Adaptao, dano e morte celular

Resumo Patologia geral Robbins

Introduo Patologia
Patologia significa, literalmente, o estudo (logos) do sofrimento (pathos). Mais especificamente, uma disciplina que liga as cincias bsicas prtica clnica e se de ota ao estudo das altera!"es estruturais e funcionais que ocorrem nas clulas, tecidos e #rg$os decorrentes de doen!as. %sando&se tcnicas moleculares, microbiol#gicas, imunol#gicas e morfol#gicas, a patologia tenta e'plicar as causas e os moti os dos sinais e sintomas que os pacientes manifestam fornecendo, ao mesmo tempo, uma base racional para a abordagem clnica do tratamento. (radicionalmente, o estudo da patologia est di idido em patologia geral e patologia sistmica ou especial. ) patologia geral aborda as rea!"es bsicas das clulas e dos tecidos aos estmulos anormais relacionados s doen!as, enquanto a sistmica e'amina as respostas especficas de #rg$os e tecidos especiali*ados a estmulos moderadamente definidos. +este li ro, primeiro abordamos os princpios da patologia geral e depois as doen!as especficas e como elas afetam determinados #rg$os e sistemas. ,s quatro aspectos das doen!as que formam o cerne da patologia s$o as suas causas (etiologia), os mecanismos de seu desen ol imento (patogenia), as altera!"es estruturais indu*idas nas clulas e nos #rg$os (altera!"es morfol#gicas) e as consequncias funcionais das altera!"es morfol#gicas (significado clnico). Etiologia (causa). , conceito de que certos sintomas anormais ou doen!as s$o -causados. t$o el/o quanto a pr#pria /ist#ria da /umanidade. Para os rcades (0122 a.3.), se algum ficasse doente, a culpa era do pr#prio doente (por ter cometido um pecado) ou de agentes e'ternos como maus odores, frio, maus espritos ou deuses. )tualmente, consideramos que e'istam duas classes principais de fatores etiol#gicos4 intrnsecos ou genticos, e adquiridos (isto , infeccioso, nutricional, qumico, fsico). 5ntretanto, o conceito de um agente etiol#gico para uma doen!a desen ol ido a partir do estudo de doen!as infecciosas ou causadas por desordens de um 6nico gene 7 n$o basta. 8atores genticos est$o claramente en ol idos em algumas afec!"es indu*idas por fatores ambientais, como a aterosclerose e o c9ncer, enquanto fatores ambientais tambm podem ter uma grande influncia em determinadas desordens genticas. , con/ecimento ou o descobrimento da causa primria permanece sendo o fundamento sobre o qual o diagn#stico pode ser feito, como as doen!as podem ser compreendidas ou como desen ol er um tratamento. Patogenia. ) patogenia se refere sequncia de e entos da resposta das clulas ou dos tecidos ao agente etiol#gico, desde o estmulo inicial at a e'press$o final da doen!a em si. , estudo da patogenia permanece sendo um dos principais ramos da patologia. Mesmo quando a causa inicial, infecciosa ou molecular, descon/ecida, ela est muito distante da e'press$o da doen!a propriamente dita. Por e'emplo, entender a fibrose cstica significa con/ecer n$o somente o gene defeituoso e seu produto, mas tambm os e entos bioqumicos, imunol#gicos e morfol#gicos que le am forma!$o dos cistos e da fibrose nos pulm"es, p9ncreas e em outros #rg$os. :e fato, como eremos no decorrer deste li ro, a re olu!$o molecular 7 identificou genes mutantes como a causa de um grande n6mero de doen!as e todo o genoma /umano 7 foi identificado. 5ntretanto, as fun!"es das protenas codificadas e como as muta!"es causam as doen!as ainda s$o fatos obscuros. :e ido aos a an!os tecnol#gicos, tem&se tornado cada e* mais poss el ligar anormalidades moleculares especficas a doen!as e usar esse con/ecimento para desen ol er no os procedimentos teraputicos. Por essas ra*"es, nunca o estudo da patologia foi mais estimulante cientificamente ou mais rele ante para a medicina. Alteraes morfolgicas. )s altera!"es morfol#gicas referem&se s altera!"es estruturais nas clulas ou nos tecidos que s$o caractersticos da doen!a ou le am ao diagn#stico do processo

etiol#gico. , e'erccio da patologia diagn#stica se dedica a identificar a nature*a e a progress$o das doen!as por meio do estudo de altera!"es morfol#gicas nos tecidos e de altera!"es qumicas nos pacientes. )s limita!"es da morfologia no diagn#stico das doen!as se tornaram mais e identes recentemente, e o campo da patologia diagn#stica se e'pandiu para englobar abordagens moleculares biol#gicas e imunol#gicas na anlise das doen!as. ;sso muito mais e idente no estudo de tumores carcinoma de mama e tumores de linf#citos, que s$o morfologicamente idnticos, mas podem apresentar uma e olu!$o, resposta teraputica e progn#stico em di ersos do que em qualquer outra rea. )nlises moleculares usando tcnicas como o micro&arran7o de :+) come!aram a re elar diferen!as genticas que influenciam o comportamento dos tumores. 3ada e* mais essas tcnicas tm sido utili*adas para e'pandir, e mesmo superar, mtodos morfol#gicos tradicionais. Desordens funcionais e manifestaes clnicas. ) nature*a das altera!"es morfol#gicas e sua distribui!$o nos di ersos #rg$os e tecidos influencia a fun!$o normal e determina as caractersticas clnicas (sinais e sintomas), curso e progn#stico de uma doen!as. <irtualmente todas as formas de les"es aos #rg$os come!am com altera!"es moleculares ou estruturais nas clulas, um conceito que foi elaborado inicialmente no sculo =;= por Rudolph Virchow, con/ecido como o pai da patologia moderna. 3onsequentemente, come!aremos nossas delibera!"es sobre a patologia com o estudo das origens, mecanismos moleculares e altera!"es estruturais da les$o celular. Porm, as di ersas clulas nos tecidos interagem constantemente umas com as outras, sendo necessrio um sistema elaborado de matri* e'tra&celular para manter a integridade dos #rg$os. )s intera!"es clula&clula e clula&matri* contribuem significati amente para a resposta s les"es le ando, em con7unto, les$o tecidual e do #rg$o, que s$o t$o importantes quanto o dano celular na defini!$o dos padr"es morfol#gicos e clnicos da doen!a.

