Elbieta Bandurska-Stankiewicz, Wojciech Matuszewski, Dorota Wiatr-Bykowska, Joanna Rutkowska, Ewa Kuglarz, Monika Olszewska

AlGORytM PRzEJCIA U ChORyCh NA CUKRzyC tyPU 2 lECzONyCh W WARUNKACh szPItAlNyCh MEtOD INtENsyWNEJ, fUNKCJONAlNEJ INsUlINOtERAPII NA lECzENIE zA POMOC MIEszANEK INsUlINy AsPARt (NOvOMIx) PODAWANyCh DWA RAzy DzIENNIE
AlGORhytM Of tRANsfERING PAtIENts WIth DIAbEtEs MEllItUs tyPE 2 fROM INtENsIvE, fUNCtIONAl INsUlINthERAPy tO thE UsE Of thE INsUlIN AsPARt MIxtUREs (NOvOMIx) 2 tIMEs DAIly
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorb Wewntrznych, Uniwersytet Warmisko-Mazurski w Olsztynie. Department of Endocrinology, Diabetology and Internal Diseases, Warmia-Mazowia Medical University, Olsztyn.

stREszCzENIE: stosowanie fabrycznie przygotowanych mieszanek analogw insulin ma wiele wanych zalet. Po wstrzykniciu przed posikiem umoliwia wytworzenie zarwno posikowej zwyki insulinemii (szybki analog) jak i insulinemii podstawowej (wolny analog). 2 wstrzyknicia na dob daj w ten sposb efekt czynnociowej insulinoterapii. Powstaje moliwo zmiany uprzedniej, 4-zastrzykowej insulinoterapii na leczenie 2 wstrzykniciami mieszanek analogw. W artykule przedstawiono badania skutecznoci algorytmw takich zmian w insulinoterapii. Jego skuteczno w ustalaniu leczenia dwufazowymi mieszankami analogw insuliny aspart potwierdzono w dugotrwaych ocenach wyrwnania cukrzycy. Sowa kluczowe: cukrzyca, mieszanki analogw insuliny, insulina aspart, algorytm wprowadzania leczenia mieszankami analogw. sUMMARy: insulintherapy based on premix insulin analogues (as Novomix in different proportions) offers several important advantages. It could be individually adjusted to the functional needs of the patient. When premix insulin analogues mixtures are injected before meal it is possible to obtain both immediate premeal insulin concentration increase (fast analogue) and after meal correction of its basal level (slow analogue). In this way the 2-injections daily algorhytm of premix mixtures of insulin analogues may substitute in many cases the 4-injections therapy. Due to this fact the change of 4-injections algorhytm to 2-injections of premix analogues becomes in properly selected cases the effective and in the same time more comfortable option of insulintherapy. In the presented article the original studies on the innovative algorhytms of such a change are presented. Their efficacy and safety was confirmed in several, repeated observations. Key words: diabetes mellitus, premix insulin analogues mixtures, insulin NovoMix, algorhytm of introducing therapy with insulin analogues mixtures.

