You are on page 1of 57

FARMAKOLOGIA

1. TOKSYKOLOGIA ............................................................................................. 2

2. PENICYLINY........................................................................................................................ 11

3. CHEMIOTERAPIA NOWOTWORÓW.................................................................................. 12

4. UKŁAD WEGETATYWNY.................................................................................................... 13

4.2. UKŁAD PRZYWSPÓŁCZULNY .....................................................................................................14

4.3. UKŁAD WSPÓŁCZULNY.................................................................................................. 18

4.3.2. LEKI UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO ........................................................................................21


4.3.2.1. PODZIAŁ LEKÓW UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO ............................................................21
4.3.2.2. SYMPATYKOMIMETYKI......................................................................................................21
4.3.2.3. SYMPATYKOLITYKI.............................................................................................................25

4.4. PREPARATY DZIAŁAJĄCE NA ZWOJE AUTONOMICZNE .....................................................30


4.4.2. LEKI (GANGLIOPLEGIKI) .......................................................................................................30
4.4.3. JADY ZWOJOWE (ŚRODKI NIKOTYNOWE) ........................................................................31

5. SPAZMOLITYKI ................................................................................................................... 31
5.2. SPAZMOLITYKI BEZPOŚREDNIE.............................................................................................31
5.3. SPAZMOLITYKI POŚREDNIE ....................................................................................................33

6. INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY ................................................................. 34

7. TLENEK AZOTU (NO) ........................................................................................................ 35

8. LEKI POBUDZAJĄCE C U N ............................................................................................. 41

9. LEKI ZMNIEJSZAJĄCE NAPIĘCIE MIĘŚNI POPRZECZNIE PRĄŻKOWANYCH (LEKI


ZWIOTCZAJĄCE) ...................................................................................................................... 42

10. LEKI ZNIECZULAJĄCE MIEJSCOWO .............................................................................. 45

(ANESTETYKI LOKALNE)......................................................................................................... 45

11.LEKI PSYCHOTROPOWE.................................................................................................... 50

12. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE .......................................................................................... 54

1
1. TOKSYKOLOGIA
1.1. PODZIAŁ ZATRUĆ

A. Zatrucia umyślne
1. Samobójstwa lub próby samobójcze
2. Zabójstwa
3. Umyślne podawanie trucizny w celu spowodowania rozstroju zdrowia
4. Umyślne podawanie trucizny w celu wywołania poronienia
5. Toksykomania (nałóg)
A. Zatrucia nieumyślne
1. Zatrucia zawodowe (przemysłowe)
2. Zatrucia ekonomiczne
3. Zatrucia medyczne (jatrogenne)

1.2. LECZENIE ZATRUĆ

Leczenie zatruć można podzielić na :


A. Leczenie objawowe – jest stosowane w większości zatruć i polega na podawaniu środków
znoszących objawy zatrucia
B. Leczenie przyczynowe – polega na usunięciu trucizny z organizmu
Odtrucie (detoksykacja) zachodzi :
• przez sam organizm
• przez podanie środków farmakologicznych (odtrutek) – niestety jest to możliwe w
niewielkiej liczbie przypadków
W praktyce należy stosować głównie zabiegi zmierzające do usunięcia trucizny z organizmu. W
tym celu przeprowadza się różnorodne zabiegi nieswoiste i swoiste, przyspieszające eliminację
trucizn z organizmu.
Do zabiegów nieswoistych, w zależności od narządu lub tkanki, w której znajduje się trucizna
zalicza się :
1. w celu usunięcia trucizny z przewodu pokarmowego :
• płukanie żołądka – u chorych nieprzytomnych należy wykonać je zawsze, po
wcześniejszej intubacji, niezależnie od czasu, jaki upłynął od momentu zażycia trucizny ;
u chorych przytomnych płukanie żołądka po zażyciu trucizny o charakterze stałym
przeprowadza się do 6-8 godzin od momentu zażycia, z wyjątkiem :
 grzybów – do 4 godzin po spożyciu;
 salicylanów – do 12-24 godzin po zażyciu;
w przypadku trucizn o charakterze płynnym płukanie przeprowadza się do 3-4 godzin od
momentu zażycia.

Przeciwwskazania do płukania żołądka to :


 wstrząs
 świeże zaburzenia rytmu serca
 objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (z wyjątkiem zatrucia salicylanami)
 żylaki przełyku
 objawy ostrego brzucha
 zatrucia żrącymi zasadami (do 15 minut od chwili wypicia)
 zatrucia kwasami (do 30 minut od chwili wypicia)
 zatrucia detergentami (przed płukaniem stosujemy Espumisan)
 zatrucia ropą naftową, benzyną (po uprzedniej intubacji)
 zatrucie strychniną (po farmakologicznym przerwaniu napadu drgawek)
2
Powikłania po płukaniu żołądka to :
 odruchowe zatrzymanie czynności serca
 zespół Mendelsona
 uszkodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego
Popłuczyny przesyłamy następnie do badania toksykologicznego.
Po zakończeniu płukania żołądka należy podać pacjentowi 30-50 g węgla aktywowanego
(nie absorbuje węglowodorów, metali i metaloidów) przez zgłębnik. Często podaje się
również 15 g siarczanu sodowego, jako środek przeczyszczający, aby wydalić związaną z
węglem truciznę).
Oprócz tego można podać :
 KMnO4 - utlenia morfinę do nieczynnych związków, bez znaczenia klinicznego ;
stosowany w zatruciach “białą” trutką na szczury
 białko jaja kurzego i mleko – wiążą metale ciężkie, tworząc białczany, które są
nierozpuszczalne i niewchłanialne
 taninę – w zatruciu glikozydami lub alkaloidami – powstają nierozpuszczalne i
niewchłanialne związki
 roztwór jodu – w zatruciu alkaloidami
 skrobię – w zatruciu substancjami żrącymi i jodem
 ciekłą parafinę – w zatruciu rozpuszczalnikami organicznymi i truciznami
rozpuszczalnymi w tłuszczach (fosfor) – parafina nie wchłania się z przewodu
pokarmowego i wszystko, co jest w niej rozpuszczalne jest wydalane w sposób
naturalny
Nie należy stosować oleju rycynowego, ponieważ przyspiesza wchłanianie trucizn
rozpuszczalnych w tłuszczach.
• prowokowanie wymiotów – jest to zabieg o charakterze pomocy przedlekarskiej.
Jego wady to :
 długi czas do zadziałania
 odruchowe podrażnienie nerwu błędnego
Do prowokowania wymiotów można stosować :
 “metodę słonej wody” – szybkie wypicie 0,75-1 litra słonej wody
 1 łyżkę stołową syropu z korzenia wymiotnicy
• zabiegi przeczyszczające
Należą tu :
 podawanie solnych środków przeczyszczających
 płukanie jelit – zabieg ten polega na założeniu sondy do żołądka i podaniu przez nią
roztworu glikolu polietylenowego i elektrolitów; podczas wykonywania tego zabiegu
pacjent musi cały czas przebywać w toalecie
Zabiegi przeczyszczające stosuje się w zatruciach lekami o przedłużonym działaniu,
ponieważ mogą one zalegać w jelitach tworząc konglomeraty, z których, przez długi czas,
uwalnia się czynna substancja. Do leków takich należą m.in. preparaty żelaza i werapamil
o przedłużonym działaniu.

1. w celu usunięcia trucizny z krwi :


oczyszczanie płucne – zabieg ten stosuje się w przypadku zatruć substancjami wydalającymi
się przez płuca. Są to : węglowodory nasycone, tetrachlorek węgla, trichloroetylen, tlenek
węgla, olejki eteryczne, benzen, ksylen, etery, alkohole, ketony.

