JAN TATO

JUbIlEUsz 90-lECIA (1923-2013) fIRMy NOvO-NORDIsK: sKD I JAK MIlIONy ChORyCh I tysICE lEKARzy OtRzyMUJ MOlIWO stOsOWANIA sKUtECzNyCh I bEzPIECzNyCh lEKW
90-yEARs (1923-2013) JUbIlEE Of thE NOvO-NORDIsK COMPANy: fROM AND hOW MIllIONs Of PAtIENts AND thOUsANDs Of DOCtORs RECEIvE thE POtENtIAl Of thE EffECtIvE AND sAfE DRUGs
Warszawski Uniwersytet Medyczny, Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa. Warsaw Medical University, Association for Therapeutic Education, Warszawa.

stREszCzENIE: Wspczesne cele, organizacyjny ksztat, dziaalno oraz perspektywy rozwojowe firmy Novo-Nordisk cz nauk z technologi, cele ekonomiczne z medycznymi i spoecznymi oraz z kryterium etyki. Stosowanie przez 90 lat (1923 2013) swojej historii takich zasad umoliwio firmie uzyskanie globalnego zasigu w zakresie tworzenia i produkowania nowych, skutecznych i bezpiecznych lekw. Wysiki te skoncentrowane zostay na takich palcych problemach zdrowotnych wspczesnych spoeczestw jak cukrzyca, hemofilia, wybrane endokrynopatie, patologiczne wpywy procesw immunologicznych i zapalnych. Leki Novo-Nordisk wytwarzano i stosowano zgodnie z zasadami medycyny opartej na dowodach (EBM) oraz zapotrzebowaniem spoecznym. Do takich sukcesw przemysowych i spoecznych nale badania, produkcja i kliniczne inspiracje tak wanych lekw jak preparaty insuliny ludzkiej, coraz skuteczniejsze, nowe analogi insuliny oraz ich mieszanki, nowe peny insulinowe, leki kontrolujce hemofili, zaburzenia wzrostu, czynno gonad i inne. Jubileusz 90-lecia Novo-Nordisk przypomina, e te osignicia s efektem wielkich wysikw oraz specjalnej strategii czcej nauk i technologi z etyk medyczn. Sowa kluczowe: Novo-Nordisk, 90-letni jubileusz dziaalnoci, badania lekw, rozwj technologii, etyka firmy farmaceutycznej. sUMMARy: Contemporary aims, organizational forms, activities and future perspectives of Novo-Nordisk integrate the economical aspects with medical service rules, social needs and the real life conditions of millions of patients. Practice of such basic strategy during already 90 years (1923-2013) has formed the Novo-Nordisk as the global company of special character. This is the stimulation of the translation process between the scientific progress, technological developments and the priority of the needs of the patients and medicine. Novo-Nordisk efforts and achievments during this now passing 90-years -periodwere concentrated on the fight with the most important world health problems as diabetes mellitus, hemophilia, selected endocrinopathies, inflammatory and immunological disturbances. They are the perfectioning of the insulin preparations as biotechnological human insulins and particularly the spectrum of new, showing the better therapeutic efficacy series of insulin analogues, pens, antihaemophilic factor VIIa, growth hormone analog and other substances. The 90-years Novo-Nordisk jubilee is the good occasion for the recognition of the successes mobilizing for future reflexions. Key words: Novo-Nordisk, 90 years (1923-2013) jubilee, scientific creation of drugs, new pharmacotherapeutic technologies, ethics of the pharmaceutical industry.

