Ewa Otto-Buczkowska

CUKRzyCA tyPU 1 CO NOWEGO W PREWENCJI I PROGRAMACh tERAPII?

tyPE 1 DIAbEtEs MEllItUs WhAt Is NEW IN thE PREvENtION AND thERAPEUtIC stRAtEGIEs?
Specjalistyczne Centrum Medyczne w Gliwicach. Kierownik: prof. dr hab.med. Ewa Otto-Buczkowska.

stREszCzENIE: Pomimo poprawy naszego zrozumienia historii naturalnej cukrzycy typu 1, skuteczne i bezpieczne metody prewencji czy leczenia tej choroby nie zostay jeszcze opracowane. Trudnoci w leczeniu tej choroby w duej mierze wynikaja z jej zoonej patogenezy i trudnoci w poznaniu immunologicznych mechanizmw skierowanych przeciwko komorkom . Cukrzyca typu 1 charakteryzuje si autoimmunologiczn destrukcj produkujcych insulin komrki beta. Wiele zespow pracuje nad moliwociami dziaania prewencyjnego w tym schorzeniu za pomoc immunomodulacji. Wikszo bada zmierza do przeciwdzialania rozwojowi cukrzycy poprzez immunomodulacj i/ lub wzmacnianie proliferacji komorek oraz ich regeneracji. W niektrych badaniach, w pierwszych prbach, uzyskano zachcajace wyniki jednak skuteczna prewencja jest jeszcze trudna do oceny. Sowa kluczowe: cukrzyca typu 1, autoimmunologiczna destrukcja komorek , prewencja, immunoterapia, przeszczepy, komrki macierzyste. sUMMARy: Despite improvements in understanding of the natural history of type 1 diabetes (T1D), an intervention capable of consistently and safely preventing or reversing the disease has not been developed. The inability to cure this disorder is largely because of the complex pathophysiology of T1D, and voids in understanding of the immunologic mechanisms that specifically target pancreatic cells. Type 1 diabetes (T1D) is characterized by autoimmune destruction of insulin-producing beta-cells in the pancreas resulting from the action of environmental factors on genetically predisposed individuals. Many groups are working on the possibility of intervention to prevent this disease, and on immunomodulation strategies that aim to prevent destruction of cells. Most of the studies countered the diabetes process by immunomodulation and/or enhancement of -cell proliferation and regeneration. Some interventions have shown promising results in early trials, but effective disease prevention remains elusive. Key words: type 1 diabetes, autoimmune destruction of cells, prevention, immunotherapy, transplantation, stem cells. Key words: diabetes mellitus, functional insulintherapy, efficacy and safety, personal insulin pumps.

WstP
Cukrzyca typu 1 jest schorzeniem o podou autoimmunologicznym. W jej patogenezie odgrywaj role cytotoksyczne limfocyty T. Limfocyty regulatorowe (Treg) odgrywaj rol w kontrolowaniu odpowiedzi immunologicznej. W wyniku procesw autoimmunologicznych skierowanych przeciwko antygenom wysp trzustki dochodzi do zniszczenia komrek i upoledzenia produkcji insuliny. Wskazuj na to zarwno badania ekspe-

rymentalne prowadzone na zwierztach dowiadczalnych jak i badania prowadzone u ludzi (1,2,3). Pomimo wielu programow badawczych dotychczas nie udao si ustali mechanizmw odpowiadajcych za utrat kontroli immunologicznej nad tymi limfocytami. Prowadzonych byo szereg programw midzynarodowych zmierzajcych do ustalenia wskanikw zagroenia wystpowaniem cukrzycy dla bada przesiewowych. Badania te dotyczyy zarwno wskanikw genetycznych jak i rodowiskowych (4). Ziegler i wsp. (5) przeprowa-

84

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

dzili analiz bada, prowadzonych w ramach programw BABYDIAB i TEDDY nad narastaniem procesw autoimmunizacji prowadzonych na terenie Niemiec w latach latach 19892010. Autorzy sugeruj, e wzrost zachorowa na cukrzyca typu 1 wie si z osabieniem mechanizmw regulujcych autoimmunologiczn destrukcje komorek . Podejmowano prby analizy rnych czynnikw zewntrznych mogcych mie udzia w uruchamianiu procesw autoimmunizacji u dzieci z genetycznymi predyspozycjami do rozwoju cukrzycy typu 1. Badania takie prowadzone byy rwnie w Polsce (6,7). Badania te byy trudne i napotykay na wiele przeszkod technicznych w ich realizacji. Wrd czynnikow odpowiedzialnych za uruchamianie procesow autoimmunizacji pod uwag brano, midzy innymi czynniki ywieniowe, niedobr witaminy D, zakaenia wirusowe itd. (8,9).