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

29

PRzEsANKI I CEl bADANIA

Cukrzyca typu 2 obejmuje 85-90% przypadkw cukrzycy (1). Jest progresywn chorob, rozpoczyna si od pojawienia insulinoopornoci w tkankach obwodowych. W odpowiedzi na zwikszone zapotrzebowanie na insulin komrki beta zaczynaj wydziela j w nadmiarze, co w konsekwencji skutkuje hiperinsulinizmem i powolnym niszczeniem komrek beta. Naley podkreli, e ju na etapie pojawienia si insulinoopornoci cz komrek beta ulega apoptozie na skutek procesw autoimmunizacyjnych lub genetycznych (2). Na podstawie dotychczasowych bada nie mona ostatecznie ustali czy mier komrek beta wyprzedza proces insulinoopornoci, czy te jest konsekwencj tego procesu (3). Przewleka hiperglikemia powoduje uszkodzenia, zaburzenia czynnoci i niewydolno narzdu wzroku, nerek, nerww, serca i naczy krwiononych (4). Celem leczenia cukrzycy a jednoczenie ocen jego skutecznoci jest niedopuszczenie do wystpienia lub zahamowanie przewlekych naczyniowych powika cukrzycy (5). Z wynikw amerykaskiego badania klinicznego DPP (Diabetes Prevention Program) oraz jego europejskiego odpowiednika DPS (Finnish Diabetes Prevention Study) wynika, e najlepsz metod zapobiegania wystpienia cukrzycy jest modyfikacja stylu ycia (6, 7). Z kolei u osb z cukrzyc, u ktrych dieta, wysiek fizyczny i doustne leki przeciwcukrzycowe nie pozwalaj na uzyskanie zadowalajcej kontroli metabolicznej najskuteczniejsz metod leczenia jest insulinoterapia (8). Od czasu odkrycia czsteczki insuliny w 1922, insulina jest obiektem licznych bada naukowych. Pierwszym kamieniem milowym byo uzyskanie metod inynierii genetycznej w latach 19791984 ludzkiej inuliny. Kolejny etap to w 1999 r. wprowadzenie izofanowej, krystalicznej formy analogw inuliny, a w rok pniej zastosowanie w lecznictwie szybkodziaajcego analogu insuliny Aspart a nastpnie analogu dugodziaajcego (9). Badanie UKPDS zakoczone w 1997 r. po rednio trwajcym 10 lat okresie obserwacji ponad 5000 tysicy chorych z nowo rozpoznan cukrzyc typu 2 jednoznacznie udowodnio skuteczno intensywnego leczenia choroby. W grupie leczonej intensywnie (pochodna sulfonylomocznika lub insulinoterapia) po 10 latach rednia HbA1c wynosia 7%, co spowodowao zmniejszenie ryzyka powika mikronaczyniowych o 25%, ryzyka zawau serca o 16%, i obnienie o 10% liczby zgonw zalenych od cukrzycy (10). Rwnie badanie Kumamoto oceniajce wpyw kontroli glikemii na rozwj i postp powika mikronaczyniowych wykazao wyszo intensywnej nad konwencjonaln insulinoterapi w zakresie zmniejszenia wystpowania i progresji retinopatii o 69%, nefropatii o 70% oraz polineuropatii cukrzycowej (11). W obu badaniach obserwowano legacy effect czyli pozytywne skutki intensywnego leczenia utrzymujce si

przez wiele lat (10,11). Pomimo, e funkcjonalna intensywna insulinoterapia (FIT) jest najlepszym modelem insulinoterapii z punktu widzenia patogenezy cukrzycy, tego typu leczenie jest czsto nieakceptowane przez chorych na cukrzyc typu 2 z kilku powodw: liczby wstrzykni insuliny na dob, trudnoci w samokontroli, braku umiejtnoci wyliczania dawek, zwaszcza u osb w podeszym wieku oraz obawy przed hipoglikemiami. Dlatego wikszo chorych na cukrzyc typu 2 jest leczona za pomoc konwencjonalnej terapii mieszankami insulinowymi (12). Mieszanka zawiera rozpuszczaln insulin oraz insulin powizan z protamin (13,14). Algorytm podawania mieszanki insuliny to najczciej podanie insuliny przed niadaniem oraz przed kolacj. Dwa wstrzyknicia pozwalaj na kontrol glikemii po oraz pomidzy posikami. Taki sposb podawania insuliny jest atwiejszy do zastosowania i zaakceptowany przez chorych na cukrzyc typu 2. Zastosowanie mieszanki insuliny aspart pozwala na podawanie insuliny wraz z posikiem, w przeciwiestwie do mieszanki insuliny ludzkiej, ktra powinna by podawana na 30 minut przed posikiem. Na rynku polskim dostpne s dwie mieszanki rozpuszczalnej insuliny aspart z protaminowan form tej insuliny w stosunkach: 30/70 (NovoMix 30) i 50/50 (NovoMix 50) (13,14). Rozpoczynanie leczenia insulin opisano w algorytmach Towarzystw Diabetologicznych, jak rwnie w danych rejestracyjnych poszczeglnych preparatw leczniczych (17,18). Brakuje natomiast prostych sposobw zmiany z leczenia metod intensywnej insulinoterapii na terapi za pomoc mieszanek insulinowych. Problem ten jest szczeglnie widoczny w przypadku chorych wymagajcych tylko czasowego wdroenia intensywnej insulinoterapii w stanach dekompensacji cukrzycy wywoanej przemijajcymi przyczynami takimi jak zawa serca, udar mzgu, infekcje, urazy czy zabiegi operacyjne (15). Chory na cukrzyc typu 2 leczony za pomoc intensywnej insulinoterapii w oddziale, po opuszczeniu szpitala z powodu braku cigej opieki diabetologicznej nie jest w stanie podoa obliczaniu dawek insuliny i podawaniu jej kilkukrotnie w cigu doby. Dlatego celem badania stao si przedstawienie prostego algorytmu zmiany leczenia chorych na cukrzyc typu 2 leczonych w warunkach szpitalnych metod intensywnej funkcjonalnej insulinoterapii na leczenie za pomoc mieszanek insuliny aspart (NovoMix) podawanych dwa razy dziennie w warunkach ambulatoryjnych. Skuteczno algorytmu zostaa oceniona na podstawie 3 miesicznej obserwacji ambulatoryjnej chorych.

