Mariusz Jasik1, Piotr Fiedor2, Anna Poradzka2, Magdalena Kmiecik2, Natalia Chojnowska1, Elbieta Wjcik-Sosnowska1, Agnieszka Podgrska-Zdyb1

PORWNANIE sKUtECzNOCI I bEzPIECzEstWA RNyCh MODElI INsUlINOtERAPII CUKRzyCy tyPU 2

A COMPARIsON Of thE EffECtIvENEss AND sAfEty Of vARIOUs MODEls Of INsUlINthERAPy Of tyPE 2 DIAbEtEs MEllItUs
1

Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorb Przemiany Materii WUM Kierownik: prof. dr hab. med. Waldemar Karnafel. 2 Katedra i Klinika Chirurgii Oglnej i Transplantacyjnej WUM Kierownik: prof. dr hab. med. Andrzej Chmura.

stREszCzENIE: Wstp: W zaleceniach klinicznych towarzystw diabetologicznych postuluje si realizacj insulinoterapii u chorych na cukrzyc typu 2 z uyciem tradycyjnych insulin ludzkich bd zastosowanie rnych algorytmw wstrzykni analogw szybko dziaajcych, mieszanek i dugo dziaajcych analogw insulin. Celem pracy byo porwnanie skutecznoci i bezpieczestwa rnych modeli insulinoterapii w cukrzycy typu 2. Materia i metody: Retrospektywnej analizie danych klinicznych poddano 185 chorych na cukrzyc typu 2, ktrych podzielono na dwie grupy w zalenoci od zastosowanego modelu insulinoterapii. Wyodrbniono chorych na cukrzyc typu 2 (grupa I) oraz osoby chore na cukrzyc typu 2 dodatkowo leczone metformin (grupa II). W ramach kadej grupy (I, II) przeanalizowano rne algorytmy leczenia: w podgrupie A: zastosowano w terapii tylko insuliny ludzkie; w podgrupie B: zastosowano insuliny analogowe szybko dziaajce lub mieszanki analogowe; w podgrupie C: zastosowano analogi dugo dziaajce. Porwnano wpyw zastosowanego leczenia na zachowanie wybranych parametrw skutecznoci i bezpieczestwa insulinoterapii. Wyniki: Badanie dowiodo, e trwajca co najmniej 1 rok insulinoterapia u chorych na cukrzyc typu 2 z uyciem rnych algorytmw wstrzykni tradycyjnych insulin ludzkich bd analogw insulin, w tym z podaniem metforminy charakteryzowaa si porwnywaln skutecznoci i bezpieczestwem terapii. Zastosowane rne modele insulinoterapii nie wpyny istotnie na zachowanie poziomw HbA1c, rednich glikemii na czczo i 2 godziny po posikach. rednie wartoci cinienia ttniczego krwi, masy ciaa i wskanika masy ciaa oraz parametry gospodarki lipidowej nie rniy si midzy sob podczas stosowania rnych algorytmw insulinoterapii. Oceniane grupy chorych nie rniy si rwnie istotnie czstoci wystpowania incydentw hipoglikemii. Wnioski: Insulinoterapia chorych na cukrzyc typu 2 z uyciem rnych algorytmw wstrzykni tradycyjnych insulin ludzkich bd zastosowanie analogw insulin powoduje porwnywalne efekty odnonie skutecznoci i bezpieczestwa ich stosowania. Sowa kluczowe: skuteczno, bezpieczestwo, insulinoterapia, cukrzyca typu 2. sUMMARy: Introduction: Clinical recommendations of diabetic associations postulate implementation of insulintherapy in Type 2 diabetes patients using traditional human insulin or various injection algorithms of rapid acting analogues, premixes and long acting insulin analogues. The aim of this study was a comparison of effectiveness and safety of various models of insulintherapy in Type 2 diabetes. Material and methods: A retrospective clinical data analysis was performed on 185 diabetic patients, who were divided into two groups depending on the model of insulin therapy. The discerned groups included Type 2 diabetes patients (group I) and Type 2 diabetes patients additionally treated with metformin (group II). Within each group (I, II) various treatment algorithms were analyzed: in the subgroup A: the therapy consisted of human insulin premixes only; subgroup B: rapid acting insulin analogues or analogue premixes; subgroup C: long acting analogues. The effect of treatment on selected parameters of insulin therapys effectiveness and safety was compared. Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1
www.medycynametaboliczna.pl

