21.

RINICHIUL I MEDICAMENTELE

Numeroase medicamente i metaboliii lor sunt eliminai prin rinichi, fie prin filtrare
glomerular, fie prin secreie tubular sau prin combinarea ambelor mecanisme. n anumite
condiii patologice (insuficien renal acut, insuficien renal cronic, pacieni hemodializai)
sau fiziologice (vrst naintat, situaie n care populaia nefronic este redus), tratamentul cu
anumite medicamente va trebui adaptat. Aceasta se poate realiza fie prin diminuarea dozei /
priz, fie prin alungirea intervalului dintre prizele de medicamente.

I. Vulnerabilitatea rinichiului fa de medicamente este explicat de:
1. Vascularizaia bogat a rinichiului
Fluxul sangvin renal (FSR) reprezint 20% din debitul cardiac (DC), n timp ce esutul
renal reprezint< 1% din greutatea corporal. Raportul FSR /masa de esut (4 ml/g) este
crescut, n special n cortex care primete > 90% din FSR i este cel mai expus la
substanele nefrotoxice
2. Consum mare de oxigen: acesta explic sensibilitatea rinichiului la agenii care produc
anoxie tisular
3. Implicarea rinichiului n numeroase activiti enzimatice
4. Capilarele glomerulare reprezint suprafaa de filtrare cea mai ntins i au presiunea de
filtrare cea mai crescut din toate sistemele capilare ale organismului
5. Prin mecanismul de contracurent n regiunea papilo-medular, concentraia substanelor
dizolvate este foarte crescut (analgezice)
6. Cantitatea de substane toxice din circulaia rinichiului este superioar aceleia care
traverseaz alte organe.

II. Medicamentele pot determina:
atingeri toxice directe
reacie inflamatorie imuno-alergic a interstiiului sau, mai rar, a glomerulului sub forma
unei glomerulonefrite sau a unei angeite de hipersensibilitate
anumite substane pot antrena o cristalurie sau precipit n lumenul tubular
unele medicamente pot avea consecine funcionale asupra hemodinamicii renale.
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
Metabolismul medicamentelor este profund modificat n toate etapele de transformare la
pacientul cu insuficien renal, hemodializat sau nu.
Complexitatea acestor pacieni i prezena frecvent a comorbiditilor impun asocieri
medicamentoase care pot s cumuleze sau s antagonizeze efectele lor secundare.

III. Aciunea i metabolismul medicamentelor
Insuficiena renal poate modifica cinetica medicamentelor, intervenind n toate stadiile
lor de aciune n organism:
- absorbia digestiv
- distribuia (transport i difuziune)
- metabolismul
- sensibilitatea receptorilor
- eliminare

1. Absorbia
In administrarea oral, absorbia unui medicament depinde de caracteristicile fizico-chimice
ale moleculei (hidrosolubilitate sau liposolubilitate, gradul de hidratare, pH stomacal,etc). n
insuficiena renal absorbia digestiv este puin sau deloc modificat. Totui, unele prescripii
medicamentoase, curent utilizate la insuficienii renali, pot perturba mult absorbia digestiv a
medicamentelor: geluri de aluminiu, sruri de calciu, rine schimbtoare de ioni, pansamente
gastrice.

2. Distribuia
Dup ce medicamentul a ptruns n compartimentul sangvin, acesta este vehiculat n
organism sub dou forme:
- forma legat de elementele figurate i proteinele plasmatice
- forma liber, nefixat, singura capabil s difuzeze n esuturi i s fie eliminat. Aceast
fraciune liber corespunde fraciunii farmacologic active.
Legtura cu proteinele plasmatice limiteaz activitatea, toxicitatea i eliminarea principiului
activ.
Volumul de distribuie
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
Medicamentul difuzeaz n diferite organe i esuturi din organism, n funcie de
importana irigrii lor i a lipofiliei substanei. Volumul de distribuie poate varia n funcie de
anumite stri fiziologice (vrst, obezitate, sarcin) sau patologice (insuficiena hepatic, renal,
cardiac sau maladii inflamatorii).
In insuficiena renal (IR) legtura cu proteinele plasmatice este diminuat, pentru cea
mai mare parte din medicamente (atingere renal sever, sindrom nefrotic) vezi Tabel 1.