MAtERIA I MEtODy
Do badania kwalifikowano chorych na cukrzyc typu 2, rozpoznan wedug kryteriw WHO (16), hospitalizowanych w oddziaach zachowawczych i zabiegowych z powodu ostrych zespow wiecowych, udarw mz-

30

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

gu, infekcji, zabiegw operacyjnych lub urazw wielonarzdowych leczonych metod intensywnej funkcjonalnej insulinoterapii (tab. 1).
tabela 1. Charakterystyka badanej grupy chorych na cukrzyc typu 2. Przyczyny hospitalizacji Ostry zesp wiecowy Udar mzgu Infekcje Uraz Zabieg operacyjny Ogem Kobiety 5 4 14 0 2 25 Mczyni N 7 4 12 3 1 27 12 8 26 3 3 52 Ogem

AlGORytM zMIANy INsUlINOtERAPII MEtOD fIt NA lECzENIE 2 INIEKCJAMI MIEszANKI ANAlOGU INsUlINy AsPARt
Dobow dawk mieszanki analogu insuliny aspart, obliczano jako sum insuliny podawanej w bolusach i insuliny bazalnej. 59,4 AR+AO+AK+BR+BN to cakowita dobowa dawka mieszanki 66,5 analogu insuliny aspart. Pod uwag brano mieszanki NovoMix 30 58,3 i NovoMix 50. 62,3 Poranna dawka mieszanki ana63,7 logu insuliny aspart stanowia 60,3 sum insuliny krtkodziaajcej AR i AO oraz insuliny bazalnej BR (AR+AO+BR). Rodzaj mieszanki analogu insuliny aspart wybierano na podstawie procentowego udziau rannej insuliny krtkodziaajcej AR w stosunku do cakowitej dawki porannej AR+AO+BR. Dawka wieczorna stanowia sum inuliny krtkodziaajcej podanej do kolacji AK i insuliny bazalnej wieczornej BN (AK+BN). Rodzaj mieszanki analogu insuliny aspart ustalano na podstawie procentowego udziau insuliny krtkodziaajcej AK w stosunku do cakowitej dawki wieczornej (AK+BN).
Wiek (lata) sD

Przed zakoczeniem hospitalizacji, po uzyskaniu zadowalajcej kontroli metabolicznej metod FIT, po decyzji lekarza rozpoczynano insulinoterapi mieszankami analogowej insuliny aspart w dwch iniekcjach na podstawie specjalnie przygotowanego, autorskiego algorytmu. W grupie badanych chorych od momentu zmiany insulinoterapii na 2 iniekcje mieszankami analogowymi prowadzono samokontrol glikemii na czczo, po niadaniu, po obiedzie i po kolacji oraz oznaczono HbA1c na pocztku oraz po 3 miesicach obserwacji ambulatoryjnej leczenia mieszankami analogu insuliny aspart.