21

Results: The study proved that an insulintherapy of Type 2 diabetes patients, which lasted at least 1 year consisting of various algorithms of injections of traditional human insulins or insulin analogues, including those with metformin, was characterized with comparable effectiveness and therapy safety. Insulintherapy models used did not significantly influence HbA1c levels, average fasting blood glucose and glycaemia 2h after a meal. Mean blood pressure, body weight and body mass index and lipid management parameters did not differ among themselves within the application of various insulintherapy algorithms. The patient groups under study did not differ significantly also in terms of hypoglycemia incidence. Conclusions: Insulintherapy in Type 2 diabetes patients using various algorithms of traditional human insulin injections or insulin analogues leads to comparable effects regarding the effectiveness and safety of their use. Key words: effectiveness, safety, insulintherapy, type 2 diabetes

WstP
Cukrzyca staa si epidemi XXI wieku, a zwizane z ni powikania ukadu sercowo-naczyniowego stanowi gwn przyczyn znacznej nadumieralnoci w tej populacji chorych. Narastajce problemy lecznictwa diabetologicznego s olbrzymim wyzwaniem wobec zwikszajcej si liczby chorych na cukrzyc i staego wzrostu kosztw jej leczenia, zwaszcza w nastpstwie rozwoju pnych powika tej choroby. Wykazano, e leczenie poprawiajce wyrwnanie metaboliczne cukrzycy, prowadzce do zmniejszenia czstoci powika cukrzycy przynosi w kocowym efekcie wymierne korzyci kliniczne i ekonomiczne, ktre przewyszaj koszty zastosowanej terapii. Obecny stan wiedzy umoliwia nowoczesne leczenie cukrzycy, ktre powinno by skuteczne, bezpieczne, dobrze tolerowane a take moliwe do realizacji przez pacjentw ze wzgldw finansowych. Zaoeniem omawianej analizy danych klinicznych bya ocena skutecznoci i bezpieczestwa rnych modeli insulinoterapii. Porwnano zastosowanie insulin ludzkich i analogw insulin ludzkich na wybrane parametry w okresie minionych 12 miesicy terapii u pacjentw chorych na cukrzyc typu 2.

ChORzy zAKWAlIfIKOWANI zOstAlI DO OCENy NA PODstAWIE sPENIENIA KRytERIW WCzENIA:

cukrzyca typu 2 rozpoznana przed 12 miesicami, kobiety i mczyni w wieku 18-80 lat, wskanik masy ciaa (BMI): 20 kg/m2 i 40 kg/m2, zmiana masy ciaa 10% w okresie ostatnich 12 miesicy, dotychczasowe leczenie w okresie minionych 12 miesicy z zastosowaniem insulin ludzkich, analogw insulin ludzkich z moliwoci terapii metformin. poziom glikemii na czczo: < 300 mg/dl w okresie minionych 12 miesicy, stenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c): 15% w okresie minionych 12 miesicy, utrzymywanie diety i codziennego trybu ycia w okresie oceny,

KRytERIA WyKlUCzENIA z OCENy:

- cia lub okres karmienia, - inne specyficzne typy cukrzycy, - cukrzyca typu 2 leczona jednoczenie co najmniej dwoma doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, - naduywanie lekw, rodkw odurzajcych lub alkoholu, - uczestnictwo w badaniach klinicznych lekw w okresie ubiegych 12 miesicy, - klinicznie istotne nieprawidowoci stwierdzone w badaniu przedmiotowym i/lub innych badaniach laboratoryjnych. Badania przeprowadzono u pacjentw leczonych ambulatoryjnie. Pacjenci stosowali diet cukrzycow o kalorycznoci 1200-2000 kcal na dob w zalenoci od masy ciaa. Podstaw etyczn wykonywanych bada klinicznych stanowia Deklaracja Helsiska. W okresie co najmniej 12 miesicznym, obejmujcym ocen, pacjenci byli leczeni wedug analizowanego schematu. Analiza okresu pojedynczej obserwacji obejmowaa 12 miesicy. Oceniono wszystkie wizyty kontrolne, ktre odbyway w minio-

MAtERIA I MEtODy
Retrospektywnej analizie danych kliniczno-kontrolnych zawartych w dokumentacji chorych poddano chorych na cukrzyc typu 2 leczonych insulin ludzk lub analogami szybko dziaajcymi, mieszankami analogowymi, analogami dugo dziaajcymi oraz metformin. Ocen przeprowadzono w latach 2010-2011 na podstawie dokumentacji Poradni Diabetologicznej przy Katedrze i Klinice Gastroenterologii i Chorb Przemiany Materii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Ocenie poddano 185 chorych na cukrzyc, w tym 58% kobiet i 42% mczyzn w rednim wieku od 64,0 lat (grupa IIC) do 70,6 lat (grupa IA). redni czas trwania cukrzycy zawiera si w przedziale od 13,6 lat (grupa IIA) do 16,8 lat (grupa IIB).