• oczyszczanie nerkowe (diureza)


Intensywna diureza powoduje zmniejszenie wchłaniania zwrotnego i wzrost wielkości
przesączania kłębkowego. Nie należy jednak przekraczać wielkości 100 ml/ kg m.c.
Diureza osmotyczna polega na podawaniu płynu w ilości 3-4-krotnie przekraczającej
zapotrzebowanie fizjologiczne chorego, z równoczesnym podawaniem leków
moczopędnych oraz, jeżeli istnieje potrzeba, leków alkalizujących. Metoda ta jest
nieskuteczna dla związków, które nie wydalają się przez nerki.
3
Oczyszczanie nerkowe (diurezę) można podzielić na :
 diurezę osmotyczną z alkalizacją – stosuje się ją w zatruciach substancjami o
charakterze słabych kwasów, np. fenobarbitalem, salicylanami. Podczas stosowania
tego zabiegu należy podawać potas, ponieważ powoduje on hipokaliemię.
 diurezę osmotyczną obojętna – do jej przeprowadzenia stosuje się najczęściej
roztwory mannitolu, glukozy, chlorku potasu i płyn wieloelektrolitowy
 diurezę osmotyczną z zakwaszeniem – stosuje się ją w zatruciach substancjami o
słabym charakterze zasadowym, np. chininą, chinidyną. Diureza osmotyczna z
zakwaszeniem powoduje hiperkaliemię, dlatego wskazane jest równoczesne
podawanie chlorku amonu.

• oczyszczanie pozanerkowe
 przetaczanie wymienne krwi
Wskazania :
 zatrucia powodujące masywną hemolizę
 zatrucia substancjami wywołującymi methemoglobinemię, gdy stężenie
methemoglobiny przekracza 60%
 masywne zatrucia związkami chromu
 dializa otrzewnowa i hemodializa – jest to zabieg stosowany bardzo często w
zatruciach. W zabiegu tym wykorzystuje się jamę otrzewnową pacjenta lub sztuczną
nerkę. Istota zabiegu polega na wymianie mało- i średniocząsteczkowych składników,
przechodzących z osocza chorego do płynu dializacyjnego.
Zabiegu tego nie można wykonywać u pacjentów z hipotonią.
 hemoperfuzja – jest to zabieg polegający na przepływie krwi pacjenta przez kolumny
absorpcyjne. Hemoperfuzja jest równie skuteczna jak dializa otrzewnowa i
hemodializa.
 plazmafereza – jest to zabieg polegający na wymianie lub oczyszczeniu osocza z
równoczesnym odzyskaniem komórek krwi w całości. Plazmafereza jest skuteczna w
zatruciach barbituranami, chinidyną, chloramfenikolem, solami chromu,
difenylohydantoiną. Jest to najskuteczniejsza metoda w usuwaniu bardzo toksycznego
pestycydu o nazwie Paraquat.
Wykonywanie zabiegów swoistych polega na podawaniu swoistych odtrutek, które mają za
zadanie usunąć truciznę z organizmu.
Do odtrutek swoistych zaliczamy :
1. Związki chelatujące (BAL)
Przykładem takiego związku jest dwumerkaptopropanol, który był początkowo stosowany
do chelatowania luizytu zawierającego arsen, a następnie znalazł zastosowanie w zatruciach
parami rtęci metalicznej oraz solami rtęci, bizmutu, miedzi, chromu, arsenu.
Dwumerkaptopropanol może być podawany tylko domięśniowo, ponieważ dobrze
rozpuszcza się w tłuszczach.
Kompleks BAL + rtęć nie tylko wydala się przez nerki, ale także odkłada się w tkance
mózgowej, działając neurotoksycznie.
Pochodne dimerkaprolu – związki dwutidowe (DMPS – Unithiol , DMS) są rozpuszczalne
w wodzie i nie tworzą kompleksów odkładających się w tkance mózgowej. Są one mniej
toksyczne od dimerkaprolu, co powoduje, że są one lepsze i częściej stosowane niż BAL.
2. Chelaton (EDTA) – jest to sól CaNa2 kwasu etylenodwuaminoczterooctowego. Ma on
właściwości wymiennika jonowego. Wprowadza w miejsce wapnia metal, który łącząc się z
kwasem etylenodwuaminoczterooctowym tworzy nietoksyczny związek wydalany przez
nerki. Dzięki temu można wydalić z organizmu 30-40 razy więcej jonów metali, niż w
warunkach prawidłowych.
Chelaton nie działa w zatruciach rtęcią i arsenem.
3. Penicylamina (Cuprenil) – jest to związek chelatujący jony miedzi, ołowiu, kobaltu, cynku
i rtęci. Penicylamina wiąże te jony ze swoją grupą tiolową. Podczas jej stosowania należy
równolegle podawać witaminę B6 .
4
4. Deferoksamina (Desferal) – jest to odtrutka stosowana w zatruciu związkami żelaza.
Deferoksamina łączy się z jonem Fe+3 , w wyniku czego powstaje dobrze rozpuszczalna w
wodzie ferroksamina. Do przewodu pokarmowego deferoksaminę należy podawać
wyłącznie z węglem aktywowanym.
Wskazaniem do stosowania deferoksaminy jest stężenie żelaza w surowicy powyżej 500 µg
%, a u dzieci i kobiet w ciąży powyżej 300 µg %.
Deferoksamina powoduje różowe zabarwienie moczu.
Nie zaleca się ciągłego podawania powyżej 24 godzin, ponieważ może to spowodować
ARDS.
Siarczan protaminy – jest to związek zobojętniający heparynę. Jednorazowa dawka
maksymalna
do 50 mg. 1 mg siarczanu protaminy unieczynnia 100 jednostek heparyny (100 j.=1mg). W
praktyce podaje się 50% wyliczonej dawki protaminy, ponieważ organizm sam również
unieczynnia heparynę
Fizostygmina – jest to lek stosowany w zatruciu etanolem, ale podstawowym wskazaniem do
jego stosowania są zespoły cholinolityczne po spożyciu Aviomarinu, atropiny, muchomorów,
leków przeciwdepresyjnych.
Zespoły cholinolityczne dzielimy na :
• zespół cholinolityczny ośrodkowy – jego objawy to : nadmierna pobudliwość,
wzmożona ruchliwość, strach, halucynacje, drgawki, zaburzenia orientacji, majaczenie,
otępienie, śpiączka.
• zespół cholinolityczny obwodowy – jego objawy to : zaczerwienienie skóry, suchość
skóry, hipertermia, osłabienie perystaltyki jelit, zatrzymanie moczu, zaburzenia rytmu
serca, tachykardia, mydriasis, nieskoordynowane ruchy.
1. Flumazenil (Anexate) – jest to swoisty antagonista receptora benzodiazepinowego,
sprzężonego z receptorem GABA. Flumazenil jest stosowany w zatruciach pochodnymi
benzodiazepiny i lekami nasennymi z grupy cyklopironu.
2. N-acetylocysteina – jest ona donorem glutationu i stosuje się ją w zatruciu paracetamolem
(zażycie powyżej 8 g paracetamolu przez dorosłego).
3. Nalokson (Narcan) – jest to swoisty antagonista receptorów opioidowych, stosowany w
zatruciach opiatami (morfina, heroina, “kompot”). Nalokson znosi ośrodkowe i obwodowe
działanie tych związków.
Wchłania się po podaniu i.v., i.m., s.c..
4. Alkohol etylowy – stosowany jest w zatruciu metanolem i glikolem etylenowym
(“Borygo”). Stosuje się go i.v., w dawce 50 ml 76% etanolu w 500 ml 5% glukozy.
5. Antytoksyna jadu żmii – jest ona podawana w ciężkich zatruciach jadem żmii
zygzakowatej.
6. Digitalis – Antidot (Fab) – są to przeciwciała neutralizujące działanie preparatów
naparstnicy. Są one stosowane w zatruciu tymi lekami.
7. Witamina B6 – jest ona stosowana w zatruciu izoniazydem (INH).
8. Witamina K – jest ona stosowana w zatruciach doustnymi antykoagulantami i w zatruciach
“czerwoną” trutką na szczury.
9. Preparaty wapnia (Calcium gluconicum, Calcium chloratum) – są one stosowane w
zatruciach inhibitorami kanału wapniowego (werapamil, diltiazem) oraz w zatruciach
doustnych lub wziewnych związkami fluoru.
10. Witamina C i błękit metylenowy – są stosowane w zatruciach związkami
methemoglobinotwórczymi.
11. Atropina – jest ona stosowana w zatruciach związkami fosforoorganicznymi (pestycydy,
gazy bojowe) i karbaminianami (pestycydy).