Rycina 1. Algorytm leczenia metod funkcjonalnej intensywnej insulinoterapii.

AR insulina szybkodziaajca podawana do niadania, AO insulina szybkodziaajca podawana do obiadu, AK insulina szybkodziaajca podawana do kolacji,

bR poranna dawka insuliny o porednim czasie dziaania (NPh), bN wieczorna dawka insuliny o porednim czasie dziaania (NPh).

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

31

Rycina 2. Algorytm leczenia mieszank insuliny aspart.

PRzyKAD KlINICzNy
Osoba lat 62 po przebytym ostrym zawale minia sercowego, leczona metod funkcjonalnej intensywnej insulinoterapii trzema iniekcjami w bolusach okooposikowych: AR to 12j Insuliny NovoRapid rano AO to 10j Insuliny NovoRapid w obiad AK to 8j Insuliny NovoRapid do kolacji Insulin bazaln podawano w 2 iniekcjach: BR 12j Insuliny Insulatard rano BN 12j Insuliny Insulatard wieczorem Cakowita dobowa dawka mieszanki insuliny analogowej aspart wynosia 54j. Wyliczone dawki mieszanki analogu insuliny aspart byy nastpujce: Rano: AR+BR+AO czyli 12j+12j+10j co stanowi 34j cakowitej rannej dawki mieszanki analogowej aspart, poniewa AR 12j Insuliny NovoRapid wynosi ok. 30% cakowitej dawki rannej, podano 34j Insuliny NovoMix 30. Wieczr: AK+BN czyli 8j+12j co stanowi 20j cakowitej wieczornej dawki mieszanki analogowej aspart, ponie-

wa AK 8j Insuliny NovoRapid wynosi ok. 50% cakowitej dawki wieczornej, podano 20j Insuliny NovoMix 50. W celu uzyskania optymalnych wynikw leczenia w warunkach ambulatoryjnych, mieszankami insuliny aspart w okresie trzech miesicy, dawki dostosowywano wedug przedstawionego algorytmu.

WyNIKI I DysKUsJA

Badaniem objto 52 osoby (25 kobiet i 27 mczyzn) z cukrzyc typu 2 w wieku 60,3 11,1 lat hospitalizowanych z powodu ostrych chorb (Tabela 2). W trakcie hospitalizacji, w okresie zdrowienia badani chorzy leczeni byli metod funkcjonalnej intensywnej insulinoterapii redni dobow dawk insuliny 403j. Przed wypisem ze szpitala metod FIT zastpiono mieszankami analogu insuliny aspart, w dwch iniekcjach, w cakowitej dawce dobowej rednio 39,2 j (dawka poranna 23,6 j, wieczorna 15,6 j), po 3 miesicznej obserwacji dawki insuliny zmniejszyy si nie istotnie do 37,6 j (dawka poranna 22,4 j , wieczorna 15,2 j) (Ryc. 3). rednie glikemie na pocztku badania na czczo wynosiy 220,849,8 mg/dl, po posikowe: 238,257,6 mg/ dl po niadaniu, 199,155,8 mg/dl po obiedzie, tabela 2. Algorytm dostosowywania dawki dwufazowej insuliny aspart. 199,650,3 mg/dl po kolacji, po 3 miesicach odpoGlikemia na czczo lub przed Dawka dwufazowej insuliny wiednio na czczo 165,243,4 mg/dl i 203,8181,1 kolacj mmol/l (mg/dl) aspart mg/dl po niadaniu, 170,751,0 mg/dl po obiedzie < 4,4 (< 80) -2j i 166,944,0 mg/dl po kolacji (p<0,001) (Ryc.4). redni odsetek HbA1c na pocztku badania 4,4 6,1 (80 110) wynosi 9,63,0% po trzech miesicach obserwacji 6,2 7,7 (111 140) +2j obniy si istotnie do 8,51,8% (p<0,001). Obrazuje to ryc. 5. 7,8 10 (141 180) +4j Jak to wynika z przegldu aktualnego pis>10 (> 180) +6j miennictwa nie przedstawiono dotychczas mode-

32

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

Rycina 3. Dawki mieszanki analogowej insuliny aspart przed wypisem ze szpitala i po 3 miesicznej obserwacji.