22

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

tabela 1. schemat podziau na grupy przedstawiajcy zastosowane leczenie. Grupa I cukrzyca typu 2 terapia: insulina/analog Podgrupa A insuliny ludzkie b insuliny analogowe szybko dziaajce, mieszanki analogowe (dopuszczalny jest dodatek insuliny izofanowej lub analogu dugo dziaajcego) C analogi dugo dziaajce (dozwolony jest dodatek insulin krtko dziaajcych/ analogw szybkodziaajcych)

II cukrzyca typu 2 terapia: insulina/analog i metformina

insuliny ludzkie i metformina

analogi dugo dziaajce (dozwoinsuliny analogowe szybko dziaajce, mieszanki analogowe lony jest dodatek insulin krtko (dopuszczalny jest dodatek insu- dziaajcych/ analogw szybko liny izofanowej lub analogu dugo dziaajcych) i metformina dziaajcego) i metformina

nym okresie 12 miesicy. Chorych porwnano w zakresie wybranych parametrw skutecznoci i bezpieczestwa terapii. Glikemi oceniano na podstawie pomiarw stosujc glukometry. Poziom hemoglobiny glikowanej A1c oznaczano metod wysokocinieniowej chromatografii cieczowej (HPLC).

- rednie zapotrzebowanie na insulin: j.m./kg masy ciaa - rednie zapotrzebowanie na analog insuliny: j.m./na dob - redni odsetek (%) analogu insuliny/na dob

sChEMAt bADANIA:
Zaoeniem badania byo porwnanie skutecznoci i bezpieczestwa rnych modeli insulinoterapii w cukrzycy typu 2. Chorzy leczeni byli zgodnie z zaleceniami lekarzy prowadzcych. Badanie nie narzucio okrelonego algorytmu terapii. Wyodrbniono chorych na cukrzyc typu 2 (grupa I) oraz osoby chore na cukrzyc typu 2 dodatkowo leczone metformin (grupa II). W ramach kadej grupy (I, II) przeanalizowano rne algorytmy leczenia: Podgrupa A: zastosowano w terapii tylko insuliny ludzkie. Podgrupa B: zastosowano insuliny analogowe szybko dziaajce lub mieszanki analogowe (dopuszczalny jest dodatek insuliny ludzkiej o porednim okresie dziaania lub analogu dugo dziaajcego). Podgrupa C: zastosowano analogi dugo dziaajce (dozwolony jest dodatek insulin/analogw szybko dziaajcych). Szczegowy schemat analizowanych podgrup pacjentw z uwzgldnieniem zastosowanego leczenia przedstawia tabela 1. -

PORWNANIE sKUtECzNOCI tERAPII OCENIANyCh GRUP ChORyCh:

aktualne stenie HbA1c (%) zmiana HbA1c (%) w cigu 1 roku rednia glikemia na czczo rednia glikemia 2 godz. po posiku.

PORWNANIE zAChOWANIA WybRANyCh PARAMEtRW PODCzAs tERAPII OCENIANyCh GRUP ChORyCh:

- wartoci cinienia ttniczego skurczowego i rozkurczowego krwi, - masy ciaa, - zmiany masy ciaa w cigu 1 roku, - wskanika masy ciaa, - zmiany wskanika masy ciaa w cigu 1 roku, - stenia cholesterolu cakowitego w surowicy krwi, - stenia HDL cholesterolu w surowicy krwi, - stenia LDL cholesterolu w surowicy krwi, - stenia triglicerydw w surowicy krwi.

PORWNANIE bEzPIECzEstWA tERAPII OCENIANyCh GRUP ChORyCh:

- redni odsetek (%) wystpowania hipoglikemii (<55 mg/dl) - redni odsetek (%) wystpowania pnych powika cukrzycy: - mikroangiopatia cukrzycowa: retinopatia, nefropatia, neuropatia - makroangiopatia: choroba niedokrwienna serca/zawa serca, udar mzgu, zesp stopy cukrzycowej.

zARys ANAlIzOWANEGO PROblEMU bADAWCzEGO:

Charakterystyka uwzgldniajca oceniane grupy chorych (IA, IB, IC, IIA, IIB, IIC): - czas trwania cukrzycy (lata) - rednie zapotrzebowanie na insulin: j.m./na dob