5
1.3. TOKSYKOLOGIA SZCZEGÓŁOWA

1.3.1. Zatrucia grzybami


1. GRUPA I
Do grupy tej należą zatrucia wywołane spożyciem następujących grzybów : gołąbków,
gąsek, borowika szatańskiego, mleczaja, wieruszki ciemnej. Są to grzyby
gastroenterotropowe.
Objawy, w postaci zespołu żołądkowo-jelitowego (wymioty, biegunki, bóle brzucha),
występują w bardzo krótkim czasie po spożyciu. Zaburzenia elektrolitowe i wodne
spowodowane tymi objawami mogą być groźne dla małych dzieci, ludzi starszych i dla osób
wyniszczonych.
2. GRUPA II
Do grupy tej należą zatrucia wywołane spożyciem dwóch grup grzybów. Są to :
• strzępiaki i lejkówki, które zawierają dużo muskaryny i muskarydyny, przez co
pobudzają układ parasympatyczny, wywołując zespół muskarynowy;
• muchomor plamisty (A. pantherina) i muchomor czerwony (A. muscaria), które
zawierają muscynol i kwas ibotenowy (związki o działaniu atropinopodobnym) i
wywołują zespół cholinolityczny; oprócz tego grzyby te zawierają śladowe ilości
muskaryny i muskarydyny;
1. GRUPA III
Do grupy tej należą zatrucia wywołane spożyciem : muchomora sromotnikowego (A.
phalloides), wiosennego, jadowitego oraz piestrzenicy (Gyromitra esculenta). Są to grzyby
cytotropowe.
Objawy występują późno, po 12-24 godzinach, w postaci :
• zespołu żołądkowo-jelitowego
• objawów neurotoksycznych, pobudzających lub porażających określone ośrodki
• objawów hepatotoksycznych
• objawów nefrotoksycznych
Muchomor sromotnikowy, wiosenny i jadowity zawierają falotoksyny (faloidyna, falizyna,
falina), które działają szybko i są mniej trujące, niż, występujące w kilku odmianach (?, β, γ,
δ, ε – amanina) amanitoksyny, ktσre dzia³ają wolniej i są bardzo trujące (20 razy silniejsze
od toksyn faloidynowych).
Śmiertelna dawka amanityn dla człowieka jest wynosi mniej niż 0,1 mg/ kg m.c. Natomiast
100 mg muchomora sromotnikowego zawiera 10 mg faloidyny i ?-amanityny, 5 mg β-
amanityny, 0,5 mg γ-amanityny.
Toksyczne działanie amanityny na komórki wątrobowe zwiększa się 10-krotnie po
połączeniu z albuminą, ponieważ słabsze związanie z białkiem przyspiesza wydalanie
toksyny i obniża jej toksyczność.
W każdym przypadku podejrzenia zatrucia tą grupą grzybów należy :
• wykonać płukanie żołądka (nawet po 4 dobach), a popłuczyny żołądkowe wysłać do
badania toksykologicznego;
• hospitalizować pacjenta, wykonać kontrolę aminotransferaz, czynników
protrombinowych, bilirubiny, stężenia żelaza;
• od początku zastosować intensywne leczenie farmakologiczne :
 hydrokortyzon :
 dorośli – 2000 mg na dobę;
 dzieci – 10-20 mg/ kg m.c. na dobę;
 roztwory glukozy w dawce 100-150 g suchej substancji na dobę
 kokarboksylaza w dawce 200 mg na dobę
 witamina C w dawce 1000 mg na dobę
 witaminy B i K
 penicylina krystaliczna w ciągłym wlewie, w dawce 1 mln j./ kg m.c. na dobę
 osocze :
6
 dorośli – 300 ml na dobę;
 dzieci – 10 ml/ kg m.c. na dobę
 Sylimarol
 Thioctacid
• zastosować dietę wysokowęglowodanową i beztłuszczową
• przeprowadzić dializę pozaustrojową do 48 godzin od spożycia (zabieg ten wykonuje się
w Polsce, natomiast w krajach zachodnich odchodzi się od jego wykonywania)

1.3.2. Zatrucia cyjankami


Cyjanki reagują z enzymami zwierającymi metale, np. z oksydazą cytochromową Fe.
Istnieją trzy sposoby leczenia zatruć cyjankami :
1. wywołanie methemoglobinemii poprzez podanie silnego utleniacza, np. azotynu amylu w
inhalacji, azotynu sodu w iniekcji.
2. podanie tiosiarczanu sodu, czterotionianu sodu lub trójjabłczanu sodu, po czym, przy
udziale enzymu – siarkotransferazy tiosiarczanowej, następuje związanie toksycznej
grupy CN- w mało toksyczną grupę CNS- .
3. podanie wersenianu dikobaltowego (Kelocyanor); jest to sposób mało skuteczny,
ponieważ 1346 mg witaminy B12 wiąże zaledwie 26 mg cyjanków.

1.3.3. Zatrucia glikozydami naparstnicy (digoksyną, digitoksyną)


Objawy zatrucia glikozydami naparstnicy są następujące :
• zespół żołądkowo-jelitowy
• widzenie na żółto
• objawy ze strony serca : bradykardia, bloki przewodnictwa, pobudzenia dodatkowe
nadkomorowe (działanie batmotropowe), migotanie przedsionków, migotanie komór
Leczenie zatrucia glikozydami naparstnicy :
• odstawić glikozydy naparstnicy
• podać potas i.v.
• związać jony wapnia przez podanie wersenianu, ponieważ działanie glikozydów
nasercowych zależy od stosunku jonów K+/Ca +2 – im mniej jonów K+ tym silniejsze
działanie glikozydów
• podać preparat Digitalis – Antidot (Fab), który wiąże glikozydy
• podać fenytoinę – lek przeciwarytmiczny, który jest lekiem z wyboru w zaburzeniach rytmu
wywołanych przedawkowaniem glikozydów naparstnicy; lek ten działa głównie w
zaburzeniach komorowych, niekiedy także w zaburzeniach nadkomorowych

1.3.4. Zatrucia związkami fosforoorganicznymi


Są to związki o bardzo wysokiej toksyczności (I , II , rzadziej III klasa toksyczności). Są one
wykorzystywane jako gazy bojowe oraz, w rolnictwie, jako insektycydy.
Ich toksyczność wynika z blokowania acetylocholinoesterazy, co powoduje zatrucie endogenną
acetylocholiną. Ze względu na swą dużą lipofilność, związki te dobrze wchłaniają się z
przewodu pokarmowego, a także przez płuca i skórę.
Objawy zatrucia związkami fosforoorganicznymi można podzielić na :
• objawy muskarynowe, wynikające z pobudzenia receptorów muskarynowych :
 zlewne poty
 ślinotok
 kurczowe bóle brzucha, biegunki
 zwężenie źrenic
 spadek ciśnienia tętniczego krwi
 początkowo tachykardia, a następnie bradykardia
 skurcz oskrzeli
7
• objawy nikotynowe, wynikające z pobudzenia receptorów nikotynowych :
 drżenie włókienkowe mięśni
 drgawki toniczno-kloniczne
 oczopląs
Leczenie zatrucia związkami fosforoorganicznymi :
• atropina w bardzo dużych dawkach
• reaktywatory cholinoesterazy – oksymy, np. obidoksym (Toksobidin)
• preparat Serum-Cholinoesterase

1.3.5. Zatrucia pyretroidami


Są to pochodne kwasu chryzantemowego (IV , V klasa toksyczności), które są bardzo często
stosowane jako insektycydy. Charakteryzują się one dużą skutecznością i niewielkim
działaniem toksycznym w stosunku do organizmu ludzkiego. Mechanizm działania tych
środków wobec owadów polega na porażaniu ich układu nerwowego.
Objawy zatrucia pyretroidami :
• podrażnienie błony śluzowej nosa, gardła i spojówek
• hipoglikemia
• drgawki
Leczenie zatrucia pyretroidami, w przypadku doustnego ich spożycia, polega na wykonaniu
płukania żołądka i stosowaniu diety beztłuszczowej.

1.3.6. Zatrucia alkoholami alifatycznymi

Do grupy tej należą głównie zatrucia metanolem, etanolem i propanolem. Alkohole te działają
depresyjnie na CUN, a ich siła działania rośnie wraz z liczbą atomów węgla, do 8 węgli w
cząsteczce, a następnie zaczyna maleć.

