Pratika Yuhyi Hernanda, dr.

MSc

Hemoglobinopathies

Merupakan kelainan genetik dijumpai diseluruh dunia

yang

umum

WHO (1982) memperkirakan sekitar 5% penduduk dunia merupakan carrier penyakit ini sekitar 300 ribu bayi heterosigot lahir tiap tahun homosigot atau

Struktur dan fungsi hemoglobin

Hemoglobin merupakan pembawa oksigen (oxygen carrier) pada sel darah merah.
Molekulnya tetramerik, dimana tiap-tiap subunit-nya terdiri dari rantai polipeptida, yang disebut globin, dan heme yang merupakan pigment berisi besi (Fe) yang berikatan dengan oksigen.

Hemoglobin dan gen2-nya pada manusia

Molekul hemoglobin pada orang dewasa normal (hemoglobin A atau Hb A) terdiri dari rantai-rantai protein: 2 rantai alpha dan 2 rantai beta. Ke empat rantai ini bergabung bersama-sama membentuk globular tetramer

Struktur untuk Hb A ini disingkat 22

Sambungan...

Selain Hb A, ada 5 hemoglobin lain :

- masa embryonik : Hb Gower1, Hb Gower 2, Hb Portland

- fetal

: Hb F (22) : 70% Hb saat lahir dan

1% saat dewasa

- Dewasa : Hb A (22) : 95%

Hb A2 (22) : 2%

Sambungan...........

Gen-gen yang mengkode globin terletak pada kromosom 16 (gen alpha globin) dan kromosom 11 ( gen beta, gamma dan delta globin) 2 gen -globin : 1 dan 2 1 gen globin

Sambungan....
Mutasi pada beta-globin gen lebih mudah menimbulkan kelainan karena mutasi tunggal dapat mempengaruhi 50% rantai beta, sedang mutasi pada gen alpha tunggal hanya mempengaruhi 25% dari rantai alpha. Mutasi pada beta-globin tidak memiliki konsekuensi pada prenatal, karena globin merupakan beta-like globin utama saat prenatal. Saat lahir, 70% hemoglobin adalah Hb F. Dan karena rantai alpha merupakan komponen alpha-like untuk semua hemoglobin sejak 6 minggu setelah konsepsi, maka mutasi pada alphaglobin dapat menyebabkan kelainan yang parah pada fetus dan postnatal life.

Thalassemia
What is Thalassemia ? Thalassemia adalah kelainan pada produksi hemoglobin yg diwariskan. Produksi protein (globin) pada Hb menurun dan bentuknya abnormal. Sehingga sel darah merah menjadi lebih kecil (microcytic) dan lebih pucat (hypochromic) Thalassemia berasal dari Yunani Thalasso yang berarti laut dan hemia yang berarti darah. Pada penderita thalassemia, gen-gen yang mengkode hemoglobin berubah (mutasi) atau delesi

Etiologi thalassemia
Thalassemia adalah suatu kelainan genetik seseorang menderita thalassemia ok mewarisi gen utk thalassemia dari orang tuanya. Seseorang yang mewarisi gen thalassemia dari salah satu orang tuanya dan gen normal adalah seorang karier (thalassemia trait). Seorang karier tidak menunjukkan gejala, kecuali anemia ringan, tetapi dapat mewariskan gen thalassemia ke anaknya. Bila 2 orang karier menikah, kemungkinan anaknya menderita thalassemia ringan hingga
berat atau mungkin sehat/normal.

2 type thalassemia
Thalassemia alpha terjadi bila 1 atau lebih gen penyusun rantai alpha-globin dari hemoglobin berubah atau hilang. Bila ada lebih dari 2 gen yang terpengaruh, maka akan terjadi anemia sedang hingga berat. Alpha thalassemia major dapat menyebabkan terjadinya keguguran.
Thalassemia beta terjadi bila 1 atau ke 2 gen penyusun rantai beta-globin dari hemoglobin berubah. Derajat keparahannya tergantung berapa gen yang terlibat. Bila ke2 gennya berubah, dapat terjadi anemia sedang hingga berat.

Sambungan....

Mutasi pada gen-gen ini menyebabkan berkurangnya sintesa dari rantai alpha atau beta yang menyebabkan perubahan ratio perbandingan di antara keduanya. Jumlah produksi dari gen normal akan berlebihan , merusak membran sel dan menyebabkan kehancuran sel darah, menyebabkan terjadinya anemia.

Who gets Thalassemia ?

Alpha thalassemia kebanyakan diderita oleh orang Asia Tenggara, India, Cina atau Pilipina. Beta thalassemia banyak diderita orangorang mediterania (Yunani, Italia dan Timur Tengah) dan keturunan Asia dan Afrika. Thalassemia dapat menyerang wanita maupun pria

Gejala thalassemia
Gejala thalassemia tergantung type dan keparahan penyakitnya. Gejala muncul bila bagian-bagian tubuh tidak mendapat cukup oksigen karena rendahnya kadar Hb dan adanya anemia (kekurangan sel darah merah).

Silent carriers atau Alpha atau beta Thalassemia trait hanya menunjukkan anemia ringan yang diketahui saat periksa darah, sering diduga sbg defisiensi Fe , ttp px tidak memberikan respon thd terapi Fe.

Diagnosa thalassemia
Thalassemia dapat diketahui melalui pemeriksaan darah, termasuk complete blood count (CBC) dan pemeriksaan hemoglobin khusus (Hb elektroforesis)
Penderita Thalassemia menunjukkan jumlah Hb dan sel darah merah kurang dari normal. Seorang karier hanya menunjukkan jumlah sel darah merah sedikit berkurang. Dokter mencurigai adanya thalassemia bila seorang anak menderita anemia dan berasal dari etnis tertentu yang memiliki resiko tinggi untuk menderita thalassemia.

Sambungan..............
Untuk membedakan anemia kurang besi dan thalassemia, dapat dilakukan tes untuk mengetahui jumlah Fe dalam darah.
Studi family genetik juga membantu dalam mendiagnosa Thalassemia, termasuk family history dan melakukan tes darah pada anggota keluarga yang lain. Prenatal diagnosis dapat mengetahui bayi yang dikandung menderita thalasemia atau tidak serta derajat keparahannya.

Thalassemia Alpha
Ok penurunan produksi rantai alpha globin yg disebabkan delesi atau mutasi 1 atau lebih gen alpha globin pada kromosom 16. Alpha thalassemia dapat dikategorikan : Alpha thalassemia silent carrier Mild alpha thalassemia (thalassemia minor / alpha thalassemia trait) Hemoglobin H disease Hydrops fetalis, or alpha thalassemia major

Sambungan..............

(1) seseorang dengan 1 gen affected disebut silent carriers dan tidak menunjukkan adanya kelainan. (2) seseorang dengan 2 gen affected disebut alpha thalassemia trait atau alpha thalassemia minor menunjukkan anemia ringan yg tidak dapat diterapi dg Fe.

Sambungan.............
(3)

3 gen affected disebut hemoglobin H disease dan menunjukkan anemia sedang hingga berat yg membutuhkan transfusi darah. Px terlihat kecil dan kurus, dan bila tidak mendapat tx dpat meninggal saat anak2 atau dws muda.

(4)Bayi dengan 4 gen affected (alpha thalassemia major atau hydrops fetalis) tidak dapat survive, biasanya mati sebelum atau sesaat setelah lahir. Saat ini, banyak bayi dengan kelainan ini menjalani transfusi in utero dan dapat bertahan hidup dengan transfusi seumur hidup dan pengobatan suportif.

Genotype Alpha Thalassemia

Clinical condition

Number of functional genes

4 3 2

genotype

-chain production

normal Silent carrier -thalassemia trait (mild anemia) Hb H (4) Hydrops fetalis (Hb Barts) (4)

/ / -/ - or /- -/- --/--

100% 75% 50%

1 0

25% 0%

Hydrops fetalis

Thalassemia Beta
Disebabkan adanya mutasi pada kromosom 11 yg mempengaruhi produksi beta globin
Ada 3 kategori : beta thalassemia minor ( thalassemia minor/thalassemia trait) beta thalassemia intermedia (thalassemia intermedia/mild cooleys anemia) Beta thalassemia major (thalassemia major/Cooleys anemia)

Klasifikasi Thalassemia Beta

Normal Minor Intermedia Major

/ /0

/ +

0/+ 0/0

+/+

Gejala Klinis
Bentuk yang parah seperti Cooleys anemia tanda-tanda anemia parah diketahui di awal masa kanak-kanak : -fatigue dan lemah -pucat atau jaundice -protruding abdomen dengan pembesaran spleen dan liver -urine gelap -Kelainan tulang2 wajah -Pertumbuhan lambat

wajah seorang anak yang menderita thalassemia

sambungan .....
Bila 2 orang karier thalassemia beta menikah, maka ada 3 kemungkinan :
-anaknya mewarisi 2 gen normal (masing-masing gen normal berasal dari salah satu orang tua) = 25% -anaknya mewarisi gen normal dan gen mutan dari orang tuanya (thalassemia trait) = 50% -anaknya mewarisi 2 gen mutan dari orang tuanya (masing-masing dari salah satu orang tuanya) dan menderita thalassemia sedang sampai berat = 25%

Terapi Thalassemia

Treatment tergantung type dan tingkat keparahan dari thalassemia individu karier tidak menunjukkan gejala dan tidak membutuhkan terapi. thalassemia intermedia membutuhkan transfusi darah saat-saat tertentu. severe thalassemia harus menerima transfusi darah rutin (tiap 2-4 minggu), iron chelation therapy dan transplantasi sum-sum tulang. Tanpa transfusi, anak-anak tidak dapat bertahan hidup lama.

Sambungan...........
Iron chelation therapy Iron chelation therapy menggunakan obat (deferoxamine) untuk membuang kelebihan iron pada tubuh ketika penderita mendapatkan transfusi darah rutin.

Penderita dengan iron overload sebaiknya tidak mendapatkan vitamin atau suplemen yang mengandung iron.

Sambungan...........
Surgery Dibutuhkan bila organ tubuh seperti spleen mengalami inflamasi dan membesar. Dmk pula bila terbentuk gallstones, maka organ ini harus dibuang. Bone marrow or stem cell transplants Terapi lain : gene therapy

Dapatkah thalassemia dicegah ?

Walaupun sementara ini thalassemia tidak dapat diobati, kelainan ini dapat diidentifikasi sebelum lahir melalui prenatal diagnosis. Individu-individu yang memiliki atau dicurigai membawa gen thalassemia dapat meminta konseling genetik untuk mencegah mewariskan kelainan ini ke keturunannya.

Individu dg thalassemia trait tidak akan pernah menjadi penderita thalassemia, dan tidak menimbulkan masalah kesehatan (sdm lebih kecil d/p normal) Individu2 ini memiliki ketahanan thd malaria. Oleh karena itu, meskipun kelainan ini dapat ditemukan di berbagai belahan dunia, tetapi umumnya diderita oleh orang2 yang bertempat tinggal pada tempat yang endemis malaria.

Diagnosa berbagai macam haemoglobinopathies pada karier (Cao et al., 2001)

SICKLE CELL DISEASE

Hemoglobin sickle cell (Hb S) merupakan hemoglobin abnormal pertama yang dideteksi, yang disebabkan perubahan asam amino ke-6 dari 146 asam amino pada rantai beta globin, dimana glutamic acid menjadi valine atau disingkat 6 glu val yang dihasilkan dari perubahan nukleotida A T.

Gambar sel sickle

Pada keadaan dimana kadar O2 rendah, maka sel darah merah-nya akan berbentuk abnormal (seperti bulan sabit).

Sambungan..................

Mutasi homosigot menyebabkan sickle cell disease, kelainan yang umum ditemukan di bagian tertentu di dunia
Penyakit ini memiliki distribusi geographis yang karakteristik, terutama ditemukan di Afrika, Mediterania dan India dan di negara-negara yang memiliki penduduk yang berasal dari wilayah sda.

Sickle cell disease diturunkan (inherited infectious

adalah penyakit yang disease). It is not

Simptom

Anemia : mudah lelah,tidak bergairah, tidak berenersi dan telinga mendenging. Kerusakan sdm menyebabkan keluarnya bilirubin . Kulit dan mata berwarna kuning disebut jaundice (icterus). Mudah terkena infeksi

Sambungan..............
Sel darah merah menjadi bentuk bulan sabit, bila :
1. Sel kekurangan O2 : terjadi di puncak gunung atau selama penerbangan bila pada kabin tidak pressurised. 2. Tubuh membutuhkan banyak O2 mis. olah raga (keras dan lama), bila ada infeksi, kelelahan atau kurang tidur 3. Tubuh mengalami dehidrasi. 4. Temperatur di luar tubuh rendah.

Gambaran klinis
-Kadar Hb dalam darah bervariasi antara 6-10 g/dL, -Splenomegaly, -Infeksi berulang, -hand-foot syndrome :painfull swelling pada tangan dan kaki Infeksi merupakan penyebab kematian untuk semua usia. Penderita yang heterosigot dikatakan memiliki sickle cell trait dan secara klinis normal, walaupun pada keadaan dimana kadar O2 rendah, sel darah merahnya akan berbentuk bulan sabit.

treatment

Sampai saat ini, tidak ada pengobatan untuk sickle cell disease, treatment utama adalah transfusi darah, yang dapat secara efektif menurunkan konsentrasi Hb S pada darah.

Status klinis, type hemoglobin dan genotype

Clinical status normal hemoglobin Hb A Hemoglobin composition 2A2A genotype / /

Sickle cell trait

Hb A, Hb S

2A2A 2A2S
2A2S

/ /S
/ S/S

Sickle cell disease

Hb S