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

23

tabela 2. Charakterystyka insuliny ludzkiej (IA) vs analogw szybko dziaajcych (Ib) vs analogw dugo dziaajcych (IC) w terapii cukrzycy typu 2. Grupa I Liczba osb (n) redni wiek (lata) Czas trwania cukrzycy (lata) Insulina: j.m./ na dob Insulina: j.m./kg mc r. dawka analogu (j.m.) r. % analogu w dawce dobowej Grupa IA 47 70,6 14,1 38,5 0,5 0,200 0,774 0,001 0,002 P IA vs Ib Grupa Ib 73 67,6 14,6 52,8 0,6 45,8 87,0 0,989 0,512 0,304 0,173 0,735 0,055 P Ib vs IC Grupa IC 19 67,6 15,7 45,1 0,6 43,3 96,3 0,443 0,428 0,424 0,303 P IA vs IC

tabela 3. skuteczno stosowania insuliny ludzkiej (IA) vs analogw szybko dziaajcych (Ib) vs analogw dugo dziaajcych (IC) w terapii cukrzycy typu 2. Grupa I HbA1c (%) poziom aktualny HbA1c (%) zmiana w cigu 1 roku rednia glikemia na czczo rednia glikemia 2 godz. po posiku Grupa IA 7,5 -0,1 132,3 154,7 P IA vs Ib 0,712 0,944 0,006 0,279 Grupa Ib 7,8 0 154,9 164,6 P Ib vs IC 0,920 0,923 0,781 0,566 Grupa IC 7,9 0 160,3 171,6 P IA vs IC 0,700 0,949 0,153 0,187

ANAlIzA stAtystyCzNA
W opracowaniu statystycznym (z uyciem programu Statisctica 8) przedstawiono wyniki jako wartoci rednie (x). Normalno rozkadu badanych cech sprawdzano testem normalnoci Komogorowa-Smirnowa i Lillieforsa. W przypadku spenienia kryterium normalnoci w analizie porwnawczej stosowano test t-studenta, dla pozostaych danych porwnanie przeprowadzono przy uyciu testu U Manna-Whitneya dla grup nieparametrycznych. Istotne statystycznie dane (przyjto p<0,05) zostay przedstawione w postaci wykresw rednich i bdw.

WyNIKI
1. Skuteczno i bezpieczestwo stosowania insuliny ludzkiej (IA) vs analogw szybko dziaajcych (IB) vs analogw dugo dziaajcych (IC) w terapii cukrzycy typu 2. Podczas leczenia cukrzycy typu 2 ilo podawanych w cigu doby jednostek insuliny i w przeliczeniu na kg masy ciaa bya najmniejsza w grupie osb otrzymujcych tradycyjne insuliny ludzkie. Stwierdzone rnice midzy grupami IA i IB byy statystycznie istotne. Dobowe zapotrzebowanie insulin ludzkich i/lub analogw insulin w tym typie cukrzycy wynosio 38,4-52,8 jednostki midzynarodowe na dob (tabela 2).

Terapia insulinami ludzkimi lub analogami insulin nie wpyna znaczco na rednie wartoci HbA1c, glikemii na czczo i po posikach (tabela 3). Oceniane grupy chorych na cukrzyc typu 2 leczone insulin nie rniy si statystycznie pod wzgldem rednich wartoci cinienia ttniczego krwi, zachowania masy ciaa (tabela 4) oraz parametrw gospodarki lipidowej. Bezpieczestwo stosowania insulin ludzkich, analogw szybko dziaajcych, analogw dugo dziaajcych w terapii cukrzycy typu 2 byo podobne, midzy badanymi grupami nie wykazano znaczcego wpywu leczenia na wystpowanie incydentw hipoglikemii. Nie wykazano take rnic w zakresie czstoci wystpowania pnych powika cukrzycy. 2. Skuteczno i bezpieczestwo stosowania insuliny ludzkiej i metforminy (IIA) vs analogw szybko dziaajcych i metforminy (IIB) vs analogw dugo dziaajcych i metforminy (IIC) w terapii cukrzycy typu 2. W cukrzycy typu 2 leczonej metformin i insulin ludzk lub analogami insuliny, dobowe zapotrzebowanie insuliny wynosio 40,0-53,1 j.m. Ilo stosowanych j.m. insuliny na dob bya najmniejsza w grupie otrzymujcej insuliny ludzkie, ale rnice nie byy istotne statystycznie (tabela 5). Podawanie tradycyjnych insulin ludzkich bd analogw insulin nie miao istotnego wpywu na poziom

