Aspek Genetik Pada Obesitas

Oleh: Muhammad Hanifi (1106010641)

Obesitas, yang secara sederhana didefinisikan sebagai kelebihan berat badan 20% atau lebih dari berat badan ideal, merupakan salah satu masalah kesehatan terbesar di dunia. Obesitas hari ini menyerang masyarakat di berbagai lapisan, baik berpendidikan maupun tidak, sejahtera maupun pra-sejahtera dan sebagainya. Cepatnya persebaran kasus obesitas diseluruh dunia menyebabkan pada tahun 2003 WHO menetapkan obesitas sebagai world epidemic.1 Studi terkait aspek genetik dari obesitas telah dimulai sejak lebih dari 30 tahun yang lalu, seiring dengan penerapan teknologi biologi molekuler dalam dunia kedokteran. Dalam kurun waktu 30 tahun tersebut, telah banyak hal diketahui terkait aspek genetik dari obesitas. Meski demikian, banyak pula pertanyaan-pertanyaan yang belum terjawab, terutama terkait hubungan kompleks antara faktor genetik dan faktor lingkungan dalam onset obesitas. A. Bukti Epidemiologis Keterkaitan Gen Berbagai studi epidemiologis telah membuktikan bahwa gen memainkan peranan penting dalam onset obesitas. Sebuah studi memperkirakan bahwa sekitar 40% - 70% variasi pada fenotipe-fenotipe terkait obesitas dapat diturunkan.2 Studi lain dengan subjek pasangan anak kembar memberikan gambaran menarik terkait aspek genetik dari obesitas. Berdasarkan data yang dikumpulkan dari lebih dari 25.000 pasangan kembar dan lebih dari 50.000 anggota keluarga (baik adoptif maupun biologis), rata-rata korelasi untuk BMI adalah 0,74 pada kembar identik, 0,32 pada kembar tidak identik, 0,25 pada saudara kandung, 0,19 pada parental, 0,06 pada anggota keluarga adoptif, dan 0,12 pada pasangan hidup.3-5 Ditemukannya korelasi kuat pada pasangan kembar monozigot dan tidak pada pasangan kembar heterozigot, menunjukkan adanya pengaruh genetik yang kuat dalam penentuan berat badan seseorang. Tentu saja hal ini didasarkan pada asumsi bahwa sepasang anak kembar, baik monozigot maupun heterozigot, tumbuh pada lingkungan yang sama.

B. Obesitas Monogenik dan Poligenik Sejauh ini telah diketahui bahwa obesitas dapat muncul akibat mutasi satu buah gen (obesitas monogenik) ataupun interaksi kompleks ratusan gen (obesitas poligenik). Kasus obesitas monogenik sangat jarang ditemukan, hanya sekitar 1% hingga 4% kasus obesitas merupakan obesitas monogenik.6 Salah satu gen yang telah paling banyak dipelajari terkait obesitas adalah Human Obesity (OB) gene yang mengekspresikan hormon leptin. Pada studi yang dilakukan pada mencit, diketahui bahwa OB gene, leptin dan reseptor leptin merupakan faktor penting dalam regulasi nafsu makan dan regulasi pengeluaran energi. Gen OB membentang sepanjang 20 kilobase pada kromosom 7q31. Produk dari gen ini, leptin, adalah hormon peptida berukuran 16kD yang bersirkulasi dalam serum dalam bentuk bebas maupun terikat.6 Saat ini telah teridentifikasi sebuah mekanisme feedback pengatur pola makan dan pengeluaran energi yang secara sederhana digambarkan sebagai berikut: (1) leptin diproduksi oleh sel-sel adiposit; (2) hypothalamic center melalui reseptor leptin (LRb) menerima dan mengintegrasikan sinyal leptin; (3) sistem efektor, yang didalamnya termasuk sistem saraf simpatetik kemudian bereaksi dengan mengatur energy intake dan energy expenditure.7 Leptin mempengaruhi metabolisme lipid dengan menstimulasi ekspresi gen proopiomelanocortin (gen POMP) di melanocortinergic neuron pada hipotalamus. Gen POMP merupakan prekursor alpha-melanocyte-stimulating hormone (-MSH), yang nantinya akan berikatan dengan melanocortin receptor (MC4-R) di otak, yang pada akhirnya, menurunkan nafsu makan dan mengaktivasi metabolisme lipid.7,8 Pengetahuan tentang potensi klinis leptin sebagai terapi obesitas mendapatkan sambutan sangat baik pada awal penemuannya. Sekelompok mencit yang memiliki defek pada gen OB (dengan demikian mengalami obesitas), menunjukkan penurunan berat badan dengan sangat cepat setalah diberikan terapi leptin. Meski demikian, pada akhirnya diketahui pada manusia yang mengalami obesitas, jumlah leptin dalam serumnya justru meningkat, tanpa ditemukannya mutasi gen OB.

Pada manusia, telah diketahui bahwa mutasi gen MC4-R adalah gen yang paling banyak menjadi penyebab obesitas monogenik. Kerusakan pada gen ini menyebabkan seseorang tidak memiliki cukup reseptor leptin. Akibatnya orang tersebut lebih sulit merasa kenyang dan memiliki kecenderungan lebih rendah untuk memetabolisme lipid. Rendahnya jumlah reseptor ini juga akan menghambat mekanisme negative feedback, sehingga leptin terus menerus diproduksi oleh sel-sel adiposit. Hal inilah yang menjelaskan mengapa pada manusia yang mengalami obesitas, kadar leptin dalam plasma darahnya cenderung meningkat.8 Sampai hari ini, leptin-melanocortin pathway merupakan mekanisme yang paling jelas diketahui menyebabkan obesitas. Tetapi, disamping leptin-melanocortin pathway, terdapat beberapa gen baru yang diduga memainkan peranan penting dalam menjaga keseimbangan antara energy intake dan energy expenditure, antara lain Adipogene, gen ghreline, gen lipoprotein lipase, dan gen BBS1.9

Daftar Pustaka
1. Sorensen TI.The changing lifestyle in the world. Body weight and what else? Diabetes Care 2000;23 (Suppl 2):B1-4. 2. 3. Prusse L, Bouchard C. Gene-diet interactions in obesity. Am J Clin Nutr 2000; 72:S1285-90. Arlen P, Wei-Dong Li, Kilker R. An X-Chromosome scan reveals a locus for fat distribution in chromosome region Xp21-22 Diabetes 2002;51:1989-91. 4. Koumanis DJ, Christou NV, Wang XL, et al. Pilot study examining the frequency of several gene polymorphisms in a morbidly obese population. Obes Surg 2002;12:759-64. 5. Lee JH, Reed Dr, Li WD, et al. Genome scan for human obesity and linkage tomarkers in 20q13.Am J Hum Genet 1999;64:196-209. 6. Bouchard C.Genetics of human obesity:Recent results from linkage studies. J Nutr 1997;127 (Suppl):S1887-90. 7. Rosenbaum M, Leibel RL.The physiology of body weight regulation: relevance to the etiology of obesity in children. Pediatrics 1998;101:525-39. 8. Boutin P, Froguel P. Genetics of human obesity. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2001;15:391-404. 9. Gruters A,Wiegand S, Krude H. Gene, fast food, and no motion: causes of childhood obesity. MMW Fortschr Med 2002;144:34-6.