PREWENCJA WystPOWANIA CUKRzyCy tyPU 1

Obok poszukiwania metod coraz lepszego leczenia cukrzycy typu 1 trwaj prace nad poszukiwaniem metod zapobiegania jej wystpieniu (10,11). Prowadzone s liczne badania eksperymentalne majce na celu znalezienie sposobw prewencji jej wystpowania (12,13). Podejmowane s take badania kliniczne na razie jednak maj one charakter bada naukowych. (14,15,16). Pod uwag brane s moliwoci prewencji pierwotnej oraz prewencji wtrnej (17,18). Prewencja pierwotna prowadzona musiaa by by w okresie, kiedy nie rozpocz si jeszcze proces autoagresji przeciwko komrkom . Polegaaby ona na modyfikacji czynnikw ryzyka, ktre predysponuj do uruchomienia tych procesw. Prowadzone byy liczne midzynarodowe programy zmierzajce do ustalenia czynnikw uruchamiajcych procesy autoimmunizacji oraz do znalezienia sposobw blokowania rozwoju tych procesw (17). Gwn przeszkod w realizacji tego zadania stanowi konieczno wyonienie osb zagroonych wystapieniem cukrzycy jeszcze przed rozpoczciem si u nich procesw autoimmunizacji. Niestety okazao si to bardzo trudne z uwagi na ma swoisto genotypw. Prbowano poszukiwania te zawzi do grup szczeglnego ryzyka tzn do krewnych pierwszego stopnia osb chorych na cukrzyc. W tych grupach prbowano bada wpyw rnych czynnikow zewntrznych na inicjacj procesw autoimmunizacji. Niestety dotychczas badania te nie przyniosy zadawalajcych wynikw. Wydaje si, e prewencja pierwotna jest jeszcze w chwili obecnej nierealna poniewa nie znamy czynnikw sprawczych prowadzcych do uruchomienia procesw autoimmunizacji.

Prewencja wtrna dotyczy okresu przedklinicznego ewentualnie okresu bezporednio po ujawnieniu si choroby. Wczesna prewencja wtrna moe mie miejsce w okresie przedklinicznym, kiedy obecne s humoralne markery immunologiczne wiadczce o procesie autoagresji. Podejmowana jest wwczas terapia majca na celu hamowanie destrukcji komrek i indukowanie tolerancji na autoantygeny trzustkowe immunosupresja/immunomodulacja. (19,20). Ocena wynikw bada eksperymentalnych jest trudna z uwagi na rnice pomiedzy przeciwciaami ludzkimi i przeciwcialami zwierzt eksperymentalnych, std prby wyhodowania nowego modelu myszy humanizowanej dla prowadzenia bada nad zastosowaniem immunoterapii w leczeniu cukrzycy typu 1 (21). Najbardziej zaawansowane s badania nad zastosowaniem pnej prewencji wtrnej u osb, u ktrych wystpiy zaburzenia tolerancji glukozy, bd we wczesnym okresie po ujawnieniu si cukrzycy typu 1. Badania takie podejmowali, midzy innymi uczyski i wsp. (3). Celem tej pracy bya prba uzyskania komrek T regulatorowych z konwencjonalnych limfocytw T wyizolowanych z niewielkiej iloci krwi obwodowej dzieci z cukrzyc typu 1. Rwnoczenie oceniano te zmiany ekspresji wybranych genw istotnych dla funkcji tych komrek w trakcie generacji Tregs. Wyniki tych bada mog znale zastosowanie w dalszych pracach nad zastosowaniem immunoterapii w leczeniu cukrzycy typu 1 (3). Obiecujce wyniki prewencji wtrnej cukrzycy typu 1 zwizane s ze stosowaniem immunomodulacji stymulowanej w wieo rozpoznanej cukrzycy typu 1. Podejmowane s prby wykorzystania w badaniach eksperymentalnych supresorowego dzialania komrek szpiku (MDSCs: Myeloid-derived suppressor cells) dla hamowania odpowiedzi immunologicznej (22). W tym celu stosowane s: Przeciwciaa antyCD (anti-CD monoclonal antibodies) Moduluj one kluczowy sygna kostymulujcy, konieczny do penej aktywacji limfocytw T. W badaniach klinicznych stosowane s przeciwciaa monoklonalne. Jednym z nich jest teplizumab przeciwciao anty CD3. (23,24). Innym to Abatacept, ktry blokuje czstki CD80 i CD86 i w ten sposb moduluje kostymulujcy wpyw biaka CD28 na limfocyty T, w efekcie tego proces chorobowy zostaje spowolniony (25). Rytuksymab to monoklonalne przeciwciao anty-CD20. Podejmowane s rwnie prby jego zastosowania w terapii cukrzycy typu 1 (26). Wszystkie te badania s cigle jeszcze na etapie prb klinicznych i o ich skutecznoci przekona si bdzie mona po duszym czasie obserwacji.