24

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

tabela 4. zachowanie wartoci cinienia ttniczego i masy ciaa podczas stosowania insuliny ludzkiej (IIA) vs analogw szybko dziaajcych (Ib) vs analogw dugo dziaajcych (IC) w terapii cukrzycy typu 2. Grupa I rednie cinienie ttnicze skurczowe rednie cinienie ttnicze rozkurczowe Masa ciaa (kg) aktualna Masa ciaa (kg) zmiana w cigu 1 roku BMI (kg/m2) aktualne BMI (kg/m2) zmiana w cigu roku Grupa IA 139,3 74,5 86,6 0,5 30,6 0 P IA vs Ib 0,575 0,517 0,458 0,261 0,340 0,076 Grupa Ib 137,5 73,5 83,2 -0,2 29,6 0,1 P Ib vs IC 0,052 0,185 0,304 0,366 0,063 0,050 Grupa IC 128,8 70,8 77,9 0,2 26,5 0 P IA vs IC 0,029 0,106 0,052 0,135 0,017 0,168

tabela 5. Charakterystyka insuliny ludzkiej i metforminy (IIA) vs analogw szybko dziaajcych i metforminy (IIb) vs analogw dugo dziaajcych i metforminy (IIC) w terapii cukrzycy typu 2. Grupa I Liczba osb (n) redni wiek (lata) Czas trwania cukrzycy (lata) Insulina: j.m./ na dob Insulina: j.m./kg mc r. dawka analogu (j.m.) r. % analogu w dawce dobowej Grupa IA 18 65,7 13,6 44,2 0,5 0,705 0,205 0,287 0,237 P IA vs Ib Grupa Ib 23 67,0 16,8 53,1 0,6 47,4 91,1 0,257 0,896 0,495 0,159 0,693 0,028 P Ib vs IC Grupa IC 5 64,0 16,4 40,0 0,5 40,0 100,0 0,614 0,418 0,628 0,602 P IA vs IC

tabela 6. skuteczno stosowania insuliny ludzkiej i metforminy (IIA) vs analogw krtko dziaajcych i metforminy (IIb) vs analogw dugo dziaajcych i metforminy (IIC) w terapii cukrzycy typu 2 Grupa I HbA1c (%) poziom aktualny HbA1c (%) zmiana w cigu 1 roku rednia glikemia na czczo rednia glikemia 2 godz. po posiku Grupa IA 7,9 -0,4 140,6 165,7 P IA vs Ib 0,261 0,183 0,745 0,543 Grupa Ib 7,4 0,1 145,0 155,8 P Ib vs IC 0,527 0,302 0,170 0,643 Grupa IC 7,2 0,2 116,2 163,4 P IA vs IC 0,282 0,756 0,249 0,905

HbA1c, rednie glikemie na czczo i 2 godziny po posikach (tabela 6). Stosowane leczenie w poszczeglnych grupach pacjentw wpyno porwnywalnie na rednie wartoci cinienia ttniczego krwi, zachowanie masy ciaa, parametry gospodarki lipidowej. Nie wykazano rnic midzy grupami badanych w zakresie ryzyka rozwoju hipoglikemii oraz czstoci wystpowania pnych powika cukrzycy (tabela 7). Czsto wystpowania pnych powika cukrzycowych o charakterze mikroangipoatii (retinopatia, nefropatia, neuropatia) i makroangiopatii (choroba niedokrwienna serca/zawa serca, udar mzgu, zesp stopy

cukrzycowej) cukrzycowej bya porwnywalna w grupie pacjentw stosujcych insuliny ludzkie i analogowe.

DysKUsJA
Od odkrycia i wprowadzenia insulin w terapii cukrzycy upywa 90 lat. Wieloletnie badania kliniczne koncentroway si na deniu do odtworzenia fizjologicznej sekrecji insuliny. Jednym z istotniejszych osigni w doskonaleniu terapii chorych na cukrzyc byo zastosowanie analogw insuliny. W wielu dotychczasowych obserwacjach klinicznych wyraany jest pogld, e zastosowanie insulin analogowych moe wpywa na popraw wy-

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

25

tabela 7. zachowanie wartoci cinienia ttniczego i masy ciaa podczas stosowania insuliny ludzkiej i metforminy (IIA) vs analogw krtko dziaajcych i metforminy (IIb) vs analogw dugo dziaajcych i metforminy (IIC) w terapii cukrzycy typu 2 Grupa I rednie cinienie ttnicze skurczowe rednie cinienie ttnicze rozkurczowe Masa ciaa (kg) aktualna Masa ciaa (kg) zmiana w cigu 1 roku BMI (kg/m2) aktualne BMI (kg/m2) zmiana w cigu roku Grupa IA 141,3 76,9 95,0 2,2 32,9 0,5 P IA vs Ib 0,934 0,147 0,377 0,600 0,663 0,923 Grupa Ib 141,0 73,1 89,0 0,4 32,2 0 P Ib vs IC 0,686 0,636 0,136 0,130 0,097 0,109 Grupa IC 136,4 75,0 76,0 0,9 27,0 0,2 P IA vs IC 0,666 0,659 0,054 0,081 0,069 0,107