1. METANOL
Jest to związek, który szybko się wchłania i gromadzi w tkankach proporcjonalnie do ich
uwodnienia (najwięcej metanolu gromadzi się w oku). Trujące są metabolity metanolu :
aldehyd mrówkowy i kwas mrówkowy. Należy zaznaczyć, że metabolizm metanolu jest 5
razy wolniejszy, niż metabolizm etanolu. Zatrucie jest więc spowodowane kumulacją kwasu
mrówkowego i mrówczanów, co prowadzi do ciężkiej kwasicy i zwyrodnienia nerwu
wzrokowego i siatkówki.
DL100 dla metanolu wynosi 100 ml.
Leczenie zatrucia metanolem, jeżeli stężenie metanolu we krwi nie przekracza 1‰, polega
na podawaniu etanolu, w celu zablokowania enzymów biorących udział w przemianie
metanolu do jego toksycznych metabolitów. Jeżeli stężenie metanolu jest większe od 1‰, to
oprócz podawania etanolu, należy zastosować dializoterapię.
2. ETANOL
W organizmie 90-98% etanolu ulega metabolizmowi :
• ok. 80% ulega przemianom pod wpływem dehydrogenazy alkoholowej (20
izoenzymów)
• ok. 20% ulega przemianom pod wpływem MEOS, z udziałem cytochromu P450 II E1
• 1% ulega przemianom pod wpływem katalazy
Przemiana zachodząca przy udziale cytochromu P450 jest autoindukowana przez etanol i
aldehyd octowy.
U mężczyzn ulega przemianie 100 mg etanolu/ kg m.c./ h, natomiast u kobiet przemianie
ulega 85 mg/ kg m.c./ h. Współczynnik dystrybucji etanolu wynosi natomiast : u mężczyzn
0,68 , a u kobiet 0,55. Dlatego spadek alkoholemii u obu płci jest jednakowy i wynosi 0,1-
0,15‰ na godzinę (+/- 0,25‰ – ze względu na duże różnice osobnicze).

8
Fizjologiczne stężenie etanolu we krwi wynosi do 0,15‰. Stężenie powyżej 0,2‰ określa
się jako stan po spożyciu etanolu, natomiast stężenie powyżej 0,5‰ nosi nazwę stanu
nietrzeźwości. Stężenie etanolu powyżej 3‰ stanowi zagrożenie życia, a stężenie powyżej
5‰ jest zwykle śmiertelne.
Wysokie stężenia etanolu powodują depresję ośrodka oddechowego, spadek ciśnienia
tętniczego krwi, drgawki i śpiączkę.
Leczenie zatrucia etanolem polega na stosowaniu środków awersyjnych, np. disulfiramu
(Esperal, Antabus, Anticol), który blokuje przemianę etanolu na poziomie aldehydu
octowego. Nagromadzenie tego metabolitu powoduje spadek ciśnienia tętniczego krwi, ból
głowy z uczuciem pulsowania, duszność. Aby przerwać objawy antabusowe należy podać
dożylnie 100 mg żelaza i 1000 mg witaminy C.
Choroba alkoholowa, czyli nałogowe, długotrwałe spożywanie etanolu prowadzi do :
• uszkodzenia układu nerwowego :
 charakteropatia alkoholowa
 majaczenie drżenne
 encefalopatia Wernickego i zespół anamnestyczny
 polineuropatia

uszkodzenia układu pokarmowego :


 alkoholowe zapalenie wątroby
 stłuszczenie wątroby
 marskość wątroby
• uszkodzenia gonad
• embriopatii alkoholowej
• rozstrzeniowej kardiomiopatii alkoholowej
• uszkodzenia gruczołów wydzielania wewnętrznego

1.3.7. Narkotyki
HASZYSZ I MARIHUANA
W obydwu tych narkotykach związkiem czynnym jest delta-9-tetrahydroksykanabinol.
Haszysz jest produkowany z żywicy konopii siewnej, natomiast marihuana jest wytwarzana
z liści i pędów żeńskich tej rośliny.
Objawy zatrucia haszyszem i marihuaną są następujące :
• ze strony OUN : euforia, pobudzenie, zwiększenie wrażliwości na bodźce, zwolniony
czas reakcji, senność, światłowstręt, oczopląs, depersonalizacja, halucynacje, ataksja,
śpiączka, hipertermia lub hipotermia, depresja ośrodka oddechowego, zwężenie źrenic
• ze strony układu krążenia : tachykardia, ortostatyczny spadek ciśnienia tętniczego krwi
• “kac” – następnego dnia po zażyciu, objawia się sennością, zniekształceniem percepcji,
niepokojem, depersonalizacją, synestezją
Leczenie zatrucia haszyszem i marihuaną jest następujące :
• płukanie żołądka z podaniem 50 g węgla aktywowanego i solnych środków
przeczyszczających
• leczenie objawowe
HEROINA (DIACETYLOMORFINA)
Ma ona wygląd białego lub brązowego proszku. W Polsce jest najczęściej uzyskiwana ze
słomy makowej i stosowana dożylnie (“kompot”).
Objawy zatrucia heroiną są następujące :
• ze strony OUN : zaburzenia świadomości, śpiączka, hipotermia, depresja ośrodka
oddechowego, drgawki, szpilkowate źrenice
• ze strony układu krążenia : bradykardia, hipotonia, wstrząs
• skóra blada, z sinicą

9
• ze strony układu pokarmowego : nudności, wymioty, skurcz zwieraczy, zaparcia,
uszkodzenie wątroby
Objawy abstynencyjne po heroinie są następujące : lęk, dysforia, bezsenność, rozszerzenie
źrenic, łzawienie, katar, wymioty, biegunki, tachykardia, wzrost ciśnienia tętniczego krwi,
bóle i drżenia mięśniowe, drgawki.
Leczenie zatrucia heroiną :
• przy zatruciu doustnym – płukanie żołądka (bez ograniczeń czasowych) z podaniem 50
g węgla aktywowanego i 30 g siarczanu sodu
• nalokson (Narcan) – swoisty antagonista receptorów opioidowych ; w ciężkich
zatruciach stosowany dożylnie, w lżejszych podskórnie lub domięśniowo
• intensywne leczenie objawowe w ciężkich zatruciach : oddech zastępczy, aminy
presyjne

LSD (DIETYLOAMID KWASU D-LIZERGOWEGO)


Dawka okazjonalna (“działka”) zawiera 50-300 µg LSD, a “kolorowe papierki” zawierają
70-120 µg LSD. Dawka śmiertelna wynosi 0,1-1,0 mg/ kg m.c., ale nawet niewielka ilość
LSD może wywołać zgon w wyniku NZK.
Objawy zatrucia LSD są następujące :
• ze strony OUN : zaburzenia orientacji czasowo-przestrzennej, halucynacje wzrokowe
(jaskrawe kolory, przedmioty otoczone poświatą), halucynacje słuchowe, zaburzenia
emocjonalne, natrętne myśli, rozszerzenie źrenic, hipertermia, drgawki, śpiączka,
porażenie ośrodka oddechowego
• ze strony układu krążenia : tachykardia, wzrost, a następnie spadek ciśnienia tętniczego
krwi, możliwość NZK
• skóra zaczerwieniona, ze wzmożoną potliwością
• ze strony układu pokarmowego : brak łaknienia, wymioty, biegunka, uszkodzenie
wątroby
• ze strony nerek : możliwość ostrej niewydolności nerek spowodowanej rabdomiolizą
W przypadku zażywania LSD nie występuje zespół uzależnienia fizycznego, ani zespół
abstynencyjny.
Leczenie zatrucia LSD :
• w przypadku zażycia doustnego należy wykonać płukanie żołądka z podaniem 50 g
węgla aktywowanego i 30 g siarczanu sodu
• leczenie objawowe

AMFETAMINA
Drogi wchłaniania amfetaminy są rozmaite : przez przewód pokarmowy, pozajelitowo;
amfetamina może również być palona i wdychana.
Dawka okazjonalna (“działka”) wynosi 5-20 mg.
Amfetamina pobudza przekaźnictwo dopaminergiczne i noradrenergiczne w OUN oraz
hamuje monoaminooksydazę (MAO). Pobudza OUN, znosi uczucie głodu, zwiększa
wydolność fizyczną. W dawce 1-2,5 mg usprawnia kojarzenie myślowe.