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

85

 DiaPep277 peptyd biaka szoku termicznego (heat shock protein DiaPep277) Obecnie w fazie bada znajduje si rwnie czsteczka Diapep 277, immunomodulujcy peptyd izolowany z biaka szoku termicznego, jego dziaanie jest prawdopodobnie zwizane z aktywacj immunologicznej odpowiedzi Th2 i zwikszon sekrecj cytokin przeciwzapalnych. Prowadzonych jest wiele obserwacji klinicznych zmierzajcych do ustalenia immunomodulujcego wpywu DiaPep277 na funkcje komrek w cukrzycy (27). Wyniki dotyczce korzystnego wpywu DiaPep277 na funkcj komrek u czci z badanych dorosych pacjentw z cukrzyc typu 1 opublikowali ostatnio autorzy woscy (28,29). Ten korzystny efekt dotyczy gwnie pacjentw z niskim ryzykiem autoimmunizacji zwizanym z ukadem HLA, przy czym nie dotyczy dzieci (28,30). Antygen GAD (rhGAD65) Podany w postaci immunosupresyjnej szczepionki (Diamyd) pozwala zachowa zdolno do produkcji insuliny w wyspach trzustkowych w wieo rozpoznanej cukrzycy typu 1. Wskazuj na to obserwacje autorw opublikowanych ostatnio doniesie (31,32). Konieczne jednak wydaj si dalsze badania nad zastosowaniem tej terapii i jej dugotrwaych efektow. Pojawiaja si gosy kwestionujce przydatno takiej terapii. Glukagonopodobny peptyd 1 (glucagon-like polypeptide 1 GLP-1) i agonici receptora GLP-1R Peptydy te stymuluj wzrost i rnicowanie komrek , hamuj procesy apoptozy. Wpywaj na proces rnicowania modych komrek trzustkowych i mog bra udzia w odtwarzaniu komrek trzustki. Badania eksperymentalne wskazuj na moliwo ich wykorzystania w hodowli komrek przygotowywanych do przeszczepw. Etanercept (etanercept) Jest to rekombinowane biako receptorowe p75 Fc powizane z czci Fc ludzkiej IgG1, ktre wie si z czynnikiem martwicy nowotworw (TNF-). Hamuje czenie si TNF- z jego powierzchniowymi receptorami komrkowymi, co sprawia, e TNF staje si biologicznie nieaktywny. Podejmowane s prby zastosowania tego czynnika w leczeniu wieo rozpoznanej cukrzycy typu 1 u dzieci (33). Zagadnienie to wymaga jednak dalszych bada. Tioredoksyna (Trx Thioredoxins) Ukad tioredoksyna reduktaza tioredoksyny odgrywa istotn rol w procesach apoptozy komorek . Zablokowanie funkcji tego biaka hamuje glukotoksyczne dziaanie na apoptoz komrek . Moe to mie znaczenie terapeutyczne zarwno w cukrzycy typu 1 jak i typu 2 (34,35). Terapia genowa Terapia genowa stanowi kolejn prb alternatywnego leczenia i prewencji cukrzycy typu 1. Prace nad terapi genow w cukrzycy typu 1 polegaj na wprowadzaniu do

komrek genw lub ich fragmentw w celu blokowania procesw autoagresji i ochrony komrek przed destrukcj. Zasadniczy problem polega na znalezieniu metod bezpiecznego transferu leczniczych genw do komrek. Ostatnio opublikowana praca Kim i wsp. (36) powicona jest wykorzystaniu genetycznej modyfikacji przeszczepianych komrek macierzystych dla produkcji insuliny. Podobne prace nad genetyczna modyfikacja komorek macierzystych prowadzone byly tae przez innych autorow. Obserwacje te wymagaja jednak dalszych bada.

lECzENIE CUKRzyCy tyPU 1.

1. Przeszczepy Jedn z metod, historycznie najstarsz s przeszczepy trzustki lub izolowanych wysp trzustkowych. Te metody leczenie pozwalaj na uzyskanie poprawy homeostazy glukozy a take na eliminacj cikich stanow hipoglikemicznych u pacjentw z bardzo chwiejnym przebiegiem cukrzycy. Pierwszy przeszczep trzustki na wiecie zosta przeprowadzony przez Lilleheia i Kellyego w 1966 w Stanach Zjednoczonych. Pierwszy udany przeszczep trzustki w Polsce wykona profesor Jacek Szmidt wraz z zespoem w roku 1988 w Warszawie. Najczstszym wskazaniem do transplantacji trzustki jest cukrzyca typu 1 powikana schykow niewydolnoci nerek na tle nefropatii cukrzycowej. Najlepsze efekty uzyskuje si przy rwnoczesnym przeszczepie trzustki i nerki. Omwienie wynikow transplantacji trzustki przedstawili ostatnio autorzy amerykascy (37,38). Z doniesie tych wynika, e wikszo z tych transplantacji stanowiy czne przeszczepy nerki i trzustki (simultaneous pancreas and kidney transplantation SPK) Przeszczepy trzustki Przeszczepy trzustki dokonywane s z rnych skaza. Przeszczepianie samej trzustki u chorych na cukrzyc stosowane jest wyjtkowo. Wskazanie stanowi zwykle wyjatkowo chwiejny przebieg choroby z naprzemiennie wystpujcymi cikimi stanami kwasicy i hipoglikemii tzw brittle diabetes. Wedug statystyk amerykanskiech przeszczepy dotyczce samej trzustki, bez wczeniejszej transplantacji nerki (pancreas transplantation alone PTA) wykonane zostay u 9% wszystkich transplantacji trzustki u cukrzycowych pacjentw. Niektrzy autorzy uwazaj, ze poprawa technik operacyjnych i metod immunosupresji pozwoli na poszerzenie wskaza do przeszczepw (39). Podejmowane s prby modyfikacji metod chirurgicznych przy transplantacji dla zmniejszenia zagroe zwizanych z zabiegiem. Ostatnio opublikowane zostalo doniesienie o wykorzystaniu metody laparoskopowej (40).

86

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

Przeszczep wysepek trzustkowych Alternatyw do narzdowego przeszczepiania trzustki jest przeszczep wysepek trzustkowych. Pierwszej izolacji wysp trzustkowych (u winki morskiej) dokona Polak, prof. S. Moskalewski w 1965 r. (41). Na pocztku lat 70. XX w. rozpoczto pierwsze dowiadczenia z przeszczepianiem wysp trzustkowych na modelu zwierzcym. W 1989 r. Ricordi opracowa pierwsz skuteczn metod izolacji i przeszczepiania ludzkich wysp trzustkowych (42). Dla ochrony przeszczepianych wysp przed procesami destrukcji podejmowano prby zamykania ich w kapsuach. Obecnie podejmowane s prby konstrukcji zmodyfikowanych kapsu, ktrych ciany zawieraj peptydy insulinotropowe co moe zwikszyc czas przeycia przeszczepionych komorek, a take zwiksza sekrecj insuliny w odpowiedzi na hiperglikemi. W zalenoci od pochodzenia przeszczepianych wysp wyrnia si przeszczepy autogeniczne, alogeniczne i ksenogeniczne. Przeszczepy autogeniczne. Przeszczepy wasnych izolowanych wysp (autotransplantacja wysp trzustkowych) wykonywane s u osb, u ktrych z powodu rnych schorze dokonano totalnej pankreatektomii. Przeszczepy allogeniczne. Sprawa przeszczepu wysp okazaa si bardziej skomplikowana ni pocztkowo przypuszczano. Problemem jest nie tylko trudno z uzyskaniem odpowiedniej iloci komrek do przeszczepu. Uwaa si, e dopiero przeszczepienie ok. 89 tys. allogenicznych wysepek na kilogram masy ciaa biorcy jest w stanie zapewni mu pen insulinoniezaleno. Podczas procedury izolacji wysepek z trzustki pobranej od tzw. dawcy idealnego rzadko udaje si otrzyma (przy zastosowaniu obecnie dostpnych metod) wicej ni 500 tys. wysepek, co pozwalaoby na pojedynczy zabieg transplantacji dla zapewnienia prawidowej kontroli glikemii. Wikszo pacjentw wymaga w zwizku z tym podania wysepek trzustkowych, wyizolowanych z trzustek pobranych od kilku dawcw. Jeli w cigu 6 tygodni po transplantacji nie udaje si osign insulinoniezalenoci konieczny jest kolejny zabieg przeszczepienia wysp. W stosunku do transplantacji trzustki przeszczepianie wysp jest zabiegiem mniej inwazyjnym, moliwym do wykonania w znieczuleniu miejscowym i wymaga stosowania sabszej immunosupresji. Do przeszczepu uyte mog by wyspy przechowywane w banku w stanie zamroenia ciekym azotem. W takich warunkach zachowuj one swoja ywotno przez okoo rok. Po przeszczepie stosowany jest specjalny program immunosupresji. Dla oceny funkcji przeszczepionych wysp oznacza si stenie peptydu C, monitorowanie glikemii, okresow

kontrole poziomu hemoglobiny glikowanej. Czu metod kontroli funkcji przeszczepionych wysp moe by pozytronowa tomografia emisyjna (PET) lub rezonans magnetyczny (MRI). Istotnym problemem w przeszczepianiu wysp trzustki jest wyduenie czasu ich funkcjonowania. Uwaa si e 90% biorcw przeszczepw traci swoj insulinoniezaleno po 5 latach. Podejmowane s prby hamowania procesw niszczcych tzw apoptozy, a take nad zapewnieniem ich prawidowej unaczynienia. Allogeniczny charakter przeszczepu wymaga podobnie jak w innych metodach konieczno stosowania immunosupresji. Ostatnie lata przynosz wiele nowych propozycji dotyczcych pozyskiwania materialu do przeszczepw, a take ochrony przeszczepionych komrek przed procesami autodestrukcji (43,44). Przeszczepy ksenogeniczne Jedn z barier ograniczajcych rozwj metody transplantacji komrek wysp trzustkowych pochodzcych ze zwok jest ich ograniczona dostpno. Alternatywnym rdem komrek mog by ksenogeniczne komrki poddane modyfikacji genetycznej. W odniesieniu do komrek pochodzenia zwierzcego modyfikacja polega na zastpieniu genu zwierzcego ludzkim genem insuliny. Istotnymi przeszkodami w rozpowszechnianiu tego rodzaju procedury s konieczno stosowania silnej immunosupresji oraz obawy przed przeniesieniem chorb odzwierzcych. Podejmowanych jednak jest szereg prb takiego przygotowania komrek, ktre nie stwarzayby takich zagroe.

KOMRKI MACIERzystE
Wszystkie problemy zwizane z przeszczepami trzustki oraz wysp trzustkowych skaniaj do poszukiwania innych rde pozyskiwania komrek, ktre mogyby zastpi zniszczone procesem autoimmunizacji komrki . Wiele bada nad poszukiwaniem alternatywnego rda koncentruje si wok komrek macierzystych (45,46). Wysunito sugesti, e komrki macierzyste mogyby by pozyskiwane z ludzkich komrek embrionalnych jednak metoda ta pozostaje terapi budzc wiele wtpliwoci natury etycznej, std prby pozyskiwania komrek z innych rde. Wykazano midzy innymi, e macierzyste komrki somatyczne zawarte w szpiku mog si rnicowa w komrki innych narzdw. Coraz wicej uwagi powicanej jest moliwoci transplantacji komrek macierzystych, wyizolowanych z krwi ppowinowej niespokrewnionego dawcy. Trwaj rwnie badania nad wykorzystaniem jako rda komrek macierzystych komrek zewntrzwydzielniczych trzustki.

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

87

Pamita jednak naley, e komrki macierzyste ze wzgldu na swoje niezrnicowanie i zdolno do nieograniczonego podziau, atwo mog ulec przeobraeniu w komrki nowotworowe. Prowadzone s dalsze prace nad metodami hodowli komrek in vitro. Obok oglnie przyjtych w transplantologii metod zmierzajcych do zahamowania procesw odrzucania przeszczepw podejmowane s prby zastosowania rnych czynnikw wspomagajcych t ochron i zmierzajcych do hamowania procesw apoptozy oraz stymulacji proliferacji i funkcji przeszczepionych komrek. Trwaj prace nad nowymi czynnikami mogcymi zahamowa procesy apoptozy i stymulowa proliferacje przeszczepianych komrek (47). Ostatnio opublikowane zostalo doniesienie o zastosowaniu terapii komorkowej w grupie pacjentow z cukrzyc typu 1 w systemie ptli zamknitej, u ktrych zastosowano modyfikacj autoimmunologiczn wasnych komrek krwi pacjenta. Autorzy wykorzystali komrki macierzyste z krwi ppowinowej do reedukacji wasnych limfocytw T. Uzyskano popraw metabolicznego wyrwnania i zmniejszenie zapotrzebowania na insulin. Autorzy uwaaj, e jest to droga, ktra prowadzi moe do zatrzymania procesw autoimmunizacji oraz do promowania regeneracji komrek i bdzie moga znale zastosowanie w leczeniu cukrzycy. Prowadzone s te prace eksperymentalne nad przeksztaceniem komorek w komorki trzustki (49).

wadzonych jest bardzo wiele bardzo zrnicowanych programw badawczych, wiele z nich daje nadziej na ostateczne pozytywne rozwizanie. Na razie jednak trzeba uzna, e cukrzyca typu 1 jest cigle jeszcze chorob nieuleczaln.

PIMIENNICWO
Bluestone JA, Tang Q, Sedwick CE. T regulatory cells in autoimmune diabetes: past challenges, future prospects. J Clin Immunol. 2008;28:677-684. 2. Driver JP, Serreze DV, Chen YG. Mouse models for the study of autoimmune type 1 diabetes: a NOD to similarities and differences to human disease. Semin Immunopathol. 2011;33:67-87. 3. uczyski W, Wawrusiewicz-Kurylonek N, Szyprowska A. i wsp. Generacja T regulacyjne komrek u dzieci z cukrzyc typu 1. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab 2011;17:64-70. 4. Krtowski A.: Perspektywy i realia prewencji cukrzycy typu 1. (w) Cukrzyca typu 1. E.Otto-Buczkowska E. (red.) Cornetis, Wrocaw 2006,84-92. 5. Ziegler AG, Pflueger M, Winkler C, Achenbach P, Akolkar B, Krischer JP, Bonifacio E. Accelerated progression from islet autoimmunity to diabetes is causing the escalating incidence of type 1 diabetes in young children. J Autoimmun. 2011;37:3-7. 6. Wsikowi R., Dziatkowiak H., Jarosz-Chobot P. I wsp. Polish TRIGR Study Group. Initial recruitment experiences In Polan In nutritional intervention study for primary prevention of type 1 diabetes. Pediatr Diabetes 2005;6 supl.3 31-32 (abstract). 7. Wsikowi R., Basiak A. Midzynarodowy dugoletni program badawczy TRIGR (Trial To Reduce IDDM In Genetically At Risk). (w} Cukrzyca wieku rozwojowego co nowego? Otto-Buczkowska E. (red.). Cornetis, Wrocaw 2009:261-267. 8. Hummel S, Pflger M, Hummel M. i wsp. Primary dietary intervention study to reduce the risk of islet autoimmunity in children at increased risk for type 1 diabetes: the BABYDIET study. Diabetes Care. 2011;34:1301-1305. 9. Miller MR, Yin X, Seifert J. i wsp. Erythrocyte membrane omega-3 fatty acid levels and omega-3 fatty acid intake are not associated with conversion to type 1 diabetes in children with islet autoimmunity: the Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY). Pediatr Diabetes. 2011;12:669-675. 10. Haller MJ, Atkinson MA, Schatz DA. Efforts to prevent and halt autoimmune beta cell destruction. Endocrinol Metab Clin North Am. 2010;39:527-539. 11. Thrower SL, Bingley PJ. Prevention of type 1 diabetes. Br Med Bull. 2011;99: 73-88. 12. Caramalho I, Rodrigues-Duarte L, Perez A. i wsp. Regulatory T cells contribute to diabetes protection in lipopolysaccharide-treated non-obese diabetic mice. Scand J Immunol. 2011;74:585-595. 1.

OChRONA PRzEszCzEPIANyCh KOMREK ORAz styMUlACJA ICh fUNKCJI.

Podejmowane s rzne prby opracowania metod ochrony przeszczepianych komorek, a take stymulacji ich funkcji. Wprowadzenie nowych lekw immunosupresyjnych, przyczynio si znacznie do poprawy wynikw transplantacji (49). Kolejnym czynnikiem mogcym wpywa hamujco na apoptoz oraz stymulowa proliferacje komrek jest grelina, a take blisko spokrewniony z grelin hormon obestatyna. Jak wykazuj badania peptydy te dziaaj hamujco na apoptoz komrek wysp trzustki i maj wpyw na regulacj wzrostu komrek (50).

PODsUMOWANIE
Ostatnie lata przyniosy wiele informacji na temat istoty cukrzycy typu 1 i mechanizmw prowadzcych do jej rozwoju. Cigle jednak nie zostalo jeszcze ustalone jakie czynniki decyduja o rozpoczciu procesw autoimmunizacji, oraz co decyduje o dynamice tych procesw. Pomimo ogromnego postpu w moliwociach kontroli homeostazy glukozy nie znaleziono dotychczas moliwoci ostatecznego wyleczenia tej choroby. Pro-

88

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

13. Filippi CM, Ehrhardt K, Estes EA. i wsp. TLR2 signaling improves immunoregulation to prevent type 1 diabetes. Eur J Immunol. 2011;41:1399-1409. 14. Gregori S, Battaglia M, Roncarolo MG. Re-establishing immune tolerance in type 1 diabetes via regulatory T cells. Novartis Found Symp. 2008;292:174-183; discussion 1836, 202-203. 15. uczyski W, Wawrusiewicz-Kurylonek N, Szypowska A. i wsp. Generation of T Regulatory Cells in Children with Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2011 Sep 15. (Epub ahead of print) 16. Rewers M, Gottlieb P. Immunotherapy for the prevention and treatment of type 1 diabetes: human trials and a look into the future. Diabetes Care. 2009;32:1769-1782. 17. Bollyky J., Sanda S., Greenbaum CJ. Type 1 diabetes mellitus: primary, secondary, and tertiary prevention. Mount Sinai Journal of Medicine 2008;75:385-397. 18. Madcsy L (Prediction and prevention of type 1 diabetes mellitus: initial results and recent prospects). Orv Hetil. 2011;152:1916-1921. 19. Boettler T, von Herrath M. Immunotherapy of type 1 diabetes--how to rationally prioritize combination therapies in T1D. Int Immunopharmacol. 2010;10:1491-1495. 20. Hu C, Du W, Zhang X, Wong FS, Wen L. The role of Gr1+ cells after anti-CD20 treatment in type 1 diabetes in nonobese diabetic mice. J Immunol. 2012;188: 294-301. 21. Bresson D, von Herrath M. Humanizing animal models: a key to autoimmune diabetes treatment. Sci Transl Med. 2011;3:68ps4. 22. Yin B, Ma G, Yen CY. i wsp. Myeloid-derived suppressor cells prevent type 1 diabetes in murine models. J Immunol. 2010;185:5828-5834. 23. Bach JF: Anti-CD3 antibodies for type 1 diabetes: beyond expectations. Lancet 2011, 378:459-460. 24. Chatenoud L: Immune therapy for type 1 diabetes mellitus-what is unique about anti-CD3 antibodies? Nat Rev Endocrinol 2010, 6:149-157. 25. Orban T, Bundy B, Becker DJ. i wsp.; Type 1 Diabetes TrialNet Abatacept Study Group. Collaborators (295). Co-stimulation modulation with abatacept in patients with recent-onset type 1 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2011;378:412-419 26. Herold KC, Pescovitz MD, McGee P. i wsp.; Type 1 Diabetes TrialNet Anti-CD20 Study Group. Increased T cell proliferative responses to islet antigens identify clinical responders to anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) therapy in type 1 diabetes. J Immunol. 2011;187:1998-2005. 27. Eldor R, Kassem S, Raz I. Immune modulation in type 1 diabetes mellitus using DiaPep277: a short review and update of recent clinical trial results. Diabetes Metab Res Rev. 2009;25:316-320. 28. Buzzetti R, Cernea S, Petrone A. i wsp.; DiaPep Trialists Group. Collaborators (27) C-peptide response and HLA

