Professional Documents
Culture Documents
1. TOKSYKOLOGIA ............................................................................................. 2
2. PENICYLINY........................................................................................................................ 11
3. CHEMIOTERAPIA NOWOTWORÓW.................................................................................. 12
4. UKŁAD WEGETATYWNY.................................................................................................... 13
5. SPAZMOLITYKI ................................................................................................................... 31
5.2. SPAZMOLITYKI BEZPOŚREDNIE.............................................................................................31
5.3. SPAZMOLITYKI POŚREDNIE ....................................................................................................33
(ANESTETYKI LOKALNE)......................................................................................................... 45
11.LEKI PSYCHOTROPOWE.................................................................................................... 50
1
1. TOKSYKOLOGIA
1.1. PODZIAŁ ZATRUĆ
A. Zatrucia umyślne
1. Samobójstwa lub próby samobójcze
2. Zabójstwa
3. Umyślne podawanie trucizny w celu spowodowania rozstroju zdrowia
4. Umyślne podawanie trucizny w celu wywołania poronienia
5. Toksykomania (nałóg)
A. Zatrucia nieumyślne
1. Zatrucia zawodowe (przemysłowe)
2. Zatrucia ekonomiczne
3. Zatrucia medyczne (jatrogenne)
• oczyszczanie pozanerkowe
przetaczanie wymienne krwi
Wskazania :
zatrucia powodujące masywną hemolizę
zatrucia substancjami wywołującymi methemoglobinemię, gdy stężenie
methemoglobiny przekracza 60%
masywne zatrucia związkami chromu
dializa otrzewnowa i hemodializa – jest to zabieg stosowany bardzo często w
zatruciach. W zabiegu tym wykorzystuje się jamę otrzewnową pacjenta lub sztuczną
nerkę. Istota zabiegu polega na wymianie mało- i średniocząsteczkowych składników,
przechodzących z osocza chorego do płynu dializacyjnego.
Zabiegu tego nie można wykonywać u pacjentów z hipotonią.
hemoperfuzja – jest to zabieg polegający na przepływie krwi pacjenta przez kolumny
absorpcyjne. Hemoperfuzja jest równie skuteczna jak dializa otrzewnowa i
hemodializa.
plazmafereza – jest to zabieg polegający na wymianie lub oczyszczeniu osocza z
równoczesnym odzyskaniem komórek krwi w całości. Plazmafereza jest skuteczna w
zatruciach barbituranami, chinidyną, chloramfenikolem, solami chromu,
difenylohydantoiną. Jest to najskuteczniejsza metoda w usuwaniu bardzo toksycznego
pestycydu o nazwie Paraquat.
Wykonywanie zabiegów swoistych polega na podawaniu swoistych odtrutek, które mają za
zadanie usunąć truciznę z organizmu.
Do odtrutek swoistych zaliczamy :
1. Związki chelatujące (BAL)
Przykładem takiego związku jest dwumerkaptopropanol, który był początkowo stosowany
do chelatowania luizytu zawierającego arsen, a następnie znalazł zastosowanie w zatruciach
parami rtęci metalicznej oraz solami rtęci, bizmutu, miedzi, chromu, arsenu.
Dwumerkaptopropanol może być podawany tylko domięśniowo, ponieważ dobrze
rozpuszcza się w tłuszczach.
Kompleks BAL + rtęć nie tylko wydala się przez nerki, ale także odkłada się w tkance
mózgowej, działając neurotoksycznie.
Pochodne dimerkaprolu – związki dwutidowe (DMPS – Unithiol , DMS) są rozpuszczalne
w wodzie i nie tworzą kompleksów odkładających się w tkance mózgowej. Są one mniej
toksyczne od dimerkaprolu, co powoduje, że są one lepsze i częściej stosowane niż BAL.
2. Chelaton (EDTA) – jest to sól CaNa2 kwasu etylenodwuaminoczterooctowego. Ma on
właściwości wymiennika jonowego. Wprowadza w miejsce wapnia metal, który łącząc się z
kwasem etylenodwuaminoczterooctowym tworzy nietoksyczny związek wydalany przez
nerki. Dzięki temu można wydalić z organizmu 30-40 razy więcej jonów metali, niż w
warunkach prawidłowych.
Chelaton nie działa w zatruciach rtęcią i arsenem.
3. Penicylamina (Cuprenil) – jest to związek chelatujący jony miedzi, ołowiu, kobaltu, cynku
i rtęci. Penicylamina wiąże te jony ze swoją grupą tiolową. Podczas jej stosowania należy
równolegle podawać witaminę B6 .
4
4. Deferoksamina (Desferal) – jest to odtrutka stosowana w zatruciu związkami żelaza.
Deferoksamina łączy się z jonem Fe+3 , w wyniku czego powstaje dobrze rozpuszczalna w
wodzie ferroksamina. Do przewodu pokarmowego deferoksaminę należy podawać
wyłącznie z węglem aktywowanym.
Wskazaniem do stosowania deferoksaminy jest stężenie żelaza w surowicy powyżej 500 µg
%, a u dzieci i kobiet w ciąży powyżej 300 µg %.
Deferoksamina powoduje różowe zabarwienie moczu.
Nie zaleca się ciągłego podawania powyżej 24 godzin, ponieważ może to spowodować
ARDS.
Siarczan protaminy – jest to związek zobojętniający heparynę. Jednorazowa dawka
maksymalna
do 50 mg. 1 mg siarczanu protaminy unieczynnia 100 jednostek heparyny (100 j.=1mg). W
praktyce podaje się 50% wyliczonej dawki protaminy, ponieważ organizm sam również
unieczynnia heparynę
Fizostygmina – jest to lek stosowany w zatruciu etanolem, ale podstawowym wskazaniem do
jego stosowania są zespoły cholinolityczne po spożyciu Aviomarinu, atropiny, muchomorów,
leków przeciwdepresyjnych.
Zespoły cholinolityczne dzielimy na :
• zespół cholinolityczny ośrodkowy – jego objawy to : nadmierna pobudliwość,
wzmożona ruchliwość, strach, halucynacje, drgawki, zaburzenia orientacji, majaczenie,
otępienie, śpiączka.
• zespół cholinolityczny obwodowy – jego objawy to : zaczerwienienie skóry, suchość
skóry, hipertermia, osłabienie perystaltyki jelit, zatrzymanie moczu, zaburzenia rytmu
serca, tachykardia, mydriasis, nieskoordynowane ruchy.
1. Flumazenil (Anexate) – jest to swoisty antagonista receptora benzodiazepinowego,
sprzężonego z receptorem GABA. Flumazenil jest stosowany w zatruciach pochodnymi
benzodiazepiny i lekami nasennymi z grupy cyklopironu.
2. N-acetylocysteina – jest ona donorem glutationu i stosuje się ją w zatruciu paracetamolem
(zażycie powyżej 8 g paracetamolu przez dorosłego).
3. Nalokson (Narcan) – jest to swoisty antagonista receptorów opioidowych, stosowany w
zatruciach opiatami (morfina, heroina, “kompot”). Nalokson znosi ośrodkowe i obwodowe
działanie tych związków.
Wchłania się po podaniu i.v., i.m., s.c..
4. Alkohol etylowy – stosowany jest w zatruciu metanolem i glikolem etylenowym
(“Borygo”). Stosuje się go i.v., w dawce 50 ml 76% etanolu w 500 ml 5% glukozy.
5. Antytoksyna jadu żmii – jest ona podawana w ciężkich zatruciach jadem żmii
zygzakowatej.
6. Digitalis – Antidot (Fab) – są to przeciwciała neutralizujące działanie preparatów
naparstnicy. Są one stosowane w zatruciu tymi lekami.
7. Witamina B6 – jest ona stosowana w zatruciu izoniazydem (INH).
8. Witamina K – jest ona stosowana w zatruciach doustnymi antykoagulantami i w zatruciach
“czerwoną” trutką na szczury.
9. Preparaty wapnia (Calcium gluconicum, Calcium chloratum) – są one stosowane w
zatruciach inhibitorami kanału wapniowego (werapamil, diltiazem) oraz w zatruciach
doustnych lub wziewnych związkami fluoru.
10. Witamina C i błękit metylenowy – są stosowane w zatruciach związkami
methemoglobinotwórczymi.
11. Atropina – jest ona stosowana w zatruciach związkami fosforoorganicznymi (pestycydy,
gazy bojowe) i karbaminianami (pestycydy).
5
1.3. TOKSYKOLOGIA SZCZEGÓŁOWA
Do grupy tej należą głównie zatrucia metanolem, etanolem i propanolem. Alkohole te działają
depresyjnie na CUN, a ich siła działania rośnie wraz z liczbą atomów węgla, do 8 węgli w
cząsteczce, a następnie zaczyna maleć.