2 3

2 3

-2

-1 -3

Rycina 4. rednie glikemie w profilu dobowym po rozpoczciu leczenia i po 3 miesicach obserwacji.

(*-P<0,001). Test kolejnoci par Wilcoxona. Wyniki s istotne z p <,05000 N - Wanych GlC na czczo fIt & GlC na czczo MIx 2h po niadaniu fIt & 2h po niadaniu MIx 2h po Obiedzie fIt & 2h po Obiedzie MIx 2h po Kolacji fIt & 2h po Kolacji MIx 51 51 51 48 t 59,0000 113,0000 317,0000 148,5000 z 5,661574 5,155407 3,243220 4,507752 P 0,000000 0,000000 0,001182 0,000007

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

33

Rycina 5. Odsetek hbA1c po rozpoczciu leczenia i po 3 miesicach obserwacji. (*-P<0,001).

li zmiany leczenia z metody FIT stosowanej u chorych w czasie hospitalizacji na leczenie mieszankami analogu insuliny aspart. Uzyskane wyniki bada dowiody, e przedstawiony, autorski algorytm zmiany funkcjonalnej intensywnej insulinoterapii stosowanej u chorych hospitalizowanych z przyczyn ostrych chorb na terapi mieszank analogu insuliny aspart kontynuowan w warunkach ambulatoryjnych jest prosty, atwy i skuteczny. Jak ju przedstawiono w wynikach bada porwnanie zarwno czteropunkowego pomiaru glikemii jak i HbA1c wykazao popraw parametrw we wszystkich badanych punktach w okresie trzy miesicznej obserwacji. Mieszanki insulinowe a ostatnio mieszanki analogowe maj od lat swoj ugruntowan pozycj w leczeniu chorych na cukrzyc typu 2. Dowodem tego jest fakt, e wedug najnowszych wsplnych zalece ADA i EASD, a w lad za nimi PTD istnieje moliwo rozpoczynania insulinoterapii od razu mieszankami inulin (17,18). Za bezpieczestwem i skutecznoci stosowania mieszanek insulinowych przemawia szereg bada klinicznych. W badaniu PREFER obserwowano dwie grupy chorych le wyrwnanych metabolicznie przy pomocy doustnych lekw przeciwcukrzycowych. Pierwsz grup leczono dwufazow insulin aspart 30, drug metod funkcjonalnej intensywnej insulinoterapii. Po 26 tygodniowej obserwacji w grupie drugiej uzyskano obnienie HbA1c o 1,56%, a 60% chorych osigno HbA1c 7,0%, a w grupie pierwszej HbA1c obniyo si o 1,23% i HbA1c 7% osigno 50% osb. Pomimo porwny-

walnych wynikw kontroli metabolicznej w grupie leczonej metod funkcjonalnej intensywnej insulinoterapii u 5 osb obserwowano cikie hipoglikemie, podobnych dziaa niepodanych nie obserwowano w grupie leczonej mieszankami insulinowymi (19). Z przedstawionego badania wynika, e leczenie mieszankami insulinowymi, w tym przypadku mieszankami analogowymi jest proste i bezpieczne. Jednoczenie zapewnia chorym odpowiednie wyrwnanie metaboliczne, zapobiegajc rozwojowi lub hamujc rozwj ju istniejcych przewlekych powika naczyniowych. W przedstawionej pracy nie jest bezwzgldnie rekomendowane stosowanie mieszanek insulinowych u chorych na cukrzyce typu 2, albowiem u niektrych doskonale sprawdza si metoda funkcjonalnej intensywnej insulinoterapii. Naley jednak pamita, e wymaga ona wielokrotnych oznacze glikemii w cigu doby i samodzielnego obliczania dawek insuliny. Zatem chory wypisywany ze szpitala musi by doskonale wyedukowany, co jest najczciej niemoliwe w szpitalach rejonowych, w ktrych nie s zatrudnieni edukatorzy a wypisywany ze szpitala chory trafia najczciej pod opiek Lekarza Rodzinnego.