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

sPOJRzENIE MEDyKA NA ROl, ORGANIzACJ I ODPOWIEDzIAlNO WsPCzEsNyCh fIRM fARMACEUtyCzNyCh NAUKA I tEChNOlOGIA ORAz bIzNEs I EtyKA.
Novo-Nordisk jest globaln firm dziaajc w dziedzinie opieki zdrowotnej od 90 lat. Jest to jednoczenie okres postpw naukowych i technologicznych w wielu dziedzinach medycznych. Szczeglnie odnosz si one do liczcej obecnie ponad 300 milionw populacji osb z cukrzyc a take do chorych na hemofili, zaburzenia endokrynne wzrostu, dysfunkcj gonad i innych (1). Stay si one wyzwaniem, ktre wypenia ponad 34 000 pracownikw firmy w 180 krajach za porednictwem 75 krajowych oddziaw. Te liczby obrazuj znaczenie dziaalnoci firmy Novo-Nordisk dla stanu zdrowotnego wielu spoeczestw i jej nie tylko ekonomicznej ale take medycznej i spoecznej odpowiedzialnoci (2). Wspczesna medycyna przynosi ludziom na caym wiecie coraz bardziej skuteczne leki i metody walki o zachowanie zdrowia i ycia. Powstaj one dziki wynikom bada naukowych i nowym technologiom przeksztacanym w coraz lepsze zalecenia medyczne. Zwikszaj jako wynikw leczenia i ycia chorych (3). S to cele i metody o bardzo duym znaczeniu dla spoeczestwa, ludzi i systemw opieki medycznej na caym wiecie. Novo-Nordisk bierze aktywny udzia w ich realizacji. Jak i gdzie powstaj takie osignicia a take realne szanse w obecnym czasie i nadzieje na przyszo? Jakie s dowiadczenia i perspektywy w tworzeniu i udostpnianiu coraz bardziej skutecznych i bezpiecznych lekw i metod ich powszechnego stosowania? Jakie moliwoci daje aktywna translacja szeroko ujmowanych bada naukowych do celw produkcyjnych i klinicznych? 90-letnia ju dziaalno Novo-Nordisk przynosi wiele odpowiedzi na te pytania. Wskazuje, e potrzeby chorych mog by w tym zakresie zaspokajane dziki jednoczesnemu rozwojowi naukowych bada i przemysowej produkcji lekw oraz specjalnym spoecznym zasadom ich dystrybucji oraz kontroli skutecznoci i bezpieczestwa. Tego rodzaju zadania s we wspczesnym, tak szybko zmieniajcym si, wiecie speniane przez Novo-Nordisk. W ich realizacji firma dostosowuje si do oglnych postulatw wielu polityczno-spoecznych dokumentw jak np. Konwencja Helsiska, publikacje przedstawiajce oczekiwania rodowisk lekarskich w odniesieniu do etyki wsppracy medykw z przemysem farmaceutycznym a take wiele rezolucji ONZ i towarzystw medycznych (4). Problematyka ta znalaza miejsce w przyjtej w Polsce, w 2002 roku, przez Sejm Ustawie Farmaceutycznej (1). W taki sposb, we wspczesnym wiecie firma Novo-Nordisk dziaa jako specyficznie zorganizowana pod wzgldem naukowym, technologicznym i ekonomicz-

nym a take spoecznym oraz etycznym przemysowa organizacja produkujca i kontrolujca skuteczno i bezpieczestwo lekw. Novo-Nordisk wzorcowo wypenia tak rol w ksztatowaniu jakoci opieki zdrowotnej i co za tym idzie jakoci ycia milionw pacjentw. Dobitnie na to wskazuje 90-letnia ju historia firmy Novo-Nordisk (5, 6, 7). Jubileusz 90-lecia tej firmy jest wic jednoczenie jubileuszem dla milionw chorych i tysicy lekarzy. Novo-Nordisk jest take promotorem Europejskiej Federacji Przemysu i Organizacji Farmaceutycznych (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations EFPIA). Znajduje si w czowkach wiatowych rankingw oceniajcych jako dziaalnoci firm. Otrzymaa w 2012 r tytu najbardziej skutecznej organizacji przemysowej od czasopisma Corporate Knights (2).

