alteraciones del sueo Insomnio de conciliacion. o Ideas de muerte y suicidio Sintomatologia mediada por accion serotoninergica y la noradrenalina. o Son los dos prncipales nts involucrados. o La NA cursa soreb todo con los 4 primeros Perdida de energia, disminucion en concentracion, perdida de interes. o En las otras estan comprometidas las dos respuestas: serotonina, noradrenalina. Como es la disminucion del humor, del afecto, la respuesta de actividad somtica, la agitacion y la prdida del valor. Receptoes comprometidos o Acetilcolina o Noadrenalina o Dopamina o Serotonina o Hay una baja a l parecer en la concentracion del os neurotransmisores.

Frmacos

1950s 1960s 1970s Fenelzina Imipramina Maprotilina Tranilcipromina Clomipramina Amoxapina Isocarboxazida Nortriptilina Amitriptilina Desipramina

1980s Fluoxetina Sertralina Paroxetina Fluvoxamina Citalopram

1990s Metazodona Mirtazapina Venlafaxina Milnacipram Reboxetina

2000s Escitalopram Duloxetina Desmetilvenlafaxina

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Bupropion

Tianeptina

Explicacion o En 1960 aparecen unos que son considerados antidepresivos triciclicos. La desipramna es el metabolito activo de la imipramina. La amitriptilina tiene un metabolito activo: la nortriptilina. o En 1980 el gran boom de los selectivos Todos se utilizan o En 1990 Ninguno de ellos son pos. o 2000 Metabolito activo: desmetilvenlafaxina

Administracion prolongada de AD noradrenergicos o La idea es mantener el antidepresivo por ejemplo aqui hablando del noadrenergico haciendo la actividad de que... el farmaco loq ue va tratar de hacer es Bloquear recaptacion bloqueo de alfa 2 a nivel central: aumenta la liberaicon de NA. Desensibilizar el receptor alfa 2 y este seria la rta antagonica sobre este. Al desensibilizarlo lo que pasara es que aumenta la presencia del NT. Mecanismo de accion de los antidepresivos serotoninergicos o Hay 7 receptores de serotonina. o Y eso es lo que crea la ambivalencia del receptor trabajando sobre serotonina y es que no todos hacen lo mismo. Osea que ud puede activar unos como serian inhibir los 1A por que si ud inhibe no produce caida de la rta, loq ue ud siempre va querer es aumentar la rta del NT. o Si uno ve los mecanismos fijese que tengo una Gi estariamos bloqueando la rta de serotonina ahi, bloque del receptor para que no me trabaje la proteina Gi, por que inhibiria la rta de la celula, lo que yo busco es bloquear receptores 5HT1. o Ysi ud activa 5HT2 vamos a tener una rta positiva en la celula posinaptica. Entonces bloquear 5HT1 A y aumentar la rta sobre 5HT2. o Los receptores 5HT1A media sobre la celular corporal un efecto inhibitorio sobre la actividad de encendido, entonces lo que tengo que hacer es apagar el 5HTA bloqueando tnato la neurona pre como la neurona postsinaptica. o Factores que reculan la perdida de efectividad de la ntde serotonina Mecanismo de accion de los antidepresivos duales o Antidepresivos con rta dual: osea que le pega tanto a receptores de serotonina como a receptores de NA. o Entonces loq ue vamos hacer es: o Proteinas transportadoras de serotonina (5HT) Y noradrenalina NE (+) accion excitatoria

4.5

(-) accion inhibitoria: 5HT1A Entonces loq ue hace este frmco es bloquear 5HT1A Y Activanoradrenalina. Entonces voy a tener doble respuesta por que le estoy pegando a los dos nts buscnado aumento en la concentracion de ambos nts. Es lo mismoa aca: aca estaria haciendo:e ste es el otro: en el anterior era 5HT1A con NA y en este lo que hace es activar 5HT2A y bloquear alfa 2. Entonces si bloqueo alfa 2 aumento liberacion. Esto es para explicar por que la rta de la depresion se demora.

Tenemos o La rta sobre los receptores es de minutos a horas. o Pero si ud va buscar la rta del receptor para usar el comportamiento a nivel de los factores que van a eesimular los genes eso se demora de horas a dias que es loq ue se demora el frmaco en decir: los frmacos ms selectivos en una o dos semans ud ya empieza a tener rta. o Pero si ud escoge los primeros: los antidepresivos triciclicos estamos hablando de 4 a 8 semanas. Y eso es lo que hacia dificil el manejo. Lleva semanas la rta generada por los genes inducidos por la rta en los receptores metabotropicos y generar nuevas proteinas. Las nuevas proteinas serian receptores. Promedio de selectividad o Quien es mas selectivo sobre receptores de serotonina y quien sobre receptores de NA Se observfa que el citalopram tiene una alta selectividad sobre serotonina. o Los que considerabamos muy selectivos que es la fluoxetina sertralina: estan en ... aduras penas o Y si uds se van hacia el otro lado aca esan parte de os que eran considerados antidepresivos triciclicos y unas nuevas herramientas como es el levoxatin y la lopepramina. Entonces ahi estan nuevas sustancias tratando de buscar mayor selectividad sobre noradrenalina. o De los que mas se han usado ocn rta dual: la venlafaxina, y ahi tambien estaria la mirtazapina. Frmacos

ANTIDEPRESIVOS IMAO

Irreversibles no selectivos

Antidepresivos heterociclicos

Reversibles de la MAOa Reversibles de la MAOb Amitriptilina Amoxapina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina maproptilina Nortriptilina

Fenelecina Proniacida Tranilcipromina Moclobemida Selegilina

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Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina IRSS

Inhibidores selectivos de la recaptacion de NA Inhibidores selectivos de la recaptacion de NA y serotonina los de respuesta dual Antagonistas alfa 2 adrenergico presinaptico Agonistas parciales de R 5HT-1A Inh. Selectivos de la recaptacion de serotonina y antagonistas de R 5HT 2A presinapticos Inh selectivo de la recaptacion de dopamina

Protriptilina Trimipramina Citalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Reboxetina Duloxetina Minacipram Venlafaxina Mirtazapina Mianserina Gepirona Trazodona

bupopion

o o o o

o o

Los primeros eran inhibidores de la MAO , pero tenian unprobmea: su accion era irreversible. o Por ese grado tan alto de interaccion fue que lo sacaron del mercado. En la decada del 80-90 aparecen el modelo de inh reversible de la MAO con muy buena rta. La selegilina se utiliza para otro comportamiento diferente a la depresion. Aparecen los antidepresivos heterociclicos: son los mismos antidepresivos triciclicos: del original sacamos la nortriptilina, y la protriptilina. Amoxapina y doxepina son mas omenos de la misma familia. Clomipramina esta solito. La imipramina de ella sale la desipramina y trimipramina. deoos antagonistas alfa dos adrenergicos pre ahorita les decia que tenia rta dual pero aca lo toma por su mayor accion antialfa dos pero tambien tienen sobre 5HT2 qeu era lo que les decia, esa es la rta dua que yo lesdigo. Pero aca lo toman por el mayor bloqueo alfa dos presinaptivios. La mianserina es mas bloqueo alfa dos. La mirtazapina hace bloqueo alfa dos son rta sobre serotonina 5HT2 Pero la mianserina tiene solamente uno. La gepirona como agonista parcial puede actuan con baja dosis como agonistay luego como antagonista competitivo. Luego se habla de antagonistas de recpetores 5 ht2A presinapticos: trazadona FARMACO Amitriptilina Maprotilina Clomipramina Citalopram Fluoxetina ANTI CH +++ + +++ 0 + ALFA1/2 +++/++ +++/+ ++/+ +/0 +/0 5HT1 HT2 +/++ 0/+ +/+ +/+ +/+ ANTI H1 +++ +++ ++ + +