rwnania metabolicznego cukrzycy, poprzez skuteczn redukcj glikemii poposikowej z ograniczeniem ryzyka wystpienia pniejszej hipoglikemii. W zaleceniach klinicznych Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (2012) dotyczcych postpowania u chorych na cukrzyc postuluje si realizacj intensywnej insulinoterapii u chorych na typu 2 z zastosowaniem tradycyjnych insulin ludzkich bd algorytmu wielokrotnych wstrzykni analogu szybko dziaajcego przed posikami i dugo dziaajcego analogu insuliny. W prezentowanej pracy wykazano, e u chorych na cukrzyc typu 2 zastosowanie rnych algorytmw wstrzykni tradycyjnych insulin ludzkich bd analogw insulin oraz terapii skojarzonej z metformin wpyno na uzyskanie porwnywalnej skutecznoci i bezpieczestwa ich stosowania. W cukrzycy typu 2 u osb otrzymujcych analogi insulin stwierdzono istotnie wiksze ich zuycie w przeliczeniu na kg m.c. w porwnaniu do tradycyjnych insulin ludzkich, co mona przypuszczalnie wiza z faktem zastosowania tej grupy lekw u chorych z wyjciowo gorszym wyrwnaniem metabolicznym cukrzycy i koniecznoci intensyfikacji insulinoterapii. Wykazano podobne zmiany poziomw HbA1c zarwno u chorych leczonych insulin jak i analogami insulin w cigu minionego roku. Pomimo e, odsetek osb chorych na cukrzyc typu 2, ktre uzyskay wyrwnanie metaboliczne cukrzycy na poziomie HbA1c poniej 7% w populacjach otrzymujcych analogi insulin by nieznacznie wikszy, to jednak w porwnaniu do preparatw insuliny ludzkiej rnice nie byy istotne. Zazwyczaj stwierdzano niewielkie przyrosty, rzadziej ubytki masy ciaa podczas terapii insulinami ludzkimi i analogami insulin w badanych grupach chorych. Rnice midzy grupami nie byy jednak istotne statystycznie z wyjtkiem stwierdzonego ubytku masy ciaa w cukrzycy typu 2 w populacji otrzymujcej insuliny ludzkie, chocia oczekiwana bya typowa dla tej populacji tendencja do przyrostu masy ciaa

podczas insulinoterapii. Jak wykazay wczeniejsze badania u chorych na cukrzyc typu 1 zastosowanie intensywnej insulinoterapii pozwala wprawdzie na lepsz kontrol glikemii jednak rwnie niekorzystnym zjawiskiem jest towarzyszcy przyrost masy ciaa [1]. Analiza czstoci hipoglikemii wskazuje, e czsto ich wystpowania bya porwnywalna podczas terapii zarwno insulinami ludzkimi jak rwnie analogami insulin (rnice nieznamienne). Nie zaobserwowano istotnego wpywu podawania metforminy na wystpowanie rnic midzy grupami chorych stosujcymi insulin bd analogi insulin, chocia stwierdzono mniejsze zuycie analogw dugo dziaajcych na kg m.c. w porwnaniu do pozostaych preparatw insulin analogowych i tradycyjnych insulin ludzkich. Ocena czstoci wystpowania choroby niedokrwiennej serca oraz nowotworw zoliwych bya trudna do interpretacji ze wzgldu na ograniczon liczebno ocenianej populacji oraz brak szczegowych danych na ten temat w dokumentacjach chorych. Wczeniejsze badania kliniczne dowiody, e poprawa wyrwnania metabolicznego w cukrzycy typu 1 (DCCT) [2] i w cukrzycy typu 2 (UKPDS) [3] wizaa si z lepszym rokowaniem w tej populacji chorych. Doniesieniom tym przecz wyniki duych randomizowanych bada klinicznych opublikowane w ostatnim okresie czasu. W badaniu ACCORD stwierdzono, e w grupie chorych na cukrzyc typu 2 leczonej intensywnie obserwowano ponad 20% wysz miertelno ni w grupie leczonej standardowo. Postulowano, e przyczyn wzrostu miertelnoci byo denie do zbyt szybkiego obnienia poziomu HbA1c co wizano z wikszym ryzykiem rozwoju hipoglikemii i moliwoci wystpienia powika sercowo-naczyniowych [4]. Podobnie w badaniu VADT wykazano, e intensywna terapia wizaa si z czstszym wystpowaniem hipoglikemii, nie uzyskano natomiast redukcji pnych powika o charakterze mikroangiopatii [5]. Maecki [6] reprezentuje pogld, e celem trwajcej dyskusji jest rozstrzygnicie, czy stosowanie analogw

