Aciduria Ortica Hereditaria

Czares Rodrguez B.A; De la Garza Borbn G.; Madero Guerrero I.A.; Maese Hernndez A.; Ramos Galvn A. I.; Rascn Castro R. UNIVERSIDAD AUTNOMA DE CIUDAD JUREZ

La Aciduria Ortica es una enfermedad de tipo hereditaria con factor autosmico recesivo que puede ser causada por una deficiencia de la actividad de la enzima UMPS, una protena bifuncional que incluye las actividades de la enzima descarboxilasa de orotato fosforribosiltransferasa 5'-fosfato y orotidina. Esto por una mutacin en el gen nico (UMPS) se encuentra localizada en el cromosoma 3q13 (Ponton, 2010). Tiene una prevalencia alrededor de 20 casos a nivel mundial (Orphanet, 2013).

INTRODUCCIN Se presenta un paciente masculino de 13 meses de edad con bronconeumona respondida a cloranfenicol. La fecha de nacimiento fue el 26 de octubre de 1961, con un peso de 4.150gr alimentado con formula y ganancia de peso satisfactoria. La madre refiere que alrededor de los 3 meses lo notaba plido y con movimiento y llanto menor que en los primeros 2 meses. Al ao no realizaba ningn

esfuerzo por sostener la cabeza y se vea letrgico. Durante este tiempo no se especific alguna enfermedad. Sus

laboratorios mostraron hemoglobina de 4.6g/ml, reticulocitos menores de 0.5%, y plaquetas de 220,000c/mm. Las clulas mostraron anitocitosis, la orina normal y fue transfundido con hierro oral por un mes con respuesta a 6.4g/ml.
Ilustracin 1: Paciente con Aciduria Orotica

Al mes se present plido y con problemas de malnutricin. El hemograma mostro hemoglobina de 9.1g/100ml, bilirrubina srica de 0.3mg/100ml, hierro srico de 11picogrs/ml. Protenas plasmticas de 6.9g/100ml (albumina de 4.4g, globulina de 2.5g) colesterol srico de 172mg/100ml. Trazas de protena en orina. A los 17 meses ingreso de nuevo al hospital por causa de desnutricin (9.5kg). Se observ una ligera palidez, y facies inexpresiva, presento estrabismo. Su cabello se notaba ralo, corto y muy fino. Mostraba poco inters, sin habla, sin capacidad de mantenerse en pie. La evaluacin psicomtrica indico que mantena una edad mental de 7 a 11 meses. La circunferencia craneal fue de 47 cm, presin arterial de 110/80mmHg, bazo palpable, y sin problemas neurolgicos. La edad sea revelo edad de 12 meses. El tratamiento de hierro intramuscular fue fallido. Los exmenes de laboratorio mostraron hemoglobina de 8mg/ml, hematocrito del 25% reticulocitos del 2%. Las clulas mostraron anitocitosis y poiquilocitosis. Gran nmero de macrocitos presentes, hipo crmicos, con otras clulas microctocas e irregulares. Vitamina B12 srica de 580picogrs/ml, cido flico srico de

28microgr/ml. Se realiz una prueba de orina para detectar cido ortico encontrndose en forma de cristales (Becroft y cols., 1965).

Ilustracin 2 Resultados de las pruebas de laboratorio, 1) Sangre perifrica antes y despus del tratamiento con uritidina y b) Cristales de cido ortico en orina

ETIOLOGA

La

Aciduria

Ortica

tipo

I:

Refleja

una

deficiencia

tanto

de

orotato

fosforribosiltransferasa como de orotidilato descarboxilasa. En la mayora de los casos de aciduria ortica tipo 1, se han detectado mutaciones puntuales en el dominio OPRT (Ponton, 2010). Aciduria ortica tipo II: Aun ms rara ms rara y se debe a una deficiencia slo de orotidilato descarboxilasa. Se ve afectada la actividad del dominio OMPD, en este caso hay anomalas neurolgicas y orotidinuria pero no anemia megaloblstica (Ponton 2010). Aciduria ortica tipo III: Tambin puede surgir secundaria a la obstruccin del ciclo de la urea, en particular en la deficiencia de ornitina transcarbamilasa. Puede distinguir este aumento en el cido ortico secundaria a la deficiencia de OTC de aciduria ortico hereditaria examinado los niveles de amonaco en sangre. En la deficiencia de OTC (ornitina transcarbamilasa), ya que el ciclo de la urea se acumula, ver hiperamonemia y BUN disminuido (Ponton, 2010).

Vas metablicas: Sntesis de Purinas y Pirimidinas (Lehninger, 2005).

Los contribuyentes que ayudan a formar el anillo heterocclico de las Pirimidinas son; aspartato (que contribuye con los carbonos 4, 5 y 6 y tambin con el nitrgeno 1, el glutamato que de su grupo amino desprende el Nitrgeno 2 y el bicarbonato que aporta el carbono 2.

La sntesis de pirimidinas hasta UMP se lleva a cabo por 6 reacciones enzimticas, las cuales toman lugar en el citosol. Todas las enzimas que forman parte de este ciclo son citoslicas, excepto por la enzima dihidroorotato deshidrogenasa que est unida a la cara externa de la membrana mitocondrial. 1. Formacin de carbamoil Fosfato

En este paso se unen la glutamina+ bicarbonato+ 2ATP para formar lo que es el carbamoil fosfato, esta reaccin libera glutamato, 2ATP y una molcula de fosfato. La enzima que la cataliza es la carbamoil fosfato sintetasa II (esta enzima es inhibida alostricamente por UTP).

2. Formacin de carbamoil aspartato

3. En este paso el Aspartato: Se une al carbamoil fosfato y crean el carbamoil aspartato por accin y una enzima llamada Aspartato Transcarbamilasa. Esta reaccin deja como residuo un grupo fosfato. Esta reaccin no necesita ATP ya que el carbamoil fosfato molcula activada.

4. Formacin de Dihidroorotato En esta reaccin el carbamoil aspartato pierde una molcula de agua por accin de una enzima llamada dihidroorotasa. Hay una condensacin intramolecular y se cierra el anillo.

5. Formacin de cido ortico u orotato

Hay una oxidacin del dihidroorotato por medio de una enzima llamada dihidroorotato deshidrogenasa. Esta reaccin funciona de la siguiente manera, entra una molcula de NAD o coenzima Q (CoQ) a la reaccin, y toma los dos Hidrgenos que la Dihidroorotato deshidrogenasa le quita al dihidroorotato, convirtindose as en NADH + H o CoQH2.

6. Formacin de oritidina monofosfato

En esta reaccin catalizada por una enzima llamada orotato fosforribosil transferasa, llega un fosforribosil pirofosfato y le transfiere su grupo ribosa y un fosfato al orotato para formar as la oritidina monofosfato. Esta reaccin desprende dos fosfatos. Esta enzima es la primera que falla en la aciduria ortica hereditaria tipo 1, al fallar no permite que el cido ortico se convierta a oritidina monofosfato, este se acumula y es por esta razn que comienza a aparecer en la orina.

7. Formacin de uritidina monofosfato

En esta ltima reaccin la oritidina monofosfato es descarboxilada, por accin de la segunda enzima que falla en la aciduria ortica hereditaria tipo 1 la OMP descarboxilasa. En esta enfermedad, aquellas molculas de orotato que llegan a formar oritidina monofosfato no pierden un dixido de carbono y no pueden pasar a Uritidina monofosfato, logrando as que no puedan convertirse a bases pirimidnicas. Esta reaccin desprende una molcula de dixido de carbono. DIAGNSTICO DIFERENCIAL Se descart la acidemia metilmalnica con homocistinuria, ya que ese padecimiento es debido a un error congnito del metabolismo de la vitamina B12, el cual fue tomado en cuenta, ya que varios de la sintomatologa que presentaba el paciente, eran propias de esta enfermedad; sin embargo, la excrecin de cido ortico en la orina, es el principal indicador, para detectar la acidura ortica, al ser caracterstico en este padecimiento.

DIAGNSTICO La acidura ortica es provocada por una deficiencia grave de la actividad de la enzima uridina-5-monofosfato sintasa, con la consecuente falta de inhibicin de la carbamil-P-sintetasa lo que aumenta la acumulacin de cido ortico. A partir del cido ortico y por la accin de la enzima bifuncional sintetasa de uridin-5-monofosfato, y atraves de la accin pirofosforilasa del cido orotidilico (orotato fosforibosil-transferasa) es transformado en oritidin-5-monofosfato para luego por la accin de la decarboxilasa de cido orotidilico transformarse en uridin5-monofosfato. El uridin-5-monofosfato ejerce una accin de retroalimentacin inhibitoria represora sobre la protena trifuncional que forma N-carbamil-L-aspartato, regulando de esta manera la sntesis de novo de pirimidinas. En este trastorno existen dos funciones defectuosas, la de la pirofosforilasa del cido orotidilico y la de la descarboxilasa del cido orotidilico, ambas funciones son desempeadas por la enzima bifuncional sintetasa de uridin-5-monofosfato cuyo gen est situado en el locus 3q13. Las manifestaciones fenotpicas de la acidura ortica consisten en anemia megaloblastica que no responde al tratamiento con cido flico o vitamina B12, excretando grandes cantidades de cido ortico por la orina en forma de cristales, retraso en el crecimiento y desarrollo; as como manifestaciones hematolgicas. TRATAMIENTO Aunque la incidencia de aciduria ortica hereditaria es muy rara, el conocimiento de la base metablica de la misma ha permitido un tratamiento eficaz. Se suministra a estos pacientes uridina, lo que produce no solo la reversin del problema hematolgico, sino que tambin disminuye la formacin de cido ortico. La uridina es captada por las clulas y convertida por la uridina fosfotransferasa en UMP, que es convertido secuencialmente en UDP y a continuacin UTP. El UTP formado a partir de la uridina exgena, a su vez, inhibe la carbamoil fosfato

sintetasa II, el principal regulador de la ruta de novo. Como resultado, la sintesis del cido ortico procedente de la va de novo disminuye marcadamente a niveles prcticamente normales. Dado que el UTP es tambin un sustrato para la sntesis de CTP el tratamiento con uridina sirve para rellenar las reservas celulares de UTP y CTP. De hecho, pues, la uridina exgena esquiva la UMP sintasa defectiva y proporciona a las clulas el UTP y CTP necesarios para la sintesis de acidos nucleicos y otras funciones celulares. BIBLIOGRAFA
BIOQUMICA libro de texto con aplicaciones clnicas, Thomas M. Devlin, Editorial Revert, S.A. cuarta edicin Pag. 842. Becroft D.M.O.; Philips L.I.; Hereditary Orotic Aciduria and Megaloblastic Anaemia: A Second Case, with Response to UridineBritish Medical Journal. 1965 February 27; 1(5434)547 Donald Voet, J. G. (2009). Fundamentos De Bioquimica. Panamericana. Murray, R. K. (2005). Harper. Bioqumica ilustrada. Manual Moderno . Ponton R.A. Enfermedades relacionadas con la nutricin: Errores congnitos en el metabolismo de las pirimidinas y purinas. Invenio 24. Pgina 148. Lehninger Principios de Bioqumica, capitulo 22.4, 2005. Harrison, Principios de Medicina Interna 17 edicin, 2008 vol II pp 24482449. GUIAS CLINICAS DE LOS PADECIMIENTOS MS FRECUENTES EN NEFROLOGIA PEDIATRICA. Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez. [En lnea] citado el da 23 de enero de 2014 de http://www.himfg.edu.mx/descargas/documentos/planeacion/guiasclinicasHIM/GNefrologia.pdf Orphanet: enfermedades raras en lnea citada el da 23 de enero de 2013 de: http://www.orpha.net/consor/cgibin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=30