Mariusz Jasik, Natalia Chojnowska, Tamara Stasiak, Elbieta Wjcik-Sosnowska, Waldemar Karnafel

Rola kwasu alfa-liponowego w leczeniu neuropatii cukrzycowej

Alpha-lipoic acid in diabetic neuropathy treatment
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorb Przemiany Materii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Waldemar Karnafel.

Streszczenie: Neuropatia cukrzycowa naley do najczstszych powika cukrzycy, istotnie wpywajc na pogorszenie jakoci ycia chorych. Patogeneza tego powikania jest wieloczynnikowa. Najistotniejsz funkcj ochron przed progresj choroby ma optymalne wyrwnanie metaboliczne cukrzycy a take wczesna diagnostyka i zastosowanie leczenia farmakologicznego. Wrd lekw wpywajcych na ograniczenie rozwoju neuropatii i zmniejszenie jej objaww, najwiksz rol odgrywa kwas alfa-liponowy. Zaliczany jest on do naturalnych koenzymw biorcych udzia w dekarboksylacji oksydacyjnej alfa-ketokwasw, wykazuje dziaanie ochronnie przed wpywem wolnych rodnikw. Najnowsze badania wskazuj, e jego dziaanie jest wielokierunkowe i wykracza poza cise dziaanie antyoksydantw. Badania potwierdzaj, e stosowanie kwasu alfa-liponowego jest skuteczne, bezpieczne i dobrze tolerowane u chorych na cukrzyc ze wspistniejcymi objawami bolesnej neuropatii cukrzycowej. Sowa kluczowe kwas alfa liponowy, neuropatia cukrzycowa, leczenie przyczynowe. Summary: Diabetic neuropathy is one of the most common complications of diabetes mellitus, deteriorating quality of life in this group of patients. Its pathogenesis is multifactorial. Optimal glycaemic control as well as early diagnosis and pharmacological treatment are crucial in preventing progression and reducing symptoms of neuropathy. Among variety of available drugs alpha-lipoic acid deserves attention. It is a natural coenzyme taking part in oxidative decarboxylation of alfa-ketoacids, neutralizing free radicals. However, latest researches show that its therapeutic effects are omnidirectional and reach out beyond the strict definition of an antioxidant. Current trials also indicate that treatment with alpha-lipoic acid is effective, safe and well tolerated in patients with symptomatic painful diabetic neuropathy. Key words alpha-lipoic acid, diabetic neuropathy, causal therapy.

Wprowadzenie
W przebiegu rozwoju neuropatii cukrzycowej dochodzi do postpujcej utraty funkcji wkien nerwowych. Neuropatia cukrzycowa naley do najczstszych przewlekych powika tego schorzenia, dotyczy ponad 1/3 chorych izwizana jest zarwno ze zwikszon chorobowoci jak i miertelnoci w tej grupie pacjentw. Wcukrzycy typu 1 objawy neuropatii obwodowej ujawniaj si zwykle po wielu latach trwania choroby, natomiast uchorych na cukrzyc typu 2 wystpowa mog ju wchwili rozpoznania cukrzycy, czsto ju po kilkuletnim okresie niezadowalajcej kontroli glikemii.

Neuropatia cukrzycowa znaczco pogarsza jako ycia pacjentw, co wie si nie tylko z rnymi dolegliwociami odczuwanymi przez chorego, ale przede wszystkim ze zwikszonym ryzykiem wystpienia zespou stopy cukrzycowej, ktrego konsekwencj mog by amputacje. Istotne jest wczesne rozpoznanie objaww neuropatii w celu ograniczenia rozwoju dalszych powika. Najwiksze znaczenie ma skuteczna kontrola stenia cukru we krwi, jednak osignicie prawie normoglikemii jest trudnym celem, dlatego poza optymaln kontrol metaboliczn cukrzycy, naley jak najwczeniej wdroy leczenie farmakologiczne. (1) Zalecana terapia jest przyczynowa, ktra ma na celu zmniejszenie objaww neuropatii izwolnienie progresji choroby. Wterapii

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 4

www.medycyna-metaboliczna.pl

75

przyczynowej zastosowanie znalaz przede wszystkim kwas alfa-liponowy. Natomiast wterapii objawowej stosowane s m.in. opioidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwdrgawkowe, trjcykliczne leki antydepresyjne. (2)

Waciwoci kwasu alfa liponowego

Kwas liponowy odkryty zosta przez Snella w 1937 roku, wyizolowany wformie krystalicznej zwtroby bydlcej przez Reeda (1951) aw1998 roku uzyskany wsposb syntetyczny. Kwas liponowy wystpuje wniektrych produktach ywnociowych m.in. wbrokuach, szpinaku, pomidorach, brukselce, ziemniakach ipodrobach. Uludzi wytwarzany jest take de novo wwtrobie. Wmitochondriach syntetyzowany jest zkwasu oktanowego. Znajduje si wcytoplazmie komrek, bonach komrkowych oraz surowicy krwi, wktrej jego fizjologiczne stenie wynosi 1,5 ng/ml. (3). Kwas liponowy (lipoic acid, LA; kwas tiooktanowy; kwas 6,8-ditiooktanowy, kwas 6,8-tiooktanowy, 1,2-ditiolo-3-pentanowy; 1,2-ditiolo-3-walerianowy), to wystpujcy w warunkach naturalnych kwas karboksylowy pochodzcy z grupy tioli o wzorze sumarycznym C8H14O2S2. Atomy wgla 6, 7 i8 wraz zdwoma atomami siarki tworz piercie ditiolowy. Ze wzgldu na obecno asymetrycznego atomu C jest zwizkiem optycznie czynnym wystpujcym wformie acuchowej ipiercieniowej. Po zachodzcej w tkankach redukcji piercienia powstaje kwas dihydroliponowy (DHLA), ktry przenoszony jest na zewntrz komrek. Obie formy s dobrze rozpuszczalne w wodzie i w tuszczach. Zarwno LA (jego utleniona forma zwana zwykle kwasem alfa-liponowym) jak ikwas dihydroliponowy ograniczaj procesy stresu oksydacyjnego. Sia dziaania LA uzaleniona jest od wspistniejcych interakcji z innymi antyoksydantami (kwasem askorbinowym, alfa-tokoferolem, glutationem), nasilenia redukcji wolnych rodnikw, wpywu na zwizki chelatowe istenie wewntrzkomrkowego glutationu. (4) W wyniku reakcji antyoksydantu z wolnym rodnikiem LA ulega utlenieniu istaje si niezdolny do dalszego dziaania do czasu, a nie ulegnie redukcji przez inne wewntrzkomrkowe przeciwutleniacze (witamina C, E, glutation). Te natomiast mog by regenerowane przez DHLA. DHLA moe take redukowa rodnik alfa-tokoferylowy (utleniona forma tokoferolu) oraz utlenione formy koenzymu Q10. LA bezporednio wydua czas ptrwania witaminy C, glutationu ikoenzymu Q10 oraz porednio witaminy E. (5)LA jest koenzymem posiadajcym waciwoci regenerujce grupy tiolowe (-SH) i modyfikujce procesy oksydacyjno-redukcyjne. Jest endogennym kofaktorem mitochondrialnych kompleksw enzymatycznych: dehydrogenazy pirogronianowej (katalizujcej przemian pirogronianu w acetylokenzym

A); dehydrogenazy alfa-ketoglutaranu (katalizujcej przemian alfa ketoglutaranu wbursztynylokoenzym A); dehydrogenazy rozgazionych aminokwasw. LA poprzez przenoniki wodorowe NADH iNADPH zmniejsza stres oksydacyjny komrki, zmniejsza szybko procesu glikacji biaek i obnia poziom N-karboksymetylolizyny (CML) - produktu nieenzymatycznej glikozylacji biaek. LA i DHLA zmniejszaj stres oksydacyjny take dziki zdolnoci do chelatowania jonw metali przejciowych. Jeli jony elaza, miedzi, kobaltu nie s zwizane z biakami powoduj powstanie gronego rodnika hydroksylowego. LA wie kationy miedzi, kadmu, cynku ioowiu, aDHLA jony miedzi, cynku, oowiu irtci (3). Udowodniono rwnie przeciwzapalne dziaanie LA przez zmniejszenie wytwarzania mediatorw reakcji zapalnej. (6) LA ogranicza bowiem aktywno regulatorowego czynnika transkrypcyjnego NF-B kontrolujcego ekspresj cytokin prozapalnych. (7) Wolne rodniki mog poredniczy w aktywacji NF-B. LA dziki waciwociom antyoksydacyjnym hamuje ten proces. Ponadto LA aktywuje receptory dla prostanoidw EP2 iEP4, cyklaz adenylanow, hamuje dziaanie icytotoksyczno komrek NK.. (8) Zmniejsza wydzielanie histaminy z mastocytw w wyniku hamowania przyswajania wapnia oraz zwikszania stenia cAMP. (9)Niezalenie od dziaania antyoksydacyjnego i przeciwzapalnego LA hamuje aktywno pytek krwi, co wpywa korzystnie na stan rdbonka naczy krwiononych. (10) Przyczynia si take do rozszerzenia naczy krwiononych w mechanizmie zalenym od tlenku azotu, czego efektem jest poprawa mikrokrenia (11).