Difuziunea unui medicament n organism poate fi modificat la uremic cnd spaiile de
difuziune au suferit modificri. Astfel, anemia joac un rol important pentru anumite substane
care penetreaz n hematii (ex: pentru gentamicin, anumii autori au artat creterea
concentraiei plasmatice cnd hematocritul scade) La fel, modificrile spaiilor lichidiene n
tulburrile de hidratare (deshidratare sau hiperhidratare) pot modifica volumul de distribuie.

3. Metabolismul
Majoritatea medicamentelor sufer n organism fenomene metabolice a cror finalitate
este de a crete hidrofilia moleculei pentru a favoriza eliminarea lor. Aceste reacii enzimatice
sunt n principal hepatice: reacii de oxidare, reducere, hidroliz, conjugare (sulfatare, acetilare).
Majoritatea proceselor de oxidare i glicuronoconjugarea nu sunt modifcate n IR. n IR este
ncetinit acetilarea care intervine n metabolismul diverselor medicamente: sulfamide,
izoniazida i hidralazina. Insuficiena renal modific de asemenea procesul de hidroliz, ceea ce
explic ncetinirea inactivrii procainei i a anestezicelor locale, la uremic.

4. Sensibilitatea la receptori
Fixarea substanei sau a unui metabolit activ pe o macromolecul membranar specific
este responsabil de activitatea farmacologic. Aceast activitate variaz dup afinitatea fa de
receptori, gradul de reversibilitate a legturii, cantitatea din principiu sau metabolitul activ,
numrul de receptori.
La uremic s-a observat o exagerare a efectelor anumitor medicamente, chiar n absena
acumulrii lor n organism, sau a modificrii legturii cu proteinele plasmatice. Aceasta s-ar
putea explica printr-o cretere a sensibilitii anumitor receptori farmacologici.
Loc pt. Tabelul I
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
Narcoticele i sedativele (fenobarbitalul i clorpromazina) au, la insuficienii renali, o
aciune mai profund i mai prelungit dect la subiectul normal. Se observ deasemeni o
sensibilitate marcat la aciunea hipoglicemiant a sulfonilureei, n absena oricrei retenii a
medicamentului; aceasta ar putea fi explicat printr-o diminuare a mecanismelor de rspuns la
stimuli hipoglicemiani.

5. Eliminarea
Ficatul i rinichiul sunt cele dou ci principale de eliminare a unui medicament.
Eliminarea renal a unui medicament poate fi apreciat prin demi-viaa sa, definit ca timpul
necesar pentru diminuarea la jumtate a concentraiei plasmatice a principiului activ. Ea se
coreleaz cu constanta de eliminare Ke.
Eliminarea renal a medicamentelor i metaboliilor lor se efectueaz prin diferite
mecanisme:
- filtrare glomerular, intereseaz doar fracia liber: (ex: manitol);
- reabsorbia tubular pasiv, (ex: salicilai);
- secreie tubular activ (ex: beta-lactamine).
n funcie de procesele implicate n eliminarea renal, clearance-ul medicamentului va
putea fi inferior (FG + reabsorbie tubular) sau superior (FG + secreie tubular reabsorbie
tubular) clearance-ului de creatinin.
n insuficiena renal, clearance-ul medicamentelor cu eliminare urinar diminu, n
funcie de scderea FG. n absena adaptrii tratamentului, n caz de IR, se produce o acumulare
plasmatic i tisular de medicament, adesea urmat de efecte secundare toxice. Cunoscnd
valoarea FG, se poate cunoate, pentru un medicament dat, cu ajutorul nomogramelor, constanta
sa de eliminare i demi-viaa sa plasmatic i adapta astfel posologia medicamentului n funcie
de gradul IR.

IV. Medicamentele i epuraia extrarenal (EER)
Diferitele procedee de EER au o eficacitate diferit. n plus, valorile de eliminare variaz
n funcie de dializoarele utilizate, permeabilitatea membranei i debitele sangvine i dializatul.
n cursul dializei, moleculele din soluie prsesc compartimentul sangvin prin difuziune,
traversnd o membran semipermeabil, dup un gradient de concentraie. Peritoneul, din cauza
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
unui flux sangvin i de dializat slab (i nu datorit unei permeabiliti membranare reduse) nu
permite s depeasc un clearance de 8 ml/min n dializa peritoneal (DP). Diferena de
eficacitate este frapant dac se compar DP cu HD convenional pe membran celulozic.
Trebuie s inem cont ns c DP este o metod continu, n timp ce o edin de HD nu dureaz
dect 4-6 ore. Membranele nalt permeabile i dializa cu flux mare permit creterea clearance-
ului medicamentelor cu greutate molecular mare. Schimburile convective sunt n mod particular
importante n ceea ce privete moleculele mari, care sunt cel mai bine epurate prin hemofiltrare
i hemodiafiltrare.
n general, moleculele excretate n principal prin FG au un clearance crescut n dializ.
Acelea care necesit un transport sau un metabolism tubular au un clearance mult mai dificil de
estimat. Un medicament este considerat dializabil dac EER permite s se elimine ntr-un timp
destul de scurt un procentaj important din doza administrat. Cnd se fac prescripii la pacientul
dializat trebuie avut n vedere vrsta, spaiul de distribuie, legtura cu proteinele plasmatice,
insuficiena hepatic, metabolismul i clearance-ul extrarenal.
ntr-un numr de cazuri, n particular n cazul antibioticelor, eliminarea excesiv n
cursul edinei de dializ impune prescrierea la sfritul edinei, eventual ghidat printr-un dozaj
plasmatic rezidual al medicamentului. Trebuie reinut c o legtur forte cu proteinele plasmatice
mpiedic eliminarea unui medicament prin EER. La fel, un medicament care penetreaz rapid n
spaiul extravascular dup administrarea sa nu va putea fi dializat.
Intolerana medicamentoas se poate manifesta imediat ce clearance-ul de creatinin este
<50 ml/min, cu un risc care devine major n stadiul de IR terminal.
Regulile de prescriere trebuie s urmreasc evitarea accidentelor toxice i asigurarea
eficacitii terapeutice. Pentru aceasta este necesar:
- evaluarea gradului insuficienei renale
- supravegherea, dac este posibil, a nivelelor serice ale medicamentului (aminozide,
digitalice), msurnd vrful de concentraie i nivelul rezidual
- n caz de pluriterapie, cercetarea sistematic a eventualelor interaciuni medicamentoase
- s se aplice aceleai principii la subiecii vrstnici.

Adaptarea posologiei la insuficientul renal
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
La iniierea tratamentului poate fi administrat pacientului doza de ncrcare obinuit.
Adaptarea ulterioar a posologiei se face n dou modaliti:
- metoda dozei: diminuarea dozei administrate n funcie de diminuarea clearance-ului, cu
intervalul de administrare pstrat
- metoda intervalului: doza unitar conservat, dar cu creterea intervalului ntre dou
administrri.
Cele dou metode (doza i intervalul) dau rezultate identice. Alegerea metodei este ghidat dup
modul de aciune a medicamentului.
Pentru medicamente al cror efect terapeutic este legat de concentraiile plasmatice, un
gradient important ntre extremele de concentraie antreneaz o mare variaie a efectului, ceea ce
constituie, n anumite cazuri, un inconvenient evident (ex: anti HTA, anticoagulante,
hipoglicemiante). n aceste condiii, metoda dozei care diminu gradientul de concentraie i deci
variaiile efectului, este optimal. n schimb, diminuarea gradientului de concentraie este
defavorabil n cazul medicamentelor care acioneaz prin intermedierea picurilor de concentraie
crescute, de exemplu anumite antibiotice cu efect doz dependent. n aceste cazuri, metoda
intervalului, care respect gradientele de concentraie, este preferabil.
Atunci cnd este posibil, se recomand. supravegherea nivelurilor serice ale
medicamentelor. Reevaluarea strns a dozelor de medicamente va fi cu att mai strict, cu ct
disfuncia renal este mai sever, durata tratamentului este prelungit sau cnd exist co-
medicaie susceptibil de a induce interaciuni medicamentoase. Efectele secundare ale
medicamentelor n insuficien renal trebuiesc cercetate sistematic n caz de:
- creterea reteniei azotate n condiiile unor tratamente cu corticoizi i cu cicline (exceptnd
doxiciclina i minociclina) fr modificarea filtrrii glomerulare
- antihipertensive ca beta blocantele care pot provoca hipotensiune. IEC sunt n general bine
tolerai n afara cazurilor de stenoz de arter renal bilateral sau stenoz unilateral pe
rinichi unic funcional i n caz de deshidratare i hipovolemie (insuficien cardiac,
sindrom nefrotic, ciroz, hemoragie). IEC pot s scad debitul filtrrii glomerulare. n aceste
circumstane, exist o stimulare a sistemului renin-angiotensin, angiotensina II are efect
vasoconstrictor asupra arteriolelor eferente, prezervnd debitul filtrrii glomerulare. IEC
inhib aceast reglare fiziologic i pot antrena o insuficien renal funcional
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
- antiinflamatoarele nesteroidiene pot agrava rapid o IR minim, mai ales la un subiect vrstnic
i n caz de hipovolemie. Ele acioneaz prin inhibiia sistemului prostaglandinelor.
Efecte metabolice nedorite: hiponatremie, suprancrcare sodat (rini schimbtoare de
ioni), hiperkaliemie (spironolacton), hipoglicemie (sulfoniluree), acidoz lactic (biguanidin).
Efecte extra-renale, n special neuro-sensoriale: encefalopatie cu dizartrie, mioclonii, tulburri
confuzionale (metoclopramida), crize convulsive, sindroame extrapiramidale (amikacin),
miopatii (clofibrat), ototoxicitate (gentamicin), neuropatie (colchicin). Administrarea oricrui
medicament la pacienii cu insuficien renal cronic trebuie s fie precedat de o informare
corect a medicului asupra eventualelor efecte nedorite sau reacii adverse posibile; informaiile
vor fi transmise intr.-o form inteligibil pacientului.

V. Medicamentele pot determina n anumite condiii, apariia unor nefropatii
medicamentoase.
O nefropatie medicamentoas poate fi evocat n faa unei insuficiene renale acute sau
cronice. Toate structurile rinichiului pot fi atinse n cursul nefropatiilor medicamentoase.
Medicamentele acioneaz prin toxicitate direct, prin mecanism imuno-alergic, prin obstruce
tubular i/sau diminuarea debitului sangvin renal.

1. Nefropatii glomerulare medicamentoase (vezi cap Nefropatii glomerulare)

a) Glomerulonefrita extra-membranoas
Este vorba de glomerulopatii extramembranoase, prin depozite de complexe Ag/Ac pe
versantul extern al MBG. Pot aprea dup: sruri de aur, D-penicilamina, captopril, sruri de
mercur. Leziunile pot regresa la oprirea medicamentului.
b) Nefropatii glomerulare cu leziuni glomerulare minime
Pot complica tratamentele cu antiinflamatoare nesteroide, care de obicei asociaz un
sindrom nefrotic i o IRA cu diurez conservat. Regreseaz la oprirea tratamentului.

2. Nefropatii tubulo-interstiiale acute
Necroz tubular acut prin efect toxic direct:
Produi de contrast iodai
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
Sunt responsabili de IRA, dup colecistografie, UIV, angiografie renal sau extrarenal,
scanner cu injecia de produi de contrast. Apariia IRA este favorizat de utilizarea unor doze
mari de produs de contrast sau prin existena unei insuficiene renale preexistente, mai ales la
subiecii cu diabet, mielom sau amiloidoz renal. n aceste cazuri IR este frecvent oligo-anuric
i nu totdeauna reversibil. Este necesar uneori epurarea extrarenal. Corecia oricrei forme de
deshidratare ar diminua riscul, mai ales la diabetici i la subiecii normali; administrarea de N-
acetil-cistein n preziua examenului i n ziua investigaiei ar evita riscul de apariie a IRA.(vezi
cap. IRA)
Antibiotice nefrotoxice, responsabile de NTA:
- aminoglicozide: n particular neomicina, kanamicina i n grad mai mic gentamicina,
tobramicina, amikacina. Streptomicina este cel mai puin nefrotoxic. Efectele nefrotoxice
apar cel mai frecvent n caz de tratament prelungit, cu doze mari, n caz de IR preexistent i
de deshidratare. Dup oprirea tratamentului leziunile regreseaz lent, dar complet.
Recomadri pentru prevenirea nefrotoxicitii aminozidelor:
- priz unic zilnic (gentamicin, netilmicin, amikacin)
- reducere la maximum a numrului de zile de tratament
- evitarea administrrii concomitente de medicamente nefrotoxice
- adaptarea posologiei la Cl calculat de creatinin.
- Cefalosporine (n special cephalotine), singur sau asociat cu gentamicina n infeciile
severe.
- Rifampicina este cel mai frecvent responsabil de NTA, n cursul tratamentului discontinuu;
atingerea renal este reversibil la oprirea tratamentului
- Cisplatina: toxicitatea este doz dependent, este relativ frecvent, adesea latent, marcat
prin diminuarea Cl de creatinin, hipomagneziemie, i hipocalcemie prin pierdere urinar de
calciu. Toxicitatea este crescut prin asociere cu aminozide i diminuat prin hiperhidratare.
Obstrucia tubular poate complica unele tratamente prin:
- Sulfamide: tratamentul preventiv const n asigurarea unei diureze abundente i alcalinizare
- Chimioterapie antileucemic
- uricozurice
- acyclovir
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
Atingere imun-alergic (interstiiu): ampicilina, meticilina, rifampicina, AINS,
sulfamide
Clinic, debutul este ntrziat n raport cu priza de medicament, marcat prin dureri lombare,
uneori hematurie macroscopic, proteinurie, uneori abundent, apoi IR cu/fr oligurie. Frecvent
se asociaz semne extrarenale: erupie cutanat, febr, eozinofilie sangvin, uneori icter.
Prognosticul este cel mai frecvent favorabil dup oprirea tratamentului.(vezi cap. Nefropatii
tubulo-interstiiale)
Nefropatii vasculare
Mitomicina C, ciclosporina, tacrolimus, sau quininele pot antrena apariia unui sindrom
hemolitic-uremic (SHU), asociind o IR cu hemoliz i trombocitopenie. Se impune oprirea
medicamentului. Cel mai frecvent vindecarea se face cu sechele (IRC moderat), uneori funcia
renal sever i ireversibil alterat (IRC terminal).

Bibliografie
Berhand Y, Dussol B. Nephrologie, Elsevier Paris 1999
Daugirdas J T, Blake PG, Ing TS (eds). Handbook of Dialysis (4th ed). Lippincott, Philadelphia 2005.
Gabardi S, Abramson S. Drug dosing in chronic kidney disease. Med Clin North Am 2005 May; 89(3) :649-
87.
Olyaei A, Mattos AM, Bennett W. Principles of drug dosing and prescribing in renal failure. In:
Comprehensive Clinical Nephrology (2
nd
ed). Richard J . J ohnson, J ohn Feehally (eds). Mosby, Edinburg
2003

M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
Tabel 1. Principalele medicamente a cror legare de proteinele plasmatice este diminuat
n insuficiena renal

Beta-lactamine Furosemid Warfarine
Digitalice Insulina Nifedipin
Sulfametoxazol Morfina Propanolol
Barbiturice Fenilbutazon Sulfadiazin
Fibrai Acid valproic Pentobarbital
Diazepam Salicilai Triamteren
Diazoxid Tiroxin Doxycycline

M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e