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Sertralina + +/+ 0/+ 0 Venlafaxina 0 0/0 0/0 0 Reboxetina 0 +/0 0/+ + Mirtazapina + +/++ 0/++ +++ o Conclusiones o Frmcasmos antidepresivos que tengan rta anticolinergica, antialfa 12 serotonina, antihistaminicos, esto marca los efectos colterales. o El principio tienen tantos sitios activos que pueden interactuar con otros recpetores. o Generaran este tipo de rta o Esto condiciona el efecto antidepresivo el resto de rtas ne los qfectos indeseables. o Por ejemplo: no es que la fluoxetina es un inhibidos de la recaptacion selectiva de serotonina: pura paja! Por que entonces por que se le seca la boca? o Por que alguna parte de la molecula tambien le pega a receptores muscarinicos. Da el efecto anticolinergico. o Lo mismo sucede con la sertralina. Ud vieron el dibujo de selectividad estaba muy ms aca que la fluoxetina. Ud toma sertralina y tambien le da efecto anticolinergico. o Siuds cogen los trs primeros son antidepresivos triciclicos, ellos son los que tienen mas marcado el efecto anticolinergico, mas marcado el efecto antialfa 1 y tienen rta antihistaminica tambien ys i uds cogen los antihistaminicos de primera generacion se parecen estas moleculas. Una difenhidramina por ejemplo. o Ahora tenemos citalopram, fluoxetina, sertralina, inhibidores de la receptacion selectiva de serotonina. Ahi estan: tienen muy poquito efecto, pero si uds cogen la venlafaxina no tiene rta pero siempre y cuando ud utilice dosis equipotenciales, si ud incrementa la dosis le dara mayor rta noradrenergica y si da muy poquita dosis se va hacia la via serotoninergica. Tons hay que dar dosis adecuada para tener efectos sobre ambos y evitar efectos colaterales. o Reboxetina y miran la mistazapina, antialfa dos. Pero tambien efecto antihistaminico marcado. Farmacocinetica Dosis 150-300 150-300 180-250 180-250 20-60 20-80 20-60 50-200 80-10 75-350 100-300 150-300 BD 99 95 20-78 60 80 80 50 94 94 45 65 20 Upr 97 95 97 90 71 95 95 95 96 27 95 80 VMB 21 6-18 23 15-40 35 48 20 24 13 5 13 10-20 Metabolitos Activos Activos Activos Escasa Norfluoxetina Escasa Divenlafaxina Activos activos CYP 1A2 2C9 2C19 1A2 2C19 3A4 1A2 2C19 2D6 2D6 2C19 1A2 2C9 2C19 3A4 2D6 2C9 2C19 3A4 3A4 2D6 3A4 2D6 3A4 2D6

Frmaco Ami triptilina Imipramina Clomipramina Nortriptilina Citalopram Fluoxetina Doraxetina Sertralina Reboxetina Venlafaxina Trazadona bupropion

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Mirtazapina Gepirona Meclobemida

30-75 10-90 300-600

50 15 50-90

Conclusiones o De importancia: todos los antidepresivos tienen un alto volumen de distribucion. o Una gran union a proteinas plasmaticas o Tambien gran db. o Y lo mas importante metabolismo hepatico utilizando el citocromo p450 especialemnte los que mas tienen polimorfirmo genetico. 1A2 2D9 2C19 Y 2D6. o Los inhibidores de recaptacion de serotonina tienen Ya la paroxetina y la sertralina tienen efecto de primer paso. Siguen teniendo un amplio volumen aparente Los metabolitos de especial indicacion es el siguiente: La fluoxetina utilizando la 2D6 se convierte en norfloxetina que tambien es activo. Y tambien utilizan todo el citocromo especialmente los mismos: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6. o REBOXETINA ES EL MAS POTENTE DE TODOS. Dosis 8-10 mgs. o La venlafaxina: efecto de primer paso y produce un metabolito activo que ya lo conocermos que es el desmetil venlafaxina. o Trazadona y bupropion: el bupropion es el de mayor efecto de primer paso y tambien utilizan la 2D6. o Gepirona: tambien efecto de primer paso. o Y todos usan cyp 450 para su metabolizacion. Farmacologa clinica o Trastorno depresivo mayor o Trastorno de panico: fluoxetina o TOC o Trastorno de apetito como la bulimia o Trastorno de deficit de atencion: aunque aqui lo que mas se utiliza es las anfetaminas. o Fobia social: fluoxetina o Trastorno de ansiedad generalizada: cualquiera o Enuresis nocturna en paciente pediatrico: uno qeu tenga efecto anticolinergico o Control de dolor neuropatico: se utilizan los nuevos: gepirona. La remision: elementos para lograrla

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Fases del tratamiento o Fase aguda: 1-12 semanas o Tatamiento de continuacion: 13-38 sem o Tratamiento de mantenimiento: usualmente indefinido Rams o Antidepresivos heterociclicos Efecto anticolinergico: boca seca, taquicardia, estreimiento, retencionurinaria, vision borrosa, midriasis, aumento de l apresion intraocular, sedacion. Sonnolenmcia, ganancia de peso, hipotension postural, mareo disfuncion sexual. Extrapiramidalismo. o Inh selectivos de la recaptacion de serotonina Nausea, diarrea, estreimiento, insomnio, temblor, mareo, cefalea, sequedad de boca (pero si es selectivo de serotonina entonces? Respuestas anticolinergicas), sudoracion, hipertension,anorexia, nerviosismo, extrapiramidalismo, amenorrea, galactorrea, hiperprolactinemia, disfuncion sexual, aumento de la PIO y todo puede cursar como sindrome serotoninergico. o Inh selectivos de la recaptacion de NA Reboxetina: boca seca, estreimiento, cefalea, sudoracion, insomnio, difuncion sexual. Estos pacientes cursan tambien con pesadillas. o Inh de la recaptacion de NA y serotonina: Venlafaxina Nausea,boca seca, diarrea, insomnio, mareo, estreimiento, hipertension, fatiga. Disfuncion sexual, y eso en los pacientes marca mucho. o Inh selectivos de la recaptacion de serotonina y antagonistas de R 5HT2A trazadona Este si cursa por el otro lado.

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o o

Somnolencia, fatiga, nausea, priapismo, Inh de la recaptacion de dopamina,Bupoprion Cefalea, imsonmio, mare, boca seca, estreimiento, hipertensionm por que como le pega ala dopamina. Antagonistas alfa dos adrenergicos presinapticos: mirtazapina Boca seca, somnolencia, incremento del apetito, estreimiento, no disfuncion sexual. Sindrome de retirada o dscontinuacion de antidepresivos Raro en terapias menores de 6 semanas Se da por retirada subita incluso por el cambio de un frmaco a otro. Los sintomas aparecen hasta 48 horas luego de suspender el frmaco Con los a. De p. Heterociclicos: malestar general, enrojecimiento completo del cuerpo, estalofrios, mialgias. Con os inhibidores selecticos de recaprtacion de serotonina: nausea, vomito, vertigo, sind gripal, alteracion sensorial, sueo, ansiedad, crisis de llanto, agitacion e irritabilidad. Mujer embarazada el recomentado en lactancia es fluoxetina. En la mujer embarazada tambien se puede utilizar la desipramina o nortriptilina.

TRASTORNO BIPOLAR, ENFERMEDAD MANIACO DEPRESIVA CARBONATO DE LITIO

El comportamiento de una persona deprimida se caracteriza por:

Eufricos (fosforitos) Logorreicos Taquipsiquicos Fcil distractibilidad Hiperactivo Insomnio Arriesgados (por eso estar en este transe es cuando ms riesgo corre, se cree superman) Autoestima elevada

Frmaco de primera eleccin es el carbonato de litio que acta sobre mecanismo de transduccin de seal sobre los receptores metabotropicos.

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Farmacocintica de carbonato de litio

Tiene algunas caractersticas cinticas que no las tienen otros, su absorcin es completa, es el estrato 8 de los frmacos porque no se une a nadie, no se une a protenas, no se metaboliza, su VMB es de 17 a 36 horas.

Precauciones

Cuando se usa este frmaco se deben medir los niveles sericos de litio (0,75 a 1,5 mili equivalentes/L). Su ndice teraputico es bajo, hay que tener cuidado con su medicacin.

Reacciones adversas

Es teratogenico Polidipsia Poliuria Anorexia Nauseas Temblor Debilidad Cambios cognitivos Cambios electrocardiogrficos Puede cursar con leucocitosis e hipotiroidismo porque el litio desplaza al yodo.

Receptor metabotropico acoplado a protena G, el litio bloquea la transduccin, es decir impide que la subunidad alfa se pegue al sitio de recepcin del receptor, entonces no hay acople, la enzima efectora (adenilato ciclasa, fosfolipasas), no se va a fijar porque no hay quien le envi segundos mensajeros.

Indicaciones:

Es especifico para profilaxis y terapia de la enfermedad maniaco depresiva. Para la depresin en maniaco agudo; carbonato de litio + un antipsicotico o un benzodiazepina.

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Antipsicotico o neurolptico debe tener un efecto sedante por que lo que se necesita es disminuir la actividad del paciente maniaco.

El litio es herramienta fundamental en la terapia antidepresiva, como alternativa al litio se pude tener: carbamacepina (derivado de antidepresivos tricclicos) y Acido Valproico (por sus mltiples efectos)

Episodio agudo: benzodiazepinas, tipo lorazepam por 20 mg, clonazepam o el antipsicotico o neurolptico que seria la clorpromazina 300 mg, esta tiene un buen efecto sedante para este paciente, porque lo que se necesita es algo que le corte la mana y algo que disminuya la actividad del paciente. Benzodiazepina + carbonato de litio o carbonato de litio + un antipsicotico.

Si el efecto es predominantemente depresivo, enfermedad unipolar, meclobemida (inhibidor reversible de la MAO).

FARMACOLOGIA DE LOS ANESTSICOS GENERALES

Evaluacion preanetsica o Evaluacion del estado fisico, estado clinico y riesgo quirurgico: se clasifica en 4 categorias. o Disminuir la ansiedad y/o producir sedacion Para producir sedacion tenemos los medicamentos de eleccion que son las benzodiacepinas. Hay algunas benzodiacepinas que se utilizan preferentemente como ansioliticos y otras que se utilizan como sedantes e hipnoticos. Para producir sedacion podiamos utilizar benzodiacepinas como: midazolam, oxacepam, triazolam, flunitrazepam. La sedacion la podemos producir desde la noche anterior o si es en la tarde podemos sedarlo desde la maana. o Producir analgsia Dolores de intensidad leve, a moderada.

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Con dolores de origen osamtico, administramos AINES. Si el dolor es de origen somatico o visceral, si es un dolor agudo, de intensidad moderada que no cede con los aines o severa: utilizamos opioides. Nosotros podemos utilizar diferentes tipos de opioides cone se propsito y como los opioides tambien producen efectos tales como depresin respiratoria, sedacion, somnolencia, hipotensin, esos son efectos sumativos con los anestesicos generales. Disminuye tambien la dosis y el tiempo de administracin de los anestsicos generales. Controlar secreciones respiratorias. La sola presencia del tubo endotraqueal estimula secreciones traqueobronquiales. Algunos anestesicos pueden estimular tanto las secreciones salivales como las traqueobronquiales. Se acostumbra a premedicar con atropina. Premedicacion 20 minutos a media hora antes del acto quirurgico. Se aplica por va parenteral. Disminuir volumen y acidez del contenido gstrico. Paciente anestesiado: el paciente perdera la actividad refleja particularmente la actividad refleja a nivel faringeo y laringeo, el paciente fcilmente nos puede broncoaspirar. Puede presentar nausea, vmito. La medida ms eficaz y sencilla para esto es estar en ayunas. Que no haya contenido alimentario, por lo menos en el duodeno, ni siquieira agua. Una manera de regular la motilidad gastrointestinal administrar por va parenteral. Tambien para evitar la nausea, el vmito,. La metoclopramina se puede utilizar va endovenosa e intramuscular. Pero la acidez del cotenido gastrico se controla con inhibidores de bombas es posible como no podemos dar por va oral recurrimos a una administraicon parenteral de antagonistas de receptores H2 para histamina.

Medicacion preanestesica o Uso de medicamentos antes del acto quirurgico: desde 2 a 24 horas antes del acto quirurgico. Hay otros que puede darse en el quirofano. Uso de medicamentos con un propsito determinado. o Objetivos: Sedacion: de alguna manera no es la intencion pero es el resultado del uso de las benzodiacepinas y de los opioides, amnesia, analgesica, induccion ms facil: la induccion anestsica consiste en la aplicacion de tcnicas y procedimientos que incluyen los medicamenteos para llevar al paciente desde el estado conciente hasta un adecuado plano quirurgico, y podamos mantener los signos vitales los ms cercanos a los valores normales. Consiste en llevar al paciente de su estado de alerta a un plano quirurgico adecuado para la intervencion, cuando hacemos la induccion anestsica y lo conseguimos con la administracion de anestsicos diferentes debemos mantener el estado anestesico: es lo que llamamos la fase de

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mantenimiento, si nosotros hacemos la induccion y no continuamos con el mantenimiento el paciente se reverse y se nos despierta. Si vamos autilizar analgsicos opioides o depresores del SNC, pues seguramente vamos a reducir la cantidad de anestsico que tenemos que administrar de manera voluntaria. reduccion de la cantidad de anetsico, disminucion de reflejos indeseables, disminucion de secreciones, inhibicion de nauseas y vomito, reduccion del volumen y acidez del contenido gstrico.

Historia de la anestesiologa o Eter simple, Eter-dietilico, oxino nitroso, cloroformo, oxido nitroso + oxigeno, ciclopropano, tiopental sodico, halotano.

Clasificacion de los preparasdos anestesitos ANESTESICOS Eteres simples Eteres fluoraods

Liquidos volatiles

Eteres

Eter dietilico Metoxifluorano Enfluorano Isofluorano Sevofluorano Desfluorano Cloroformo Halotano

Gases anestsicos

Hidrocardulos Simples halogenados Fluorados Oxido nitroso

Anestesia General o Se puede conseguir de dos maneras: administracion de medicamentos por va inhalatoria, y administraciond e medicamentos por v parenteral: IV O IM. o Los gaes anestesicos se administran por va respiratoria. Eteres simples y fluorados. El metoxifluorano es el que primero aparecio, de gran uso pero hoy ya est desechado. Los demas que hansalido tienen mejores carcteristicas desde diferentes punts de vista. Los hidrocarburos pueden ser simpleos o fluorados.

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Los que son propiamente gases anestsicos lo que hoy en da se utilia es el xido nitroso. El primer gas que se utilizo en anestesiologa que fue el ciclopropano, el problema es que es un gas que es muy explosivo. Los liquidos volatiles siempre pueden estar tapados, vienen en forma liquida pero en la maquina de anestesia hay un dispositivos que se llama el vaporizador, pero cuando se vierte el liquido en el vaporizador y se abre la llave de flujo empieza a salir en forma de gas, e ingresa por un circuito de mangueras que lleva a una mscara orofacial, que es por ahi por donde entra el gas anestsico, pero tambien por ahi entra el oxigeno cuando es necesario. Todos los pacientes que vana a ser sometidos a anestesia general inhalatoria o parenteral deben recibir previamente oxigeno solo para producir un grado adecuado de saturacion de los tejidos por que vamos a ver la mayoria de los anestesicos genrales, producen depresion respiratoria y producen hipoxia. Lo mejor para la hipoxia es prevenirla, y hoy en dia hay tantos avances en las tecnicas anestesicas y tanta variabilidad en los pacientes hoy es practicamente un juego de ajedrez. La anestesia general comprende una serie de tecnicas y procedemientos que permiten la aplicacion de medicamentos en forma dosificada, regulada y progresiva, con efectos temporales y reversibles que producen depresin del SNC: perdida de la conciencia, relajacion muscular, inmovilidad del paciente, supresion dela actividad motora voluntaria, perdida de la sensibilidad: analgesia, prdida de la actividad refleja.

Mecanismos de accion de los anestesicos generales inhalatorios o Disminuye la excitabilidad de la membrana neuronal post-sinaptica por hiperpolarizacion (se debe a la activacion de corrientes para canales de K+) o Disminucion de la liberacion de nts excitatorios en sinapsis neuronales: disminucion de la permeabilidad del Ca ++ para su ingreso en la pmembrana presinaptica. Este flujo de calcio a la membrana presinaptica ayuda y promueve a la degranulacion de las vesiculas que contienen el neurotransmisor. o Reduccion de la afinidad de nts excitatorios por receptores postsinapticos cone videncia demostrada en particular para la acetilcolina o Aumentan la afinidad del GABA por R GABAa. o Promueven la activacion de R para glicina (la glicina es un nt de tipo inhibitorio) con aumento de la hiperpolarizacion celular: el resultado es: Glicina-receptor activacion de receptor acoplado a cnales de cloro (Cl-), se aumentan las corrientes de cloro y se produce un estado de hiper polarizacion. o Inactivacion de receptores nicotinicos para Acetil colina: a nivel de la medula espinal y areas subcorticlaes y se relacionan con el efecto o explican en parte el efecto analgsico de los anestsicos generales. o Inhibicion de R NMDA para glutamato. El glutamato es un NT evidentemente excitatorio. o Alteracion del flujo ionico y excitabilidad neuronal por efectos sobre la matriz lipidica y proteica de las membranas celulares: esta teoria diuce que los anestesicos generales tienen

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la capacidad de alterar la disposiciony la dinamica de las capas lipidicas y proteicas de la membrana celular. Y esto altera el flujo ionico. Y por lo tanto el flujo ionico se ve afectado principalmente para el sodio y asi no entra sodio y no se produce el potencia de accion. o Probablemente el efecto anestesico se explique por varios mecanismo s que suceden a la vez. Coeficiente de particion de oswald o Los gases se comportan en el orgnaismo de una manera diferente a como se comportan todos aquellos principios activos que se administran en dosis definidas de mgs o mcg. Aqui tenemos gases y los gases en el organismo siguen las leyes de los gases. o Los gases difunden de un sitio de mayor pp a menor pp. Podemos encontrar un solo gas pero tambien podemos encontrar la mezcla de gases uy es lo que habitualmente se hace en el acto anestesico. o Cual combinacion se utiliza: hay una combinacion muy importante que es oxigeno solo u oxigeno + oxido nitroso y despues se le adiciona un halotado, o un desfluorano entre otros. Entonces tenemos hasta tres gases, cada gas ocupa un volumen, y ese volumen que es ocupado por el gas ejerce una determinada presion sobre el recipiente que lo contienen y en este caso el recipiente que lo contienen son los tejidos y el gas alveolar en los pulmones. o Cada gas tiene un app y esa presion parcial es proporcional a la concentracion del gas en la mezcla de gases. o Cuando se abren las llaves de flujo en la maquina de anestesia donde tenemos la mayor presion parcial del gas: en los circuitos de la maquina el siguiente paso el gas debe llegar al gas alveolar despues debe pasar a la sangre despues de eso tiene que transportarse, distribuirse y finalmente llegar a los tejidos, por que al unico tejido que llega no es al SNC. Cuando nosotros hablamos de induccion anestsica tenemos que conseguir rapidamente suficiente pp en cada uno de estos tejidos por eso se administra un volumen de gas mayor. Por eso veran uds que la induccion anestesica se hace con flujos que van del 3 y el 5% una vez que se ha completado la induccion anestesica tenemos que mantener, y se pretende con la induccion anestesica cuando se esta administrando gas: que los gases difundan de los alveolor gases tejidos ys e alcance una pp similar o comparable en los diferentes compartimentos. Aqui requerimos que se alcance un estado de equilibrio, entre los valores pp del gas y los diferentes compartimentos corporales. Entonces cuando alcanzamos esas concentraciones de equilibrio de concenteracones en la maquina de anestesia en el gas alveolar, en la sangr ey en los tejidos cuando hemos logrado administrar el gas o la mezcla de gases determinada caoncnetracion. Cuando se alcanzan esas presiones parciales ya no necesitamos administrar el gas en el mismo volumen para que tengan una mayor presion parcial sino que disminuimos el flujo de la cantidad o del volumen de gas por que ya hemos alcanzado el estado de equilibrio y simplemente nos preocupa es mantenerlo,entonces vienen las dosis de mantenimiento que esta orientado a mantener el valor de las presiones parciales en lso diferentes compartimentos. Y asi estaremos garantizando que se mantengan tiene el efecto anestesico. Cuando el cirujano cree que ya va a ser hora cercana a terminar le procedimiento. Entonces cuando cierra la llave en donde cae primero la presion parcial de

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los gases: en la maquina de anestesia, cae en la maquina y empieza a difundir el gas del alveolo a la maquina, cae en donde? En el alveolo, pasa de la sangre al gas alveolar, disminuye la sangre ne la presion parcial, esta mayor en el tejido, el gas sale en sentido contrario. Simplemente por una difusion por diferencia de presiones parciales. Es de esa manera que los gases ingresas y tiene su cinetica. o Los gases anestesicos para poer hacer ese recorrido. Y llegar al tejido tienen que desplazarse y asi para los otros frmacos que no son gases que tienen un coeficiente de solubilidad. Un coeficiente de parcicion o un coeficiente de reparto grasa agua. Aqui es distinto pero tambien podemos medie el coeficiente de parcticion de un gas. Que se denomina el coeficiente de oswald. o Presenta la relacion de la concentracion de gas anestesico en la sangre / concentracion del gas anestsico en el gas alveolar cuando la presion parcial es igual en ambas fases, es decir estamos en equilibrio. o Define la afinidad relativa de un gas anestsico por la sangre comparado con el aire. o Expresa la solubilidad del gas anestsico en la sangre y en el aire alveolar. Puede variar su valor sangre/gas o sangre/tejido. Por ejemplo coeficiente de particion del haloteno por ejemplo gas alveolar/sangre y puede tener otro valor para el coeficiente de particion sangre/tejido. Para el mismo gas puede variar el valro del coeficiente de particion, osea no es constante. Por que depende de las caracteristicas fiosiologicas de los tejidos a los cuales tenga que difundir. o Cuando expresamos la solubilidad del gas en un liquido, en este caso estamos hablando de la sangre: A mayor coeficiente de particion aumente la solubilidad del gas en la sangre. A mayor solubilidad del gas en la sangre mayor cantidad se debe disolver para aumenta la presin parcial. Entre mas se aleje de uno la solubilidad sera mayor en la sangre eque en el gas alveolar. o A mayor coeficiente de participon aument ala solubilidad del gas en sangre. Tiempo de recuperacion anestsica. o Desde el momento en que se suspende la administracion de nestesia hasta que se recupera la ciencienca. o A ayor solubilidad del gas mayor tiempo de recuperacion anestesica. Profundidad de la anestesia depende de o Presion parcial del gas en aire inspirado o Concentracion del anestsico en la sangre. o Precion parcial del gas en el encefalo Etapas de la anestesia o Etapa I: de analgesia Se produce por depresion de centros a nivel cortical Centros corticales superiores Se exteiende desde el momento de administracionhast quese consigue la perdida del estado de conciencia. Signos

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Respiracion rapida e irregular Signos vitales normales Pupilas mioticas Hay muy poca relajacion muscular Si no seguimos administrando la anestesia el paricente no recuerda lo que ha ocurrido: amnesia. Etapa II: de excitacion o delirio. Desde el momento de la perdida del esado de conciencia Hasta anestesia quirurgica. Mayor depresion de centros corticales superiores. Signos Liberacion de areas subcorticales Liberaciond e funcion dehipocampo, amigadala Excitacion o delirio. Mov. Musculares involuntarios Labilidad emocional Recuerdo de experiencia vividas. Respiracione sms rapida e irregular. Tono muscular aumentado. Estado de nausea y vomito. Aumento de la presion arterial y FC. Periodo de excitacion motora y de liberacion emocional., Sin el paciente no le damos mas anestesia y lo dejamos regresar, experimenta una sensacion de dolor muscular generalizado. Repercute en estado fisico y animico cuando despierta. Lo que se hace hoy es que la mayoria de los medicamentos qe se utilizan aqui pretender acortar esta etapa. Y pasar practicamente de etapa de analgesia a anestesia quirurgica. Obviemente en la etapa 2 no se recomienda ningun tipo de insicion, e intervencion quiriugica asi sea menor. Etapa III: anestesia quirurgica: ya el cirujano esta en posibilidad de iniciar el acto quirurgico. Lo que tenemos que observar es la respiracion del paciente: se vuelve ritmica, regular, y empieza a ser mas profunda. Y se extiende la etapa tres hasta la suspension de la respiracion voluntaria. Perdida progresiva dela sensibilidad y de la actividad refleja. Depresion progresiva de dcentros subcorticales, depresion mesencefalica, depresion de funciones en tallo cerebral. Si dividieramos se divide en: Plano 1 Comienza con la perdida del reflejo parpebral y deglucion. Termina cuando hay inmovilidad ocular.

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Todavia predomina la miosis Respiracion mas profunda. Se conserva el reflejo faringeo. Puede presentar nausea Plano 2 Inicia cuando el paciente deja los ojos oculares fijos Termina con la paralisis de musculos intercostales inferiores. Se pierde el reflejo laringeo, paciente nom puede toser. No hay reflejo parpebral ni corneal. Empieza a presentar midriasis. Buena relajacion muscular de musculos abdominales: ya se puede hacer incision de laparotomia. Plano 3 Empieza con la parlisis de musculos intercostales inferiores Termina con la parlisis de todos los msculos itnercostales. Cuando hay paralisis de estos empieza aumentar la respiracion abdominal por que se pierde la movilidad toracica y predomina la respiracion diafragmtica. Estado de relajacion muscular es mxima. Plano 4 Empieza con la parlisis de todos los musculos intercostales y termina con la parlisis del diafragma Paciente ya no puede respirar Necesita respiracion contrlada. La da la maquina de anestesia. Etapa IV: Depresion bulbar y medular. Ya hay depresionm del tallo cerebral Deprime la funcion medular Es un plano que nunca se debe llevar Si se produce depresion medular en cualquier momento es posible que el grado de hipoxia sea tan importnate que se produzca dao neuronal y llegas a esta etpa se conisdera un accidente que un proposito. Paciente es posible queno recupere el estado de conciencia, puede nunca despertarse y terminen conectados al respirador. El grado de midriasis es una exprtesion del grado de profundidad de la anestesia. Los anestesicos generales pueden variar en laintesidad de esos efectos.