hIstORyCzNA ChRONOlOGIA ROzWOJU fIRMy NOvO-NORDIsK

Historia est magistra vitae poniej podano daty i wybr najwaniejszych wydarze w rozwoju firmy Novo-Nordisk w latach 1923-2013. 1923. latach 1921-1923 odkryto i wprowadzono do lecznictwa insulin (4). Dr Marie Krogh z Danii jako lekarz i osoba z cukrzyc typu 2 doskonale zdaa sobie spraw z tego wydarzenia. Podczas podry po Stanach Zjednoczonych przekonaa Augusta Krogh`a (laureata nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii) i jej ma, e koniecznie naley zorganizowa produkcj insuliny w Danii i Europie. Dziki jej determinacji udao si rwnie przekona do tego pomysu wybitnego duskiego lekarza i badacza Hansa Christiana Hagedorna. Powstao w ten sposb Nordisk Insulinlaboratorium (Nordisk Gentofte) w Kopenhadze. 1932. Nordisk Insulinlaboratorium tworzy i rozwija wyspecjalizowany w diabetologii szpital. Jest to Steno Memorial Hospital w Kopenhadze szczeglna, bardzo zasuona instytucja tworzca wzory i sprawdzajca standardy optymalnego leczenia cukrzycy, prowadzca kliniczne badania nowych lekw oraz ksztacca w tym zakresie wielu medykw. W 1938 roku powsta drugi tego rodzaju orodek medyczny Novo Huidore Diabetes Sanatorium take w Kopenhadze. 1946. Firma Nordisk wytwarza pierwszy w historii diabetologii preparat insuliny o przeduonym dziaaniu izofanow insulin protaminow (NPH Neutral Protamine Hagedorn (4). Hans Christian Hagedorn (Dania) stwierdzi, e dodanie do insuliny protaminy wydua jej wchanianie z tkanki podskrnej. Jednoczenie Scott i Fisher zaobserwowali, e przez dodawanie maych iloci

10

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

1947. 1973. 1973.

1977.

1978.

1985.

1987.

1988.

cynku do roztworw insuliny przedua dodatkowo wchanianie preparatw insuliny. Dziki tym badaniom wprowadzono preparaty insuliny o wyduonym okresie dziaania rodzin preparatw insuliny protaminowo-cynkowej. Z czasem wzrastaa liczba preparatw insuliny o odmiennych waciwociach farmakokinetycznych. Przykadem tych dziaa bya insulina globinowa, preparat insuliny o wybitnie wyduonym dziaaniu. Dalsze zmiany wprowadzone do preparatyki insuliny protaminowej w laboratorium Hagedorna doprowadziy do wytworzenia insuliny izofanowej, tzw. insuliny NPH (N neutral, P protamine, H Hagedorn). Byo to wsplne dzieo Hagedorna oraz N.B. Krarupa, J. Woodstrupa i B.N. Jensena (4). Novo wprowadza produkcj penicyliny drog fermentacji (2). Podjcie produkcji ludzkiego hormonu wzrostu za pomoc ekstrakcji z przysadek Nanormon. Hallas-Mller i wsppracownicy uzyskuj seri nowych preparatw insulin cynkowych o przeduonym dziaaniu typu Semilente, Lente oraz Ultralente, nie zawierajcych dodatkowych biaek. Ich przeduone dziaanie uzyskano dziki odpowiedniemu mieszaniu krysztaw insuliny z jej form bezpostaciow. Wprowadzono nowe, wysokooczyszczone preparaty monokomponentnej insuliny (8, 9). Wytworzenie kombinacji doustnie stosowanych pochodnych hormonw jajnikowych do celw terapii zastpczej. Podjcie wsppracy z firmami farmaceutycznymi w USA rozwj dziaalnoci Novo-Nordisk w USA i Kanadzie. Obok bada i technologii wytwarzania coraz lepszych preparatw insuliny du wag w firmie Novo-Nordisk wizano z ulepszeniami w ich praktycznym stosowaniu. W tym wzgldzie naley podkreli priorytet firmy w wytworzeniu i stosowaniu rnych automatycznych dozownikw wstrzykiwaczy insuliny czyli wielu rodzajw penw (1, 8). czyo si to z propagowaniem przez firm edukacji terapeutycznej pacjentw i zasad leczenia skupionego na osobach pacjentw (patient-centered care) (10). Rozpoczcie produkcji i terapii za pomoc biosyntetycznej insuliny ludzkiej wytwarzanej przez komrki drody zmienione genetycznie za pomoc technologii rekombinacji DNA. Nordisk wytwarza analog hormonu wzrostu Nordtropic. Jest to polipeptyd uzyskiwany metod rekombinacji DNA, Zawiera sekwencje 191 aminokwa-

1989.

1994.

1996.

1996.

1998.

1999.

1999.

2004.

sw wystpujcych w naturalnym przysadkowym, ludzkim hormonie wzrostu. Znajduje zastosowanie w leczeniu przysadkowej karowatoci (2). Poczenie firmy Novo Industri A/S oraz Nordisk Gentofte w jednolit organizacj Novo-Nordisk A/S wiatowego lidera w produkcji i ofercie insuliny. Poczenie Steno Memorial Hospital oraz Huidore Diabetic Sanatorium (Hospital) w instytucj o rozszerzonych celach naukowych i praktycznych Steno Diabetes Center. Wprowadzenie produkcji czynnika krzepnicia VIIa do leczenia krwawie u osb z hemofili. Ju wiele lat wczeniej dr Ulla Hedner poszukiwaa skutecznej terapii dla osb z hemofili. W 1980 roku uzyskaa niewielka ilo oczyszczonego czynnika VIIa. Pierwszy 7-letni pacjent Johan otrzyma pierwsz w historii jego dawk w celu zatrzymania krwawienia, ktre byo konsekwencj wypadnicia zba mlecznego. Chwil pniej matka Johana potwierdzia nadzieje dr Hedner: To dziaao! Dr Hedner rozpocza prac w Novo-Nordisk. Podjto dalsze badania. Wprowadzono do produkcji metod rekombinacji i do terapii czynnik krzepnicia VIIa (lek NovoSeven pro-proteaza serynowa) (11). Wytworzenie preparatu Activelle pierwszego doustnego leku z poczonymi hormonami jajnikowymi w niskim dawkowaniu do terapii zastpczej. Dziaania w tym zakresie doskonalono w latach pniejszych. Publikacja spoecznych ocen firmy Novo-Nordisk podkrelenie znaczenia spoecznego zaangaowania firmy. Uzyskanie i wprowadzenie do terapii szybkiego analogu insuliny Novorapid (1, 8). Firma Novo-Nordisk staje si pionierem w badaniach i postpach technologii oraz w badaniach klinicznych nowych analogw insuliny. Wypieraj one w praktyce preparaty niezmienionej insuliny ludzkiej. Analog insuliny B28 Aspart (NovoRapid) jest szybkodziaajcym preparatem wytwarzanym metod biotechnologiczn. W jego czsteczce odpowiadajcej insulinie ludzkiej zastpiono prolini w pozycji 28 acucha B przez kwas asparaginowy. Szybkie wchanianie z tkanki podskrnej zapewnia szybkie dziaanie. Wykorzystuje si t waciwo do kontroli hiperglikemii poposikowej. Wytworzenie i wprowadzenie do lecznictwa dugodziaajcego (wolnego) analogu insuliny Lewemiru. Lewemir (detemir) jest analogiem ludzkiej insuliny powstajcym przez przyczenie do jej czsteczki reszty kwasu mirystynowego. Jest to

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

11

Ryc. 1 budowa czsteczki Insuliny degludec lysb29 hexadecandioyl-y-Glu desb30

Jonassen et al. Diabetes 59 (Supp 1) A11 2010 Oral Presentation (39-OR) presented at the ADA 70th Scientific Sessions (2010) Orlando Florida