WNIOsKI:
Zaproponowany, autorski algorytm zmiany leczenia z metody funkcjonalnej intensywnej insulinoterapii na leczenie mieszank analogu insuliny aspart, jest bezpiecznym i prostym sposobem leczenia. Chorzy, ktrzy

34

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

nie s w stanie kontynuowa leczenia metod FIT mog uzyska lepsz kontrol metaboliczn po rozpoczciu leczenia dwoma iniekcjami mieszanki analogu insuliny aspart.

PIMIENNICtWO:
1. Muggeo M. Accelerated complications in type 2 diabetes mellitus; the need for greater awareness and earlier detection. Diab. Med. 1998; 15(4):S60-62. 2. Pietropaolo M, Barinas-Mitchell E, Kuller L.H. The heterogeneity of diabetes: unraveling a dispute: is systemic inflammation related to islet autoimmunity? Diabetes 2007;56(5):1189-1197. 3. Bergvall N, Cnattingius S. Familial (shared environmental and genetic) factors and the foetal origins of cardiovascular diseases and type 2 diabetes: a review of the literature. J Intern Med. 2008;264(3):205-223. 4. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Zalecenia kliniczne dotyczce postpowania u chorych na cukrzyc. Diabetologia Kliniczna 2012;1(suppl. A):A1. 5. Kinalska I. Postpy w leczeniu cukrzycy typu 2. http://diabetologiaonline.pl/lekarz_diabeto_adoz,info,459.html, dostp 15.10.2012 6. The DPP Research Group.NEJM.2002,346:394-403. 7. Tuomilehto J., Lindstrm J., Eriksson J.G. i wsp.: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N. Engl. J. Med. 2001;344: 13431350. 8. Hayes RP, Fitzgerald JT, Jacober SJ. Primary care physician beliefs about insulin initiation in patients with type 2 diabetes. Int J Clin Pract. 2008 Jun;62(6):860-8. Epub 2008 Apr 3. 9. Czech A, Tato J. Insulinoterapia cukrzycy oparta na patofizjologii EBM. Wyd. Termedia. Pozna 2010:21-22. 10. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). The Lancet 1998;352:837-853.

11. Onkubo Y, Kishikawa H, Araki E i wsp. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomize prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995;28:103-117. 12. Bandurska-Stankiewicz E. Matuszewski W. Znaczenie mieszanek analogowych insuliny w leczeniu pacjentw z cukrzyc. Medycyna Metaboliczna, 2011;15(3):96. 13. Charakterystyka Produktu Leczniczego NovoMix 30,http:// www.ema.europa.eu/ 14. Charakterystyka Produktu Leczniczego NovoMix 50, http:// www.ema.europa.eu/ 15. Koblik T. Insulinoterapia w cukrzycy typu 2. Praktyczny przewodnik. Wyd. Via Medica. Gdask 2010:6 16. Alberti K.G.M.M., Zimmet P.Z., for the WHO Consultation: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO Consultation. Diabetic Medicine, 1998; 15: 539-553 17. Inzucchi S.E, Bergenstal R.M, Buse J.B. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012;55:1588 18. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Zalecenia kliniczne dotyczce postpowania u chorych na cukrzyc. Diabetologia Kliniczna 2012;1(suppl. A):A16 19. Liebel A., Prager R., Binz K. Comprasion of insulin analogue regimens in people with type 2 diabetes mellitus in the PREFER Study: a randomized controlled trial Diabetes, Obesity and Metabolism 2009;11:45-52
E. Bandurska-Stankiewicz Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorb Wewntrznych Uniwersytet Warmisko-Mazurski 10-561 Olsztyn, ul. onierska 18. e-mail: bandurska.endo@amail.com Nadesano: 20.12.2012 Zakwalifikowano do druku: 15.01.2013

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

35