26

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

insulin wywiera istotne korzyci kliniczne i jest uzasadnione ekonomicznie. Jednoczenie autor wyraa przekonanie, e powinna obowizywa indywidualizacja insulinoterapii, uwzgldniajca cao obrazu klinicznego i podejcie do chorego obejmujce cao obrazu klinicznego, typ cukrzycy, preferencje pacjenta, wspistnienie otyoci, uwarunkowania spoeczno-ekonomiczne. Dotychczas zrealizowano bardzo wiele bada klinicznych porwnujcych skuteczno i bezpieczestwo analogw insulin i tradycyjnych insulin ludzkich. Szczeglnie wnikliwie analizowane byy przegldy systematyczne z metaanalizami. Siebenhofer i wsp. sugeruj niewielk przewag analogw insulin w cukrzycy typu 1 manifestujce si statystycznie nieistotn skuteczniejsz redukcj poziomw HbA1c o 0,2% w tej grupie chorych [7]. Monami i wsp. podkrelaj, e wyrwnanie metaboliczne cukrzycy typu 2 z zastosowaniem dugo dziaajcych analogw insuliny jest wprawdzie porwnywalne do terapii insulin izofanow, ale obdarzone mniejszym ryzykiem rozwoju hipoglikemii (p<0.01) [8]. Mannucci i wsp. zwracaj uwag, e stosowanie insulin ludzkich i szybko dziaajcych analogw insulin wywiera podobny wpyw na kontrol metaboliczn cukrzycy typu 2 [9]. Badania Grzeszczaka i wsp. potwierdzaj, e stosowanie ludzkich mieszanek insulinowych lub mieszanek analogowych u chorych na cukrzyc typu 2 prowadzi do podobnego wyrwnania metabolicznego cukrzycy, daje zblione wartoci glikemii na czczo i po posikach, brak rnic pod wzgldem bezpieczestwa, porwnywaln czsto wystpowania pnych powika cukrzycowych [10]. Heinemann i wsp. potwierdzaj, e dugo dziaajcy analog insuliny, glargina wywiera skuteczniejszy efekt metaboliczny ni insulina izofanowa [11], natomiast Horvath i wsp. wskazuj na niewielkie korzyci ze stosowania dugo dziaajcych analogw w porwnaniu do insuliny izofanowej w aspekcie rnic w czstoci wystpowania nocnych hipoglikemii w cukrzycy typu 2 [12]. Naley podkreli, e u pacjentw charakteryzujcych si nadwag lub otyoci korzystne jest stosowanie metforminy w modelu skojarzonym z insulinoterapi, ktre stanowi postpowanie z wyboru w przypadku braku przeciwwskaza do stosowania tego leku [13]. Zastosowanie metforminy podczas insulinoterapii poza popraw wyrwnania metabolicznego cukrzycy, wpyn moe na redukcj masy ciaa chorych oraz zmniejszenie zapotrzebowania na insulin ludzk o okoo 30%. [14]. Obszerna metaanaliza 117 bada opublikowana przez Singha i wsp. wykazaa, e analogi insuliny mog mie niewielk przewag wzgldem kontroli glikemii nad preparatami insuliny ludzkiej, mog by przydatne u chorych, u ktrych wystpuj epizody hipoglikemii. Wykazano, e najwiksze korzyci moe przynie terapia

analogiem szybko dziaajcym i analogiem dugo dziaajcym w cukrzycy typu 1 w porwnaniu z insulin ludzk neutraln stosowan z insulin izofanow [15]. Zwraca si take uwag, e niektre metaanalizy potwierdziy niewielk korzy zwizan ze stosowaniem analogw szybko dziaajcych w cukrzycy typu 1. W cukrzycy typu 2 rnice w redukcji odsetka HbA1c nie osigny poziomu istotnoci statystycznej, w tym w odniesieniu do dugo dziaajcych analogw [15, 16]. Giugliano i wsp. zwrcili uwag, e zastosowanie analogw szybko dziaajcych i mieszanek analogw w porwnaniu do dugo dziaajcych analogw, wprawdzie umoliwio zwikszenie skutecznoci terapii ale jednoczenie zwikszyo ryzyko wystpienia hipoglikemii [17]. Odnoszc si do wynikw bada klinicznych i metaanaliz Czech i wsp., porwnujcych terapie z zastosowaniem analogw insuliny oraz insulin ludzk wnioskuj, e nie ma istotnych rnic klinicznych midzy tymi preparatami w zakresie kontroli glikemii oraz wystpowania dziaa niepodanych [18]. Oceniajc terapi analogami insulin Siebenhofer-Kroitzsch i wsp. postuluj wykorzystanie tej grupy lekw u chorych z wystpowaniem nocnych hipoglikemii [19]. Uwzgldniajc aspekty farmakoekonomiczne w opinii Camerona i wsp. zastosowanie analogw insulin powinno koncentrowa si na rozwaeniu podawania szybko dziaajcych analogw w cukrzycy typu 1. Zdaniem autorw wskazane s dalsze oceny tej grupy lekw celem ustalenia ich miejsca w nowoczesnej insulinoterapii [20]. Wyniki wnikliwych analiz skutecznoci, bezpieczestwa a take efektywnoci kosztowej zastosowania rnych modeli insulinoterapii w cukrzycy typu 1 i 2 powinny mie ostateczny wpyw na optymalny wybr stosowanej terapii.