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

genotypes in subjects with recent-onset type 1 diabetes after immunotherapy with DiaPep277: an exploratory study. Diabetes. 2011;60: 3067-3072. Tuccinardi D, Fioriti E, Manfrini S. i wsp. DiaPep277 peptide therapy in the context of other immune intervention trials in type 1 diabetes. Expert Opin Biol Ther. 2011;11:1233-1240. Klich I, Fendler W, Wyka K, Mynarski W. Effect of the IP10 (CXCL10) and HLA genotype on the risk of type 1 diabetes in children. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2011;17:10-13. Agardh CD, Lynch KF, Palmr M. i wsp. GAD65 vaccination: 5 years of follow-up in a randomised dose-escalating study in adult-onset autoimmune diabetes. Diabetologia. 2009;52:1363-1368. Axelsson S, Chramy M, Hjorth M. i wsp. Long-lasting immune responses 4 years after GAD-alum treatment in children with type 1 diabetes. PLoS One. 2011;6:e29008. Mastrandrea L, Yu J, Behrens T. i wsp. Etanercept treatment in children with new-onset type 1 diabetes: pilot randomized, placebo-controlled, double-blind study. Diabetes Care. 2009;32:1244-1249. Li J, Wang Y, Yu X. i wsp. Islet neogenesis-associated protein-related pentadecapeptide enhances the differentiation of islet-like clusters from human pancreatic duct cells. Peptides. 2009;30:2242-2249. Liu JH, Liu DF, Wang NN. i wsp. Possible role for the thioredoxin system in the protective effects of probucol in the pancreatic islets of diabetic rats. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2011;38:528-533. Kim JH, Shin KH, Li TZ, Suh H. Potential of nucleofected human MSCs for insulin secretion. J Tissue Eng Regen Med. 2011;5:761-769. Gruessner AC, Sutherland DE, Gruessner RW. Pancreas transplantation in the United States: a review. Curr Opin Organ Transplant. 2010;15:93-101. Gruessner AC, Sutherland DE, Gruessner RW. Long-term outcome after pancreas transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2012 ;17:100-105. Sanchez EQ, Melton LB, Chinnakotla S. i wsp. Whole-organ pancreas transplantation at Baylor Regional Transplant Institute: a chance to cure diabetes. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2010;23:3-6. Boggi U, Signori S, Vistoli F. i wsp. Laparoscopic Robot-Assisted Pancreas Transplantation: First World Experience. Transplantation. 2012;93:201-206. Moskalewski S. Isolation and culture of the islets of langerhans of the guinea pig. Gen Comp Endocrinol. 1965;44:342-353. Ricordi C, Lacy PE, Scharp DW. Automated islet isolation from human pancreas. Diabetes. 1989;38 Suppl 1:140-142. Matsumoto S. Islet cell transplantation for Type 1 diabetes. J Diabetes. 2010;2:16-22.

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

89

44. Niclauss N, Morel P, Volonte F. i wsp. (Pancreas and islets of Langerhans transplantation: current status in 2009 and perspectives). Rev Med Suisse. 2009;5:1266-1270. 45. Aguayo-Mazzucato C, Bonner-Weir S: Stem cell therapy for type 1 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2010;6:139-148. 46. Bernardo AS, Cho CH, Mason S. i wsp. Biphasic induction of Pdx1 in mouse and human embryonic stem cells can mimic development of pancreatic beta-cells. Stem Cells. 2009;27:341-351. 47. Brignier AC, Gewirtz AM. Embryonic and adult stem cell therapy. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2 Suppl 2):S336-344. 48. Chung CH, Hao E, Piran R. i wsp. Pancreatic beta-cell neogenesis by direct conversion from mature alpha-cells. Stem Cells 2010, 28:1630-1638. 49. Heilman RL, Mazur MJ, Reddy KS. Immunosuppression in simultaneous pancreas-kidney transplantation: progress to date. Drugs. 2010;70:793-804.

50. Favaro E, Granata R, Miceli I. i wsp. The ghrelin gene products and exendin-4 promote survival of human pancreatic islet endothelial cells in hyperglycaemic conditions, through phosphoinositide 3-kinase/Akt, extracellular signal-related kinase (ERK)1/2 and cAMP/protein kinase A (PKA) signalling pathways. Diabetologia. 2012 Jan 10. (Epub ahead of print).
Adres do korespondencji: Ewa Otto-Buczkowska Jasnogrska 16/21 44-100 Gliwice em.buczkowski@pro.onet.pl Nadesano: 10.11.2012 Zakwalifikowano do druku: 10.12.2012

90

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl