Dra Lucila Unas Ctedra de Farmacologa Facultad de Medicina U.N.T.

2011

Fiebre

FIEBRE Lo primero: diferenciar HIPERTERMIA

SINDROME FEBRIL : hipertermia mialgias cefalea dolor abdominal, nuseas, vmitos hiperemia conjuntival odinofagia diarrea

Podemos definir el : Sindrome Febril Agudo: persona de cualquier edad y sexo que presente fiebre, de menos de 7 das de duracin , mialgias y cefaleas, sin afeccin de las vas areas superiores y sin etiologa definida

Qu hacer? Nunca administrar AAS Esperar 48 hs y evaluar Tratamiento sintomtico con Paracetamol o Ibuprofeno

Nio: 1 - Fiebre sin foco en el primer mes de vida ( laboratorio completo, puncin lumbar), y de acuerdo a resultados, pancultivos y tratamientos correspondientes

2- Fiebre sin foco en el nio 1-3 meses: laboratorio completo, se decide su internacin o no y se aplica tratamiento antibitico ( de acuerdo a protocolos)

Sindrome Febril Prolongado

Temperatura mayor a 38.4 c, en varias ocasiones durante una enfermedad de ms de 21 das y cuando la causa no se define luego de 7 das de internacin

Puede cursar con signos clnicos orientadores o no Orientar el pedido de estudios de acuerdo al signo / sntoma Realizar otros exmenes complementarios( TAC, serologa, y si no hay diag, : procedimientos invasivos

Recordar: 1- Comprobar la presencia de un Sindrome Febril verdadero 2- No hospitalizar y NO recibir tratamiento antibitico emprico 3- Solicitar los estudios complementarios en forma escalonada 4- Priorizar los menos agresivos hasta los ms agresivos

BETA LACTAMICOS Penicilinas Cefalosporinas Monobactmicos Carbapenemas Inhibidores de Beta Lactamasas

Constituyen el grupo de mayor relevancia tanto por su eficacia bactericida como por su escasa toxicidad Elevado ndice de seguridad Grupo ms comercializado en nuestro pas

Ncleo Beta Lactmico: - todos tienen en comn - indispensable para ejercer su accin antibitica - responsable de la RB (atacado por bata lactamasas) - vara : penmico, cefmico y monobactmico

Penicilinas : Clasificacin
a- Bencilpenicilina: Penicilina G : + Benzatina : 26 das b- Fenoxialquilpenicilina: Penicilina V : > estab medio cido c- Blindadas antiestafilocccicas: Staphylococcus Meticilina aereus productor de Nafcilina beta lactamasas Oxacilina Dicloxacilina Cloxacilina

d- Aminopenicilinas AMPICILINA AMOXICILINA

: Amplan su espectro hacia bacterias G (-) : Haemphylus, E coli , Proteus.

e- Carboxipenicilinas : Aumenta espectro : Pseudomonas, Carbenicilina Enterobacter y Proteus pero menos Ticarcilina Enterobacterias f- Ureidopenicilinas Azlocilina Mezlocilina Piperacilina : Pseudomonas aeruginosa :+++++ Klebsiella Igual actividad sobre G(+)

Espectro : Penicilinas REDUCIDO ANTI G(+)

-Gnero : Streptococcus - Gnero Staphylococcus - Enterococcus faecalis - Neisseria : gonorreae meningitidis - Clostridium perfringens - Corynebacterium diphteriae - Listeria monocytgenes - Bacteroides - Fusobacterium

Espectro Penicilinas ( cont.) Escherichia coli Proteus Klebsiella Serratia Salmonella Shigella Morganella - Pseudomonas aeruginosa - Enterobacterias :

Farmacodinamia de los Beta Lactmicos Pared : -Elemento propio de las bacterias en composicin y en funcin. - Rasgo distintivo. - Blanco selectivo teraputico. - Componente principal : peptidoglicano o murena

unidades estructurales de la pared: N acetil glucosamina NAG N acetil murmico NAM

+
Pentapptido ( vara de acuerdo a la especie bacteriana en cuestin)
necesario para establecer enlaces cruzados de pentaglicina

Sntesis de Peptidoglicano: 3 fases 1- Fase intracelular: sntesis de los precursores del glicano------ NAG + NAM+ Pentapptido NUCLEOTIDO DE PARK

2- Fase membranar : se transporta el nucletido y se une a la pentaglicina formando : intermediario lipdico ll

se transloca hacia la cara externa de la membrana

3- Fase extracelular : ligada a enzimas serinas llamadas PBP

El pptido glicano madura ( mx grado de dureza y proteccin) 2 sistemas de sntesis elongacin y engrosamiento formacin del tabique

PBP ------- Sitio de accin de los Beta Lactmicos Transpeptidasas

PBP distintos tipos : PBP2 : transpeptidasas serina intervienen en el crecimiento y espesor PBP3 : produccin del septum de divisin celular

PBP4 : enzimas monofuncionales (evitan transpeptidacin excesiva)

QATB BETA LACTAMICOS:

interfieren las enzimas serina PBPs que participan en el ensamble final del peptidoglicano y en la divisin bacteriana

Consecuencias : - Interior bacteriano es hiperosmolar, y sin murena

la bacteria estalla - G(+) son + hiper osmolares que las G(-) por eso su peptidoglicano es ms grueso ( 30-40 nm) - (2-3nm)

FC de las Penicilinas
Absorcin VARIABLE Escasa estabilidad en medio cido(parenterales)

Distribucin Vaiable unin a prot: 15 95 %

gran distribucin tejidos : (pulmn, hgdo, rin, musc-esq, placenta) HIDROFILOS (penetran poco las clulas) BHE : nulo Placenta : poco Bilis : buena concentracin.

Eliminacin RENAL- ACTIVA semivida de eliminac : 60 min

Mecanismos: filtracin glomerular secrecin tubular activa inferior RN ajustar dosis!! IR ANURIA disminuir dosis total diaria Dilisis : slo se ajusta TICARCILINA

Interacciones : - Allopurinol: + ampicilina = exantema - Metotrexato : disminuye eliminacin ( aum conc) - Probenecid: disminuye eliminacin - Indometacina disminuye secrecin tubular - AAS aumenta vida B lactmico

Indicaciones Teraputicas Bencilpenicilinas: - Inf. Streptococcus pyogenes pneumoniae Enterococos Neisserias - 1 lnea : Clostridium ( ttanos- endocarditis) inf. Periodontales por anaerobios inf espiroquetas inf actinimycosis, carbunco y difteria

Penicilina V
Infecciones orales leves o de tejidos blandos

Isoxazlicas
Infecciones estafilococcicas

Aminopenicilinas
Infecciones respiratorias y urinarias de la COMUNIDAD!!

Piperacilina
Infecciones blandas a G(-): Pseudomonas, Enterobacter Proteus, Morganella

Asoc con Inhibidores de BL

- Infec Respiratorias - Infec Urinarias - Infecciones de piel y tejidos blandos - Infec seas y articulares - Infec intraabdominales - Infec odontolgicas - Profilaxis ciruga maxilofacial, ORL - Infec ginecolgicas - Infec digestivas

CEFALOSPORINAS Clasificacin

1 Generacin Cefalotina Cefazolina Cefadroxilo Cefalexina

Anti G (+)

2 Generacin Cefuroxima Cefoxitina

Disminuye la actividad sobre G(+) comienzan a actuar sobre G(-)

3 Generacin:

Anti G (-)

De acuerdo a su accin sobre Pseudomona Ceftriaxona Cefotaxima NO actan sobre Pseudomona Cefixima

Cefoperazona Ceftazidima 4 Generacin: Ceftibuten Cefepime Cefpirome

SI actan sobre Pseudomona aeruginosa Anti G(+)

Espectro: Reducido anti G(+)

- 1 G : cocos y bacilos G(+) anaerobios de la boca - 2 G : cocos G(+) bacilos G(+)y G(-): Haemophylus influenzae, Moraxella, Neisseria meningitidis y gonorrhoeae enterobacterias: (E coli, Klebsiella, Proteus) - 3 G : G(-) - 4 G : G(+): S aereus meticilino sensible y neumococo G(-) : Pseudomona, Hemophylus influenzae y Neisseria Enterobacterias : 80% de las cepas resistentes a Ceftazidima son sensibles a Cefepime y Cefpirome

 Ninguna cefalosporina es activa frente al enterococo ni al estafilococo meticilino resistente ( SAMR), incluso cuando el antibiograma lo informa como sensible

FC de la Cefalosporinas : 1 G

Droga
Cefalotina Cefazolina Cefalexina Cefadroxilo

Dosis mg/kg/dia
100 100 25-50 50

Vida h
<0.6 1.8 <0.8 >1.2

Intervalo h
6 8 6-8 12

Via
IV IV/IM Oral Oral

Dosificacin y FC comparada de las Cefalosporinas de 1G

Indicaciones
Infecciones producidas por Staphylococcus aereus meticilino sensibles, localizadas fuera del SNC Alternativa de Penicilina para Streptococcus Inf extrahospitalarias: E coli, Proteus, Klebsiella neumoniae PAC Inf estafilocccicas : artritis osteomielitis endocarditis celulitis neumona Infecciones urinarias extrahospitalarias

Cefalosporinas de 2 G
Dosis
Dosis mg/kg/dia mg/kg/dia

Droga Via
Droga

Vida
Vida h h

Intervalo
Intervalo h h Via

Cefaclor Cefaclor Cefuroxima Cefuroxima Acetil cefur cefur Acetil Cefoxitina Cefoxitina

20-40 20-40 100-250 100-250 20-40 20-40 100 100

0.8 0.8 1.3 1.3 1.3 1.3 0.8

0.8

8-12 8-12 8 8 12 12 6 6

Oral Oral EV EV Oral Oral EV EV

FC y dosificacin comparada de las cefalosporinas de 2 G

Actividad antimicrobiana : 2 G Todas tienen mayor actividad frente a bacilos G (-) Haemphylus influenzae Moraxella catarralis Neisseria meningitidis y catarralis algunas enterobacterias Cefoxitina : anaerobios G(-): Bacteroides frgilis

Indicaciones
Cefuroxima
Meningitis S aereus
Supuracin pleuro pulmonar Artritis

Cefaclor
-Inf respiratorias altas y bajas -Inf piel y partes blandas -Inf urinaria

Cefoxitina
Sepsis intraabdominal
Inf mixtas poraerobios y anaerobios PAC abdominal o ginec

Cefalosporinas de 3 G
Actividad Antimicrobiana

Todas gran actividad sobre bacilos G(-) Escasa actividad sobre cocos G(+) : Estreptococo Eficacia limitada frente a estafilococo meticilino sensible.

Cefalosporinas de 3 G Caractersticas generales :

Estables frente a Beta Lactamasas Activas frente a bacilos G(-) y Haemphylus influenzae Buena difusin en LCR

Cefalosporinas de 3 G Caractersticas Individuales Cefotaxima: buena actividad frente a Staphylococcus aereus (CIM 2mg/ml) Ceftazidima : buena actividad frente a P aerugin pierde actividad frente a ana erobios y estafilococos

Ceftriaxona : Vida prolongada til por va IM Eliminacin heptica y renal Requiere ajuste de dosis en IHe IR Cefoperazona: activa frente al 50% de P Eliminacin biliar Puede inducir coagulopata

Cefalosporinas de 3 G : FC
Dosis mg/kg/dia 100- 150 25-50 400 mg/dia 100 100-150 Vida h 1 8 4 2 2 Intervalo h 6-8 12-24 24 8-12 8-12 Via EV-IM EV-IM Oral EV-IM EV-IM Eliminac Renal R- B R:50% Renal H :70% R: 25%

Droga Cefotaxima Ceftriaxona Cefixima Ceftazidima Cefoperazona

Dosificacin y FC de las Cefalosporinas de 3 G

Cefalosporinas de 3 G : Indicaciones

Sin actividad frente a Pseudomona

-Sepsis intrahospitalaria y extrahospitalaria - Meningitis primaria - Manejo ambulatorio de infecciones severas - Inf intrahospitalarias : Urinarias- Neumonas

Indicaciones: Con actividad frente a Pseudomona

- Tratamiento emprico del paciente neutropnico y febril - Sepsis intrahospitalarias - Infecciones intrahospitalarias : neumonas - Meningitis posquirrgica - Neumona en pacientes fibroqusticos

Cefalosporinas de 4 G
CEFEPIME : nica disponible en Argentina
Otros comp en Investigacin:

Cefclidina Cefozoprn Cefluprenn Cefoselis

Rpida penetracin en la membrana de G(-) Estabilidad relativa frente a Beta lactamasas Alta afinidad con PBP de G(+)

exelente perspectiva futura!!!

Cefalosporinas de 4 G
Actividad Antimicrobiana Exelente actividad bactericida frente a : Enterobacterias G(+)
Sin actividad frente a Staphylococcus aereus!

Eficacia clnica y bacteriolgica de CEFEPIME en Inf Resp bajas

Tipo de estudio N pacientes 70 Cura clnica 93% Cura bacteriol 97%

Autor

Giamarellou no comparativo 1993 Gouin 1993 CEF- Amika Barkow 1993 Leophonte 1993 CEF- CEFOTAX CEF- CEFTAZI

79
55 131

86%
73 vs 56% 87 vs 86%

91%
89 vs 73% 95 vs 95%

Mecanismos de Resistencia Bacteriana de los BL BETA LACTAMASAS : clasificacin

enzimas que reaccionan o se unen en forma covalente al BL

1- por especificidad de sustrato penicilinasa cefalosporinasa 2- por clase molecular A- penicilinasas tipo TEM B- metaloenzimas : poco ftes. C- cefalosporinasas cromosmicas de enterobacterias D- enzimas capaces de hidrolizar cefalosporinas

3- por localizacin gentica

plsmido cromosoma

4- por susceptibilidad a Inhibidores

cido clavulnico

Bloqueo de Transporte el BL para actuar debe llegar a la cara ext de la membrana citoplasmtica y unirse con su PBP G(+) G(-) fcilmente difusin porinas prdida de las porinas!!

Modificacin de los sitios de accin Sitio de accin : PBP

afinidad con PBP normal (modificada)

se une a una PBP2

algunas PBP2a ( modificada)

Ejs : - Enterococos a numerosos BL Se utiliza el sitio de una PBP5 en lugar de la original - Neumococos : tambin tienen PBP de baja afinidad - Haemphylus y Neisseria : idem

Inhibidores de Beta Lactamasas (IBL)

Conocimiento de BL ha llevado a desarrollar estrategias para evitar su actividad: 1- Sntesis de nuevas molculas con grupos qumicos estables ante su accin cefalosporinas 3G Monobactmicos
2- Uso simultneo de drogas con accin inhibidora de las BL

Compuestos se unen a la enzima y la inactivan!!

Son : Sulbactam +Ampicilina

Acido Clavulnico + Amoxicilina

Tazobactam + Piperacilina

Sulbactam + Cefoperazona
Sulbactam + Amoxicilina ( NO aprobado)

Combinacin de Sulbactam con Ampicilina posibilita la actividad contra la mayora de las cepas productoras de BL: Staphylococcus aereus Klebsiella Haemphylus influenzae Escherichia coli Proteus Bacteroides

RAM Similares a los producidos por Ampicilina sola: -diarrea ( 3%) -nuseas, vmitos (2%) -rash transaminasas -eosinofilia

Indicaciones : Sulbactam - Ampicilina Infecciones mixtas intraabdominales Infecciones mixtas ginecolgicas Infecciones de piel y tejidos blandos Infecciones respiratorias altas y bajas Infecciones Urinarias

Ampicilina Sulbactam DOSIS y Va de administracin IM IV 1.5 3 g / 6 Hs en infusin comp de 375 mg : Oral

Amoxicilina Clavulanato

mayor actividad sobre BL de espectro ampliado y menor actividad sobre las cefalosporinasas

Actividad contra : - Haemphylus influenzae

- Staphylococus aereus - Moraxella catarralis - Proteus - Klebsiella - Neisseria gonorrhoeae - Enterobacterias ( algunas)

Indicaciones : Amoxicilina Clavulanato - Otitis media aguda - Sinusitis y Amigdalitis - Infecciones de piel y partes blandas - Infecciones de pie diabtico - Infecciones respiratorias - Infecciones Urinarias

Amoxicilina Clavulanato Dosis : 0,25 a 0,75 g cada 8 12 hs ( adulto) Pediatra : 20 a 45 mg/ kg/ da cada 12 hs Va de administracin :ORAL

Piperacilina Tazobactam Actividad antimicrobiana: - Anaerobios - Enterobacterias - Haemphylus influenzae - Neisseria - Pseudomona aeruginosa - Acinetobacter - Enterococo - Staphylococcus aereus meticilino sensible

Piperacilina Tazobactam RAM : los producidos por Piperacilina sola diarrea, nuseas cefalea, insomnio rash, prurito, fiebre alterac hepatograma citopenias coagulopatas alteracin en la funcin renal

Indicaciones - Infecciones intraabdominales - Infecciones ginecolgicas - Infec respiratorias bajas ( intra o extra- hospitalarias) - Inf de piel y tejidos blandos - Inf severas de pie diabtico - Meningitis - Neutropenia febril

Piperacilina - Tazobactam Dosis : 3,375 g = 3 g piperacilina + 0,375 g tazobactam Intervalo : 4 6 hs Va de administracin : IV

Conclusiones : La administracin de Penicilina sigue siendo el tratamiento de eleccin de numerosas infecciones Los inhibidores suicidas permitieron seguir utilizando frmacos a los cuales ya hicieron resistencia las bacterias ms temidas

Depender del uso que se les d la posibilidad de que sigan siendo una alternativa teraputica

MUCHAS GRACIAS !!!