1. METANOL
Jest to związek, który szybko się wchłania i gromadzi w tkankach proporcjonalnie do ich
uwodnienia (najwięcej metanolu gromadzi się w oku). Trujące są metabolity metanolu :
aldehyd mrówkowy i kwas mrówkowy. Należy zaznaczyć, że metabolizm metanolu jest 5
razy wolniejszy, niż metabolizm etanolu. Zatrucie jest więc spowodowane kumulacją kwasu
mrówkowego i mrówczanów, co prowadzi do ciężkiej kwasicy i zwyrodnienia nerwu
wzrokowego i siatkówki.
DL100 dla metanolu wynosi 100 ml.
Leczenie zatrucia metanolem, jeżeli stężenie metanolu we krwi nie przekracza 1‰, polega
na podawaniu etanolu, w celu zablokowania enzymów biorących udział w przemianie
metanolu do jego toksycznych metabolitów. Jeżeli stężenie metanolu jest większe od 1‰, to
oprócz podawania etanolu, należy zastosować dializoterapię.
2. ETANOL
W organizmie 90-98% etanolu ulega metabolizmowi :
• ok. 80% ulega przemianom pod wpływem dehydrogenazy alkoholowej (20
izoenzymów)
• ok. 20% ulega przemianom pod wpływem MEOS, z udziałem cytochromu P450 II E1
• 1% ulega przemianom pod wpływem katalazy
Przemiana zachodząca przy udziale cytochromu P450 jest autoindukowana przez etanol i
aldehyd octowy.
U mężczyzn ulega przemianie 100 mg etanolu/ kg m.c./ h, natomiast u kobiet przemianie
ulega 85 mg/ kg m.c./ h. Współczynnik dystrybucji etanolu wynosi natomiast : u mężczyzn
0,68 , a u kobiet 0,55. Dlatego spadek alkoholemii u obu płci jest jednakowy i wynosi 0,1-
0,15‰ na godzinę (+/- 0,25‰ – ze względu na duże różnice osobnicze).
8
Fizjologiczne stężenie etanolu we krwi wynosi do 0,15‰. Stężenie powyżej 0,2‰ określa
się jako stan po spożyciu etanolu, natomiast stężenie powyżej 0,5‰ nosi nazwę stanu
nietrzeźwości. Stężenie etanolu powyżej 3‰ stanowi zagrożenie życia, a stężenie powyżej
5‰ jest zwykle śmiertelne.
Wysokie stężenia etanolu powodują depresję ośrodka oddechowego, spadek ciśnienia
tętniczego krwi, drgawki i śpiączkę.
Leczenie zatrucia etanolem polega na stosowaniu środków awersyjnych, np. disulfiramu
(Esperal, Antabus, Anticol), który blokuje przemianę etanolu na poziomie aldehydu
octowego. Nagromadzenie tego metabolitu powoduje spadek ciśnienia tętniczego krwi, ból
głowy z uczuciem pulsowania, duszność. Aby przerwać objawy antabusowe należy podać
dożylnie 100 mg żelaza i 1000 mg witaminy C.
Choroba alkoholowa, czyli nałogowe, długotrwałe spożywanie etanolu prowadzi do :
• uszkodzenia układu nerwowego :
charakteropatia alkoholowa
majaczenie drżenne
encefalopatia Wernickego i zespół anamnestyczny
polineuropatia
1.3.7. Narkotyki
HASZYSZ I MARIHUANA
W obydwu tych narkotykach związkiem czynnym jest delta-9-tetrahydroksykanabinol.
Haszysz jest produkowany z żywicy konopii siewnej, natomiast marihuana jest wytwarzana
z liści i pędów żeńskich tej rośliny.
Objawy zatrucia haszyszem i marihuaną są następujące :
• ze strony OUN : euforia, pobudzenie, zwiększenie wrażliwości na bodźce, zwolniony
czas reakcji, senność, światłowstręt, oczopląs, depersonalizacja, halucynacje, ataksja,
śpiączka, hipertermia lub hipotermia, depresja ośrodka oddechowego, zwężenie źrenic
• ze strony układu krążenia : tachykardia, ortostatyczny spadek ciśnienia tętniczego krwi
• “kac” – następnego dnia po zażyciu, objawia się sennością, zniekształceniem percepcji,
niepokojem, depersonalizacją, synestezją
Leczenie zatrucia haszyszem i marihuaną jest następujące :
• płukanie żołądka z podaniem 50 g węgla aktywowanego i solnych środków
przeczyszczających
• leczenie objawowe
HEROINA (DIACETYLOMORFINA)
Ma ona wygląd białego lub brązowego proszku. W Polsce jest najczęściej uzyskiwana ze
słomy makowej i stosowana dożylnie (“kompot”).
Objawy zatrucia heroiną są następujące :
• ze strony OUN : zaburzenia świadomości, śpiączka, hipotermia, depresja ośrodka
oddechowego, drgawki, szpilkowate źrenice
• ze strony układu krążenia : bradykardia, hipotonia, wstrząs
• skóra blada, z sinicą
9
• ze strony układu pokarmowego : nudności, wymioty, skurcz zwieraczy, zaparcia,
uszkodzenie wątroby
Objawy abstynencyjne po heroinie są następujące : lęk, dysforia, bezsenność, rozszerzenie
źrenic, łzawienie, katar, wymioty, biegunki, tachykardia, wzrost ciśnienia tętniczego krwi,
bóle i drżenia mięśniowe, drgawki.
Leczenie zatrucia heroiną :
• przy zatruciu doustnym – płukanie żołądka (bez ograniczeń czasowych) z podaniem 50
g węgla aktywowanego i 30 g siarczanu sodu
• nalokson (Narcan) – swoisty antagonista receptorów opioidowych ; w ciężkich
zatruciach stosowany dożylnie, w lżejszych podskórnie lub domięśniowo
• intensywne leczenie objawowe w ciężkich zatruciach : oddech zastępczy, aminy
presyjne
AMFETAMINA
Drogi wchłaniania amfetaminy są rozmaite : przez przewód pokarmowy, pozajelitowo;
amfetamina może również być palona i wdychana.
Dawka okazjonalna (“działka”) wynosi 5-20 mg.
Amfetamina pobudza przekaźnictwo dopaminergiczne i noradrenergiczne w OUN oraz
hamuje monoaminooksydazę (MAO). Pobudza OUN, znosi uczucie głodu, zwiększa
wydolność fizyczną. W dawce 1-2,5 mg usprawnia kojarzenie myślowe.
• ze strony OUN : bóle i zawroty głowy, bezsenność, brak łaknienia, lęk, przyspieszona
mowa, rozszerzenie źrenic, pobudzenie, halucynacje, utrata przytomności, drgawki,
hipertermia, porażenie ośrodka oddechowego, krwawienie do OUN
• ze strony układu pokarmowego : nudności, wymioty, biegunka, krwawienie z przewodu
pokarmowego, uszkodzenie wątroby
• możliwość obrzęku płuc
• ze strony układu mięśniowego – możliwość wystąpienia rabdomiolizy
• ze strony nerek – możliwość wystąpienia ostrej niewydolności nerek spowodowanej
rabdomiolizą
10
Leczenie zatrucia amfetaminą :
2. PENICYLINY
2.1. PRÓBY PENICYLINOWE
11
3. CHEMIOTERAPIA NOWOTWORÓW
12
4. UKŁAD WEGETATYWNY
4.1.1. Podział autonomicznego układu nerwowego
1. Układ współczulny
2. Układ przywspółczulny
3. Część jelitowa – krótkie łuki odruchowe
4. Włókna trzewno-czuciowe
enzymy wykonawcze
wtórny przekaźnik
kinazy białkowe
odpowiedź komórki
13
4.2. UKŁAD PRZYWSPÓŁCZULNY
4.2.1. WSTĘP
W układzie przywspółczulnym można wyróżnić dwa typy receptorów : muskarynowe (M1 – M5 ;
największe znaczenie mają receptory M1 – M3) i nikotynowe. Cholina wywiera na te receptory
słabe działanie parasympatykomimetyczne. Receptory M1, M3 i M5 są związane z PIP2 i PLC,
natomiast receptory M2 i M4 hamują cyklazę adenylową.
Wpływ układu przywspółczulnego na narządy wyraża się następująco :
• źrenica – zwężenie, które ułatwia odpływ, co zmniejsza ciśnienie płynu śródgałkowego
• oskrzela – skurcz
• gruczoły - wzrost wydzielania
• serce – zwolnienie akcji serca przez hamowanie węzła zatokowego i węzła przedsionkowo-
komorowego
• układ krążenia – rozszerzenie naczyń krwionośnych i obniżenie ciśnienia tętniczego
• jelita – przyspieszenie perystaltyki
• pęcherz moczowy – skurcz mięśni ściany pęcherza i zwiotczenie zwieracza pęcherza, co
powoduje nasilenie mikcji
14
Betanechol stosowany jest w atonii przewodu pokarmowego, atonii pęcherza
moczowego oraz jako lek prokinetyczny w refluksie żołądkowo-przełykowym.
1. ALKALOIDY CHOLINOMIMETYCZNE
Do alkaloidów cholinomimetycznych należą :
• pilokarpina – pobudza głównie wydzielanie gruczołów.
Stosowana jest w :
jaskrze - roztwory 0,5 – 2 – 4 % ;dawkowanie : co 4 godziny (działa krótko) 1-2
krople ; ma także działanie moczopędne
stomatologii i laryngologii do zwiększenia wydzielania śliny – w zespole Sjőgrena
i w diagnostyce braku śliny
jako najsilniejszy lek napotny – rzadko
próbie pilokarpinowej w diagnostyce mukowiscydozy (Na+ i Cl- powyżej 60
mmol/l w pocie)
• muskaryna – ma znaczenie tylko toksykologiczne; występuje w grzybach (Amanita
muscaria); po spożyciu występuje ryzyko toksycznego uszkodzenia narządów lub
ostrego zespołu żołądkowo-jelitowego
• arekolina – otrzymywana z nasion palmy; rzadko jest stosowana w leczeniu jaskry lub
jako lek przeciwrobaczy w weterynarii
1. INHIBITORY CHOLINOESTERAZY
Inhibitory cholinoesterazy dzielimy na :
A. Odwracalne (leki), które dzielą się na :
• naturalne
fizostygmina – zawiera trzeciorzędowy atom azotu, dlatego łatwo przechodzi
do CUN.
Stosowana jest w :
zespole cholinolitycznym (zatrucie atropiną)
jaskrze
chorobie Alzheimera
zatruciu etanolem – przywraca kontakt na około 10 minut
• syntetyczne
neostygmina (polstygmina, prostygmina) – zawiera czwartorzędowy atom
azotu, dlatego nie przechodzi do CUN; źle również wchłania się z przewodu
pokarmowego, stąd istnieją duże różnice w dawce doustnej i parenteralnej.
Neostygmina jest stosowana :
dla przerwania działania leków kuraryzujących typu tubokuraryny
w atonii pooperacyjnej jelit i pęcherza moczowego (s.c. 0,5 mg)
w myasthenia gravis (p.o. 3 x 15 mg)
demekarium – dwie cząsteczki neostygminy połączone łańcuchem dziesięciu
grup metylenowych. Stosowane w leczeniu jaskry.
pirydostygmina
edrofonium – działa tylko około 10 minut, dlatego znalazło zastosowanie w
diagnostyce myasthenia gravis (i.v. 1-2 mg); ze względu na krótki czas działania
nie stosuje się go w leczeniu tej choroby.
ambenonium – stosowane w leczeniu myasthenia gravis
A. Nieodwracalne (trucizny i leki), do których zalicza się :
• Pestycydy (pochodne kwasu ortofosforowego)
• Insektycydy (pochodne kwasu karbaminowego)
• Środki bojowe
• Leki – stosowane w leczeniu jaskry
Fluorofosforan diizopropylu (DFP)
Ekotiopat
Paraokson
15
1. LECZENIE ZATRUCIA NIEODWRACALNYMI INHIBITORAMI
CHOLINOESTERAZY
W leczeniu zatrucia nieodwracalnymi inhibitorami cholinoesterazy mają zastosowanie :
• atropina – 2-5 mg i.v. – tylko jeżeli wystąpi poprawa, podajemy 1-2 mg co 5-15 minut
zależnie od objawów atropinizacji, a następnie co 1 godzinę. Wymagana dawka
atropiny w pierwszych godzinach leczenia może dochodzić do kilkudziesięciu, a nawet
do kilkuset miligramów (rekordowo podano w zatruciu Lebaycidem – środek pierwszej
klasy toksyczności – 8000mg atropiny w ciągu doby).
• obidoksym – 250 mg = 1 amp. 25% roztworu co 2-3 godziny. Przy zatruciu
pochodnymi kwasu karbaminowego (insektycydy) nie należy stosować oksymów, a
tylko samą atropinę.
• preparat Serum-Cholinesterase – jest to koncentrat wysoko oczyszczonego enzymu
z osocza ludzkiego. 1 ml suchej substancji ma aktywność równą aktywności enzymu w
500 ml świeżego osocza ludzkiego.
Wskazania do stosowania Serum-Cholinesterase :
długotrwały okres bezdechu po podaniu suksametonium
genetycznie uwarunkowany defekt cholinoesterazy osoczowej
znaczne zmniejszenie aktywności cholinoesterazy osoczowej, np. w chorobach
wątroby
przedawkowanie suksametonium, np. przez anestezjologa podczas zabiegu
operacyjnego
dodatkowe leczenie przy zatruciu insektycydami fosforoorganicznymi, przy
wystąpieniu objawów przedawkowania atropiny
4.2.2.3. PARASYMPATYKOLITYKI
1. NATURALNE
Alkaloidy tropinowe występują w następujących roślinach : wilcza jagoda (Atropa belladonna), lulek czarny
(Hyoscamus niger), bieluń dziędzierzawa (Datura stramonium).
Do leków tych należą :
• atropina – odmiana racemiczna hioscyjaminy – ester tropiny i kwasu tropowego; jest
ona nieselektywnym antagonistą receptora muskarynowego (głównie M1 i M3).
16
Tabela 1. Różnice między zatruciem atropiną i skopolaminą
ATROPINA SKOPOLAMINA
1. SYNTETYCZNE
A. Stosowane w okulistyce (krótko działające)
• homatropina – 1% roztwór ; działa od 4 do 6 godzin
• eukatropina – 5-10% roztwór, nie poraża akomodacji
• dibutolina – 5% ; działa 30 minut
A. Stosowane jako spazmolityki
• Scopolan – butylobromek hioscyny, drogi podania : p.o., i.m., per rectum; dawka -
10-20 mg
• adyfenina (Vegantin) ; p.o., s.c. ; 25 mg 3 razy dziennie ; adyfenina wchodzi także w
skład preparatów złożonych :
adyfenina+aminofenazon+allobarbital = Vegantalgin – obecnie wycofany ze
względu na zawartość aminofenazonu
adyfenina+fenobarbital = Vegantophen
• oksyfenonium – 5 mg 3-4 razy dziennie
• oksyfenocyklimina – działa przez 12 godzin
• propantelina – p.o. 15 mg 3 razy dziennie lub i.m. 30 mg co 6 godzin
• difemanil
• izopropamid
A. Selektywni antagoniści
• Leki działające na receptory M1 w żołądku – pirenzepina, telenzepina ; były to leki
używane w leczeniu choroby wrzodowej, obecnie nie są stosowane; działają na
komórki w zwojach, a nie na komórki okładzinowe
• Leki działające na receptory M2 / M3 w oskrzelach – ipratropium ; lek stosowany w
leczeniu astmy oskrzelowej
• Leki działające na receptory M3 – himbacyna, heksahydrosiladifenidol
1. Receptory α1 :
• naczynia krwionośne – skurcz
• oskrzela – skurcz (działanie na mięśnie okrężne)
• serce – zwiększenie pobudliwości
• nerki – spadek uwalniania reniny
• jelita – skurcz zwieraczy
• macica – skurcz
• nasieniowody – skurcz, wytrysk nasienia
• oko – rozszerzenie źrenicy
• gruczoły ślinowe – zwiększenie wydzielania
• glikogenoliza – nasilenie
• OUN - aktywacja
2. Receptory α2 :
• naczynia krwionośne – skurcz poprzez receptory postsynaptyczne
• zakończenia neuronów
autoreceptory – hamowanie uwalniania NA
heteroreceptory presynaptyczne – hamowanie uwalniania Ach i 5-HT
• płytki krwi – zwiększenie agregacji
• trzustka – zmniejszenie uwalniania insuliny
• OUN – działanie hipotensyjne i sedatywne
3. Receptory β1 :
• serce – zwiększenie kurczliwości, pobudliwości, automatyzmu,
przyspieszenie przewodnictwa
• naczynia krwionośne – rozkurcz
18
• nerki – zwiększenie wydzielania reniny
• przysadka – zwiększenie wydzielania ADH
4. Receptory β2 :
• serce – zwiększenie kurczliwości
• naczynia krwionośne mięśni poprzecznie prążkowanych, wątroby i naczynia
obwodowe – rozszerzenie
• mięśnie gładkie oskrzeli, jelit i macicy – rozkurcz
• mięśnie szkieletowe – zwiększenie kurczliwości
• glikogenoliza – nasilenie
• lipoliza – nasilenie
• trzustka – zwiększenie wydzielania insuliny i
glukagonu
fenyloalanina
Hydroksylaza fenyloalaniny
tyrozyna
Hydroksylaza tyrozyny
DOPA (dihydroksyfenyloalanina)
Dekarboksylaza aromatycznych aminokwasów;Zn+2;pirofosforan pirydoksalu
dopamina
β-Hydroksylaza dopaminy; Cu+2; kwas askorbowy lub cysteina
noradrenalina
N-Metylotransferaza
adrenalina
19
adrenalina noradrenalina
MAO
COMT COMT
kwas dihydroksymigdałowy
COMT
metanefryna normetanefryna
MAO MAO
MAO – Monoaminooksydaza
COMT – O-Metylotransferaza katecholowa
OH
3 2
OH
OH 4 1
NH R
5 6
Ryc. 4. Schemat budowy amin katecholowych Zależność działania amin katecholowych od ich
budowy charakteryzuje się tym, że :
• grupy hydroksylowe w pozycjach 3 i 4 pierścienia aromatycznego warunkują działanie
na receptory α i β
• rodnik alkilowy przy grupie aminowej nasila działanie na receptory β
• im rodnik ten jest mniejszy, tym wzrasta selektywność do receptorów α
• grupy hydroksylowe w pozycjach 3 i 5 warunkują selektywność do receptorów β2
• modyfikacja pierścienia aromatycznego wiąże się z utratą działania agonistycznego na
receptor β
• brak lub zmniejszenie liczby grup hydroksylowych nasila działanie ośrodkowe
20
4.3.2. LEKI UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO
4.3.2.1. PODZIAŁ LEKÓW UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO
1. α , α,β
β – ADRENERGIKI BEZPOŚREDNIE (AMINY KATECHOLOWE I ICH
POCHODNE )
A. Naturalne, do których należą :
• epinefryna (adrenalina) – jest endogenną aminą katecholową wydzielaną głównie
przez rdzeń nadnerczy. Jest ona bardzo silnym α i β1 agonistą oraz umiarkowanym
β2 agonistą. W zależności od dawki epinefryna działa następująco :
po dawkach od 0,04 do 0,1 µg /kg m.c./ min adrenalina pobudza receptory β, co
powoduje zwiκkszenie czκstości rytmu serca i wzrost jego kurczliwości, przy
niezmienionym lub obniżonym oporze obwodowym
po dawkach większych dominuje pobudzenie receptorów α, co w efekcie daje
zwiększenie oporu obwodowego i wzrost ciśnienia tętniczego
Pomimo tego, że tętniczki i żyły mięśnia sercowego ulegają rozszerzeniu, to jednak wzrost częstości
rytmu i kurczliwości serca oraz zwiększenie oporu obwodowego może doprowadzić do
niedokrwienia mięśnia sercowego.
Równoczesne podanie leku rozszerzającego naczynia może zapobiec, wynikającemu
z pobudzenia receptorów α, skurczowi naczyń.
Zastosowanie epinefryny :
leczenie wstrząsu
leczenie ostrej niewydolności krążenia
leczenie astmy oskrzelowej
jako lek dodatkowy przy defibrylacji mięśnia sercowego
jako dodatek do leków zwężających naczynia
w stanach hipoglikemii
w leczeniu zapalenia zatok (po posmarowaniu błony śluzowej jamy nosowej i
zatok roztworem adrenaliny na waciku, ze względu na zwężenie naczyń,
natychmiastowo ustępuje obrzęk i zatoki mogą się opróżnić)
• norepinefryna (noradrenalina) – jest endogenną aminą katecholową i zarazem
głównym neuroprzekaźnikiem współczulnych włókien pozazwojowych. Jest ona
bardzo silny agonistą receptorów α1 i α2, oraz silnym agonistą receptorów β1.
Zastosowanie norepinefryny :
hipotonia
leczenie wstrząsu
Podczas stosowania noradrenaliny należy pamiętać o możliwości zamknięcia naczyń nerkowych.
• dopamina – w zależności od dawki pobudza ona różne receptory :
w małych dawkach, poniżej 4 µg / kg m.c. /min , aktywuje receptory D1 i D2,
przez co zwiększa przepływ osocza przez nerki. Dochodzi do wzrostu szybkości
21
przesączania kłębkowego i nasilonego wydalania sodu. Wszystko to daje w
efekcie zwiększenie diurezy.
w dawkach 4-10 µg / kg m.c. /min dopamina pobudza receptory β1
w dawkach powyżej 10 µg / kg m.c. /min dopamina pobudza receptory α , co
daje w efekcie skurcz naczyρ krwiononych
Zastosowanie :
lek pierwszego rzutu w leczeniu wstrząsu (w małych dawkach) – zwiększa
kurczliwość mięśnia sercowego i przywraca przepływ krwi przez ważne
życiowo narządy
w małych dawkach jest stosowana w celu poprawy przepływu krwi przez nerki
A. Syntetyczne, do których należą :
• izoprenalina (pochodna noradrenaliny) – ma działanie wybiórcze i działa tylko
na receptory β1 i β2, nie ma wpływu na receptory α. Jest jedyną aminą katecholowa,
która obniża ciśnienie tętnicze. Działania niepożądane izoprenaliny to :
przyspieszanie akcji serca, zaburzenia rytmu oraz zmniejszenie przepływu krwi
przez naczynia wieńcowe.
Zastosowanie :
bradykardia z blokiem przedsionkowo-komorowym
nadciśnienie płucne i ostra niewydolność prawokomorowa
w zmniejszeniu przepływu krwi przez tętnice szyjne i wieńcowe podczas
resuscytacji (stosować z dużą ostrożnością)
zespół słabego serca
Przeciwwskazaniem do stosowania izoprenaliny jest blok serca spowodowany
glikozydami naparstnicy lub znacznym spadkiem poziomu potasu w surowicy
• dobutamina (pochodna dopaminy) – występuje w postaci kilku izomerów:
izomer lewoskrętny silniej działa na receptory α (jest to działanie niekorzystne)
izomer prawoskrętny silniej działa na receptory β (działanie korzystne)
Dobutamina jest silnym agonistą receptorów β1 i słabym agonistą receptora β2.
Swym działaniem przypomina dopaminę.
Poprzez receptory β otrzymujemy w efekcie :
zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego
rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych
poprawę perfuzji mięśnia sercowego
• dopeksamina – działa bardzo silnie na receptory β2 (około 60 razy silniej od
dopaminy), słabo działa na receptory β1, nie wykazuje działania na receptory α,
aktywuje receptory D1 z siłą równą 1/3 siły dopaminy, umiarkowanie działa na
receptory D2. Hamuje wychwyt zwrotny amin katecholowych w synapsach
nerwowych.
Efekty działania dopeksaminy to :
przyspieszenie akcji serca
wzrost kurczliwości mięśnia sercowego lewej komory
spadek oporu naczyniowego systemowego i płucnego
zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia napełniania
22
Tabela 2. Porównanie wybranych amin katecholowych
24
• Down-regulation – wymaga długotrwałej ekspozycji na agonistę.
Cechy :
reakcja wolna (godziny)
utrata receptorów i ich ekspresji
reakcja nieodwracalna – aby wróciła zdolność do reagowania na agonistów
potrzebna jest synteza nowych białek receptorowych
Utrata działania agonistów na receptory β posiada zalety i wady. Zaletą jest to, iż objawy
niekorzystne, np. drżenie mięśniowe, objawy sercowo-naczyniowe, metaboliczne mogą ulec
zmniejszeniu. Wadą jest natomiast zmniejszenie działania ochronnego przed bronchospazmem
wywołanym, np. wysiłkiem lub adenozyną, co jest spowodowane zmniejszeniem zdolności
rozkurczającej oskrzeli (aczkolwiek większość naukowców uważa, że zdolność ta nie zmienia się).
1. α-ADRENOLITYKI
A. Naturalne
• alkaloidy sporyszu
Są to pochodne kwasu lizergowego. Zatrucie tymi związkami nosi nazwę ergotismus.
Ergotismus dzielimy na dwie grupy :
ergotismus convulsivus – jeżeli alkaloidy sporyszu działają toksycznie
ośrodkowo, powodując podniecenie i drgawki
ergotismus gangraenosus – jeżeli alkaloidy sporyszu działają miejscowo,
kurcząc mięśnie gładkie naczyń krwionośnych i powodując niedokrwienie i
zgorzel
Ze względu na wielkość alkaloidy sporyszu można podzielić na :
alkaloidy wielkocząsteczkowe :
ergotamina – stosowana w położnictwie do obkurczania macicy
ergotoksyna – czyli połączenie ergokrystyny, ergokryptyny i
ergokorniny
alkaloidy małocząsteczkowe :
ergometryna – nie działa na układ adrenergiczny; stosowana w
położnictwie do wywoływania skurczów porodowych
Ze względu na pochodzenie alkaloidy sporyszu dzielimy na :
naturalne alkaloidy sporyszu – działają bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń
powodując ich skurcz; mają działanie α-adrenolityczne. Z tych przyczyn leki te
mają zastosowanie w terapii migreny “czerwonej”, związanej z rozszerzeniem
naczyń.
syntetyczne pochodne alkaloidów sporyszu – są to uwodornione pochodne
naturalnych alkaloidów sporyszu i w odróżnieniu od nich nie posiadają
bezpośredniego działania miotonicznego.
Należą tu :
♦ dihydroergotamina – nie obkurcza naczyń i mięśnia macicy; może
wywołać skurcze porodowe w ostatnich miesiącach ciąży.
Zastosowanie :
w leczeniu migreny “białej”
znosi lub zapobiega działaniu sympatykomimetycznemu
w leczeniu nadciśnienia tętniczego
w leczeniu nadczynności tarczycy
25
♦ dihydroergotoksyna – jest stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego,
ale nie jako lek pierwszego rzutu.
Z alkaloidami sporyszu jest związany fenomen Dale’a :
1. podajemy syntetyczną pochodną alkaloidów sporyszu (lek α-adrenolityczny),
blokując receptory α
2. następnie podajemy α,β-adrenomimetyk i w efekcie otrzymujemy obniΏenie
cinienia tętniczego (po zablokowaniu α-receptorów lek ten działa tylko na
receptory β)
• johimbina (αα2-adrenolityk)
A. Syntetyczne
• blokujące receptory α1 i α2 :
tolazolina
fentolamina
azapetyna
• blokujące receptor α1 :
fenoksybenzamina - działa silniej i dłużej niż od fentolaminy
prazosyna - blokuje receptor α1 i jest inhibitorem fosfodiesterazy
trimazosyna - blokuje receptor α1 i jest inhibitorem fosfodiesterazy
Leki te :
powodują zwiotczenie mięśni gładkich
obniżają ciśnienie tętnicze, zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe
zmniejszają zastój w krążeniu płucnym
obniżają ciśnienie napełniania komory lewej (stąd zastosowanie w
niewydolności krążenia)
ułatwiają wydalanie moczu (dlatego są stosowane w łagodnym przeroście
gruczołu krokowego)
Zastosowanie :
przedawkowanie α-adrenergikσw
choroba Buergera
choroba Reynauda
diagnostyka phaeochromocytoma
dawniej leki te stosowano w celu pobudzenia wydzielania soku żołądkowego w
próbach diagnostycznych zamiast histaminy; obecnie w tym celu leki te nie są
stosowane
jako lek wspomagający w leczeniu niewydolności mięśnia sercowego
leczenie zmian chorobowych w naczyniach kończyn : miażdżyca, cukrzyca,
zakrzepowe zapalenie żył, owrzodzenia podudzi
1. α, β-ADRENOLITYKI
Do leków tych należą :
• labetalol
• carvedilol
• celiprolol
Leki te powodują spadek oporu naczyniowego (blokada receptorów α niweluje kurczący
wpływ na naczynia blokady receptorów β) oraz zmniejszenie częstości akcji serca, dlatego
znalazły zastosowanie w leczeniu nadciśnienia.
1. β-ADRENOLITYKI (LBA)
A. Mechanizm działania
• swoista blokada receptorów β - działanie antagonistyczne
• wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - działanie agonistyczne
26
• efekt błonowy - działanie stabilizujące błonę komórkową (nieswoiste właściwości
błonowe) - występuje tylko przy dużych stężeniach leków, nie stosowanych u
człowieka.
Efekt ten objawia się jako :
działanie znieczulające miejscowo - hamowanie przewodnictwa w nerwach
czuciowych
działanie chinidynopodobne - przedłużenie czasu refrakcji w układzie
przewodzącym serca i zmniejszenie szybkości narastania potencjału
czynnościowego błony komórkowej
zahamowanie przenoszenia jonów wapniowych przez błonę komórkową i
mitochondrialną
A. Kardioselektywność
Pojęcie to oznacza, że blokowane są głównie receptory β1 w sercu, natomiast znacznie
słabiej są blokowane receptory β2.
Kardioselektywność ma charakter względny i zmniejsza się ze wzrostem dawki.
β-adrenolityki kardioselektywne zalecane sa u pacjentσw z chorobą wieńcową z
współistniejącą miażdżycą zarostową tętnic kończyn, zespołem Reynauda lub u
pacjentów z cukrzycą, leczonych insuliną.
Do β-adrenolitykσw kardioselektywnych nalezą :
• atenolol
• acebutolol • bisoprolol
• metoprolol • praktolol
A. Aktywność sympatykomimetyczna (ISA)
Niektóre β-adrenolityki posiadają właściwość słabej stymulacji receptorów
adrenergicznych, zwłaszcza w spoczynku. Działają one słabiej chronotropowo,
inotropowo i dromotropowo ujemnie niż preparaty bez aktywności
sympatykomimetycznej.
Do leków tych należą :
• acebutolol
• alprenolol
• oksprenolol
• pindolol
• praktolol
Leki te są preferowane u pacjentów z wolną akcją serca lub zagrażającą
niewydolnością krążenia.
β-adrenolityki posiadajΉce aktywność sympatykomimetyczną oraz będące lekami
kardioselektywnymi są zalecane u pacjentów z zaburzeniami krążenia obwodowego i
obturacyjną chorobą płuc.
A. β-adrenolityki lipofilne i hydrofilne
β-adrenolityki lipofilne.
Leki te łatwiej wchłaniają się z przewodu pokarmowego, szybko są metabolizowane w
wątrobie, a ich czas działania jest krótki (3-4 godziny). Łatwo także przenikają do
mózgu powodując występowanie objawów ośrodkowych : zmęczenia, depresji i
senności.
Dlatego u pacjentów nadmiernie pobudliwych działają uspokajająco, natomiast u
pozostałych pogarszają jakość życia.
Ze względu na przemiany tych leków zachodzące w wątrobie, choroby tego narządu
znacznie pogarszają ich eliminację.
Do β-adrenolitykσw lipofilnych nalezą :
alprenolol oksprenolol
metoprolol propranolol
27
β-adrenolityki hydrofilne.
Leki te gorzej wchłaniają się z przewodu pokarmowego i trudniej przenikają do
mózgu, dlatego nie mają działania depresyjnego. Działają dłużej, w związku z tym
mogą być podawane 1-2 razy na dobę.
Są wydalane głównie przez nerki, dlatego choroby nerek pogarszają ich eliminację.
• guanabenz
• guanfacin
30
Zastosowanie ganglioplegików :
• w leczeniu kryzy nadciśnieniowej (trimetafan – Arfonad)
• zabiegi w hipotermii (31-32ş C) – razem z neuroleptykami
5. SPAZMOLITYKI
Spazmolityki są lekami, które powodują rozkurczenie mięśniówki gładkiej.
Dzielimy je na :
A. Spazmolityki bezpośrednie – działają niezależnie od receptora
B. Spazmolityki pośrednie – działają poprzez receptory
Zmniejszają one napięcie wszystkich mięśni gładkich, chociaż czynią to w nierównym stopniu.
Podział spazmolityków bezpośrednich :
1. Alkaloidy izochinolinowe
2. Syntetyczne pochodne alkaloidów izochinolinowych
3. Metyloksantyny i ich pochodne
OPIUM
31
• papaweryna – stanowi 1% opium ; wywiera swoje działanie poprzez hamowanie
fosfodiesterazy, co prowadzi do zwiększenia stężenia cAMP w mięśniach. Słabo rozpuszcza się
w wodzie (zaledwie 4%) i słabo wchłania się z przewodu pokarmowego.
Dawkowanie : p.o. i i.m. 40 mg (maksymalnie do 200 mg), i.v. tylko 5 mg. Większe dawki
powodują obniżenie przewodnictwa w sercu, co prowadzi do zaburzeń rytmu, tachykardii, a
nawet do zapaści.
Zastosowanie papaweryny jest obecnie ograniczone wyłącznie do stanów skurczowych
przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i moczowych, naczyń krwionośnych. Papaweryna
jest również stosowana w leczeniu udaru niedokrwiennego mózgu.
• chelidonina, która ma coraz większe znaczenie i jest stosowana m.in. w leczeniu colon
irritabile ; oprócz tego chelidonina ma także działanie przeciwbólowe.
Wadą wszystkich alkaloidów izochinolinowych jest krótki czas działania i wywoływanie licznych
objawów ubocznych.
angiotensyna I
konwertaza
angiotensyna II
aminopeptydaza
angiotensyna III
angiotensynaza i inne peptydazy
formy nieczynne
6.2. LEKI
Do inhibitorów konwertazy zalicza się : kaptopril, enalapril, lizynopril, ramipril, benazepril,
perindopril, cilazapril, fozynopril, trandolapril.
34
6.3. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE INHIBITORÓW KONWERTAZY
Działania niepożądane inhibitorów konwertazy można podzielić na :
1. działania niepożądane wynikające z działania farmakologicznego tych leków :
• niewydolność nerek – jest ona spowodowana tym, iż skurcz i rozkurcz naczyń
doprowadzających kłębuszków jest zależny od angiotensyny II ; niewydolność nerek
występuje u pacjentów z ograniczonym, np. w obustronnym zwężeniu tętnic nerkowych,
dopływem krwi do nerki
• niedociśnienie – z powodu możliwości wystąpienia tego objawu ubocznego, leczenie
inhibitorami konwertazy rozpoczynamy od podawania tych leków na noc
• hiperkaliemia – jest ona spowodowana zmniejszeniem wydzielania aldosteronu, co
powoduje nagromadzenie jonów potasu
2. działania niepożądane o nieznanym mechanizmie :
• kaszel – ma on charakter suchy, uciążliwy, narasta w nocy, pojawia się u 10% pacjentów
leczonych inhibitorami konwertazy, ustępuje powoli po odstawieniu leków ;
prawdopodobnie kaszel ten jest zależny od prostaglandyn i kinin ; w jego leczeniu stosuje
się sulindac lub nifedypinę
• obrzęk naczynioruchowy – jest prawdopodobnie spowodowany nagromadzeniem kinin po
zablokowaniu konwertazy angiotensyny ; jest to objaw występujący rzadko, ale zawsze
zagrażający poważnymi komplikacjami
• uszkodzenie płodu u ciężarnych, stąd inhibitory konwertazy są przeciwwskazane w ciąży
• anemia – przejściowy spadek poziomu hemoglobiny, nawet do 5 g% ; występuje u mniej niż
1‰ pacjentów ; rzadziej pojawiają się neutropenia i agranulocytoza, których występowanie
jest łączone z nieobecnością grup -SH (uzupełniają one niedobory glutationu); w leczeniu
anemii wywołanej stosowaniem inhibitorów konwertazy stosuje się filgastim (czynnik
stymulujący kolonie granulocytów)
• bóle i zawroty głowy
• biegunka, nudności, wymioty
35
7.2. SYNTEZA TLENKU AZOTU (NO)
Synteza tlenku azotu oraz mechanizm jego działania przebiega według schematu podanego na ryc. 7.
L-arginina
syntetaza NO
GTP
pobudzenie cyklazy guanylowej
rozpuszczalnej w cytoplazmie
cGMP
Wśród syntetaz (syntaz) tlenku azotu można wyróżnić trzy typy (dwa konstytutywne i jeden
indukowalny) :
3. typ makrofagowy (geny na chromosomie 17) ; jest to enzym indukowalny, pojawia się po
zadziałaniu bodźca, np. w wyniku procesu zapalnego następuje pobudzenie wytwarzania tego
enzymu przez bakteryjne egzo- i endotoksyny oraz przez niektóre przekaźniki odczynu
zapalnego : cytokiny, TNF, interleukinę 1. W efekcie dochodzi do produkcji olbrzymiej,
nieprawidłowej (od 1000 do 1000000 razy większej niż w przypadku typów śródbłonkowego i
neuronalnego) ilości tlenku azotu (NO).
Enzymy te mają tą charakterystyczną cechę, iż warunkują zarówno procesy redukcji, jak i
utleniania, przebiegające równolegle w organizmie.
Do przeprowadzania tych reakcji syntetazy tlenku azotu wymagają kofaktorów, którymi są :
NADPH, FAD, FMN, tetrahydrobiopteryna, jony wapnia i kalmodulina (typ makrofagowy nie
potrzebuje jonów wapnia i kalmoduliny).
Działanie powstającego w organizmie tlenku azotu dotyczy przede wszystkim układu sercowo-
naczyniowego. W większości prawidłowych naczyń krwionośnych głównym źródłem tlenku azotu
są komórki śródbłonka naczyniowego. Dzięki wytwarzaniu tlenku azotu układ tętniczy jest w stanie
ciągłej dylatacji, co umożliwia jego prawidłowe funkcjonowanie.
36
7.3. DONATORY TLENKU AZOTU
7.3.1. Wstęp
Wszystkie donatory tlenku azotu są wazodilatatorami, czyli związkami rozszerzającymi
naczynia krwionośne. Można podzielić je na :
• donatory NO wymagające redukcji enzymatycznej – nitraty
Do nitratów należą : azotan sodu, nitrogliceryna, dwuazotan izosorbitolu i inne.
Związki te, aby zadziałać leczniczo, muszą dostać się do komórki i zostać enzymatycznie
zredukowane do tlenku azotu. Proces ten w dużej mierze jest zależny od zapasów
zredukowanego glutationu (GSH). Wyczerpanie zapasów GSH powoduje tolerancję na
nitroglicerynę, np. w postaci “choroby poniedziałkowej”, która występuje u pracowników
fabryk dynamitu (dynamit składa się z nitrogliceryny i ziemi okrzemkowej) i
charakteryzuje się występowaniem na początku nowego tygodnia silnych objawów
zależnych od tlenku azotu, które w ciągu następnych dni stopniowo ustępują; jest to
spowodowane tym, iż przez weekend zostały uzupełnione zapasy GSH w organizmach
pracowników, przez co narażenie na nitroglicerynę zawartą w dynamicie wywołuje
powstanie “choroby poniedziałkowej”.
Z powodu wyczerpywania zapasów zredukowanego glutationu terapia nitratami powinna
zawierać przerwy, aby nie doszło do pojawienia się tolerancji na te leki. Optymalny
schemat takiego leczenia to podawanie nitratów rano i około południa, a następnie
wieczorem zastosowanie SIN-1A (3-morfolinosydonimina), aby organizm miał czas na
uzupełnienie poziomu GSH.
• donatory NO nie wymagające redukcji enzymatycznej
Do związków, które nie wymagają redukcji enzymatycznej do działania należą:
nitroprusydek sodu
SNAP (S-nitrozo-N-acetylo-penicylamina)
SIN-1A (3-morfolinosydonimina)
7.3.2. Najważniejsze donatory tlenku azotu stosowane w lecznictwie
Do najważniejszych donatorów NO stosowanych w lecznictwie należą :
•
37
• inne donatory NO stosowane w lecznictwie
dwuazotan izosorbidu (Sorbonit, Cardonit)
tetraazotan pentaerytrytolu
azotyn amylu – stosowany wziewnie, jest klasycznym spazmolitykiem
wykorzystywanym w leczeniu astmy oskrzelowej, kolki jelitowej i kolki nerkowej
azotyn sodu – jest on nie tylko wykorzystywany jako lek, ale także stosowany jako
środek dodawany do produkcji barwników oraz był używany jako środek do
konserwowania mięsa (obecnie niestosowany)
38
1. Analogi argininy, które działają poprzez blokowanie kanałów, przez które arginina (prekursor
tlenku azotu) przechodzi do komórki. Przykładowym lekiem tej grupy jest NG-nitro-L-
arginina.
2. Związki zawierające azot, np. 7-nitroindazol (7-NINA). Leki te hamują neuronalną i
indukowalną syntetazę tlenku azotu.
3. Inhibitory kalmoduliny, np. kalmidazaolin. Są to leki działające wyłącznie na syntetazy
neuronalną i śródbłonkową, ponieważ tylko dla tych enzymów kalmodulina jest kofaktorem.
7.5. VIAGRA
39
Stan równowagi trwa tak długo, jak długo produkowany jest cGMP, który jest rozkładany
przez fosfodiesterazę PDE5.
Viagra hamuje PDE5 , uniemożliwiając rozkład cGMP. Należy jednak podkreślić, że
sildenafil działa tylko przy równoczesnej stymulacji seksualnej, nie powoduje natomiast
stymulacji spontanicznej.
Początek działania Viagry następuje po około 30-40 minutach od zażycia, dlatego lek ten
powinien być zażywany od 30 minut do 4 godzin przed rozpoczęciem aktywności seksualnej.
Działanie trwa około 20-30 minut, a skuteczność sildenafilu sięga 80%.
Przeciwwskazania :
• retinitis pigmentosa
• równoczesne stosowanie nitratów
• świeży napad lub atak serca
• leczenie arytmii w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• niedociśnienie
• nadciśnienie powyżej 170/110
• choroby serca
• choroby wątroby
• anemia sierpowata
• białaczki
• szpiczak mnogi
• świeży wrzód trawienny
• choroba Peyroniesa i inne deformacje prącia
Leczenia sildenafilem nie należy wspomagać równoczesnym stosowaniem innych środków.
Objawy uboczne po stosowaniu Viagry są przejściowe i słabo nasilone. Są to :
• bóle głowy (12-19%)
• dyspepsja (5-14%)
• zaczerwienienie skóry (9%)
• przekrwienie błony śluzowej nosa
• biegunki
• bóle mięśni
• zaburzenia widzenia – przejściowe zaburzenia w kolorach niebieski/zielony ,
nadwrażliwość na światło, widzenie na różowo
• po przewlekłym stosowaniu może dojść do zwyrodnienia plamki i przebarwienia
siatkówki
• nie ma dowodów, że Viagra powoduje śmierć, ale wiadomo, że aktywność seksualna
zwiększa ryzyko zawału serca
• bolesny, długotrwały wzwód – priapismus (erekcja trwająca powyżej 4 godzin) jest
powikłaniem dość rzadkim
Kontynuowanie leczenia sildenafilem jest utrudnione z powodu powyższych objawów u 3-5%
pacjentów.
Jedyne interakcje jakie dotąd wykryto Viagra wykazuje z nitratami, dlatego równoczesne
stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.
40
8. LEKI POBUDZAJĄCE C U N
8.1. WSTĘP
Leki pobudzające CUN można podzielić na :
I. Analeptyki
II. Psychoanaleptyki
III. Cerebroenergizery (Nootropy)
8.2. ANALEPTYKI
Są to leki bezpośrednio lub pośrednio pobudzające strefę motoryczną kory, ośrodki podkorowe oraz
ośrodki rdzenia przedłużonego i kręgowego.
Do analeptyków obecnie stosowanych należą :
8.3. PSYCHOANALEPTYKI
Są to leki pobudzające głównie strefę czuciową kory (w niewielkim stopniu pobudzają także inne
obszary).
Psychoanaleptyki wywierają swoje działanie poprzez wypłukiwanie dopaminy i noradrenaliny,
hamowanie monoaminooksydazy (MAO), a także mają bezpośrednie działanie pobudzające.
Leki te dzielimy na :
1. Pochodne fenyloetyloaminy :
• amfetamina (ma znaczenie tylko toksykologiczne)
• metyloamfetamina
• efedryna
•
Pochodne metyloksantyn :
• kofeina – jest ona obecna w kawie (0,6-2,5%) i w herbacie (1,2-5%) ; kofeina znajduje
zastosowanie w leczeniu stanów wyczerpania fizycznego i psychicznego, otyłości i zatruć
środkami psychodepresyjnymi
41
8.4. CEREBROENERGIZERY (NOOTROPY)
Są to leki usprawniające metabolizm komórek nerwowych.
Do cerebroenergizerów zalicza się :
42
9.2.2. Leki wywołujące blok depolaryzacyjny
Leki te nie są natychmiastowo rozkładane, ale ich działanie trwa krótko (około 5 minut). Nie
wpływają na uwalnianie histaminy, ewentualnie ich wpływ jest nieznaczny. Inhibitory
acetylocholinoesterazy wzmagają działanie tych leków i nie wolno ich stosować dla przerwania
działania leków tej grupy. Leki wywołujące blok niedepolaryzacyjny antagonizują działanie tych
leków, np. tak działa galamina. Powtarzanie dawek leków wywołujących blok depolaryzacyjny
powoduje przejście tego bloku w blok niedepolaryzacyjny. Zjawisko to nazywa się blokiem
podwójnym. Można wówczas podać inhibitory acetylocholinoesterazy.
• suksametonium (Scolina) – jego wadą jest uwalnianie jonów potasu, działa też podobnie do
acetylocholiny; może wywoływać hipertermię złośliwą;
przeciwwskazania do stosowania suksametonium to :
genetyczne wady rozkładu acetylocholiny
urazy
oparzenia
miotonie, dystrofie
hiperkaliemia
hipertermia złośliwa
wady układu ruchu
43
Leki te znajdują zastosowanie :
44
10. LEKI ZNIECZULAJĄCE MIEJSCOWO
(ANESTETYKI LOKALNE)
10.1. WSTĘP
R1
C O C N
R2
H2 n
45
1. teoria fizyko-chemiczna – według tej teorii chlorowodorek anestetyku dysocjuje na kation i
część niezdysocjowaną z fragmentem lipidowym. Część niezdysocjowana przenika następnie
przez błonę komórkową i rozciąga się niej blokując kanały sodowe
2. teoria receptorowa – zakłada ona istnienie swoistego receptora, z którym łączy się, powstający
w wyniku dysocjacji, kation, co w efekcie prowadzi do zamknięcia kanału sodowego
10.4.1. Kokaina
Kokaina jest jedynym naturalnym środkiem znieczulającym miejscowo. Została ona wyodrębniona
z liści krasnodrzewu peruwiańskiego (Erythroxylon coca) i E. truxillense. Obecnie kokaina jest
stosowana wyłącznie do znieczulenia powierzchniowego błon śluzowych gardła, krtani, oka i błony
bębenkowej. Stosuje się ją w stężeniach :
• w okulistyce – 1-3% (wyższe stężenia powodują owrzodzenie rogówki)
• na błony śluzowe – 5-10%
• na błonę bębenkową ucha – 20%
Maksymalna dawka całkowita wynosi 50 mg na dobę.
Uzależnienie psychiczne od kokainy, wynikające z działania ogólnego nosi nazwę kokainizmu.
Objawy kokainizmu są następujące :
• pobudzenie układu współczulnego przez hamowanie wchłaniania zwrotnego noradrenaliny ze
szczeliny synaptycznej, co powoduje przede wszystkim obkurczenie naczyń
• pobudzenie ośrodkowe – dochodzi do wyłączenia ośrodków samokontroli, wzmożenia
samopoczucia, zniesienia uczucia zmęczenia, braku reakcji na przykre bodźce ; pacjent jest w
stanie euforii – błogostanu z pobudzeniem ; niekiedy dołączają się omamy, poszerzenie źrenic,
wytrzeszcz gałek ocznych.
46
10.4.2. Prokaina (Polokaina)
Prokaina jest związkiem mało toksycznym, ponieważ ulega szybkiej hydrolizie pod wpływem
cholinoesterazy osoczowej. Produkty jej rozpadu mają właściwości alergogenne, a także hamują
działanie sulfonamidów. Prokaina nie przenika przez błony śluzowe i dlatego nie nadaje się do
znieczulenia powierzchniowego. Środek ten rozszerza naczynia krwionośne, dlatego należy ją
podawać łącznie ze środkami obkurczającymi naczynia, np. z adrenaliną. Małe objętości 0,5%
roztworu prokainy mogą być podawane do naczyń w celu zniesienia ich skurczu. Obecnie lek ten
ma ograniczone zastosowanie, ale nadal jest używany jako analgetyk łącznie z antybiotykami
(penicylina prokainowa). Początek znieczulenia występuje po 5 minutach i utrzymuje się przez
około 45 minut. Adrenalina przedłuża czas działania prokainy do 1,5 godziny. Maksymalna dawka
wynosi 20 mg/ kg m.c., co stanowi około1000 mg na dobę.
Prokainę stosuje się w stężeniach :
• w znieczuleniu infiltracyjnym – 0,25-0,5% ; adrenalina 1:200000
• w znieczuleniu przewodowym – 1-2% ; adrenalina 1:50000 – 1:100000
Amid prokainy – prokainamid jest stosowany jako lek przeciwarytmiczny.
10.4.3. Tetrakaina
Tetrakaina posiada długi łańcuch grup CH2, z którym związana jest jej duża toksyczność ogólna.
Ma ona działanie 10 razy silniejsze od prokainy i działa od niej 2 razy dłużej. Tetrakaina rozszerza
naczynia krwionośne. Jest nietrwała i dlatego jest przygotowywana ex tempore. Może być
stosowana nasiękowo i przewodowo. Obecnie tetrakaina jest stosowana tylko powierzchniowo, w
stężeniach :
• w okulistyce – 0,5-1%
• w laryngologii – 0,5-2%
• w urologii – 0,2-0,5%
Maksymalna dawka tetrakainy wynosi 20 mg na dobę.
10.4.5. Prilokaina
Prilokaina jest bardziej stabilna i mniej toksyczna od lidokainy. Może ona być przyczyną
wystąpienia methemoglobinemii, dlatego nie powinna być podawana równocześnie z innymi
środkami powodującymi methemoglobinemię.
47
10.4.6. Bupiwakaina
Bupiwakaina ma działanie 4 razy silniejsze od lidokainy, ale jest od niej bardziej toksyczna. Środek
ten może być wielokrotnie wyjaławiany. Czas działania bupiwakainy wynosi do 20 godzin. Lek
dość silnie wiąże się z białkami.
Bupiwakaina jest stosowana w stężeniu 0,5%.
W stężeniach mniejszych jest stosowana w położnictwie. Wyłącza ona czucie bólu, ale nie znosi
nadczynności ruchowej, dzięki czemu może być prowadzona akcja porodowa.
Bupiwakaina jest także stosowana w znieczuleniu ciągłym (przez cewnik w kanale kręgowym) w
zwalczaniu bólu pooperacyjnego.
10.4.7. Mepiwakaina
Mepiwakaina jest środkiem o nieco mniejszej toksyczności niż lidokaina, chociaż czas jej działania
jest dłuższy.
10.4.8. Etidokaina
Etidokaina charakteryzuje się dużą rozpuszczalnością w tłuszczach i prawie całkowitym wiązaniem
z białkami, dlatego najdłużej ze wszystkich anestetyków lokalnych przebywa w organizmie. Środek
ten ma dość dużą toksyczność. Etidokaina powoduje wcześniejszy i dłużej się utrzymujący blok
motoryczny w porównaniu z blokiem czuciowym, dlatego nie nadaje się do znieczulania w
położnictwie. Roztwory 0,5% etidokainy powodują upośledzenie czuciowe połączone z
wyłączeniem ruchowym.
10.4.9. Cinchokaina
Cinchokaina jest najsilniejszym anestetykiem lokalnym. Jej toksyczność jest podobna do
toksyczności kokainy i dlatego lek ten jest stosowany wyłącznie w znieczuleniu powierzchniowym.
Cinchokaina silnie rozszerza naczynia krwionośne dlatego stosuje się ją razem z adrenaliną. Czas
działania tego środka wynosi 3 godziny, a w przypadku stosowania cinchokainy łącznie z
adrenaliną ulega wydłużeniu do 4 godzin.
10.4.10. Artikaina
Artikaina jest lekiem amidowym z grupy tiofenów. Charakteryzuje ją bardzo szybki początek
działania, który występuje już po około 1-3 minuty. Maksymalne znieczulenie osiąga się po 5
minutach. Czas działania artikainy wynosi 45 minut.
49
10.7. NIETYPOWE ZJAWISKA W PRZEBIEGU ZNIECZULENIA
MIEJSCOWEGO
Leki neuroleptyczne dzielą się na 10 grup, ale znaczenie kliniczne mają tylko cztery spośród nich :
1. pochodne fenotiazyny
2. pochodne butyrofenonu
3. pochodne tioksantenu
4. pochodne benzamidu
50
Istotą działania większości tych leków jest działanie dopaminolityczne. Niestety, z powodu tego
działania leki te powodują również wiele objawów niepożądanych.
Poniżej omówione zostaną najczęściej stosowane pochodne fenotiazyny.
1. Pochodne piperydynowe – łańcuch boczny tych leków zawiera piperydynę. Leki te działają
słabo neuroleptycznie, są bardzo zróżnicowane między sobą i wywołują niewiele objawów
ubocznych. Działają one łagodnie uspokajająco, antypsychotycznie. Najsilniej ze wszystkich
neuroleptyków działają cholinolitycznie, co jest cechą odróżniającą je od innych pochodnych
fenotiazyny. Z powodu silnego działania cholinolitycznego leki te najrzadziej ze wszystkich
pochodnych fenotiazyny wywołują parkinsonizm polekowy ale toxic na serce i retinopatia!
Do leków tej grupy należą :
• tiorydazyna
• mepazyna
51
• perymetazyna
Pochodne piperydynowe mają zastosowanie w leczeniu psychoz wieku starczego.
1. Pochodne piperazynowe - łańcuch boczny tych leków zawiera piperazynę. Leki tej grupy są
neuroleptykami silnie działającymi. Ich cechą charakterystyczną, wyróżniającą tą grupę spośród
innych pochodnych fenotiazyny, jest działanie aktywizujące. Pochodne piperazynowe dają
najwięcej ze wszystkich neuroleptyków objawów ubocznych ze strony układu
pozapiramidowego.
Do leków tej grupy należą :
• flufenazyna
• perfenazyna
• perazyna
• trójfenazyna
Leki tej grupy znalazły zastosowanie w leczeniu schizofrenii i innych psychoz.
Objawy uboczne pochodnych fenotiazyny można podzielić na :
1. Objawy neurologiczne :
• polekowy zespół Parkinsona – wynika on z działania dopaminolitycznego tych leków i
występuje w postaci zespołu hipertoniczno-hipokinetycznego. W przebiegu tego zespołu
dochodzi do wzmożenia napięcia mięśni szkieletowych o typie “koła zębatego” z
jednoczesnym wzmożeniem mimiki, spowolnienia ruchowego, maskowatości twarzy,
drżenia mięśniowego (występuje najczęściej po pochodnych piperazynowych, a
najrzadziej po pochodnych piperydynowych). W leczeniu polekowego zespołu
Parkinsona stosuje się wyłącznie parasympatykolityki, np. biperydynę (Akineton).
• zespół dyskinetyczny – jest to dość częsty objaw uboczny, charakteryzujący się
napadowymi ruchami głowy, mięśni, rąk, języka. W leczeniu tego zespołu stosuje się
leki przeciwparkinsonowe.
• akatyzja – charakteryzuje się przymusowym niepokojem ruchowym – niemożnością
usiedzenia w jednym miejscu. Akatyzja występuje równolegle z innym objawem –
tasykinezją, którą charakteryzuje przymus przebierania nogami. W leczeniu tych
objawów stosuje się leki przeciwparkinsonowe.
• napady drgawkowe – są one związane z tym, iż neuroleptyki obniżają próg
pobudliwości drgawkowej. Dlatego bardzo ostrożnie powinno się je stosować u
alkoholików, u których stosunkowo często występuje padaczka pourazowa. Napady
drgawkowe występują także jako wynik zbyt szybkiego zwiększania dawek pochodnych
fenotiazyny, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia.
• zahamowanie i senność – występują zwłaszcza po stosowaniu pochodnych alifatycznych
• pobudzenie, aktywizacja - występują zwłaszcza po stosowaniu pochodnych
piperazynowych
• ośrodkowy zespół cholinolityczny, który rzadko występuje w wyniku stosowania dawek
terapeutycznych, natomiast zdecydowanie częściej pojawia się po przedawkowaniu
pochodnych fenotiazyny i w zatruciu tymi lekami
2. Objawy psychiczne
Celem podawania neuroleptyków jest zmiana stanu psychicznego pacjenta. Niestety,
niekiedy w trakcie stosowania tych leków dochodzi do wystąpienia niepożądanych objawów
psychicznych w postaci :
• nadmiernego zahamowania ruchowego i senności (po pochodnych alifatycznych)
• niepokoju ruchowego i bezsenności (po pochodnych piperazynowych)
•
• ośrodkowego zespołu cholinolitycznego, w przebiegu którego może dojść do zaburzeń
przytomności i majaczenia
• objawów depresji (po pochodnych alifatycznych)
52
Objawy ze strony układu pokarmowego :
• nudności – pojawiają się stosunkowo często
• wymioty pojawiają się bardzo rzadko, ponieważ neuroleptyki hamują ośrodek wymiotny
• zaparcia i atonia jelit – są to objawy występujące po lekach, które mają działanie
cholinolityczne
• działanie wrzodotwórcze (chlorpromazyna – Fenactil)
• działanie przeciwwrzodotwórcze – mają je leki działające cholinolitycznie, np.
tiorydazyna
• żółtaczka o charakterze zaporowym spowodowana skurczem przewodów żółciowych o
charakterze uczuleniowym ; objaw ten zdarza się bardzo rzadko, ale ma bardzo ciężki
przebieg
53
• leukocytoza
54
W leczeniu depresji można stosować leki działające wyłącznie objawowo, np. benzodiazepiny
(lekiem z tej grupy zalecanym w przypadku lęku jest alprazolam). Leki te są skuteczne w
depresjach nerwicowych i obniżają lęk u chorych z depresją endogenną. Inne środki działające
wyłącznie objawowo w depresjach to amfetamina i jej pochodne (nie są one stosowane jako leki,
mają znaczenie tylko toksykologiczne), neuroleptyki, które działają sedatywnie i
przeciwurojeniowo w psychotycznych formach depresji endogennej.
Obraz kliniczny depresji endogennej (melancholii) charakteryzuje :
• obniżenie nastroju, samopoczucia i samooceny
• obniżenie aktywności psychicznej i ruchowej – spowolnienie ruchowe i słowne ; pacjent mówi
wolno, z trudem ; chorzy nie zawsze ujawniają tendencje samobójcze oraz próby ich realizacji
• lęk – nie jest to objaw stały ; depresję przebiegającą z silnym lękiem określa się jako depresję
agitowaną
Objawy depresji mogą być także wtórne do innych zaburzeń, takich jak schizofrenia czy zespół
psychoorganiczny.
Nie wszyscy pacjenci z objawami depresji wymagają leczenia lekami przeciwdepresyjnymi.
Należy zaznaczyć, iż osoby w głębokiej, skrajnej depresji nie są zdolne do popełnienia
samobójstwa, ponieważ są one dalece osłabione psychoruchowo i nie są zdolne do wykonywania
jakichkolwiek działań. W trakcie leczenia depresji lekami przeciwdepresyjnymi istnieje
niebezpieczny moment, gdy stan kliniczny chorego poprawia się i wówczas jest on najbardziej
podatny i zdolny do popełnienia samobójstwa. Pacjent nie jest wówczas jeszcze wyleczony,
natomiast jego zahamowanie psychoruchowe nie jest już na tyle duże i jest on zdolny do
wykonywania określonych działań i czynności.
W przypadku depresji przebiegającej z dużym lękiem może być konieczne dołączenie do leczenia
przeciwdepresyjnego leczenia neuroleptykami, głównie tymi, które mają wyraźne działanie
sedatywne (można także dołączyć lek z grupy leków ataraktycznych).
Można także spotkać się z pacjentami, u których występują choroby mieszane, składające się
zarówno z elementów schizofrenii, jak i depresji. Konieczne jest wówczas zastosowanie leczenia
kombinowanego.
Mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych polega przede wszystkim na modulacji
przekaźnictwa noradrenergicznego.
Leki te mogą :
• wydłużać odstęp QT i powodować spłaszczenie załamka T
• wywoływać zaburzenia przewodnictwa
• powodować częstoskurcze komorowe, a także migotanie komór
• wywoływać podciśnienie ortostatyczne
• powodować wzrost ryzyka śmierci nagłej
56
• pozapiramidowe
• ek ten został wycofany z powodu wywoływania zespołu Guillaina-Barrego
57