Cinetica de los gases anestesicos o Fase pulmonar inhalatoria Obtencion de Presion parcial adecuada a nivel del gas alveolar Pp del gas adecuado en mezcla inspirada: siempre se administra: Oxido nitroso, oxigeno + alguno de los halogenados.

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Depende del grado de Ventilacion pulmonar y Perfusion pulmonar. Pacientes con asma, con epoc, enfisema, pacientes ancianos requieren cierto cuidado. Solubilidad del gas en aire alveolar. Transferencia gas alveolo/sangre Depende de: Volumen flujo de sangre pulmonar: pulmon bien ventilado, bien perfundido. Presion parcial del anestesivo en gas alveolar Estado de ventilacion pulmonar Frecuencia respiratoria. Solubilidad del gas en la sangre. Reparto del gas en tejidos (Distribucion) Depende de Aporte flujo sanguineo tisular: el encefalo, corazon , higado, rion son organos muy perfundidos y vamos a ver que los efectos anestsicos se expresan tambien en este nivel. Pp de gas en sangre y tejidos Solubilidad del gas en sangre Solubilida del gas en el tejido. Biotransformacion Se bt en cantidades tan pequeas menores del 1% hasta en cantidades del 105 del volumen administrado, se bt en el higado. Eliminacion Por diferencia de presiones parciales. Depende de: Ventilacion y flujo sanguineo pulmonar Frecuencia respiratoria Solubilidad del gas en sangre y tejidos

Relacion dosis potencia o Es una relacion indirecta: es ms potente entre menos dosis tenga. o La unidad de medida de comparacion de la potencia de un gas anestsico se denomina CAM: concentraicon alveolar minima. o Gases: unidad de comparacion: CAM: medida de la potencia del gas anestesico de 1 CAM: concnetracion del anestsico en equilibrio a 1 atmosfera de presion que produce inmovilidad en 50% de los pacientes a un estimulo estandar. El gas debe esta en equilibrio en los diferentes compartimentos. o Anestesicos endovenosos: concentracion de antestesico en estado de equilibrio induce ausencia de respuesta a la insicion quirurgica en 50% de los pacientes.

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El mas potente de los gases es aquel que requiera menos concentracion alveolar para producir efecto anestsico. El que necesites mas CAM e spor que es menos potente. Y necesita mas concentracion.

ANESTESICOS INHALADOS Complicaicones inmediatas: se producen en la sala de cirugia o Respiratorias: depresion respiratoria, hipoxia, laringoespasmo, obstruccion respirtatoria por secreciones. o Cardiovasculares: hipotension arterial, depresion miocardica, arritmias cardiacas. o Neuromusculares: todoss los anestesicos generales inhalatorios potencian el efecto de bloqueadores neuromusculares tanto los despolarizantes como los no despolarizantes. Los aminoglucosidos tambien potencian los efectos de los bloqueadores neuromusculares. o Hay una tipo idiosincratico es decir esta determinada geneticamente y es lo que se determina la hipertermia maligna: sepuede convertir en una emergencia, se puede presentar con el uso de halotano. Complicaciones tardias: se producen despues de que pasa el efecto o Gastrointestinales Si no tenemos cuidado al extubar al paciente el pacietne puede presentar: anuseas, vomito, pujo de tipo abdominal (puede daar la cirugia de la hernia) Hay algunos que durante el proceso de bt a nivel hepatico se pueden ir acumulando pequeas cantidades de fluor y son metabolitos fluorados que si bien no tienen actividad farmacologica si se van acumulando. Y que pueden producir efectos de intoxicacion. o Hepaticas y/o renales. Toxicidad hepatico o renal por acumulacion de metabolitos fluorados. Se puede evidenciar en pacientes que son sometidos a mas de una intervencion quirurgica por eso es que para pacientes que es necesario mas de una se debe variar de agente.

Frmaco Oxido nitroso Halotano Enfluorano Isofluorano Metoxifluorano

Cs 0.47 2.3 1.9 1.4 12

CAM 105 0.75 1.7 1.2 0.16

ANTS + ++++ ++++ ++++ ++++

ANGS +++ +/+/- +/+ +++

RMB -++ +++ ++ ++

RMU -+++ ++ ++ --

RME -+ ++ +++ ++

DR -++ ++ +++ ++

FSC -

FSR - +

PA ++ ++ + ++

SMCT ++ +

TQ ++ +/+/-

DM ++ ++ + ++

Conclusiones o Los que no estan aca son el cebofluorano y el desfluorano.

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o o o o

o o

En la primer columna tenemos el coeficiente de solubilidad. ANT: efecto anestesico: a la integralidad de los efecto del anestesico: perida del estaod de conciencia, relajacion muscular, inmovilidad, analgesia, perdida de la ctividad refleja. La gran mayoria tiene pequeos coeficientes de solubildad, es mas rapida la induccion anestesica con el oxido nitroso. Estes es un agente atipico en el punto de vista de producir anestesia general. Cuando decimos anestesia general noes estamos refiriendo a 5 componentes. Teoricamente lo tendriamos con el oxido nitroso y segundo con el isofluorona. El periodo de recuperacion anestsica es mayor con metoxifluorano pero ya casi ni se usa, le seguiria el halotano. Cam: todos ellos son muy potentes, entre menos potentes sea requiere gran concentraicon a nivel alveolar y si hay esto se nos dificulta el intercambio gaseoso y nos produce hipoxia. El cam de oxido nitroso es 105, quiere decir que tenemos que utilizarloa una dosis s unos volumenes muygrandes para producir una adecuada saturacion y presin parcial. Y si lo utilizaramos tendriamos que utilizar mucha cantidad y el paciente entra enuna hipoxia. Entonces lo utilizamos abajos volumenes. El efecto prijncipal del oxido nitroso es el efecto analgesico. Con los que se utiliza hoy en dia y quitando el metoxifluorano el que mayor produce analgesia es el oxido nitroso. Los que producen la menor intensidad de analgesia es el halotano. Pero el ON tiene poco efecto como anestesia integral, loq ue mas se destaca es la anestesia. Efecto de relajacion muscular: relajacion del msculo liso bronquial, relajacion de musculo uterino y esqueletico. Lo que mas no sinteresa el musculo esqueletico. El ON no producen un buen grado de relajacion esqueltica. Pero enm cambio si hablamos de la relajacion del musculo liso bronquial y con mayor intensidad los produce el enfluorano, todos pruducen efecto de broncodilatacion pero el efecto es ms pronunciado con el enfluorano, esto mejora la ventilacion. Relajacion del musculo uterino: todos tienen efecto sobre el musculo uterino particularmente el halotano. Si incluyeramos todos esos anestsicos que uds ven ahi, para una incision de tipo cesarea se escogeria el metoxifluorano por que entre mas relajacion hay el musculo uterino pierde el tono y es muydificil suturar. Debido a du todo es uno de los principales responsables de la hemostasia, se conserva mejor cuando hay cierto grado imortante del tono muscular. Relajacion muscular esuqletica: todos producen algun graod de relajacion muscular, pero quien menos produce relajacion muscular es el haotano pero paradogicamente produce hipertermia maligna. Depresion respiratoria: es una caracteristica de todos los anestsicos generales inhalatorios, todos la producen y tal vez la depresion respiratoria es mayor para el isofluorano. EL oxido nitroso ni produce depresion respiratoria ni afecta el flujo sanguineo cerebral ni el flujo sanguineo renal y conservan la tasa de filtracion glomerular. El flujo sanguineo cerebral todas estas flechas son para arriba, todas aumentan el flujo sanguineo cerebral. Pero quien menos lo hace es el isofluorano. De estos anestesicos ideales para una neurocirugia sera el isoflurano. Es el que menos incrementa el flujo sanguineo

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cerebral y disminuye la presion intracraneana. Por eso estaria indicado para una neurocirugia. Hay menos PIC y se tiene un campo operatorio mas limpio. La presion arterial todos producen hipotension en mayor o menor grado, tal vez el que menos produce es el isofluorano, en cambio el oxido nitroso ni disminuye la presion arterial ni sensibiliza el miocardio a las catecolaminas. Ni produce taquiarritmias ni depresion miocardica. Fijense que todos ellos producen disminucion de la presion arterial en alguna medida. Sensibiliza el miocardio a las catecolaminas: el halotano, por lotanto puede prpducir arrimias, ppalmente taquiarritmias, y todos ellos tienen algun grado depresor del miocardio y fijense que dentro de todos estos que producen disminucion de la presion arterial y producen efecto inotropico negativo el efecto es menos pronunciado con el isofluorano.

ANESTESICOS GENERALES ENDOVENOSOS Se utiliza la combinacion de anestsicos inhalatorios y anestsicos endovenosos? o La rta es si, pero debemos recordar que todos estos anestesicos endovenosos la duracion del efecto es corto y no se utiliza en dosis repetidas para mantener el efecto anestesico sino que se utilizar para producir induccion anestsica. Uno de los mas utilizados es el tiopental sodico.

Tiopental sodico o Barbiturico de accion ultracorta, alta liposolubilidad o Produce anmesia, no tiene efecto de analgesia, no tiene una buena relajacion muscular. o Puede facilmente atravesar la barrera hematoencefalica y tener afinidad por atravesar las membranas celulares y las barrearas biologicas. o Cuando se administrapor va IV que es la unica va por la cual se utiliza produce inconciencia. o Depresion del SNC con inconciencia: 10-30 minutos o Duracion del efecto: 20-30minutos o Up 80% o Vida media: 12 horas o No efecto analgsico. Poca relajacion muscular o Disminuye RVP o Efecto inotropico o No sensibiliza el corazon a catecolaminas: no produce aumento del gasto cardiaco, no produce taquicardia, no produce arritmias. o Deprime el centro respiratorio, laringoespasmo y broncoespasmo. o Hay que tener precaucion de utilizarlo en pacientes que no esta intubados. o Amnesia anterograda o < FSC < FSR y < PIO. o No modifica el todo muscular uterino o Atravieza la barrera materno feto placentaria por su alta liposolubilidad.

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Cuando se utiliza en la induccion anestesica de mujeres que seran sometidas a cesareas hay que ser rapidos por que se puede producir un grado importnate de depresion respiratoria y depresion del snc con hipotonia e hipoxia en el recien nacido. Clohidrato de Ketamina o Relacion quimica con el LSD o Depresion SNC e incconciencia 30 por va endovenosa o Duracion del efecto EV 10-15 IM 30 tiene una caracteristica interesante es que se puede administrar por va intramuscular. o UP 27% o Efectos disociativos a nivel talamo-cortical-limbico: significa que deprime centros corticales superiores y liberan el sistema limbico (alucinaciones, labilidad emocional, sueos vividos), sedacion, hipnosis, analgesia persistante: puede durar 40 minutos, amnesia, ojos abiertos, respiracion voluntaria (no produce depresion respiratoria), aumento del tono muscular: movimientos musulares involuntarios, poca o ninguna deperesion respiratoria: no hay necesidad de intubar., aumenta el tono muscular. o Se utiliza una benzodiacepina la mas utilizada es el dicepam para eviatar estos efectos disociativos. o Si utilizamos por va IM no ha necesidad de intubar. o Aumenta el gasto cardiaco, aument ala frecuencia cardiaca y aumenta la presion arterial por una respuesta de activacion simptica. Esto no seria deseable utilizar en pacientes que tengan antecedentes de enfermedad coronaria o IAM. o No es arritmogenico. o Aumenta el consumo de oxigeno. o Incrementa el flujo sanguineo cerebral y PIO o Aumento de las secreciones salivales y traqueobronquiales o Los pacietes que reciben ketamina caracteristicamente requiere de medicacion de atropina como premedicacion. o Ketamina produce un grado de broncodilatacion. Propofol o Derivado barbiturico o Duracion del efecto 4-8 por lo tanto solo se utiliza como inductor, y luego se continua con los gases. o Cuando se hace una cirugia se coloca pentotal sodico, al mismo tiempo se le esta colocandopor la otra vena un bloqueante neuromuscular y lo estamos intubnado a la maquina de anestesia pero previamente le hemos colocado oxigeno incluso con el paciente conciente. o VMB 1.8 horas o UP: 98%. o Efecto sedante hipnotico. o Induccion anestesica o Produce depresion respiratoria

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No tiene efecto analgeisco Presenta hipotension arterial por <RVP y por Depresion del Miocardio < FSC, PIC, PIO. Importante efecto antihemetico y antinauseoso. Baja capacidad de liberacion de histamina. Atravieza la barrera materno placentaria: puede producir un grado de depresion respiratoria en el feto. o Biotransformacion heptica o Eliminacion renal igual que en el Tiopental Sodico. Etomidato o Derivado imidazolico o Duracion efecto 4-8 horas o VMB: 2.9 horas o UP 76% o Efecto sedante e hipnotico. o Por eso se discute que si el etomidato y el propofol son realmente anestsicos. Los que verdaderamente lo son en el sentido integral de la palabra son Tiopental sodico Clorhidrato de ketamina o Pero uds los encontrarn en el 95% de los libros que el etomidato y propofol estan incluidos como anestsicos. o Para otros se tiene la apreciacion de que son coadyuvantes de la anestesia. Por que seutilizan ppalmente por su efecto sedante e hipnotico. o Induccion anestesica o Menor depresion respiratoria que el tiopental. o Poco efecto analgesico o Posee buena estabilidad cardiovascular no hipotension arterial o Reduce el consumo de Oxigeno en el miocardio. o < FSC, PIC, PIO o Importante efecto nauseoso y emetico, contrario al propofol. No se puede utulizar en el paciente con hernias. o Baja capacidad de liberacion de histamina. o Bt. Hepatica, elimiacion renal 70% y biliar 30%. Dexmedetomedina o Mas recientemente. o Derivado imidazolico o Agonista de receptores alfa 2 presinapticos. o Disminuye la actividad de estimulacion simpatica tnato anivel encefalico como a nivel de la meducla espinal. o Efecto sedante o Poco efecto ansiolitico.

o o o o o o

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No altera el estado de conciencia, el paciente puede estar somnoliento pero responde facilmente. Estado de sedacion conciente: es de utilidad en UCI, especialmente en pacientes neurologicos en onde se quiere evaluar el progreso del compromiso del sistema nervioso. o Minima depresion respiratoria o Somnolencia pero con respuesta a ordenes verbales. o Efecto analgesico agonista presinaptico alfa 2 en medula espinal. o < presion arterial y frecuencia cardiaca o No relajacion muscular o Conserva capacidad ventilatoria toracica o No requiere intubacion endotraqueal ni ventilacion mecanica o Se puede utilizar como inductor de anestesia y asi baja la necesidad de anestesicos inhalados o de analgsicos opioides o Biotransformacion hepatica y eliminacion renal. Benzodiacepinas o Coadyuvantes de la anestesia o Se utilizaran por el efecto sedante e hipnotico y se utlizan por su utilidad en la inducion de la anestesia Analgsicos opioides o Algunos se utilizan como coadyuvantes de la anestesia. o El fundamento en la anestesia general es producen sedacion, somnolencia, pero lo mas imoirtante es que producen analgesia prop deprimen la funcion respiratoria. Cuando utilizamos estos necesitamos menos anestesicos endovenosos por la depresion respiratoria, por la sedacion y la somnolencia tambien necesitamos menor cantidad y tiempo de administracion de anestsicos endovenosos por que todos los efectos se potencian. o Una desventaja puede ser cuando despierta la nausea y el vomito que puede ser una de las complicaciones gastrointestinales tardias.

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RELAJANTES MUSCULARES DE ACCION CENTRAL

Grupo de medicamentos bastante utilizados pero que deben ser adueadacmente idnicados. Motivos de consulta quem ayor motivo tiene, dolor lumbar es un motivo de consulta importnate, pero no todos los dolores loumbares tienen compromiso muscular esqueletico. El compromiso muscular esqueletico no solo acompaa al dolor lumbar, acompaa a cualquier otro grupo muscular, del aparato osteomuscular. Vamos hablar de relajantes musculres. Se dividen de acuerdo al nivel de accion. o Accion central: actuan en diferentes estructuras dentro del sistema nervioso central. Encefalo, mesencefalo, tallo cerebral y mdula espinal. o Accin periferica: por que su blanoc es el organo efecto en este caso es el musculo esqueletico. La actividad muscular esta regida por o Actividad refleja Son vias rapidas Vias que estan regulando la rta motriz muscular que implica:

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o o

Aplicacion deun estimulo en organo efector que esconducido por fibras aferentes que ingresan por raices posteriores sensitivas y hacen conexion a raiz de la medula espinal, a diferentes niveles segmentarios. Estas sinapsis pueden ser monosinpticas o pueden implicar la presencia de unas neuronas que denominamos internunciales o intercalares o simplemente interneuronas. Estas son vas que generalmente monosinapticas o bisinapticas en la cual las neuronas que conduce el estimulo procedente del organo efector hace conexion con una neurona motora y las fibras o prolongaciones de esta neurona motora, generalmente son motoneuronas de tipo alfa forman fibras que emergen de la medula por raices anteriores constituyendo el eferente motor que ser responsable de la rta muscular obviamente motora. Actividad voluntaria. Ademas de fibras musculares esqueleticas hay unas estructuras especializadas que muchas veces nos ayudan a determinar tanto el tono muscular como el sentido de la posicion y esos son los husos musculares. Por tal razon tenemos que hay fibras aferentes procedentes del organo efector que va a ingresar por via posterior sensitiva y que hacen sinapsis con motoneuronas y estas hay de dos tipos: alfa y gama. Bien sea con el concurso o no nde interneuronas. Estas sinapsis a este nivel neuronal origina posteriormente fibras de las neuronas motoras que van por vias eferentes motoras. Y las motoneuronas de tipo alfa estan inervando las fibras musculares. Y las motoneuronas de tipo gama estan inervando los husos musculares. Esa sinapsi a este nivel puede estar influenciada funcionalmente por neuronas provenientes de un segmento medular superior o de centros nerviosos superiores. Por lo tnato esta sinapsis a este nivel puede estar modificada. Aqui tenemos el musculo como organo efector y tenemos que ese impulso aferente va por va sensitiva posteriores y hacen conexion en la medula, ahi en la medula ocurre: Tiene dos posibilidades: Hacer conexiones con neuronas que originan vias ascendentes. Estas vas van a la corteza sensitiva, a partir de ahi hay circuitos neuronales o hay interconexiones neuronales con la corteza motora y los nucleos basales. A asu vez de los nucleos basales se originan neuronas y fibras que hacen conexion con corteza sensitiva y con la corteza motora. Los nucleos basales tambien originan fibras descendentes que hacen conexion con la medula y estan regulando la funcion de estas sinapsis a nivel medular. Estas fibras descendentes forman lo que se denomina el sistema extrapiramidal estan encargadas de regular el funcionamiento del sistema motor involuntario de la corteza motora emergen fibras descendentes que van a conformar lo que se denomina el sistema piramidal que va determinar si va a gobernar el movimiento voluntario a nivel medular y aqui se origina fibras motoras eferentes que van aa hacer conexion con el musculo efector.

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Fijense uds que finalmente el musculo efector estara influenciado por el sistema piramidal y por el sistema extrapiramidal. Estructuras encargadas de regular el tono muscular o Corteza motora o Ganglios basales o Conexiones cerebrales o Area reticular Inhibitoria Facilitatoria Se relaciona tambien con la vigilia o estado de alerta o Nucleos vestibulares.

Tono muscular: o Resistencia pasiva de un msculo al estiramiento. o Puede estar aumentado o disminuido.

Rigidez muscular: o Origen extrapiramidal o Resistencia permantente a los movimientos pasivos. o Tono muscular elevado. o Caracteristica de un componente signologico de la enfermedad de parkinson. Pero para eso no le daremos relajantes musculares. Le vamos a dar medicamentos antiparkinsonianos.

Espasticidad o Ud lo va palpar y se esperaria encontrar o Tono muscular elevado o Resistencia subita al movimiento pasivo o Hiperreflexia o Actividad exagerada al estiramiento o Reflejos patologicos o Clonus o Debilidad muscular como consecuencia de los anterior.

Espasmo o Contraccion sostenida del msculo. o Con sintomas asociados a la exploracion

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Sensibilidad a la palpacion. Dolor Limitacion de movimientos Tension, aumentado de todo Posiciones anormales: para evitar el dolor que produce el movimiento.

Clasificacion de los relajantes musculares o Vamos a distinguir a este tipo de frmaco de otros tipo llamados los bloqueadores neuromusculares. Esos son los capaces de bloquear la conduccion nerviosa a nivel de la placa neuromuscular, que ademas de producir relajacion producen hipotonia, tambien parlisis, estos no producen parlisis. o Accion central Actuar a nivel encefalico, mesencefalico, medula espinal. Estan indicados en condiciones clinicas que cursan con aumento del tono muscular. Objetivos Reduciendo la actividad neuronal y de las fibras que excitan motoneuronas primarias. Las motoneuronas primarias son aquellas que son alfa y gamma. Aumentar la actividad de nmeuronas interneurales inhibitorias. (las interneturonas pueden ser inhibitorias o excitatorias dependiendo de cual sera el tipo de nt) Disminuir el tono pero por efecto a nivel muscular. En los primeros dos objetivos los podemos conseguir actuando a nivel del SNC. Aqui estamos hablando en el organo efector, esamos actuando a nivel periferico. o Tratamiento fisico Reposo y/o inmovilizacion dependiendo del grado d compromiso. Metodos fsicos: calor/frio Tens: estimulacion sensitiva electrica transcutanea. Para estimular la frecuencia de disparo de las fibras nerviosas. Masajes Ejercicio fisico Traccion Metodos alternativos Acupuntura Laser Tecnicas de relajacion y de bioretroalimentacion. o Tratamiento farmacolgico Local Anestesicos locales

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o En algunas ocasiones es necesario recurri a ellos. o Lidocaina AINES o Odemos utilizarlos topicamente en forma de gel mediante dispersion o masaje sobre la superficie afectada para disminuir el dolor o inflamacion. o Piroxicam o Diclofenac Sistemicamente Podemos tener o Si el dolor es de intensidad moderada que no responde a aines o severa Analgsicos opioides. o Antidepresivos o Corticosteroides por su efecto antiinflamatorio. o AINES o En la misma forma farmaceutica puede venir un relajante de accion central asociado a un aine. Por el dolor y la inflamacion del espasmo muscular sostenido. Entonces veremos uno de estos relajantes musculares asociados al ibuprofeno, ASA, o con un analgesico antipiretico como es el caso de acetaminofen. o Cierto grado de relajacion muscular: benzodiacepinas.

Relajantes musculares Derivados de la menfenesina o Carbamato de menfenesina o Metocarbamol o Orfenadrina o Clorfenesina o Carisoprodol o Hoy en dia algunos de ells ya no se utilizan particularmente por las rams en especial los efectos de seadcion y somnoilencia. De este grupo su uso persiste: el metocarbamol y el carisoprodol. Ciclobenzaprina o Relacionado con los antidepresivos triciclicos Tizanidina Baclofeno Benzodiacepinas Dantroleno

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Se diferencia que es el unico de accion perifrica. Actua directamente en el organo efector. A nivel del msculo.

Niveles de accion o Menfenesina y derivados Prolongan el periodo refractario posinaptico. Disminuyendo la frecuencia de descarga de impulsos nerviosos provenientes de interneuronas excitatorias. Promueven la apertura de canales de cloro. Esto produce hiperpolarizacion de la neurona posinaptica. Disminuyen las descargas de los impulsos nerviosos de las interneuronas que tienen nt de tipo excitarorio. Actuan fundamentalmente a nivel de vas polisinapticas. Diferentes de las vias mono o bisinapticas que estan regulando fundamental mente la actividad refleja. Mientras que las vias neuronales que regulan y coordinan el tono muscular estan confirmados por vias polisinapticas y van a inhibir vas polisinapticas espinales y supraespinales. Y de otra manera deprime la actividad del area reticular facilitatoria. Es una serie de efectos que van a contribuir a la disminucion del tono muscular. o Metocarbamol Disponible para administrar por via oral o parenteral del grupo persiste su uso por que produce menos efectos indeseables particularmente relacionados con la sedacion, la somnolencia, el mareo, la vision borrosa. Desde el punto de vista de la administracion parenteral vamoa aclarar se administra por va endovenosa generalmente se utiliza en goteo en 100-150 cc en dextrosa en agua destilada al 5%. Por que la solucion inyectalbe acuosa viene del 10%. No se nos puede ocurrir aplicarle 10 cc intramuscualres al pobre paciente lo dejamos peor que con el espasmo y en segundo lugar no se acostumbra a pasarlo en bolo endovenoso nisiqueira lento. Se aplica por va parenteral cuando tenemos un pacietne muy sintomatico cuando hay una limitacion importante del movimiento muscular que practicamente restringe de manera marcada la actividad habitual del paciente y hay varios grupos musculares comprometidos. Hay que tener cuidado con la administracion parenteral. Despues de que se suspende el goteo, el paciente debe permanecer de 5 a 10 mminutos en decubito antes de pasar a la posicion sentada e ir a la posicion de pie por que el metocarbamol tien el posibilidad de producir hipotension arterial ortostatica si el paciente recupera la posicion erguida de una manera rapida. Si lo hace de manera rapida puede dar hipotension ortosttica, sincope o desmayo y caer al piso.

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Carisoprodol Presenta un poco de mayor sedacion que el metocarbamol, la sedacion puede considerarse como efecto secundario y en ciertos casos puede considerarse como efecto deseable. El paciente requiere inmovilidad, restringir su actividad fisica, ayuda a reposar. Rams son similares al metocarbamol. Se excreta en cantidad importante en la leche materna. Si se va utilizar hay que tener precaucion por que puede pasar en suficiente cantidad y el recien nacido presentar algun grado de hipotonia. Metabolismo hepatico Eficacia clinica similar a metocarbamol Eficacia y efectivodad son similares para todos los integrantes de l grupo. Solamente viene para adminsitracion por la va oral. Baclofeno Se administra por la via oral A diferencia del anterior grupo tiene muy poca bt hepatica. Se excreta por via renal activo. Efecto analgesico. Relaciona con disminucion de la liberacion de sustancia P. No sera asociado por ejemplo a un AINE. Se asocian a los aines aquellos relajantes musculares que no tienen efecto analgsico propio como es el caso de los derivados de la menfenesina. Entonces uds veran el metocarbamol solo, o el metocarbamol asociado a ASA, Ibuprofeno, o acetaminofen, lo mismo que el carisoprodol. Disminuye el umbral convulsivo. Por eso se debe utilizar con precaucion en pacientes quetienen antecedentes. Hay que suspender de manera gradual el baclofeno, por que podemos tener un efecto de rebote y lo clasificamos como una raccion adversa de tipo E. Benzodiacepinas Su mecanismo de accion para producir relajacion muscular no es diferente de l que ya conocemos. Por eso va interactuar con receptores bendzodiacepinicos, estos tienen dos subunidades: a y b. Cuando actuan con la a, activa la b que tiene receptores para GABA y se aumenta la afinidad para el GABA. Facilitan la inhibicion presinaptica mediada por el GABA, pero tambien las benzodiacepinas a nivel medular promueven los efectos inhibitorios de la glicina en neuronas internunciales inhibitorias. Esto quiere quiere decir quela glicina a nivel espinal se comporta como un nt de tipo inhibitorio.

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Las benzodiacepinas actuan sobre los receptores para glicina y promueven la actividad de estas interneuronas. o Baclofeno Estructuralmente parecido al GABA. Es un agponista de GABA sobre R gabaergicos Va actuar a nivel de receptores GABA a nivel presinaptico. Esquema a nivel espinal de los frmacos

Esquema de un segmento de mdula espinal, aqui estan ingresando las fibras aferentes sensitivas por raices posteriores. Aqui tenemos una sinapsis donde hay nts de tipo excitatorio: frecuentemente la acetilcolina. Es una sinapsis de tipo excitatorio que origina un estimulo posinaptico de tipo excitatorio. Estas son las neuronas que originan firbas eferentes, que emergen por raices anteriores, entonces aqui tenemos una neurona internuncial inhibitoria que tiene como nt el GABA. Esto es lo que llamamos una inhibicion presinptica, aqui debe liberarse GABA y aqui receptores para GABA a nivel de esa terminal presinptica.

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El baclofeno actuaria fundamentalmente siendo agonista para receptores de GABA a nivel de esta sinapsis. Aqui tenemos una neurona internuncial como neurotransmisor no es el GABA si no es la glicina y origina un potencial postsinaptico de tipo inhibitorio. En ese caso las benzodiacepinas estan promoviendo la actividad glicininergica a nivel de receptores en la membrana posinaptica.

Tizanidina o Relajante muscular de accion central. o Inhibe vias polisinapticas disminuyendo la liberaicon de nts de tipo excitatorio. o Se comporta como un agonista de receptores alfa 2 presinapticos a nivel de la medula espinal. Esto queire decir que va actuar sobre sinapsis donde el NTs es la noradrenalina. o Se administra por la via oral. o Metabolismo hepatico o Se parece a carisoprodol debido a su excrecion a travez de la leche materna. o Tiene un efecto analgsico propio. o Por eso tampoco se vera asociada en la misma forma farmaceutica a un AINE. o La suspension tambien tiene que hacerse de manera gradual y en eso se parece a baclofeno. Tambien se recomiendo hacer esto.

Dantroleno o Aqui tenemos un ejemplo de un grupo muscular esqueletico para decir que vamos a referirnos a que el medicamento actua a nivel periferico directamente sobre la fibra muscular esqueletica. o Administracion oral o Absorcion irregular / baja bd. o Metabolismo hepatico es lento o Tiene una limitacion en su uso clinico: puede producir dao ene l hepatocito que depende de la dosis. o Hepatotoxicidad o Ajuste de la dosis debe hacerse de manera individual y de acuerdo a la rta clinica. o Si despues de 30 a 45 dias de su suso continuo no hay una buena rta por parte del paciente debemos suspenderlo por que ya no vamos a tener ni vamos a producir disminucion del tono muscular en cambio si aumentamos el riesgo de alteracion de la funcion hepatica. Durante estos 30-45 dias debemos hacerle seguimiento al paciente con pruebas de funcion hepatica. o Suspenden en ausencia de eficacia clinica o Mecanismo de accion

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Interfiere con la disposicion en la celula muscular de la materia prima para que hayan los mecanismos de contraccion. Esa materia prima es el calcio. El calcio proviene de El exterior O puede liberarse de sus depositos endogenos que es el reticulo sarcoplasmico, en el caso de la fibra muscular esqueletica la principal fuente de calcio para la activacion de los sistemas de contraccion es el reticulo sarcoplasmico. El dantroleno disminuye la liberacion de calcio de los depositos IC.

INICIO DEL EFECTO

Metocarbamol 30 2 Orfenadina 60 14 Carisoprodol 30 8 Tizanidina 60 5 Baclofeno 75 4 Conclusioens o Los de menor tiempo de latencia cuando se administra por a va oral son los derivados de la menfenesina: metocarbamol y carisoprodol. o El de mayor tiempo de latencia comparativamente por la va oral: es el baclofeno. o Duracion del efecto: 4-6 horas para los tres primeros. En la clinica se administra cada 6 a 8 horas. Los de duracion del efecto entre 8-10 horas los vamosa adminstrar cada 12 horas. Rams G. Int. SNC CV Sedacion Fuerza muscular Metocarbamol + ++ + + Carisoprodol + + ++ Baclofeno + + + + ++ Diazepam +++ ++ Dantroleno ++ + + +++ Tizanidina + + + Conclusiones Gastrointestinales: pueden inducir nausea, vmito, alguna sensacion de dolor epigastrico, quien mayor las tiene es el dantroleno por que tiene la capacidad de producir alteracion de la funcion heptica. NI el diacepam ni la tizanidina producen estos efectos. SNC: mareo, vision borrosa, incordinacion muscular, no nos estamos refiriendo al efecto de seacion por que en ese caso se lo ganaria el diacepam.

DURACION DEL EFECTO (h) 4-6 4-6 4-6 8-10 8

V (h)

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Cardiovascular: son bastante estables, no modifican de manera importante la actividad cardiovascular, a excepto del metocarbamol cuando se administra porva parenteral. Por que aqui estamos hablando de las vas de administracion oral. Sedacion: todos los relajantes musculares producen algun grado de sedacion, elprimer puesto lo tienen las benzodiacepinas y en segundo lugar los derivados de la menfenesina, mas el carisoprodol que el metocarbamol. El baclofeno, el dantroleno y la tizadinida produce un discreto efecto de sedacion. Disminucion de la fuerza muscular: el que se lleva las palmas es el dantroleno explicado por su mecanismo de accion. Y muchas veces la recuperacion desde la fisioterapia se debe vercomprometida por la disminucion de la fuerza muscular. Frmaco Metocarbamol Carisoprodol Baclofeno Diazepam Tizanidina Dosis (mgrs) 750 150 10 10 2

Conclusiones Comparacion de la potencia. El menos potente: metocarbamol El mas potente es la tizadinina Y son equipotentes el baclofeno y el diazepam. Indicaciones de uso clinico o Manejo de espasmo muscular Tizadinina, metocarbamol, carisoprodol, orfenadina, ciclobenzaprina. o Reducir el tono muscular en pacientes con espasticidad Tizanidina Baclofeno: adosis mayores que para espasmo. Datroleno. Diacepam. Relajante muscular y se utiliza basicamente en el manejo de la espasticidad por que no en el espasmo? Por que la efectividad de las benzodiacepinas se consigue en una dosis relativamente alta y producen marcada sedacion y somnolencia, eso altera la capacidad cognitiva, la capacidad de concentracion. Y la actividad habitual del os pacientes Los efectos del dantroleno como interfieren con la disponibilidad del calcio es ms efectivo para manejar las espasticidad. Lo hacen a nivel perifrico.

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