Zastosowanie kwasu alfa liponowego wterapii

Wielokierunkowe dziaanie LA powoduje, e znajduje on zastosowanie wwielu jednostkach chorobowych. Wykorzystuje si zarwno jego waciwoci antyoksydacyjne, waciwoci chelatowania jonw metali jak rwnie indukowania sygnaw wewntrzkomrkowych, obniania stenia glukozy, triglicerydw, waciwoci hipotensyjne oraz poprawiajce funkcje kognitywne. Skuteczno LA zostaa udokumentowana wleczeniu zaburze czynnoci wtroby, wzatruciach grzybami (muchomor sromotnikowy), wzatruciach metalami cikimi (arsen, mied, elazo, kadm), chorobach ukadu sercowo-naczyniowego, chorobach nowotworowych, chorobach neurodegeneracyjnych (stwardnieniu rozsianym, opnianiu procesw starzenia i agodzeniu dolegliwoci wieku podeszego zwizanych z miadyc, chorob Alzheimera), agodzeniu skutkw stresu oksydacyjnego w przebiegu nadmiernego wysiku fizycznego. (12) Jak wspomniano powyej dotychczasowe badania potwier-

76

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 4

www.medycyna-metaboliczna.pl

dzaj rwnie skuteczno LA wostrych stanach zapalnych iblowych. Przede wszystkim jednak LA stosowany jest w zapobieganiu i terapii przewlekych powika cukrzycy, zwaszcza neuropatii cukrzycowej. Po raz pierwszy uyty zosta wtym celu w1966 roku. Skuteczno terapii LA zwizana jest z popraw metabolizmu komrek trzustkowych. Poprzez dziaanie na kompleks dehydrogenazy pirogronianowej LA uatwia wytwarzanie insuliny. Wykazuje te hamujcy wpyw na jej degradacj. Nasila przyswajanie glukozy przez wtrob iminie, zwiksza przepuszczalno bony komrkowej komrek miniowych dla aminokwasw ikreatyny. Oszacowano, e oporno obwodowa na insulin wcukrzycy typu 2 zmniejsza si o okoo 30-40%, a glikemia (po podaniu doylnym) ookoo 15%. (13) Badania potwierdzaj korzystny wpyw podawania LA zarwno uchorych na cukrzyc jak rwnie z nieprawidow tolerancj glukozy. LA powoduje take zmniejszenie stenia lipidw w surowicy krwi, wpywa na stenie pirogronianw w surowicy, zwiksza syntez glikogenu wwtrobie. Ponadto bierze udzia wprzemianie tuszczw ibiaek. LA przenika take do tkanki nerwowej. Dziki waciwociom antyoksydacyjnym ichelatowania metali cikich przeciwdziaa oksydatywnemu uszkodzeniu nerww przez glukoz. Zaburzenia metaboliczne imikrokrenia powoduj zmniejszenie ukrwienia nerww, degeneracj neuronw, co skutkuje znacznym spowolnieniem przewodnictwa impulsw nerwowych. Badania kliniczne potwierdzaj popraw ukrwienia wkien nerwowych, skracanie czasu trwania potencjaw czynnociowych oraz popraw wzgldnego czasu refrakcji iinnych parametrw neurofizjologicznych po zastosowaniu LA, co skutkuje istotn redukcj dolegliwoci w bolesnej postaci neuropatii. (14, 15, 16) Wykazano take wpyw LA na popraw mikrokrenia oraz usprawnienie funkcji rdbonka naczyniowego (17, 18).

zwykle przez 2 tygodnie. (12) Upacjentw, ktrzy otrzymywali LA wdawce 600 mg doustnie na dob, poprawa wystpowaa zazwyczaj po 3-4 tygodniach leczenia. Uzyskiwano redukcj dolegliwoci blowych, popraw czucia dotyku, wibracji atake komfortu ycia przy korzystnym profilu bezpieczestwa. (19, 20) Ze wzgldu na brak bada klinicznych, preparatu nie naley stosowa udzieci, modziey, kobiet wciy ikarmicych piersi. Lek jest dobrze tolerowany inie wpywa na zdolno kierowania pojazdami ani na sprawno psychofizyczn. Nadwraliwo na LA zdarza si sporadycznie, rzadko wystpi mog nudnoci, wymioty, ble brzucha, biegunka, skrne reakcje alergiczne, zaburzenia smaku. Obserwowano objawy podobne do stwierdzanych podczas hipoglikemii, np. zawroty gowy, pocenie, ble gowy, zaburzenia widzenia. Podczas szybkiego podawania doylnego leku pojawi si moe uczucie ucisku wgowie, przemijajce trudnoci woddychaniu, podwjne widzenie. Zuwagi na moliwo wystpienia hipoglikemii naley kontrolowa glikemi, zwaszcza w pocztkowym okresie leczenia. Konieczna moe by redukcja dawek lekw przeciwcukrzycowych i/lub insuliny. Podczas leczenia ibezporednio po jego zakoczeniu nie naley spoywa alkoholu, gdy ogranicza on dziaanie LA. Odsetek dziaa niepodanych osb leczonych tym preparatem jest niewielki, bez obecnoci powanych dziaa niepodanych. Preparaty LA mona czy zinnymi grupami lekw stosowanych wleczeniu neuropatii cukrzycowej, np. ztiamin (witamina B1). (21) Liczne badania kliniczne uchorych zneuropati cukrzycow (ALADIN, ALADIN II, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN I, NATHAN II, ORPIL, DEKAN) potwierdziy dobr jego skuteczno, bezpieczestwo itolerancj podczas terapii. (22, 23, 24, 25, 26, 27)

Podsumowanie
Neuropatia cukrzycowa stanowi due wyzwanie, stanowi jeden z najwaniejszych czynnikw wpywajcych na pogorszenie komfortu ycia chorych na cukrzyc, przyczynia si do wzrostu kosztw terapii cukrzycy. Kluczowe jest dziaanie zapobiegajce rozwojowi pnych powika cukrzycy. Decyzja o stosowaniu LA wynika ze strategii przyczynowego zapobiegania rozwojowi icelowoci terapii neuropatii cukrzycowej anie tylko objawowego zwalczania blu. Dalsze perspektywy stosowania LA s obiecujce. Lek okaza si skutecznym, bezpiecznym idobrze tolerowanym preparatem, ktry moe by stosowany zarwno wmonoterapii jak rwnie wterapii skojarzonej np. ztiamin.

Wskazania do stosowania kwasu alfa liponowego

Podstawowe wskazanie do stosowania LA stanowi neuropatia cukrzycowa, wszczeglnoci jej posta blowa. Na podstawie pimiennictwa oraz rekomendacji dotyczcych stosowania leku, ustalono zalecenia dotyczce stosowania pocztkowego i przewlekego LA. Zwykle LA podawany jest pocztkowo wdawce okoo 600 mg/ dob doustnie, przewleke 300-1200 mg, maksymalnie do1800 mg na dob przez okres 2-4, do 3-8 tygodni. Zalecane jest okresowe powtarzanie terapii. Wterapii cikiej postaci neuropatii blowej preparat stosowany jest doylnie przez okres okoo 2-4 tygodni, wdawce 600 mg/dob, przy cikim przebiegu 1200 mg na dob, wprzypadkach o lejszym przebiegu 3 razy dziennie 600 mg doustnie,

Pimiennictwo
1. Ziegler D.: Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy: a critical review. Treat Endocrinol 2004, 3 (3), 173-189

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 4

www.medycyna-metaboliczna.pl

77

2. Ziegler D.: Painful diabetic neuropathy: treatment and future aspects. Diabetes Metab Res Rev. 2008, 24 Suppl 1, S52-S57. 3. Gorca A, Huk-Kolega H, Piechota A, iwsp.: Lipoic acid - biological activity and therapeutic potential. Pharmacol Rep. 2011, 63(4), 849-858. 4. Jasik M.: Rozpoznanie ileczenie przyczynowe neuropatii cukrzycowej - rola kwasu alfa liponowego. Wyd. Media -Press. Standardy Medyczne. Warszawa, 2004: 1-27. 5. Heitzer T, Finckh B, Albers S, iwsp.: Beneficial effects of -lipoic acid and ascorbic acid on endothelium-dependent, nitric oxide-mediated vasodilation in diabetic patients: relation to parameters of oxidative stress. Free Radical Biology & Medicine 2001; 31: 5361. 6. Sola S, Mir MQ, Cheema FA, i wsp.: Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study. Circulation 2005; 111: 343348. 7. Shay KP, Moreau RF, Smith EJ, iwsp.: Alpha-lipoic acid as adietary supplement: molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochim Biophys Acta. 2009;1790(10):1149-1160. 8. Salinthone S, Schillace RV, Tsang C, iwsp.: Lipoic acid stimulates cAMP production via G protein-coupled receptor-dependent and -independent mechanisms. J Nutr Biochem. 2011; 22(7): 681-690 9. Salinthone S, Yadav V, Schillace RV, iwsp.: Lipoic acid attenuates inflammation via cAMP and protein kinase Asignaling. PLoS One 5(9): e13058. doi:10.1371/ journal. pone.0013058. 10. Mollo R, Zaccardi F, Scalone G, iwsp.: Effect of -lipoic acid on platelet reactivity in type 1 diabetic patients. Diabetes Care. 2012; 35(2):196-197. 11. Haak E, Usadel KH, Kusterer K, iwsp.: Effects of -lipoic acid on microcirculation in patients with peripheral diabetic neuropathy. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 2000; 108: 168174. 12. Jasik M.: Rola kwasu alfa-liponowego w terapii przyczynowej neuropatii cukrzycowej. Standardy Medyczne 2004; 3: 362-367. 13. Kamenova P.: Improvement of insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes mellitus after oral administration of -lipoic acid. Hormones 2006; 5: 251258. 14. Bertolotto F, Massone A.: Combination of Alpha Lipoic Acid and Superoxide Dismutase Leads to Physiological and Symptomatic Improvements in Diabetic Neuropathy, Drugs in R&D March 2012, 12(1); 29-34. 15. Xia W, Zhang L & Wen SL.: Effects of -lipoic acid on painful neuropathy of type 2 diabetes. Journal of Henan University 2008; 27: 5354. 16. Mitsui Y, Schmelzer JD, Zollman PJ, iwsp.: -Lipoic acid provides neuroprotection from ischemiareperfusion injury of peripheral nerve. Journal of Neurological Sciences 1999; 163: 1116

17. Haak E, Usadel KH, Kusterer K, iwsp.: Effects of -lipoic acid on microcirculation in patients with peripheral diabetic neuropathy. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 2000; 108: 168174. 18. Sola S, Mir MQ, Cheema FA, i wsp.: Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study. Circulation 2005; 111: 343348. 19. Krakowiecki A, Jasik M, Rosiski G, iwsp.: Ocena leczenia kwasem liponowym uchorych zobwodow polineuropati cukrzycow. Diabetologia Dowiadczalna iKliniczna 2004, 4(6), 413-417. 20. Ziegler D, Gries FA.: Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral and cardiac autonomic neuropathy. Diabetes. 1997, 46 Suppl 2: S62-S66. 21. Karnafel W.: Benfotiamina acukrzyca: Postpowanie wneuropatii cukrzycowej. Wyd. Oftal. Warszawa, 2009: 57-60. 22. Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ, i wsp.: SYDNEY Trial Study Group, The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial. Diabetes Care. 2003;26(3): 770-776.. 23. Reljanovic M, Reichel G, Rett K, iwsp.: Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (-lipoic acid): atwo year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Free Radical Research 1999; 31: 171179. 24. Ziegler D, Ametov A, Barinov A, i wsp.: Oral treatment with -lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care 2006; 29: 23652370. 25. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, i wsp.: Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant -lipoic acid: a7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care 1999; 22: 12961301. 26. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, i wsp.: Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant -lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia 1995; 38: 14251433. 27. Ziegler D, Low PA, Litchy WJ, iwsp.: Efficacy and safety of antioxidant treatment with -lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care. 2011; 34(9): 2054-2060.
Adres do korespondencji: Mariusz Jasik Katedra iKlinika Gastroenterologii iChorb Przemiany Materii WUM 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a tel.: +48(22)5991931 faks: +48(22)5991838 e-mail: mariusz.jasik@wum.edu.pl

78

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 4

www.medycyna-metaboliczna.pl