14-wglowy kwas tuszczowy, ktry powoduje silne zwizanie insuliny z albuminami osocza a co za tym idzie przeduone do 24 godzin utrzymywanie si jej w kreniu i dziaanie. Nie powoduje efektu mitogennego. Stosuje si do wytwarzania podstawowego, okoodobowego stenia insuliny (1, 8). 2006. Badania, wytworzenie i propagacja stosowania mieszanek analogw insuliny NovoMix o rnych proporcjach skadnikw 30% NovoRapid, 50% NovoRapid i 70% NovoRapid skrystalizowanej z protamin. Dwufazowe mieszanki analogw insuliny s preparatami zawierajcymi 30%, 50% lub 70% analogu szybkiego (NovoRapid) oraz Lewemir. Mieszanki te charakteryzuj si 2 fazami dziaania: pierwsz szybk (NovoRapid) i drug woln (Lewemir). Stosuje si je dla uzyskania jednoczenie 2 efektw: normalizujcego hiperglikemi poposikow oraz hiperglikemi midzyposikow. Stosowanie takich mieszanek jest uyteczne; moe zastpi w algorytmie 2 wstrzykni algorytmy 4 wstrzykni. 2009. Wanym obecnie dziaaniem bada technologicznych i klinicznych firmy Novo-Nordisk stay si nowe analogi, coraz bardziej ulepszajce skuteczno insulinoterapii cukrzycy. Przykadem tych bada i klinicznych ocen jest analog insuliny deglutec. Wywiera on dugotrwae, rwnomierne dziaanie hipoglikemiczne przez okres 30-36 godz. moe by czsto stosowany co drugi dzie (8). Do bada oraz osigni terapeutycznych uzyskiwanych dziki firmie Novo-Nordisk naley take

szereg innych dziaw farmakoterapii. Oto ich dalsze przykady. 2000. W dziale naukowym firmy Novo-Nordisk rozpoczto badanie inkretyn syntetycznych analogw GLP-1, aby wybra taki, ktry po acylacji z kwasami tuszczowymi wykazywaby szczeglnie korzystne efekty terapeutyczne. Badania te nawizyway do wczeniejszych obserwacji M. Naucka i wsp. (Normalization of fasting hyperglycemia in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients, Diabetologia, 1993, 36(8), 741-744). 2000. Po przeprowadzeniu licznych bada L.B. Knudsen, P.F. Nielsen, P.O. Huusfeldt i wsppracownicy opisali Liraglutyd efektywny analog GLP-1, ktry moe podlega acylacji z kwasem tuszczowym (C16) przeduajcym okres ptrwania, a wic o cechach farmakokinetycznych umoliwiajcych podawanie leku raz dziennie (J Med. Chem 2000, 43, 1664-1669). 2009. M. Marre, J. Shaw, M. Brandle i wsppracownicy opublikowali prac, w ktrej opisali due korzyci terapeutyczne wynikajce ze stosowania, uzyskanego dziki pracom L.B. Knudsen i wsppracownikw, analogu GLP-1 Liraglutydu w cukrzycy typu 2 leczonej pochodnymi sulfonylomocznika (Diabetic Medicine 2009, 26, 268-278). W lad za tym opracowaniem ukazay si dalsze publikacje badania serii LEAD o istotnych korzyciach terapeutycznych wynikajcych z podawania we wstrzykniciach podskrnych liraglytydu preparat Victoza. Liraglutyd wykazuje w 95% homologi strukturaln z czsteczk natywnego GLP-1. Jest acylowany

12

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

z reszt kwasu palmitynowego za porednictwem kwasu glutaminowego do znajdujcej si w pozycji 28 lizyny. Wydua to okres ptrwania. Lek wie si z albuminami osocza. Jest w duej mierze oporny na kataboliczny wpyw DPP-4, okres ptrwania wynosi 13 godz. (Novo-Nordisk, Dania J Med. Chem 2004, 47, 4128-4134, K. Madsen, L.B. Knudsen, H. Agersoe i wsp., J Med Chem, 2007, 50, 6126-6132) (4, 7). Zespoy firmy Novo-Nordisk a take wiele wsppracujcych z firm badaczy z rnych instytucji medycznych na caym wiecie uzyskao take bardzo wane dla lecznictwa osignicia w genomice (13), farmakoterapii procesw zapalnych (14) a take w metodyce bada reakcji immunologicznych tkanek ludzkich na leki w ukadzie ex vivo. Ulepsza to ocen bezpieczestwa nowych lekw przed zastosowaniem ich in vivo (15).