e!iso" respostas celulares ao estresse e aos estmulos noci!os

) clula normal est confinada, pelos programas genticos de seu metabolismo, diferencia!$o e especiali*a!$o, a uma aria!$o muito limitada de fun!$o e estrutura> pela repress$o das clulas i*in/as> e pela disponibilidade de substratos metab#licos. 5ntretanto, ela capa* de lidar com e'igncias fisiol#gicas normais, mantendo um estado est el c/amado de /omeostasia. 5stresses fisiol#gicos mais se eros e alguns estmulos patol#gicos podem desencadear um grande n6mero de adapta!"es celulares fisiol#gicas e morfol#gicas durante as quais s$o alcan!ados no os estados de estabilidade, porm alterados, preser ando a iabilidade da clula e modulando sua fun!"es conforme ela responde a tais estmulos. ) resposta adaptati a pode consistir em um aumento no n6mero de clulas, c/amado de /iper&plasia, ou em um aumento no taman/o de cada clula, c/amado de /iper&trofia. Por outro lado, a atrofia uma resposta adaptati a na qual e'iste uma redu!$o no taman/o e na fun!$o das clulas. ?e os limites da resposta de adapta!$o a um estmulo s$o e'cedidos, ou em determinadas circunst9ncias quando a clula e'posta a um agente lesi o ou estresse, ocorre uma sequncia de e entos que c/amada de les$o celular. ) les$o celular , at certo ponto, re ers el, mas se o estmulo persistir ou for se ero o suficiente desde o incio, a clula atinge um -ponto em que n$o retorno., e sofre les$o celular -irre ers el., e, finalmente, morte celular. )dapta!$o, les$o re ers el e morte celular podem ser considerados estgios de um dano progressi o das fun!"es e estruturas celulares normais. Por e'emplo, em resposta a cargas /emodin9micas crescentes, o cora!$o primeiro se alarga, o que representa uma forma de adapta!$o. ?e o suprimento sanguneo para o miocrdio n$o for suficiente para a demanda, o m6sculo sofre les$o irre ers el e finalmente ocorre a morte celular. ) morte celular, o resultado final da les$o celular, um dos e entos mais cruciais na e olu!$o da doen!a em qualquer tecido ou #rg$o. 5la resulta de di ersas causas, incluindo a isquemia (falta de flu'o sanguneo), infec!$o, to'inas e rea!"es imunol#gicas. )lm disso, a morte celular uma parte normal e essencial da embriognese, desen ol imento dos #rg$os, manuten!$o

da /omeostasia e o ob7eti o que se quer alcan!ar no tratamento do c9ncer. 5'istem dois padr"es principais de morte celular, necrose e apoptose. ) necrose o tipo de morte celular que ocorre ap#s estresses anormais como isquemia e les$o qumica, sendo sempre patol#gica. ) apoptose ocorre quando a clula morre de ido ati a!$o de um programa de suicdio controlado internamente. @ pro7etado para eliminar clulas indese7 eis durante a embriognese e em rios processos fisiol#gicos, como a in olu!$o de tecidos responsi os a /ormAnios ap#s a retirada dos mesmos. (ambm ocorre em determinadas condi!"es patol#gicas, quando as clulas est$o danificadas de tal forma que n$o podem ser reparadas, e especialmente se a les$o afeta o :+) celular. )bordaremos no amente, de forma detal/ada, as ias de morte celular mais adiante nesse captulo. :iferentes tipos de estresse podem indu*ir altera!"es nas clulas e nos tecidos alm dos processos de adapta!$o, les$o celular e morte. )s clulas que s$o e'postas a estmulos sub&letais ou crAnicos podem n$o ser danificadas mas podem demonstrar uma ariedade de altera!"es sub& celulares. )s altera!"es metab#licas nas clulas podem estar associadas com a deposi!$o intra& celular de rias subst9ncias, incluindo protenas, lipdios e carboidratos. , clcio geralmente depositado nos locais de morte celular, resultando em calcifica!$o patol#gica. 8inalmente, o en el/ecimento celular tambm acompan/ado de altera!"es morfol#gicas e funcionais caractersticas. +esse captulo, primeiro discutimos como as clulas se adaptam ao estresse e depois as causas, mecanismos e consequncias das diferentes formas de dano celular agudo, incluindo les$o e morte celular. 3onclumos abordando as altera!"es sub&celulares indu*idas por estmulos sub&letais, deposi!"es intra&celulares, calcifica!$o patol#gica e en el/ecimento celular.

Adaptao celular ao crescimento e diferenciao

)s clulas respondem ao aumento da demanda e ao estmulo e'terno por meio da /iper& plasia ou /iper&trofia, e respondem redu!$o de nutrientes e de fatores de crescimento pela atrofia. 5m algumas situa!"es, as clulas mudam de um tipo para outro, um processo con/ecido como metaplasia. 5'istem rios outros mecanismos moleculares para a adapta!$o celular. )lgumas formas de adapta!$o s$o indu*idas atra s da estimula!$o direta das clulas pelos fatores produ*idos pelas pr#prias clulas afetadas ou por outras clulas no ambiente que as circunda. ,utras ocorrem de ido ati a!$o de rios receptores na superfcie celular e ias de sinali*a!$o a 7usante. )s adapta!"es podem estar associadas com a indu!$o da sntese de no as protenas pelas clulas&al o, como na resposta das clulas musculares pelo aumento das e'igncias fsicas, e a estimula!$o da prolifera!$o celular, como ocorre na resposta do endomtrio ao estrognio. )s formas de adapta!$o tambm podem en ol er uma mudan!a na produ!$o de um tipo de protena para outro pela clula ou pelo aumento acentuada na produ!$o de uma protena> o que ocorre na inflama!$o crAnica e na fibrose com as clulas que produ*em rios tipos de colgeno e protenas de matri* e'tra&celular.

e!iso de leso e morte celular

3omo foi dito no incio do captulo, a les$o celular ocorre quando as clulas s$o submetidas a um estresse t$o se ero que n$o s$o mais capa*es de se adaptar ou quando s$o e'postas a agentes perniciosos. ) les$o pode progredir por um estgio re ers el e culminar na morte celular (estgio irre ers el). )s altera!"es bioqumicas e as anormalidades morfol#gicas associadas s$o descritas mais adiante nos -mecanismos das les"es celulares.. 5ssas altera!"es podem di ididas nos seguintes estgios4 Bes$o celular re ers el4 ;nicialmente, a les$o se manifesta por meio de altera!"es funcionais e morfol#gicas que s$o re ers eis se o estmulo noci o for retirado. )s

caractersticas da les$o re ers el incluem a redu!$o da fosforila!$o o'idati a, redu!$o na quantidade de adenosina tri&fosfato ()(P) e edema celular causado por altera!"es na concentra!$o de ons e influ'o de gua. Bes$o irre ers el e morte celular. 3om a progress$o do dano, a les$o se torna irre ers el e a clula, ent$o, n$o tem mais como se recuperar. 5'iste um e ento bioqumico crtico (o -ataque letal.) respons el pelo ponto irre ers elC +$o e'iste uma resposta para essa pergunta. 5ntretanto, como abordamos mais adiante, nos tecidos isqumicos, tais como o miocrdio, certas altera!"es estruturais (e.g., densidades amorfas nas mitocAndrias, indicati as de dano mitocondrial se ero) e funcionais (perda da permeabilidade da membrana) s$o indicati os de que as clulas sofreram dano irre ers el. 3lulas que sofreram les"es irre ers eis in aria elmente sofrem altera!"es morfol#gicas que s$o recon/ecidas como morte celular. 5'istem dois tipos de morte celular, necrose e apoptose, que diferem quanto a sua morfologia, mecanismos e papis que desempen/am nas doen!as e fisiologia. Duando o dano s membranas se ero, as en*imas lisossAmicas entram no citoplasma e digerem a clula e os componentes celulares a*am, resultando em necrose. )lguns estmulos noci os, especialmente aqueles que danificam o :+), indu*em outro tipo de morte celular, a apoptose, que se caracteri*a pela dissolu!$o celular sem perda total da integridade das membranas. 5nquanto a necrose sempre um processo patol#gico, a apoptose ocorre em rias fun!"es normais e n$o est necessariamente associada les$o celular. )pesar de enfati*armos as distin!"es entre necrose e apoptose, pode /a er alguma sobreposi!$o e mecanismos comuns a essas duas ias. )lm disso, pelo menos alguns tipos de estmulos podem indu*ir tanto a apoptose quanto necrose, dependendo da intensidade e dura!$o do estmulo, da rapide* do processo de morte celular e das altera!"es bioqumicas indu*idas na clula danificada. ,s mecanismos e o significado dessas duas ias de morte celular s$o discutidos mais adiante nesse captulo. +as se!"es seguintes, abordaremos as causas e os mecanismos da les$o celular. Primeiro descre emos a sequncia de e entos na les$o celular e seu resultado final, a necrose, e discutimos e'emplos ilustrati os de les$o celular e necrose. 3onclumos com uma discuss$o do padr$o 6nico de morte celular representado pela apoptose.

#ausas das leses celulares

)s causas das les"es celulares ariam da grande iolncia fsica e'terna de um acidente de autom# el a causas end#genas, tais como muta!"es genticas sutis causando a ausncia de uma en*ima ital que altera a fun!$o metab#lica normal. ) maioria dos estmulos noci os pode ser agrupada nas seguintes categorias. Aus$ncia de o%ig$nio. Eip#'ia significa deficincia de o'ignio, causando les$o celular pela redu!$o da respira!$o aer#bica o'idati a. ) /ip#'ia uma causa e'tremamente importante e comum de les$o e morte celular. 5la de e ser diferenciada da isquemia, que a perda do suprimento sanguneo de ido obstru!$o do flu'o arterial ou redu!$o da drenagem enosa de um tecido. ) isquemia compromete n$o apenas o suprimento de o'ignio mas tambm de substratos metab#licos, incluindo a glicose (normalmente fornecida pelo sangue circulante). 3onsequentemente, tecidos isqumicos s$o danificados mais rpida e se eramente do que os tecidos /ip#'icos. %ma causa de /ip#'ia a o'igena!$o inadequada do sangue de ido insuficincia cardio&respirat#ria. ) perda da capacidade carreadora de o'ignio do sangue, como ocorre na anemia ou na into'ica!$o por mon#'ido de carbono (produ*indo uma carbo'i&/emoglobina est el que bloqueia o transporte de o'ignio) uma causa menos frequente de deficincia de o'ignio que resulta em uma les$o importante. :ependendo da gra idade da /ipo'emia, as clulas podem se adaptar, sofrer alguma les$o ou morrer. Por e'emplo, se o di9metro da artria femoral diminudo, as clulas dos m6sculos esquelticos da perna podem diminuir de taman/o (atrofia). 5ssa redu!$o de massa celular atinge um equilbrio entre as necessidades metab#licas e o suprimento de o'ignio dispon el. ) /ip#'ia

mais gra e acarreta dano e morte celular. Agentes fsicos. )gentes fsicos capa*es de causar les$o celular incluem o trauma mec9nico, temperaturas e'tremas (queimaduras ou frio intenso), mudan!as bruscas na press$o atmosfrica, radia!$o e c/oque eltrico (captulo F). Agentes &umicos e drogas. ) quantidade de produtos qumicos que produ*em les$o celular capa* de produ*ir uma lista intermin el. ?ubst9ncias qumicas simples como a glicose ou o sal em concentra!"es /iper&tAnicas podem causar les$o celular diretamente ou pela altera!$o da /omeostasia eletroltica das clulas. )t mesmo o o'ignio em altas concentra!"es altamente t#'ico. Duantidades mnimas de agentes con/ecidos como enenos, tais como o arsnico, o cianeto ou os sais de merc6rio, podem destruir um grande n6mero de clulas em poucos minutos ou /oras e causar a morte. ,utras subst9ncias, entretanto, nos acompan/am diariamente> poluentes do meio ambiente e do ar, inseticidas e /erbicidas> amea!as industriais e ocupacionais, tais como o mon#'ido de carbono e o asbestos> estmulos sociais, tais como o lcool e narc#ticos> e a sempre crescente ariedade de drogas teraputicas. Agentes infecciosos. 5sses agentes ariam de rus sub&microsc#picos a grandes solitrias. 5ntre eles est$o riqutsias, bactrias, fungos e formas mais desen ol idas de parasitas. 5sse grupo /eterogneo de agentes biol#gicos que causa les"es ariadas abordado no captulo G. eaes imunolgicas. )pesar de o sistema imunol#gico desempen/ar uma fun!$o essencial na defesa contra agentes infecciosas, as rea!"es imunol#gicas podem, de fato, causar les$o celular. ) rea!$o anafiltica a uma protena estran/a ou a uma droga um e'emplo importante, e as rea!"es aos auto&antgenos s$o respons eis por rias doen!as auto&imunes (captulo H). Dist'r(ios gen)ticos. :efeitos genticos como causa de les$o celular s$o de grande interesse para os cientistas e mdicos atualmente (captulo 1). ) les$o gentica resulta em um defeito t$o gra e como uma mal&forma!$o congnita associada com a sndrome de :oIn, causando por uma anormalidade cromossAmica, ou t$o sutil a ponto de redu*ir a ida dos eritr#citos de ido substitui!$o de um 6nico aminocido na /emoglobina ?, na anemia falciforme. ,s rios erros inatos do metabolismo decorrentes de anormalidades en*imticas, geralmente a falta de uma en*ima, s$o e'celentes e'emplos de dano celular causado por uma altera!$o sutil em n el de :+). )s aria!"es na composi!$o gentica tambm podem influenciar a suscetibilidade das clulas a les"es por subst9ncias qumicas e outros ataques ambientais. Dese&uil(rios nutricionais. ,s desequilbrios nutricionais continuam a ser a principal causa de les$o celular. :eficincias proteico&cal#ricas causam um n6mero impressionante de mortes, especialmente na popula!$o de bai'o poder aquisiti o. :eficincia de itaminas especficas s$o encontradas em todo o mundo (captulo F). Problemas nutricionais podem ser causados pela pr#pria pessoa, como no caso da anore'ia ner osa ou da desnutri!$o auto&indu*ida. ;ronicamente, e'cessos nutricionais tambm se tornaram causas importantes de les$o celular. , e'cesso de lipdios predisp"e aterosclerose, e a obesidade a manifesta!$o da satura!$o de algumas clulas do corpo com gordura. ) aterosclerose irtualmente endmica nos 5stados %nidos e a obesidade est disseminada. )lm dos problemas da desnutri!$o e do e'cesso de alimentos, a composi!$o das dietas uma importante contribui!$o para rias doen!as. :oen!as metab#licas como o diabetes tambm causam les$o celular gra e.

*ecanismos das leses celulares

,s mecanismos bioqumicos respons eis pela les$o celular s$o comple'os. 5ntretanto, e'istem rios princpios que s$o rele antes na maioria das les"es celulares4 A resposta celular a estmulos noci!os depende do tipo da leso, sua durao e sua gra!idade+ )ssim, pequenas doses de uma to'ina qumica ou bre es perodos de isquemia podem causar uma les$o irre ers el, enquanto grandes doses da mesma to'ina ou uma isquemia mais prolongada pode resultar em morte celular instant9nea ou em uma les$o lenta,

irre ers el, que le ar ine'ora elmente morte celular. As conse&u$ncias da leso celular dependem do tipo, estado e grau de adaptao da c)lula danificada+ , estado nutricional e /ormonal da clula e suas necessidades metab#licas s$o importantes na resposta s les"es. Por e'emplo, qual o grau de ulnerabilidade de uma clula perda do suprimento sanguneo e /ip#'iaC ) clula muscular estriada na perna pode ser colocada em repouso absoluto quando pri ada de suprimento sanguneo> mas o mesmo n$o acontece com o m6sculo estriado do cora!$o. ) e'posi!$o de duas pessoas a concentra!"es idnticas de uma to'ina, como o tetracloreto de carbono, pode n$o produ*ir nen/um efeito em uma e morte celular na outra. ;sso ocorre de ido a aria!"es genticas que afetam a quantidade e a ati idade das en*imas /epticas que con ertem o tetracloreto de carbono em metab#litos t#'icos (captulo F). 3om o mapeamento completo do genoma /umano, e'iste um grande interesse em identificar polimorfismos genticos que afetam a resposta das clulas a agentes deletrios. A leso celular resulta de anormalidades funcionais e (io&umicas em um ou mais componentes celulares essenciais+ ,s al os mais importantes dos estmulos noci os s$o4 (J) a respira!$o aer#bica en ol endo a fosforila!$o mitocondrial o'idati a e a produ!$o de )(P> (0) a integridade das membranas celulares, da qual depende a /omeostasia iAnica e osm#tica da clula e de suas organelas> (K) a sntese proteica> (L) o cito&esqueleto> (1) a integridade do componente gentico da clula. +a se!$o a seguir, descre emos cada um dos mecanismos bioqumicos que s$o respons eis pela les$o celular indu*ida por di ersos estmulos. :e emos le ar em considera!$o que, com a maioria dos estmulos, rios mecanismos contribuem para a les$o e que, no caso de rios estmulos noci os, a locali*a!$o bioqumica e'ata da les$o permanece descon/ecida.

,eso celular re!ers!el e irre!ers!el

)t o momento enfocamos as causas e os mecanismos bioqumicos gerais da les$o celular. +essa se!$o abordaremos os camin/os respons eis pela sequncia de e entos em que a les$o re ers el se torna irre ers el, le ando morte celular, especialmente a necrose. 3omo mencionado anteriormente, as primeiras altera!"es associadas s di ersas formas de les$o celular incluem a redu!$o na gera!$o de )(P, perda da integridade da membrana celular, defeitos na sntese de protenas, dano ao cito&esqueleto e les$o do :+). :entro de certos limites, a clula pode compensar essas altera!"es e, se o estmulo noci o cessar, ela retornar ao estado de normalidade. 5ntretanto, estmulos noci os persistentes ou e'cessi os le am a clula a cru*ar o limiar da les$o irre ers el. ;sso est associada a dano e'tenso a todas as membranas celulares, edema dos lisossomos e acuoli*a!$o das mitocAndrias com redu!$o da capacidade de gerar )(P. , clcio e'tra&celular entra na clula e os estoques intra&celulares de clcio tambm s$o liberados, resultando na ati a!$o de en*imas que podem cataboli*ar as membranas, protenas, )(P e cido nucleico. ) seguir, a perda de protenas, coen*imas essenciais e cido ribonucleico atra s da membrana plasmtica /iper&perme el continua, com e'tra asamento de metab#litos celulares itais para a reconstitui!$o do )(P, diminuindo ainda mais a concentra!$o intra&celular de fosfatos de alta energia. ,s mecanismos moleculares que conectam a maior parte das les"es celulares com a morte celular tm&se mostrado elusi os por rias ra*"es. 5m primeiro lugar, e'istem di ersas maneiras de se danificar uma clula, e nem todas s$o in aria elmente fatais. 5m segundo lugar, as numerosas macro&molculas, en*imas e organelas dentro da clula s$o t$o interdependentes que difcil distinguir uma les$o primria dos efeitos secundrios (e n$o necessariamente rele antes). 5m terceiro lugar, o -ponto sem olta., no qual ocorreu dano irre ers el, ainda n$o foi identificado> assim, n$o temos um ponto preciso para determinar sua causa e efeito. Por fim, pro a elmente n$o e'iste um camin/o 6nico que le a morte celular, tornando&se difcil definir o estgio a partir do

qual a clula est irre ersi elmente destinada destrui!$o. 5 quando a clula realmente morreC 3onsequentemente, dois fenAmenos caracteri*am a irre ersibilidade. , primeiro a incapacidade de re erter a disfun!$o mitocondrial (ausncia de fosforila!$o o'idati a e gera!$o de )(P), mesmo ap#s a resolu!$o do dano original. , segundo o desen ol imento de altera!"es profundas na fun!$o da membrana. 3omo foi dito anteriormente, a les$o das membranas do lisossomos resulta em e'tra asamento de suas en*imas para o citoplasma> as /idrolases cidos s$o ati adas quando e'postas ao redu*ido pE intra&celular da clula isqumica e degradam os componentes celulares e nucleares. 5ssa dissolu!$o da clula danificada caracterstica da necrose, um dos padr"es de morte con/ecidos. 5'iste, tambm, um e'tra asamento e'tra&celular disseminado de en*imas celulares potencialmente destruti as, que danificam os tecidos ad7acentes e e ocam uma resposta do /ospedeiro (captulo 0). ;ndependentemente de quais se7am os mecanismos de les$o membrana, o resultado final um e'tra asamento maci!o de materiais intra&celulares e um grande influ'o de clcio, com as consequncias 7 descritas. :e emos notar que o e'tra asamento de protenas intra&celulares, atra s da membrana celular degradada, para a circula!$o perifrica, fornece um meio de detec!$o especfico de les$o e morte tissular usando amostras de sangue. , m6sculo cardaco, por e'emplo, contm uma isoforma especfica da en*ima creatina&fosfoquinase e da protena contrtil troponina> o fgado (e mais especificamente o epitlio do ducto biliar) contm uma isoforma resistente temperatura da en*ima fosfatase alcalina> e os /epat#citos contm transaminases. ) les$o celular irre ers el e a morte celular nesses tecidos se refletem, consequentemente, em um aumento nos n eis de tais protenas no sangue.

*orfologia do dano celular e da necrose

)s clulas sofrem altera!"es bioqumicas e morfol#gicas sequenciais conforme a les$o progride e finalmente sofrem necrose. (odas as influncias estressantes e noci as e'ercem seus efeitos em n el molecular e bioqumico. 5'iste um perodo de tempo entre o incio do estresse e o desen ol imento das altera!"es morfol#gicas da les$o celular ou morte> a dura!$o desse perodo pode ariar com a sensibilidade dos mtodos usados para detectar essas mudan!as. %sando&se tcnicas /istoqumicas e ultra&estruturais, as altera!"es podem ser isuali*adas em minutos ou /oras ap#s uma les$o isqumica> entretanto, pode le ar muito mais tempo (/oras a dias) antes que as altera!"es possam ser istas pela microscopia #tica ou ao e'ame macrosc#pico. 3omo seria de se esperar, as manifesta!"es morfol#gicas da necrose le am mais tempo para se desen ol er do que as do dano re ers el. Por e'emplo, o edema celular uma altera!$o morfol#gica que pode ocorrer em quest$o de minutos. 5ntretanto, altera!"es indistingu eis de morte celular ao microsc#pio #tico n$o ocorrem no microsc#pio at L a J0 /oras ap#s a isquemia total, mas sabemos que a les$o irre ers el ocorre em 02 a H2 minutos.

E%emplos de leso celular e necrose

)p#s termos feito uma bre e re is$o das causas gerais, mecanismos e morfologia da les$o e necrose celular, descre emos, a seguir, algumas formas comuns de les$o celular, ou se7a, les"es /ip#'ica e isqumica, assim como alguns tipos de les$o t#'ica. )pesar de a apoptose contribuir para a morte celular em alguns desses casos, ela possui muitas caractersticas singulares, discutidas mais adiante.

Apoptose
) apoptose a ia de morte celular que indu*ida por um programa intra&celular altamente

regulado, no qual as clulas destinadas a morrer ati am en*imas que degradam seu :+) nuclear e as protenas citoplasmticas. ) membrana plasmtica da clula permanece intacta, mas sua estrutura alterada de forma que a clula apopt#tica s orna um al o primrio de fagocitose. ) clula morte eliminada rapidamente, antes que seu conte6do possa e'tra asar e, desa forma, esse tipo de morte celular n$o desencadeia uma rea!$o inflamat#ria pelo /ospedeiro. 3onsequentemente, a apoptose fundamentalmente diferente da necrose, que caracteri*ada pela perda da integridade da membrana, digest$o en*imtica das clula e que frequentemente desencadeia uma rea!$o do /ospedeiro. 5ntretanto, algumas e*es a apoptose e a necrose coe'istem, podendo ter algumas caractersticas e mecanismos em comum.

espostas su(-celulares leso

)t o momento, o foco em sido a clula como uma unidade. 5ntretanto, determinadas condi!"es est$o associadas com altera!"es distintas nas organelas celulares ou no cito&esqueleto. )lgumas dessas altera!"es coe'istem com as que foram descritas no t#pico sobre dano letal agudo> outras, representam formas mais crAnicas de les$o celular, enquanto outras representam uma adapta!$o com o ob7eti o de manter a /omeostasia. )qui, abordamos somente algumas das rea!"es mais comuns ou interessantes.

Deposies intra-celulares
%ma das manifesta!"es das altera!"es metab#licas nas clulas o ac6mulo intra&celular de quantidades anormais de rias subst9ncias. )s subst9ncias acumuladas pertencem a trs categorias4 (J) um componente celular normal, tal como gua, lipdios, protenas e carboidratos> (0) uma subst9ncia anormal, e'#gena, como um mineral ou produtos infecciosos, ou end#gena, como um produto de uma sntese anormal ou do metabolismo> e (K) um pigmento. 5ssas subst9ncias podem se acumular transitoriamente ou permanentemente, podendo ser in#cuas para as clulas, mas ocasionalmente s$o altamente t#'icas. 5las podem se locali*ar no citoplasma (frequentemente no interior de fago&lisossomos) ou no n6cleo. 5m alguns casos, a clula pode produ*ir a subst9ncia anormal e em outros somente estocar os produtos de processos patol#gicos que ocorrem em outra parte do corpo. Muitos processos resultam em uma deposi!$o intra&celular anormal, mas a maioria das deposi!"es atribuda a trs tipos de anormalidade. J. %ma subst9ncia end#gena normal produ*ida a um ndice normal ou aumentado, mas a elocidade de seu metabolismo inadequada para remo &la. %m e'emplo desse tipo de processo a altera!$o gordurosa que ocorre no fgado de ido ao ac6mulo intra&celular de triglicerdios. ,utro, o aparecimento de gotculas de reabsor!$o de protenas nos t6bulos renais de ido ao aumento da transuda!$o de protenas no glomrulo. 0. %ma subst9ncia end#gena normal ou anormal que se acumula de ido a defeitos genticos ou adquiridos do metabolismo, arma*enamento, transporte ou secre!$o dessas subst9ncias. %m e'emplo o grupo de condi!"es causadas por defeitos genticos de en*imas especficas en ol idas no metabolismo de lipdios e dos carboidratos, resultando na deposi!$o intra& celular dessas subst9ncias, especialmente nos lisossomos. 5ssas doen!as de arma*enamento s$o discutidas no captulo 1. ,utra a deficincia da alfaJ&anti&tripsina, na qual a substitui!$o de um 6nico aminocido na en*ima resulta em defeitos no processo de dobra da protena e ac6mulo da en*ima no retculo endoplasmtica do fgado na forma de inclus"es eosinoflicas (captulo JG). K. %ma subst9ncia e'#gena anormal depositada e se acumula, pois a clula n$o possui as en*imas necessrias para degrad&la nem a /abilidade de transport&la para outros locais. ) deposi!$o de partculas de carbono e subst9ncia qumicas n$o&metaboli* eis, como a slica,

s$o e'emplos desse tipo de altera!$o. Dualquer que se7a a nature*a e a origem da deposi!$o intra&celular, ela implica o arma*enamento de alguns produtos pelas clulas indi idualmente. ?e o e'cesso ocorrer de ido a uma altera!$o sistmica que pode ser controlada, o ac6mulo re ers el. +as doen!as genticas de deposi!$o, o ac6mulo progressi o e as clulas podem se tornar t$o sobrecarregadas que ocorre les$o secundria, le ando, em alguns casos, morte do tecido e do paciente.

#alcificao patolgica
) calcifica!$o patol#gica a deposi!$o anormal de sais de clcio, 7untamente com pequenas quantidades de ferro, magnsio e outros sais minerais nos tecidos. @ um processo comum em rias condi!"es patol#gicas. 5'istem duas formas de calcifica!$o patol#gica. Duando a deposi!$o local, em tecidos que est$o morrendo, c/amada de calcifica!$o distr#fica> ela ocorre apesar de os n eis sricos de clcio serem normais e tambm na ausncia de altera!"es no metabolismo de clcio. Por outro lado, a deposi!$o de sais de clcio em tecidos normais con/ecida como calcifica!$o metastsica e quase sempre resulta de /iper&calcemia secundria a algum dist6rbio no metabolismo do clcio.

En!el.ecimento celular
?/aMespeare pro a elmente foi quem mel/or caracteri*ou o en el/ecimento com sua descri!$o elegante das sete idades do /omem. 5las come!am no momento da concep!$o, en ol em a diferencia!$o e o amadurecimento do organismo e de suas clulas, em alguma poca da ida le a perda progressi a da capacidade funcional, caracterstica do en el/ecimento, e termina com a morte. 3om o en el/ecimento ocorrem altera!"es fisiol#gicas estruturais em praticamente todos os sistemas do corpo. , en el/ecimento indi idual , em grande parte, afetado por fatores genticos, dieta, condi!"es sociais e ocorrncia de doen!as relacionadas ao en el/ecimento, como a aterosclerose, o diabetes e a osteo&artrite. )lm disso, e'istem bastante e idncias de que altera!"es celulares indu*idas pela en el/ecimento s$o um componente importante do en el/ecimento do corpo. +essa se!$o amos abordar o en el/ecimento celular, pois pode representar o ac6mulo, ao longo dos anos, de les"es sub&letais que podem le ar morte celular ou ao menos a uma diminui!$o da capacidade da clula em reagir s les"es. , en el/ecimento celular o resultado de um declnio progressi o na capacidade proliferati a, e no tempo de ida das clulas, e o efeito da e'posi!$o continuada a influncias que resultam no ac6mulo progressi o de danos celulares e moleculares. 5sses processos s$o re istos a seguir. Alteraes estruturais e (io&umicas do en!el.ecimento celular . <rias fun!"es celulares diminuem progressi amente com a idade. ) fosforila!$o o'idati a das mitocAndrias est redu*ida, assim como a sntese de cidos nucleicos e de protenas estruturais e en*imticas, receptores celulares e fatores de transcri!$o. ) capacidade das clulas en el/ecidas em captar nutrientes e reparar les"es cromossAmicas est redu*ida. )s altera!"es morfol#gicas nas clulas en el/ecidas incluem n6cleos irregulares e anormalmente lobulados, mitocAndrias pleom#rficas com ac6olos, redu!$o do retculo endoplasmtico e aparel/o de Nolgi distorcido. 3oncomitantemente, e'iste um ac6mulo constante de lipofuscina que, como 7 foi isto, representa um produto da pero'ida!$o lipdica e e idncia de les$o o'idati a> aumento dos produtos finais da glica!$o resultantes da glicolisa!$o n$o&en*imtica e que s$o capa*es de fa*er liga!"es cru*adas com protenas ad7acentes> e o ac6mulo de protenas incorretamente dobradas. , papel da les$o o'idati a discutido mais adiante. , aumento dos produtos finais da glica!$o importante na

patogenia do diabetes melito, sendo abordado no captulo 0L, mas tambm podem ser importantes no en el/ecimento. Por e'emplo, a glicolisa!$o das protenas do cristalino relacionadas ao en el/ecimento pode ser a base das cataratas senis. ) nature*a das protenas incorretamente dobradas 7 foi discutida nesse captulo. En!el.ecimento do processo de multiplicao. , conceito de que as clulas tm uma capacidade limitada para se multiplicarem foi desen ol ido a partir de um modelo simples de en el/ecimento. Duando fibroblastos /umanos normais s$o postos em cultura de tecidos, eles apresentam um potencial limitado de di is$o. )s clulas de crian!as se multiplicam mais do que as clulas de pessoas mais el/as. Por outro lado, as clulas de pacientes com sndrome de Oerner, uma doen!a rara caracteri*ada pelo en el/ecimento precoce, apresentam uma redu!$o acentuada da sobre ida in vitro. )p#s um n6mero fi'o de di is"es, as clulas estacionam em estgio terminal sem capacidade de se di idir, con/ecido como senescncia celular. ,correm rias altera!"es na e'press$o dos genes durante o en el/ecimento celular, mas a quest$o principal determinar quais s$o as causas e quais s$o os efeitos da senescncia celular. Por e'emplo, algumas das protenas que inibem a progress$o do ciclo de crescimento celular (detal/ado no captulo P) como os produtos dos genes inibidores da ciclinocinase (e.g., p0J) se e'pressam e'cessi amente nas clulas senescentes. ) maneira como as clulas em prolifera!$o podem contar o n6mero de di is"es est sendo in estigado. %m poss el mecanismo que a cada di is$o celular ocorra uma replica!$o incompleta das e'tremidades do cromossomo (encurtamento telomrico) o que le a, em 6ltima inst9ncia, parada do ciclo celular. (elAmeros s$o pequenas sequncias repetidas de :+) ((()NNN) presentes nas e'tremidades dos cromossomos, sendo importantes para assegurar a replica!$o completa dessas e proteg&las da fus$o ou da degrada!$o. Duando as clulas somticas se multiplicam, uma pequena por!$o do telAmero n$o duplicada, tornando&se progressi amente mais curtos. 3onforme os telAmeros encurtam, as e'tremidades dos cromossomos n$o podem mais ser protegidas e s$o istas como :+) enfraquecido, dando o sinal para que o ciclo celular se7a interrompido. , comprimento dos telAmeros normalmente mantido pela adi!$o de nucleotdeos mediada pela en*ima telomerase. ) telomerase um comple'o R+)&protena especiali*ado que usa seu pr#prio R+) como molde para adicionar nucleotdeos s e'tremidades dos cromossomos. ) ati idade da telomerase inibida por protenas reguladoras que restringem o alongamento do telAmero fornecendo, assim, um mecanismo de detec!$o do comprimento. ) sua ati idade se e'pressa nas clulas germinati as e est presente, em n eis bai'os, nas clulas tronco, mas geralmente encontra&se ausente na maioria dos tecidos somticos. 3onsequentemente, conforme as clulas en el/ecem, seus telAmeros ficam progressi amente mais curtos at que interrompem o ciclo celular, resultando na incapacidade de gerar no as clulas para substituir as que foram danificadas. Por outro lado, nas clulas cancerosas imortais, a telomerase reati ada e os telAmeros n$o encurtam, sugerindo que o alongamento dos telAmeros possa ser uma etapa importante possi elmente essencial na forma!$o do tumor. )pesar dessas obser a!"es fascinantes, a liga!$o entre a ati idade da telomerase e o comprimento dos telAmeros com o en el/ecimento e o c9ncer ainda precisam ser determinadas mais precisamente. /enes &ue influenciam o processo de en!el.ecimento. 5studos feitos na Drosophila, C. elegans e em camundongos est$o rele ando a e'istncia de genes que influenciam o processo de en el/ecimento. %m grupo interessante de genes en ol e a ia insulinaQfator de crescimento semel/ante insulina do tipo J. ) redu!$o da sinali*a!$o atra s do ;N8&J resultante da redu!$o da ingest$o cal#rica ou de muta!"es no receptor resultam no prolongamento da ida do C. elegans. ) sinali*a!$o a 7usante do receptor do ;N8&J en ol e rias cinases e pode impedir a e'press$o de determinados genes estimulando, assim, o en el/ecimento. 5studos em seres /umanos com en el/ecimento precoce tambm est$o estabelecendo o conceito fundamental de que o en el/ecimento n$o um processo ao acado, mas regulado por genes, receptores e sinais especficos. Ac'mulo de danos gen)ticos e meta(licos . )lm da import9ncia do tempo e do rel#gio

gentico, o tempo de ida da clula tambm pode ser determinado pelo equilbrio que e'iste entre o dano celular resultante de e entos metab#licos que ocorrem na clula e as respostas moleculares que podem repar&los. , tempo de ida de animais pequenos geralmente menor e sua ta'a de metabolismo mais rpida, sugerindo que o tempo de ida de uma espcie limitado por um consumo metab#lico fi'o durante sua ida. )s espcies reati as de o'ignio representam um grupo de subst9ncias deri adas do metabolismo celular normal. 3omo 7 foi isto, esses sub&produtos da fosforila!$o o'idati a causam modifica!"es co alentes nas protenas, lipdios e cidos nucleicos. ) e'tens$o do dano o'idati o, que aumenta conforme o organismo en el/ece, pode ser um componente importante da senescncia, e o ac6mulo de lipofuscina nas clulas considerado como uma indica!$o de tal dano. )s obser a!"es seguintes s$o compat eis com essa /ip#tese4 (J) a aria!$o da longe idade entre as diferentes espcies in ersamente proporcional ta'a de gera!$o do 9nion super#'ido pela mitocAndria e (0) com a e'press$o e'agerada das en*imas antio'idati as dismutase super#'ido (?,:) e a catalase aumenta o tempo de ida de formas transgnicas de Droshophila. )ssim, parte do mecanismo que determina o en el/ecimento pode ser o dano cumulati o que gerado por sub&produtos t#'icos do metabolismo, tais como os radicais de o'ignio. , aumento do dano o'idati o pode ser consequncia da e'posi!$o ambiental repetiti a de influncias como a radia!$o ioni*ante, redu!$o progressi a dos mecanismos de defesa anti& o'idantes (e.g., itamina 5, glutationa pero'idase) ou ambos. <rias respostas protetoras contrabalan!am o dano progressi o das clulas, e uma das mais importantes o recon/ecimento e reparo de danos no :+). )pesar de a maior parte do dano ao :+) ser reparada por en*imas end#genas especficas, alguns danos persistem e se acumulam conforme a clula en el/ece. <rias e idncias indicam a import9ncia do reparo do :+) no processo de en el/ecimento. Pacientes com a sndrome de Oerner apresentam en el/ecimento prematuro e o produto do gene defeituoso uma :+) /elicase uma protena en ol ida na replica!$o e reparo do :+) e outras fun!"es que requerem que o :+) se7a desenrolado. %m defeito nessa en*ima causa um ac6mulo rpido de danos cromossAmicos que imitam as les"es que normalmente se acumulam durante o processo de en el/ecimento celular. ) instabilidade gentica nas clulas somticas tambm caracterstica de outra desordem, na qual os pacientes apresentam uma ta'a acentuada de algumas manifesta!"es do en el/ecimento, como a ata'ia&telangiectasia, cu7o gene que sofreu muta!$o codifica uma protena en ol ida no reparo da dis7un!$o da dupla /lice do :+) (captulo P). 5studos en ol endo espcies mutantes de fungo em desen ol imento e da C. elegans demonstram que a e'pectati a de ida aumentada se as respostas a dano ao :+) s$o estimuladas. )ssim, o equilbrio entre o dano metab#lico cumulati o e a resposta a ele podem determinar a ta'a de en el/ecimento. +esse cenrio, o en el/ecimento pode ser adiado, diminuindo&se o ac6mulo de danos ou aumentando&se as respostas a esses danos. +$o apenas o :+) danificado que se acumula nas clulas conforme elas en el/ecem> organelas danificadas tambm se acumulam. 5m parte, isso pode ser o resultado do declnio da fun!$o do proteossoma, o mecanismo proteoltico que ser e para eliminar protenas anormais e indese7adas. Para concluir, e idente que as di ersas formas de danos e adapta!"es celulares descritas nesse captulo abrangem um amplo espectro que incluem as adapta!"es de taman/o, crescimento e fun!"es celulares> as formas re ers eis e irre ers eis de les$o celular aguda> a morte celular regulada pela apoptose> as altera!"es patol#gicas nas organelas celulares> e as formas menos nefastas de deposi!"es intra&celulares, incluindo os pigmentos. (odas essas altera!"es s$o mencionadas ao longo deste li ro pois todas as les"es aos #rg$os e as consequentes doen!as clnicas urgem de altera!"es na estrutura e fun!$o das clulas.