PIMIENNICtWO
1. Kozek E, Citkowska A, Fross K, Grska A, Marcinkowska A, Sieradzki J: Wpyw intensywnej insulinoterapii na wskanik masy ciaa oraz na stenie lipidw u chorych na cukrzyc typu 1 analiza retrospektywna. Diabetologia Praktyczna 2001; 2: 203-8. 2. DCCT Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 1993; 329: 977-86 3. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood-glucose control with sulphonyloureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 1998; 352: 837-53. 4. Bonds DE, Miller ME, Bergenstal RM, Buse JB, Byington RP, Cutler JA, Dudl RJ, Ismail-Beigi F, Kimel AR, Hoogwerf

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

27

5.

6. 7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

B, Horowitz KR, Savage PJ, Seaquist ER, Simmons DL, Sivitz WI, Speril-Hillen JM, Sweeney ME: The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ 2010; 340: b4909. Kelly TN, Bazzano AB, Fonseca VA, Thethi TK, Reynolds K, He J: Systematic review: glucose control and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Ann Intern Med 2009; 151: 394-403. Maecki M: Czy analogi insuliny s lepsze ni insuliny ludzkie? Komentarz. Medycyna Praktyczna 2009 ; 7 : 88-97. Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Jeitler K, Horvath K, Narath M, Gfrerer R, Pieber TR: Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database Syst. Rev., 2006; 2: CD003287. Monami M, Marchionni N, Mannucci E: Long-acting insulin analogues versus NPH human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Res. Clin. Pract., 2008; 81: 184-9. Mannucci E, Monami M, Marchionni N: Short-acting insulin analogues vs. regular human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Obes. Metab., 2009; 11: 53-9. Grzeszczak W, Bijos P, Borkowski M, Manikowski A: A comparison of the efficacy and safety in patients with type 2 diabetes mellitus managed with premixed human insulin versus pre-mixed insulin aspart 30/70. Diabetologia Dowiadczalna i Kliniczna 2010: 10: 53-9. Heinemann L, Linkeschova R, Rave K, Hompesch B, Sedlak M, Heise T: Time-Action Profile of the Long-Acting Insulin Analog Insulin Glargine (HOE901) in Comparison With Those of NPH Insulin and Placebo. Diabetes Care 2000; 23: 644-9. Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim Sh, Gratzer T, Plank J, Kaiser T, Pieber T, Siebenhofer A.: Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007; 2: CD005613. Zalecenia kliniczne dotyczce postpowania u chorych na cukrzyc 2012. Diabetologia Kliniczna 2012; 1(supl. A): A1-A52.

14. Fritsche A, Schmlling RM, Hring HU, Stumvoll M: Intensive insulin therapy combined with metformin in obese type 2 diabetec patients. Acta Diabetologica 2000; 37:13-8. 15. Singh SR, Ahmad F, Lal A, Yu C, Bai Z, Bennet H: Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis. Canadian Medical Association Journal 2009, 180; 385-97. 16. Tran K, Li H, Cimon K, Daneman D, Simpson S, Campbell K: Short-acting insulin analogues for diabetes mellitus: meta-analysis of clinical outcomes and assessment of cost effectiveness. Technology Report No 87. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2007. 17. Giugliano D, Maiorino M, Bellastella G, Chiodini P, Ceriello A, Esposito K: Efficacy of Insulin Analogs in Achieving the Hemoglobin A1c Target of <7% in Type 2 Diabetes Meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Care 2011; 34: 2510-17. 18. Pitkiewicz P, Czech A: Antidiabetic drugs and the risk of cancer. Medycyna Metaboliczna 2010; 3: 62-70. 19. Siebenhofer-Kroitzsch A, Horvath K, Plank J: Insulin analogues: too much noise about small benefits. Canadian Medical Association Journal 2009, 180; 369-70. 20. Cameron CG, Bennett HA: Cost-effectiveness of insulin analogues for diabetes mellitus. Canadian Medical Association Journal 2009; 180: 400-7.
Adres do korespondencji: Mariusz Jasik Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorb Przemiany Materii WUM 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a tel.: +48(22)5992837 faks: +48(22)5991838 e-mail: mariusz.jasik@wum.edu.pl Nadeslano: 15.08.2012 Zakwalifikowano do druku: 10.11.2012

28

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl