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Ttulo original: Depresin y ritmos circadianos Editor: Enrique Baca Baldomero. Servicio de Psiquiatra, Hospital Universitario Puerta de Hierro.

Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Madrid. Madrid Autores: Enrique Baca Baldomero. Servicio de Psiquiatra, Hospital Universitario Puerta de Hierro. Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Madrid. Madrid Francesca Caellas Dols. rea de Salud Mental, Hospital Universitari Son Dureta, Palma de Mallorca. IUNICS Manuel-Jos Barbanoj Rodrguez. Centre dInvestigaci de Medicaments (CIM-Sant Pau) del IIB-Sant Pau. Servicio de Farmacologa Clnica, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Departamento de Farmacologa y Teraputica, Universitat Autnoma de Barcelona. Centro de Investigacin Biomdica en Red de Salud Mental (CIBERSAM). Barcelona Enrique lvarez, Dolors Puigdemont, Vctor Prez. Servicio de Psiquiatra, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Universitat Autnoma de Barcelona. CIBERSAM. Barcelona Luis San Molina. Servicio de Psiquiatra y Psicologa, Hospital Sant Joan de Du. CIBERSAM. Barcelona Beln Arranz Mart. Centro de Salud Mental Adultos, Parc Sanitari de Sant Joan de Du. CIBERSAM. Barcelona Luis Caballero Martnez. Servicio de Psiquiatra, Hospital Universitario Puerta de Hierro. Departamento de Psiquiatra. Universidad Autnoma de Madrid. Madrid Juan Gibert Rahola. Departamento de Neurociencias, Facultad de Medicina, Universidad de Cdiz ngel L. Montejo Gonzlez. Facultad de Medicina, Hospital Universitario de Salamanca Miquel Roca Bennasar, Margalida Vives, Alejandro Garca-Mas. IUNICS. Hospital Juan March. Universitat de les Illes Balears. Palma de Mallorca

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DEPRESIN Y RITMOS CIRCADIANOS

NDICE

1. CRONOBIOLOG A Y DEPRESIN: INTRODUCCIN . . .


Enrique Baca Baldomero

Servicio de Psiquiatra, Hospital Universitario Puerta de Hierro. Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Madrid. Madrid

2. R ITMOS CIRCADIANOS Y CRONOFARMACOLOG A . . . 15


Francesca Caellas Dols
rea de Salud Mental, Hospital Universitari Son Dureta, Palma de Mallorca. IUNICS

Manuel-Jos Barbanoj Rodrguez


Centre dInvestigaci de Medicaments (CIM-Sant Pau) del IIB-Sant Pau. Servicio de Farmacologa Clnica, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Departamento de Farmacologa y Teraputica, Universitat Autnoma de Barcelona. Centro de Investigacin Biomdica en Red de Salud Mental (CIBERSAM). Barcelona

3. PATOGENIA DE LA DEPRESIN

Y RITMOS CIRCADIANOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
Enrique lvarez, Dolors Puigdemont, Vctor Prez
Servicio de Psiquiatra, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Universitat Autnoma de Barcelona. CIBERSAM. Barcelona

4. D EPRESIN Y ALTERACIN DE LOS RITMOS


Luis San Molina

CIRCADIANOS. ASPECTOS CL NICOS . . . . . . . . . . . .


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Servicio de Psiquiatra y Psicologa, Hospital Sant Joan de Du. CIBERSAM. Barcelona

Beln Arranz Mart

Centro de Salud Mental Adultos, Parc Sanitari de Sant Joan de Du. CIBERSAM. Barcelona

5. OTROS TRASTORNOS PSIQUITRICOS


Luis Caballero Martnez

Y RITMOS CIRCADIANOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115


Servicio de Psiquiatra, Hospital Universitario Puerta de Hierro. Departamento de Psiquiatra. Universidad Autnoma de Madrid. Madrid

6. FARMACOLOG A DE LA DEPRESIN Y RITMOS


Juan Gibert Rahola

CIRCADIANOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Departamento de Neurociencias, Facultad de Medicina, Universidad de Cdiz

7. D ESARROLLO DEL PRIMER FRMACO


ANTIDEPRESIVO CON ACTIVIDAD SOBRE LOS RITMOS CIRCADIANOS . . . . . . . . . . . . . 171 ngel L. Montejo Gonzlez
Facultad de Medicina, Hospital Universitario de Salamanca

8. I NSTRUMENTOS PARA LA VALORACIN

Y EL ANLISIS DE LOS RITMOS CIRCADIANOS . . . 201


Miquel Roca Bennasar, Margalida Vives, Alejandro Garca-Mas
IUNICS. Hospital Juan March. Universitat de les Illes Balears. Palma de Mallorca

DEPRESIN Y RITMOS CIRCADIANOS

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CRONOBIOLOGA Y DEPRESIN: INTRODUCCIN


Enrique Baca Baldomero
Servicio de Psiquiatra, Hospital Universitario Puerta de Hierro. Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Madrid. Madrid

Los ritmos biolgicos son la consecuencia inmediata del carcter temporal de todos los fenmenos vitales. La vida, por definicin, es algo que se desarrolla en el marco de una secuencia que tiene un comienzo y un final. Pero esta secuencia, como ilustra perfectamente el captulo de Caellas y Barbanoj en esta monografa, no es necesariamente lineal, sino que est sometida a una evolucin temporal cclica. De esta manera, cualquier desarrollo biolgico tiende a presentarse en forma de oscilaciones peridicas repetidas que configuran una estructura fsica, es decir, una estructura que mantiene dichas oscilaciones peridicas de manera constante y regular. En el ser humano, dicha estructura fsica de los fenmenos biolgicos se mantiene generando un orden temporal interno que presenta intervalos temporales distintos, a veces con carcter muy especfico (como, por ejemplo, los ritmos menstruales en la mujer). Uno de estos rdenes es el que se da con una periodicidad de alrededor de 24 horas y se conoce como circadiano. El presente libro se centra en el estudio de la importancia de este tipo de estructura fsica, marcada claramente por el ritmo vigilia-sueo y por oscilaciones neurohormonales que sern abordadas exhaustivamente en los captulos que siguen.

Pero el inters principal de tratar aqu este tipo de hecho biolgico en el ser humano es estudiar su relacin especfica con los trastornos depresivos y, ms concretamente, con la posibilidad de que sea un condicionante de primer orden en su patogenia y, por tanto, haya de ser claramente tenido en cuenta en su teraputica. Esta particularizacin en el campo de los trastornos depresivos aparece en la medida en que se ha desarrollado el inters, ms general, en estudiar la influencia de estos ritmos corporales en muchas otras funciones fisiolgicas, y en sus correlatos fisiopatolgicos, de un nmero creciente de enfermedades. As, hay voces que sealan la necesidad de desarrollar no slo una cronobiologa del ser humano, sino tambin una cronopatologa, y abordar decididamente sus consecuencias en el terreno de la teraputica, estudiando la influencia de los ritmos biolgicos en la accin de los tratamientos, y especficamente de los tratamientos con frmacos, investigando tanto sus repercusiones farmacocinticas como farmacodinmicas (cronofarmacologa). El captulo escrito por Juan Gibert ilustra de forma decisiva sobre estos temas y desentraa los fundamentos que, procedentes de la experimentacin animal, han servido para entender y formular hiptesis consistentes sobre los correspondientes mecanismos fisiopatolgicos en el ser humano. Por mucho que algunos desconfiemos de la aparicin de nuevas orientaciones basadas slo en la aposicin de nombres, no hay duda de que estamos ante una manera importante y prometedora de enfocar muchas patologas que, como el lector tendr ocasin de ir viendo a lo largo de esta monografa, se revela como particularmente importante para la correcta comprensin y abordaje teraputico de los trastornos psiquitricos en general, aunque aqu los autores se centren especficamente en los trastornos afectivos y, ms concretamente, en la depresin. Los captulos de Enric lvarez y Luis San representan una excelente sntesis de los conocimientos actuales acerca de los aspectos fisiopatolgicos y clnicos de la influencia de la cronobiologa sobre los trastornos depresivos y su importancia en el tratamiento de stos.
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CRONOBIOLOGA Y DEPRESIN: INTRODUCCIN

Pero no est de ms sealar que esta concrecin no elimina una actitud y una lnea de investigacin que es prometedora en cuanto a la posibilidad de ser ampliada a otros campos de la patologa psiquitrica y, en consecuencia, debemos considerar que esta monografa tiene, adems de su especificidad ya reseada, un doble intento: por una parte, una puesta al da, perfectamente documentada, que los autores de los diversos captulos han hecho sobre el tema de los ritmos circadianos y la depresin y, por otra, una invitacin a ampliar dichos estudios a otros campos nuevos de la patologa mental. En este sentido, el captulo escrito por Luis Caballero es una buena muestra de los campos en los que se puede aplicar fructferamente el punto de vista de los ritmos biolgicos y de las posibilidades que la investigacin de estos aspectos, an insuficiente, puede dar de s. Por ltimo, last but not least, la posibilidad que nos ofrece la psicofarmacologa actual de intervenir en estos procesos est perfectamente reseada en el captulo de ngel Luis Montejo, que aborda las caractersticas y lo que hasta el momento se conoce de las acciones teraputicas de la agomelatina, frmaco que aparece en el armamento teraputico de la psiquiatra como una firme promesa en la posibilidad de intervencin sobre los trastornos depresivos desde un ngulo totalmente original y nuevo. La monografa concluye con una revisin necesaria y consistente de los instrumentos de los cuales disponen el clnico y el investigador para valorar no slo la depresin (aspecto ste bien conocido por la inmensa mayora de los profesionales), sino otros aspectos relacionados con esta patologa y, ms frecuentemente de lo deseable, ignorados o menospreciados: as se enumeran y describen los instrumentos para la evaluacin de la cantidad y calidad del sueo y, lo que es ms novedoso, se presentan instrumentos especficos para la evaluacin de los ritmos circadianos. Es un adecuado colofn para cerrar lo que, sin falsas modestias, se puede calificar como una bien diseada puesta al da del tema que nos ocupa. Para concluir esta introduccin al libro, slo baste aadir algunos datos sobre la actualidad de la cuestin analizada y la necesidad de que los clnicos (y tambin los investigadores) se
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planteen en la prctica de cada uno de ellos una visin que histricamente es muy antigua (en la medida en que puede ser encuadrada dentro de las observaciones obvias que el hombre ha hecho de la naturaleza y de s mismo desde los inicios), pero que cientficamente, y sobre todo clnicamente, no ha sido demasiado tenida en cuenta, como decamos al principio. En los ltimos diez aos se han publicado 913 artculos indexados sobre ritmos circadianos y depresin, pero, de ellos, 554 corresponden a los ltimos cinco aos y 115 al ltimo ao (de julio de 2009 a julio de 2010). Se observa, por tanto, una progresin creciente en el inters de los investigadores, aunque dicho crecimiento no es espectacular y se circunscribe a grupos concretos que trabajan con cierta especificidad en estos temas. En los mismos perodos se han publicado en los ltimos diez aos 3.091 artculos sobre ritmos circadianos y trastornos mentales en general, que se convierten en 1.703 en los ltimos cinco y en 263 en el perodo entre julio de 2009 y julio de 2010. La progresin es muy similar a la de los trabajos especficamente dedicados a la depresin. Puede decirse, por tanto, que el inters sobre el tema de los ritmos circadianos y los trastornos mentales es moderadamente creciente, pero que tiene una difusin limitada y slo parece interesar a grupos especficos de investigadores. No se observa en este tema concreto, al menos hasta ahora, el tpico boom de las publicaciones cientficas que acompaa sistemticamente a la irrupcin de una nueva forma de contemplar una patologa o a la aparicin de hiptesis etiopatognicas originales. El lector curioso puede comparar las cifras de trabajos y el crecimiento que hemos ofrecido con lo que sucedi con el trastorno por estrs postraumtico, la aparicin de los inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina o la delimitacin diagnstica y la epidemiologa de la fobia social, por poner slo ejemplos relevantes.

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CRONOBIOLOGA Y DEPRESIN: INTRODUCCIN

A pesar de ello, es evidente que estamos ante un rea claramente de avance y es de esperar que nuevos grupos de investigacin dediquen sus esfuerzos a proporcionar a los clnicos pruebas y hallazgos que centren la atencin de stos sobre la importancia prctica que la cronobiologa tiene para la clnica psiquitrica. En el caso de la primera posibilidad que se le ofrece al clnico de intervenir en el tratamiento de la depresin actuando sobre los ritmos circadianos, hemos de sealar que los trabajos sobre agomelatina estn situndose en una de las reas de avance ms interesantes del arsenal teraputico de la depresin. El nmero de artculos sigue un ritmo creciente, como lo demuestra su progresin a lo largo del tiempo. El primer trabajo referenciado es de 1993 y a partir de ese momento se han publicado un total de 181 artculos indexados. En los ltimos diez aos han sido 153, 123 en los ltimos cinco, 87 en los ltimos tres, 67 en los ltimos dos y 32 en el perodo que media entre el 1 de julio de 2009 y el 1 de julio de 2010. Todo parece indicar, por tanto, que estamos ante una manera original de enfocar el problema de los trastornos depresivos, que muy probablemente se extienda tambin al resto de los trastornos afectivos y que ya ha sido objeto de atencin en el campo general de las alteraciones psiquitricas. La aparicin de molculas activas sobre estos mecanismos fisiolgicos orienta y sostiene la necesidad de ms y mejor investigacin cada da. Es un reto que necesariamente se deber abordar.

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DEPRESIN Y RITMOS CIRCADIANOS

2.

RITMOS CIRCADIANOS Y CRONOFARMACOLOGA


Francesca Caellas Dols
rea de Salud Mental, Hospital Universitari Son Dureta, Palma de Mallorca. IUNICS

Manuel-Jos Barbanoj Rodrguez


Centre dInvestigaci de Medicaments (CIM-Sant Pau) del IIB-Sant Pau. Servicio de Farmacologa Clnica, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Departamento de Farmacologa y Teraputica, Universitat Autnoma de Barcelona. Centro de Investigacin Biomdica en Red de Salud Mental (CIBERSAM). Barcelona

A quelles ncessits correspondent les battements de notre coeur, nos besoins priodiques de sommeil? De quelle manire se trouvent dtermines la saison des amours de nombreux animaux, ou la floracin des plantes? A. Reinberg

1. Introduccin
El estudio de los mecanismos de los ritmos biolgicos es una ciencia reciente, a pesar de que la observacin de los fenmenos peridicos en la naturaleza es muy antigua y forma parte del anecdotario histrico y mitolgico. Desde los primeros documentos escritos encontramos observaciones de esta ritmicidad. Un mito griego cuenta que el dios Helios (el Sol), en el transcurso diario por el cielo en su carro dorado, lleg a enamorar a una jovencita de nombre Clitia, que lo observaba embelesada desde la Tierra y le peda que la llevara con l. Al no ser correspondida, Clitia decidi sembrarse en la tierra y, al cabo de un tiempo de seguir al Sol con su mirada, su cuerpo comenz a transformarse y sus pies echaron races hasta que se convirti en un girasol. Siglos ms tarde, los primeros

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experimentos cronobiolgicos cientficos surgieron de la observacin del comportamiento de ciertas plantas. En el siglo
xviii

De Mairan estudi los cambios que se producan en las

hojas de la Mimosa pudica en relacin con el ciclo de luz y oscuridad, y comprob que el ritmo persista en condiciones de oscuridad constante. Tambin es muy antigua la nocin de que el organismo humano est sometido a cambios rtmicos. Hacia el ao 700 a.C. Hesodo escribi que algunas enfermedades caen sobre los hombres de da y otras por la noche. Hipcrates aconsejaba a los mdicos investigar las estaciones del ao y lo que ocurre en ellas. En la medicina china, el concepto del tiempo y la periodicidad es fundamental, y considera los ritmos biolgicos dentro de sus mtodos diagnsticos y de tratamiento. Las funciones fisiolgicas de los organismos vivos fluctan regularmente, y la periodicidad ms importante es la de 24 horas o circadiana. Durante siglos se consider que los cambios rtmicos se deban a factores ambientales, pero a mediados del siglo
xx

comenzaron

a estudiarse los mecanismos intrnsecos y se demostr el carcter endgeno de los ritmos biolgicos. Los verdaderos padres de la cronobiologa moderna son Colin Pittendrigh, en Estados Unidos, y Jrgen Aschoff, en Alemania. Ellos pudieron demostrar que todas las funciones corporales se encuentran regidas por un control cronobiolgico que posee una armona interna. Los diferentes ritmos circadianos de los organismos vivos se encuentran estrechamente relacionados entre s, formando un orden temporal interno (segn la nomenclatura de Colin Pittendrigh). Las diversas variables poseen valores mximos y mnimos que siguen una secuencia ordenada. Como consecuencia, el organismo puede anticipar y, por tanto, estar mejor preparado para los cambios que se producen en su entorno. Resulta curioso que, los estudios de cronobiologa hayan encontrado tanta resistencia en el campo de la ciencia y la medicina a pesar de reconocer la existencia de los ritmos circadianos. Durante el siglo
xix,

el mdico alemn Christoph Hufeland not que el perodo

de 24 horas al que estn sometidos todos los habitantes de la Tierra por la rotacin del planeta es especialmente distintivo para la economa fsica del ser humano Asimismo, adelantndose en ms de un siglo a los conceptos de la cronomedicina, escribi que en

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RITMOS CIRCADIANOS Y CRONOFARMACOLOGA

todas las enfermedades aparece este perodo regular; es, en cierta forma, la unidad de nuestra cronologa natural. En 1866, William Ogle midi la temperatura corporal en humanos y determin su ascenso temprano en la maana, aun antes del despertar, y su paulatino descenso al atardecer, aun durante la vigilia. Como este ritmo no pareca depender ni del ciclo sueo-vigilia ni de factores ambientales, Ogle concluy que era producido por variaciones peridicas en las funciones orgnicas. Sin embargo, estos conceptos entraban en conflicto con las bases de la fisiologa establecidas por Claude Bernard, en particular con el concepto de fixit du milieu interieur. Efectivamente, segn el principio de homeostasis desarrollado posteriormente por Walter Cannon, el cuerpo responde a los estmulos externos de forma tal que le permite mantener las diversas variables del medio interno en niveles relativamente constantes. La dificultad para compatibilizar los conceptos clsicos con los cronobiolgicos ha retrasado probablemente la introduccin de la cronobiologa en los estudios de medicina y en su aplicacin clnica diaria. Para superar el paradigma esttico de la homeostasis, se propuso a finales de los aos ochenta del siglo
xx

el concepto de homeostasis predictiva o reostasis1. En la fisiologa

moderna debemos aceptar que existen dos tipos de homeostasis:

Homeostasis reactiva: aquella en la cual el cuerpo reacciona frente a un estmulo con mecanismos tendentes a restablecer los niveles de ciertas variables relativamente constantes. Por ejemplo, frente a la ingesta de glucosa, el organismo responde aumentando la secrecin de hormonas que favorecen su utilizacin, de forma tal que los niveles sanguneos del azcar disminuyen rpidamente.

Homeostasis predictiva: en este caso, el organismo posee mecanismos endgenos que predicen los cambios que ocurrirn un tiempo ms tarde y le permiten anticiparse. Por ejemplo, la secrecin de cortisol, hormona que organiza al cuerpo para el despertar, no posee un nivel mximo al comienzo de la vigilia, sino unas horas antes, para ir preparando al organismo. Este concepto nos permite comprender tambin

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comportamientos fundamentales para la supervivencia en algunas especies, como las migraciones de ciertas aves, que se anticipan a cambios estacionales, o la programacin de la reproduccin, de modo que las cras nazcan en el momento ms adecuado.

Hasta hace muy poco, la medicina segua viviendo de espaldas a la cronobiologa. Ms de la mitad de los mdicos de la American Medical Association encuestados por el Instituto Gallup en 1996 dijeron no saber nada de cronobiologa, y uno de cada cuatro contest que los ritmos biolgicos no eran importantes para el diagnstico o el tratamiento. Una dcada despus, una vez que la presencia de los ritmos circadianos ha sido finalmente aceptada, sabemos que es importante dar una perspectiva cronobiolgica a la medicina y estudiar las variaciones de parmetros fisiolgicos y psicolgicos influidas por el sistema circadiano endgeno y el ciclo sueo-vigilia. En este captulo revisaremos el concepto, los mecanismos y los sincronizadores circadianos y cules son los principales ritmos circadianos en el ser humano. En segundo lugar, se desarrollarn los conceptos bsicos de la cronofarmacologa y cul es su aplicacin en la psiquiatra del futuro.

2. Conceptos bsicos de uso frecuente en cronobiologa


En este apartado, es importante definir en primer lugar los conceptos bsicos en los que se apoya la cronobiologa. Cronobiologa es la disciplina cientfica que estudia los cambios rtmicos que se producen en los seres vivos en sus distintos niveles de organizacin. Perodo (t) es el tiempo que tarda en repetirse una oscilacin completa. Frecuencia es la inversa del perodo: el nmero de ciclos por unidad de tiempo.

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RITMOS CIRCADIANOS Y CRONOFARMACOLOGA

Perodo y frecuencia son los parmetros que se han utilizado tradicionalmente para caracterizar los diferentes ritmos biolgicos. En cronobiologa se suele utilizar como unidad de tiempo el da (tabla 1); por lo tanto, los ritmos se clasifican en: Circadianos. Son los que tienen un perodo comprendido entre > 20 y < 28 horas. Circadiano proviene del latn circa, que significa aproximado y dies, que significa da, es decir, de una periodicidad cercana a las 24 horas. Ultradianos. Son los ritmos que tienen un perodo < 20 horas. Infradianos. Son los ritmos que tienen un perodo > 28 horas.

Tabla 1. Algunos ejemplos de ritmos clasificados segn su perodo.


Modificado a partir de Moore-Ede et al., 1982

Frecuencia

(ciclos/seg)

R biolgico 0,1 seg 1 seg 6 seg EEG

Periocidad

101 10 10
0

-1

R cardio R respiratorio

Ultradiano

10-2 10-3 10-4 10-5 10


-6

90 min 24 horas 28 das 365 das

Fases sueo Sueo-vigilia Menstruacin Circadiano

10-7 10-8

Infradiano

Para estudiar un ritmo biolgico es preciso el registro de largas series temporales, cuyo anlisis requiere mtodos de anlisis matemtico y estadstico muy complejos. Halberg y su grupo2 equipararon las variaciones peridicas en el tiempo a una funcin sinusoidal

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mediante el mtodo del cosinor, de los mnimos cuadrados, que permita caracterizar los ritmos. Gracias a las nuevas tecnologas se han desarrollado nuevos conceptos y modelos matemticos; sin embargo, el mtodo del cosinor se sigue utilizando para el estudio de los ritmos circadianos, en los que se presupone un perodo igual a 24 horas. Los parmetros que caracterizan un ritmo circadiano (figura 1) son los siguientes: Mesor (M) ( mean estimated over rhythm). M es el valor medio o media ajustada de un ritmo en relacin con un perodo determinado. Para un ritmo circadiano y para medidas equidistantes, el M es igual a la media aritmtica de 24 horas. Acrofase ( j). Es el pico mximo de la variacin. Amplitud. Es la mitad de la variabilidad total de la funcin sinusoidal, medida desde la acrofase al mnimo de la variacin o batifase.

Figura 1. Representacin grfica de los parmetros caractersticos de un ritmo circadiano.


Variable

Perodo f

A Mesor

Tiempo 0

Tiempo

La fase de un ritmo biolgico es el valor de la variable en un momento dado. Habitualmente se expresa en horas y minutos respecto a una fase de referencia temporal, por ejemplo, las 0 horas. La relacin de fase entre dos ritmos del mismo perodo precisa la descripcin de la relacin temporal o de fase entre ellos.

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RITMOS CIRCADIANOS Y CRONOFARMACOLOGA

El perodo de un ritmo endgeno es tau. Es el que expresa el funcionamiento del reloj interno y no las oscilaciones cclicas ambientales. En los ritmos circadianos, el valor de tau es siempre prximo a 24 horas. Este ritmo se sigue expresando aun cuando un animal sea aislado del entorno y permanezca en condiciones ambientales sin referencias temporales, lo que llamamos en condiciones de aislamiento temporal o de libre curso. En estas condiciones, el da subjetivo de algunos animales ser ligeramente distinto, para algunos inferior y para otros superior a las 24 horas. Aunque tau es muy estable, los factores ambientales influyen en su expresin. La luz es el factor externo ms importante que produce cambios sobre los ritmos. El ms evidente de ellos es el ritmo circadiano de actividad-reposo. Los animales nocturnos alargan el valor de tau cuando se incrementa la intensidad de la luz y los diurnos la acortan. Dicho de otra manera, los animales diurnos incrementan el tiempo en que estn activos en detrimento de su tiempo de reposo cuando aumenta la intensidad de la luz, al contrario que los nocturnos. Tau es estable a lo largo de la vida, pero con el envejecimiento se hace ms corto. Algunos frmacos tambin pueden alterar su valor; por ejemplo, el litio y la imipramina alargan el perodo. El ritmo endgeno tiene un carcter hereditario, cada individuo tiene su propio valor de tau, que al mismo tiempo es muy parecido al de los animales de su especie. En diferentes especies animales se han identificado genes cuyas manipulaciones experimentales modifican el tau. En los humanos, el carcter matutino o vespertino y patologas del sistema circadiano tienen un componente hereditario. Se ha observado que, en condiciones ambientales constantes, por ejemplo de iluminacin u oscuridad constantes, al cabo de un tiempo de exposicin, muchos animales y los humanos pierden su ritmo. El proceso por el que el ritmo interno se ajusta al externo para que los dos estn en la misma fase, es decir, que permanezcan sincronizados, se llama encarrilamiento (en ingls, entrainment). El concepto de encarrilamiento implica que un ritmo, el ritmo encarrilado, cambia su perodo endgeno o tau, para adquirir el de otro ritmo o agente encarrilador.

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El termino zeitgeber (del alemn zeit, tiempo, y geber, dar) significa agente dador de tiempo. Fue introducido por Aschoff3 para denominar a los factores peridicos externos capaces de desplazar la acrofase y modificar, dentro de unos mrgenes, el tau de un ritmo determinado. El principal agente encarrilador de la naturaleza son los ciclos de luz-oscuridad; as, diremos que el ciclo da-noche es el agente encarrilador o zeitgeber del perodo endgeno tau. El mecanismo por el cual se produce el encarrilamiento de un ritmo no est completamente dilucidado. El modelo ms estudiado es el de Pittendrigh, por el cual el zeitgeber provoca un cambio de fase diario del reloj circadiano; de este modo, el encarrilamiento lleva al equilibrio entre los dos ritmos4. Este modelo se consolid gracias al descubrimiento de que el organismo responde a la luz de un modo diferente segn la hora del da. En condiciones de libre curso, la exposicin a la luz durante la primera parte de la noche subjetiva produce un retraso de fase, mientras que la aplicacin en la ltima parte de la noche subjetiva produce un avance de fase. En la naturaleza, adems de la luz, existen otros zeitgeber no fticos, dependiendo de la especie animal, que tambin pueden afectar el sistema circadiano. Entre los principales estn los ciclos de la temperatura, el acceso a la comida y el ejercicio fsico. En el ser humano las actividades sociales son quizs el zeitgeber ms importante. Cada ritmo del organismo tiene una relacin de fase con el reloj circadiano, que genera una secuencia de ritmos estable que se denomina orden temporal interno. Por ejemplo, cuando los humanos estn sincronizados con el entorno, se observa que la fase de reposo tiene lugar durante la noche, que la batifase de la temperatura se produce hacia la mitad del episodio de reposo y que el cortisol incrementa su valor al final de la noche. El enmascaramiento (en ingls, masking effect) se refiere a las modificaciones en la expresin de los ritmos biolgicos causadas por agentes externos cclicos sin afectar el perodo de un ritmo endgeno. Segn Minors5, enmascaramiento es cualquier proceso que distorsione la expresin original del reloj interno. Por ejemplo, la actividad produce un incremento de la temperatura corporal, pero no implica al oscilador y no produce un cambio en su ritmicidad. No siempre es fcil diferenciar enmascaramiento de encarrilamiento. Para hacerlo, hay que observar el ritmo una vez se elimina el agente externo cclico. El

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RITMOS CIRCADIANOS Y CRONOFARMACOLOGA

enmascaramiento contribuye al ajuste de los ritmos biolgicos al medio ambiente y permite al ser vivo reaccionar rpidamente ante cambios ambientales ms o menos bruscos. Para la representacin grfica de series temporales relativamente cortas resulta til su presentacin en un plexograma. Se representan los datos de varios das o semanas sobre una grfica cuyo eje horizontal representa un nico intervalo de 24 horas. Cuando se trata de series muy largas, una aproximacin muy eficiente son las grficas conocidas como double plot. Se colocan registros sucesivos en tramos de 24 horas, uno debajo del otro (figura 2).

Figura 2. Actograma. Representacin grfica de la actividad medida por actimetra del


ritmo circadiano actividad-reposo en un recin nacido humano de entre 3 y 7 semanas. Antes de las cuatro semanas, los ritmos no estn consolidados. Extrado de la tesis doctoral de la Dra. Sara Aparicio, Departament de Biologia Fonamental i Cincies de la Salut, Universitat de les Illes Balears (UIB), 2007.
0

10

Das

20

30

40 0 6 12 18 24 30 Horas 36 42 48

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3. Propiedades fundamentales de los ritmos circadianos


Vivimos en un entorno cclico de 24 horas y, en consecuencia, los organismos presentan variaciones rtmicas de 24 horas en sus funciones y en su comportamiento. Los ritmos circadianos se deben a la alternancia de das y noches en nuestro planeta, pero no se producen como un cambio pasivo, sino que son generados por el propio organismo por los relojes internos. Los seres vivos poseen estos relojes, que son estructuras capaces de organizar temporalmente las funciones fisiolgicas en relacin con el entorno. Es evidente que si en el curso de la evolucin se han mantenido los relojes biolgicos es porque suponen ventajas adaptativas para los individuos que los poseen, fundamentalmente la organizacin temporal entre especies (especies nocturnas y diurnas) y una anticipacin a los cambios del ambiente. El reloj biolgico interno es, de hecho, un oscilador o marcapasos ( pacemaker ), una estructura capaz de oscilar y transmitir esta informacin al resto del organismo para que funcione organizadamente. Las propiedades fundamentales de los ritmos circadianos son: El carcter endgeno, es decir, que su manifestacin requiere un reloj biolgico y se siguen produciendo en ausencia de cambios externos con un perodo cercano a las 24 horas. La capacidad de sincronizacin con las variaciones peridicas del medio ambiente. La luz es el sincronizador o zeitgeber principal en la mayora de las especies. La prueba definitiva del carcter endgeno de los ritmos en humanos proviene de una serie de experimentos realizados en condiciones de aislamiento temporal por Siffre, Aschoff y Wever en la dcada de 1960. Estos investigadores registraron ritmos de temperatura y actividad-reposo en humanos en cuevas a gran profundidad, bajo condiciones de aislamiento absoluto con el exterior. Los sujetos vivan a la hora que les marcaba su propio reloj interno y segn su tiempo subjetivo. Encontraron que los ciclos endgenos, en la mayora de los casos, tenan un perodo cercano pero algo superior a las 24 horas.

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RITMOS CIRCADIANOS Y CRONOFARMACOLOGA

Posteriormente, el grupo de Czeisler de la Universidad de Harvard demostr que el perodo endgeno de los ritmos circadianos humanos es, en realidad, extremadamente cercano a las 24 horas. En la mayora de los voluntarios que realizaron los experimentos de aislamiento temporal, los ritmos mantenan relaciones de fase estables pero algo diferentes al estado de sincronizacin externa. En este estado, llamado de sincronizacin interna, los sujetos tendan a dormirse en el intervalo en que la temperatura corporal era mnima 6. En algunos de los voluntarios, al cabo de unos das o semanas, los ritmos de temperatura y de actividad-reposo se desfasaban entre s, en lo que fue denominado estado de desincronizacin interna. En estos casos, el perodo del ritmo de temperatura se mantena cercano a las 24 horas, mientras que el del ciclo de actividad-reposo poda superar las 30 horas y las relaciones de fase entre ambos ritmos cambiaban en cada ciclo (figura 3).

Figura 3. Representacin de un estado de desincronizacin interna. Esquema de la

disociacin entre el ritmo de temperatura corporal y actividad-reposo que se produce en condiciones de aislamiento temporal. Extrado de la tesis doctoral de la Dra. Francesca Caellas (Ritmes biolgics circadians activitat-reps i temperatura cutnia en subjectes amb narcolpsia-cataplexia), Universidad de Barcelona (UB), 1990.
Horas 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 12 24 12 24 12 24 12 24 12 24 12 24 12 24

25,7 h A

Das

B 25,1 h

33,4 h

25

Este fenmeno sugiri la presencia de dos tipos de relojes u osciladores principales en los humanos, uno que controlara la temperatura central y otro el ciclo actividad-reposo. Este hecho an no se ha podido verificar experimentalmente, ms all de situaciones en las que se observa un estado de desincronizacin (por ejemplo, algunos casos de jet lag ). Las variaciones peridicas de las funciones fisiolgicas persisten en condiciones de aislamiento temporal, es decir, en ausencia de las informaciones temporales externas peridicas, llamadas zeitgeber o sincronizadores. La presencia de variaciones rtmicas en todas las especies sugiere que las variaciones en la actividad de los sistemas fisiolgicos les confieren una ventaja adaptativa frente a los cambios del entorno, fundamentalmente a la variacin luz-oscuridad, permitiendo al animal la anticipacin de eventos importantes (comida, depredadores). Tambin permite otras funciones, como la sincronizacin temporal con otras especies animales (animales nocturnos y diurnos). Otra forma de aproximacin al estudio del ritmo endgeno fueron las experiencias en condiciones constantes o uniformes, en ingls, constant routine. Descritas por Mills et al.7, consisten en situar al individuo despierto en un ambiente completamente controlado de luz y la temperatura son constantes y el alimento se proporciona a intervalos regulares y con una composicin siempre idntica. Este diseo experimental permite estudiar las variables fisiolgicas independientemente de las variaciones inducidas por el ritmo de luz-oscuridad y del ciclo sueo-vigilia. El problema es su duracin, que no puede ser superior a las 36-40 horas, y la privacin de sueo que comportan. En estas condiciones, la temperatura corporal mantiene su ritmo circadiano, aunque la amplitud del ritmo disminuye.

4. Bases biolgicas de los ritmos circadianos.

Organizacin del sistema circadiano en humanos

Las caractersticas del sistema circadiano son muy similares en todos los mamferos. El reloj biolgico, responsable principal del ritmo endgeno, es el ncleo supraquiasmtico (NSQ), que se encuentra localizado bilateralmente en la zona anterior

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RITMOS CIRCADIANOS Y CRONOFARMACOLOGA

del hipotlamo, justo por encima del quiasma ptico (figura 4). Estos ncleos reciben informacin ftica directa desde la retina a travs del haz retinohipotalmico y envan seales (posiblemente humorales y neuronales) al resto del cuerpo para controlar los ritmos circadianos del organismo. Los conos y bastones de la retina participan en la trasmisin de informacin, pero el fotorreceptor principal, el mayor transductor de la seal para la regulacin circadiana, es el pigmento melanopsina de las clulas ganglionares de la retina 8.

Figura 4. Anatoma del sistema circadiano. El ncleo supraquiasmtico.

NPV Ncleo preptico lateral Ncleo preptico mediano

NPV Ncleo posterior Ncleo anterior NSQ Tlamo Tercer ventrculo Glndula pineal

NPV Quiasma ptico NSQ Pituitaria Mdula espinal NSQ: ncleo supraquiasmtico. NPV: ncleo paraventricular.

En la primera mitad del siglo

xx ,

Curt Richter realiz una serie de experimentos en los

que lesionaba partes del cerebro de ratas para comprobar si los ritmos circadianos se mantenan intactos y seal regiones hipotalmicas como probables responsables del ritmo circadiano. Sin embargo, la localizacin exacta del reloj no fue conocida hasta 1972, gracias a los trabajos de R.Y. Moore, quien comprob que, si se lesionaban los

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NSQ, el animal perda su ritmicidad circadiana. Actualmente existen mltiples pruebas de la funcin de los NSQ como reloj biolgico central de los mamferos 9. Quizs la prueba ms evidente es que, al ser trasplantados dentro del cerebro de animales cuyos ncleos haban sido previamente lesionados (y que, por lo tanto, se encontraban arrtmicos), se recupera el ritmo circadia no perdido. En los humanos, el NSQ es una pequea estructura formada por algo ms de 10.000 neuronas de muy pequeo tamao, fcilmente identificable en los cortes histolgicos por su gran densidad neuronal. Se divide en dos zonas citoqumicamente bien diferenciadas, el centro o core y la corteza o shell. El centro se caracteriza por tener una mayor densidad celular y la presencia del pptido intestinal vasoactivo y el pptido liberador de la gastrina. La corteza tiene menor densidad de neuronas inmunorreactivas a arginina vasopresina y neurofisina. Adems, ambas regiones contienen cido gamma-aminobutrico (GABA), considerado el neurotransmisor principal del NSQ, angiotensina II y factor liberador de tirotropina. Las aferencias del haz retinohipotalmico van mayoritariamente a la zona central, que tambin recibe aferencias del tlamo a travs del haz geniculohipotalmico (va eminentemente glutamatrgica) y de los ncleos del rafe (serotoninrgica). La corteza del NSQ recibe informacin del centro y de otras zonas cerebrales. Se cree que el centro recibe principalmente seales de tipo ftico, crticas para la sincronizacin del reloj, mientras que la corteza recibe aferencias de tipo modulatorio. Las proyecciones de los NSQ van a la regin medial del hipotlamo y la glndula pineal a travs del ncleo paraventricular del tlamo. La comunicacin de la seal circadiana del reloj al resto del cuerpo se hace a travs de reas involucradas en el control endocrino y del sistema nervioso autonmico simptico y parasimptico. Se ha comprobado que los trasplantes de NSQ son capaces de devolver el ritmo circadiano a animales previamente lesionados, incluso cuando el trasplante se encuentra encapsulado en una membrana semipermeable. Por lo tanto, se concluye que parte de las conexiones o salidas del reloj no son de tipo neural, sino que se realizan a travs de

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la liberacin de factores difusibles. De este modo se realizara, por ejemplo, la regulacin de la hormona liberadora de gonadotropinas. La regulacin de la actividad de la glndula pineal y la secrecin de melatonina se realiza por una eferencia de los NSQ al ncleo paraventricular del hipotlamo y el ganglio cervical superior. Desde all, fibras noradrenrgicas inervan la glndula pineal. El funcionamiento del NSQ es muy singular. Cada una de sus neuronas es un reloj en s misma, adems de ser un reloj en conjunto; tienen un ritmo circadiano de su actividad elctrica y de su metabolismo y ambos ritmos tienen un mximo diurno. El o los mecanismos por los que estas clulas se comunican y establecen un ritmo nico, que es comunicado al resto del organismo, no son conocidos.

4.1. Osciladores perifricos


Se haba descrito que los animales podran tener memoria del tiempo y del lugar para encontrar alimento, y se crey en la existencia de un posible ritmo endgeno asociado a la alimentacin e independiente del NSQ. La bsqueda de un marcapasos encarrilado por el alimento ha sido infructuosa; sin embargo, ha permitido demostrar que en el organismo existen muchos tejidos que tienen la capacidad de oscilar y que funcionan como osciladores perifricos acoplados al oscilador principal, que es el NSQ. En condiciones normales, el ciclo luz-oscuridad determina los intervalos de actividad de un individuo y sus horas de alimentacin. En situaciones naturales especiales de privacin o de restriccin experimental, si el alimento se presenta en horas que no coinciden con los horarios de actividad del individuo, se produce una desincronizacin de los osciladores que responden al alimento respecto al NSQ. En estas condiciones, el alimento se convierte en un potente sincronizador. Este enfoque de un sistema multioscilatorio permite estudiar bajo otro prisma el problema de la desincronizacin interna que se produce en condiciones de trabajo nocturno o rotatorio y el jet lag de los viajes transmeridianos. La prdida de coherencia interna lleva al individuo a mostrar respuestas hormonales y metablicas en

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momentos inapropiados del ciclo luz-oscuridad. Tambin se ha propuesto que los horarios desordenados de alimentacin, tan comunes en la vida moderna, confieren al NSQ seales de un ambiente inconstante o arrtmico. De esta observacin, nace la hiptesis de que enfermedades metablicas que han aumentado enormemente en la actualidad, como la hipertensin arterial o la diabetes, pudieran tener su origen en un sistema circadiano desincronizado, debido al desacoplamiento de diferentes osciladores perifricos con el NSQ.

4.2. Componentes moleculares del reloj biolgico


Los descubrimientos de los mecanismos moleculares en los que se basa el ritmo circadiano son recientes. Establecen que este ritmo est determinado genticamente para cada especie, y se ha podido demostrar que, alteraciones de este ritmo debidas a mutaciones puntuales, modifican el comportamiento de un animal. Estos descubrimientos se iniciaron con la identificacin de cepas mutantes del gen Per de Drosophila10. Posteriormente, el descubrimiento de cepas de hmster con un ritmo tau anormalmente corto (22 horas) llev a la identificacin y clonacin de los genes responsables del ritmo circadiano en mamferos, muy similares a los de los insectos. El primer gen reloj clonado fue el gen Per en Drosophila ; ms adelante, el gen Clock en ratones. Este hallazgo permiti empezar a comprender el funcionamiento de los relojes moleculares en mamferos. Despus fueron clonados los genes Per 1, Per 2 y Per 3, a los que han seguido una larga serie de genes reloj, como la serie de Cry, Bmal1, Tim, etc. Los niveles de estos genes oscilan de forma circadiana en el NSQ con un pico diurno. En los mamferos, el mecanismo central de generacin de los ciclos son los niveles de las protenas Per y Dry, con un feedback negativo sobre sus propios genes para inhibir la transcripcin, mediada por la unin de las protenas Clock y Bmail1. La descripcin de los mecanismos de generacin de los ritmos es de gran complejidad y rebasa los objetivos del presente trabajo.

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RITMOS CIRCADIANOS Y CRONOFARMACOLOGA

La sincronizacin del reloj interno con la luz se debe a la existencia de clulas fotorreceptivas. En Drosophila, el criptocromo localizado en su rgano de visin tiene una funcin fotorreceptiva y cambia su nivel de actividad en funcin de la luz ambiental. ste parece ser el mecanismo de sincronizacin del oscilador interno con la luz solar en los invertebrados. En los mamferos, las clulas fotorreceptivas se encuentran en el ojo, fundamentalmente en las clulas ganglionares de la retina que contienen melanopsina, y su informacin se trasmite a travs del haz retinohipotalmico al NSQ. Los criptocromos Cry 1 y Cry 2 se expresan en el NSQ, y su ausencia en animales de experimentacin produce, respectivamente, un acortamiento o alargamiento del ritmo circadiano. El principal neurotransmisor de la sincronizacin ftica del NSQ es el glutamato, cuya liberacin se produce durante la noche subjetiva. La comunicacin de la informacin temporal al resto del organismo se produce por la oscilacin en la expresin de los genes reloj. Las protenas reloj no slo tienen la capacidad de controlar la expresin de los genes reloj, sino tambin de otros que no forman parte del reloj molecular. A estos genes se los conoce con el nombre de genes controlados por el reloj y uno de los mejor caracterizados es el de la vasopresina, que constituye una seal qumica de salida del ncleo. A pesar de los importantes descubrimientos mencionados, todava no se han descrito por completo las bases moleculares del ritmo circadiano en los humanos. Posiblemente, se desarrollar ms rpidamente a partir de la demostracin de que muchos tejidos perifricos como los fibroblastos o las clulas hepticas se comportan como osciladores circadianos perifricos. En los seres humanos, existen diferencias individuales en las horas del da preferidas para la actividad o el reposo. Las personas que tienen preferencia por la actividad nocturna son los tambin llamados bhos, y las alondras son las personas con preferencia por la actividad matutina. Esta preferencia se debe a diferencias en los sistemas circadianos endgenos de los individuos y no a causas ambientales, como se crea hasta hace poco. Alteraciones en estos sistemas explican enferme-

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dades como el sndrome de fase avanzada de sueo. Este sndrome se caracteriza por que los afectados se van a dormir espontneamente a horas tempranas de la noche (18:00-21:00) y se despiertan de madrugada. Si se les impone un ritmo diferente, sufren sensacin de cansancio y sueo en las horas vespertinas y se acorta su perodo de sueo, debido a que se despiertan a la hora preferida segn su reloj interno, de madrugada. Se han descrito cuatro familias en las que el sndrome se transmite hereditariamente y en una de ellas se encontr una mutacin del gen Per 2 similar a la del hmster tau. El diagnstico gentico en esta enfermedad representa un ejemplo de cmo el estudio de modelos experimentales en animales puede facilitar el diagnstico de enfermedades humanas. Posiblemente, en un futuro el conocimiento de los mecanismos moleculares de los humanos permitir ofrecer alternativas de tratamiento para las enfermedades del sistema circadiano y tambin para problemas tan comunes en la sociedad actual como el jet lag o las dificultades experimentadas por los trabajadores nocturnos o sujetos a turnos11.

5. Organizacin temporal del sistema circadiano humano


Como ya hemos sealado, el reloj biolgico confiere al organismo un ritmo endgeno de un perodo algo superior a las 24 horas, que persiste en ausencia de los cambios peridicos del entorno. Su fase relativa, en relacin con el ciclo luz-oscuridad u horario diario, est genticamente determinada y puede ser modificada o ajustada por sincronizadores ambientales. Este ritmo confiere al organismo una ventaja adaptativa, ya que le permite anticiparse a los cambios del entorno. El sincronizador primario es el ciclo luz-oscuridad, aunque otros estmulos, como la comida o el ejercicio fsico, pueden modificar su fase circadiana. El reloj endgeno interacta con el proceso regulador del sueo-vigilia para influir en el ritmo circadiano de muchas variables fisiolgicas, incluidos los niveles de hormonas, la actividad del sistema nervioso autnomo, el rendimiento motor, etc. Las relaciones de fase entre los diferentes ritmos confieren una armona a las funciones fisiolgicas, las unas respecto de las otras, y su modificacin comporta un malestar en el individuo.

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A continuacin vamos a estudiar algunos de los ritmos circadianos ms importantes en los humanos y a describir cmo interactan entre ellos.

5.1. Temperatura corporal


El ritmo de la temperatura corporal es conocido desde hace siglos y es una de las oscilaciones circadianas ms importantes y estables del organismo humano. Presenta su mximo algo despus de la mitad de la parte iluminada del ciclo y su mnimo sobre las tres o cuatro de la madrugada. Muchos autores han demostrado que es un ritmo muy estable y que est poco influido por otros ritmos, como el de la ingesta o el de la actividad motora. Como ya describimos en un apartado anterior, este ritmo persiste cuando se sita al sujeto en condiciones de aislamiento temporal, condiciones en las cuales su perodo se alarga hasta las 25 horas. En condiciones normales de sincronizacin externa, el inicio del sueo induce una disminucin de la temperatura corporal de aproximadamente 0,5 grados, en relacin con la vigilia precedente. Esta disminucin se suma a la de la bajada de la temperatura y produce un aumento en la amplitud del ritmo en relacin con la que se observa en condiciones de rutina constante.

5.2. Ciclo sueo-vigilia


Este ciclo es el ritmo circadiano ms obvio y el que fue reconocido en primer lugar. Se considera que los humanos precisan dormir unas ocho horas, de las cuales aproximadamente una y media en fase REM (movimientos oculares rpidos) o sueo paradjico y el resto en las distintas fases (I a IV) de sueo lento o NREM (no REM). El ciclo se organiza de forma que la vigilia se produce fundamentalmente durante la fase de luz y el sueo durante la fase oscura. La distribucin del sueo REM-NREM tambin est organizada temporalmente, de forma que el ritmo circa-

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diano contiene un ritmo ultradiano, de alternancia REM-NREM, de unos 90 minutos (figura 5).

Figura 5. Relacin del ciclo de sueo con la ritmicidad circadiana. La imagen superior

muestra el ciclo de sueo NREM/REM en un sujeto normal. El ciclo de sueo contiene un ritmo ultradiano en torno a 90 minutos. El sueo profundo (en oscuro) predomina en la primera parte de la noche, mientras que el sueo REM (gris), que puede durar slo un par de minutos al comienzo del sueo, puede prolongarse hasta 20 o 30 minutos al terminar la noche. La fase circadiana en la que se produce el sueo afecta a la distribucin de las fases del sueo. En sujetos normales, el sueo REM alcanza su mximo en las primeras horas de la maana, coincidiendo con el valle de la temperatura corporal. En la imagen inferior se muestra un registro PSG de 24 horas de un sujeto que tiene un patrn de sueo normal. Adaptado de Rogers, et al. Sleep 1994;17:590.

24
Sueo REM Fase de sueo 1-2 Fase de sueo 3-4 Vigilia

18

12
Etapa de sueo
MT W REM 1 2 3/4 18.00 20.00 22.00 24.00 02.00 04.00

Sueo REM

06.00

08.00

10.00

12.00

14.00

16.00

Hora del da

El reloj circadiano tiene una influencia significativa en gran variedad de funciones cognitivas, como la memoria a corto plazo, el rendimiento neurocognitivo y el nivel de alerta. En condiciones de sincronizacin normal, la variacin circadiana del nivel de alerta guarda relacin con el ritmo de la temperatura corporal. As, el nivel mximo de alerta

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se produce cerca del pico de la temperatura y la mayor propensin al sueo coincide con el nadir trmico. Existe una importante interaccin entre el ritmo sueo-vigilia y el de la temperatura corporal. En condiciones de aislamiento temporal, la mayora de los adormecimientos sobrevienen en la fase descendente de la curva trmica cerca del nadir. La tendencia de aparicin de fase de sueo REM tambin tiene su mximo en el nadir trmico. La duracin de los episodios de sueo vara en funcin de la curva trmica, y finalizan siempre en la fase ascendente de la misma. Los experimentos de modificacin forzada del ritmo sueo-vigila demuestran que, en los individuos sometidos a horarios de sueo-vigilia muy irregulares, se produce un estado de desincronizacin interna similar al de situaciones de libre curso. En condiciones de rutina constante, las funciones cognitivas y el rendimiento psicomotor tienden a ser mnimos cerca del nadir trmico (figura 3).

5.3. Secreciones neuroendocrinas


El sistema endocrino se caracteriza por presentar un amplio espectro de procesos peridicos, desde los ritmos infradianos de las hormonas reproductoras hasta los ultradianos de la renina por el rin. Nuestro objetivo en este apartado es el ritmo circadiano que presentan prcticamente todas las hormonas; tambin veremos su relacin con otros factores, como el ritmo sueo-vigilia. El control por el sistema circadiano y por el sueo interacta originando el patrn temporal de la mayor parte de las hormonas. Algunas de ellas, como el cortisol o la hormona estimulante del tiroides (TSH), tienen una periodicidad circadiana que persiste en situaciones de rutina constante, mientras que otras, como la prolactina (PRL) o la hormona de crecimiento (GH), son muy dependientes de la fase del sueo. Se ha comprobado que cualquier desplazamiento del ciclo de sueo-vigilia provoca un cambio en el sistema hormonal, incluso de aquellas hormonas cuya secrecin no depende del sueo, ya sea en su fase ya sea en la amplitud de los pulsos de secrecin. Para las hormonas controladas por el eje hipotlamo-hipofisario (hormonas gonadotrpicas

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[FH y FSH], hormona adrenocorticotropa [ACTH], TSH, PRL y GH), est aceptado que su liberacin est modulada por las seales circadianas producidas por el NSQ y la alternancia sueo-vigilia, que actan de modo diferente en cada una de ellas (figura 6).

Figura 6. Ejemplos de secreciones endocrinas y su relacin con los ritmos circadianos y el sueo.
37.5 37.0 W S W

Temperatura corporal

36.5 36.0 20

Cortisol

10 0 3

Volmen de orina

2 1 5 4 3 2 1 0 25 15 32

TSH*

Hormona Paratiroidea

Actividad motora

6 0 16 24 8 16 Hora

5.3.1. Hormona antidiurtica La hormona antidiurtica o vasopresina, implicada en el balance hidrosalino, se libera en forma de diversos picos durante la noche. La actividad y la postura influyen en su secrecin, pero los picos siempre son mayores durante la noche. Este ritmo explica las variaciones circadianas de la presin arterial.

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5.3.2. Cortisol La periodicidad de 24 horas en la secrecin del eje hipfiso-adrenal se considera un paradigma del ritmo cicardiano. Los perfiles diarios de cortisol plasmtico son paralelos a los de la ACTH y similares en ambos sexos. El ritmo presenta un mximo de concentracin al principio de la maana, entre las 6 y las 10 horas, una disminucin a lo largo del da y llegar al mnimo alrededor de las 24 horas. El ritmo del cortisol est controlado directamente por el marcapasos circadiano y es relativamente independiente del sueo, aunque existe una interaccin entre ambos ritmos. En vigilia continuada, la amplitud del ritmo del cortisol disminuye. Se ha comprobado que las primeras horas de sueo, con predomino del sueo profundo, tienen un efecto inhibitorio en la secrecin del cortisol, mientras que el final del sueo con predominio de fases REM se asocia a pulsos secretores de cortisol. Tambin se ha comprobado que la secrecin del cortisol est influida por la hora del despertar: si programamos la hora en que queremos despertarnos, se produce un incremento de cortisol anticipatorio poco antes del despertar. Este efecto es distinto e independiente del aumento del cortisol que se produce ligado al despertar y se llama respuesta del despertar. Esta interaccin no es unidireccional. Se ha comprobado que niveles elevados de cortisol se relacionan con un aumento de despertares y un sueo ms ligero. Los pacientes con insomnio y los depresivos tienen niveles ms elevados de cortisol, por lo que las alteraciones del sueo que presentan pueden deberse al aumento de actividad del eje hipfiso-adrenal.

5.3.3. Hormonas tiroideas y hormona estimulante del tiroides En condiciones de sincronizacin externa, la secrecin de la TSH se produce en forma de pulsos que aumentan en amplitud y frecuencia por la noche. El pico de secrecin se produce antes del sueo y los niveles permanecen altos durante toda la noche. Parece que su regulacin circadiana es relativamente independiente del sueo y su patrn persiste en condiciones de cambios de horario de sueo impuestos. De todas

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formas, se ha comprobado que existe una relacin entre secrecin de TSH y sueo; en estudios de privacin de sueo se ha demostrado que ste ejerce una influencia inhibitoria sobre la secrecin de TSH.

5.3.4. Hormona de crecimiento Aproximadamente el 75% de los pulsos de secrecin de la GH en el adulto tienen lugar durante las primeras horas del sueo, asociados con las fases de sueo lento profundo; su actividad es muy baja durante la fase REM. Si se produce una privacin de sueo, los niveles de GH disminuyen. A pesar de su estrecha relacin con el sueo, hay evidencias de una dbil modulacin circadiana independiente del sueo.

5.3.5. Prolactina En condiciones normales, los niveles plasmticos de PRL siguen un patrn circadiano con concentraciones mnimas por la maana, aumento progresivo y un pico de secrecin que comienza despus del inicio del sueo. Si se produce sueo durante las horas del da, se asocia con un aumento de la hormona. En los cambios de horarios de sueo producidos por el jet lag o el trabajo nocturno, se ha comprobado que la liberacin de PRL no es enteramente dependiente del sueo, y que persiste un ritmo circadiano, con elevacin hormonal en las horas habituales de sueo, antes de producirse el cambio horario.

5.3.6. Eje renina-angiotensina-aldosterona Los valores plasmticos de aldosterona tienen su pico durante la noche y se ha comprobado que el sueo tiene un efecto estimulante sobre la secrecin de esta hormona. Si hay privacin de sueo, los niveles plasmticos de la hormona son inferiores. Tambin se ha observado que la actividad de la renina plasmtica est es-

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RITMOS CIRCADIANOS Y CRONOFARMACOLOGA

trechamente asociada al sueo lento. Su actividad aumenta durante el sueo lento y disminuye durante la fase REM. En patologas del sueo, se observa cmo la actividad de la renina cambia en funcin de las modificaciones en la estructura del sueo. Los pacientes con sndrome de apneas del sueo, que se caracterizan por no tener apenas sueo lento profundo y tener un sueo fragmentado por muchos despertares durante la noche, presentan una alteracin de los patrones de secrecin de la renina y la aldosterona. Como resumen, podemos decir que la regulacin del sistema hormonal depende directamente de la accin del reloj circadiano y de la accin propia del sueo. La secrecin de algunas hormonas, como la GH, la TSH y la renina, est muy relacionada con el estado de sueo-vigilia e incluso con una determinada fase de sueo. Otras hormonas, fundamentalmente el cortisol, tienen un ritmo circadiano relativamente independiente del estado de vigilancia, aunque la amplitud de su secrecin viene regulada por ste. Los efectos de esta interaccin pueden ser significativos cuando el ritmo diario de sueo-vigilia no est sincronizado con el reloj biolgico, como ocurre en el trabajo a turnos, tras vuelos transmeridianos o en determinadas patologas del sueo. Existe mucha literatura publicada sobre este tema; para su profundizacin, recomendamos uno de los trabajos de revisin publicado por una de las autoras que ms ha contribuido al estudio de los ritmos endocrinos12.

6. La melatonina en la regulacin del sistema circadiano


Como hemos visto, la luz ambiental es el principal agente sincronizador externo de los ritmos circadianos a travs de la retina, el NSQ y la glndula pineal. El mecanismo por el que se realiza dicha sincronizacin es a travs de la secrecin nocturna de la melatonina, que es la hormona que acta como sincronizador endgeno (cronorregulador) para gran cantidad de ritmos circadianos, tanto endocrinos como no endocrinos.

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Al inicio del perodo de oscuridad, el NSQ enva un estmulo noradrenrgico a la glndula pineal, que estimula la sntesis de melatonina a partir de la serotonina. Las concentraciones de melatonina sricas nocturnas son entre 10 y 20 veces mayores que las diurnas. Las altas concentraciones de melatonina producen un feedback negativo sobre el NSQ. La amplitud del ritmo de la melatonina disminuye con la edad en todas las especies de mamferos y tambin en el ser humano. Aunque no se conoce con exactitud el mecanismo de accin de la melatonina, se sabe que tiene una accin inhibidora de la actividad cerebral y protectora en el mbito celular. El ritmo circadiano de la melatonina est poco influido por el sueo, y su ritmo persiste en condiciones de oscuridad constante. Sin embargo, la luz tiene una accin inhibidora sobre su secrecin en cualquier momento del ciclo nictameral. Todo el sistema circadiano tiene la caracterstica de responder a la luz y su fase puede ser adelantada o retrasada en respuesta a la exposicin lumnica. Un retraso de fase puede inducirse por la exposicin a la luz intensa en las ltimas horas del da subjetivo o las primeras de la noche subjetiva. Una exposicin lumnica en las ltimas horas de la noche subjetiva o las primeras del da subjetivo induce un avance de fase. Esta accin, mediada por la melatonina, tiene importantes implicaciones clnicas, como la fototerapia, utilizada como tratamiento en los sndromes de avance-retraso de fase y de los trastornos depresivos estacionales. Se ha demostrado que la exposicin a la luz solar es un factor importante en el mantenimiento de la salud mental. En sujetos ancianos, la falta de exposicin a la luz solar produce alteraciones del sueo. Tambin se ha demostrado que la exposicin a la luz intensa durante la noche disminuye la secrecin de melatonina. El profesor Rusel Reiter13 considera que la contaminacin lumnica nocturna que se produce en las sociedades occidentales y la consecuente disminucin de la secrecin de melatonina puede tener consecuencias para la fisiologa humana. As, por ejemplo, se ha detectado un aumento en el riesgo de padecer cncer en individuos expuestos de forma repetida y/o prolongada a la luz excesiva en horas inadecuadas, como ocurre con los trabajadores nocturnos.

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RITMOS CIRCADIANOS Y CRONOFARMACOLOGA

7. Cronofarmacologa
Se entiende por cronofarmacologa aquella parte de la farmacologa que consiste en el estudio de cmo los efectos de los frmacos varan en funcin de los ritmos biolgicos y en el estudio del efecto de los frmacos sobre las caractersticas de esos ritmos. Su objetivo consiste en mejorar nuestro conocimiento de los cambios peridicos (por ejemplo, cambios circadianos), y por lo tanto predecibles, tanto de los efectos deseables (cronoefectividad) como no deseados (cronotolerancia) de los tratamientos (figura 7). Los cambios dependientes del tiempo en funcin del momento de la administracin tambin incluyen la cuantificacin de los parmetros que caracterizan los ritmos circadianos endgenos en trminos del efecto farmacolgico. La cronofarmacologa se empez a reconocer como una disciplina de investigacin cientfica a principios de la dcada de 197014. En la actualidad, presenta un renovado inters relacionado con el desarrollo de la biologa molecular (continuo y progresivo descubrimiento de genes reloj) y la nanomedicina (nuevas tecnologas de aplicacin en la cronobiofarmacia).

Figura 7. Esquema integrativo de diferentes conceptos relacionados con la


cronofarmacologa en neuropsicofarmacologa. SCLF: sistemas cronofarmacuticos de liberacin de frmacos.
Cronobiologa

Factores ambientales Factores endgenos Sincronizacin Relojes-biolgicos Variabilidad interindividual: biomarcadores de ritmos biolgicos

Cronofarmacia
Administracin tiempodependiente SCLF (de control externo) SCLF (de control endgeno)

Cronofarmacologa
Cronofarmacocintica Distribucin Absorcin Protenas Oral plasmticas Parenteral Eritrocitos Pulmonar Piel Mucosas Ojos
Vaciado gstrico, pH gstrico, movilidad gastrointestinal Postura, flujo sanguneo, Perfusin tisular, Actividad-reposo

Cronofarmacodinamia Metabolismo Heptico Intestinal Renal Excrecin Renal Biliar rgano / tejido diana * Estructuras moleculares - Enzimas - Molculas transportadoras - Canales inicos - Receptores * Actividad electrofisiolgica
Vas de sealizacin intracelular: Determinantes de efecto, Determinantes de reciclaje

Actividad enzimtica

Filtracin glomerular, electrolitos, pH urinario

Cronergia

Cronoterapia
Cronoefectividad Cronopatologa Conducta: cognicin, estado anmico Cronotoxicidad (cronotolerabilidad)

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7.1. Variacin del efecto de los frmacos en funcin de los ritmos biolgicos
Si tenemos en cuenta la farmacologa convencional, no est claro que las variaciones temporales predecibles en los efectos y en la disposicin de los compuestos (por ejemplo, frmacos, hormonas o sustancias txicas) estn controladas por ritmos biolgicos endgenos y no sean slo consecuencia de cambios en factores externos. En la escala de 24 horas (as como en otras escalas temporales) hay picos y valles de variables fisiolgicas que no estn distribuidos aleatoriamente. Sus localizaciones respectivas se corresponden con una organizacin temporal controlada por los denominados marcapasos (relojes biolgicos). As, en la actualidad, se considera que, para una correcta interpretacin de los datos farmacolgicos, es necesario conocer tanto el momento temporal en que se administra un frmaco como la sincronizacin del individuo con relacin a los ritmos biolgicos pertinentes.

7.1.1. Cronofarmacocintica La cronofarmacocintica se define como los cambios dependientes del tiempo y predecibles (rtmicos) en funcin del momento de la administracin en el curso temporal de las concentraciones plasmticas de un frmaco, esto es, en los parmetros que se utilizan para caracterizar ese curso temporal (o la biodisponibilidad), como, por ejemplo, en la concentracin mxima (Cmax), en el momento en que se alcanza la Cmax (tmax), en el rea bajo la curva concentracin-tiempo (ABC) o en el tiempo de semivida (t1/2) (figura 8). Los cambios cronocinticos pueden condicionar no slo cambios en los parmetros que caracterizan el modelo cintico de un frmaco, sino tambin cambios en el propio modelo, implicando, por ejemplo, cambios de un modelo monocompartimental a un modelo multicompartimental. Esto es lo que sucede en el caso de un antihistamnico H1, la mequitacina. La cronofarmacocintica estudia los cambios temporales en la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los frmacos, y la influencia de su momento de administracin en esas diferentes etapas. El factor dominante que

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determina el ritmo circadiano en la farmacocintica puede ser distinto en funcin del frmaco en cuestin. En la cronocintica de la teofilina, el papel determinante parece situarse en la absorcin intestinal, mientras que, en la cronocintica del ketoprofeno, se situara en el aclaramiento renal.

Figura 8. Comportamiento cronofarmacocintico. El curso temporal de las


concentraciones plasmticas de un frmaco es distinto segn el momento de su administracin. Indometacina 100 mg oral ingerida (To) a las 7.00, 11.00, 15.00, 19.00 y 23.00 horas.
6,0 0700 5,0 1100 4,0 g/ml 1500 3,0 1900

2,0

2300

1,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tiempo transcurrido (horas) tras la ingesta en To Aparecida en: Reinberg A, Smolensky M, Lvi F. Clinical Chronopharmacology. Biomedicine 1981;34:171-8.

Se han comunicado cambios cronofarmacocinticos en animales y en el ser humano, revisados en varios manuscritos previos15-19.

7.1.1.1. Variaciones temporales en la absorcin Los mecanismos implicados en la absorcin de frmacos comprenden la difusin pasiva o facilitada, el transporte activo, la filtracin a travs de los poros y la pinocitosis.

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Sin embargo, la difusin pasiva es, sin duda, el proceso ms importante. Con relacin a la va de administracin utilizada ms frecuentemente, la absorcin tras una administracin oral se ve influida por las caractersticas fsico-qumicas del frmaco, el rea y la estructura de la biomembrana, el vaciado gstrico, el pH y la motilidad y el flujo sanguneo gastrointestinal (figura 9). La velocidad y/o la magnitud de la absorcin farmacolgica pueden modificarse adicionalmente por la postura corporal y la ingesta de comida. Adems, la formulacin concreta del frmaco puede condicionar efectos importantes en la absorcin del principio activo. En funcin de las variaciones circadianas, por ejemplo, en la secrecin gstrica y el pH, la motilidad, el tiempo de vaciado gstrico y el flujo sanguneo gastrointestinal, no es sorprendente que diversos estudios clnicos y experimentales hayan comunicado variaciones temporales en la absorcin de frmacos. De los estudios efectuados parece desprenderse que, en el ser humano, la mayora de los frmacos lipoflicos se absorben ms rpidamente cuando son ingeridos por la maana que cuando se toman por la tarde; sin embargo, no se comunican datos similares para frmacos altamente solubles en agua. Como se describir ms adelante, la formulacin galnica de un compuesto lipoflico es un factor adicional que se debe tener en cuenta en el contexto en el que nos encontramos.

Figura 9. Ejemplo de comportamiento cronobiolgico en un mecanismo que

condiciona la primera etapa de la farmacocintica: la absorcin oral. Tiempo de vaciado gstrico a slidos tras una ingesta estandarizada por la maana (08.00 h) y por la tarde (20.00 h). El vaciado gstrico a slidos es ms rpido por la maana que por la tarde.
100 90 Retencin de slidos (%) 80 70 60 50 40 30 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Tiempo (minutos) 08.00 h * * *** 20.00 h ** ** *** *** **

Aparecida en: Lemmer B. Chronopharmacology and controlled drug release. Expert Opinion on Drug Delivery 2005;2:667-81.

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La absorcin por otras vas de administracin tambin puede estar influida por ritmos biolgicos. Por ejemplo, en nios se ha sealado que la penetracin a travs de la piel de una preparacin de lidocana y prilocana depende del momento de su aplicacin, pues la velocidad de absorcin es mayor en la maana. Tambin se han observado variaciones circadianas en la absorcin ocular de timolol aplicado tpicamente.

7.1.1.2. Variaciones temporales en la unin a protenas plasmticas y en la distribucin

Son muchos los factores que pueden influir en la unin a protenas plasmticas: temperatura, pH, propiedades fsico-qumicas del frmaco, concentraciones plasmticas de la protena implicada. Tericamente, cada uno de estos factores podra estar sujeto a variaciones temporales. En animales, se han descrito variaciones circadianas para los niveles de frmaco libre en plasma en compuestos cidos (carbamacepina, por ejemplo) o en compuestos bsicos (lidocana, disopiramida). En el ser humano slo unos pocos estudios han evaluado este fenmeno. Se han observado los niveles ms altos de frmaco libre en plasma para fenitona o cido valproico entre las 02:00 y las 06:00 horas, mientras que los niveles ms bajos de frmaco libre para diazepam y carbamacepina se han descrito en la maana. Para el cisplatino, se ha observado un ritmo circadiano en su unin a protenas plasmticas con un mximo por la tarde y un mnimo por la maana. Estos cambios temporales se describen habitualmente como dependientes de la cantidad de protenas plasmticas; sin embargo, no hay datos sobre los posibles cambios temporales en la afinidad de las protenas implicadas. El significado clnico de los cambios en la unin a protenas plasmticas adquiere relevancia slo para aquellos frmacos muy unidos (ms del 80%) y con un volumen aparente de distribucin pequeo. Algunos frmacos pueden ser transportados por los hemates. Slo ha sido comunicada dependencia temporal de la unin a hemates para los anestsicos locales, como la lidocana, la bupivacana, la etidocana, la mepivacana, la indometacina y la teofilina. El paso dependiente del tiempo de frmacos a los hemates proporciona un fuerte argu-

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mento a favor de la existencia de variaciones temporales en el cruce de los frmacos a travs de las membranas biolgicas, para lo que frecuentemente son utilizados los hemates como modelo. Finalmente, variaciones a lo largo del da en la distribucin de los frmacos tambin pueden depender de variaciones circadianas en el flujo sanguneo de los distintos rganos, tal como se ha concluido a partir de estudios en ratas en los que se determinaba, en plasma y en cerebro, imipramina y su metabolito desmetilimipramina tras diferentes vas y tiempos circadianos de administracin de imipramina.

7.1.1.3. Variaciones temporales en el metabolismo En general, se asume que el metabolismo heptico depende de la actividad enzimtica y/o del flujo sanguneo heptico. El metabolismo heptico para frmacos con un alto ndice de extraccin heptica, como lidocana o propranolol, depende principalmente del flujo sanguneo heptico. El metabolismo heptico para frmacos con un bajo ndice de extraccin heptica, como el hexobarbital, la antipirina o la ampicilina, depende esencialmente de la actividad enzimtica de los hepatocitos. Sin embargo, en muchos frmacos lipoflicos estn implicados ambos procesos en su eliminacin. Son muchos los factores que pueden modificar el proceso de biotransformacin, que se ha identificado como la etapa con mayor responsabilidad en la introduccin de variabilidad interindividual en la cintica de los frmacos. En este contexto, las variaciones temporales tienen un inters especial, dado que con frecuencia son el elemento utilizado para explicar los cambios cronofarmacocinticos. Muchos estudios cronobiolgicos se han centrado en los cambios temporales de la actividad enzimtica heptica, bien mediante medidas directas (fundamentalmente en animales) bien indirectamente al describir la cronocintica de los frmacos y sus correspondientes metabolitos.

7.1.1.3.1. Variaciones temporales en la actividad enzimtica Se han documentado variaciones rtmicas en la actividad de muchos enzimas en el hgado, en el rin o en el cerebro20. Estos hallazgos se han observado sobre todo en

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animales nocturnos y han sido revisados, por ejemplo, por Belanger 21. En muchos casos, estos cambios circadianos en las rutas metablicas se consideran los responsables de las variaciones en la respuesta farmacolgica. Se ha descrito, por ejemplo, una relacin inversa entre la actividad heptica de oxidacin del hexobarbital y el tiempo de sueo inducido por el frmaco. La actividad heptica de oxidacin del hexobarbital mxima (22:00 horas) se corresponde con la duracin mnima del sueo en ratas. Sin embargo, los datos directos de actividad enzimtica en el ser humano son escasos.

7.1.1.3.2. Variaciones temporales en el flujo sanguneo heptico Para frmacos con un alto ndice de extraccin (lidocana, propranolol), el metabolismo heptico depende del flujo sanguneo de este rgano. Variaciones circadianas en el flujo sanguneo heptico inducen cambios en la perfusin heptica y, en consecuencia, variaciones temporales en la eliminacin de esos frmacos. En voluntarios sanos en situacin supina, se ha comunicado un ritmo circadiano significativo en la estimacin del flujo sanguneo heptico, que era mayor a las 08:00 horas. Se han descrito variaciones circadianas en la eliminacin heptica de una benzodiazepina con un alto ndice de extraccin en el ser humano, el midazolam: la eliminacin plasmtica de este frmaco es mayor durante la maana.

7.1.1.3.3. Evidencia indirecta de variaciones temporales en el metabolismo de frmacos

Las variaciones temporales en la capacidad de metabolizacin heptica se han investigado de manera indirecta al demostrar la existencia de cronocintica en los frmacos y sus metabolitos. Se ha documentado cronocintica en frmacos que se metabolizan tanto a travs de reacciones de fase I (hidrlisis, oxidacin o desmetilacin) como a travs de reacciones de fase II (conjugacin con cido glucurnico). As, por ejemplo, se han medido las concentraciones plasmticas de nortriptilina y de su principal metabolito, 10-hidroxinortriptilina, en el ser humano y se ha puesto de manifiesto que

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las del metabolito eran ms altas tras una administracin por la maana que tras una administracin por la tarde. La conjugacin con cido glucurnico en el ser humano tambin parece ser que depende del tiempo, ya que la cintica del ketoprofeno y de su metabolito glucuronoconjugado vara segn el momento temporal del da.

7.1.1.4. Variaciones temporales en la excrecin La mayora de los frmacos y/o sus metabolitos son eliminados a travs de la va renal. En el ser humano y en las ratas se ha documentado un ritmo circadiano en la mayora de las funciones renales, por ejemplo, en la filtracin glomerular, en el flujo sanguneo renal, en el pH urinario y en la reabsorcin tubular. En general, la funcin renal es mayor durante el perodo de actividad caracterstico de la especie en cuestin, esto es, durante el da en el ser humano y durante la noche en los roedores. De este modo, la excrecin urinaria de muchos frmacos depende de esas variaciones rtmicas. Por ejemplo, se ha demostrado que el pH urinario es ms cido por la noche que durante el da, de manera que se pueden detectar variaciones circadianas en la cintica de frmacos cuya excrecin se ve afectada por el pH urinario, como hidroclorotiacida, penicilina o salicilatos. La duracin de la excrecin de los salicilatos fue distinta segn stos fueran ingeridos (1 gramo) por la maana (07:00 horas) o por la tarde (19:00 horas): 22 y 17 horas, respectivamente. La eliminacin de salicilatos fue ms rpida cuando el pH urinario era ms alcalino. La excrecin biliar es otra va de eliminacin para frmacos, aunque parece ser ms importante para los animales de laboratorio que para los humanos. El flujo biliar y su composicin son determinantes tanto de la velocidad como de la magnitud de la excrecin biliar de sustancias endgenas, como cidos biliares, fosfolpidos y colesterol. En ratas se ha observado que la excrecin biliar de bromosulftalena, que es un compuesto exclusivamente eliminado a travs de la bilis, fue un 25% mayor en la mitad del perodo de actividad. Estos resultados se relacionaban con un incremento paralelo del flujo sanguneo y una modificacin de la composicin biliar en diferentes puntos temporales a lo largo de 24 horas.

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7.1.2. Cronofarmacodinamia La cronofarmacodinamia se define como los cambios dependientes del tiempo y predecibles (rtmicos) en funcin del momento de la administracin en la relacin dosis-efecto o, de manera ms precisa, en la relacin concentracin-efecto (figura 10). Un trmino relacionado, utilizado con frecuencia en la literatura sobre cronofarmacologa, es el de cronestesia, que se utiliza para designar los cambios dependientes del tiempo y predecibles (rtmicos) en funcin del momento de la administracin en la susceptibilidad o sensibilidad del sistema diana para el frmaco, no explicables por cambios cronocinticos. En cualquier caso, ambos conceptos se ocupan bsicamente de las variaciones dependientes del tiempo en los mecanismos mediante los cuales los frmacos ejercen su efecto. Una revisin de relaciones dosis-respuesta en funcin del momento temporal de la dosificacin, tanto en cronofarmacologa experimental como en clnica, puede encontrarse en Reinberg y Lvi22.

Figura 10. Comportamiento cronofarmacodinmico. La relacin dosis-efecto de un


frmaco es distinta segn el momento de su administracin. Efecto sedante de diferentes dosis de clorpromacina administrada a las 07.30, 13.30, 19.30 y 01.30 horas.
A = 7.30 B = 13.30 C = 19.30 D = 1.30

Perodo de sedacin (minutos)

1500

1000

500

0,6

1,2

2,5

10

20

40

Dosis de clorpromacina (mg/kg)

Aparecida en: Nagayama H, Takagi A, Takahashi R. Chronopharmacological studies of neuroleptics. Current Developments in Psychopharmacology 1981;6:191-214.

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En el ser humano pueden considerarse como dianas farmacolgicas elementos tisulares, funciones fisiolgicas o estructuras moleculares. De este modo, se describen ritmos circadianos en la piel (ritmo circadiano en la reaccin cutnea a la inyeccin intradrmica de histamina con un pico nocturno), en el rbol bronquial (ritmo circadiano en la respuesta bronquial a la acetilcolina y a los agonistas beta), en la tensin arterial y la frecuencia cardaca (ritmo circadiano en la respuesta cardiovascular a bloqueantes beta o a los nitritos), as como en las protenas diana a travs de las cuales la mayora de los frmacos ejercen su efecto: enzimas, molculas transportadoras, canales inicos y, de manera cuantitativamente ms relevante, los receptores (figura 11).

Figura 11. Ejemplo de comportamiento cronobiolgico en mecanismos de accin


subyacentes a la farmacodinamia del sistema nervioso central. Actividad en sinapsis serotonrgicas (triptfano hidroxilasa [TH] enzima sintetizadora, serotonina [5-HT] neurotransmisor y cido 5-hidroxiindolactico [5-HIAA] catabolito). La actividad de la TH se incrementa en la segunda mitad del perodo nocturno, condicionando un incremento en la sntesis de 5-HT. La acumulacin de 5-HT es mxima en la mitad del ciclo luminoso. La utilizacin de 5-HT est incrementada en la mitad del perodo nocturno, condicionando un incremento de 5-HIAA.
20 TH 5-TH 5-HIAA

Nmero de picos

10

0 L0-3 L4-7 L8-11 Oo-3 O4-7 O8-11

Horas tras inicio luz

Horas tras inicio oscuridad

Aparecida en: Nagayama H. Influences of biological rhythms on the effects of psychotropic drugs. Psychosomatic Medicine 1999;61:618-29.

Se han descrito variaciones circadianas en el nmero de receptores adrenrgicos a1, a2, b, muscarnicos, dopaminrgicos, 5HT-1, 5HT-2, adenosnicos, opioides, benzodiazepnicos, del GABA y de la imipramina (en homogenizados de prosencfalo total de

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rata) 23. Los ritmos pueden ser unimodales o bimodales, y cada regin cerebral muestra un patrn particular. ste puede ser distinto para el mismo ligando en diferentes ncleos en una misma regin (por ejemplo, en el hipotlamo). Los ritmos observados cambian la forma de la onda, la amplitud y la fase a lo largo del ao, incluso cuando los animales han sido mantenidos en un ciclo luz-oscuridad constante. Se requieren investigaciones adicionales para concluir si la naturaleza de tales cambios es, en realidad, un ritmo estacional. La mayora de los estudios sobre el ritmo de los receptores se ha llevado a cabo en ratas, variando los resultados en funcin de la cepa; incluso en una misma cepa, pueden ser distintos segn la camada. En una determinada regin cerebral, las caractersticas del ritmo (amplitud, fase, mesor) se ven modificadas por la edad. El tratamiento crnico con un determinado nmero de psicofrmacos que producen regulacin por incremento o por disminucin del nmero de receptores (cambios graduales en su funcin) tambin induce cambios significativos en los parmetros que caracterizan el ritmo circadiano (cambios rpidos a corto plazo en el ciclo de 24 horas). Se hallan correlaciones entre los cambios en el nmero de lugares de unin en el ciclo de 24 horas y segundos mensajeros, el recambio de aminas y funciones de las correspondientes regiones cerebrales. Estas relaciones, si bien consistentes en una regin, no se evidencian en todas las reas cerebrales estudiadas. Se ha propuesto como posible mecanismo que podra mediar los cambios rpidos a corto plazo (ritmo circadiano) en el nmero de receptores, en particular en aquellos receptores metabotrpicos acoplados a protenas G (GPCR), su internalizacin, que se observa tras producirse el enlace receptor-agonista (paradigma de desensibilizacin rpida mediada por fosforilacin del receptor). De acuerdo con este paradigma, los receptores GPCR asociados a los agonistas inician vas de sealizacin a travs de la activacin de las protenas G (que finalmente determinan los efectos farmacolgicos) y rpidamente sufren fosforilacin. La fosforilacin del receptor promueve su unin con las denominadas b-arrestinas, evitando as la subsiguiente activacin de las protenas G por parte del receptor y promoviendo la endocitosis del receptor va los denominados hoyos-cubiertos-de-clathrin. Las vesculas endocticas, en funcin de numerosos mediadores (como ubiquitinas, complejos endosomales de clasificacin, protenas de clasificacin asociadas a GPCR, pero posiblemente muchos de ellos todava desco-

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nocidos), combinadas en diversas secuencias, pueden terminar en lisosomas, donde se lleva a cabo una degradacin proteoltica de los receptores (con atenuacin prolongada de la sealizacin celular), o situar a los receptores internalizados en una va ms o menos rpida de reciclaje (con una resensibilizacin efectiva al efecto de los agonistas). Las posibilidades de que los productos derivados de los distintos genes reloj, que actualmente se estn identificando, modifiquen algn punto de esas cadenas de interacciones moleculares hace plausible la consideracin del paradigma de desensibilizacin rpida mediada por fosforilacin del receptor como posible mecanismo subyacente al ritmo circadiano observado en el nmero de receptores. Cabe mencionar que algunas veces la amplitud del ritmo circadiano en el nmero de algunos receptores no es lo suficientemente importante para explicar la magnitud de los cambios observados en la cronestesia. Ritmos circadianos de gran amplitud en el sistema de la adenil-ciclasa pueden coexistir con cambios pequeos, o sin ellos, en el nmero de receptores en el cerebro de rata. Parecera como si este sistema, que se activa tras una interaccin molecular especfica, amplificara a un mayor nivel que los receptores los cambios circadianos de la respuesta. Por lo tanto, es posible que existan amplificadores de los ritmos biolgicos que impliquen ritmos circadianos en los sistemas de generacin de mensajeros intraceluares (AMPC, Ca 2+, MAPK, entre otros) en las dianas farmacolgicas, ritmos circadianos en las vas de sealizacin intracelular que contribuiran a explicar cambios circadianos en ciertos efectos de los frmacos. Se han descrito tambin variaciones circadianas en el recambio de neurotransmisores, que implican a todas las etapas y actores que intervienen, y en funciones asociadas a determinados ncleos cerebrales24. Se han observado en muchas regiones cerebrales ritmos en las concentraciones de neurotransmisores (serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina y GABA) y de sustancias relacionadas con ellos (precursores y compuestos derivados de su catabolismo). Tambin se ha observado ritmo en la actividad de enzimas asociados a esos neurotransmisores (triptfano hidroxilasa, monoamino oxidadasa, tirosina hidroxilasa, tirosina aminotransferasa, dopamina-b-hidroxilasa, feniletanolamina-N-metiltransferasa y acetil-colinesterasa), variando la fase del ritmo segn el enzima y la regin cerebral. Se describe un pico de actividad de la triptfano

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hidroxilasa en la segunda mitad del perodo oscuro y en la primera del perodo lumnico, mientras que la tirosina hidroxilasa presenta el pico en la segunda mitad del perodo lumnico y en la primera del perodo oscuro. Tambin se ha descrito ritmo en la recaptacin de triptfano en sinaptosomas corticales, con un pico al finalizar el perodo de oscuridad. A modo de ejemplo de circadianidad a nivel funcional, como prueba de la presencia de ritmo en la susceptibilidad del tejido cerebral, se puede citar la observacin de ritmos en la respuesta a la ionotoforesis de serotonina en el espacio extracelular de neuronas nicas aisladas del NSQ o la supresin de la conducta alimentaria cuando se administra noradrenalina directamente en el hipotlamo durante el perodo de oscuridad y su facilitacin cuando la administracin se lleva a cabo durante el perodo lumnico. Convencionalmente, se asume, sin evidencia experimental, que una concentracin constante de frmaco en plasma a lo largo del tiempo debera comportar un(os) efecto(s) constante(s). Sin embargo, se dispone de evidencia experimental que permite el rechazo de la hiptesis convencional, para lo que el concepto de cronestesia tiene importantes implicaciones prcticas. Por ejemplo, al evaluar de forma continua el efecto sobre el incremento del pH gstrico que ocasionaba la infusin por va intravenosa a una velocidad constante a lo largo de 24 horas de ranitidina (un antagonista H2) en 15 pacientes con lcera duodenal curada, se constat que la misma dosis de ranitidina (6,5 y 10 mg h-1) fue ms efectiva durante la noche que durante el da.

7.1.3. Cronergia El trmino cronergia se ha introducido para designar los cambios dependientes del tiempo, y predecibles (rtmicos) en funcin del momento de la administracin, en los efectos de los frmacos en el organismo como un todo25. Cronergia tiene un significado neutro que incluye cambios rtmicos tanto en los efectos deseados (efectividad) como en los efectos no deseados (toxicidad y su equivalente, tolerabilidad). Lgicamente, los cambios rtmicos en la eficacia y la tolerabilidad de un frmaco se basan tanto en la cronocintica como en la cronodinamia del sistema diana. Es interesante puntualizar que no siempre el pico de las concentraciones coincide con el pico del efecto farma-

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colgico cuando los frmacos son administrados en distintos momentos del da. Es el caso del propranolol, una formulacin de liberacin inmediata de 5-mononitrato de isosorbida, o de nifedipino, en los que ambos picos, el de las concentraciones plasmticas y el del efecto sobre la presin arterial y la frecuencia cardaca, no coinciden. Tal circunstancia indica que la cronocintica no siempre es la principal responsable de la existencia de una dependencia de fase circadiana en los efectos observados. Hay evidencias experimentales que sugieren que la regulacin de los ritmos circadianos de la presin arterial y de la frecuencia cardaca se debe a variaciones a lo largo del da en, por ejemplo, el tono simptico, las resistencias perifricas y la sensibilidad cardiovascular a varias hormonas relacionadas con la presin arterial. En determinadas circunstancias, la cronocintica de los frmacos puede tener poca importancia para explicar la eficacia farmacolgica. Cronofarmacocintica y cronofarmacodinamia son conceptos complementarios que siempre deberan tenerse en cuenta de forma conjunta. Por otro lado, los efectos no deseados agudos de los frmacos estn ms frecuentemente relacionados con sus concentraciones iniciales elevadas. Ante estas consideraciones, es plausible asumir que esos efectos no deseados podran ocurrir de forma ms pronunciada en el momento del da en el que los valores de Cmax fueran los ms altos y/o los de tmax los ms cortos. Al menos, en una preparacin de liberacin inmediata de 5-mononitrato de isosorbida, la hipotensin ortosttica fue ms pronunciada tras una dosis matinal en la que el tmax fue significativamente ms corto que tras una dosis vespertina. Esto pone de manifiesto la importancia de estudiar simultneamente la cronocintica y la cronestesia con el objetivo de obtener una informacin precisa sobre la posible variacin circadiana en el efecto farmacolgico, teniendo en cuenta que la relacin entre ambas puede ser distinta segn el tipo de efecto farmacolgico evaluado.

7.1.4. Variabilidad en los efectos cronofarmacolgicos Si bien parece claro que el momento temporal en el que se administra un frmaco es una importante fuente de variabilidad en el efecto farmacolgico, tambin se han identificado numerosos factores que afectan a estos efectos cronofarmacolgicos. En

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consecuencia, deberan ser convenientemente controlados cuando el diseo de un estudio pretende poner en evidencia la cronofarmacologa de un compuesto. Estos factores se relacionan con el propio frmaco, con los sujetos y con las condiciones de administracin26. De entre los factores relacionados con el propio frmaco, destacamos la influencia de la comida, de la forma galnica y las interacciones farmacolgicas. Se ha observado que la variacin temporal en la absorcin de un frmaco puede depender de la presencia y/o composicin de la comida (as como de los diferentes intervalos de la ingesta en relacin con la administracin del frmaco) y de la formulacin galnica. Por ejemplo, se han comunicado diferencias significativas en la cintica del cido valproico segn se administrara por la maana o por la noche en condiciones normales de hbitos de vida (desayuno ligero y cena copiosa), cambios circadianos significativos que desaparecieron cuando se estandariz el momento temporal y la cantidad y contenido de las comidas. La manera de controlar el efecto de la comida consiste en mantener constante el intervalo temporal entre ingesta y administracin del frmaco en los diferentes puntos temporales a lo largo del ciclo de 24 horas en que se prevea la toma del compuesto. Con relacin a este factor, cuando se plantea un estudio siempre es necesario decidir si el objetivo consiste en evaluar el efecto circadiano temporal (cuando se debera llevar a cabo el control mencionado) o si se pretende una aproximacin realista que evale las consecuencias de los hbitos de vida de los voluntarios en condiciones normales. Con relacin a la influencia de la formulacin galnica, sirva como ejemplo los resultados obtenidos en la farmacocintica de 5-mononitrato de isosorbida. La cronocintica de una forma de liberacin inmediata en voluntarios sanos, con un tmax significativamente menor tras la administracin matutina que tras la toma vespertina, no se observaba cuando el frmaco se administraba en una formulacin de liberacin retardada; en este caso, no se encontraron diferencias en la cintica entre la toma por la maana y por la tarde. No hay estudios que evalen las interacciones farmacolgicas desde un punto de vista cronofarmacolgico. Sin embargo, al menos desde un punto de vista terico, podra haber diferencias en la interaccin segn el momento temporal que se evaluara en el ciclo de 24 horas.

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De entre los factores relacionados con los sujetos, destacamos la edad, el sexo, la patologa, la postura y el ejercicio y la sincronizacin. Son muchos los cambios que acontecen en el envejecimiento que podran afectar al comportamiento cronofarmacolgico, tanto a la cintica como a la dinmica. Sin embargo, son escasos los estudios que comparan de manera adecuada el ritmo entre jvenes/adultos y ancianos. Aunque se han realizado algunos estudios cronofarmacocinticos en gente mayor, no es posible efectuar una descripcin de un patrn general. En comparacin con voluntarios jvenes, se han descrito tanto aumentos de los efectos consecuencia de la administracin en distintos momentos temporales (como para la digoxina) como disminuciones (como para la indometacina) e, incluso, la aparicin de estos efectos en la gente mayor, pero no en los jvenes (como para una formulacin de liberacin sostenida de aminofilina). Con relacin a la teofilina, una revisin de estudios cronocinticos conclua que los efectos sobre su disposicin eran ms pronunciados en nios que en adultos. A pesar de que existen pocos estudios comparativos que evalen el efecto del gnero, el loracepam es una excepcin. Con este frmaco no se encontraron diferencias significativas entre hombres y mujeres. El momento del ciclo menstrual de la mujer tambin puede ser una fuente de variacin. Si bien no se comunican diferencias en funcin del momento del ciclo menstrual en la farmacocintica de amitriptilina, carbamacepina o nitracepam, la absorcin de alcohol y de los salicilatos parece estar enlentecida en la mitad del ciclo. El metabolismo de la metacualona es dos veces mayor durante la ovulacin y, por ejemplo, la eliminacin de fenitona es ms rpida en mujeres epilpticas al final del ciclo menstrual. El estado de salud del individuo es un factor adicional de variabilidad, dado que los ritmos biolgicos pueden estar modificados durante la enfermedad y, por lo tanto, interferir en la cronofarmacologa. Por ejemplo, la cintica de la fenitona es diferente en mujeres epilpticas cuando se compara con mujeres sanas. Tambin se han sealado alteraciones en la estructura circadiana temporal de las protenas plasmticas en pacientes con cncer y trastornos inflamatorios. Sin embargo, no hay estudios que observen las implicaciones cinticas que puedan comportar estas variaciones en la unin a protenas plasmticas. El reposo y la actividad, la posicin supina y la bipedestacin pueden influir en diferentes factores cinticos y, en consecuencia, en la cronofarmacocintica, como, por ejemplo, en el flujo sanguneo heptico. Se

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han descrito diferencias del 60% en el flujo sanguneo heptico en el hombre segn estuviera en posicin supina o en sedestacin. Las concentraciones plasmticas totales de fenitona tras 45 minutos de pasar a la posicin bpeda se incrementan de forma significativa. El ejercicio tambin puede influir en la cintica de los compuestos. Mientras el aclaramiento del propranolol se ve aumentado con el ejercicio, ste disminuye la vida media y el volumen de distribucin de la atropina. Otro factor de importancia relevante como posible fuente de variabilidad si no est convenientemente controlado es el estado de sincronizacin de los sujetos con los ritmos biolgicos, como, por ejemplo, el ritmo sueo-vigilia o los hbitos de trabajo. De entre los factores relacionados con las condiciones de administracin, destacamos la pauta de administracin (nica, repetida o constante) y la va. Aunque la mayora de los estudios cronofarmacolgicos se ha efectuado comparando la farmacologa del compuesto tomado en diferentes puntos temporales tras una nica administracin del frmaco, hay estudios realizados tras la administracin repetida (teofilina, diacepam, valproato sdico) que constatan la persistencia de variaciones temporales significativas. Tambin se ha documentado en estudios cronocinticos que, en contra de lo admitido convencionalmente, la administracin de frmacos a una velocidad constante no proporciona unos niveles constantes del compuesto, sino unos niveles cuya magnitud presenta importantes cambios circadianos. Entre los frmacos en los que se ha evidenciado este comportamiento se encuentran antitumorales (adriamicina, 5fluoruracilo, vindesina), antiinflamatorios (ketoprofeno), heparina y anestsicos locales (bupivacana) y terbutalina. La mayora de los estudios cronofarmacolgicos han sido efectuados con frmacos administrados por va oral y algunos por va intravenosa. En esos casos, la persistencia de cambios cronofarmacolgicos significativos con la va intravenosa en comparacin con la oral permitira concluir que el proceso de absorcin no interviene en los cambios cronofarmalgicos. En este contexto, se ha descrito la ausencia de dependencia circadiana en la farmacocintica de nifedipino tras inyeccin intravenosa y tras administracin oral de una formulacin de liberacin mantenida, mientras que se encontraron significativos cambios cronocinticos tras administracin oral de una formulacin de liberacin inmediata.

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Los prrafos precedentes ponen de manifiesto claramente que slo puede alcanzarse una conclusin definitiva sobre si un frmaco presenta o no un comportamiento cronofarmacolgico cuando se ha evaluado y tenido en cuenta un nmero muy importante de factores y situaciones, incluyendo diferentes vas de administracin y formulaciones galnicas. Ante las consideraciones expuestas, no es de extraar que se hayan efectuado pocas generalizaciones sobre lo que define un patrn cronofarmacolgico especfico para frmacos que compartan determinadas caractersticas. A lo sumo, se ha establecido que algunas propiedades fsico-qumicas como la liposolubilidad o la hidrofilia podran influir en la amplitud y patrn cronofarmacocintico de un determinado compuesto. Frmacos con una baja solubilidad en agua (indometacina, furosemida, fenilbutazona) exhibiran variaciones circadianas en la absorcin, mientras que esto no sucedera para frmacos solubles en agua (antipirina, hidroclorotiacida, paracetamol); contrariamente, estos ltimos tendran un aclaramiento dependiente del tiempo26.

7.2. Efecto de los frmacos sobre los ritmos biolgicos


Muchos frmacos causan alteraciones en los ritmos circadianos de procesos bioqumicos, fisiolgicos y conductuales. La alteracin del ritmo se asocia algunas veces con los efectos teraputicos y otras con enfermedad y alteracin de la regulacin homeosttica. Por ejemplo, los interferones, ampliamente utilizados como antivirales y agentes antineoplsicos, pueden causar efectos adversos de naturaleza neuropsiquitrica, como depresin y neurosis, y se ha comunicado que algunas veces podan conducir al suicidio. Se ha sugerido una posible alteracin en los ritmos circadianos cuando los interferones se administran durante el inicio de la fase de actividad en personas activas durante el da, al haberse observado cambios en el contaje de linfocitos y en las concentraciones plasmticas de cortisol. El mecanismo con relacin a los efectos disruptivos del frmaco sobre los ritmos biolgicos empieza a ser conocido y se ha implicado a los genes reloj. Concretamente, se ha observado un efecto disruptor del interfern alfa en el ritmo de expresin del cido ribonucleico mensajero (ARNm) de genes Per en el sistema nervioso central (SNC). De esta manera, la alteracin en la funcin de genes reloj empieza a ser

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considerada como un nuevo mecanismo de produccin de efectos adversos en la fisiologa y en la conducta. Hay numerosos ejemplos que ilustran la posibilidad de que los ritmos biolgicos se vean modificados como consecuencia del efecto farmacolgico. Estos efectos pueden manifestarse como cambios en cualquiera de los parmetros que los caracterizan, a saber: mesor, perodo, amplitud o acrofase27. El mesor de la temperatura corporal presenta una disminucin estadsticamente significativa cuando la ingesta de etanol (0,64 g/kg) se produce a las 07:00 horas o cuando la de indometacina (50 mg/24 horas) se produce por la tarde, en sujetos activos durante el da. Sin embargo, no se observan cambios en ese mesor cuando se ingiere en otros momentos temporales. El mesor del cortisol plasmtico no disminuye, lo cual indica la ausencia de supresin adrenal, cuando un corticosteroide como la prednisolona es administrado por la maana temprano (momento que coincide con la acrofase de la actividad adrenal en sujetos activos durante el da). Sin embargo, ese mesor disminuye significativamente cuando el corticosteroide es administrado por la tarde o por la noche, lo cual sugiere una supresin adrenal. La acrofase de ciertas variables puede cambiarse a otro momento temporal en la escala de 24 horas como consecuencia de la administracin de frmacos. Esto sucede, por ejemplo, en el ritmo circadiano de la concentracin plasmtica de gastrina cuando cimetidina es administrada de forma continua en perfusin, o en el ritmo circadiano de la permeabilidad bronquial cuando corticoides o ACTH son administrados por la tarde. La acrofase de este ltimo ritmo en el tracto respiratorio no se modifica cuando los corticoides o ACTH son administrados por la maana. Frmacos como el litio o la clorgilina (inhibidor de la monoaminooxidasa de segunda generacin) son psicofrmacos que ocasionan un alargamiento del perodo de ritmos circadianos, como el de la temperatura corporal, el de vigilia-sueo y el de actividaddescanso. Tambin se ha observado que pueden ocasionar una desincronizacin, como la provocada por el litio entre la temperatura corporal y el sueo-vigilia en condiciones de aislamiento temporal.

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8. C ronoterapia
La cronoterapia consiste en la utilizacin de la aproximacin cronofarmacolgica en el tratamiento clnico con el objetivo de optimizar tanto la efectividad como la tolerabilidad de un frmaco mediante la determinacin del mejor tiempo biolgico para su administracin (figura 12). Por lo tanto, se debe explorar, no slo la cronoefectividad de un tratamiento, sino tambin los posibles efectos cronotxicos.

Figura 12. Concepto de cronoterapia. Utilizacin de la aproximacin cronofarmacolgica


en el tratamiento clnico con el objetivo de optimizar tanto la eficacia como la tolerabilidad de un frmaco.

Estrategia de tratamiento convencional Estmulo: (frmaco) Respuesta Ineficacia Eficacia Toxicidad

Cronoterapia Estmulo: (frmaco) Respuesta 24 horas Ineficacia Eficacia Toxicidad

Un concepto con claras implicaciones relacionadas con la aplicacin de la cronoterapia es el de cronopatologa, que supone la consideracin del ritmo en los procesos patofisiolgicos, de tal manera que se describen como relevantes los patrones temporales en la manifestacin y severidad de los trastornos mdicos (figura 13). Son muchos los ejemplos que se han descrito y que abarcan la prctica totalidad de los sistemas biolgicos (una descripcin de numerosos trastornos a los que se les asocian caractersticas cronopatolgicas puede encontrarse en la obra de Ohdo28 ). As, por ejemplo, el inicio de un ataque

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de migraa es ms frecuente que acontezca por la maana, prximo al momento de despertar del sueo nocturno; los sntomas de la artritis reumatoide tambin son peores en el momento de despertar del sueo nocturno, mientras que los de la osteoartritis son peores en las ltimas horas del da; la morbi-mortalidad asociada al infarto de miocardio es mayor en las primeras horas del da; la exacerbacin aguda de las lceras gastroduodenales es ms frecuente que acontezca a ltima hora de la tarde y temprano por la maana; el riesgo de presentar ataques de asma es mayor durante la noche.

Figura 13. Cronopatologa. Diagrama que emplea la representacin de un reloj de 24 horas


del momento temporal aproximado en que los sntomas/eventos patolgicos son ms intensos/ms frecuentes.
Exacerbacin lcera pptica Convulsiones epilpticas Dolor crnico

Insuficiencia cardaca congestiva

Sueo 24.00
Sntomas ansiosos

Apnea Angina vasoespstica

Osteoartritis

18.00

06.00

Asma

Perforacin y hemorragias de lceras gastrointestinales

Convulsiones epilpticas Ataques de migraa Artritis reumatoide Sntomas afectivos Infarto agudo miocardio Accidentes vasculares cerebrales

12.00 Actividad
Crisis de anemia de clulas falciformes

La cronotoxicologa fue el primero y contina siendo el mbito de la cronoterapia mejor documentado25. Su objeto de inters no son slo los frmacos, sino tambin los agentes contaminantes y txicos en el lugar de trabajo en el entorno industrial. El concepto cuestiona la definicin convencional de la denominada dosis letal (DL50 ), que todava no

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incluye referencia alguna al momento temporal de la dosificacin. Si la mortalidad es la variable que se ha de evaluar en un estudio toxicolgico, es corriente encontrar cambios entre el 0% y el 70% en la supervivencia, dependiendo del momento temporal en el que los animales han sido expuestos al agente en cuestin. Los problemas planteados por los efectos cronotxicos de los frmacos adquieren un mayor inters en aquellos compuestos especialmente txicos, como son, por ejemplo, los frmacos anticancerosos. Se han documentado cambios circadianos de gran magnitud en la tolerabilidad de roedores para al menos 20 frmacos antineoplsicos que guardan relacin con efectos hematolgicos, renales, hepticos, cardacos y del SNC. Estos estudios en animales son utilizados para estimar el momento temporal en el que un frmaco especialmente txico puede ser mejor tolerado. Se han realizado estudios cronoteraputicos con administraciones tradicionales (por ejemplo, oral) con ciertos frmacos y en determinas patologas. Tenemos ejemplos del uso de corticoides, teofilina y agonistas beta en el asma nocturno, del empleo de antiinflamatorios no esteroideos en trastornos reumatolgicos, antihistamnicos H2 en lceras gastroduodenales, antihistamnicos H1 en rinitis alrgica, betabloqueantes en pacientes hipertensos y anticoagulantes en trastornos cardiovasculares. Tambin se han efectuado estudios en los que se han usado sistemas cronofarmacuticos de liberacin de frmacos (ver ms adelante) como medio alternativo para administrar el tratamiento. En todos ellos se obtuvieron resultados impresionantes cuando las pautas de administracin se basaron en hallazgos cronofarmacolgicos pertinentes29. Revisada la literatura, se identifican ciertas reas de la teraputica en las que la cronoterapia es una aproximacin habitual, tanto como elemento importante que se ha de tener en cuenta cuando se plantea una investigacin, como en la prctica clnica cotidiana (oncologa, cardiologa [en particular, la hipertensin arterial, el tratamiento del asma o de la patologa relacionada con el cido a nivel gastrointestinal]). Sin embargo, su aplicacin en la teraputica de los trastornos del SNC es ms bien escasa, si no inexistente, en la mayora de las entidades nosolgicas. Esto sucede a pesar de que la conducta est totalmente condicionada por el ritmo circadiano vigilia-sueo y se asocia con importante

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variabilidad en ese ritmo (variabilidad interindividual en la fase endgena del ritmo vigiliasueo [matutinidad y vespertinidad o alondras y bhos]) y con caractersticas definitorias de cronopatologa (circadianidad en el predominio de sintomatologa: vespertina en los trastornos de ansiedad y matutina en los afectivos) y de cronergia (se ha descrito circadianidad en la respuesta a frmacos psicotropos, como antidepresivos, neurolpticos, benzodiazepinas y barbitricos [ver para una recopilacin la obra de Nagayama24]). Esta escasa presencia en la teraputica del SNC de una dispensacin circadiana relacionada con el tiempo sucede incluso en un rea como la conformada por los trastornos afectivos, cuya cronergia es, probablemente, una de las mejor documentadas en el mbito de la neuropsicofarmacologa. As, por ejemplo, se ha descrito que cuando se administra una dosis fija de clomipramina a enfermos deprimidos, bien por la maana, al medioda o antes de irse a dormir, durante cuatro semanas, en condiciones de doble-ciego, la mayor eficacia se obtiene con la administracin al medioda. Tambin se ha descrito un ritmo circadiano en la aparicin de efectos no deseados, como temblor y sequedad de boca. La incidencia de ambos es mayor cuando el frmaco se administra antes de irse a dormir y menor cuando se administra por la maana (temblores) y al medioda (sequedad de boca) 30. La aplicacin de los conceptos cronofarmacolgicos en neuropsicofarmacologa clnica, a pesar de la gran cantidad de argumentos que la justifican, dista mucho de ser un recurso comn; no slo est prcticamente ausente en el ejercicio clnico, sino tambin en la mayora de los proyectos de investigacin. Todava es mucho el esfuerzo necesario para su divulgacin, as como en la promocin de su participacin en la generacin de conocimiento sobre el probable impacto prctico de su uso. En el contexto de la cronoterapia, en general, se debera abordar otro desafo: la bsqueda y desarrollo de biomarcadores de los ritmos biolgicos, esto es, la identificacin de los parmetros de los ritmos circadianos (por ejemplo, acrofase) de variables (biomarcadores) que tengan tales caractersticas que permitan su utilizacin de forma eficiente como gua en la cronoterapia y como estimacin del estatus cronofisiolgico del paciente. Algunos ejemplos de biomarcadores de ritmos biolgicos que se han sugerido son los cambios circadianos en el pico expiratorio autoevaluado en el asma, el dolor autoevaluado en pacientes reumatolgicos o la presin arterial en la hipertensin.

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Por cronoterapia tambin se entiende la utilizacin de intervenciones teraputicas con la finalidad de provocar cambios en los ritmos biolgicos, ritmos biolgicos cuya alteracin se supone que forma parte de la patofisiologa del correspondiente trastorno31. Hallazgos experimentales indican que los trastornos afectivos, como la depresin, estn asociados con un acortamiento del perodo y/o un avance de fase de ciertos ritmos biolgicos, lo que conlleva una desincronizacin interna entre los correspondientes osciladores biolgicos. Algunas aproximaciones tericas argumentan que la eventual efectividad teraputica de los antidepresivos o de ciertas intervenciones (como la fototerapia) en pacientes con trastornos depresivos estara relacionada con la normalizacin del perodo y la acrofase de ritmos biolgicos especficos.

9. Cronobiofarmacia
La biofarmacia es el rea de las ciencias biomdicas y farmacuticas que se ocupa del diseo y evaluacin de las formas de dosificacin (o sistemas de administracin) de los frmacos para garantizar su seguridad, efectividad, calidad y fiabilidad. Tradicionalmente, la administracin de los frmacos se ha planteado como objetivo que la absorcin de una sustancia a partir del intestino o del lugar de inyeccin fuera lo ms predecible posible. Con el transcurso del tiempo, el objetivo que se ha buscado en lo que podra considerarse segunda generacin de sistemas de liberacin de frmacos era lograr una liberacin de las sustancias activas de manera continua a una velocidad constante (orden-cero). Sin embargo, las necesidades o respuesta a los frmacos de los seres vivos no son fenmenos de orden-cero (constantes a lo largo del tiempo). Como se ha sealado previamente, los seres vivos son sistemas que requieren diferentes cantidades de frmaco en diferentes momentos temporales, suficientemente predecibles en el marco de un ciclo circadiano, con la finalidad de maximizar los efectos deseados y minimizar los no deseados. En base a estos requerimientos, se define la cronobiofarmacia, o cronogalnica, como aquella actividad dedicada al diseo y evaluacin de sistemas de administracin de frmacos que los liberen a un ritmo que idealmente se corresponda con las necesidades biolgicas planteadas en el tratamiento de una determinada patologa. Tericamente, los sistemas cronofarmacuticos de liberacin de frmacos (SCLF) deberan incorporar sis-

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temas de liberacin temporalmente controlados y de localizacin especfica. Sus ventajas radican en proporcionar efectos teraputicos ms seguros, ms efectivos y ms fiables, al tener en cuenta los conocimientos en cronobiologa y cronofarmacologa de los sistemas biolgicos y la nanomedicina. Adems de la evidencia cientfica que demuestra la utilidad de los SCLF, hay una serie de condicionantes en el mercado farmacutico (costos, finalizacin de patentes, poltica de genricos, precios de referencia) que contribuyen a que, en los ltimos aos, la industria farmacutica se haya planteado la inversin en el desarrollo y comercializacin de formulaciones cronofarmacuticas como estrategia para mantener su nivel de competitividad. La ltima dcada ha sido testigo del desarrollo de SCLF en diferentes patologas. Como ejemplos de diferentes tecnologas introducidas se pueden citar: CONTIN, OROS, CODAS, CEFORM o DIFFUCAPS. Tecnologas que han incluido: teofilina (Uniphyl), para el asma/incremento de broncoconstriccin en la maana; verapamil (Covera-HS), verapamil (VerelanPM), diltiazem ms verapamil (CardiazemLA) y propranolol ms verapamil (InnoPran XL) para la hipertensin/incremento de la presin arterial temprano por la maana, respectivamente. Los lectores interesados en conocer las ventajas y desventajas de cada tecnologa pueden encontrarlas en la web de las correspondientes empresas que las desarrollan y comercializan. Tambin es posible encontrar una compilacin del estado del proceso de aprobacin por parte de la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense y formas de dosificacin en el libro naranja electrnico de la FDA. Una revisin del principio subyacente y de las aplicaciones de estas y otras tecnologas SCLF se describen en Youan32. La principal desventaja de los SCLF orales actualmente disponibles en el mercado es su dependencia de la accin humana para desencadenar la administracin del frmaco, por ejemplo, la necesidad de su ingesta diaria en un momento determinado. Un SCLF ideal debera ser autorregulado, poder tomarse en cualquier momento del da y tener en consideracin, para desencadenar la administracin del frmaco, factores ambientales (como posibilidades: ritmo vigilia-sueo, luz-oscuridad, actividad-descanso). La disponibilidad de nanotecnologa molecular que facilitara la autorregulacin del SCLF con base en bio-

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marcadores de ritmos biolgicos moleculares supondra un progreso extraordinario en la biofarmacia. En los ltimos aos, se han descrito muchas molculas que poseen un comportamiento como relojes biolgicos, tanto en el SNC como en la periferia. Su eventual utilizacin como desencadenantes de la administracin del frmaco podra convertirse en una realidad con un elevado nmero de interesantes posibilidades. El xito final de la cronobiofarmacia depender, sin duda, de la integracin inteligente del conocimiento que se est obteniendo en la biologa temporal de los sistemas y la nanomedicina33. Por lo tanto, la tecnologa cronobiofarmacutica que pretenda posicionarse como ptima deber tener en consideracin el rango de aplicaciones (frmacos diana con diferentes propiedades fsico-qumicas), la facilidad en la manufactura, el costo-efectividad y la flexibilidad en el perfil farmacocintico.

10. Visin de futuro


Como seala Diane Boivin en un reciente editorial titulado La perspectiva circadiana de la medicina, la mayora de las funciones fisiolgicas estn influidas por el ritmo circadiano y, consecuentemente, por el ciclo sueo-vigilia. La interaccin de estos dos componentes se debe tener en cuenta en la medicina clnica diaria y en los estudios experimentales. Las variaciones temporales no deben considerarse como un artefacto metodolgico, y los nuevos diseos deben incluirlas como una variable ms. En consecuencia, los nuevos tratamientos tambin deben considerar la influencia de ambos componentes rtmicos, tanto en la patologa como en la produccin de sus efectos, sean stos deseados o no.

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DEPRESIN Y RITMOS CIRCADIANOS

3.

PATOGENIA DE LA DEPRESIN Y RITMOS CIRCADIANOS


Enrique lvarez, Dolors Puigdemont, Vctor Prez
Servicio de Psiquiatra, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Universitat Autnoma de Barcelona. CIBERSAM. Barcelona

La depresin es, sin duda, una de las enfermedades ms graves en trminos de sufrimiento que puede padecer un ser humano. No en vano, un porcentaje variable nunca inferior al 10% muere por conducta suicida. En Europa, la prevalencia a lo largo de la vida es casi del 13% (segn las regiones) y la incidencia puntual alcanza el 4%1. En Estados Unidos, la frecuencia de la depresin es similar, con la estimacin de que menos de la cuarta parte de los pacientes recibe un tratamiento adecuado y, en concreto, slo un 21% es atendido y tratado adecuadamente por un perodo de, al menos, un ao2. Adems, cuando afecta a afroamericanos o a caribeos, stos muestran una peor funcin social y frecuentemente no son asistidos 3. Asimismo, es una de las principales patologas en la factura sanitaria de la mayora de los pases occidentales, tanto en costes sanitarios como en pensiones de larga enfermedad. Constituye tambin una porcin significativa en la actividad de los mdicos de atencin primaria4.

1. Disfunciones de la neurotransmisin en la enfermedad


depresiva
La teraputica farmacolgica en la depresin empez en la dcada de 1960 con la introduccin de la imipramina. El conocimiento sobre su mecanismo de accin ligado

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al aumento de aminas en el espacio extracelular orient hacia el estudio de la funcin aminrgica relacionada con la etiopatogenia de la depresin. Desde la dcada de 1960, y a travs de distintas tcnicas de investigacin, se ha podido constatar una hipoactividad aminrgica en esta patologa (estudio de receptores, niveles de aminas y sus metabolitos, empleo indirecto de sondas neuroendocrinas, etc.). En efecto, la implicacin de, al menos, dos neurotransmisores clsicos, una indolamina (la serotonina o 5-hidroxitriptamina [5HT]) y una catecolamina (la noradrenalina [NA]), ha sido considerada repetidamente como esencial para comprender los cambios bioqumicos que subyacen en la depresin5-17. En concreto, la hiptesis de la hipofuncin indolaminrgica en la depresin5 es de las ms estables y mejor confirmada de todas las enfermedades psiquitricas. En la actualidad, la disminucin de la actividad sinptica serotoninrgica es considerada como una alteracin funcional estable, es decir, de rasgo, mientras que el decremento de la transmisin de NA aparece slo con el inicio de los sntomas depresivos y, por lo tanto, es una alteracin de estado. El tratamiento farmacolgico de la depresin implica el aumento de la actividad neurotransmisora. Otras monoaminas desempean una funcin significativa en la depresin. Por una parte, la melatonina es otra indolalkilamina que se sintetiza a partir de la serotonina circulante en dos pasos metablicos (una N-acetilacin seguida de una metilacin), contenida principalmente en la pineal18. El papel de la melatonina en la regulacin de los ritmos circadianos es esencial19, tanto en los ritmos relacionados con el ciclo luz-oscuridad como en los ciclos mensuales y circanuales. El humor, la actividad cognitiva, la temperatura corporal o la secrecin de la mayora de las hormonas siguen patrones cclicos que son controlados por la actividad melatoninrgica. Acta a travs de sus dos receptores principales, MT1 y MT2. Al igual que su precursor, su actividad est reducida en la depresin20.

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PATOGENIA DE LA DEPRESIN Y RITMOS CIRCADIANOS

La produccin de melatonina aumenta durante el tratamiento antidepresivo, entre otras razones por el incremento de la actividad noradrenrgica en los beta-adrenoceptores que facilitan su secrecin21. Por lo tanto, la va melatoninrgica est relacionada con las dems implicadas en la patogenia de esta enfermedad. Por otra parte, la dopamina, como sustancia intermedia en el proceso de sntesis de la NA, puede desempear por s misma una funcin en la patogenia de la depresin22. La dopamina es relevante en la puesta en marcha de las respuestas relacionadas con los circuitos de recompensa mediatizados por el sistema endorfnico. La normalizacin que puede inducirse a travs del tratamiento antidepresivo en una de estas vas neurotransmisoras tiene repercusiones que favorecen que se estabilicen las otras tres.

2. R itmos biolgicos de la funcin aminrgica


y el humor depresivo
La implicacin de la funcin indolaminrgica en la depresin est ampliamente documentada. Sin embargo, la existencia de ritmos biolgicos que adecen la actividad de las vas serotoninrgicas con las necesidades del cerebro en permanente interaccin con el medio lo estn en menor grado. Los datos de los que disponemos apuntan claramente hacia esta posibilidad. La existencia de perodos de mayor vulnerabilidad a sufrir un episodio depresivo durante el ao es un hecho constatado clnicamente. A finales de la dcada de 1980, se demostr que en dichos perodos, concretamente en la entrada del invierno, los niveles de serotonina son ms bajos que en el resto del ao y que durante el verano alcanzan sus valores ms altos23. El mecanismo por el cual se producen estos cambios est relacionado con la variacin en la degradacin de esta indolamina, ya que su principal metabolito, el 5-HIIA (5-hidroxiindolactico), sigue valores inversos, ms altos al final del otoo y ms bajos en verano.

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Existe tambin una variacin diaria o ritmo circadiano. Pietraszek et al.24 demostraron estas variaciones. Los valores mximos de serotonina en una muestra de pacientes deprimidos se alcanzan por la tarde, mientras que su metabolito sigue, igual que en el anterior trabajo comentado, valores opuestos. Este dato ratifica que el mecanismo por el cual se producen variaciones circadianas y circanuales de serotonina est directamente relacionado con los mecanismos que intervienen en su degradacin. Diversos sntomas depresivos siguen un cambio circadiano del mismo modo que lo hacen en el sujeto sano, aunque de forma especialmente pronunciada. El estado de nimo es obviamente de un inters especial por su centralidad en la patologa depresiva y su relacin directa con la actividad aminrgica. El humor en sujetos sanos experimenta variaciones subjetivas durante el ciclo diario de 24 horas. La variable que expresa estos cambios se ha denominado afecto positivo (AP) 25. El AP tiene una forma cuadrtica cuando se representa en relacin con el paso de las horas en un ciclo de 24. Por la maana, a primera hora, es bajo, va aumentando durante la maana y al medioda es mximo; se mantiene hasta primera hora de la tarde y va bajando progresivamente. As pues, hacia ltima hora del da el estado de nimo es peor. El parmetro humor se correlaciona estrechamente con otros ms pragmticos y mejor documentados, como la temperatura corporal26. Los pacientes fueron estudiados mientras realizaban la actividad cotidiana habitual, anotando en una agenda electrnica su humor de forma peridica, mientras se registraba la variacin de la temperatura rectal. Como ocurre con las dems funciones que siguen variaciones circadianas, el mximo y el mnimo en cuanto al estado de nimo estn ms cercanos, es decir, el ritmo diario es ms aplanado en el enfermo depresivo en comparacin con los sujetos sanos27. Esto implica tambin, en relacin con el humor, una peor adaptabilidad o reactividad en los pacientes deprimidos comparados con los sujetos sanos. Efectivamente, los enfermos depresivos muestran una mejora muy atenuada entre el despertar y el medioda, mientras que durante la tarde disminuye menos o casi imperceptiblemente.

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En los pacientes melanclicos, esta peculiaridad es an ms evidente, pues muestran una mejora relativa del humor a ltima hora de la tarde27. La intensidad de la depresin tambin se relaciona con el descrito aplanamiento de la forma cuadrtica de su AP; los pacientes ms severos muestran, pues, un mayor aplanamiento, que implica, de hecho, una mejora vespertina que no se presenta en los sujetos sanos y en los depresivos leves28. Asimismo, la mejora vespertina del humor, el despertar precoz y la actividad cognitiva se correlacionan de forma significativa con los parmetros de serotonina en pacientes que sufren depresin melanclica17. Tanto la serotonina plasmtica como la intraplaquetar y su principal metabolito cido, el 5-HIIA, muestran correlaciones significativas con la puntuacin en el despertar precoz y el citado ritmo circadiano del humor. En un estudio de la funcin fibrinoltica realizado en pacientes deprimidos, se constat una variacin circadiana en las concentraciones de serotonina en sangre total, con un pico mximo por la tarde y ms bajos por la maana. Se constat la evolucin inversa de los niveles de su principal metabolito, confirmando las variaciones en la degradacin aminrgica como el mecanismo bsico a travs del cual se producen estas fluctuaciones24. Otros aspectos relevantes que regulan la funcin serotoninrgica siguen, asimismo, un ritmo circadiano, por ejemplo, la expresin o actividad de los autorreceptores 5HT1A y 5HTB29. Los autorreceptores regulan la liberacin de aminas en relacin con su concentracin extracelular, es decir, reducen el trfico de aminas al aumentar la concentracin en la sinapsis. En este estudio experimental se demostr que el tratamiento crnico con antidepresivos aplanaba estas diferencias. Otro estudio preclnico que utiliz tcnicas de microdilisis demostr estos cambios en cuanto a la actividad de los autorreceptores serotoninrgicos en relacin con la hora del da y, esencialmente, con el ciclo de luz-oscuridad. Se demostraba, segn los autores, la relevancia de estos mecanismos que regulan la actividad serotoninrgica en cuanto al control del reloj biolgico30.

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El ritmo circadiano de la otra indolamina relevante en la depresin, la melatonina, es ms que ostensible. Efectivamente, la melatonina sintetizada a partir de serotonina circulante en la glndula pineal, como resultado de dos pasos metablicos, es secretada slo con la entrada en la desaparicin de la luz en el ciclo luz-oscuridad. En ese momento, se produce un incremento brusco de la actividad noradrenrgica que induce un incremento en la actividad de la N-acetiltransferasa, aumentando el paso de serotonina a melatonina. El incremento de la actividad melatoninrgica es esencial para mantener adecuadamente el ciclo sueo-vigilia y la propia estructura del sueo. Los pacientes deprimidos parecen presentar un avance de fase en el aumento de la actividad noradrenrgica que podra no coincidir en el momento adecuado en que se debe producir un incremento brusco de la secrecin de melatonina31. Es importante recordar que se demostr este avance de fase para la actividad mxima de cortisol, norepinefrina y el 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-glicol, principal metabolito de la NA central32. La actividad dopaminrgica relacionada con los circuitos de recompensa parece seguir tambin una oscilacin circadiana. La capacidad de los animales de experimentacin para anticipar, por ejemplo, la hora de distribucin de comida va ms all del simple refuerzo diario. Segn diversos investigadores preclnicos, slo un ritmo circadiano en la actividad dopaminrgica mesolmbica puede explicar la anticipacin de los refuerzos 33. El gen Per1 de la familia de genes de expresin peridica desempea una funcin fundamental. Sigue un patrn circadiano de acuerdo con el ncleo supraquiasmtico y constituye un marcapasos de primer orden en todos los mamferos para conductas relacionadas con la recompensa. La expresin de este gen puede facilitarse con sustancias especialmente paladeables, como el chocolate, e inducir conductas de expectativas de consumo 34. Estos estudios evidencian un ritmo circadiano en la recompensa, el placer y, en definitiva, su expresin en los seres humanos como intereses. Los neurotransmisores implicados en la patogenia de la depresin siguen ritmos circadianos en su actividad y expresin, as como las consecuencias clnicas de su actividad. La desincronizacin de estos ritmos caracteriza la enfermedad depresiva. Si esta desincroni74

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zacin es causa o producto de la disfuncin aminrgica que caracteriza a la enfermedad depresiva est todava por dilucidar.

3. Ritmos

circadianos de los sntomas nucleares de la depresin segn la disfuncin aminrgica

Las mencionadas disfunciones aminrgicas pueden relacionarse con la sintomatologa depresiva si consideramos como sntomas nucleares de la depresin las consecuencias inmediatas de una menor actividad neurotransmisora. La disfuncin de la 5HT puede relacionarse con la baja tolerancia al estrs, la disminucin del umbral al dolor y parte de la alteracin de los ciclos circadianos en los que la actividad de otra indolamina, la melatonina, es esencial. La hipofuncin catecolaminrgica causar la disfuncin cognitiva, la hipoactividad fsica y la dificultad para sentir sensaciones placenteras. A continuacin fundamentaremos esta postura traslacional que sigue esencialmente un modelo mdico de la depresin. La disminucin de la actividad aminrgica constituye la patogenia, que a su vez implica cambios en distintas esferas, como la tolerancia al estrs o al dolor, los ciclos circadianos o la funcin cognitiva. Finalmente, la percepcin del paciente a travs de su capacidad de insight lo elabora e interpreta en forma de sntomas, que constituyen la clnica del episodio depresivo. La restitucin de las disfunciones aminrgicas citadas a travs del tratamiento antidepresivo implica, en una proporcin significativa de pacientes, la mejora o remisin de los sntomas depresivos.

3.1. Disminucin de la tolerancia al estrs. Cambios circadianos


ste es probablemente el fenmeno que constituye la piedra de toque bsica para comprender la aparicin de sntomas depresivos en situaciones de estrs mantenido, la bajsima tolerancia al estrs que muestran los enfermos de depresin y las supuestas interrelaciones entre la sintomatologa depresiva y la ansiosa.
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El sistema serotoninrgico es el neuroadaptador por excelencia. La aparicin de situaciones ambientales estresantes requiere mayor actividad neuromoduladora indolaminrgica sobre el resto de sistemas de neurotransmisin que aumentan su actividad. Si la demanda es superior a la dotacin, pueden aparecer sntomas depresivos de la misma manera que los sufre el paciente con una disfuncin serotoninrgica primaria. En este sentido, son de un inters fundamental los estudios realizados con el modelo de anhedonia como modelo experimental de depresin. En este diseo experimental se efecta un registro de dos tipos de actividad animal: la conducta prosocial y el nmero de veces que consume agua con sacarosa del dispensador. Posteriormente se somete al animal a situaciones de estrs menor, como inclinar la jaula, mojar el suelo, dificultarle dormir, etc. Este contexto equivaldra en humanos a situaciones estresantes leves o moderadas de la vida cotidiana. El siguiente registro conductual refleja una disminucin drstica y significativa del consumo de agua endulzada y de las conductas prosociales, y muestra un comportamiento anhednico. Despus se repite el experimento con animales pretratados con antidepresivos, que experimentan una recuperacin muy rpida de la conducta anhednica o incluso evitan su aparicin35-37. Este modelo, que se utiliza en preclnica para probar si una molcula puede tener efecto antidepresivo, tambin nos muestra cmo los frmacos agonistas serotoninrgicos pueden revertir las consecuencias del estrs moderado mantenido. Este tipo de situaciones est claramente implicado en los trastornos desadaptativos y en la ansiedad generalizada; adems, la reduccin de la percepcin del estrs focalizado, como en el caso de la ansiedad social, tambin ayuda a comprender el efecto beneficioso de los antidepresivos en trastornos adaptativos que cursan con humor depresivo. La manifestacin clnica implica el bajo inters en el contacto social, que el paciente vive dolorosamente y con sentimientos de culpa en el caso de su familia cercana, la sensacin de que todo se hace una montaa y el esfuerzo a veces sobrehumano que necesita para efectuar tareas que antes de enfermar eran cotidianas. Un reciente estudio preclnico demostraba estas variaciones en la percepcin del estrs a travs del estudio de la produccin de corticoesteroides al someter animales a

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modelos experimentales de depresin, como la natacin forzada o el campo abierto. Las mediciones se realizaron en situaciones de luz y de oscuridad. Los animales hembra mostraron mayor reactividad al estrs en la natacin forzada cuando el ensayo se efectuaba en la oscuridad. Los niveles de corticoesteroides fueron significativamente mayores tambin en las hembras y especialmente en los experimentos realizados en situacin de oscuridad. Este estudio demuestra la existencia de un ritmo circadiano (ciclo luz-oscuridad) en la reactividad al estrs38. As pues, la tolerancia al estrs presenta tambin un ritmo circadiano, al igual que el humor. Un paciente depresivo se ver capaz de afrontar ms actividades que suponen un incremento del estrs a partir de ltima hora de la tarde.

3.2. La disminucin del umbral al dolor en la depresin y sus variaciones circadianas


Las quejas sobre molestias fsicas en enfermos depresivos constituyen uno de los sntomas ms frecuentes. A pesar de considerarse clsicamente como sntomas hipocondracos o neurticos, existe una base neuroqumica para entender su patogenia, basndonos en el modelo mdico, y de esta forma comprender por qu mejoran con el tratamiento antidepresivo. El clnico adecuadamente observador se dar cuenta de que, en general, las quejas somticas no son sistemticas (caractersticas y localizacin) en cuanto al dolor, que es lo habitual en las enfermedades mdicas. Del mismo modo, apreciar que una buena parte de estas quejas son exageraciones de molestias fsicas mnimas y habituales en personas sanas: dolor de cabeza, molestias articulares y de espalda, digestiones pesadas, etc. La implicacin de los mismos neurotransmisores en la regulacin de la tolerancia noniceptiva que en la patogenia de la depresin sugiere que dicha disfuncin aminrgica causa ambos tipos de sntomas y que, en efecto, la baja tolerancia a las molestias

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fsicas constituye uno de los sntomas nucleares de la depresin, lejos de complicadas elaboraciones psicolgicas o fenomenolgicas. La mayora de los autores que trabajan en la regulacin del dolor consideran que las proyecciones descendentes del ncleo dorsal del rafe como va serotoninrgica y las proyecciones descendentes del locus coeruleus (LC) como va noradrenrgica son las principales vas moduladoras de las sensaciones noniceptivas. Las proyecciones ascendentes de ambas vas estn relacionadas con la aparicin de estados depresivos. Su integridad y equilibrio seran necesarios para una adecuada tolerancia al dolor39. No es extrao, pues, que, en una enfermedad como la depresin, el umbral del dolor se reduzca y la percepcin de las molestias fsicas aumente. Diversos trabajos apoyan esta participacin mixta 5HT/NA o el equilibrio entre ambas vas en la regulacin del umbral del dolor. Un estudio doble ciego en voluntarios sanos compar sujetos del grupo experimental que tomaron una dieta sin triptfano (TP), el precursor de la 5HT, con controles que ingirieron una dieta con contenido habitual de TP. Mientras que la administracin de morfina bloque adecuadamente el dolor inducido en los controles, la tolerancia a ste se vio significativamente reducida en el grupo experimental40. Asimismo, la adicin de agonistas serotoninrgicos (antagonistas del autorreceptor 5HT1A ) mejora la accin analgsica del paracetamol, el cual posee tambin una discreta actividad serotoninrgica41. Por otra parte, los metabolitos noradrenrgicos de los tricclicos poseen igual actividad analgsica que sus frmacos de origen, lo que apoya el efecto analgsico de los agonistas adrenrgicos 42. As pues, si en la depresin se ha evidenciado repetidamente una afectacin de uno o ambos sistemas de neurotransmisin, resulta difcil pensar que no se alterara a travs del mismo mecanismo patognico la percepcin del dolor expresado como una disminucin de su umbral. En efecto, la sintomatologa de quejas fsicas en la depresin es habitual43, tanto su percepcin emocional si es previo a la enfermedad, como la expresin aumentada de molestias fsicas ms o menos habituales y poco perceptibles en la poblacin sana.

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Los frmacos antidepresivos agonistas duales 5HT/NA, como la duloxetina, demuestran una especial actividad que mejora las molestias fsicas en pacientes con depresin44,45, as como una significativa accin analgsica en patologa de dolor crnico, como la neuropata diabtica, en estudios controlados doble ciego46. La tolerancia al dolor se ve afectada tambin por los ritmos circadianos. Se ha demostrado que la percepcin del dolor de pacientes artrticos estabilizados est claramente influida por diversos factores relacionados con el entorno. Destaca sobre otros la exposicin a la cantidad de luz solar y, por lo tanto, el ciclo luz-oscuridad47. En pacientes con dolor crnico, queda patente que existen variaciones circadianas, circamensuales y circanuales. Esta influencia es tan importante que debera condicionar el tipo, la distribucin y la dosis del tratamiento analgsico48. Tambin en situaciones de dolor severo, independientemente del estado anmico, los aspectos cronobiolgicos son bsicos. En las guas sobre el tratamiento del dolor intenso se echa en falta la distribucin del tratamiento analgsico segn las variaciones circadianas en la percepcin del dolor49. La melatonina y el cortisol condicionan la intensidad de la percepcin del dolor e incluso los factores inflamatorios en el caso de enfermedades donde este factor es relevante. En efecto, los niveles plasmticos de cortisol y melatonina siguen evoluciones inversas y su actividad mxima se produce en situaciones opuestas: mxima intensidad de luz para el cortisol, la oscuridad en el caso de la melatonina. Asimismo, los factores que modulan las reacciones inflamatorias se relacionan negativamente con el primero y positivamente con los niveles de melatonina. El dolor se percibe de forma ms intensa por la maana que por la tarde50. La percepcin del dolor sigue, pues, una variacin circadiana que corre paralela a la variacin del humor en los pacientes depresivos, y es un factor ms que contribuye a la relevancia de la cronobiologa en la enfermedad depresiva y en los factores bioqumicos relevantes en su etiopatogenia.

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3.3. Cambios circadianos en la funcin cognitiva. Disfuncin cognitiva en la depresin


La prctica totalidad de los pacientes que sufren un episodio depresivo presenta una disfuncin cognitiva significativa. En efecto, este grupo de sntomas ocupa por derecho propio el tem 8 al completo en los criterios de rango A para el diagnstico de episodio depresivo, segn el Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales51. Los cambios cognitivos ms frecuentes en el enfermo depresivo suelen relacionarse con la inhibicin, con una disminucin drstica de la velocidad de proceso y ejecucin de tareas, y, en casos severos, de la velocidad y riqueza del lenguaje. En un estudio sobre el control de la funcin cognitiva y la necesidad de activacin realizado mediante neuroimagen, se demostr que los pacientes depresivos requieren una mayor activacin en los circuitos cerebrales especficos para mantener el control sobre la funcin cognitiva en general y de la memoria de trabajo en particular52. Aunque no abundan los estudios que caracterizan la funcin cognitiva en la depresin, stos son abordados desde distintas perspectivas. La relevancia clnica de los sntomas cognitivos ha sido revisada recientemente, as como sus correlatos en neuroimagen53, y se ha constatado que su persistencia predice una mala evolucin de la enfermedad depresiva. Desde el punto de vista clnico, implicara una mejora incompleta de la depresin y las quejas cognitivas seran un buen ndice para aumentar la presin teraputica. Los sntomas cognitivos de la depresin son especialmente relevantes en pacientes de edad avanzada54 y su persistencia implica un retraso en la mejora y un factor de confusin en el diagnstico diferencial. La alteracin cognitiva en la depresin suele recuperarse razonablemente bien y su persistencia obliga a efectuar un correcto diagnstico diferencial con una demencia, ya que slo los casos de comorbilidad con enfermedades neurodegenerativas muestran un deterioro cognitivo a travs del tiempo55. Algunos sntomas cognitivos en la depresin han sido relacionados con la propia gravedad clnica (mayor severidad implica mayor disfuncin cognitiva) y otros, como la memoria ejecutiva, con el aumento de los niveles de cortisol, caracterstico de las depresiones melanclicas o severas56.

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La implicacin catecolaminrgica en el control y mantenimiento correcto de la funcin cognitiva es bien conocida, a pesar de que tampoco abundan los estudios en este sentido. El sistema NA desempea una funcin esencial como interfase entre el mundo exterior y el procesamiento cognitivo de los estmulos que llegan de l. Su papel en la alerta, la atencin, la memoria y el aprendizaje es a todas luces relevante57. Las vas dorsales del LC son fundamentales en relacin con las conductas exploradoras esenciales en el establecimiento de las respuestas cognitivas adecuadas y adaptativas implicadas en el aprendizaje emocional58,59. La lesin de estas vas reduce y empeora, disminuye y retarda el aprendizaje, sobre todo en los aspectos ms discriminativos de dicha adquisicin de nuevas conductas60. En cuanto a funciones cognitivas concretas, las distintas formas de atencin, como la selectiva, la dispersa y la vigilancia, se alteran con la lesin de los haces dorsales del LC durante el desarrollo de tareas concretas60. Por otra parte, el empleo de frmacos que aumentan la transmisin NA mejora el aprendizaje relacional en ratas. Concretamente, el atipamazol, frmaco antagonista de los adrenoceptores 2 presinpticos y, por lo tanto, bloqueador del mecanismo de contrarregulacin negativa de la sinapsis, produce, a travs de la estimulacin de la actividad NA, una mejora en el aprendizaje, en la memoria a corto plazo y en la velocidad de proceso de la informacin61. Una de las causas ms frecuentes de mal rendimiento cognitivo en la depresin es la atencin alterada. Estudios realizados en primates y voluntarios humanos muestran resultados muy interesantes. Estos trabajos sugieren que las vas NA del haz dorsal del LC cumpliran una funcin esencial en la actividad frontal y, ms en concreto, en la disminucin de la distractibilidad por estmulos irrelevantes, mejorando entonces la atencin. En efecto, los primates mejoraban la atencin con agonistas NA y aumentaban la distractibilidad al disminuir la actividad NA62. Estos estudios ilustran el tan desconocido como relevante papel de la NA en la funcin cognitiva y la importancia de su integridad funcional en sta, y complementa experimentalmente la necesidad de mayor activacin general en pacientes con depresin para mantener una funcin cognitiva globalmente aceptable52.

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Es patente, pues, la implicacin de la funcin noradrenrgica en la gnesis de los sntomas cognitivos de la depresin y la necesidad de restituirla farmacolgicamente. El empleo de medicamentos con actividad agonista noradrenrgica adicional mejorar ms eficientemente la funcin cognitiva, evitar la persistencia de estos sntomas y, como consecuencia, mejorar el pronstico de la enfermedad. La funcin cognitiva parece estar regulada por ritmos circadianos en mayor medida de lo estimado hasta ahora. Es evidente que el rendimiento cognitivo est relacionado con la presencia de luz en la mayora de los mamferos. Pero no slo lo hace a travs de la visin. Recientemente se han descubierto clulas ganglionares retinianas extremadamente sensibles a la luz azul. En estudios de neuroimagen se ha demostrado que la longitud de onda, la duracin y la intensidad de la luz modulan el rendimiento cognitivo (no relacionado directamente con la visin). Estas respuestas a la luz se han detectado, en primer lugar, en estructuras subcorticales relacionadas con la respuesta de alerta, seguidas por las correspondientes modulaciones corticales efectoras de la conducta 63. As pues, la luz y su ciclo de por s tienen una importancia significativa en el rendimiento cognitivo. Los ritmos circadianos y la actividad melatoninrgica, como principal neurotransmisor que los regula, cobran una importancia hasta ahora poco conocida.

3.4. Los ritmos circadianos, el ciclo luz-oscuridad y el sueo en la depresin


La mayora de los pacientes que sufren depresin experimentan trastornos del sueo. Muchos autores han establecido relaciones muy ntimas entre la regulacin del humor y la del sueo, tanto en pacientes 64 como en personas sanas 65. En efecto, los pacientes deprimidos sufren alteraciones de los ciclos circadianos 31, como las variaciones a lo largo del da de la temperatura y de los niveles de cortisol, pero, sin duda, las ms expresivas desde el punto de vista psicopatolgico son las alteraciones en la

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estructura o arquitectura del sueo 66. Los pacientes que sufren depresin se quejan de un mal rendimiento del sueo. Incluso aunque no se altere el nmero de horas que duermen, esta actividad no es eficiente y no se sienten descansados. Los cambios producidos en los registros polisomnogrficos incluyen una latencia REM (movimientos oculares rpidos) acortada, que implica una duracin muy corta o inexistente de la primera fase de sueo NREM (no REM), la ms profunda y clave para la eficiencia del sueo. Asimismo, tambin presentan un aumento en la densidad REM. Estos cambios pueden preceder incluso al episodio depresivo y constituir la principal queja del paciente 67. Su persistencia empeora el pronstico de la depresin en cuanto a riesgo de recurrencia y/o recada 68. Desde un punto de vista patognico, es especialmente interesante la actividad de la otra indolamina, la melatonina, sintetizada en la glndula pineal, estructura que contiene 50 veces ms serotonina por gramo que el resto del cerebro. La melatonina es sintetizada a partir de la serotonina con la participacin de enzimas especficamente contenidos en esta glndula y a travs de una N-acetilacin y una metilacin en la que la adenosilmetionina acta como dador de grupos metilo18. Estas reacciones son mediatizadas por la oscuridad y la luz. El incremento puntual en la sntesis de melatonina es crtico para la regulacin de los ritmos circadianos 69 y, muy especialmente, de la arquitectura del sueo y, como consecuencia, de su rendimiento o efecto reparador. La mayora de los antidepresivos mejoran de forma significativa la arquitectura del sueo. Estos cambios son detectables en el inicio del tratamiento o durante las primeras semanas, pero en definitiva regulan el sueo y restituyen su eficiencia. Este efecto se ha estudiado y evidenciado para frmacos con un mecanismo de accin tan distinto como con el escitalopram70, la mirtazapina71, la reboxetina72, la duloxetina73, la trazadona74 y ms recientemente la agomelatina75. Este ltimo frmaco acta, en parte, como un agonista completo de los receptores de la melatonina, tanto el MT1 como el MT2. Esto implica que su accin sobre la arquitectura del sueo y su efecto reparador es especialmente relevante. En una

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publicacin reciente se demostr la superioridad de agomelatina frente a venlafaxina en cuanto a la rapidez y calidad del sueo, as como en la sensacin de estar despierto durante el da. Estos parmetros fueron registrados con el cuestionario de evaluacin del sueo de Leeds (LSEQ) en una muestra de 332 pacientes diagnosticados de trastorno depresivo mayor. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a la eficacia medida a travs de la escala de evaluacin de la depresin de Hamilton (HAM-D), para la Depresin, aunque la tendencia mostraba la agomelatina ms rpida y con mayor porcentaje de respuestas teraputicas76. As pues, la severa alteracin en la eficiencia del sueo, as como en el ciclo dormir/despertar que presentan los pacientes con depresin, revierte con el tratamiento farmacolgico, restaurando este componente esencial de los ritmos circadianos.

4. La correlacin patognico-clnica: el episodio


depresivo
La tabla 1 constituye un intento de relacionar las bases bioqumicas descritas con sus consecuencias inmediatas y, a su vez, con la sintomatologa depresiva expresada por el paciente durante la exploracin psicopatolgica. La aplicacin por parte del mdico de los criterios diagnsticos correspondientes cerrar el crculo y expresar un diagnstico que implicar un tratamiento especfico. La correlacin con algunos de los sntomas expuestos es ms compleja y entra en el terreno de la elaboracin o racionalizacin que cada paciente efecta basndose en el malestar mantenido durante semanas, meses o incluso aos.

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Tabla 1. Cambios qumicos en la depresin. Posibles consecuencias y correlaciones con


la sintomatologa descrita habitualmente
Sntoma nuclear Repercusin Sntomas

Cambio qumico Hipofuncin indolaminrgica

Baja resistencia al dolor

Serotonina

Molestias fsicas habituales se sufren amplificadas e insoportables: cefaleas, lumbalgias, distensin abdominal, etc.

Somatizaciones, sntomas hipocondracos, etc.

Baja resistencia al dolor

Todo se ve difcil y complejo, incapaz de tomar decisiones, todo se hace una montaa. Angustia intensa no modificable, interferencia con el rendimiento general. Desesperanza ante situaciones convencionales, etc.

Pesimismo ante el futuro Angustia Tristeza Sentimientos de culpa

Melatonina

Alteracin en los ritmos circadianos (sueo y su estructura, cortisol y temperatura)

Acortamiento latencia REM, aumento densidad REM, disminucin sueo lento (profundo): baja eficiencia del sueo Alteracin ciclo cortisol

Insomnio, despertar precoz, sensacin de no haber descansado. Hipersomnia. Encontrarse peor por la maana (cambios diurnos)

Hipofuncin catecolaminrgica
Dificultad para experimentar Falta de refuerzo positivo, sensaciones placenteras con prdida progresiva de intereses familiares, laborales, ldicos y sexuales. Progresivo desinters en la vida Anorexia Prdida de intereses Desinters en seguir vivo, ideas de muerte Devaluacin de la autoestima, ideas de culpa Devaluacin de la autoimagen, ideas de ruina

Dopamina

Noradrenalina

Poca activacin general del SNC

Sensacin de poca vitalidad Inhibicin, fatigabilidad, cansancio, pesadez de general. Mala activacin extremidades del SNC. Atencin, concentracin y activacin disminuidas

REM: movimientos oculares rpidos; SNC: sistema nervioso central.

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5. C onclusiones
En la depresin, se ha puesto de manifiesto a travs de distintas aproximaciones una disfuncin bioqumica cerebral. Por una parte, la hipofuncin indolaminrgica confiere la vulnerabilidad a sufrir sntomas depresivos (alteracin de rasgo), mientras que la hipofuncin catecolaminrgica es una alteracin de estado que se detecta con el inicio de los sntomas. La repercusin de estos cambios qumicos son la reduccin de la tolerancia al estrs, la disminucin del umbral al dolor, la alteracin de los ciclos circadianos, la dificultad para percibir sensaciones placenteras y la alteracin de la funcin cognitiva. De estos aspectos nucleares, ligados ntimamente con los cambios bioqumicos reseados, pueden deducirse los sntomas depresivos descritos clsicamente como caractersticos de la depresin. Los neurotransmisores implicados en la patogenia de la depresin siguen ritmos circadianos en su actividad y expresin, as como las consecuencias clnicas de su actividad. La desincronizacin de estos ritmos caracteriza la enfermedad depresiva. Si esta desincronizacin es causa o producto de la disfuncin aminrgica identificada en la enfermedad depresiva est todava por dilucidar. En todo caso, las estrategias farmacolgicas en el tratamiento de la depresin se podrn basar en estas posibilidades: a. b. Restaurar la actividad neurotransmisora a travs de la antagonizacin de los transportadores de aminas (inhibicin de la recaptacin) o de los autorreceptores. Resincronizar los ritmos circadianos para inducir la normalizacin de la actividad aminrgica.

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PATOGENIA DE LA DEPRESIN Y RITMOS CIRCADIANOS

Bibliografa
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DEPRESIN Y RITMOS CIRCADIANOS

4.

DEPRESIN Y ALTERACIN DE LOS RITMOS CIRCADIANOS. ASPECTOS CLNICOS


Luis San Molina
Servicio de Psiquiatra y Psicologa, Hospital Sant Joan de Du. CIBERSAM. Barcelona

Beln Arranz Mart


Centro de Salud Mental Adultos, Parc Sanitari de Sant Joan de Du. CIBERSAM. Barcelona

1. Introduccin
Debido a la rotacin de la Tierra alrededor de su propio eje, todos los organismos vivos estn expuestos diariamente a cambios en la intensidad de la luz. Por esta razn, en el curso de la evolucin, los organismos han desarrollado mecanismos celulares sensibles a la luz y han organizado sus actividades en ciclos de 24 horas, determinados por el amanecer y el atardecer. Estos ciclos reflejan la respuesta pasiva del organismo a los cambios ambientales, como el ciclo luz-oscuridad, y representan, adems, la adaptacin del organismo mediante ritmos endgenos, que persisten en ausencia de cualquier estmulo ambiental. De hecho, se ha demostrado que los seres humanos, privados de toda referencia temporal o social, todava mantienen ciclos vitales como el del sueo-vigilia, el de la temperatura corporal y la excrecin urinaria1. En todas las formas de vida conocidas, los ritmos biolgicos o circadianos estn definidos por perodos de 24 horas. En los mamferos, incluyendo los humanos, el ciclo sueo-vigilia es

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el ritmo diario ms evidente. La luz del da y la oscuridad de la noche dirigen los cambios que cclicamente se producen en nuestro comportamiento y en las funciones mentales y fisiolgicas, como la temperatura corporal, la secrecin hormonal o los ciclos de sueo y vigilia. El sistema cronobiolgico endgeno o reloj biolgico permite al organismo anticiparse y prepararse para los cambios ambientales asociados al da y la noche, en un intento por funcionar de manera ptima. Dado que la mayora de las funciones humanas, tanto fsicas como mentales, presentan un ritmico circadiano, es asumible que las alteraciones en la regulacin endgena de los ritmos circadianos puedan dar lugar a sntomas fsicos y mentales, y, por ello, a situaciones patolgicas. En este captulo se revisarn la organizacin del sistema de regulacin de los biorritmos endgenos y tambin las evidencias en apoyo de un supuesto vnculo patogentico entre las alteraciones en el ritmo endgeno y los trastornos del estado de nimo. Por ltimo, se analizarn las estrategias para modificar los (alterados) ritmos circadianos como potenciales opciones teraputicas.

2. Neurobiologa del sistema circadiano


Casi todas las funciones fisiolgicas y del comportamiento en los seres humanos son rtmicas. Como ejemplos, podemos mencionar los patrones de secrecin de hormonas como la prolactina, la corticotropina, el cortisol, la hormona del crecimiento o la melatonina, el patrn del ciclo sueo-vigilia, la temperatura corporal central, la funcin tiroidea, la excrecin urinaria o la reactividad del msculo liso bronquial. Estos ritmos permiten al organismo sincronizar procesos endgenos y anticipar las fluctuaciones peridicas en su entorno, con el fin de obtener un resultado ptimo para enfrentarse a ellos de forma eficaz. En los seres humanos y en otros mamferos, todos los ritmos circadianos son generados por un reloj interno o marcapasos. Anatmicamente, el reloj biolgico se encuentra localizado en el ncleo supraquiasmtico (NSQ) del hipotlamo anterior2. Estos ritmos endgenos son ligeramente diferentes del ciclo de 24 horas (por lo general, ms prolongados), por lo que precisan la sincronizacin diaria con este ciclo circadiano de 24 horas mediante zeitgebers o

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temporizadores. La luz es el principal zeitgeber del NSQ y llega a este ncleo directamente a travs de los fotorreceptores de las clulas ganglionares de la retina a travs del tracto retino-hipotalmico e, indirectamente, a travs de otras vas. La actividad de las neuronas del NSQ tambin est modulada por vas serotoninrgicas (5-hidroxitriptamina [5HT]) que ascienden de los ncleos del rafe3 y por la melatonina segregada en la glndula pineal4. Adems de la luz, tambin hay otros posibles zeitgebers no lumnicos, como el ejercicio, la temperatura, el sueo, la oscuridad y los nutrientes, que pueden cumplir esta funcin, aunque de forma menos potente que la luz, y que actan directa o indirectamente en el NSQ para sincronizar su actividad rtmica. La destruccin del NSQ, ya sea experimentalmente en los animales o como consecuencia de una enfermedad en los humanos, altera la capacidad de expresar el ritmo circadiano5.

2.1. La melatonina
La melatonina es una sustancia endgena sintetizada por la glndula pineal (epfisis, en la denominacin clsica) mediante acetilacin y posterior metilacin de la serotonina6. En condiciones normales, la melatonina es sintetizada durante la noche. La melatonina traduce para el organismo la seal nocturna en forma de duracin nocturna de secrecin hormonal. La secrecin de melatonina es inhibida por la luz percibida por la retina, que informa al NSQ, verdadero reloj biolgico circadiano, el cual, a travs de una va polisinptica, inhibe la secrecin de la hormona en la glndula pineal7. No obstante, la melatonina tambin puede sintetizarse en zonas extraepifisarias, como la retina, las plaquetas, el tubo digestivo, etc.8. La melatonina es la hormona responsable de la regulacin de diversos ritmos circadianos, como el del sueo-vigilia, la temperatura corporal, los cambios cclicos de la presin arterial, as como los ritmos estacionales, por ejemplo, los relacionados con la reproduccin de algunos mamferos9, y los aspectos inmunolgicos relacionados con la edad10. El papel de la melatonina como hormona cronobitica es clave en el mantenimiento de los ritmos circadianos de los seres vivos. Diversos estudios epidemiolgicos han puesto

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de manifiesto que los individuos sujetos a cambios en sus turnos de trabajo que producen alteraciones de su ritmo de luz-oscuridad son ms propensos a presentar distintos tipos de alteraciones de tipo hormonal, trastornos del sueo, alteraciones alimentarias, trastornos cardacos y digestivos, as como trastornos depresivos11.

3. Gentica del ritmo circadiano


Los genes que codifican los elementos esenciales del reloj circadiano en los mamferos incluyen los Per1, Per2 y Per3, la Npas2, los Clock, los Cry1 y Cry2 y los Bmal112. Las protenas codificadas por estos genes son parte de un bucle circadiano autorregulatorio que incorpora genes activadores y supresores. Toda la secuencia de activacin-desactivacin de genes dura aproximadamente 24 horas. La luz acta a travs de la retina y del NSQ estimulando la expresin de los genes Per1 y Per2. Mientras que los genes que codifican los Clock y los Bmal1 estn permanentemente activados, la expresin de los genes Per y Cry es rtmica; es mxima en la primera parte del da13. A pesar de que el reloj circadiano principal se encuentra en el NSQ, todos estos genes se expresan por el resto del cerebro y en otros rganos del cuerpo, donde funcionan como relojes perifricos que responden a zeitgebers no luminosos. Estudios realizados en animales de experimentacin apoyan la implicacin de los genes circadianos en la regulacin del estado de nimo. Recientemente, se ha reconocido la participacin de la GSK3b en la regulacin del reloj circadiano; adems, esta enzima es una de las dianas teraputicas del litio14. Estudios realizados en pacientes con alteraciones del nimo, especialmente con trastorno bipolar, han identificado diversos polimorfismos en algunos genes circadianos, por ejemplo, el polimorfismo T3111C del gen Clock. Aunque diversos estudios15 no han encontrado diferencias en la frecuencia allica entre pacientes con historia de depresin mayor y controles sanos, el genotipo CC se ha asociado con una mayor gravedad del insomnio, una mayor frecuencia de recurrencias y una menor necesidad de sueo en pacientes bipolares16. Tambin parece existir una asociacin del Bmal1 y el Per3 con el trastorno bipolar17. Por ltimo, los pacientes bipolares con el genotipo TT de la GSK3b parecen presentar una menor edad de inicio del trastorno bipolar y una menor respuesta

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al litio que los pacientes con los genotipos CC o TC18. Estudios recientes sugieren que los genes Per2, Npas2 y Bmal1 se asocian a un mayor riesgo de trastorno afectivo estacional (TAE). Adems, combinaciones allicas de algunos polimorfismos de estos genes pueden llegar a aumentar diez veces el riesgo de TAE19. De todas formas, pese a todos los resultados obtenidos en pacientes con trastorno bipolar, la investigacin que relaciona los genes circadianos con los trastornos del estado de nimo todava se encuentra en una fase inicial.

del estado de nimo

4. Alteraciones del ritmo circadiano en los trastornos

Las anomalas en los ritmos circadianos constituyen un elemento clave en la fisiopatologa de la depresin y, de hecho, pueden determinar la respuesta al tratamiento farmacolgico. Las alteraciones de los ritmos circadianos en la depresin mayor, en particular en la depresin unipolar, ya fueron descritas por primera vez hace aos20. Diversas evidencias apoyan el papel de los relojes biolgicos en los trastornos del estado de nimo. Por una parte, algunos pacientes con trastornos afectivos sufren ciclos regulares de recurrencia de los episodios de alteracin del estado de nimo. Otros pacientes tambin muestran marcados cambios de humor a lo largo del da, pues estn ms deprimidos a primera hora de la maana y el estado de nimo se normaliza conforme avanza el da21. De hecho, un patrn de peor estado de nimo por la maana constituye unos de los criterios del Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales para la depresin mayor del subtipo melanclico. Por otra parte, una minora de pacientes presenta un patrn de gravedad opuesto conocido como variacin diurna inversa22. En sujetos sanos tambin se ha observado un empeoramiento en el estado de nimo por la tarde en comparacin con la maana23. Otras formas de depresin tambin presentan este tipo de patrn de oscilacin del estado de nimo24. Por ejemplo, en el TAE, los pacientes experimentan episodios de depresin mayor que se inician a principio del invierno, seguidos de perodos de remisin o incluso de hipomana durante la primavera25. Tambin se pueden observar variaciones diurnas y

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estacionales en las tasas de suicidio26, incluso en lugares del mundo con climas tan distintos como Australia27 y Groenlandia28. Los pacientes con depresin presentan oscilaciones no slo en su estado de nimo, sino tambin en su temperatura corporal. Un aumento nocturno de la temperatura corporal es la anomala ms frecuente del ritmo circadiano observada en la depresin29,30, y en general esta alteracin se normaliza con la mejora clnica31. Aunque no se ha confirmado en todos los estudios, tambin se ha observado en muchos pacientes deprimidos un avance de fase en el patrn de 24 horas de la temperatura corporal32. La secrecin mxima de cortisol se produce, en sujetos sanos, a primera hora de la maana y, a continuacin, hay una disminucin progresiva a lo largo del da, de modo que el punto ms bajo se alcanza por la tarde-noche. Un metaanlisis realizado sobre los niveles de cortisol en la depresin puso de manifiesto un aumento de la secrecin de cortisol y un inicio ms temprano del primer episodio de secrecin de cortisol, en consonancia con un avance de fase en el ritmo circadiano de cortisol20. Varios estudios tambin han observado alteraciones en el patrn de secrecin de melatonina en la depresin. Hasta el momento, el hallazgo ms consistente ha sido la menor concentracin sangunea de melatonina y un avance de fase o una tendencia hacia un avance de fase del ritmo circadiano de la melatonina en los individuos con una depresin mayor33,34. Sin embargo, esta observacin no ha sido confirmada en todos los estudios35. Por otra parte, en pacientes bipolares y en su descendencia parece existir una modificacin en la sensibilidad de la melatonina al efecto supresor de la luz36.

4.1. Ciclo sueo-vigilia y depresin


El ciclo sueo-vigilia es el ritmo circadiano ms evidente en el ser humano. Los trastornos del sueo constituyen un caracterstica destacada de la depresin37. Los estudios epidemiolgicos estiman que entre el 50% y el 90% de los pacientes diagnosticados de depresin refieren quejas sobre la calidad del sueo38. Las alteraciones ms frecuentes

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son las dificultades para dormir, las frecuentes interrupciones del sueo y el despertar precoz a primera hora de la maana. El insomnio no es slo una experiencia subjetiva, sino que tambin se refleja en una alteracin en la arquitectura del sueo39, consistente en: Una alteracin en la continuidad y la duracin del sueo. Una reduccin de las ondas lentas del sueo (SWS). Una reduccin de la latencia hasta la fase inicial del movimiento rpido de ojos (REM). Un aumento de la proporcin de sueo REM en la primera parte de la noche. Un aumento de la cantidad total de sueo REM. Un mayor nmero de movimientos oculares durante los perodos REM (densidad REM)40.

Estudios electroencefalogrficos realizados en pacientes con depresin describen una tendencia a que las anormalidades del sueo REM se resuelvan con la mejora clnica23, e incluso se ha observado una normalizacin total despus de un tratamiento clnicamente eficaz41. Sin embargo, otros estudios mencionan la persistencia de sueo REM y anomalas en las SWS durante la remisin42. Las alteraciones del sueo persistentes y/o residuales se han asociado a un mayor riesgo de recada43 y la persistencia de la reduccin de las SWS se asocia, asimismo, a episodios de recurrencia ms rpidos y ms frecuentes44. Se ha propuesto un modelo cronobiolgico para explicar las alteraciones del ciclo sueo-vigilia observadas en la depresin mayor45. Segn este modelo, la cantidad de SWS que aparece por la noche depende de la cantidad de vigilia previa, de la propensin al sueo durante el da y de la profundidad del sueo por la noche. ste es el llamado proceso S, que se acumula durante las horas de vigilia y disminuye por la noche. Un segundo proceso, el llamado proceso C, refleja el control circadiano de la propensin al sueo, que es mxima entre las 3 y las 5 horas de la maana y es mnima a las 4 de la tarde. La tendencia al sueo de cada individuo depende de la diferencia entre los procesos S y C, mientras que el despertar se produce cuando el proceso S es igual al

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C. En los individuos con depresin, parece que la disminucin de las SWS se debe a un deterioro en el proceso S, que ocasiona una disminucin de la acumulacin de sueo durante el da y una menor disipacin de SWS por la noche46. Por lo tanto, en pacientes con depresin, la SWS se reduce en las primeras fases del sueo no-REM, lo que permite una aparicin ms temprana del primer perodo REM. La privacin de sueo, que ha mostrado ser un rpido antidepresivo, aunque de forma transitoria y de corta duracin, puede inducir un incremento transitorio del proceso S a los niveles normales46.

5. L a a l te ra c i n d e l o s r it m o s c i rc a d i a n o s
como patognesis de la depresin mayor
Las anomalas observadas en los ritmos circadianos de los pacientes con depresin son muy variables e incluyen el avance o el retraso de fase de los ritmos, as como cambios en su amplitud. El avance de fase de los ritmos circadianos endgenos parece ser la anomala observada con mayor frecuencia. El acortamiento de la latencia de la primera fase REM despus de iniciarse el sueo y el despertar precoz sugieren la existencia de un avance de fase del ritmo circadiano de sueo-vigilia en la depresin. Otros hallazgos consistentes con este avance de fase de los ritmos endgenos observados en la depresin son el aumento de la secrecin de hormona adrenocorticotrpica en la madrugada y la elevacin nocturna de prolactina y de la hormona de crecimiento47,48. Hay dos posibles teoras para explicar esta alteracin de los ritmos circadianos en la depresin. Por una parte, las alteraciones del reloj biolgico a nivel molecular podran conducir a la disfuncin neurobiolgica, que a su vez puede ocasionar una depresin. Por otra parte, una de las principales alteraciones circadianas es la del ciclo sueo-vigilia, que puede dar lugar a insomnio que podra facilitar o agravar la depresin. En apoyo de esta ltima posibilidad est la evidencia de que el insomnio es un factor de riesgo para el desarrollo de depresin. De hecho, en un estudio realizado con 7.900 participantes de tres centros de una misma rea epidemiolgica se observ que el 40% de los individuos con insomnio y el 46% de los

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individuos con hipersomnia en los ltimos seis meses cumplan criterios para un trastorno psiquitrico; la depresin mayor era el diagnstico que ms frecuentemente se asociaba con los trastornos del sueo49. Cuando los participantes fueron reentrevistados un ao ms tarde, el 14% de los individuos con insomnio persistente haba presentado un nuevo episodio de depresin mayor, lo que representa un riesgo casi cuatro veces superior al de los individuos sin trastornos del sueo. Por el contrario, los individuos cuyo insomnio se haba resuelto antes del ao de seguimiento presentaban menos posibilidades de desarrollar una depresin. Utilizando el mismo conjunto de datos, Eaton et al.50 observaron que la presencia de insomnio en un determinado momento identificaba al 47% de los nuevos casos de depresin mayor en el ao posterior, y representaba un potente valor predictivo de todos los sntomas considerados en el anlisis. Un estudio prospectivo a largo plazo evalu la relacin entre el auto-informe de alteracin del sueo y la posterior aparicin de depresin en una muestra de 1.053 estudiantes de medicina que fueron seguidos durante ms de 40 aos51. El 12% de la muestra refiri la existencia de depresin clnica en algn momento de la edad adulta. Aquellos individuos que refirieron sntomas de insomnio en la facultad de medicina tenan un riesgo dos veces mayor de presentar una depresin clnica en comparacin con aqullos sin insomnio. Estos resultados sugieren que el insomnio en los adultos jvenes es un predictor de riesgo de depresin, que puede persistir durante al menos 30 aos. El insomnio es, adems, uno de los sntomas residuales de depresin ms comunes una vez alcanzada la remisin. En un estudio reciente realizado en pacientes en remisin tras finalizar al menos 20 semanas de tratamiento, el 22% de ellos refirieron insomnio de conciliacin, el 26% insomnio de mantenimiento, y el 17% despertar precoz52. El insomnio como sntoma residual tras un episodio depresivo aumenta el riesgo de recada y recurrencia53. Los trastornos del sueo se asocian adems con conducta suicida en pacientes con depresin mayor54. Por ltimo, se ha demostrado que los pacientes con depresin pueden mejorar notablemente de su trastorno afectivo con un correcto tratamiento del insomnio55. Todos estos datos apoyan un supuesto vnculo patogentico entre la alteracin del ciclo sueo-vigilia y la depresin mayor.

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Segn lo sugerido por Turek56, la expresin de la mayora de los ritmos en el mbito conductual, fisiolgico y bioqumico est regulado por la integracin de la informacin procedente de los ritmos circadianos y del estado sueo-vigilia del organismo. Por lo tanto, los centros de control circadianos y del sueo han evolucionado juntos para asegurar una correcta coordinacin entre los estmulos internos y los estmulos ambientales externos a fin de optimizar la supervivencia de la especie. Por lo tanto, parece probable que la alteracin en el ciclo sueo-vigilia pueda desincronizar diversos ritmos endgenos, que luego, a su vez, pueden conducir a una depresin. En cualquier caso, la asociacin de insomnio y depresin no plantea dudas desde el punto de vista clnico, ya que los sujetos con insomnio son ms propensos a presentar depresin y los pacientes depresivos presentan, en ms del 80% de los casos, insomnio como sntoma dominante57.

6. El trastorno afectivo estacional


Los cambios estacionales en el estado de nimo, el apetito, el sueo y el funcionamiento diario se producen de manera fisiolgica en muchas personas. Si estas variaciones son de suficiente gravedad para cumplir los criterios para un episodio depresivo mayor, y ocurren peridicamente durante el otoo/invierno, pueden ser considerados como TAE. La prevalencia de TAE en la poblacin general es de entre el 2% y el 4% en los climas templados58 y parece que aumenta con la latitud norte59. El TAE es ms comn en las mujeres, con una ratio mujeres-hombres que oscila desde el 3,5 a 1 hasta el 9 a 1 en diferentes muestras60. El TAE es un trastorno con un perodo circanual y los pacientes con TAE presentan diversas alteraciones cronobiolgicas61, por lo que actualmente se supone que el TAE es un trastorno de los ritmos biolgicos estacionales62. Las alteraciones de los ritmos circadianos en pacientes con TAE incluyen alteraciones del sueo61, cambios cuantitativos y retrasos de fase en los patrones de secrecin de cortisol y melatonina63, aumentos en la temperatura nocturna corporal mnima acompaados de un retraso de fase de su ritmo de 24 horas64. La hormona circadiana melatonina parece estar implicada en la patognesis del TAE, ya que pacientes con TAE presentan un ritmo estacional de melatonina ms pronunciado, una mayor secrecin de

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melatonina en invierno y retrasos de fase en el ritmo de 24 horas de melatonina65. Otra posible hiptesis para explicar la patognesis del TAE es que la disminucin de la luz ambiental durante el otoo/invierno ocasiona los sntomas del TAE en individuos predispuestos66. Por lo tanto, alargar el perodo lumnico mediante la exposicin del paciente a luz intensa antes del amanecer o al atardecer parece ejercer efectos antidepresivos67. Posteriormente, se ha propuesto que la mayora de los pacientes con TAE se deprimen en otoo/invierno debido a un retraso de fase en los ritmos circadianos en relacin con el ciclo sueo-vigilia (hiptesis de cambio de fase). Esta hiptesis supone que, en invierno, al amanecer ms tarde, se provoca un retraso en los ritmos circadianos endgenos en los pacientes respecto al reloj biolgico y al ciclo de sueo-vigilia68. Por lo tanto, proporcionar un avance de fase correctivo debera facilitar el reajuste de los ritmos endgenos con el ciclo sueo-vigilia. Asimismo, en pacientes con TAE, la exposicin a luz intensa por la maana ocasiona mayor efecto antidepresivo que la exposicin en cualquier otro momento del da. Igualmente, la mayora de los pacientes con TAE responden de forma preferente a la administracin de melatonina por la tarde/noche en comparacin con la administracin matinal68. Una consecuencia lgica de la hiptesis de cambio de fase es que la exposicin a la luz en el atardecer debera empeorar los sntomas en pacientes con TAE mediante un retraso del ritmo circadiano. Sin embargo, algunos estudios han demostrado que la exposicin a la luz intensa en el atardecer produce los mismos efectos antidepresivos que la exposicin por la maana69. Para resolver esta controversia, Lewy et al.68 han sugerido que, por lo general, el paciente con TAE presenta un retraso de fase, aunque existe un subgrupo de pacientes con un avance de fase. Esto sugiere que el momento del da en el que se administre melatonina o terapia lumnica debe ajustarse en cada paciente para obtener el cambio adecuado en los ritmos endgenos y as alcanzar los efectos teraputicos deseados.

7. Implicaciones

teraputicas de la alteracin de los ritmos circadianos en los trastornos depresivos

Dado que al menos en un subgrupo de pacientes con depresin se produce una alteracin de los ritmos circadianos habituales, es posible tratar a estos pacientes mediante

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intervenciones capaces de inducir un cambio de fase en el sistema circadiano, de modo que se restablezcan los patrones rtmicos habituales. Estas intervenciones pueden consistir en estrategias tanto farmacolgicas como no farmacolgicas. Entre las estrategias no farmacolgicas hay que destacar la privacin de sueo, la terapia lumnica, la terapia electroconvulsiva (TEC) y la estimulacin magntica transcraneal.

7.1. Estrategias no farmacolgicas


La privacin total de sueo posee un efecto antidepresivo rpido y eficaz70. Tambin pueden realizarse variaciones de la privacin total de sueo, como la privacin selectiva del sueo REM y la privacin parcial de sueo, especialmente en la segunda mitad de la noche, aunque la eficacia de la privacin total de sueo parece ser superior70. Sin embargo, el efecto teraputico de la privacin de sueo no dura ms que unos cuantos das y slo es eficaz en menos del 50% de los pacientes70. La terapia lumnica es el tratamiento de eleccin para el TAE, donde su xito ha llevado a la conclusin de que es la mejor aplicacin clnica del concepto de ritmo circadiano en psiquiatra. En un metaanlisis realizado sobre este tema, se sugiere que la terapia lumnica en el TAE y en la depresin no estacional conlleva una reduccin significativa de la gravedad de los sntomas depresivos. Por el contrario, la terapia lumnica como tratamiento coadyuvante de los frmacos antidepresivos no parece ser eficaz en los pacientes con depresin no estacional71. Tanto la TEC72 como la estimulacin magntica transcraneal73 producen un aumento significativo de la latencia REM. La TEC adems normaliza el ritmo circadiano de la temperatura corporal en pacientes con depresin74 y reduce la produccin de melatonina75. Estos tratamientos antidepresivos no farmacolgicos probablemente actan en el ciclo sueo-vigilia y en otros sistemas circadianos.

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7.2. Estrategias farmacolgicas


En lo que respecta a las estrategias farmacolgicas, parece que los frmacos antidepresivos y eutimizantes afectan los ritmos circadianos76. Los antidepresivos tricclicos mejoran la continuidad del sueo suprimiendo el sueo REM, aumentando la latencia REM o reduciendo el porcentaje de sueo REM en un intento por normalizar la alteracin en la arquitectura del sueo observada en pacientes con depresin. En este sentido, se ha demostrado que la disminucin de la latencia REM predice una correcta respuesta al tratamiento con antidepresivos tricclicos, especialmente con amitriptilina77, mientras que la eficacia antidepresiva de los distintos frmacos se ha relacionado con su capacidad para suprimir el sueo REM. Estas observaciones sugieren que la supresin del sueo REM es un mecanismo clave para conseguir la eficacia clnica de los frmacos antidepresivos78. La serotonina liberada en el NSC por las vas ascendentes procedentes de los ncleos medios rafe modula la sensibilidad de las neuronas a la luz79. La fluoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina, modula la actividad del reloj circadiano biolgico a travs de avances de fase de las neuronas del NSQ80 y aumenta la expresin de los genes Clock y Bmal1 en el hipocampo81, un rea del cerebro particularmente importante en los trastornos del estado de nimo. Curiosamente, la administracin crnica pero no aguda de fluoxetina es lo que ocasiona la mayor expresin de genes circadianos del hipocampo81. Por otra parte, el litio parece alargar en roedores el perodo de los ritmos circadianos82 y el perodo de activacin neuronal en cultivos de neuronas del NSC de manera dependiente de la dosis83, as como inhibir la GSK3b, que acta como regulador del reloj circadiano14. Adems, otro eutimizante, el cido valproico, modifica la expresin de algunos genes circadianos de la amgdala84. Aunque en estos momentos todava no podemos afirmar que las propiedades antidepresivas y eutimizantes de estos frmacos se producen va el sistema de reloj endgeno, esto parece ser una posibilidad.

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La melatonina posee propiedades cronobiticas tanto en roedores como en humanos85. Por lo tanto, debido a la existencia de alteraciones de los ritmos endgenos en los trastornos depresivos, se ha supuesto un efecto antidepresivo de la hormona pineal. Sin embargo, en los escasos estudios en los que se administr melatonina a pacientes depresivos se observ una mejora del sueo, pero no de los sntomas depresivos86 ni tampoco un efecto potenciador del efecto antidepresivo en pacientes con depresin resistente87. Por el contrario, la agomelatina, un compuesto con propiedades agonistas de los receptores melatonrgicos MT1 y MT2 y propiedades antagonistas en los receptores 5HT2C88, y con una elevada expresin en el NSQ89, presenta propiedades antidepresivas en estudios preclnicos y clnicos90-93. Adems, la agomelatina regula el ciclo sueo-vigilia y restablece los ritmos circadianos en modelos animales. De hecho, la agomelatina resincroniza los ritmos circadianos en ratas mantenidas en oscuridad constante94, restablece el patrn de actividad en un modelo animal de retraso de fase del sueo95 y tambin normaliza los cambios en el peso corporal, en la actividad locomotora, en la actividad del eje hipotlamopituitario-adrenal (HPA) y en la temperatura corporal inducidos por el estrs en modelos animales de depresin96. En pacientes con depresin mayor, un reciente estudio polisomnogrfico ha demostrado que la agomelatina aumenta la duracin de las SWS y normaliza la arquitectura del sueo a lo largo de la noche97. En un estudio comparativo entre la venlafaxina y la agomelatina en pacientes con depresin mayor, se ha observado que la agomelatina ocasiona una mejora ms importante y precoz de las medidas subjetivas de la calidad del sueo98. Todos estos datos son indicativos del potencial de la agomelatina para restablecer los ritmos circadianos, incluyendo las alteraciones del ciclo sueo-vigilia, lo que podra explicar sus propiedades antidepresivas. Cabe sealar que los datos experimentales indican que el efecto antidepresivo de la agomelatina no slo est mediatizado por su accin melatoninrgica en los receptores MT1 y MT2, sino que tambin depende de propiedades antagnicas sobre el receptor 5HT2C99. Esto podra explicar la falta de eficacia antidepresiva de la melatonina exgena, que slo acta en los receptores MT1 y MT2. Propiedades de la agomelatina Resincroniza los ritmos circadianos en ratas mantenidas en oscuridad constante. Restablece el patrn de actividad en un modelo animal de retraso de fase del sueo.

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Normaliza los cambios en el peso corporal, en la actividad locomotora, en la actividad del eje HPA y en la temperatura corporal inducidos por el estrs en modelos animales de depresin.

Regula el ciclo sueo-vigilia. Aumenta la duracin de las SWS. Normaliza la arquitectura del sueo a lo largo de la noche.

8. Conclusiones
La cuestin de si los ritmos endgenos anormales causan depresin o si la depresin conlleva alteraciones en los ritmos endgenos sigue siendo motivo de controversia. En la actualidad, es evidente que algunas personas con depresin presentan anomalas en sus ritmos circadianos. Sin embargo, no se ha demostrado una relacin de causalidad entre la alteracin de los ritmos endgenos y la depresin, aunque existen algunas evidencias en este sentido. No obstante, la mejora clnica de algunas formas de depresin tras la aplicacin de estrategias que intentan manipular los ritmos circadianos apoya la idea de que las anomalas circadianas observadas en pacientes con depresin pueden constituir un componente bsico de la fisiopatologa de esta enfermedad. Se han identificado los mecanismos moleculares y genticos implicados en la fisiologa del reloj circadiano. Las anormalidades funcionales de estos elementos pueden estar implicadas en las alteraciones circadianas que se producen en la depresin mayor, como parece ocurrir en otras enfermedades, como las metablicas100,101. Al menos para el trastorno bipolar existen en la actualidad nuevas evidencias sobre la relacin entre la alteracin del estado de nimo y las variantes polimrficas de los genes implicados en los ritmos biolgicos. Un mayor conocimiento derivado de la investigacin en este campo puede llevar a una comprensin ms clara de la etiopatogenia de los trastornos del estado de nimo y al desarrollo de nuevas estrategias teraputicas ms eficaces en aras de mejorar los efectos teraputicos del tratamiento.

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DEPRESIN Y RITMOS CIRCADIANOS

5.

OTROS TRASTORNOS PSIQUITRICOS Y RITMOS CIRCADIANOS


Luis Caballero Martnez
Servicio de Psiquiatra, Hospital Universitario Puerta de Hierro. Departamento de Psiquiatra. Universidad Autnoma de Madrid. Madrid

1. Introduccin
Las anomalas de ritmos circadianos han sido objeto de atencin creciente en los ltimos aos en diversos transtornos psiquitricos, adems de la depresin unipolar1,2. En la revisin realizada por este autor en MEDLINE se encontraron referencias a alteraciones de ritmos circadianos en los siguientes diagnsticos neuropsiquitricos: depresin unipolar, trastorno bipolar, trastorno afectivo estacional (TAE), trastorno disfrico de la fase lutenica tarda, depresin en nios y adolescentes, esquizofrenia, demencias (enfermedades de Alzheimer y Huntington), enfermedad de Parkinson, trastorno por dficit de atencin (TDA) e hiperactividad, trastorno de estrs postraumtico (TEPT), trastorno de los ritmos circadianos del sueo, sndrome de piernas inquietas, narcolepsia, epilepsia, trastorno por atracones de comida nocturnos, alcoholismo, abuso de drogas y fatiga en la esclerosis mltiple. Las alteraciones y variaciones de los ritmos circadianos debidas a la edad (nios, adolescentes y ancianos), al consumo no dependiente de alcohol, de antidepresivos y de benzodiazepinas, al ejercicio fsico, al sedentarismo y a otras causas igualmente han sido objeto de publicaciones que tambin se revisan aqu. Las anomalas de los ritmos circadianos pueden ser causa o consecuencia de los trastornos psiquitricos a los que se asocian3. En todo caso, la elevada frecuencia con la que se ob-

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servan alteraciones circadianas en las enfermedades psiquitricas y la mejora sintomtica observada en muchos pacientes cuando se corrigen sugieren que intervenciones en el sistema circadiano ofrecen posibilidades teraputicas psiquitricas especficas.

2. Biologa de los sistemas circadianos y su relacin


con los trastornos psiquitricos
Se sabe que la mayora de las funciones fisiolgicas, metablicas y conductuales de los seres vivos experimentan ritmos circadianos de actividad-reposo (o vigilia-sueo) 4. Estos ritmos de ciclo diario se regulan y organizan mediante el programa endgeno de un marcapasos o reloj circadiano que regula muchos, si no todos, los ritmos diarios de los mamferos y del ser humano5,6. Por un lado, los ritmos circadianos sincronizan las actividades de los organismos con las fluctuaciones peridicas del entorno; por el otro, integran y organizan el medio interno. La sincronizacin externa tiene una importancia neta para la supervivencia y la adaptacin al medio de individuos y especies; la sincronizacin interna asegura la coordinacin de los cambios peridicos que se operan en cada organismo. Los ritmos circadianos se caracterizan por tres medidas diferentes: duracin (tau), amplitud o diferencia entre el valor mximo y el mnimo (nadir) y posicin de fase del ritmo (acrofase). Estas tres medidas permiten comparar las alteraciones observadas en los trastornos psiquitricos y en otros. Anatmicamente, el reloj circadiano est situado en el ncleo supraquiasmtico (NSQ) del hipotlamo anterior, sobre el quiasma ptico. En ausencia de seales temporales peridicas (por ejemplo, en estancias prolongadas en cavernas o en bnkeres), el reloj circadiano se expresa en perodos que oscilan cada 24,2 horas. Para mantener la regularidad de los ciclos de 24 horas, el reloj biolgico humano se sirve de distintos sincronizadores ( zeitgebers) externos e internos, como son la luz diurna (el parmetro ms importante) o la secuencia de las comidas y de los contactos sociales, que modifican el perodo y la fase de los ritmos circadianos5. El sistema nervioso central (SNC) recibe informacin lumnica directa a travs del tracto retinohipotalmico, e informacin indirecta a travs del tlamo y el tracto retinogeniculohipotalmico. El reloj circadiano integra varios parmetros de seal lumnica (tiempo de

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presentacin, duracin, irradiacin y longitud de onda) a travs de un ciclo dependiente de la dosis de 24 horas. La exposicin a la luz durante la noche hace que el reloj circadiano retrase la fase de los ritmos que controla y que reduzca la secrecin de melatonina por la glndula pineal7. Por el contrario, la exposicin a la luz durante la maana conduce a un adelanto de la fase biolgica. Una de las limitaciones de los estudios de alteraciones de los ritmos circadianos en trastornos psiquitricos resulta de la dificultad de disponer de buenos marcadores biolgicos, porque muchos estn influidos por factores que los enmascaran, tales como el sueo, el despertar, la comida y la temperatura. Algunas hormonas (como la melatonina y el cortisol) tienen una clara variacin circadiana y resultan directamente reguladas por el reloj biolgico; otras (como la hormona de crecimiento y la prolactina) estn reguladas por el sueo; finalmente, otras (como la hormona estimulante del tiroides [TSH]) lo estn por ambos factores8. El marcapasos circadiano es sensible a los efectos desplazantes de fase de sustancias como la melatonina9, que acta sobre los receptores especficos MT1 y MT2. La melatonina est implicada en la sincronizacin del reloj biolgico del ciclo da-noche y en la regulacin directa de la temperatura corporal. En condiciones normales, la melatonina se secreta por la glndula pineal segn un patrn de incremento nocturno controlado por el hipotlamo a travs de receptores betadrenrgicos10. Habida cuenta de su independencia del sueo y de que su secrecin se afecta poco por otros factores (excepto por la luz), la secrecin de melatonina suele considerarse un buen indicador circadiano. Numerosos estudios muestran que el reloj circadiano no es una propiedad emergente de sistemas multiorgnicos complejos, sino que est localizado en clulas concretas11. En las ltimas dcadas se han identificado una cantidad de genes marcapasos circadianos en organismos tan diversos como la Drosophila, el Xenopus o los monos5. En muchas especies, los genes marcapasos y sus protenas tienen lazos regulatorios de la transcripcin y la traslacin con controles de retroalimentacin positivos y negativos. Se ha observado que animales con sistemas marcapasos mutantes presentan ritmos circadianos aberrantes que incrementan el riesgo de enfermedades como cnceres inducidos por radiacin u obesidad, como si el metabolismo anmalo inducido en dichos animales disparase

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dichas patologas11. El ambiente maternal (por ejemplo, la nutricin, el estrs y los txicos que influyen en la madre) puede afectar el desarrollo del sistema circadiano del feto, modificando su ritmo y su secrecin de melatonina de adulto12. En modelos animales se ha comprobado 5 que el estrs prenatal sobre la madre tiene efectos profundos sobre la conducta de las cras cuando llegan a adultas, hacindoles presentar hiperactividad al estrs, ansiedad, vulnerabilidad a drogas, incremento de la inmovilidad en el test de natacin forzada o cambios profundos en la estructura del sueo. Estos cambios en los parmetros de vigilia-sueo y otros parmetros circadianos son semejantes a los encontrados en pacientes depresivos. Resulta tambin sugestivo el hecho de que el tratamiento con melatonina o agonistas de melatonina pueda revertir el efecto del estrs prenatal sobre conductas alteradas que se consideran equivalentes depresivos en animales (por ejemplo, el test de natacin forzada). Finalmente, genes especficos son responsables de la duracin de distintas fases circadianas en el ser humano. Por ejemplo, se han identificado variantes gnicas del reloj circadiano humano que determinan la preferencia por la actividad diurna o nocturna13 que podran tener una funcin en el desarrollo de trastornos afectivos como la depresin y el trastorno bipolar14. Igualmente, se han identificado polimorfismos asociados a los genes Clock que parecen tener una funcin importante en la evolucin cclica a largo plazo de las enfermedades afectivas15. A diferencia de los sistemas de estrs, cuyo valor adaptativo es reactivo, los sistemas circadianos tienen un valor predictivo, es decir, preparan al organismo para los cambios ambientales diarios. Estudios recientes en animales y en humanos5 muestran una estrecha relacin entre los sistemas circadianos y los sistemas de respuesta al estrs. La respuesta de un organismo al estrs agudo, por ejemplo, vara en funcin del momento del da en el que acta el agente que lo provoca. Una comprensin ms completa de esta correlacin podra tener implicaciones teraputicas y preventivas en enfermedades relacionadas con el estrs, como la enfermedad coronaria, la depresin y otras. Como se ver ms adelante, se han comenzado a investigar tambin otros trastornos psiquitricos desde este punto de vista.

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OTROS TRASTORNOS PSIQUITRICOS Y RITMOS CIRCADIANOS

3. Trastornos
afectivos

de los ritmos circadianos y trastornos

Las variables fisiolgicas que se alteran de modo circadiano en la depresin son, entre otras muchas, el perfil diario de varias hormonas (corticotropina, cortisol, prolactina, hormona de crecimiento, TSH y melatonina), la temperatura corporal, la excrecin de diversos metabolitos en la orina y la secuencia temporal y la estructura del sueo1,2,16. Tres aspectos principales se distinguen en la alteracin de los ritmos circadianos de la depresin17: alteracin por adelanto o retraso de fase de los ritmos respecto del ciclo de vigilia-sueo, disminucin de la amplitud del ciclo, variaciones en la temporizacin de un da con otro. No obstante, la alteracin circadiana en la depresin tiene una naturaleza compleja que se va conociendo progresivamente. Los siguientes aspectos al respecto estn hoy bien establecidos17: Un subgrupo de pacientes deprimidos presenta anomalas circadianas en el nimo, el sueo, la temperatura y la secrecin neuroendocrina. Los pacientes con TAE muestran una incapacidad para adaptar sus ritmos circadianos a los cambios de estacin anual. Hay mejoras muy importantes en los trastornos afectivos como respuesta a modalidades teraputicas que actan sobre los ritmos circadianos. Se han descubierto mutaciones en los genes temporizadores que aceleran o retrasan los ritmos circadianos. Las alteraciones con ciclos de 24 horas en la depresin mayor y el TAE pueden deberse a una alteracin de los genes temporizadores que los regulan. En pacientes con trastorno depresivo mayor, es muy comn la disregulacin del eje hipotlamo-pituitario-adrenal, as como el incremento de la secrecin de glucocorticoides en el nadir del ritmo circadiano, asociado a un avance de fase en la secrecin de cortisol16. El hecho de que distintos ritmos biolgicos estn alterados en la depresin sugiere que el marcapasos circadiano de los pacientes depresivos es disfuncional, aunque la naturaleza de la disfuncin no se conozca todava con exactitud. Su identificacin y la delimitacin gentica de los fenotipos ms sensibles a la alteracin de los ritmos circadianos podran, al menos tericamente, ayudar al diagnstico precoz de la depresin2. Por otro lado, la mejora
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de muchas depresiones cuando se corrigen teraputicamente las anomalas circadianas que se les asocian sugiere que dichas anomalas son un componente central de la fisiopatologa depresiva. Por ejemplo, el adelanto provocado del ciclo de vigilia-sueo podra explicar los efectos teraputicos de la privacin completa del sueo, con o sin tratamiento combinado con antidepresivos. Desde el punto de vista clnico, la asociacin entre depresin y ritmos circadianos se ha estudiado sobre todo en los trastornos de sueo por cambio de turno18,19 y en el jet lag20. La manifestacin tpica del jet lag (insomnio durante el horario de sueo local, fatiga diurna, disminucin de la concentracin, irritabilidad y depresin leve) se atribuye a una desincronizacin transitoria del reloj biolgico hasta que ste se ajusta a las condiciones ambientales del nuevo huso horario. Entre otros transtornos afectivos, se observan cambios en los ritmos circadianos que se asemejan a los observados en el jet lag, lo cual apoya la hiptesis de que la desincronizacin de los ritmos circadianos y los fenmenos propios del jet lag podran tener una funcin importante en la exacerbacin de otros trastornos psiquitricos20.

4. O tros

trastornos afectivos: trastorno bipolar, trastorno afectivo estacional, trastorno disfrico de la fase lutenica tarda, depresin en nios y ancianos
Trastorno bipolar. En pacientes bipolares es frecuente observar cmo la disregulacin de los ciclos de vigilia-sueo precipita fases manacas o depresivas en pacientes estabilizados o perpeta sntomas en pacientes que ya los presentaban21. La identificacin de anomalas de los ritmos circadianos (vigilia-sueo, ritmos hormonales, etc.) en el trastorno bipolar puede tener especial utilidad para la identificacin de endofenotipos de este trastorno, porque los ritmos circadianos son una funcin derivada evolutivamente en todos los organismos22. A diferencia de los pacientes depresivos unipolares, en los depresivos bipolares la duracin del sueo REM (movimientos oculares rpidos) suele acortarse al comienzo de la noche y alargarse al final23. Como consecuencia de ello, se producen diversas interferencias en el sueo no-REM y despertares durante el

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OTROS TRASTORNOS PSIQUITRICOS Y RITMOS CIRCADIANOS

sueo REM que, de este modo, resulta menos eficaz24. Una amplia evidencia cientfica apoya la existencia de una relacin entre los ritmos de vigilia-sueo y de luz-oscuridad con el estado psicopatolgico de los pacientes bipolares. Lo que se observa habitualmente es la elevacin del nimo por exposicin a la luz y por la privacin de sueo23. En la clnica, se observa con frecuencia que la privacin de sueo tiene una accin antidepresiva en los pacientes bipolares y que puede disparar un episodio manaco en un paciente bipolar eutmico. Del mismo modo, la reposicin del sueo nocturno tiene efectos antimanacos en los pacientes bipolares. Todos estos hechos apoyan la hiptesis de que un control estricto del ciclo vigilia-sueo y de la exposicin diaria a la luz-oscuridad podra tener una accin estabilizadora sobre los trastornos bipolares que podra utilizarse teraputicamente. Un caso publicado por Wirz-Justice et al.25 muestra que tratamientos cronobiolgicos no farmacolgicos que combinan noches largas (sueo alargado en la oscuridad) y terapia lumnica diurna podran ser una opcin para el tratamiento de los bipolares cicladores rpidos y resistentes al tratamiento. Trastorno afectivo estacional (TAE). El TAE es una forma de trastorno recurrente bipolar o depresivo que se caracteriza por la aparicin anual de trastornos depresivos durante el otoo-invierno y su remisin o la aparicin de episodios hipomanacos o manacos durante la primavera-verano. El TAE representa el 10% de los trastornos afectivos y afecta al 2-5% de la poblacin general en pases con climas templados del hemisferio norte26. Un estudio mostr que los TAE tienen un adelanto de fase de sueo y un mal ajuste al ciclo de 24 horas27. En la ltimas dos dcadas han proliferado estudios acerca de los mecanismos patofisiolgicos de esta enfermedad, que se concibe hoy como un trastorno complejo que implica alteraciones en diversos sistemas de neurotransmisin noradrenrgica, serotonrgica y dopaminrgica y que se debe a la interaccin de varios factores de vulnerabilidad en distintos niveles, con varios patrones genticos subyacentes y con diversos factores ambientales28,29. Los registros actigrficos han representado un avance metodolgico muy importante en la investigacin de los TAE y han permitido saber que se acompaan de anomalas cronobiolgicas especficas, como son el aplanamiento de los niveles de actividad, el retraso de los ritmos circadianos y la alteracin de los patrones del sueo. Un estudio

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de 200530 encontr en un grupo de pacientes con TAE una reduccin de un 33% del nivel de actividad total en relacin con los normales, una reduccin de un 43% en los niveles de actividad diaria (del amanecer al anochecer), una reduccin del 6% en la amplitud relativa del ciclo de vigilia-sueo, un retraso de 55 minutos en la aparicin del pico del ciclo y una disminucin del 5% en la eficiencia del sueo. En este mismo estudio, se comprob que la terapia lumnica era capaz de corregir todos estos cambios y que se derivaba de ello una clara mejora en los sntomas psicolgicos de la depresin. Los nios con TAE tienen una alteracin de los ritmos circadianos comparables a los nios con depresin no estacional y diferentes de los observados en los adultos31. Trastorno disfrico de la fase lutenica tarda. Tanto la privacin precoz de sueo como la privacin tarda pueden ayudar a corregir los trastornos de los ritmos circadianos del sueo en el trastorno disfrico de la fase lutenica tarda, aunque ninguno de los dos correlacionan con mejora clnica del trastorno en un estudio32. Sin embargo, un ensayo clnico controlado con diseo cruzado33 mostr que la terapia lumnica, tal y como se aplica en el TAE, alivia claramente los sntomas del trastorno disfrico de la fase lutenica tarda. Trastornos depresivos en nios y ancianos. Los nios y adolescentes deprimidos se caracterizan por alteraciones especficas de los ritmos circadianos que varan en funcin de la edad y el gnero34. Por otro lado, el 30% de las personas de edad presentan un insomnio como consecuencia de los cambios de la regulacin circadiana que fragmenta el ciclo de vigilia-sueo. La fortaleza de estos ciclos puede reforzarse manejando la exposicin a la luz (con un umbral de efecto en 3.000 lux) y a la actividad, lo cual posibilita la alternativa de tratamiento no farmacolgico de los trastornos del sueo en los ancianos35,36.

5. Sistema

melatonrgico, trastornos afectivos y otros trastornos psiquitricos

La secrecin de melatonina est considerada un indicador de los factores circadianos que podran influir en los trastornos del nimo37-39. En lo que concierne a los trastornos afectivos,

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OTROS TRASTORNOS PSIQUITRICOS Y RITMOS CIRCADIANOS

el hallazgo ms consistente es el de niveles bajos de melatonina en pacientes depresivos unipolares y bipolares y en el trastorno disfrico premenstrual, con una tendencia asociada al avance de fase40. Un estudio ha sugerido que podra existir una vulnerabilidad en la seal de melatonina endgena en sujetos predispuestos a la depresin y una anomala en la duracin de la seal en los pacientes con depresin endgena41. Los patrones de secrecin de melatonina estn tambin alterados en diversos trastornos psiquitricos, entre los que se incluyen el TAE, el trastorno bipolar, la depresin unipolar, los trastornos de la conducta alimentaria, el trastorno disfrico de la fase lutenica tarda, la esquizofrenia, el trastorno de angustia y el trastorno obsesivo compulsivo 42.

6.

Trastornos del sueo como expresin de la alteracin de los ritmos circadianos en la depresin y otros trastornos psiquitricos

Los trastornos del sueo se consideran un sntoma cardinal de la depresin endgena43. Se estima que el 90% de los pacientes con depresin se queja de la calidad de su sueo17. Una de las explicaciones que pueden darse a la asociacin trastornos del sueo-depresin es la frecuente comorbilidad de la depresin con la ansiedad y el aumento de activacin que caracteriza a muchos pacientes depresivos. Desde una perspectiva circadiana, el sueo de los pacientes deprimidos parece un sueo normal, con ritmos de temperatura y de sueo REM adelantados de fase2. Muchas de las regiones cerebrales implicadas en la depresin lo estn tambin en la regulacin del sueo y el despertar, y no resulta extrao que en la depresin se observen desplazamientos de fase del ciclo vigilia-sueo, reduccin de la amplitud del sueo o alteraciones derivadas de procesos dependientes de estos ciclos17, 44-47. Aunque se ha cuestionado recientemente, el despertar precoz se considera clsicamente un sntoma especfico de la depresin endgena48. El insomnio, la hipersomnia, el despertar precoz, la reduccin de la eficiencia del sueo y la reduccin de la latencia REM se observan

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tambin en pacientes bipolares49 y preceden con frecuencia a las recadas en fase manacas o depresivas50. Los estudios polisomnogrficos de pacientes deprimidos muestran la desorganizacin interna del sueo en el 40-60% de los pacientes ambulatorios y en el 90% de los pacientes hospitalizados51. Aunque un metaanlisis52 no identific una variable macroarquitectnica nica que discriminase entre pacientes deprimidos y sanos o controles psiquitricos, se observa con frecuencia en pacientes depresivos una reduccin de la latencia del primer episodio de sueo REM, un incremento de densidad de los REM, una reduccin del sueo profundo de onda lenta, un incremento de los despertares nocturnos y una disminucin de la cantidad total de sueo48,17. Estas observaciones, junto al hecho de que muchos antidepresivos inhiben el sueo REM, dieron lugar a la teora de que el acortamiento de la latencia REM forma parte del proceso patolgico de la depresin53. El insomnio de conciliacin, las interrupciones del sueo nocturno, el despertar precoz y el sueo poco reparador en la depresin son fenmenos diferentes de la disminucin de la latencia del sueo REM17, de tal modo que, mientras el acortamiento de la latencia de sueo REM parece un proceso patognico en la depresin, el insomnio puede representar un mecanismo adaptativo eficiente para tratar de mejorar el estado de nimo depresivo. Las alteraciones del sueo en la depresin pueden ser marcadores de rasgo o de estado54,55. Estudios recientes han mostrado que el acortamiento de la latencia REM y el dficit de ondas lentas son variables dependientes del estado56. No est claro si estas anomalas se deben a cambios en la regulacin del sueo adquiridas o se asocian, ms bien, a una vulnerabilidad gentica para la depresin57. En todo caso, parecen tener un valor predictivo sobre los resultados de la depresin58. Otros estudios han mostrado que los trastornos depresivos mayores estn asociados a una ruptura en la organizacin del ritmo ultradiano en el electroencefalograma de sueo59. Se han propuesto varios modelos tericos para explicar la presencia de las anomalas del sueo en la depresin: el modelo de dos procesos de sueo, el balance entre la hormona liberadora de la hormona de crecimiento y la hormona liberadora de corticotropina y el modelo de interaccin recproca de la regulacin entre el sueo REM y no-REM17. Las manipu-

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OTROS TRASTORNOS PSIQUITRICOS Y RITMOS CIRCADIANOS

laciones teraputicas del ciclo vigilia-sueo mediante la privacin de sueo o el avance de fase son capaces de aliviar la sintomatologa depresiva, y los antidepresivos ms eficaces suprimen el sueo REM. Todo lo anterior apoya la existencia de una estrecha relacin bidireccional entre el trastorno del sueo y la depresin.

7 . Trastornos del ritmo circadiano del sueo


El sueo es una funcin homeosttica regulada por ritmos circadianos, que se activa con mayor eficacia si tiene un ciclo on/off regulado por marcapasos circadianos. El control de esta funcin parece estar en un centro hipotalmico que explica la interaccin entre los impulsos circadianos y homeostsicos como procesos oponentes60 con interacciones recprocas en el rea preptica ventrolateral (APV) y el ncleo tuberomamilar (NTM) del hipotlamo. Al amanecer, las clulas del NTM se liberan del control inhibitorio y se activan por el SNC; al atardecer, se activa la APV y se inhibe el NTM. Los trastornos del ritmo circadiano del sueo son una categora separada de trastornos del sueo61 que incluye el retraso o avance de fase de sueo, el jet lag y el trastorno de sueo debido a cambio de turno laboral. Todos ellos resultan del desajuste entre los sistemas circadianos endgenos de vigilia-sueo y las demandas externas al respecto. Para algunas personas, estos desajustes no representan un problema funcional relevante; para otras, en cambio, representan insomnio, hipersomnia, somnolencia, fatiga y deterioro funcional. El diagnstico de estas entidades segn el Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales51 requiere: un patrn disruptivo persistente del sueo que se asocia a excesiva somnolencia o insomnio debido a desajuste entre el patrn requerido por el ambiente y el patrn endgeno, con consecuencias clnicas, no asociado a otro trastorno del sueo o psiquitrico y no debido a sustancias. El tipo por retraso de fase de sueo consiste en un patrn persistente de comienzo tardo del sueo y despertar, con incapacidad para dormir y despertar segn un patrn ms temprano. El tipo jet lag se asocia a somnolencia y vigilia inapropiadas para el tiempo local, cuando se han atravesado recientemente varios usos horarios. Se presenta sobre todo en viajes al oeste que retrasan el ciclo, y suelen acusarse ms a partir de los 50 aos de edad. El tipo debido a cambio de turno laboral consiste en

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insomnio durante el perodo de sueo principal, o somnolencia excesiva durante el perodo de vigilia, asociado a un cambio de turno laboral nocturno. Tambin se acenta con la edad, se corrige mejor adaptndose al tiempo en la direccin del reloj y se trata con medidas de higiene del sueo, por ejemplo, fragmentando el sueo en dos perodos antes o despus del turno laboral, con modafinil (Food and Drug Administration) o ajustando la luz. Los cambios en los ritmos circadianos debidos a adelanto o retraso de fase afectan a funciones cardiovasculares, gastrointestinales y hormonales, y tambin a la cintica de muchos psicofrmacos, lo cual obliga a evaluar sus efectos sobre la vida activa de los pacientes62. El sndrome por retraso de fase se trata mejor que los dems63 mediante reprogramacin del sueo para adaptarlo y sincronizarlo con el ciclo local mediante el cumplimiento de un horario estricto. El tratamiento con exposicin a la luz en la maana o incluso con melatonina puede ser til y, a veces, necesario. El sndrome de avance de fase es ms raro y, aunque no se ha estudiado bien ningn tratamiento en esta condicin, la exposicin a la luz vespertina y la melatonina por la maana pueden ser tiles. Se han identificado marcadores genticos familiares de trastornos de sueo por adelanto de fase64. Los trastornos mdicos o psiquitricos coexistentes con trastornos por adelanto o retraso de fase del sueo deben tratarse antes o simultneamente con el trastorno del sueo. Finalmente, el uso regular de melatonina puede ser necesario en algunas personas que tratan de mantener un ritmo de vigilia-sueo determinado y diferente del natural en ellos.

8. Alteraciones

de los ritmos circadianos en otros trastornos psiquitricos

Se han encontrado alteraciones de los ritmos circadianos en otros muchos trastornos psiquitricos como antecedente o consecuencia de ellos. A continuacin se resume la literatura cientfica al respecto. Enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y otras enfermedades neuropsiquitricas. La frecuencia de las anomalas de los ritmos circadianos en ancianos supera el 50% y se pueden clasificar en cuatro categoras: grave (no se distinguen los lmites entre el da y la noche), de libre

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OTROS TRASTORNOS PSIQUITRICOS Y RITMOS CIRCADIANOS

deambulacin, por disminucin de la amplitud circadiana y por acentuacin del ritmo ultradiano 65. Con el envejecimiento normal, tienen lugar cambios moderados de los ritmos circadianos, pero los pacientes con enfermedad de Alzheimer presentan cambios ms profundos que pueden dar lugar a una alteracin importante de los ritmos de vigilia-sueo. Los trastornos de los ciclos de sueo son una de las causas principales de institucionalizacin de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, lo cual representa un problema clnico y teraputico de primera magnitud. La agitacin de muchos pacientes institucionalizados por demencia tiene tambin un importante componente circadiano 66. El estudio de los ritmos circadianos en las personas con enfermedad de Alzheimer sugiere que su alteracin no es una consecuencia de factores generales sino de factores especficos y, por lo tanto, es susceptible de tratamiento 67. La acetilcolina desempea un papel activo en el mantenimiento del sueo normal necesario para la consolidacin de la memoria declarativa. Niveles bajos de acetilcolina durante el sueo de onda lenta parecen crticos para la consolidacin de la memoria declarativa, lo cual sugiere la existencia de un ritmo circadiano en la transmisin colinrgica central que modula el proceso de la memoria y que requiere niveles altos durante el despertar y reducidos durante el sueo de onda lentas. De lo anterior se deriva que la prescripcin de inhibidores de la colinesterasa para estimular la transmisin colinrgica central habra de respetar las fluctuaciones circadianas naturales de acetilcolina, porque si interfiere con la actividad colinrgica nocturna podra inducir trastornos de sueo y aadir problemas de memoria 68. Un estudio sobre la liberacin circadiana de cortisol en pacientes con las enfermedades de Parkinson y Alzheimer mostr un perfil ultradiano diferencial entre las dos entidades y secreciones pulstiles posiblemente asociadas a la disminucin de la expresin gnica de receptores de mineralcorticoides en el hipocampo en la enfermedad de Parkinson y a su incremento compensador de la prdida neural en la enfermedad de Alzheimer 69. La enfermedad de Huntington cursa con frecuencia con un patrn de vigilia-sueo alterado que parece ser un elemento importante de la etiopatogenia de la enfermedad, cuyos marcadores genticos se han comenzado a estudiar hace pocos aos70.

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El anlisis de la microestructura del sueo en pacientes de epilepsia nocturna del lbulo frontal, una enfermedad autosmica dominante, mostr un incremento en la inestabilidad del sueo y la relacin entre fragmentacin del sueo, las crisis motoras nocturnas y los sntomas diurnos que caracterizan a dicha enfermedad71. Trastorno por dficit de atencin (TDA). Un estudio reciente ha mostrado la estrecha asociacin existente entre un polimorfismo del mecanismo del reloj circadiano y el TDA del adulto72. Narcolepsia. En la narcolepsia tiene lugar un fuerte ritmo ultradiano de vigilia-sueo cada cuatro horas y perodos de sueo REM y no-REM cada dos horas que dominan el ritmo de vigilia-sueo. Sin embargo, otros componentes circadianos, como la temperatura corporal, la secrecin endocrina o la somnolencia subjetiva, estn conservados73. Se dispone de modelos matemticos de sueo que han mostrado que la intensidad de la interaccin del sueo REM y no-REM es el hecho ms caracterstico de la narcolepsia y que pueden explicar el comienzo del sueo REM y las variaciones del ciclo de sueo REM/no-REM en esta enfermedad74. Esquizofrenia. La clase de frmaco antipsictico con la que se trata a los pacientes puede determinar los trastornos de los ciclos de vigilia-sueo observados en la clnica de la esquizofrenia. Los pacientes tratados con clozapina parecen presentar ciclos de actividad-descanso ms ordenados y con menos anomalas circadianas que los tratados con antipsicticos tpicos75. Sndrome de piernas inquietas y movimientos peridicos de miembros. Estos dos trastornos se presentan con mucha ms frecuencia al principio de la noche y disminuyen exponencialmente con los ciclos de sueo a lo largo de ella, lo cual sugiere una influencia circadiana anmala. Esta influencia parece incluir el metabolismo de la dopamina y la actividad de las neuronas dopaminrgicas del rea A11 y vas espinales especficas76. El cuadro clnico y las variaciones circadianas que caracterizan a este sndrome son muy constantes en un individuo dado de una noche a otra77.

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OTROS TRASTORNOS PSIQUITRICOS Y RITMOS CIRCADIANOS

Fatiga en la esclerosis mltiple. Parece existir una correlacin muy relevante entre la fatiga que caracteriza a algunos pacientes de esclerosis mltiple y la presencia de ciclos anmalos de sueo debidos a alteraciones circadianas que pueden presentarse en esta enfermedad78.

Trastorno de estrs postraumtico (TEPT). La alteracin de los ritmos circadianos de cortisol en el TEPT est bien documentada79. En nios nacidos de madres afectadas de TEPT se identifica una disminucin de los niveles de cortisol y otras alteraciones cronobiolgicas. Es posible que esta alteracin se adquiera mediante programacin del metabolismo glucocorticoide en la exposicin intratero o como respuesta a la conducta maternal en los primeros aos de la vida del nio80.

Alcohol y drogas. El consumo agudo y crnico de alcohol tiene varios efectos cronobiolgicos en el ser humano y en los animales, por alteracin de la secuencia temporal de dichos ritmos, que recuerda a la inducida por los antidepresivos. Posiblemente este efecto se debe a una influencia directa sobre el marcapasos biolgico e implica al sistema serotonrgico y otros81. El consumo crnico de etanol disminuye la reactividad del marcapasos circadiano al estmulo lumnico agudo y sugiere que las alteraciones cronobiolgicas en el alcoholismo humano se deben, en parte, a la alteracin de la funcin del marcapasos circadiano82. En bebedores crnicos, la secrecin de melatonina est disminuida en los perodos de privacin, bien como consecuencia del efecto txico a largo plazo del alcohol en el reloj biolgico, bien por su efecto inhibitorio directo sobre la glndula pineal. Los mecanismos son diferentes en cada caso, pero parecen interrelacionados entre s 83. Aunque no estn bien estudiados, se sabe desde hace tiempo que otras drogas diferentes del alcohol tambin modifican los ritmos cronobiolgicos 84. Algunas benzodiazepinas naturales presentes en diversas plantas que forman parte de la nutricin humana normal pueden codeterminar cronotipos 65.

Sndrome de ingesta nocturna de comida. Este sndrome se caracteriza por un retraso en el patrn circadiano de la ingesta que despierta al paciente y altera se-

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cundariamente su patrn de sueo, por lo dems normal, es decir, con un horario de comienzo y final y un curso semejante a los controles normales85,86. Ejercicio fsico y sedentarismo. Muchos componentes del ejercicio fsico estn estrechamente relacionados con la curva de temperatura corporal, que tiene un pico a principios de la noche. No obstante, el tiempo ptimo para el ejercicio fsico no depende slo de los ritmos endgenos, sino tambin de la naturaleza e intensidad del ejercicio, de las condiciones ambientales y del tipo cronobiolgico individual87. En un estudio que comparaba el ritmo circadiano y la calidad de sueo en atletas y en personas sedentarias sometidas a cambio de turno laboral diurno/nocturno, se observ que la actividad actigrfica del sueo era mayor en los atletas y que el tiempo de acrofase de stos era ms tardo en el perodo de cambio de turno laboral88.

9. Antidepresivos y alteraciones del sueo


Muchos estudios han mostrado que los antidepresivos modifican la arquitectura del sueo e influyen sobre la duracin y la calidad del mismo debido, probablemente, a sus efectos sobre los sistemas de neurotransmisin cerebral 89,90,91. El efecto sobre la serotonina (5HT) y la norepinefrina de los distintos antidepresivos podra, en parte, explicar los efectos diferenciales que tienen los diversos antidepresivos sobre el sueo. Las sustancias con accin agonista 5HT1A se han relacionado con la accin supresora sobre el sueo REM; los agonistas 5HT2 y los antagonistas alfa-2-adrenrgicos se han relacionado con la discontinuidad en el sueo; los bloqueos alfa-1-adenrgico e histaminrgico sobre receptores H1 se han relacionado con la facilitacin del sueo 56. Los estudios polisomnogrficos han mostrado2 que los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) pueden ocasionar cuatro tipos de alteraciones de los ritmos circadianos: retraso de fase de sueo, avance de fase de sueo, alteracin del ciclo vigilia-sueo de 24 horas y patrn de vigilia-sueo. Los dos efectos agudos ms importantes de los ISRS y de la venlafaxina sobre el sueo REM son la reduccin de la cantidad total de sueo REM y el retraso en la entrada en el primer ciclo REM56. El momento de la administracin de los antidepresivos parece importante para este efecto, de modo que la administra-

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cin nocturna (previa al dormir) no parece proporcionar las concentraciones plasmticas capaces de suprimir el sueo REM. Un incremento de rebote en el sueo REM se ha descrito tambin cuando se retiran la fluoxetina y el citalopram en la clnica. Tambin se ha descrito un efecto estimulador en pacientes deprimidos y en voluntarios sanos con ISRS que parece responsable de la fragmentacin del sueo, del incremento del estadio 1 de sueo ligero, del incremento de las interrupciones del sueo y del tiempo despierto durante la noche, que se han relacionado con el efecto agonista 5HT2 que presentan los ISRS56. Aunque no se dispone de ninguna comparacin directa entre los distintos antidepresivos triccicos, la clomipramina y la imipramina parecen ser los que tienen el mayor efecto supresor del sueo REM92, observado, sobre todo, tras algunos das de tratamiento. Como en el caso de los ISRS, este efecto disminuye tras la administracin continuada del frmaco56. La trimipramina, sin embargo, tiene un menor efecto supresor del sueo REM que las anteriores, debido probablemente a su menor actividad sobre la recaptacin, pero se asocia a mayor eficiencia de sueo, disminucin de la latencia REM y perodos de sueo ms largos93. Dado el variado perfil receptorial que tienen los tricclicos entre s, es comprensible que tengan diferentes efectos sobre el sueo. Las acciones anticolinrgicas, histaminrgicas y sobre los 5HT2 son las asociadas ms frecuentemente a los efectos sedativos y sobre el sueo. Los inhibidores de la monoamino oxidasa incrementan la latencia de sueo, disminuyen la calidad del sueo y aumentan su fragmentacin nocturna92, aunque existen diferencias notables entre unos y otros en lo que se refiere a la supresin del sueo REM y a otros efectos caractersticos sobre el sueo90. La mianserina produce una mejora en la continuidad del sueo y una supresin del sueo REM que se ha relacionado con su accin antagonista alfa-1-adrenoceptora y 5HT2. La mirtazapina tambin mejora la continuidad del sueo merced, probablemente, a su accin bloqueante sobre los receptores 5HT294. La reboxetina es un inhibidor de la recaptacin de la noradrenalina y la 5HT que suprime el sueo REM, pero no tiene efectos sobre la

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continuidad del sueo56. El bupropin suprime el sueo REM en algunos estudios, aunque en otros parece intensificarlo94,95. En la mayora de los pacientes en tratamiento con antidepresivos (excepto con nefazodona), se incrementa la ratio de sueo delta (o razn entre la actividad elctrica de onda lenta en el primer y segundo ciclo de sueo) 56. Frente a los estudios sobre los efectos polisomnogrficamente demostrados de los antidepresivos en la arquitectura del sueo de los pacientes deprimidos, otros trabajos han tratado de estudiar el efecto subjetivo sobre el sueo en dichos pacientes, porque es un hecho probado que las medidas clnicas difieren con frecuencia de los resultados de los registros polisomnogrficos96,97. En la mayora de los ensayos clnicos controlados con antidepresivos, el sueo es slo una variable secundaria que se evala a travs de un diario de sueo autoinformado o con procedimientos semejantes. La escala de evaluacin de la depresin de Hamilton (HAM-D) incluye tres tems sobre el insomnio precoz, medio y tardo. Tambin se dispone de escalas especficas90 como el cuestionario de evaluacin del sueo de Leeds (LSEQ) 98 y otras, aunque pocos estudios clnicos con antidepresivos las incluyen de modo sistemtico. Aunque la mayora de los pacientes tratados con ISRS mejoran su calidad de sueo con el paso del tiempo en tratamiento90, la sensacin subjetiva de calidad de sueo pobre es frecuente en esos pacientes, y se admite como una razn de prescripcin de hipnticos. Un hecho llamativo en los ensayos clnicos con ISRS es que aproximadamente el 25% de los pacientes refieren insomnio durante el ensayo92, aunque tambin se ha descrito somnolencia en otros casos, sobre todo con dosis altas56. La amitriptilina, la clomipramina, la dotiepina y, en menor medida, la imipramina, la desipramina y la nortriptilina se asocian habitualmente a sedacin y facilitacin del sueo56. Las propiedades sedantes de los tricclicos suelen asociarse sobre todo a su accin histaminrgica92, pero existe una alta variacin intraclase que va desde la mayor accin reconocida sobre la continuidad del sueo de la amitriptilina a la clomipramina, que es menos sedante. La mirtazapina se asocia a mejoras significativas en la escala LSEQ, especialmente en lo que concierne a la induccin del sueo y a la frecuencia de perodos subjetivos de despertar nocturno99. La trazodona mejoraba la calidad del sueo100 en mayor proporcin que otros antidepresivos y ms rpidamente que la mianserina en un estudio56.
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OTROS TRASTORNOS PSIQUITRICOS Y RITMOS CIRCADIANOS

En resumen, parecen deseables antidepresivos con efecto positivo sobre los trastornos del sueo que se asocian a los trastornos psiquitricos que se tratan con estos frmacos, especialmente sobre la percepcin subjetiva de la calidad del sueo y la ausencia de somnolencia diurna. Del mismo modo, seran deseables frmacos capaces de inducir efectos polisomnogrficos objetivos de reversin de las anomalas de la arquitectura del sueo de los trastornos psiquitricos, como son la disminucin de la latencia REM o la disminucin de la cantidad de sueo de ondas lentas. Un antidepresivo ideal en este sentido tendra que facilitar el comienzo del sueo, contribuir a su continuidad y a la sensacin de sueo reparador al despertar38. A la vez, debera contribuir a reorganizar el sueo REM y el sueo de onda lenta durante la depresin clnica y en los perodos asintomticos entre episodios depresivos. Nuevos frmacos, como la agomelatina, un agonista de receptores de la melatonina 1 y 2 y antagonista de los 5HT2c, con una accin cronobitica profunda y compleja y efectos especficos sobre el sueo, ofrecen una posibilidad completamente nueva y prometedora en este sentido101. Si en el futuro se impondrn en esta indicacin sobre los frmacos bsicamente monoaminrgicos con los que se trata la depresin y otros muchos trastornos psiquitricos es todava una cuestin abierta.

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6.

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Juan Gibert Rahola
Departamento de Neurociencias, Facultad de Medicina, Universidad de Cdiz

1. Introduccin
La depresin unipolar es una enfermedad grave con una elevada prevalencia en la que concurren factores genticos, del neurodesarrollo y ambientales. A la variedad e intensidad de sus sntomas se une la variabilidad de stos en el transcurso de la enfermedad y la comorbilidad con otras patologas. Los mecanismos neurobiolgicos responsables de esta patologa son extremadamente complejos y, para su tratamiento, disponemos de diversos frmacos, con mecanismos de accin primarios, que van desde una extrema selectividad sobre un sistema de neurotransmisin nico a los que actan sobre varios sistemas simultneamente, pero cuya efectividad, en trminos generales, no alcanza los niveles de satisfaccin deseables. Quizs el problema radique en que la aproximacin a su tratamiento siempre ha sido la misma, nicamente a travs de los mecanismos monoaminrgicos.

2. Limitaciones de los antidepresivos actuales


Los antidepresivos de que disponemos actualmente, aunque son eficaces en la mayora de los pacientes, tienen muchas limitaciones, entre las que cabra destacar sus efectos indeseables, que no se alcance la remisin completa de los sntomas en la mayora de los pacientes, el relativamente elevado porcentaje de pacientes resistentes al tratamiento

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(aproximadamente un 30%) y que la tasa de recadas en tratamientos prolongados es considerable1. Es evidente que no se ha resuelto de forma definitiva el tratamiento farmacolgico de la depresin y que contina la necesidad de disponer de nuevos antidepresivos ms eficaces, en el sentido de aumentar el nmero de pacientes que respondan al tratamiento y lograr mayores tasas de remisin con menos efectos secundarios. Otra limitacin importante que tienen los antidepresivos actuales es el tiempo necesario para que aparezca la accin teraputica, que puede demorarse hasta 3-6 semanas, aunque en algunos aparece la respuesta en la segunda semana de tratamiento. Esta latencia se ha atribuido a cambios adaptativos en los mecanismos neuronales, como la desensibilizacin de receptores, alteraciones de la cascada de transduccin y expresin gnica, induccin de la neurognesis y modificaciones de la arquitectura sinptica y procesos de sealizacin2, aunque no hay consenso sobre cul es el mecanismo responsable real de esta latencia. Conocer bien estos mecanismos sera fundamental para el desarrollo de nuevos antidepresivos1. El otro gran tema que limita la eficacia de los antidepresivos es la comorbilidad de estos pacientes. En su extensa revisin, Millan1 considera que las patologas comrbidas ms frecuentes con la depresin son: Sntomas ansiosos: trastornos de ansiedad y de impulsividad. Abuso de drogas y psicosis. Dficits cognitivos: demencia. Alteracin de los patrones del sueo. Ruptura de los ritmos circadianos. Enfermedad de Parkinson y cerebrovasculares. Sntomas y enfermedades somticas: Obesidad, diabetes y osteoporosis. Disfuncin sexual. Enfermedades cardiovasculares y hepatitis. Dolor crnico.

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En teora, un frmaco que acte sobre varios mecanismos debera ser ms eficaz que un frmaco selectivo para tratar una depresin con un cuadro comrbido. Sin embargo, este frmaco ideal est todava por disear, ya que algunos de los que disponemos actualmente, aunque acten por varios mecanismos, pueden mejorar algunos sntomas, pero empeorar otros (disfuncin sexual, alteracin de los patrones del sueo).

3. Bsqueda de nuevos antidepresivos


En el desarrollo de nuevos antidepresivos debemos tener en cuenta tres aspectos fundamentales: el impacto de secuenciar el genoma humano3, el papel de los mecanismos monoaminrgicos frente a los no monoaminrgicos en la patognesis y tratamiento de la depresin1 y el papel de los frmacos de accin mltiple frente a los selectivos.

3.1. El genoma humano


La depresin es una enfermedad compleja, heterognea y multifactorial, desencadenada por factores genticos, del desarrollo y del entorno, por lo que no es probable que est relacionada con un nico gen4, aunque es posible que haya subpoblaciones de pacientes ms especficas (endofenotipos). Podra haber varios genes epistticos que interactuaran y contribuiran con un pequeo efecto cada uno de ellos5. Secuenciar el genoma ha abierto nuevas perspectivas en la bsqueda de frmacos para el tratamiento de la depresin. Sin embargo, estos nuevos avances en la gentica de la depresin se basan en unos aspectos muy concretos y es posible que influyan en el desarrollo de otros nuevos1.

3.1.1. Polimorfismos de las protenas que controlan los niveles cerebrales de los antidepresivos La metabolizacin de los antidepresivos tiene lugar, fundamentalmente, en el hgado y depende de diversos isoenzimas del citocromo P450, muchos de los cuales presen-

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tan polimorfismos. Dependiendo de los alelos expresados, puede variar la velocidad de metabolizacin de los antidepresivos, por lo que existe la posibilidad de genotipar a los pacientes para optimizar los tratamientos. Sin embargo, este proceso es variable, ya que muchos de estos frmacos son catabolizados por varios isoenzimas y depende de factores tanto fisiolgicos (edad, sexo) como externos (fumar), por lo que este procedimiento puede no ser tan fcil como parece. En este proceso de catabolizacin tambin participa la glucoprotena P (localizada en la barrera hematoenceflica), que controla tanto el acceso de los antidepresivos al cerebro como sus concentraciones cerebrales. Por ejemplo, esta protena rechaza a la amitriptilina, a flexinoxan y a varios antagonistas de los receptores NK1 de las neurocininas. Tambin se encuentra localizada en el intestino y es modulada por algunos inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS), como la paroxetina y otros antidepresivos. Asimismo, y al igual que los isoenzimas antes mencionados, presenta polimorfismos y es codificada por un gen de resistencia a mltiples frmacos. Consecuentemente, su genotipacin nos da informacin para la prescripcin y desarrollo de antidepresivos que puedan ser afectados o que afecten su actividad.

3.1.2. Polimorfismos de las protenas que median las acciones de los antidepresivos Los polimorfismos no se limitan a las protenas que limitan las acciones de los antidepresivos, ya que tambin los presentan las protenas que median su actividad. De todas ellas, destacaremos los polimorfismos del transportador de la 5-hidroxitriptamina (5HT) en su regin promotora, ya que, adems de poder estar relacionados con diversas caractersticas clnicas y neurobiolgicas de la enfermedad, influyen en el efecto de los antidepresivos. El alelo corto se ha asociado a una menor respuesta y mayores efectos indeseables de los ISRS, mientras que el alelo largo lo estara con una mayor eficacia teraputica. Una posible explicacin, an no confirmada totalmente, radicara en la observacin de que los pacientes homozigotos para el alelo corto mostraran una disminucin de la disponibilidad de receptores 5HT1A; la activacin de estos receptores parece

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ser fundamental para la accin antidepresiva de los ISRS. Sin embargo, aunque se han detectado otros polimorfismos en este transportador, no se ha establecido su relacin con la eficacia de los antidepresivos. Adems, es posible que polimorfismos de otras protenas (receptores 5HT1A, factor neurotrfico derivado del cerebro [BDNF]) tambin puedan influir en el efecto de los ISRS y otros antidepresivos. Por este motivo, es necesario tener en cuenta el polimorfismo de muchos genes para predecir la respuesta a estos frmacos. Todos estos aspectos tambin deben tenerse en cuenta para el desarrollo de frmacos que puedan actuar a travs de estos mecanismos.

3.1.3. Marcadores genticos (gen de la triptfano hidroxilasa) Podra ser posible encontrar marcadores genticos (genes susceptibles) ms firmemente asociados con un aumento de riesgo de depresin que en el caso del transportador de serotonina. Dichos genes no representaran, necesariamente, posibles dianas teraputicas. La nica excepcin es la triptfano hidroxilasa, enzima limitante en la sntesis de 5HT. El polimorfismo funcional his441arg (sustitucin de la histidina por arginina) en el gen de la triptfano hidroxilasa 2 tiene como consecuencia una importante disminucin de la sntesis central de 5HT. El polimorfismo de este alelo y de otros nucletidos se encuentra muy elevado en la depresin mayor y est relacionado con una menor respuesta a los ISRS. Se ha propuesto que el aumento de la actividad de este enzima podra ser de utilidad en algunos pacientes deprimidos. El genoma humano seguramente permitir descubrir otras dianas teraputicas hasta ahora desconocidas que nos ayudarn en el tratamiento de la depresin. El futuro, adems de frmacos ms efectivos, de accin ms rpida, mejor tolerados y de mayor espectro de accin, quizs se desplace desde tratamientos sintomticos a nuevos frmacos que prevengan la aparicin de la depresin en pacientes vulnerables utilizando marcadores adecuados o que curen esta patologa1.

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3.2. El papel de los mecanismos monoaminrgicos


Las monoaminas desempean un papel fundamental en el tratamiento de la depresin, ya que estn implicadas en el mecanismo de accin de todos los antidepresivos comercializados6; es difcil entender cmo puede actuar un nuevo antidepresivo mediante un mecanismo no monoaminrgico. Hay tres posibilidades: 1. A travs de sistemas que controlen el estado de nimo independientemente de los monoaminrgicos, pero no hay ningn frmaco de estas caractersticas.

2. A travs de mecanismos previos a los monoaminrgicos y que conduzcan a ellos, como los antagonistas de los receptores de neuroquinina-1 (NK1), que aumentan indirectamente la actividad de las proyecciones crtico-lmbicas7.

3. Actuando posteriormente a los monoaminrgicos. Un ejemplo hipottico podran ser las clulas piramidales glutamatrgicas inervadas por fibras monoaminrgicas en el crtex prefrontal 8, en el cual los antidepresivos actuaran en los receptores glutamatrgicos postsinpticos. A este nivel postsinptico, e independientemente del sistema que estimule o inhiba las neuronas, tambin podramos intervenir a nivel intracelular sobre la cascada de seales implicadas en la regulacin del humor, entre las que se encuentran las protenas cinasas A, C y G, protenas postsinpticas que interactan y controlan la actividad de los receptores acoplados a protenas G (GPCR), factores de transcripcin, genes efectores inmediatos y neurotrofinas como el BDNF1.

3.3. El papel de los frmacos de accin mltiple frente a los selectivos


Una de las cuestiones primordiales que nos hemos de plantear al disear de un nuevo antidepresivo es si queremos un frmaco selectivo o que acte sobre unas dianas perfectamente establecidas. Si nos decidimos por esta segunda opcin, es

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decir, por dianas seleccionadas y no indiscriminadas, podemos obtener frmacos que sean eficaces sobre sntomas especficos y que tengan menor latencia de accin. Si, por el contrario, nos decidimos por la primera, debemos saber cul es la diana especfica sobre la que debemos dirigirnos para lograr un efecto teraputico adecuado.

3.3.1. Dianas llave Evidentemente, no existe una diana nica que solvente el problema de la depresin. Hay varias dianas posibles sobre las que podemos actuar con relativa facilidad1: Receptores de monoaminas: 5HT1A, 5HT2C. Transportador de la serotonina. Isoforma cerebral de la triptfano hidroxilasa. Dianas intracelulares: protenas cinasas, factores de transcripcin y neurotrofinas.

A estas dianas podramos aadir los receptores de neuropptidos como los CRF1. Aunque disponemos de antidepresivos con mecanismo de accin nico con elevada eficacia en el tratamiento de la depresin, la investigacin de nuevos frmacos se dirige, en gran parte, a frmacos con accin mltiple que puedan cubrir un mayor abanico de sntomas al actuar sobre varias dianas simultneamente.

3.3.2. Frmacos con accin mltiple Aunque no sabemos exactamente cul es la neurobiologa de la depresin, los datos que implican a los sistemas monoaminrgicos son abrumadores. El mecanismo inicial de todos los antidepresivos de nuestro arsenal teraputico se basa en el incremento de los niveles extracelulares de monoaminas y los estudios realizados con precursores y tras deplecin indican que se necesita la integridad de estas vas para que los antidepresivos ejerzan su accin9. Dentro del arsenal teraputico del que disponemos

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actualmente, los antidepresivos pueden clasificarse en los que son de accin mltiple y los selectivos. Entre los primeros, debemos diferenciar a los tricclicos e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), cuya accin podramos denominar indiscriminada, de los ms modernos (venlafaxina, duloxetina, bupropin), diseados para tener una eficacia similar a los tricclicos, pero con menos efectos indeseables, debido a su perfil ms limpio, ya que no actan directamente sobre receptores, como hacen los tricclicos. Entre los selectivos, tambin encontramos diferencias, ya que hay ISRS que inhibe la recaptacin de serotonina y, en mucha menor proporcin, la de otras aminas, como es el caso de paroxetina, sertralina o fluoxetina, y los extremadamente selectivos, como escitalopram. No obstante, aunque se han obtenido notables ventajas con estos nuevos antidepresivos, no se cubren todos los objetivos necesarios, por lo que contina la bsqueda de molculas con nuevos mecanismos de accin.

4. Antidepresivos melatonrgicos
Como hemos dicho anteriormente, los frmacos utilizados en el tratamiento de la depresin unipolar tienen una serie de limitaciones, ya sea en cuanto a su eficacia o en cuanto a sus efectos indeseables. Los avances en el tratamiento de esta enfermedad, incluyen la bsqueda de nuevas aproximaciones, y una de ellas est relacionada con los ritmos circadianos. Se considera que algunos sntomas de la depresin estn relacionados con la desorganizacin de los ritmos homeostticos, ya que muchos pacientes depresivos presentan alteraciones de los ritmos circadianos, lo que se manifiesta por curvas de temperatura (medidas las 24 horas) y niveles de melatonina anormales. Por otra parte, entre un 40% y un 60% de los pacientes ambulatorios con depresin presentan alteraciones del sueo (despertar temprano, de conciliacin o fragmentacin). Por este motivo, un antidepresivo que sea clnicamente eficaz, tenga pocos efectos indeseables y resincronice los ritmos circadianos podra ser muy til en el tratamiento de la depresin10.

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4.1. Ritmos circadianos y depresin


Aunque el tema de los ritmos cicardianos y la depresin ha sido ampliamente tratado en otro captulo de este libro, haremos un breve recordatorio de sus aspectos ms importantes. La desincronizacin de los ritmos circadianos y del sueo est ntimamente relacionada con la depresin, puesto que, en un nmero importante de pacientes depresivos, hay variaciones en el estado de nimo a lo largo del da, cambios en el apetito, una disminucin de la calidad del sueo, insomnio de despertar temprano, fragmentacin del sueo, disminucin del sueo de ondas lentas y aumento del sueo paradjico en la primera parte de la noche11,12. Sin embargo, las diferencias interindividuales son muy importantes, inestables y difciles de cuantificar. Adems, pueden ser potenciadas o desencadenadas por otros factores que acompaan la depresin, como el desempleo, el divorcio o la jubilacin, que tienden a desincronizar los ritmos circadianos11. La alteracin de los ritmos diurnos de la secrecin endocrina y del comportamiento puede ser el reflejo de una desorganizacin intrnseca del reloj circadiano (ncleo supraquiasmtico) y/o su desacople con seales sociales o de otro tipo13.

4.2. Ncleos supraquiasmticos y ritmos circadianos


Entendemos como ritmos circadianos los ciclos aproximados de 24 horas de los procesos fisiolgicos de los seres vivos, generados endgenamente pero modulados por seales temporales (zeitgebers, sincronizadores o marcadores de tiempo), como, por ejemplo, el ciclo de luz-oscuridad. Los ritmos cicardianos pueden definirse por tres criterios: Persistencia en condiciones constantes en un perodo aproximado de 24 horas. Capacidad de ser reajustados por la exposicin a un pulso de luz o de oscuridad. Compensados por la temperatura: se producen a la misma frecuencia en un rango de temperaturas.

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En los mamferos, el reloj circadiano central que regula el tiempo de sueo y vigilia, as como la mayora de los ritmos de 24 horas, es el ncleo supraquiasmtico, que est localizado en el hipotlamo14. Mientras que la expresin de la mayora de los ritmos de 24 horas depende primariamente del control del reloj circadiano en el sistema nervioso central, muchos otros ritmos dependen de si se est dormido o despierto15. As pues, la expresin de estos ritmos de 24 horas en la conducta, la fisiologa y la bioqumica depende de la integracin de las seales del reloj biolgico y de los sistemas sueo-vigilia del animal. En las enfermedades neurolgicas se observan frecuentemente alteraciones de los ritmos circadianos endocrinos y metablicos. Incluso hay sntomas de estas enfermedades que podran deberse, por lo menos en parte, a desincronizaciones de los ritmos de sueo-vigilia. Por su parte, estas alteraciones neurolgicas pueden, por s mismas, producir alteraciones del ciclo sueo-vigilia, produciendo un crculo vicioso15. La demostracin de la importancia de estos ncleos en la regulacin de los ritmos circadianos se hace manifiesta por numerosas pruebas experimentales. En ratas con restriccin de comida a las que se les haba producido una lesin de dichos ncleos, se observ una reduccin progresiva de la temperatura durante el ciclo de luz, mientras que no variaba la temperatura durante la fase de oscuridad16.

4.3. La melatonina
La melatonina es el principal regulador cronobitico y desempea una funcin fundamental en la coordinacin de los ritmos circadianos, estacionales y del sueo. Se sintetiza y libera en la glndula pineal bajo la modulacin del simptico17. El patrn temporal de secrecin de la melatonina se regula de forma estricta, con niveles altos por la noche, y su desincronizacin se relaciona con alteraciones de los patrones de la conducta, entre los que se encuentran la fragmentacin del sueo y, posiblemente, las alteraciones del estado de nimo1.

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Sus efectos son mediados por los receptores MT1 y MT2, que estn acoplados negativamente a la adenilciclasa mediante protenas G18.

4.4. Localizacin de los receptores melatonrgicos


Los estudios realizados en roedores mediante tcnicas autorradiogrficas con melatonina marcada con yodo radioactivo indican que la mayor concentracin de receptores de la melatonina se encuentra en la eminencia media y en el ncleo supraquiasmtico. Tambin hay concentraciones elevadas en el tlamo (ncleos paraventricular, anteroventral y reuniens, ncleos de la estra medullaris y parte medial del ncleo lateral habenular), hipotlamo (ncleo dorsomedial), subculo y rea postrema19. Estos estudios en animales de experimentacin se completan con los realizados en humanos y con la localizacin de estos receptores en reas relacionadas con los ritmos circadianos20. La expresin de los receptores melatonrgicos sufre variaciones de acuerdo con el reloj biolgico y el ciclo de luz-oscuridad. En un estudio realizado en ratones, se ha observado que los receptores MT1 estn sometidos a unos ritmos diurnos y circadianos. En los animales sometidos a un ciclo de luz-oscuridad, se observan niveles bajos de expresin durante el da, con un rpido aumento al inicio del perodo de oscuridad, coincidiendo con el brusco incremento de melatonina circulante. En animales sometidos a condiciones de oscuridad total, se produce un aumento de la expresin de los receptores a la mitad de la noche subjetiva y niveles menores durante el da. Estos resultados indicaran que, en estos animales, el ritmo de expresin de estos receptores est regulado tanto por la luz como por el reloj biolgico, pero a ritmos diferentes21. La importancia de estos receptores y su posible relacin con la depresin se ilustra en un estudio con ratones knockout, tanto machos como hembras, que carecan del receptor MT1 en comparacin con ratones normales. Se estudiaron diversos paradigmas experimentales y los ratones sin receptores MT1, mostraron un deterioro de

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la inhibicin prepulso. Las hembras normales mostraron mayor actividad en campo abierto que los machos, mientras que no hubo diferencias entre sexos en los animales knockout. Asimismo, estos ltimos mostraron una conducta ms ansiosa en campo abierto y en el paradigma de la natacin forzada estuvieron ms tiempo inmviles, lo que indica una conducta depresiva. Estas diferencias entre ambos grupos de ratones indican que la sealizacin mediada por los receptores MT1 es importante para el funcionamiento normal del cerebro y de la conducta 22.

4.5. Receptores 5HT2C y ritmos circadianos


La bsqueda de dianas especficas en el campo de las monoaminas afecta especialmente a los receptores serotonrgicos, especialmente a los 5HT2C. Estos receptores se expresan con elevada densidad en estructuras crtico-lmbicas, entre las que se encuentran la amgdala, el hipocampo, la sustancia gris periacueductal, el crtex frontal, los ganglios basales y otras estructuras implicadas en los dficits afectivos, motores y cognitivos caractersticos de la depresin. Antidepresivos como mianserina, mirtazapina y amitriptilina son antagonistas de este receptor, mientras que la administracin crnica de inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) produce su desensibilizacin. En contraposicin a los 5HT2A y 5HT2B, los receptores 5HT2C, a travs de interneuronas GABArgicas, ejercen un efecto inhibidor tnico sobre las vas ascendentes dopaminrgicas y noradrenrgicas frontocorticales, cuya actividad est disminuida en la depresin. De forma indirecta, su activacin disminuye la actividad de las proyecciones serotonrgicas1. La serotonina est relacionada con la regulacin de los ritmos cicardianos mediante sus acciones sobre el ncleo supraquiasmtico. Ejerce un papel importante, junto a aminocidos excitadores, en la va neural que media la transmisin de la informacin ftica al sistema circadiano, especialmente a travs de receptores 5HT2C localizados en el ncleo supraquiasmtico23. La expresin de estos receptores en el hipocampo sufre variaciones circadianas muy parecidas a las descritas anteriormente para los

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receptores de la melatonina 24, lo que apoya la hiptesis de su implicacin en la regulacin en los ritmos circadianos.

4.6. Agomelatina
Agomelatina es un antidepresivo con caractersticas nicas, un potente agonista de los receptores melatonrgicos y un antagonista de los receptores serotonrgicos 5HT2C.

4.6.1. Afinidad por receptores Agomelatina es un potente agonista de los receptores melatonrgicos MT1 y MT2 con unas constantes de inhibicin (ki) de 6,15 x 10 11 y 2,68 x 10 10 mol/l, respectivamente. Asimismo, es un antagonista de los receptores 5HT2C; su concentracin inhibidora 50 (concentracin a la que inhibe en un 50% la fijacin de un ligando) es de 2,7 x 10 7 mol/l, accin que se manifiesta especialmente en el crtex prefrontal, el hipocampo y la amgdala. Tiene muy poca afinidad por los receptores 5HT2A (ratas o humanos clonados) (ki < 5,0/5,3 mol/l) y 5HT1A (ki < 5,0/5,2 mol/l) y despreciable sobre otros receptores serotonrgicos. Sobre receptores MT1 y MT2 humanos clonados, agomelatina tiene la misma afinidad que melatonina (ki = 8,52 x 10 11 y 2,63 x 10 10 mol/l, respectivamente)10.

4.6.2. Resincronizacin y estabilizacin de los ritmos circadianos Dado que agomelatina es un agonista de los receptores melatonrgicos y el agonista endgeno de estos receptores es la melatonina, cuya funcin primordial es la sincronizacin de los ritmos circadianos, el primer punto que se ha de analizar es si agomelatina tiene alguna actividad sobre dichos ritmos.

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Existen diversos paradigmas experimentales para estudiar el efecto de una molcula sobre los ritmos circadianos. Los ms utilizados son los siguientes: Ciclo retrasado. Trastorno de sueo (rata infectada por tripanosoma). Ciclo avanzado de luz-oscuridad. Oscuridad total. Animales viejos. Estrs crnico psicosocial.

4.6.2.1. Ciclo retrasado En las personas, el sndrome de la fase retrasada del sueo se caracteriza por un retraso en el inicio del sueo y de la hora de despertar, y es una de las principales quejas de insomnio de conciliacin. En un paradigma experimental de fase del sueo retrasado en ratas, en el cual el inicio de la actividad nocturna se retrasaba varias horas, se estudi el efecto de la administracin de 1 mg/kg de melatonina, as como de 1 y 3 mg/kg de agomelatina durante 22 das, comparndolos con dimetilsulfxido. Tanto melatonina como agomelatina, en aproximadamente nueve das, avanzaron el inicio de la actividad nocturna hacia el principio de la noche25.

4.6.2.2. Trastorno de sueo La infeccin experimental de la rata con el parsito Tripanosoma proporciona un modelo experimental muy adecuado para estudiar los mecanismos reguladores de las disfunciones de los mecanismos reguladores del sueo, ya que la duracin de los episodios de sueo sincronizado disminuye de forma muy importante y selectiva en las fases avanzadas de la enfermedad. En un estudio que utilizaba este paradigma, se administr melatonina de forma aguda (3 mg/kg, s.c.) a ratas infectadas con tripanosomas antes del inicio del sueo. El resultado fue un aumento de la duracin de los episodios de sueo sincro-

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nizado en comparacin con los animales infectados y con los que nicamente recibieron el disolvente. En otro grupo de animales, y en las mismas condiciones experimentales, se administr la misma dosis de agomelatina y se obtuvieron los mismos resultados. Ni melatonina ni agomelatina modificaron de forma significativa los parmetros del sueo de los animales no infectados. Estos resultados indican que la melatonina exgena y la agomelatina ejercen una accin reguladora selectiva sobre la fragmentacin del sueo en la tripanosomiasis experimental26.

4.6.2.3. Ciclo avanzado de luz-oscuridad Otra forma de estudiar el efecto de agomelatina sobre los ritmos circadianos es mediante el paradigma del ciclo avanzado. La administracin de melatonina (1 mg/kg y 3 mg/kg) s.c. en animales con alteraciones del ritmo circadiano producidas por una fase avanzada de ocho horas provoca la normalizacin de los ritmos de actividad en la rata. En este estudio, la administracin de agomelatina en las mismas dosis produjo la misma resincronizacin de los ritmos circadianos que se haba observado tras la de melatonina. Utilizando dosis menores de agomelatina, se observ que la resincronizacin dependa de la dosis, de manera que el 100% de las ratas responda a la dosis de 100 microgramos/kg27.

4.6.2.4. Oscuridad total Cuando los animales se someten a oscuridad total, se produce una desincronizacin de los ritmos circadianos. En este estudio, se compar la actividad de melatonina y de diversas dosis de agomelatina (0,5 a 10 mg/kg-1) por va oral sobre la resincronizacin de los ritmos circadianos en ratas que podan moverse libremente en la oscuridad total. Tambin se estudi la correlacin entre niveles plasmticos de agomelatina y resincronizacin y, finalmente, se compar el efecto de 8 mg/kg-1 de agomelatina con la misma dosis de melatonina e ipsapirona.

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Los resultados obtenidos indicaron que exista una clara relacin dependiente de la dosis entre 2,5 y 10 mg/kg-1 para agomelatina, con una ED-50 de 5,7 mg/kg-1, para una resincronizacin real y una clara relacin entre resincronizacin y concentraciones plasmticas de agomelatina. Agomelatina fue tan eficaz como melatonina, mientras que ipsapirona careci de efecto28.

4.6.2.5. Animales viejos El envejecimiento tiene un marcado efecto sobre la expresin de los ritmos circadianos en muchas especies animales, entre las que se incluyen los humanos. Algunos de los cambios relacionados con la edad se deben a alteraciones de la actividad funcional del ncleo supraquiasmtico, entre las que se encuentran una disminucin de la densidad de los receptores melatonrgicos asociada a un aplanamiento de sus ritmos diurnos. El envejecimiento tambin se ha asociado a una disminucin de la respuesta del reloj circadiano a los efectos de cambio de fase de diversos sincronizadores, tanto farmacolgicos como no farmacolgicos, a la par que hay una disminucin de la expresin gnica inducida por la luz en ratas y hmsteres viejos. Se estudi el efecto de agomelatina, mezclada con la alimentacin, sobre una consecuencia especfica de la edad en hmsteres viejos: la marcada disminucin de los efectos de un pulso de seis horas de oscuridad en un ambiente de luz constante sobre el cambio de fase. En contraposicin a los hmsteres jvenes, los viejos que tomaban la dieta control no mostraron cambios de fase en respuesta a los pulsos de oscuridad que se dieron a la mitad de sus perodos, tanto de actividad como de inactividad. Sin embargo, los que tomaron la dieta a la que se le haba agregado agomelatina mostraron cambios de fase que eran, aproximadamente, el 70% de los observados en los hmsteres jvenes y significativamente mayores que los de los controles en viejos. La respuesta de avance de fase a un pulso de oscuridad durante el perodo de inactividad fue dependiente de la dosis. El efecto de agomelatina fue similar al obtenido con melatonina29.

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4.6.2.6. Estrs crnico psicosocial En un estudio se investig el efecto de melatonina en comparacin con agomelatina sobre la temperatura corporal profunda, la actividad del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (HHA) y los parmetros del sueo en Tupaia belangeri machos, herbvoros relacionados con los primates procedentes del sudeste asitico, sometidos a estrs psicosocial. Este paradigma de depresin basado en el estrs crnico es especialmente adecuado para estudiar molculas con actividad sobre los ritmos circadianos, ya que los tupaya sometidos a estrs social muestran importantes alteraciones del ritmo circadiano de la temperatura y una activacin mantenida del eje HHA. Los animales utilizados en este estudio eran machos y fueron sometidos a ciclos de luzoscuridad de 12 horas. Se administr melatonina y agomelatina por va oral en dosis de 40 mg/kg dos horas antes de apagar las luces y durante los 28 das que dur el estrs psicosocial. Al contrario de los casos anteriores, en los que no se observaron diferencias significativas entre melatonina y agomelatina, en este paradigma la administracin crnica de melatonina no normaliz la temperatura corporal y tuvo un efecto marginal sobre el eje HHA. Por el contrario, la administracin crnica de agomelatina fue eficaz contrarrestando las alteraciones inducidas por el estrs sobre la temperatura y la actividad del eje HHA30. Todos estos resultados se exponen resumidos en la tabla 1.

Tabla 1. Resincronizacin y estabilizacin de los ritmos circadianos


Paradigma Melatonina Agomelatina

Ciclo retrasado Trastorno de sueo (rata infectada por tripanosoma) Ciclo avanzado de luz-oscuridad Oscuridad total Animales viejos Estrs crnico psicosocial

+ + + + + 0

+ + + + + +

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4.6.3. Paradigmas experimentales de depresin Aunque agomelatina haya demostrado su capacidad de resincronizar los ritmos circadianos, era necesario que demostrara que cumpla todos los requisitos preclnicos para que esta molcula se considerara como un posible antidepresivo. Para ello era necesario que demostrara su eficacia en diversos paradigmas experimentales que se han diseado especficamente para el estudio de estas molculas. Los principales paradigmas utilizados han sido los siguientes: Natacin forzada. Indefensin aprendida. Estrs crnico moderado. Ratones transgnicos. Ocultar canicas.

4.6.3.1. Natacin forzada En este paradigma se obliga a los roedores a nadar en una situacin en la que no pueden escapar y rpidamente se quedan inmviles, flotando y haciendo los mnimos movimientos para mantener la cabeza fuera del agua. Es un paradigma validado para los antidepresivos, ya que dicha inmovilidad es revertida por diversas clases de estos frmacos. El objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto de agomelatina en este paradigma analizando la influencia de sus acciones sobre los receptores melatonrgicos y 5HT2C. Se compararon los efectos de la administracin aguda y repetida de agomelatina con la de melatonina (4, 8, 16, 32, 64 mg/kg, intraperitoneal [i.p.] en el ratn), imipramina (64 mg/kg, oral en la rata, 8 mg/kg, i.p. en el ratn) y fluoxetina (16 mg/kg, i.p. en el ratn). Asimismo, se compar la influencia de pretratamientos agonistas de los receptores 5HT1A o 5HT1B (8-OH-DPAT, anpirtolina) y antagonistas 5HT1A/1B, 5HT2A/2C o 5HT3 (pindolol, ritanserina, ondansetrn) sobre los efectos de agomelatina o melatonina con imipramina y fluoxetina en el ratn.

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La administracin aguda o repetida (13 das) de agomelatina o imipramina en la rata disminuy significativamente la inmovilidad en el animal en todas las dosis administradas y se observ un efecto dependiente de la dosis con agomelatina tras su administracin repetida. Cuando se administr durante 10 das por la tarde, agomelatina fue eficaz en las dosis de 4, 16 y 32 mg/kg, mientras que su administracin aguda (maana o tarde) no mostr ningn efecto significativo. Tampoco se observ ninguna modificacin de la actividad locomotora de los ratones tras la administracin aguda o repetida de agomelatina. Al analizar el efecto de los pretratamientos mencionados anteriormente, se observ que todos ellos potenciaron el efecto de agomelatina administrada como nico tratamiento sobre la duracin de la inmovilidad. Sin embargo, la administracin aguda de melatonina fue inactiva en este paradigma y slo el pretratamiento con 8-OH-DPAT o pindolol mostr un efecto al aumentar la inmovilidad. Asimismo, el pretratamiento con OH-DPAT tambin indujo un efecto sobre la inmovilidad con imipramina, pero no con fluoxetina, mientras que pindolol tena un efecto aditivo con fluoxetina, pero no con imipramina. Los autores de este trabajo concluan que agomelatina mostraba, en este paradigma, una actividad antidepresiva tras su administracin repetida. Adems, la combinacin con agonistas y antagonistas 5HT produce efectos superiores a los de melatonina, lo que indicara la participacin de los receptores 5HT2C serotonrgicos en la accin antidepresiva de agomelatina. Los receptores 5HT implicados en la accin de agomelatina no seran los mismos que en la de imipramina y fluoxetina31.

4.6.3.2. Indefensin aprendida El paradigma de la indefensin aprendida es uno de los ms discriminativos para la seleccin de molculas con accin antidepresiva, paradigma conductual de depresin producido por la exposicin previa a una situacin aversiva (choques elctricos impredecibles e inevitables en las patas). La eleccin de este paradigma se debi a que, primero, se acepta como un paradigma de depresin experimental que se correspondera a la depresin en el ser humano. La normalizacin de la conducta de

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escape se logra con la administracin subcrnica (3-7 das) de diversos antidepresivos como los tricclicos, IMAO, ISRS y agonistas 5HT1A . En segundo lugar, este paradigma es interesante para evaluar la posible accin antidepresiva de agomelatina, ya que se ha observado que produce una disrupcin de la temperatura corporal y de los ritmos circadianos de comida y sueo, lo que sera superponible a la desorganizacin de los ritmos internos implicada en la fisiopatologa de los trastornos depresivos. Se administr agomelatina por va oral a ratas Wistar macho durante cinco das siguiendo diversas pautas de tratamiento. Teniendo en cuenta su actividad cronobitica, agomelatina se administr de acuerdo con una pauta clsica de dos tomas diarias (media dosis una hora antes de la sesin de evitacin por la maana y media dosis por la tarde) o una vez al da por la tarde (dos horas antes de la oscuridad). Los efectos de agomelatina (2, 10, 50 y 100 mg/kg/da, p.o.), una vez al da durante cinco das, se compararon con los de melatonina (2, 10 y 50 mg/kg/da, p.o.), administrada en las mismas condiciones experimentales, y con los de imipramina (64 mg/kg/da, p.o.) y los del antagonista selectivo 5HT2C SB-242 084 (0,31, 1,25, 5 y 20 mg/kg/da, i.p.), administrado dos veces al da. Finalmente, se compararon los efectos de la administracin conjunta de agomelatina con el S 22153 (20 mg/kg, i.p.), antagonista de los receptores melatonrgicos MT1/MT2, con la de agomelatina sola. Agomelatina, en la dosis de 10 mg/kg/da, administrada una vez al da, disminuy significativamente el dficit de evitacin producido por los choques elctricos y su efecto fue similar al de la imipramina. El efecto mostrado por la agomelatina fue prevenido por el pretratamiento S 22153, mientras que melatonina y el antagonista 5HT2C no mostraron ninguna actividad. Estos resultados indicaran la participacin de los receptores melatonrgicos en su mecanismo de accin32.

4.6.3.3. Estrs crnico moderado Intentar reproducir en un paradigma experimental los sntomas clnicos de cualquier enfermedad psiquitrica es simplemente descabellado, pero se pueden hacer aproximaciones muy vlidas. El del estrs crnico moderado se considera un paradigma

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que representara la anhedonia, sntoma nuclear de la depresin. Al igual que otros paradigmas que se han utilizado para evaluar la posible actividad antidepresiva de la agomelatina, la eleccin de este paradigma para un frmaco con posible accin cronobitica sera adecuada, ya que los animales sometidos a esta tcnica, adems de mostrar una disminucin de la respuesta a la recompensa, muestran un avance de fase de los ritmos diurnos, variacin diurna con empeoramiento de los sntomas al inicio de la fase de oscuridad (fase activa) y diversos trastornos del sueo caractersticos de la depresin, como son la disminucin de la latencia del sueo REM (movimientos oculares rpidos), el aumento del nmero de episodios de sueo REM y un patrn de sueo ms fragmentado. Todos estos hallazgos indican que el estrs crnico moderado produce una desorganizacin generalizada de los ritmos internos, desorganizacin que se considera como parte importante de la fisiopatologa de la depresin. El estrs crnico moderado produce una disminucin del consumo de sucrosa. Para producir dicho estrs son precisas nueve semanas y en cada una de ellas los animales son sometidos a dos perodos de privacin de agua, dos de inclinacin de la jaula a 45, dos de iluminacin intermitente (encendido y apagado de las luces cada dos horas), dos de jaulas sucias, dos de estabulacin por pares, dos con iluminacin estroboscpica de baja intensidad (150 flashes/min) y dos perodos sin estrs. Los antidepresivos normalizan el consumo de sucrosa. Se utiliz este paradigma para estudiar los efectos de agomelatina en comparacin con los de melatonina, imipramina y fluoxetina. Los animales estaban sometidos a un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas y los frmacos se administraron dos horas antes (tratamiento por la maana) o dos horas despus (por la tarde) de la fase de oscuridad. Tanto la administracin crnica durante cinco semanas de agomelatina como de melatonina, ambas en dosis de 10 y 50 mg/kg, i.p., por la tarde, revirtieron, de forma dependiente de la dosis, la disminucin del consumo de sucrosa inducido por el estrs crnico moderado. La magnitud y la accin a lo largo del tiempo de ambos frmacos fueron comparables a las de imipramina y fluoxetina en dosis de 10 mg/kg, i.p. Sin embargo, en esta do-

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sis, la melatonina fue menos activa que la agomelatina. La administracin aguda de 20 mg/kg, i.p., de S 22153, antagonista MT1/MT2, inhibi completamente los efectos de la administracin matutina de agomelatina y melatonina, pero careci de efecto en los animales tratados con fluoxetina o imipramina. Si los frmacos se administraban por la maana, agomelatina produca los mismos efectos que tras su administracin vespertina, pero con un inicio de accin ms rpido que la imipramina; melatonina se mostraba inefectiva. Por otra parte, la administracin del antagonista melatonrgico S 22153 no modific la ingestin de sucrosa en los animales tratados con agomelatina por la maana ni en ningn otro control ni grupo de animales estresados estudiados en este trabajo. Estos resultados indican la actividad antidepresiva de agomelatina en este paradigma de depresin, que adems es independiente del momento de su administracin. Su eficacia es comparable a la de imipramina y fluoxetina, y superior a la de melatonina, que carece de actividad si se administra por la maana. Por otra parte, mientras que la eficacia vespertina de agomelatina podra estar relacionada con su agonismo por los receptores melatonrgicos, su actividad matutina, al no ser inhibida por el antagonista de dichos receptores, indicara que los receptores melatonrgicos son necesarios pero no suficientes para mantener su eficacia. Los autores de este trabajo sugieren que la actividad antidepresiva de agomelatina depende de la combinacin de sus propiedades agonistas melatoninrgicas y antagonistas de los receptores 5HT2C33.

4.6.3.4. Ratones transgnicos Existe una evidente relacin entre los trastornos afectivos y las alteraciones funcionales del eje HHA, que se manifiestan, esencialmente, por un aumento de la secrecin basal de hormona adrenocorticotropa (ACTH) y glucocorticoides, y se evidencian por alteraciones de diversas pruebas neuroendocrinas en pacientes depresivos. Por otra parte, hay datos que indican que, por lo menos en parte, los efectos beneficiosos de

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los antidepresivos se deberan a sus acciones sobre el eje HHA, ya que muchos de ellos aumentan la densidad de los receptores de los corticoides. Se considera que, a travs de esta accin, se aumenta la sensibilidad del eje HHA a la inhibicin por retroalimentacin, permitiendo que finalice de una forma ms eficiente la respuesta al estrs34. Se han identificado dos tipos de receptores para los corticoides: receptor para los mineralcorticoides (MR) y receptor para los glucocorticoides (GR). El MR se expresa solo o junto al GR en neuronas hipocampales, mientras que el GR se distribuye de forma ms amplia por todo el cerebro. El mal funcionamiento de los sistemas implicados en la regulacin de la expresin gnica de los receptores de los corticoides puede producir una disminucin de su densidad y ser una de las causas de la retroalimentacin defectuosa que se observa en la depresin grave, lo que explicara las alteraciones del eje HHA. Aunque no dispongamos por el momento de pruebas directas de esta hiptesis, hay pruebas circunstanciales que la apoyan, como es la disminucin de la concentracin de GR en los linfocitos en pacientes depresivos34. Basndose en la hiptesis de que en la depresin existira un mal funcionamiento del sistema GR, se crearon ratones transgnicos con dficit de receptores GR en el cerebro 35 con el fin de observar si la aparente falta de sensibilidad a los corticosteroides que se observa en la mayora de los pacientes depresivos se traducira en cambios neuroendocrinos que estaran relacionados causalmente tanto con la patognesis de la enfermedad como con la eficacia teraputica de los antidepresivos. Estos ratones transgnicos son adecuados para utilizarlos como paradigma para estudiar las caractersticas neuroendocrinas de los trastornos afectivos y pueden ayudar a evaluar el mecanismo de accin de los antidepresivos. En efecto, los ratones transgnicos presentan alteraciones del eje HHA similares a las observadas en los pacientes depresivos, es decir, aumento de la actividad HHA que se manifiesta por un incremento de los niveles plasmticos de ACTH y corticosterona, resistencia a la supresin de las secreciones adrenocorticales por dexametasona, respuestas inadecuadas de los sistemas HHA y 5HT al estrs, trastornos de la alimentacin y dficits cognitivos34.

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Asimismo, en estos ratones transgnicos tambin se han observado modificaciones de los ritmos circadianos, de manera que su sistema HHA se activa a primeras horas de la maana, momento en el que los roedores tienen normalmente poca actividad. Este tipo de cambio de fase, tpico de los pacientes depresivos, es otra caracterstica que hace interesante este paradigma para estudiar la posible actividad antidepresiva de molculas con caractersticas cronobiticas. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de agomelatina para acelerar la inversin de los cambios neuroendocrinolgicos, conductuales y cclicos observados en ratones transgnicos. Los efectos de la agomelatina se evaluaron en ratones transgnicos, con un funcionamiento bajo de GR, tras ser sometidos a un estrs agudo o a un cambio de fase inducido, y se compar el efecto obtenido con el de desipramina y melatonina. Dos horas antes del inicio del perodo de oscuridad, se administr agomelatina (10 mg/kg, i.p.), desipramina (10 mg/kg, i.p.), melatonina (10 mg/kg, i.p.) o disolvente (hidroxi-etil-celulosa 1%) todos los das, durante un perodo que oscilaba entre 21 y 42 das. Agomelatina fue eficaz revirtiendo los cambios conductuales en los ratones transgnicos, lo que se comprob mediante el paradigma de la natacin forzada de Porsolt (potencial antidepresivo), as como en el laberinto elevado ( elevated plus maze ) (potencial ansioltico). Los ratones transgnicos entran ms veces en los brazos abiertos del laberinto elevado y permanecen ms tiempo en ellos. Agomelatina y desipramina influyen de forma muy sensible sobre la media de los tiempos de permanencia en los brazos abiertos del laberinto. Asimismo, agomelatina aceler marcadamente el reajuste de los ritmos circadianos de temperatura y actividad tras un cambio de fase inducido. Esta accin de la agomelatina fue superior a la ejercida por melatonina, mientras que desipramina careci de efecto. El efecto acelerador de agomelatina fue especialmente marcado cuando el tratamiento se inici tres semanas antes del cambio de fase. El tratamiento con agomelatina no produce ningn cambio importante de las concentraciones de corticosterona, ACTH, vasopresina, hormona liberadora de corticotropina (CRH), o niveles de cido ribonucleico mensajero de los GR o MR, lo que indicara que el mecanismo de accin de la agomelati-

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na no est relacionado con cambios del eje HHA. Tendra algunas caractersticas propias de los antidepresivos en este paradigma de ratn transgnico y sus efectos podran estar relacionados, por lo menos en parte, con sus acciones cronobiticas34.

4.6.3.5. Ocultar canicas Este paradigma se utiliza para medir conductas relacionadas con la ansiedad en los ratones36. Se colocan varias canicas de cristal (entre 9 y 20, de acuerdo con las dimensiones de la jaula), separadas en cuatro o cinco filas, en un lecho de serrn que se aplana ligeramente. Se deja al ratn durante 30-45 minutos y luego se cuentan las canicas que ha ocultado en el serrn. Los ansiolticos y los antidepresivos disminuyen esta conducta de ansiedad. Agomelatina, fluoxetina, paroxetina y antagonistas 5HT2C son eficaces en este paradigma, mientras que la melatonina carece de eficacia (datos de archivo).

4.6.4. Antagonismo 5HT2C Agomelatina, como hemos mencionado, tiene una afinidad nanomolar por los receptores MT1 y MT2, modula los ritmos circadianos en los roedores y es activa en diversos paradigmas experimentales de depresin sobre los que melatonina no muestra actividad, por lo que sera muy difcil explicarlo por su accin exclusiva sobre los receptores MT1/MT2. Aunque tenga una alta selectividad por estos receptores, tambin acta sobre los receptores serotonrgicos 5HT2C, que poseen una elevada densidad en el ncleo supraquiasmtico y que estaran relacionados con la resincronizacin de los ritmos circadianos. Pero, adems, esta accin es muy importante, ya que estos receptores, como ya hemos mencionado, estn implicados en la etiologa y el tratamiento de la depresin. Si una de las caractersticas de todos los antidepresivos, a travs de diversos mecanismos, es aumentar los niveles extracelulares de noradrenalina y dopamina en el crtex prefrontal de los roedores, es importante conocer la accin de agomelatina sobre los receptores 5HT2C, tanto in vitro como in vivo, y su influencia sobre las vas monoaminrgicas ascendentes.

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En un estudio realizado en ratas, agomelatina aumenta de forma dependiente de la dosis los niveles de dopamina en el crtex frontal, mientras que no afecta a los del nucleus accumbens y estriado. Aunque modifique la actividad elctrica de las neuronas dopaminrgicas ventrotegmentales, antagoniza la inhibicin inducida por Ro 60.0175. En lo que se refiere a los niveles extracelulares de noradrenalina en el crtex frontal, tambin se produce un incremento dependiente de la dosis paralelo a un aumento de las descargas de los cuerpos celulares de las clulas adrenrgicas en el locus coeruleus. La administracin del antagonista selectivo melatonrgico N-[2-(5-etil-benzo[b]tien-3-yl)etil] acetamida (S2215) no afecta los aumentos de los niveles de dopamina y noradrenalina y reflejaran el bloqueo de los receptores 5HT2C inhibidores de las vas dopaminrgicas y noradrenrgicas frontocorticales. Por el contrario, melatonina muestra una actividad mnima sobre estos receptores serotonrgicos y no modific la actividad de las vas dopaminrgicas y noradrenrgicas. Esta accin explicara la diferencia entre agomelatina y melatonina en los paradigmas experimentales de depresin y su eficacia clnica como antidepresivo37 (figura 1).

Figura 1. Accin de agomelatina sobre los receptores 5HT 2C e incremento


de la liberacin de dopamina y noradrenalina en el crtex frontal.
NA Crtex frontal
Locus coeruleus rea tegmental ventral

DA

5HT2c

5HT2c

Agomelatina

Rafe

Agomelatina

NA: noradrenalina; DA: dopamina; 5HT2C: 5-hidroxitriptamina.

4.6.5. Acciones sobre la neurognesis Se ha observado que el tratamiento con antidepresivos aumenta la plasticidad neuronal y la neurognesis en el adulto, especialmente en el hipocampo. En un estudio realizado con agomelatina se investig el efecto de este nuevo antidepresivo sobre distintas fases
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de la neurognesis en el giro dentado de la rata adulta. Se inyect agomelatina en distintos perodos de tiempo y se utiliz bromodeoxiuridina y doblecortina para estudiar los cambios directos de la proliferacin celular, la neurognesis y la supervivencia. La administracin crnica (tres semanas) de agomelatina, pero no la aguda (cuatro horas) ni la subcrnica (una semana), produjo un aumento de la proliferacin celular en el giro dentado ventral (zona implicada en las respuesta de las emociones), accin que concuerda con las propiedades antidepresivas-ansiolticas de la agomelatina. Si el tratamiento se prolonga durante varias semanas, aumenta la supervivencia de nuevas neuronas en todo el giro dentado, aunque la agomelatina no afecta las clulas granulosas maduras. Este estudio muestra que un antidepresivo puede afectar diversos estadios de la neurognesis en el hipocampo dorsal y ventral. Estos cambios producen un marcado aumento de nuevas clulas granulosas38.

5. Conclusiones
La eficacia antidepresiva de agomelatina implica a los receptores melatoninrgicos MT1/ MT2, y a los 5HT2C33. Los tres receptores muestran una elevada densidad en el ncleo supraquiasmtico39-41 y todos ellos estn implicados en la regulacin de los ritmos circadianos42-44. Es importante destacar que estos receptores se expresan de forma circadiana24,21. Incrementa las concentraciones de dopamina y noradrenalina exclusivamente en el crtex prefrontal por un mecanismo totalmente diferente al que lo hace el bupropin. Los receptores melatoninrgicos tienen un efecto beneficioso sobre el sueo, y el antagonismo sobre los receptores 5HT2C incrementa la onda lenta del sueo45,46. Su accin sobre el sueo se diferencia claramente de la ejercida por los hipnticos, ya que no induce el sueo, si no que, al resincronizar los ritmos circadianos, regula los parmetros del sueo. En conclusin, podemos decir que agomelatina es un antidepresivo con accin ansioltica, ya que resincroniza los ritmos circadianos al actuar sobre receptores melatoninrgicos y 5HT2C. Adems, el efecto sobre el receptor 5HT2C provoca un aumento en la liberacin de noradrenalina y dopamina en el crtex prefrontal de forma especfica. A todo esto hay que aadir la capacidad que posee agomelatina de promover la neurognesis en el hipocampo38.
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Bibliografa
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22.

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166

FARMACOLOGA DE LA DEPRESIN Y RITMOS CIRCADIANOS

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DEPRESIN Y RITMOS CIRCADIANOS

DESARROLLO DEL PRIMER FRMACO ANTIDEPRESIVO CON ACTIVIDAD SOBRE LOS RITMOS CIRCADIANOS
ngel L. Montejo Gonzlez
Facultad de Medicina, Hospital Universitario de Salamanca

7.

1. Resumen de agomelatina
La depresin se considera hoy una enfermedad crnica con tendencia a frecuentes recidivas. Su coste personal, social y sanitario est a la altura de las enfermedades ms habituales en la poblacin. Su altsima repercusin sobre la vida y el funcionamiento global de los pacientes supone un continuo reto para el clnico y una constante lucha encaminada a encontrar nuevos instrumentos teraputicos que sean cada vez ms eficientes y permitan ayudar a mantener un funcionamiento normal sin las consecuencias crnicas indeseables de efectos adversos mal tolerados a medio y largo plazo1. Agomelatina es un novedoso antidepresivo con un mecanismo de accin original y completamente diferente al arsenal teraputico del que disponamos hasta la actualidad2. Su perfil farmacodinmico y su mecanismo receptorial incluyen el agonismo de los receptores melatoninrgicos MT1 y MT23,4, as como el antagonismo de los receptores serotoninrgicos 5HT2C sin afectar al resto de receptores habituales de los antidepresivos y sin modificar la recaptacin de monoaminas5. La importancia del agonismo sobre los receptores de melatonina6, localizados en el ncleo supraquiasmtico, y del antagonismo 5HT2C radica en que acta normalizando el ritmo cir-

171

cadiano del ciclo sueo-vigila que se encuentra alterado en la depresin mayor y en otras patologas psquicas7. El bloqueo 5HT2C conduce a un incremento de la liberacin de dopamina y noradrenalina en el crtex prefrontal, contribuyendo as a su efecto antidepresivo8,9. En los ensayos a corto y largo plazo, se ha concluido que la dosis eficaz de agomelatina en el tratamiento de la depresin es de 25-50 mg/da en una toma nica por la noche. El efecto clnico ha sido demostrado en el amplio espectro de sntomas que afectan a los pacientes que sufren tanto depresiones moderadas como graves. Agomelatina tambin ha resultado eficaz en la prevencin de recidivas, en comparacin con el placebo, a un ao de seguimiento. Su perfil de tolerabilidad es muy favorable y carente de los efectos adversos tpicos de los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS), como nuseas, insomnio y disfuncin sexual. Agomelatina tampoco produce sndrome de discontinuacin, tan frecuente con algunos ISRS10, ni afecta al peso. Por todo lo descrito, el perfil de agomelatina podra aproximarlo a lo que podra considerarse el antidepresivo ideal11. Los datos obtenidos mediante polisomnografa (PSG) demuestran que agomelatina mejora la cantidad y la calidad del sueo, as como su estructura. Normaliza la aparicin del sueo de ondas lentas (sueo reparador) y la distribucin del sueo REM (movimientos oculares rpidos) durante la noche, devolviendo a los pacientes a una situacin fisiolgica muy parecida a la normalidad12,13. El rendimiento durante el da es claramente mejor tras el inicio del tratamiento, ya que apenas produce somnolencia diurna. Un dato muy relevante es que el efecto antidepresivo est claramente separado de la mejora del sueo, a la luz de los ensayos clnicos en pacientes. Los estudios realizados demuestran que apenas afecta a la funcin sexual14,15, problema que es muy frecuente con los antidepresivos serotoninrgicos y que conduce a menudo al abandono a medio plazo del tratamiento. Esta ventaja se ha observado tanto en poblacin depresiva como en voluntarios sanos, donde se diferenci claramente de paroxetina y se comport de manera similar a placebo respetando la funcin sexual.

172

DESARROLLO DEL PRIMER FRMACO ANTIDEPRESIVO CON ACTIVIDAD SOBRE LOS RITMOS CIRCADIANOS

A la luz de los datos de los que disponemos hasta hoy, nos encontramos ante un nuevo frmaco con un mecanismo de accin muy novedoso, que es capaz de aliviar los sntomas depresivos y que cuenta con un perfil de tolerabilidad nunca visto hasta el momento. El excelente perfil de eficacia de agomelatina, la exquisita seguridad del producto y su accin sobre la mejora del ciclo sueo-vigilia, sin deterioro de la vida sexual, hacen de esta molcula una alternativa de primera eleccin en el tratamiento, en ocasiones tan complejo, del paciente depresivo. El futuro nos deparar nueva informacin sobre la capacidad de agomelatina de proporcionar mejora sintomtica en otras patologas muy relacionadas con la depresin y en las que todava no disponemos de alternativas farmacolgicas plenamente satisfactorias. En este sentido, agomelatina ha mostrado beneficios teraputicos por su efecto ansioltico en pacientes con ansiedad16-18 y tambin parece tener un futuro teraputico en los pacientes con trastornos bipolares19.

2. Un nuevo paso farmacolgico: la va melatoninrgica


y el receptor 5HT2C
La agomelatina, un nuevo frmaco antidepresivo, ha supuesto un hito en el tratamiento de los pacientes con esta enfermedad psiquitrica. Su diferente y completo perfil farmacolgico, as como su mecanismo de accin, lo convierten en un frmaco novedoso y tremendamente atractivo. El mecanismo de accin de este nuevo medicamento antidepresivo se centra en tres tipos diferentes de receptores (tabla 1). La agomelatina es un agonista de los receptores melatoninrgicos MT1 y MT22-4 y, a la vez, un antagonista de los receptores serotoninrgicos 5HT2C. Es un compuesto muy distinto a los otros frmacos que se emplean en la actualidad para el tratamiento de los pacientes con depresin mayor, la mayora de los cuales desarrolla su efecto antidepresivo al actuar sobre los distintos trasportadores de las monoaminas. Debido a este perfil especfico, la agomelatina, adems de actuar sobre la neurotransmisin, es capaz de resincronizar los ritmos circadianos, alterados en los pacientes que sufren de depresin.

173

Tabla 1. Afinidad receptorial de agomelatina (80 lugares receptoriales testados)


IC50 (M) Ki (nM)

h MT1 h MT2 h 5HT2C Otros

1,3 x 10-10 4,7 x 10-10 2,7 x 10-10 Afinidad despreciable

0,10 0,12 710 Afinidad despreciable

IC: concentracin inhibitoria; Ki: constante de inhibicin.

A diferencia de antidepresivos como la amitriptilina o los ISRS, que bloquean el sistema transportador de serotonina, la agomelatina no presenta estos mecanismos de accin. Lo mismo ocurre cuando se compara con los inhibidores duales de la recaptacin de serotonina y noradrenalina (IRNS). Por otra parte, uno de los principales valores de agomelatina es que carece de interaccin alguna con cualquier otro tipo de receptores en el sistema nervioso central20, lo que confiere a esta molcula un especial perfil de seguridad. La mayora de los antidepresivos disponibles poseen efectos antihistamnicos, que vienen acompaados de somnolencia y aumento de peso en el paciente. Entre los efectos comunes de los antidepresivos convencionales, se incluyen la somnolencia y/o la sedacin, el estreimiento, la boca seca, la retencin o la disfuncin urinaria, la taquicardia, la hipotensin postural, los mareos, etc.1. Adems, el incremento de la serotonina puede ocasionar con frecuencia nuseas por estimulacin central o perifrica de los receptores 5HT3 en la mucosa digestiva. Por otra parte, uno de los efectos adversos ms frecuentes y a menudo subestimados en los pacientes depresivos en tratamiento con frmacos serotoninrgicos es la afectacin de la funcin sexual, al estimular los receptores 5HT2A , cuya consecuencia incluye disfunciones como el descenso del deseo sexual, el retraso eyaculatorio y/o la anorgasmia, as como la disfuncin erctil o la disminucin de la lubricacin vaginal21. Por ltimo, al comparar el efecto sobre la ansiedad, hemos de

174

DESARROLLO DEL PRIMER FRMACO ANTIDEPRESIVO CON ACTIVIDAD SOBRE LOS RITMOS CIRCADIANOS

recordar que cuando la serotonina estimula dichos receptores se puede producir ansiedad e insomnio. En cambio, en el caso de agomelatina, como se trata de un antagonista de los receptores 5HT2C, posee actividad frente a la ansiedad, que se une a su efecto antidepresivo. Como conclusin, se puede decir que agomelatina es activa en tres receptores: MT1, MT2, como agonista, y 5HT2C, como antagonista. Los tres receptores participan en la regulacin del ritmo circadiano, determinando el perfil farmacodinmico exclusivo de agomelatina. Adems, el antagonismo sobre el receptor 5HT2C produce un aumento en la liberacin de dopamina y noradrenalina en el crtex frontal. Otro aspecto fundamental de este nuevo medicamento es que dichos efectos teraputicos se expresan en el ritmo circadiano habitual, y existe una sinergia potencial de estos tres receptores. Podemos considerar esta sinergia teraputica entre los tres receptores implicados como el principal mecanismo de accin de agomelatina. Por todo lo comentado anteriormente, se puede considerar que agomelatina constituye el primer antidepresivo melatoninrgico, una nueva familia teraputica que se constituye como una nueva y eficaz opcin teraputica, con un enfoque muy novedoso para tratar la depresin.

3. Desarrollo de agomelatina: ensayos clnicos


Agomelatina es un frmaco que, pese a lo que supone como novedad teraputica en la actualidad, presenta una dilatada experiencia como frmaco experimental, tanto en estudios preclnicos en animales de experimentacin como en ensayos clnicos con pacientes.

3.1. Estudios preclnicos


En ratones, agomelatina sincroniza los ritmos circadianos. Estos cambios no parecen estar asociados con efectos en el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (HHA). En modelos animales de ansiedad ha demostrado un efecto ansioltico22 relacionado con el meca-

175

nismo melatoninrgico y sobre los 5HT2C23. Tambin ha demostrado efecto antidepresivo superior al de melatonina24. Un dato muy interesante es que se ha demostrado que agomelatina incrementa la proliferacin celular en el giro dentado ventral del hipocampo, una regin claramente implicada en la vida emocional y de respuesta a la ansiedad25. Este tipo de respuesta de incremento celular, la llamada neurognesis, debe considerarse como un efecto teraputico muy prometedor en la patologa psquica tanto aguda como crnica. Estudios recientes confirman que el efecto de neurognesis, que se evidencia por un aumento en el desarrollo de las dendritas mediante el llamado factor neurotrfico cerebral (BDNF), se encuentra mediado por los niveles de glutamato26,27. Adems, recientemente se ha publicado que agomelatina posee un efecto neuroprotector en la sustancia blanca del mono, que contribuye a un efecto beneficioso sobre la neuroplasticidad y que permanece mucho ms tiempo que el de la melatonina 28. Por otra parte, la observacin de que muchos pacientes con depresin y estrs continuado tienen concentraciones elevadas de cortisol como respuesta a una hipofuncin de los receptores de corticoides, y que este estado revierte por el tratamiento con antidepresivos, ha motivado la realizacin de estudios con antidepresivos en ratones transgnicos con hipofuncin de receptores para glucocorticoides. En estos animales, la agomelatina, administrada de forma continuada en dosis de 10 mg/kg, mostr, en el modelo de natacin forzada, un efecto similar al observado con la desipramina o la melatonina. En este caso, aument el tiempo de inmovilidad, al contrario de lo que sucede en los ratones no transgnicos, con lo que se puede considerar un efecto paradjico, pero interpretativo de efecto antidepresivo, en el tipo de animales con hipofuncin de receptores de corticoides. Este efecto fue independiente de una modificacin de parmetros del eje HHA, ya que no se modificaron las concentraciones neuroendocrinas de corticotropina o corticosterona, ni de hormona liberadora de corticotropina (CRH), vasopresina o receptores de corticoides, por lo que no parece probable que modificaciones de este eje estn implicadas en el efecto antidepresivo de la agomelatina 29.

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DESARROLLO DEL PRIMER FRMACO ANTIDEPRESIVO CON ACTIVIDAD SOBRE LOS RITMOS CIRCADIANOS

3.2. Estudios clnicos


Los ensayos clnicos sobre los que se sustenta la eficacia de agomelatina se han realizado a corto y a largo plazo, y en ellos se pone de manifiesto no slo su eficacia, sino tambin su seguridad y su perfil de tolerabilidad.

3.2.1. Eficacia a corto plazo Se han llevado a cabo diversos ensayos clnicos controlados que comparan agomelatina con placebo, fluoxetina, paroxetina, sertralina, venlafaxina (tabla 2) y muy recientemente con escitalopram30 (estudio del que se conocen los primeros resultados preliminares), as como un metaanlisis31. La eficacia a corto plazo de este nuevo antidepresivo en el tratamiento del trastorno depresivo se basa en superiores tasas de respuesta y de remisin que el placebo en todos los estudios. En un ensayo clnico de ocho semanas de duracin, agomelatina consigui una mejora significativa de las puntuaciones en la escala de evaluacin de la depresin de Hamilton (HAM-D) en pacientes graves, en comparacin con fluoxetina32. En otro ensayo de comparacin con sertralina de seis semanas de duracin, agomelatina consigui mayor eficacia antidepresiva y mayores mejoras en los parmetros de sueo33. En un ensayo de seis semanas de duracin, agomelatina mostr mejoras significativas de la concentracin diurna y del bienestar general en las fases iniciales del tratamiento en comparacin con venlafaxina34. Tambin cabe sealar que agomelatina ha demostrado un perfil superior de tolerabilidad9,25,28,29,32-39 respecto a venlafaxina y paroxetina como comparador para valorar el rango de dosis ms adecuado. Deben ser mencionados, tambin, los resultados preliminares de un reciente estudio que compara agomelatina con escitalopram30, y que ha demostrado las ventajas clnicas de agomelatina vs escitalopram en el tratamiento a corto plazo de pacientes con trastorno

177

Tabla 2. Estudios a corto plazo con agomelatina


Comparacin n Duracin (semanas) Dosis (mg/da) Mtodos de evaluacin Respuesta (%) Remisin (%) Cambios HAMD frente a basal Eficacia general Bibliografa

Estudios publicados Agomelatina (Ag) Paroxetina (Px) Placebo (P) 135 147 139 8 8 8 25 20 HAM-D HAM-A MADRS 61,5a 56,3 46,3 30,4b 25,7a 15,4 14,63 14,21a 12,06 Ag = Px > P 34

Agomelatina

167

12

25 HAM-A ICG

MADRS

52

Ag = Px

10

Paroxetina Agomelatina

168

20

61,9

106

25-50

HAM-D

49,1a

20,8

12,4b

Ag > P

36

Placebo

105 116 119

6 6 6

25-50 -

ICG HAM-D ICG

34,3 54,3b 35,5

13,3 NC NC

10,2 13,5c 10,2

Ag > P 9

Agomelatina Placebo

Comunicaciones en congresos Agomelatina Venlafaxina (Vx) Agomelatina 137 140 165 12 12 6 50 75-150 25-50 MADRS SEX-FX HAM-D LSEQ VAS HAM-D 82,5 79,9 76,4 57 59 NC NC NC 16 Ag = Vx Ag = Vx 35 38

Venlafaxina (Vx)

167

75-150

70,6

NC

15

Agomelatina

118

25-50

= 19%b,d
-

17,2

= 3,44c,d
-

Ag > P

37

Placebo

120

ICG

11,8

Agomelatina

107

25-50

HAM-D

= 15%a,d
-

20,8

= 2,30b,d
-

Ag > P

37

Placebo

105

ICG

13,3

HAM-A: escala de evaluacin de la ansiedad de Hamilton; HAM-D: escala de evaluacin de la depresin de Hamilton; ICG: impresin clnica global; LSEQ: cuestionario de evaluacin del sueo de Leeds; MADRS: escala de MontgomeryAsberg para la depresin; NC: no comunicado; SEX-FX: escala de efectos sexuales; VAS: escala visual analgica.

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depresivo mayor en trminos de eficacia antidepresiva, rendimiento del sueo y tolerabilidad. Estudios como el de Kennedy37 y Oli9, que comparan agomelatina frente a placebo, han demostrado una eficacia potente, incluso en las formas de depresin ms graves, y efectos beneficiosos adicionales sobre las alteraciones del sueo y la funcin sexual de los pacientes con depresin, adems de un perfil de tolerabilidad muy favorable40. El estudio de Stahl41 tambin ha demostrado la superior eficacia de agomelatina frente a placebo, segn la escala de evaluacin de la depresin de Hamilton (HAM-D), en pacientes ambulatorios con trastorno depresivo de moderado a grave. Y ha mostrado, adems, los efectos beneficiosos que agomelatina ofrece sobre sntomas del sueo subjetivo desde fases muy tempranas del tratamiento. Agomelatina tambin ha demostrado recientemente un efecto ansioltico superior a placebo en un estudio con pacientes con ansiedad generalizada a 12 semanas. El efecto clnico fue significativo y la tolerabilidad similar a placebo18. Estos datos abren una prometedora va para estudios a ms largo plazo comparados con frmaco activo.

3.2.1.1. Estudios de bsqueda de la dosis ms adecuada Un primer aspecto que debe resolverse en la investigacin de todo nuevo frmaco es determinar cul es la dosis ms adecuada, es decir, la dosis ms baja que se va a recomendar para iniciar un tratamiento y que resulte efectiva. La investigacin llevada a cabo para determinar las dosis adecuadas de agomelatina se ha realizado mediante ensayos clnicos de dosis flexible, en los que se aumentaba la dosis del frmaco si no haba respuesta en la segunda semana, ya fuera de agomelatina o placebo, para as garantizar el procedimiento de administracin. En este tipo de estudios, ni los pacientes ni los investigadores conocen la naturaleza del frmaco administrado (en este caso, agomelatina o placebo). Los resultados del estudio demostraron la eficacia de la administracin de agomelatina entre 25 mg y 50 mg, comparada con placebo. Y, concretamente, los resultados de un ensayo clnico de ocho

179

semanas de duracin41 evidenciaron que la dosis de 25 mg de agomelatina mostr una mejor y ms rpida reduccin de todos los sntomas nucleares de la depresin que la dosis de 50 mg. Para reforzar los resultados de eficacia de agomelatina se llev a cabo un metaanlisis de todos los ensayos y los resultados corroboraron que exista una diferencia significativa entre agomelatina y placebo en cuanto a su eficacia valorada a travs de la HAM-D y la escala de impresin clnica global (ICG) 31. Adems, en este mismo metaanlisis, se ha demostrado que agomelatina presenta eficacia en todo tipo de pacientes, independientemente de la gravedad de los sntomas.

3.2.1. 2. Comparacin con paroxetina Las evidencias de este novedoso antidepresivo estn basadas en ensayos clnicos controlados con placebo en los que, por motivos metodolgicos, se han empleado dosis fijas de agomelatina. Uno de los ensayos clnicos ha comparado la eficacia de 1, 5 y 25 mg/da de agomelatina frente a placebo y paroxetina35. Se observ que, en los pacientes que entraron en la visita basal con una puntuacin en la HAM-D > 22, se produca una alta tasa de respuesta con placebo (lo que ocurre muy a menudo en los ensayos clnicos de depresin), pero que el efecto era significativamente superior tanto con agomelatina como con paroxetina. Sin embargo, en el grupo de pacientes con HAM-D > 25, slo los pacientes con agomelatina (y no con paroxetina) respondieron mejor que placebo. La tasa de pacientes en remisin fue mayor con agomelatina (30,4%) y paroxetina (25,7%) que con placebo (15,4%). Adems, ambos frmacos se mostraron eficaces en el alivio de la ansiedad que acompaaba al trastorno de depresin mayor (TDM), disminuyendo la puntuacin de la escala de evaluacin de la ansiedad de Hamilton HAM-A. Finalmente, hay que destacar que la respuesta antidepresiva fue ms rpida, de forma estadsticamente significativa, en el grupo con agomelatina (dos semanas, que fue la primera medida) que en el grupo con paroxetina (cuatro semanas).

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3.2.1. 3. Comparacin con fluoxetina En un estudio publicado recientemente 32, se llev a cabo un ensayo clnico doble ciego para comparar agomelatina en dosis de 25-50 mg/da (n = 252 pacientes) con fluoxetina en dosis de 20-40 mg/da (n = 263 pacientes). El estudio, de ocho semanas de duracin, demostr que las puntuaciones en la HAM-D disminuyeron respecto al perodo basal de forma significativamente mayor (p = 0,02) con agomelatina que con fluoxetina (diferencia entre ambos grupos en la variacin respecto a la situacin basal: 1,49; ndice de confianza al 95%: 0,20-2,77). El porcentaje de pacientes con respuesta en la escala de impresin clnica global de mejora (ICG-M) fue significativamente mayor con agomelatina que con fluoxetina (77% frente a 68,8%; p < 0,02).

3.2.1. 4. Comparacin con sertralina Agomelatina se ha mostrado tambin superior a sertralina en un estudio de seis semanas de duracin33. En dicho ensayo clnico, en el que participaron 154 pacientes asignados a agomelatina (dosis de 25-50 mg/da) y 150 a sertralina (dosis de 50-100 mg/da), pudo demostrarse que agomelatina produjo mejoras significativas de la amplitud relativa del ciclo de reposo-actividad y de los parmetros del sueo, en comparacin con sertralina (p 0,02). Adems, agomelatina mostr una eficacia antidepresiva significativamente mayor que sertralina (p 0,05) en la mejora de la puntuacin total de la HAM-D y en las escalas de impresin clnica global de gravedad (CGI) e ICG-M.

3.2.1. 5. Comparacin con venlafaxina Kennedy 39 realiz un estudio en el que se incluy a 277 pacientes diagnosticados de TDM segn criterios del Manual diagnstico y estadstico de los trastornos

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mentales (HAM-D = 20) y tratados durante 12 semanas. Los resultados de eficacia fueron similares en el grupo de agomelatina (50 mg/da) y en el de venlafaxina XR (75 mg/da las primeras dos semanas y 150 mg/da el resto) en la tasa de pacientes cuyos sntomas remitieron (73% frente a 66,9%), respectivamente. Sin embargo, agomelatina mostr unos resultados superiores de eficacia en la escala CGI en todos los momentos del estudio. Agomelatina present un mejor perfil de tolerabilidad general que venlafaxina y una menor tasa de efectos adversos relacionados con la esfera sexual. En otro estudio en el que se incluyeron 165 pacientes con agomelatina y 167 pacientes con venlafaxina 34, durante seis semanas de tratamiento, se observ mejora en los resultados de la escala CGI y superioridad de agomelatina en las fases iniciales de tratamiento, sobre todo en la concentracin diurna y en la percepcin de bienestar general.

3.2.1. 6. Metaanlisis Recientemente se han publicado los datos de un metaanlisis en el que se comparan los resultados de agomelatina frente a todos los antidepresivos utilizados en los ensayos clnicos realizados (fluoxetina, sertralina, etc). Estos resultados reflejan que agomelatina tiene mayor eficacia, seguridad y cumplimiento 42.

3.2.1. 7. Trastorno afectivo estacional Como informacin adicional, aunque sin datos doble ciego, un estudio abierto con 37 pacientes que sufran depresin con patrn estacional y que recibieron 25 mg de agomelatina/da durante 14 semanas demostr que las tasas de respuesta (75%) y de remisin (70%) fueron muy altas, al tiempo que los pacientes mejoraron el sueo y su percepcin de mejora de los ritmos circadianos43.

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DESARROLLO DEL PRIMER FRMACO ANTIDEPRESIVO CON ACTIVIDAD SOBRE LOS RITMOS CIRCADIANOS

3.2.2. Estudios a largo plazo Se han realizado estudios a largo plazo contra placebo que han puesto de manifiesto una menor tasa de recidivas y recadas en el grupo de pacientes tratados con agomelatina frente a placebo durante 30 semanas44,45. Como consecuencia de estos estudios, se ha demostrado que la respuesta se mantiene en el tiempo, al menos tras un ao de tratamiento, mantenindose sin recadas 8 de cada 10 pacientes tratados con agomelatina. Hay varias maneras para intentar averiguar esta respuesta a largo plazo. Una de ellas consiste en seleccionar un grupo de pacientes con depresin y, de forma aleatorizada, administrarles un compuesto activo (como agomelatina) y seguirles durante un perodo determinado hasta ver qu porcentaje de cada grupo se ha recuperado. Sin embargo, esta informacin no es suficiente, ya que una vez que han mejorado es preciso conocer si se mantiene esa respuesta o si vuelven a empeorar con el tiempo. La gran dificultad es que este tipo de estudios incluye diferentes tipos de pacientes respondedores y, por lo tanto, los resultados no siempre son tan favorables. La segunda manera de demostrar el mantenimiento del efecto a largo plazo de un medicamento es tratar a todos los pacientes con el mismo frmaco durante un perodo de hasta ocho semanas; slo los que han respondido adecuadamente al tratamiento son aleatorizados a continuacin en dos grupos: uno mantiene el mismo tratamiento y al otro se le administra placebo durante al menos 6-12 meses, segn los diseos, y se miden los porcentajes de recidivas en ambos grupos. Con agomelatina se han llevado a cabo estos ensayos y los resultados han sido claramente superiores a placebo. Del mismo modo, se han realizado estudios a largo plazo contra placebo y fluoxetina que han puesto de manifiesto una menor tasa de recidivas y recadas en el grupo de pacientes tratados con agomelatina frente a placebo44-46. Otro aspecto muy importante que se ha estudiado en los ensayos clnicos, segn el diseo comentado en el prrafo anterior, es que, una vez tratados con agomelatina, no hay una mayor probabilidad de recada precoz en los pacientes asignados a placebo a partir de la sexta semana, lo cual es muy diferente al patrn de respuesta de muchos

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de los ensayos clnicos en los que se asigna a un tratamiento con un ISRS. En estos casos, el grupo aleatorizado a placebo suele tener una tasa de recada temprana antes de la sexta semana. La hiptesis que explicara este hallazgo es que los ISRS provocan sndrome de retirada y se empeora claramente la sintomatologa cuando son aleatorizados a placebo. La retirada de agomelatina no produce un efecto rebote o sndrome de retirada (que incluye, entre otros, sntomas depresivos y ansiosos que recuerdan al episodio depresivo previo), lo cual es algo bastante tranquilizador para un compuesto de estas caractersticas. Esta diferencia entre agomelatina y otros antidepresivos viene dada porque, tras interrumpir el tratamiento, agomelatina no se acompaa del efecto rebote tpico de otros antidepresivos, como paroxetina47. Este dato de ausencia de sndrome de retirada o discontinuacin es importante desde el punto de vista clnico porque subjetivamente algunos pacientes consideran que estos sntomas son muy difciles de tolerar. Esta realidad clnica ha hecho que la tradicional sensacin de seguridad y confianza de muchos pacientes hacia los frmacos antidepresivos, generalmente los ISRS, se haya vuelto desconfianza en muchos casos, como sucede actualmente en el Reino Unido con la paroxetina. La proliferacin de problemas derivados del sndrome de discontinuacin ha implicado una importante dificultad para garantizar el cumplimiento teraputico de los pacientes. En relacin con la adherencia al tratamiento, agomelatina demostr tasas superiores de retencin y menores tasas de abandono, tanto en los estudios controlados frente a ISRS o inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina (ISRN), como en el metaanlisis de estos datos, donde la adherencia al tratamiento con valdoxan fue de 69,4% frente al 61,5% con los dems antidepresivos48. Como conclusin, se puede afirmar que existen ensayos clnicos de alta calidad a corto y largo plazo que demuestran la eficacia de la agomelatina y su buen perfil de tolerabilidad en el tratamiento de la depresin. Agomelatina ha demostrado ser un frmaco efectivo y bien tolerado en el tratamiento de los sntomas nucleares de la enfermedad porque tiene un efecto sobre todos los sntomas, no slo en una parte del espectro.

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3.2.3. Estudios de actividad diurna y nocturna. Actmetro Los estudios con actmetro estn dirigidos a medir los ritmos circadianos de actividad motora en pacientes depresivos que reciben tratamiento 49. Para evaluar los ritmos circadianos, se realiz un estudio aleatorizado de agomelatina en comparacin con sertralina mediante un actmetro, un aparato con el tamao de un reloj de pulsera que se lleva en la mueca no dominante de pacientes depresivos durante seis semanas con el fin de medir su nivel de actividad motora diurna y nocturna 50. Se obtuvo una amplitud relativa de la onda (AR) de actividad diurna y nocturna. Los pacientes con menor AR mostraron un retraso significativo en el inicio del sueo de ms de una hora. Los estudios con actimetra pueden ser expresin de la medida de los ritmos circadianos y estar relacionados con variables clnicas como la gravedad de la depresin, el riesgo suicida y el insomnio en fases tempranas de la noche51. En los resultados de estos estudios, se observ que agomelatina mejoraba de manera significativa estos parmetros frente a sertralina (Kasper S).

3.3. Datos clnicos de seguridad de la agomelatina


Agomelatina posee un perfil de tolerabilidad completamente diferente al de otros antidepresivos disponibles en el mercado. Esto permite que agomelatina presente un mejor perfil de efectos adversos que los ISRS52, como se puede apreciar en el estudio de Lo et al.35, donde el porcentaje de pacientes que refirieron al menos un efecto adverso emergente de cualquier tipo fue del 51% con agomelatina y del 66% con paroxetina, y como se puede deducir de los resultados preliminares del estudio que compara agomelatina con escitalopram30, donde el porcentaje de pacientes que manifestaron al menos un efecto adverso fue menor en el grupo de agomelatina (23,9%) que en el grupo de escitalopram (50,0%). Los estudios clnicos realizados confirman que agomelatina no se asocia con la aparicin de dos efectos secundarios muy frecuentes que aparecen con otros antidepresivos: insomnio y disfunciones sexuales. Este perfil diferente confiere a agomelatina

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una gran ventaja en los tratamientos a medio y largo plazo, con una mayor garanta de un adecuado cumplimiento teraputico. La presencia de otros efectos adversos tpicos de los ISRS (ansiedad, cefaleas, nuseas, diarrea) en los estudios controlados es similar a placebo35, salvo ocasionalmente en la aparicin de mareos (9,3% frente a 4,8%) 37. Nuevamente, el estudio Stahl41 revel resultados beneficiosos sobre el uso de agomelatina, al demostrar que su perfil de seguridad y tolerabilidad es excelente. Despus de ocho semanas de tratamiento, los efectos adversos presentados por los pacientes del grupo agomelatina (los que recibieron dosis de 25 y 50 mg de agomelatina) y los del grupo placebo no mostraron diferencias estadsticamente significativas (69,9% y 70,7% para el primer grupo, respectivamente, y 65,5% para el segundo). Por su parte, en el estudio a largo plazo de seis meses44, los efectos adversos fueron similares entre agomelatina y placebo (55,8% frente a 55,7%); el efecto adverso ms frecuentemente comunicado fueron las cefaleas (10,3% frente a 7,5%). La tasa de abandonos por efectos adversos es similar a placebo24,35. En el estudio de Oli et al.9, esta tasa fue del 3,4% con agomelatina y del 5,8% con placebo. En estudios a largo plazo con agomelatina, tampoco se ha observado un efecto adverso que es frecuente con otros antidepresivos, como es el aumento de peso. Este comportamiento neutro respecto al peso puede ayudar tambin a facilitar una mayor aceptabilidad por parte de los pacientes, con una mejora en el cumplimiento. Agomelatina tampoco presenta riesgos de efectos secundarios cardiovasculares, dado que es un frmaco neutro sobre la frecuencia cardaca o la presin arterial52. En algunos casos se ha detectado una leve alteracin enzimtica heptica (agomelatina 25/50 mg 07% vs. placebo 1,1%); sta ha sido leve, pasajera y reversible tras la suspensin del tratamiento, y menor que la producida con otros antidepresivos que pueden producir este aumento de transaminasas. No se ha observado con agomelatina ningn tipo de modificacin significativa de otros parmetros de laboratorio, como alteraciones de las funciones renales, ni de otro tipo de marcador biolgico35,53. Este excelente perfil de seguridad y de efectos adversos se justifica en las propiedades farmacodinmicas de la molcula, previamente comentadas, que carece de afinidad

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tanto por los transportadores de monoaminas como por los receptores postsinpticos y presinpticos de neurotransmisores (dopaminrgicos, noradrenrgicos, serotoninrgicos, colinrgicos o histaminrgicos) 53, salvo los 5HT2C, cuyo antagonismo tiene cierto efecto ansioltico adicional al contrastado efecto antidepresivo54,55.

3.4. Beneficios adicionales: alteraciones del sueo y disfuncin sexual


El uso prolongado de los antidepresivos puede afectar el curso de la depresin e incidir en factores tan importantes para la calidad de vida del paciente como el sueo y la funcin sexual, dos variables tremendamente relevantes a medio y largo plazo. Aunque actualmente existen muy buenos frmacos antidepresivos, sigue siendo preciso conseguir una mejor calidad de la remisin en los pacientes con depresin, debido especialmente a que la remisin de la enfermedad supone el fin de los sntomas depresivos, evitando los riesgos asociados a las recadas y recurrencias. En este sentido, dos de los sntomas residuales ms frecuentes que sufren los pacientes con depresin son los problemas sexuales, que estn muy relacionados con la depresin y ms frecuentemente con el tipo de antidepresivo utilizado para tratarla, y las alteraciones del sueo56.

3.4.1. Mejora sobre el sueo Existen mltiples estudios que han demostrado que, si permanecen los sntomas residuales (como puede ser el sueo), la probabilidad de padecer una recidiva en pacientes con depresin es superior a la de pacientes que no presentan sntomas residuales57. Adems, se sabe que uno de los aspectos ms importantes en relacin con los efectos secundarios del tratamiento antidepresivo son los trastornos o alteraciones del sueo. Por otra parte, son tambin muy frecuentes en los pacientes que sufren depresin: un

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90% de los enfermos tiene problemas de insomnio. Adems, el uso de frmacos antidepresivos tambin es determinante en la evolucin de este sntoma. La administracin de ISRS o de otros frmacos puede asociarse con una mayor predisposicin a padecer alteraciones en el sueo58. Asimismo, retirar los ISRS se asocia con la aparicin del sndrome de retirada o discontinuacin, que incluye invariablemente trastornos del sueo. Uno de los problemas ms frecuentes en psiquiatra es cmo utilizar las benzodiazepinas y su posible abuso en la depresin. Es comn su uso en pacientes con depresin en distintos entornos psiquitricos o de atencin primaria. Mediante el uso de encuestas, la mayora de los mdicos afirman que las benzodiazepinas se emplean en un 10% de estos pacientes, aunque dichos datos no reflejan con exactitud la realidad, ya que datos obtenidos de historias clnicas demuestran que los mdicos de atencin primaria emplean las benzodiazepinas en casi un 50% de sus pacientes deprimidos durante ms de tres meses. Esto supone un riesgo importante, sobre todo si se tiene en cuenta que casi un 33% de sus pacientes son jvenes y pueden padecer una dependencia con el paso del tiempo59. En psiquiatra, como era de esperar, el uso de benzodiazepinas es mucho mayor. Un 82% de los pacientes ancianos con depresin reciben benzodiazepinas durante ms de tres meses, un 65% durante ms de seis meses y slo un 6% menos de un mes, siguiendo los consejos de las guas clnicas actuales de la American Psiquiatry Association60. Por otra parte, no debemos olvidar la importancia de las modificaciones en la estructura del sueo que se producen en los trastornos depresivos. En las personas sanas, la fase del sueo ms importante es el sueo delta, es decir, el sueo profundo y reparador que aparece en mayor proporcin en la primera parte de la noche. El sueo REM, por el contrario, se produce ms frecuentemente en la segunda parte de la noche. En los pacientes deprimidos, la estructura del sueo es bastante diferente a la de la poblacin normal. En la depresin, se observa una distribucin de sueo delta distinta a la de las personas sanas, ya que aparece con menos frecuencia e intensidad. Con el uso de agomelatina, se reestructura la forma del ciclo natural del sueo36.

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Algunos estudios han comparado agomelatina con otros antidepresivos, como venlafaxina, paroxetina y escitalopram 30 en relacin con sus efectos sobre el sueo. En el caso de la comparacin con venlafaxina, se ha demostrado que agomelatina proporciona una mejor calidad de sueo, con un efecto mucho ms rpido. Lo ms importante es que este efecto se produce desde el principio de la noche, tan pronto como el paciente se acuesta, y dicho efecto beneficioso se mantiene durante toda la noche en trminos de cantidad y de calidad del sueo. Adems, hay que tener en cuenta que todo ello se produce sin que se vea alterada su eficacia como frmaco antidepresivo (figura 1).

Figura 1. Agomelatina mejora el sueo ms rpido que venlafaxina.

Melatonina plasmtica (pg/ml)


100 80 60 40 20 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 Sueo 37,2 37,0 36,8 36,6 36,4 36,2 36,0

Temperatura corporal (C)


220 Sueo 170 120 70 20 7 9 1113 15 1719 21 23 1 3 5 7 9 11 13 Hora del da Control Deprimido

Cortisol (n

6 9 12 15 1

Modificada de Lemoine, et al.34.

Por otro lado, de los resultados preliminares obtenidos de la comparacin de agomelatina con escitalopram30, se puede argumentar la ventaja clnica que agomelatina presenta, con respecto a escitalopram, sobre el sueo.

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Otros aspectos importantes, desde un punto de vista prctico, son: en primer lugar, agomelatina es un antidepresivo; hay que tener esto en cuenta cuando iniciamos tratamiento con agomelatina. En segundo lugar, por lo que se refiere al efecto de la agomelatina en la actividad del paciente al da siguiente, la agomelatina mejora el funcionamiento diario, evitando la somnolencia diurna y el deterioro funcional y cognitivo derivado de la hipersomnia indeseada. Los estudios que han comparado agomelatina con placebo demuestran que el frmaco es mucho mejor que el placebo, pues mejora sntomas como el insomnio precoz en mitad de la noche o el despertar temprano34. A pesar de los resultados obtenidos, con un claro beneficio en el perfil del sueo del paciente (medido en los tems correspondientes), hay que tener en cuenta que el beneficio antidepresivo no se debe nicamente a la mejora en el sueo, ya que cuando se separan todos estos tems especficos del sueo de la HAM-D se observa que la agomelatina contina siendo claramente mejor que placebo. Por tanto, el hecho de que se mejore el sueo no es el nico motivo de la disminucin de la depresin.

3.4.2. Mejora sobre la disfuncin sexual Resulta difcil determinar si las alteraciones sexuales que acompaan habitualmente a los sntomas depresivos estn producidas por la depresin o por los propios antidepresivos. Se sabe que la mayor parte de las personas que sufren depresin padecen disfuncin sexual, predominando los problemas del deseo y, en alguna medida, las dificultades de orgasmo y excitacin. Adems, se ha demostrado que el uso de ISRS o ISRN tambin se asocia con problemas sexuales. Varios estudios en muestras grandes de pacientes prueban que el 50% de las personas tratadas con ISRS experimenta disfuncin sexual, predominando los problemas de la disminucin del inters y el retraso del orgasmo y/o la eyaculacin. En Espaa, por ejemplo, el Grupo Espaol para el Estudio de las Disfunciones Secundarias a Psicofrmacos, tras estudiar ms de mil pacientes con un cuestionario validado y especfico para medir la disfuncin sexual por psicofrmacos (PRSexDQ-SALSEX) 61, demostr que casi el 60% de los pacientes que eran sexualmente activos antes del tratamiento presenta-

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ron algn grado de disfuncin sexual y que sta tenda a mantenerse e incrementarse con el tiempo14,21,62 (figura 2).

Figura 2. Frecuencia de disfuncin sexual con antidepresivos.


Cuestionario PRSexDQ-SALSEX. N = 1.340

Anlisis agrupado de diferentes estudios

1. Montejo, et al.21. 2. Montejo, et al.14. 3. Montejo, et al. (data con file 2009).

Uno de los mayores problemas que suelen presentar las personas con depresin, y que repercuten negativamente en su calidad de vida, es que no suelen estar muy interesadas en mantener relaciones sexuales. Su impulso sexual es muy bajo. Sin embargo, cuando el paciente se encuentra mejor tras el tratamiento antidepresivo y decide volver a mantener su actividad sexual, en muchos casos descubre que es muy difcil tener una funcin sexual normal, ya que puede experimentar empeoramiento del deseo sexual y problemas en la excitacin y el orgasmo, situaciones que no haba presentado anteriormente. Desde hace ms de 15 aos se est analizando cada vez ms este problema en todo el mundo. En estos momentos hay dos o tres grupos internacionales que trabajan en este campo midiendo comparativamente frecuencias de disfuncin sexual con distintos frmacos, utilizando escalas validadas adecuadamente y analizando las posibles estrategias para hacerle frente (Clayton et al. en Estados Unidos, Kennedy et al. en Canad, Baldwin et al. en el Reino Unido y Montejo et al. en Espaa, entre otros).

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Las investigaciones llevadas a cabo reflejan, por ejemplo, que la serotonina influye en el control de la ansiedad, el estado de nimo y frena los pensamientos obsesivos, aunque tambin determina la disminucin de los impulsos, como los alimenticios, agresivos y sexuales a nivel central y perifrico63. Sin embargo, otros frmacos no serotoninrgicos como mirtazapina, moclobemida, trazodona y bupropin apenas interfieren con la funcin sexual y se deben tener en cuenta en los pacientes preocupados por este problema a medio y largo plazo64. A este grupo de frmacos ha de incorporarse especialmente agomelatina15, pues, como se ha indicado, presenta un efecto neutro sobre la funcin sexual65. Sin embargo, quiz la cuestin ms importante en los pacientes que sufren depresin no es tanto la frecuencia de los problemas sexuales que aparecen con el tratamiento, sino ms bien la aceptacin de la disfuncin sexual en estos pacientes y su disposicin a continuar padecindola durante el tiempo que precisen el tratamiento. Al menos el 40% de los pacientes con vida sexual satisfactoria previa aceptan mal su disfuncin sexual, lo que puede provocar que abandonen el tratamiento a los pocos meses de haberlo iniciado y sin completar, por tanto, el tiempo necesario para evitar los sntomas residuales y una posible recada temprana21. Uno de los problemas para el reconocimiento de la disfuncin sexual por antidepresivos es la falta de comunicacin por parte del paciente (slo el 14-20% lo comunica espontneamente), lo que contribuye a la subestimacin del problema por parte de los clnicos. La mayor parte de los pacientes no hablan de sus problemas sexuales con los mdicos; por ello, es fundamental el uso de cuestionarios sencillos pero muy tiles para determinar si existen estos problemas y detectar posibles abandonos tempranos. En este sentido, el mdico ha de poder facilitar al paciente el hablar abiertamente de los problemas eventuales que el tratamiento antidepresivo haya ocasionado en su vida sexual, intentando huir de falsas creencias o tabes que pueden dificultar dicha comunicacin66. Una de las grandes ventajas farmacolgicas y teraputicas de agomelatina es que preserva la funcin sexual, como se ha demostrado en los estudios llevados a cabo67,68. Tal y como se ha indicado tambin, dicha ventaja se debe a que agomelatina, por un lado, no posee un perfil serotoninrgico y, por otro, el incremento de la melatonina no interfiere en la funcin sexual69.

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Los resultados de un estudio realizado por Kennedy et al.39, en Canad, que comparaba agomelatina con venlafaxina, mostraban que, tras 12 semanas de tratamiento, los pacientes que haban sido tratados con 50 mg de agomelatina tenan una mejor funcin sexual que los que recibieron velafaxina XR 150 mg. Para confirmar estos datos se llev a cabo un estudio de extensin slo en aquellas personas que al final del estudio no tenan depresin y en l se demostraba la eficacia de agomelatina respecto a la funcin sexual. A pesar de todos estos resultados tan satisfactorios, sigue siendo complejo diagnosticar adecuadamente si la disfuncin sexual en un paciente con depresin est causada por la propia depresin o por el tratamiento antidepresivo. Para poder responder adecuadamente a este interrogante clnico se han diseado estudios realizados en poblacin sana (sin depresin), a la que se ha proporcionado tratamiento antidepresivo. Agomelatina se ha utilizado tambin con este objetivo en poblacin sana. En uno de estos estudios, llevado a cabo con voluntarios sanos (con objeto de eliminar los factores de confusin sobre los problemas sexuales) se seleccionaron varones entre 18 y 30 aos, no fumadores, no consumidores de drogas ni de alcohol, que mantuvieran relaciones sexuales satisfactorias al menos durante seis meses con la misma pareja y una frecuencia mnima de cuatro relaciones sexuales al mes. Se incluyeron en el ensayo a doble ciego 90 varones sanos y se dividieron en cuatro grupos: placebo, agomelatina 25 mg, agomelatina 50 mg y paroxetina 20 mg. Los resultados mostraron que ms del 80% de las personas del grupo que recibi paroxetina en la primera semana ya presentaban problemas sexuales del tipo retraso eyaculatorio y anorgasmia. Sin embargo, la cifra en los dos grupos que recibieron agomelatina era similar a la que se observaba en el grupo placebo (figura 3)14. Una interpretacin ms detenida de los resultados muestra que la disfuncin ms frecuente fue el retraso eyaculatorio, que afect al 80% de la poblacin con paroxetina, as como la anorgasmia (50%). El grupo de agomelatina 25 y 50 mg fue similar al placebo en todas las variables evaluadas. El parmetro peor tolerado por los voluntarios fue la anorgasmia y los problemas de eyaculacin, mientras que el descenso de libido y la disfuncin erctil aparecen progresivamente de forma ms tarda (a los dos meses del inicio del tratamiento), con tendencia al incremento a lo largo del tiempo de forma similar a lo que ocurre en los pacientes depresivos.

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Antes de iniciar el tratamiento antidepresivo es el momento de tomar una decisin importante para la mayora de los pacientes: seleccionar un antidepresivo con un perfil favorable y respetuoso con la funcin sexual. De este modo evitaremos deteriorar la calidad de vida y comprometer el tratamiento a medio y largo plazo. Agomelatina es una buena opcin para cumplir estos objetivos antes de que el paciente se queje de disfuncin sexual.

Figura 3. Disfuncin sexual en voluntarios varones sanos.


Retraso orgasmo/eyaculacin (tem 2)
Retraso orgasmo/eyaculacin (%)

Anorgasmia/no eyaculacin (tem 3) 100


Anorgasmia/no eyaculacin (%)

100 80 60 40 30 20 0 INCL W2 W4 W8 Last W8

80 60 40 30 20 0 INCL W2 W4 W8 Last W8

Descenso libido (tem 1) 100


Disfuncin erctil (%) Descenso libido (%)

Disfuncin erctil (tem 4) 100 80 60 40 30 20 0 INCL W2


#

80 60 40 30 20 0 INCL W2 W4 W8 Last W8

W4

W8

Last W8

Placebo Agomelatina 25 mg Agomelatina 50 mg Paroxetina 20 mg

* p < 0,05 (frente a paroxetina) ** p < 0,01 (frente a paroxetina) *** p < 0,001 (frente a paroxetina)

p < 0,05 (frente a placebo) p < 0,01 (frente a placebo) ### p < 0,001 (frente a placebo)
##

Montejo, et al.4.

Cochran-Mantel-Haenszel Test ajustado por centro

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4. C onclusiones
A la luz de los ensayos clnicos realizados hasta el momento, agomelatina es un frmaco eficaz, e incluso superior a otros antidepresivos. Su mecanismo de accin, diferente al de los ISRS e ISRN, lo convierte en un frmaco muy atractivo por su perfil de tolerabilidad. Debido a su novedoso mecanismo de accin debe ser administrado por la noche. La calidad de remisin de agomelatina es muy buena y no aparecen sntomas residuales como ocurre con otros frmacos. Especial inters merece su actividad sobre la mejora en los problemas del sueo y la ausencia de disfuncin sexual, que sin duda es el efecto adverso ms frecuente e infracomunicado de los frmacos serotoninrgicos. La interrupcin del tratamiento no se acompaa de sntomas de retirada o discontinuacin, lo que supone una ventaja importante y demuestra que posee un nuevo mecanismo de accin que no depende tanto del sistema serotoninrgico70-72. Esto significa que este nuevo frmaco mejora tanto los sntomas de la depresin como la calidad de vida de los pacientes durante todo el tiempo del tratamiento73. Finalmente, quiz lo ms importante que puede ofrecer agomelatina es proporcionar a los pacientes la oportunidad de recuperar por completo su funcionamiento normal, regresando a los niveles previos a la aparicin de la enfermedad depresiva. La reciente comercializacin de agomelatina en nuestro pas, con una gran aceptabilidad por parte de los profesionales y de los pacientes con depresin, no ha hecho ms que ratificar y confirmar las excelentes informaciones de que se dispona en relacin con el perfil de eficacia clnica y seguridad de este nuevo frmaco. Podemos afirmar, sin miedo a equivocarnos, que agomelatina es ya una realidad tenida muy en cuenta entre el arsenal teraputico de los frmacos antidepresivos y que su excelente perfil clnico de eficacia y seguridad est haciendo de este frmaco una alternativa teraputica de primera eleccin que se ir consolidando progresivamente, a medida que los pacientes vayan refiriendo sus mejoras clnicas a medio y largo plazo y los profesionales adquiriendo confianza en su manejo clnico.

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Bibliografa
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DESARROLLO DEL PRIMER FRMACO ANTIDEPRESIVO CON ACTIVIDAD SOBRE LOS RITMOS CIRCADIANOS

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DEPRESIN Y RITMOS CIRCADIANOS

8.

INSTRUMENTOS PARA LA VALORACIN Y EL ANLISIS DE LOS RITMOS CIRCADIANOS


Miquel Roca Bennasar, Margalida Vives, Alejandro Garca-Mas
IUNICS. Hospital Juan March. Universitat de les Illes Balears. Palma de Mallorca

Para la evaluacin especfica de los ritmos circadianos resulta necesario incluir en este captulo los instrumentos psicomtricos ms utilizados para la depresin y el sueo y los parmetros biolgicos de evaluacin de los ritmos circadianos.

1. Evaluacin de la depresin
En este apartado se revisan algunos de los instrumentos empleados en la valoracin de la sintomatologa depresiva. Es importante destacar la dificultad existente para encontrar instrumentos puros de depresin, ya que este concepto est muy relacionado con otros sntomas o sndromes adyacentes, constituyendo un trmino borroso ( fuzzy set)1. Para la evaluacin psicopatolgica de la depresin se debe tener en cuenta la distincin entre las diferentes unidades de anlisis, segn nos refiramos a sntoma, sndrome o cuadro clnico y as poder adoptar una perspectiva categorial o clasificatoria (cuantificacin de sntomas, ausencia de otros cuadros clnicos potencialmente presentes, duracin de los sntomas, determinadas combinaciones de inclusin y exclusin, etc.) y/o una perspectiva dimensional (identificacin y valoracin de la gravedad de los sntomas) 2. En este apartado vamos a revisar los instrumentos que evalan cuadros depresivos, centrndonos en aquellos ms usados para el diagnstico de esos trastornos y en aquellos que incluyen aspectos relacionados con el sueo.

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1.1. Entrevistas estructuradas diagnsticas


El principal instrumento de exploracin de un paciente es la entrevista diagnstica. Las entrevistas estructuradas son muy tiles, incluso ms que las abiertas o semiestructuradas, para obtener de forma sistemtica informacin psicopatolgica detallada del paciente y poder establecer un diagnstico de forma rigurosa. Algunas de las entrevistas ms utilizadas son la Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia, de Endicott y Spitzer3, la Structured Clinical Interview for DSM-III, de Spitzer 4, la Diagnostic Interview Schedule, desarrollada por el grupo de la Universidad de Washington5, y la Composite International Diagnostic Interview, de Robins et al.6.

1.2. Instrumentos heteroaplicados de depresin


1.2.1. Escala de Depresin de Hamilton7,8 La Escala de Depresin de Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale [HDRS]) es una escala de evaluacin de depresin que mide el perfil sintomatolgico y la gravedad del cuadro depresivo. Este instrumento de evaluacin est elaborado a partir de 17, 21 o 24 tems, segn la versin utilizada, y una escala para cada tem que proporciona criterios operativos de puntuacin. La puntuacin global se obtiene sumando las puntuaciones de todos los tems y existen distintos puntos de corte o normas de interpretacin. Adems de la informacin sobre la gravedad del cuadro, esta escala aporta informacin sobre tres factores o ndices: melancola, ansiedad y sueo. Este ltimo ndice se obtiene sumando los tems 4-6 y no existe punto de corte para las puntuaciones de estos ndices. Los valores de fiabilidad son de 0,909,10 y los de validez se sitan en torno a 0,709.

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INSTRUMENTOS PARA LA VALORACIN Y EL ANLISIS DE LOS RITMOS CIRCADIANOS

1.2.2. Escala de Evaluacin de la Depresin de Montgomery-Asberg11 La Escala de Evaluacin de la Depresin de Montgomery-Asberg es un instrumento que fue diseado para evaluar los cambios producidos por el tratamiento; evala la gravedad del cuadro depresivo. Las puntuaciones se obtienen mediante 10 tems que se evalan con una escala de 0-6 y proporcionan informacin sobre el estado de nimo (tristeza aparente, tristeza expresada, pensamientos pesimistas y pensamientos suicidas), la ansiedad (tensin interna y dificultades de concentracin) y los sntomas somticos (sueo disminuido, apetito disminuido y laxitud). Los valores de fiabilidad se sitan en torno al 0,70 y la correlacin con la Escala de Depresin de Hamilton es de 0,9512. Existe una versin en castellano de esta escala elaborada por Conde y Franch13.

1.3. Instrumentos autoaplicados de depresin


1.3.1. Inventario de Depresin de Beck14 El Inventario de Depresin de Beck es un autoinforme de 21 tems y 4 opciones de respuesta que evala la presencia y gravedad de sntomas depresivos, fundamentalmente el componente cognitivo de la depresin y los sntomas clnicos de la melancola. Este instrumento se basa en los sntomas descritos por el Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales (DSM-IV)15, excepto los sntomas por exceso (aumento de peso, agitacin psicomotora, etc.), adems de la irritabilidad, el llanto, la hipocondra y la autoimagen corporal. Los trastornos del sueo que mide son el insomnio intermedio y tardo y son evaluados, solamente, a partir de un tem. La duracin de la administracin es de 10-15 minutos y puede aplicarse de forma individual o colectiva. La puntuacin total se obtiene sumando los valores que corresponden a cada una de las opciones de respuesta de cada tem y los puntos de corte ms utilizados son los de Beck et al.16. Los valores de fiabilidad se sitan entre el 0,58 y el 0,93 y el valor de correlacin con la HDRS es de 0,7316. Existe una versin abreviada de 13 tems17 y una versin adaptada y validada al castellano por Conde y Useros18.

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1.3.2. Escala Autoaplicada de Depresin de Zung19 La Escala Autoaplicada de Depresin de Zung, desarrollada por Zung en 1965, es un instrumento de cuantificacin de sntomas en el que el paciente ha de indicar la frecuencia con la que experimenta cada uno de los sntomas explorados. Consta de 20 tems, alternando tems en sentido positivo e tems en sentido negativo, relacionados con la depresin. Estos tems se agrupan en cuatro factores o categoras: sntomas psicoafectivos (estado de nimo y llanto), sntomas fisiolgicos (sueo, apetito, libido, etc.), enlentecimiento o agitacin psicomotora y sntomas psicolgicos (desesperanza, confusin, irritabilidad, etc.). Los valores de fiabilidad indican una consistencia interna y oscilan entre 0,79 y 0,9220 y los valores de correlacin con la HDRS oscilan entre 0,50 y 0,792. Existe una adaptacin y validacin al castellano elaborada por Conde21.

1.3.3. Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresin22 La Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresin es un cuestionario autoaplicado dirigido a evaluar sntomas de depresin y ansiedad en pacientes con problemas mdicos no psiquitricos; est diseada para evaluar pacientes hospitalizados con trastornos fsicos. Este instrumento est compuesto de 14 tems que constituyen dos escalas: una de ansiedad y otra de depresin. Las respuestas se elaboran a partir de una escala Likert de 4 puntos (rango de 0-3). Los valores de fiabilidad son de 0,81 para la subescala de ansiedad y de 0,82 para la subescala de depresin. En cuanto a la validez, muestra unas correlaciones de 0,71 con medidas de ansiedad-estado y de 0,74 con medidas de depresin. Otros instrumentos autoaplicados que evalan la depresin son el Inventario Multifsico de Personalidad de Minnesota, de Hathaway y McKinley 23, la Escala de Evaluacin de Carroll, de Carroll et al.24, las Escalas Analgicas Visuales y las Listas de Adjetivos, siendo la Lista de Adjetivos Depresivos de Lubin una de las ms conocidas.

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INSTRUMENTOS PARA LA VALORACIN Y EL ANLISIS DE LOS RITMOS CIRCADIANOS

1.4. Instrumentos ultracortos de depresin


Ms de la mitad de los pacientes con trastornos psiquitricos son diagnosticados y atendidos en atencin primaria25. Las principales barreras para el diagnstico de estas enfermedades en dicho mbito son el escaso tiempo de exploracin y la falta de instrumentos breves (entre uno y dos minutos de duracin), vlidos y fiables. A pesar de que algunos autores destacan las limitaciones que presentan los instrumentos de cribado26, las propiedades psicomtricas de la mayora de los instrumentos elaborados para detectar casos psiquitricos en atencin primaria son robustas desde el punto de vista metodolgico. Sin embargo, estos instrumentos no son utilizados de forma habitual en la prctica clnica diaria. Algunos de los instrumentos ms relevantes en este mbito son los que se detallan a continuacin.

1.4.1. Patient Health Questionnaire27 El Patient Health Questionnaire (PHQ-9) fue elaborado por Kroenke a partir del Patient Health Questionnaire (PHQ) 28. El PHQ es una versin autoadministrada del Primary Care Evaluation of Mental Disorders (PRIME-MD), que evala ocho diagnsticos del DSM-IV. El PHQ-9 corresponde al mdulo de depresin del PHQ y tiene la peculiaridad, a diferencia de otros cuestionarios de depresin, de que cada uno de los tems de este instrumento evala la presencia de cada uno de los nueve sntomas del DSM-IV de depresin mayor. El rango de puntuaciones del PHQ-9 pueden oscilar entre 0-27. Los valores de sensibilidad y especificidad son del 88% en ambas propiedades.

1.4.2. Anxiety and Depression Detector29 El Anxiety and Depression Detector es un instrumento breve (5 tems) de screening de los trastornos de ansiedad y depresin en atencin primaria, concretamente, el trastorno de

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ansiedad generalizada, el trastorno de pnico, el trastorno por estrs postraumtico, la fobia social y la depresin. La sensibilidad para los diferentes trastornos vari entr 0,62 y 1,00 y el rango de valores para la especificidad se estableci entre 0,56 y 0,83.

1.4.3. Primary Care Evaluation of Mental Disorders28 El PRIME-MD es un instrumento sencillo y breve. Tiene dos componentes: un cuestionario para el paciente, que acta como instrumento de cribado, y una gua de evaluacin para el mdico, con la que se establecen los diagnsticos a medida que se avanza en ella. El cuestionario PRIME-MD puede usarse como procedimiento de cribado general en todos los pacientes o como procedimiento diagnstico en aquellos en los que se sospeche una alteracin psicopatolgica. Evala los cinco grupos de trastornos mentales ms habituales en atencin primaria: trastornos del estado de nimo, trastornos de ansiedad, trastornos somatomorfos, trastornos relacionados con el alcohol y trastornos de la conducta alimentaria. Se basa en los criterios diagnsticos del DSMIV15, modificados para su utilizacin en atencin primaria. Los valores de sensibilidad y especificidad de la versin espaola del cuestionario PRIME-MD fueron del 81,4% y del 66,1%, respectivamente30. Otros instrumentos ultracortos para evaluar sntomas depresivos son el WHO-5 WelBeing Index31 y el Mental Health Inventory, de Berwick et al.32.

2. Evaluacin del sueo


La calidad del sueo constituye un aspecto clnico de gran relevancia. Si se tiene en cuenta la importante relacin entre las alteraciones del sueo y la depresin mayor, no es de extraar que sea una de las principales quejas a partir de las cuales se establece el diagnstico de depresin y uno de los factores de riesgo de recada, recurrencia y suicidio en estos pacientes33. Cuando evaluamos las alteraciones del sueo, debemos tener en cuenta que forman parte del cuadro sintomatolgico de la depresin y, como consecuen-

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INSTRUMENTOS PARA LA VALORACIN Y EL ANLISIS DE LOS RITMOS CIRCADIANOS

cia, algunos de los instrumentos que evalan el trastorno del nimo incluyen algunos tems que aportan informacin sobre insomnio o hipersomnia (los revisados en el punto anterior). En este apartado revisaremos aquellas escalas y cuestionarios que evalan el sueo en la poblacin adulta34.

2.1. Cuestionario Oviedo de calidad de Sueo35


El Cuestionario Oviedo de calidad de Sueo es una breve entrevista semiestructurada para establecer diagnsticos de trastorno del sueo del tipo insomnio e hipersomnia, segn los criterios diagnsticos del DSM-IV15 y la Clasificacin Estadstica Internacional de Enfermedades y otros Problemas de Salud36. Este instrumento est formado por 15 tems, de los cuales 13 forman 3 subescalas: satisfaccin subjetiva con el sueo (1 tem), insomnio (9 tems) e hipersomnia (3 tems). Los dos tems restantes aportan informacin sobre parasomnias y trastornos de tipo orgnico y sobre tratamientos para ayudar a dormir. Todos estos tems son respondidos utilizando una escala Likert. Los valores de validez interna son del 47,4% (el insomnio explica el 33,4% y la hipersomnia explica el 14%) y el valor de correlacin entre la gravedad del insomnio y la HDRS es del 0,7837.

2.2. Sleep Disorders Questionnaire38


El Sleep Disorders Questionnaire es un instrumento que mide diversos aspectos relacionados con los trastornos del sueo, como el sueo fisiolgico, la depresin, el insomnio, la narcolepsia y la apnea del sueo. A partir de este cuestionario de 165 tems se elabor y valid una versin reducida39 de 34 tems.

2.3. Pittsburgh Sleep Quality Index40


El Pittsburgh Sleep Quality Index es un cuestionario autoaplicado que incluye 19 aspectos relacionados con el sueo habitual del sujeto en el ltimo mes. Las preguntas requie-

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ren respuestas abiertas cuando se evala el ritmo del sueo y respuestas de seleccin mltiple cuando se evala la severidad y la frecuencia de otros hbitos o problemas relacionados con el sueo. Los 19 tems se agrupan en 7 categoras: calidad del sueo, eficacia del sueo habitual, disfuncin durante el da, latencia del sueo, alteraciones del sueo, duracin del sueo y el uso de frmacos facilitadores del sueo. Estos componentes son calificados con unas puntuaciones entre 0-3 y proporcionan una puntuacin global que puede oscilar entre 0 y 21 (las puntuaciones ms altas indican peor calidad del sueo y una puntuacin igual o superior a 5 indica la presencia de alguna alteracin del sueo). Los valores de sensibilidad de esta puntuacin de corte que diferencia entre los buenos y los malos durmientes es del 89,6% y la especificidad es del 86,5%.

3. Evaluacin especfica de los ritmos circadianos


Existen diferentes hiptesis etiopatognicas de las alteraciones del sueo en los trastornos depresivos y una de ellas, muy relevante, como se ha analizado en otros captulos, es la alteracin de los ritmos circadianos41. Estudios en los que se manipul el ciclo sueo-vigilia en sujetos sanos revelaron que la latencia de sueo, el sueo reparador y la mayor predisposicin hacia el sueo REM (movimientos oculares rpidos) dependen de la fase circadiana42. A pesar de la evidente relacin con los trastornos afectivos, la evaluacin en la prctica clnica de este mecanismo regulador no es sencilla, debido a la intrusividad, la difcil adaptacin a las circunstancias del paciente, del entorno y del objetivo a evaluar, y a la relacin coste-eficacia de algunos instrumentos. Para poder revisar las principales tcnicas de medicin, procederemos a diferenciarlas segn la subjetividad u objetividad de las pruebas43.

3.1. Instrumentos subjetivos de evaluacin


En este apartado revisaremos los instrumentos que nos aportan informacin subjetiva sobre las rutinas y el grado de matutinidad-vespertinidad. Tambin deberamos incluir todos los cuestionarios y autoinformes que evalan la autopercepcin de la calidad del sueo y que hemos revisado anteriormente.

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INSTRUMENTOS PARA LA VALORACIN Y EL ANLISIS DE LOS RITMOS CIRCADIANOS

3.1.1. Social Rhythm Metric44 El Social Rhythm Metric (SRM) es un instrumento que cuantifica el grado de regularidad o irregularidad de las conductas diarias, incluso la conducta de dormir y despertar. Para ello, el sujeto debe anotar antes de acostarse aspectos temporales (cundo) y sociales (con quin) de 17 situaciones ocurridas durante el da. Se calcula el tiempo habitual para cada acontecimiento (para acontecimientos que ocurren tres o ms veces por semana) con el fin de establecer su nivel de regularidad en una escala de 0-7 (las puntuaciones ms elevadas indican mayor regularidad). Existe una versin abreviada de esta escala45 elaborada a partir de 5 tems (SRM-5).

3.1. 2. Composite Scale of Morningness46 La Composite Scale of Morningness (CSM) evala la matutinidad-vespertinidad de los pacientes. Este concepto indica la preferencia asociada a actividades realizadas por la maana o por la tarde. La CSM est compuesta por 13 tems con un formato de respuesta del tipo escala Likert, y cada uno de los elementos de la escala se refiere a los diferentes momentos del da. La puntuacin total se obtiene con la suma de las puntuaciones de cada tem y proporciona un dato que se sita entre el intervalo 13-55. Este instrumento ha sido adaptado y traducido al espaol por Daz Ramiro 47.

3.2. Instrumentos objetivos de evaluacin


Los ritmos circadianos estn relacionados con el tiempo de sueo REM, con los niveles de cortisol y con la temperatura corporal. En este apartado podemos incluir los instrumentos o pruebas biolgicas que nos aporten informacin sobre los parmetros anteriormente citados y revisaremos aquellos ms utilizados en la prctica clnica y en la investigacin.

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3.2.1. Polisomnografa La polisomnografa es considerada el mtodo de referencia para la evaluacin de los trastornos del sueo. Consiste en el registro de parmetros electrofisiolgicos que definen los estados de sueo y de vigilia: registro de las ondas cerebrales mediante el electroencefalograma, los movimientos oculares mediante el electrooculograma y la actividad elctrica de los msculos mediante el electromiograma. Este instrumento permite estudiar el tiempo total de sueo, las latencias de sueo y el sueo REM, la eficiencia del sueo y la duracin de las fases REM y de los estadios 3 y 4. La aplicacin de este estudio del sueo se suele llevar a cabo bajo condiciones controladas en un laboratorio y la duracin suele ser de una noche para poder evaluar los patrones de sueo normales. Esta tcnica no resulta apropiada para efectuar registros durante das o meses.

3.2.2. Actigrafa Este instrumento nos permite medir la actividad fsica de los sujetos mediante un dispositivo del tamao de un reloj de pulsera que almacena la informacin; puede realizarse durante varios das o noches consecutivas. Este mtodo de evaluacin proporciona informacin sobre los patrones de sueo-vigilia, apneas nocturnas, insomnio e hipersomnias. Es un mtodo no intrusivo, de fcil uso, porttil y de bajo coste. Varios trabajos han aportado datos sobre la fiabilidad y validez de este mtodo de evaluacin, tanto en sujetos sanos como en sujetos con algn trastorno 48-50.

3.2.3. Temperatura corporal Otro de los indicadores de los ritmos circadianos es la temperatura corporal, muy relacionada con el ciclo sueo-vigilia, al permanecer sincronizados por los efectos del ciclo diario de luz-oscuridad. En las variaciones de la temperatura en este ciclo, la temperatura mnima se da entre las 4.00 y las 6.00 horas, coincidiendo en el

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tiempo con la mxima somnolencia circadiana. Normalmente, la somnolencia suele iniciarse cuando la temperatura empieza a decrecer, aproximadamente cinco o seis horas antes de la temperatura mnima diaria, y la hora de despertarse suele situarse entre una y tres horas despus de esta temperatura mnima 51. Para obtener esta medida se suele utilizar un termmetro electrnico.

3.2.4. Pruebas biolgicas Para evaluar los niveles de cortisol y de melatonina existen otras pruebas biolgicas que detectan sus modificaciones. Habitualmente, los niveles de cortisol oscilan formando un ciclo de 24 horas, de modo que se sitan en los niveles ms altos entre las 6.00 y las 8.00 horas, y en los niveles ms bajos cerca de la medianoche. Al igual que el cortisol en suero, los niveles de melatonina tambin oscilan durante el da. Estos niveles empiezan a incrementarse normalmente dos o tres horas antes de la hora de acostarse y el pico ms alto se sita entre las 2.00 y las 4.00 horas, una o dos horas antes de alcanzar la temperatura mnima corporal. Antes de las 9.00 horas, una hora despus de la hora habitual de despertarse, los niveles de melatonina han disminuido a niveles muy bajos 51.

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