PIMIENNICtWO
1. Tato J, Czech A, Bernas M: Diabetologia kliniczna, Wyd. PZWL, Warszawa, 2008. 2. http://en.wikipedia.org/wiki/Novo_Nordisk. 3. Tato J: Filozofia w medycynie, Warszawa, Wyd. PZWL, 2003. 4. Tato J, Czech A: Wieki ucz Historia bada i leczenia cukrzycy, Pozna, Wyd. Termedia, 2011. 5. Annual Report 2010. Novo-Nordisk, http://annualreport.novonordisk.com/web-media/pdfs/Novo-Nordisk -AR-2010-en.pdf. retrieved 6 February 2011. 6. The Pharmaceutical Industry in Figures 2008 Edition. European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA). p. 49. http:// www.efpia.eu/ content/default. asp? PageID=559&DocID=4883. Retrieved 2008-08-25. 7. Ethical leadership title to Novo companies. http:// www. cphpost. /business/ business/45461-ethical-leadership-title-to-novo-companies.html. 8. Tato J, Czech A: Insulinoterapia oparta na patofizjologii EBM. Termedia, Pozna, 2010. 9. Deckert T: Hagedorn and Danish Insulin, Henning (Dania). The Paul Kristensen Publ. Co., 2000. 10. Tato J, Czech A, Bernas M, Szczeklik-Kumala Z, Biernacka E: Socjologia cukrzycy, Wyd. Esculap, d, 2013. 11. Recombinant Coagulation Factors and Thrombolytic Agents. Modi N, Pharmaceutical Biotechnology. 12. Morgensen CE: Pharmacotherapy of Diabetes: New Developments, Springer Science, 2007. 13. Mattes, William B: Public Consortium Efforts in Toxicogenomics w: Mendrick, Donna L, Mattes, William B. Essential Concepts in Toxicogenomics Methods in Molecular Biology, 460. 14. Inflammation. Novo-Nordisk Corporation, accessed November 29, 2011, http://www.novonordisk.com/science/ partnering/inflammation.asp. 15. Dayan CM, Wraith DC: Preparing for first-in-man studies: the challenges for translational immunology post-TGN1412. Clinical and Experimental Immunology 151 (2007): 231234. Accessed November 22, 2011. doi:10.1111/j.13652249.2007.03559.x
Jan Tato Warszawski Uniwersytet Medyczny Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej ul. Pocka 15C/73, j.taton@interia.pl Nadesano do druku 10.02.2013 Zakwalifikowano 25.02.2013

sPOECzNE I hUMANItARNE OsIGNICIA fIRMy NOvO-NORDIsK

Od samego pocztku swoich dziaa firma organizowaa fundacje wspierajce bez konfliktu interesw badania naukowe. Obecnie jest to Fundacja Novo-Nordisk dziaajca w wielu dziaach rozwoju bada i opieki zdrowotnej. Przyznaje dotacje i wspiera wiele humanitarnych akcji. Ich przykadem s projekty terapeutyczne realizowane w niektrych krajach Afryki a take popieranie bada terapeutycznych Europejskiego Towarzystwa Bada Cukrzycy. Novo-Nordisk systematycznie propaguje akcje prowadzone przez pacjentw jak plastyczno-literacki konkurs Pomaluj ycie na nowo (dzieci), wiatowy program Novo-Nordisk Changing Diabetes (z udziaem Polski), dziaania zwizane ze wiatowymi Dniami Walki z Cukrzyc, akcja International Diabetes Federation Unite for Diabetes. Dziaalno ta obejmuje take obiektywnie formuowan edukacj terapeutyczn pacjentw.

PODsUMOWANIE
90-letnia historia rozwoju i sukcesw firmy Novo-Nordisk na wielu drogach strategicznego planowania i realnej dziaalnoci naukowej, technologicznej, farmakoterapeutycznej a take organizacyjnej i spoecznej pokazuje jej szczeglne znaczenie dla pacjentw i medycyny. Novo-Nordisk to nowoczesna forma czenia postpw naukowych, technologicznych i zasad ekonomicznych z etyk opieki zdrowotnej. Historia dziaalnoci i sukcesy Novo-Nordisk weryfikowane przez 90 lat ich historii wskazuj na skuteczno takiej kompleksowej strategii. Stwarza ona kreatywne szanse wsppracy w wielu rnych spoeczestw i grupach pacjentw, lekarzy i pracownikw firm w zakresie tak humanistycznych jak i klinicznych oraz jednoczenie ekonomicznych wartoci.

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

13