Objawy zatrucia amfetaminą są następujące :

• ze strony OUN : bóle i zawroty głowy, bezsenność, brak łaknienia, lęk, przyspieszona
mowa, rozszerzenie źrenic, pobudzenie, halucynacje, utrata przytomności, drgawki,
hipertermia, porażenie ośrodka oddechowego, krwawienie do OUN
• ze strony układu pokarmowego : nudności, wymioty, biegunka, krwawienie z przewodu
pokarmowego, uszkodzenie wątroby
• możliwość obrzęku płuc
• ze strony układu mięśniowego – możliwość wystąpienia rabdomiolizy
• ze strony nerek – możliwość wystąpienia ostrej niewydolności nerek spowodowanej
rabdomiolizą
10
Leczenie zatrucia amfetaminą :

• chlorpromazyna (Fenactil) – znosi objawy obwodowe i ośrodkowe zatrucia


• salicylan fizostygminy
• werapamil, łącznie z lekami z grupy pochodnych benzodiazepiny
• diureza wymuszona z alkalizacją, ze względu na możliwość wystąpienia rabdomiolizy

2. PENICYLINY
2.1. PRÓBY PENICYLINOWE

Penicylina w organizmie rozpada się na dwie determinanty :


• determinantę dużą, przeciwko której skierowane są przeciwciała klasy IgM i IgG związane z
reakcją późną (rumień, pokrzywka)
• determinantę małą, przeciwko której skierowane są przeciwciała klasy IgE związane z reakcją
natychmiastową (wstrząs po penicylinie).
W związku z powyższym przeprowadzanie próby z preparatem Testarpen mija się z celem,
ponieważ preparat ten zawiera tylko dużą determinantę penicyliny i wykrywa jedynie obecność
przeciwciał IgM i IgG, które nie wywołują wstrząsu.
Przeprowadzanie próby z penicyliną krystaliczną również jest bezcelowe, gdyż nawet tak
niewielka ilość, jak ta używana do wykonania próby, może u osoby predysponowanej wywołać
wstrząs.
Dlatego obecnie lekarz może odstąpić od wykonywania prób uczuleniowych po dokładnym
zebraniu wywiadu od pacjenta (poprzednie leczenie penicyliną i jego przebieg, choroby
alergiczne, np. dychawica oskrzelowa, pokrzywka, katar sienny).

2.2. LECZENIE WSTRZĄSU PO PENICYLINIE

W leczeniu wstrząsu po penicylinie stosuje się :


1. adrenalinę (epinefrynę) – obkurcza naczynia krwionośne ; dawka : 0,5-1,0 mg s.c. lub
i.m.. Z zasady nie podajemy adrenaliny dożylnie, ze względu na możliwość wystąpienia
migotania komór, ale jeżeli ciśnienie tętnicze znacznie spada, np. do 40 mmHg, to lek ten
można podać dożylnie. W nagłym zatrzymaniu krążenia (NZK) adrenalinę podajemy dożylnie
lub dosercowo. Pobudza ona receptory ß1 i β2 i powoduje uwrażliwienie serca na defibrylację
(zamienia migotanie drobnofaliste na grubofaliste).
2. leki przeciwhistaminowe – blokują receptory H1 i hamują rozpad mastocytów.
3. glikokortykosteroidy – działają dopiero po około 3-4 godzinach. Stabilizują błony
komórkowe mastocytów i bazofilów oraz uczulają receptory na aminy katecholowe.
4. związki wapnia – obecnie stwierdza się, że podawanie ich nie jest skuteczne w
leczeniu wstrząsu po penicylinie.

11
3. CHEMIOTERAPIA NOWOTWORÓW

3.1. CECHY CHEMIOTERAPII NOWOTWORÓW


Chemioterapię nowotworów wyróżnia :
• stosowanie największych dopuszczalnych dawek leków
• nietypowa kumulacja leków
• częste kojarzenie chemioterapii z napromienianiem
• stosowanie równocześnie kilku leków o podobnych działaniach niepożądanych, co powoduje
duże niebezpieczeństwo powikłań
• zaburzenia metaboliczne u pacjentów

3.2. WSKAZANIA I PRZECIWWSKAZANIA DO CHEMIOTERAPII


Wskazania i przeciwwskazania do chemioterapii :
• okres przeżycia co najmniej 2 miesiące
• stan ogólny chorego < 40 stopni wg skali Karnofsky’ego; 40 stopni i więcej – pacjent
niezdolny do samodzielnego życia
• spadek masy ciała nie większy niż 15 % w ostatnich trzech miesiącach ; albuminy powyżej 18
% ; leukocyty powyżej 4000/µl; płytki krwi powyżej 120000/µl ; hematokryt powyżej 30 %
• sprawne nerki i wątroba
• wiek (miażdżyca znacznie zwiększa ryzyko leczenia)

3.3. OBJAWY NIEPOŻĄDANE PO CHEMIOTERAPII

Objawy niepożądane spowodowane chemioterapią to :


1. Efekt mielosupresyjny – w przypadku spadku liczby płytek poniżej 80000/µl lub leukocytów
poniżej 2000/µl należy przerwać leczenie
2. Efekt mukotoksyczny – przejściowe lub trwałe uszkodzenie błony śluzowej przewodu
pokarmowego
3. Efekt fibroblastyczny – stwardnienie tkanki łącznej, zwłóknienie płuc
4. Efekt kardiotoksyczny – do 33 % pacjentów – w EKG zaburzenia rytmu, cechy niedotlenienia
mięśnia sercowego, uszkodzenie mięśnia sercowego
5. Efekt nefrotoksyczny
6. Efekt hepatotoksyczny – należy wykonywać próby wątrobowe przed i po każdej serii leczenia,
nie rzadziej niż co 6 tygodni ; może dojść do polekowej marskości wątroby
7. Efekt neurotoksyczny – parestezje u 60 % pacjentów ; polineuropatia prowadząca do
niedrożności jelit – stan zagrażający życiu
8. Zaostrzeniu mogą ulec choroby współistniejące, które nie są jednak przeciwwskazaniem do
leczenia cytostatycznego, np. sclerosis multiplex, padaczka, choroby psychiczne
9. Efekt alergiczny – rzadziej u pacjentów, natomiast częściej u personelu pielęgniarskiego
podającego leki
10. Efekt gastrotoksyczny – najczęściej przewlekłe nieżyty żołądka, rzadziej ciężkie uszkodzenia
ściany żołądka
11. Efekt kastracyjny – u kobiet najczęściej ma charakter przejściowy, u mężczyzn może być
trwały
12. Efekt teratogenny – ciąża jest wskazana dopiero po co najmniej 2 latach od odstawienia leków
13. Efekt rakotwórczy
14. Inne objawy niepożądane : neuroretinitis, rumień skórny, wyłysienie (najczęściej ma charakter
przejściowy)

12
4. UKŁAD WEGETATYWNY
4.1.1. Podział autonomicznego układu nerwowego
1. Układ współczulny
2. Układ przywspółczulny
3. Część jelitowa – krótkie łuki odruchowe
4. Włókna trzewno-czuciowe

4.1.2. Cechy odróżniające A U N od układu somatycznego


1. Podwójne, antagonistyczne unerwienie narządów
2. Brak ośrodków w CUN
3. Neurony i synapsy są zlokalizowane poza OUN, w zwojach autonomicznych
4. Włókna niezmielinizowane, wolne

4.1.3. Rodzaje receptorów


1. metabotropowe (ryc. 1.)  7 domen, kluczowa domena trzecia
 związane z białkami G i układem drugich przekaźników
2. jonotropowe  5 domen, które tworzą w błonie komórkowej kanał dla jonów
3. przezbłonowe  kinazy tyrozynowe fosforylujące białka
4. cytoplazmatyczne  związane z procesami transkrypcji

sygnał zewnętrzny (pierwotny przekaźnik)

receptor związany z białkiem G

enzymy wykonawcze

wtórny przekaźnik

kinazy białkowe

odpowiedź komórki

Ryc. 1. Schemat działania AUN na przykładzie receptora metabotropowego

13
4.2. UKŁAD PRZYWSPÓŁCZULNY

4.2.1. WSTĘP
W układzie przywspółczulnym można wyróżnić dwa typy receptorów : muskarynowe (M1 – M5 ;
największe znaczenie mają receptory M1 – M3) i nikotynowe. Cholina wywiera na te receptory
słabe działanie parasympatykomimetyczne. Receptory M1, M3 i M5 są związane z PIP2 i PLC,
natomiast receptory M2 i M4 hamują cyklazę adenylową.
Wpływ układu przywspółczulnego na narządy wyraża się następująco :
• źrenica – zwężenie, które ułatwia odpływ, co zmniejsza ciśnienie płynu śródgałkowego
• oskrzela – skurcz
• gruczoły - wzrost wydzielania
• serce – zwolnienie akcji serca przez hamowanie węzła zatokowego i węzła przedsionkowo-
komorowego
• układ krążenia – rozszerzenie naczyń krwionośnych i obniżenie ciśnienia tętniczego
• jelita – przyspieszenie perystaltyki
• pęcherz moczowy – skurcz mięśni ściany pęcherza i zwiotczenie zwieracza pęcherza, co
powoduje nasilenie mikcji

4.2.2. LEKI UKŁADU PRZYWSPÓŁCZULNEGO


4.2.2.1. PODZIAŁ LEKÓW UKŁADU PRZYWSPÓŁCZULNEGO

Leki układu przywspółczulnego dzieli się na :


A. Parasympatykomimetyki
1. Estry choliny
2. Alkaloidy cholinomimetyczne
3. Inhibitory cholinoesterazy
a) odwracalne
b) nieodwracalne
A. Parasympatykolityki
1. Naturalne
2. Syntetyczne
4.2.2.2. PARASYMPATYKOMIMETYKI
0 ESTRY CHOLINY
Do estrów choliny należą :
• acetylocholina – jest rzadko stosowana, ponieważ działa błyskawicznie i krótko; jest
rozkładana przez acetylocholinoesterazę (AChE) i nieswoistą cholinoesterazę
osoczową (ChE).
• metacholina (ester β-metylocholiny i kwasu octowego) – dziala dlużej; jest
rozkładana przez AChE.
Metacholina jest stosowana :
 w częstoskurczu napadowym pochodzenia przedsionkowego (receptory są
tylko w przedsionkach)
 w leczeniu atonii pooperacyjnej
 w diagnostyce zatrucia atropiną (20-30 mg s.c. nie powoduje
parasympatykotonii)
 jako lek prokinetyczny
• karbachol (ester choliny i kwasu karbaminowego) – nie jest rozkładany ani przez
AChE, ani przez ChE, dlatego działa dłużej.
Karbachol stosowany jest przede wszystkim w jaskrze z wąskim kątem przesączania.
• betanechol (ester β-metylocholiny i kwasu karbaminowego).

14
Betanechol stosowany jest w atonii przewodu pokarmowego, atonii pęcherza
moczowego oraz jako lek prokinetyczny w refluksie żołądkowo-przełykowym.
1. ALKALOIDY CHOLINOMIMETYCZNE
Do alkaloidów cholinomimetycznych należą :
• pilokarpina – pobudza głównie wydzielanie gruczołów.
Stosowana jest w :
 jaskrze - roztwory 0,5 – 2 – 4 % ;dawkowanie : co 4 godziny (działa krótko) 1-2
krople ; ma także działanie moczopędne
 stomatologii i laryngologii do zwiększenia wydzielania śliny – w zespole Sjőgrena
i w diagnostyce braku śliny
 jako najsilniejszy lek napotny – rzadko
 próbie pilokarpinowej w diagnostyce mukowiscydozy (Na+ i Cl- powyżej 60
mmol/l w pocie)
• muskaryna – ma znaczenie tylko toksykologiczne; występuje w grzybach (Amanita
muscaria); po spożyciu występuje ryzyko toksycznego uszkodzenia narządów lub
ostrego zespołu żołądkowo-jelitowego
• arekolina – otrzymywana z nasion palmy; rzadko jest stosowana w leczeniu jaskry lub
jako lek przeciwrobaczy w weterynarii
1. INHIBITORY CHOLINOESTERAZY
Inhibitory cholinoesterazy dzielimy na :
A. Odwracalne (leki), które dzielą się na :
• naturalne
 fizostygmina – zawiera trzeciorzędowy atom azotu, dlatego łatwo przechodzi
do CUN.
Stosowana jest w :
 zespole cholinolitycznym (zatrucie atropiną)
 jaskrze
 chorobie Alzheimera
 zatruciu etanolem – przywraca kontakt na około 10 minut
• syntetyczne
 neostygmina (polstygmina, prostygmina) – zawiera czwartorzędowy atom
azotu, dlatego nie przechodzi do CUN; źle również wchłania się z przewodu
pokarmowego, stąd istnieją duże różnice w dawce doustnej i parenteralnej.
Neostygmina jest stosowana :
 dla przerwania działania leków kuraryzujących typu tubokuraryny
 w atonii pooperacyjnej jelit i pęcherza moczowego (s.c. 0,5 mg)
 w myasthenia gravis (p.o. 3 x 15 mg)
 demekarium – dwie cząsteczki neostygminy połączone łańcuchem dziesięciu
grup metylenowych. Stosowane w leczeniu jaskry.
 pirydostygmina
 edrofonium – działa tylko około 10 minut, dlatego znalazło zastosowanie w
diagnostyce myasthenia gravis (i.v. 1-2 mg); ze względu na krótki czas działania
nie stosuje się go w leczeniu tej choroby.
 ambenonium – stosowane w leczeniu myasthenia gravis
A. Nieodwracalne (trucizny i leki), do których zalicza się :
• Pestycydy (pochodne kwasu ortofosforowego)
• Insektycydy (pochodne kwasu karbaminowego)
• Środki bojowe
• Leki – stosowane w leczeniu jaskry
 Fluorofosforan diizopropylu (DFP)
 Ekotiopat
 Paraokson
15
1. LECZENIE ZATRUCIA NIEODWRACALNYMI INHIBITORAMI
CHOLINOESTERAZY
W leczeniu zatrucia nieodwracalnymi inhibitorami cholinoesterazy mają zastosowanie :
• atropina – 2-5 mg i.v. – tylko jeżeli wystąpi poprawa, podajemy 1-2 mg co 5-15 minut
zależnie od objawów atropinizacji, a następnie co 1 godzinę. Wymagana dawka
atropiny w pierwszych godzinach leczenia może dochodzić do kilkudziesięciu, a nawet
do kilkuset miligramów (rekordowo podano w zatruciu Lebaycidem – środek pierwszej
klasy toksyczności – 8000mg atropiny w ciągu doby).
• obidoksym – 250 mg = 1 amp. 25% roztworu co 2-3 godziny. Przy zatruciu
pochodnymi kwasu karbaminowego (insektycydy) nie należy stosować oksymów, a
tylko samą atropinę.
• preparat Serum-Cholinesterase – jest to koncentrat wysoko oczyszczonego enzymu
z osocza ludzkiego. 1 ml suchej substancji ma aktywność równą aktywności enzymu w
500 ml świeżego osocza ludzkiego.
Wskazania do stosowania Serum-Cholinesterase :
 długotrwały okres bezdechu po podaniu suksametonium
 genetycznie uwarunkowany defekt cholinoesterazy osoczowej
 znaczne zmniejszenie aktywności cholinoesterazy osoczowej, np. w chorobach
wątroby
 przedawkowanie suksametonium, np. przez anestezjologa podczas zabiegu
operacyjnego
 dodatkowe leczenie przy zatruciu insektycydami fosforoorganicznymi, przy
wystąpieniu objawów przedawkowania atropiny
4.2.2.3. PARASYMPATYKOLITYKI

1. NATURALNE
Alkaloidy tropinowe występują w następujących roślinach : wilcza jagoda (Atropa belladonna), lulek czarny
(Hyoscamus niger), bieluń dziędzierzawa (Datura stramonium).
Do leków tych należą :
• atropina – odmiana racemiczna hioscyjaminy – ester tropiny i kwasu tropowego; jest
ona nieselektywnym antagonistą receptora muskarynowego (głównie M1 i M3).

Objawy działania atropiny :


 rozszerzenie źrenic i porażenie akomodacji na kilka dni
 obniżenie wydzielania potu, śluzu, śliny i soków trawiennych
 spadek napięcia mięśni gładkich oskrzeli, żołądka, jelit, dróg żółciowych,
moczowodów, pęcherza moczowego
 wzrost akcji serca i ciśnienia tętniczego
• skopolamina – hioscyna – w dawkach leczniczych działa ośrodkowo uspokajająco i
wywołuje senność (“farmakologiczny kaftan bezpieczeństwa”). Lek podawać można
każdą drogą w dawkach 0,25-0,5 mg.

16
Tabela 1. Różnice między zatruciem atropiną i skopolaminą

ATROPINA SKOPOLAMINA

dosis pro dosi / dosi pro die 0,25-1 mg / 3 mg 0,25-0,5 mg / 3 mg


(w parkinsonizmie 5 / 30 mg) (w parkinsonizmie 3 / 20 mg)

dawka działająca ośrodkowo dawka obwodowa pobudza 0,25-0,5 mg


tylko ośrodek oddechowy ;
5-10 mg
mechanizm zatrucia depresja ośrodków depresja ośrodków
hamowania hamowania i pobudzania

leczenie zatrucia lek pobudzający – kofeina, lek pobudzający – kofeina,


fizostygmina fizostygmina

1. SYNTETYCZNE
A. Stosowane w okulistyce (krótko działające)
• homatropina – 1% roztwór ; działa od 4 do 6 godzin
• eukatropina – 5-10% roztwór, nie poraża akomodacji
• dibutolina – 5% ; działa 30 minut
A. Stosowane jako spazmolityki
• Scopolan – butylobromek hioscyny, drogi podania : p.o., i.m., per rectum; dawka -
10-20 mg
• adyfenina (Vegantin) ; p.o., s.c. ; 25 mg 3 razy dziennie ; adyfenina wchodzi także w
skład preparatów złożonych :
 adyfenina+aminofenazon+allobarbital = Vegantalgin – obecnie wycofany ze
względu na zawartość aminofenazonu
 adyfenina+fenobarbital = Vegantophen
• oksyfenonium – 5 mg 3-4 razy dziennie
• oksyfenocyklimina – działa przez 12 godzin
• propantelina – p.o. 15 mg 3 razy dziennie lub i.m. 30 mg co 6 godzin
• difemanil
• izopropamid
A. Selektywni antagoniści
• Leki działające na receptory M1 w żołądku – pirenzepina, telenzepina ; były to leki
używane w leczeniu choroby wrzodowej, obecnie nie są stosowane; działają na
komórki w zwojach, a nie na komórki okładzinowe
• Leki działające na receptory M2 / M3 w oskrzelach – ipratropium ; lek stosowany w
leczeniu astmy oskrzelowej
• Leki działające na receptory M3 – himbacyna, heksahydrosiladifenidol

A. Stosowane w leczeniu choroby Parkinsona – przechodzą one do CUN,


ponieważ dobrze rozpuszczają się w tłuszczach.
Do leków tych należą :
• Benzatropina • Metyksen
• Cykrymina • Triheksyfenidal
• Biperydon • Prydynol
• Dietazyna • Procyklidyna
17
4.3. UKŁAD WSPÓŁCZULNY
4.3.1. WSTĘP
A. Części układu współczulnego :
• neurony przedzwojowe
• zwoje przykręgowe
• włókna pozazwojowe
A. Receptory układu współczulnego są receptorami metabotropowymi. Dzielimy je na
receptory :
1. α1 A,B,C – aktywują układ fosfatydyloinozytolu ;
• agoniści : fenylefryna, mianseryna
• antagoniści postsynaptyczni : indoramina, prazosyna, terazosyna, doksazosyna
2. α2 A,B,C – hamują cyklazę adenylową i aktywują kanały potasowe ; w większości są to
receptory presynaptyczne umieszczone głównie w CUN (wtedy wywierają działanie
odwrotne do receptorów α1), ale mogą to być też receptory postsynaptyczne (wtedy
wywierają działanie podobne do receptorów α1)
• agoniści presynaptyczni : klonidyna, oksymetazolina
• antagoniści : johimbina, rauwolscyna, idazoksan, fenylefryna, piperoksam,
talazolina, mianseryna
3. β1, 2, 3 – aktywują cyklazę adenylową
A. Efekty działania receptorów adrenergicznych :

1. Receptory α1 :
• naczynia krwionośne – skurcz
• oskrzela – skurcz (działanie na mięśnie okrężne)
• serce – zwiększenie pobudliwości
• nerki – spadek uwalniania reniny
• jelita – skurcz zwieraczy
• macica – skurcz
• nasieniowody – skurcz, wytrysk nasienia
• oko – rozszerzenie źrenicy
• gruczoły ślinowe – zwiększenie wydzielania
• glikogenoliza – nasilenie
• OUN - aktywacja

2. Receptory α2 :
• naczynia krwionośne – skurcz poprzez receptory postsynaptyczne
• zakończenia neuronów
 autoreceptory – hamowanie uwalniania NA
 heteroreceptory presynaptyczne – hamowanie uwalniania Ach i 5-HT
• płytki krwi – zwiększenie agregacji
• trzustka – zmniejszenie uwalniania insuliny
• OUN – działanie hipotensyjne i sedatywne

3. Receptory β1 :
• serce – zwiększenie kurczliwości, pobudliwości, automatyzmu,
przyspieszenie przewodnictwa
• naczynia krwionośne – rozkurcz
18
• nerki – zwiększenie wydzielania reniny
• przysadka – zwiększenie wydzielania ADH

4. Receptory β2 :
• serce – zwiększenie kurczliwości
• naczynia krwionośne mięśni poprzecznie prążkowanych, wątroby i naczynia
obwodowe – rozszerzenie
• mięśnie gładkie oskrzeli, jelit i macicy – rozkurcz
• mięśnie szkieletowe – zwiększenie kurczliwości
• glikogenoliza – nasilenie
• lipoliza – nasilenie
• trzustka – zwiększenie wydzielania insuliny i
glukagonu

5. Receptory β3 (głównie w tkance tłuszczowej) :


• glikogenoliza – nasilenie
• lipoliza – nasilenie
• trzustka – zwiększenie wydzielania glukagonu

6. Wpływ amin katecholowych na przemiany biochemiczne :


• gospodarka elektrolitowa – początkowo hiperkaliemia (przechodzenie jonów
potasu z wątroby do krwi), a następnie hipokaliemia (przechodzenie jonów potasu z
krwi do mięśni szkieletowych)
• gospodarka węglowodanowa – zwiększenie stężenia glukozy we krwi
• gospodarka tłuszczowa – zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we
krwi
Najsilniej wpływ na te przemiany ma adrenalina, a działanie innych amin
katecholowych jest w tym zakresie dość słabe.

B. Powstawanie i rozpad amin katecholowych (ryc. 2. , ryc. 3.)

fenyloalanina
Hydroksylaza fenyloalaniny

tyrozyna
Hydroksylaza tyrozyny

DOPA (dihydroksyfenyloalanina)
Dekarboksylaza aromatycznych aminokwasów;Zn+2;pirofosforan pirydoksalu

dopamina
β-Hydroksylaza dopaminy; Cu+2; kwas askorbowy lub cysteina

noradrenalina
N-Metylotransferaza

adrenalina

Ryc. 2. Powstawanie amin katecholowych

19
adrenalina noradrenalina
MAO

COMT COMT
kwas dihydroksymigdałowy

COMT

metanefryna normetanefryna

MAO MAO

kwas wanilinomigdałowy (VMA)

MAO – Monoaminooksydaza
COMT – O-Metylotransferaza katecholowa

Ryc. 3. Rozpad amin katecholowych

C. Zależność budowy chemicznej i działania amin katecholowych (ryc. 4.)

OH

3 2
OH
OH 4 1

NH R
5 6

Ryc. 4. Schemat budowy amin katecholowych Zależność działania amin katecholowych od ich
budowy charakteryzuje się tym, że :
• grupy hydroksylowe w pozycjach 3 i 4 pierścienia aromatycznego warunkują działanie
na receptory α i β
• rodnik alkilowy przy grupie aminowej nasila działanie na receptory β
• im rodnik ten jest mniejszy, tym wzrasta selektywność do receptorów α
• grupy hydroksylowe w pozycjach 3 i 5 warunkują selektywność do receptorów β2
• modyfikacja pierścienia aromatycznego wiąże się z utratą działania agonistycznego na
receptor β
• brak lub zmniejszenie liczby grup hydroksylowych nasila działanie ośrodkowe

20
4.3.2. LEKI UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO
4.3.2.1. PODZIAŁ LEKÓW UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO

Leki układu przywspółczulnego dzieli się na :


A. Sympatykomimetyki
1. α-adrenergiki bezpoœrednie
2. α,β-adrenergiki bezpośrednie
3. α,β-adrenergiki poœrednie
4. β-adrenergiki poœrednie
A. Sympatykolityki
1. α-adrenolityki
2. α, β-adrenolityki
3. β-adrenolityki
4. sympatolityki (leki wpływające na synapsę)
4.3.2.2. SYMPATYKOMIMETYKI

1. α , α,β
β – ADRENERGIKI BEZPOŚREDNIE (AMINY KATECHOLOWE I ICH
POCHODNE )
A. Naturalne, do których należą :
• epinefryna (adrenalina) – jest endogenną aminą katecholową wydzielaną głównie
przez rdzeń nadnerczy. Jest ona bardzo silnym α i β1 agonistą oraz umiarkowanym
β2 agonistą. W zależności od dawki epinefryna działa następująco :
 po dawkach od 0,04 do 0,1 µg /kg m.c./ min adrenalina pobudza receptory β, co
powoduje zwiκkszenie czκstości rytmu serca i wzrost jego kurczliwości, przy
niezmienionym lub obniżonym oporze obwodowym
 po dawkach większych dominuje pobudzenie receptorów α, co w efekcie daje
zwiększenie oporu obwodowego i wzrost ciśnienia tętniczego
Pomimo tego, że tętniczki i żyły mięśnia sercowego ulegają rozszerzeniu, to jednak wzrost częstości
rytmu i kurczliwości serca oraz zwiększenie oporu obwodowego może doprowadzić do
niedokrwienia mięśnia sercowego.
Równoczesne podanie leku rozszerzającego naczynia może zapobiec, wynikającemu
z pobudzenia receptorów α, skurczowi naczyń.
Zastosowanie epinefryny :
 leczenie wstrząsu
 leczenie ostrej niewydolności krążenia
 leczenie astmy oskrzelowej
 jako lek dodatkowy przy defibrylacji mięśnia sercowego
 jako dodatek do leków zwężających naczynia
 w stanach hipoglikemii
 w leczeniu zapalenia zatok (po posmarowaniu błony śluzowej jamy nosowej i
zatok roztworem adrenaliny na waciku, ze względu na zwężenie naczyń,
natychmiastowo ustępuje obrzęk i zatoki mogą się opróżnić)
• norepinefryna (noradrenalina) – jest endogenną aminą katecholową i zarazem
głównym neuroprzekaźnikiem współczulnych włókien pozazwojowych. Jest ona
bardzo silny agonistą receptorów α1 i α2, oraz silnym agonistą receptorów β1.
Zastosowanie norepinefryny :
 hipotonia
 leczenie wstrząsu
Podczas stosowania noradrenaliny należy pamiętać o możliwości zamknięcia naczyń nerkowych.
• dopamina – w zależności od dawki pobudza ona różne receptory :
 w małych dawkach, poniżej 4 µg / kg m.c. /min , aktywuje receptory D1 i D2,
przez co zwiększa przepływ osocza przez nerki. Dochodzi do wzrostu szybkości
21
przesączania kłębkowego i nasilonego wydalania sodu. Wszystko to daje w
efekcie zwiększenie diurezy.
 w dawkach 4-10 µg / kg m.c. /min dopamina pobudza receptory β1
 w dawkach powyżej 10 µg / kg m.c. /min dopamina pobudza receptory α , co
daje w efekcie skurcz naczyρ krwionoœnych

Zastosowanie :
 lek pierwszego rzutu w leczeniu wstrząsu (w małych dawkach) – zwiększa
kurczliwość mięśnia sercowego i przywraca przepływ krwi przez ważne
życiowo narządy
 w małych dawkach jest stosowana w celu poprawy przepływu krwi przez nerki
A. Syntetyczne, do których należą :
• izoprenalina (pochodna noradrenaliny) – ma działanie wybiórcze i działa tylko
na receptory β1 i β2, nie ma wpływu na receptory α. Jest jedyną aminą katecholowa,
która obniża ciśnienie tętnicze. Działania niepożądane izoprenaliny to :
przyspieszanie akcji serca, zaburzenia rytmu oraz zmniejszenie przepływu krwi
przez naczynia wieńcowe.
Zastosowanie :
 bradykardia z blokiem przedsionkowo-komorowym
 nadciśnienie płucne i ostra niewydolność prawokomorowa
 w zmniejszeniu przepływu krwi przez tętnice szyjne i wieńcowe podczas
resuscytacji (stosować z dużą ostrożnością)
 zespół słabego serca
Przeciwwskazaniem do stosowania izoprenaliny jest blok serca spowodowany
glikozydami naparstnicy lub znacznym spadkiem poziomu potasu w surowicy
• dobutamina (pochodna dopaminy) – występuje w postaci kilku izomerów:
 izomer lewoskrętny silniej działa na receptory α (jest to działanie niekorzystne)
 izomer prawoskrętny silniej działa na receptory β (działanie korzystne)
Dobutamina jest silnym agonistą receptorów β1 i słabym agonistą receptora β2.
Swym działaniem przypomina dopaminę.
Poprzez receptory β otrzymujemy w efekcie :
 zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego
 rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych
 poprawę perfuzji mięśnia sercowego
• dopeksamina – działa bardzo silnie na receptory β2 (około 60 razy silniej od
dopaminy), słabo działa na receptory β1, nie wykazuje działania na receptory α,
aktywuje receptory D1 z siłą równą 1/3 siły dopaminy, umiarkowanie działa na
receptory D2. Hamuje wychwyt zwrotny amin katecholowych w synapsach
nerwowych.
Efekty działania dopeksaminy to :
 przyspieszenie akcji serca
 wzrost kurczliwości mięśnia sercowego lewej komory
 spadek oporu naczyniowego systemowego i płucnego
 zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia napełniania

22
Tabela 2. Porównanie wybranych amin katecholowych

noradrenalina adrenalina dopamina izoprenalina dobutamina

Wpływ na α1 , α1, α2 α1 , α2 , α1, β1


receptor β1 β1, β2 β1, β2 , β1 , β2
D
Częstość akcji + + ++ ++ ++
serca
Ciśnienie +++ ++ + - b.z.
tętnicze
Opór +++ -- ++ --- +
obwodowy

1. LEKI DZIAŁAJĄCE WYBIÓRCZO NA RECEPTORY α (α


α-ADRENERGIKI)
– POCHODNE AMIN KATECHOLOWYCH
Do grupy tej należą :
A. Leki działające na receptor α1 :
• fenylefryna
• metoksamina
• norfenefryna
B. Leki działające na receptory α1 i α2 :
• korbadryna
• nafazolina
• tetryzolina
• ksylometazolina
C. Leki działające na receptor α2, hamujące zarazem receptor α1 :
• klonidyna
Leki te stosuje się :
• w celu zwężenia naczyń i podniesienia ciśnienia tętniczego, np. w zapaści
naczyniowej
• w celu zwężenia naczyń miejscowo, np. zmniejszanie przekrwienia, obrzęku,
zmniejszenie wydzielania gruczołów śluzowych (w zapaleniu zatok, nieżycie nosa,
uczuleniowym zapaleniu spojówek)
• jako dodatek do roztworów środków miejscowo znieczulających (obecnie głównie
stosowana jest adrenalina, która wypiera noradrenalinę) w celu :
 przedłużenia działania tych środków
 zmniejszenia krwawienia, poprzez obkurczenie naczyń
 zmniejszenia toksyczności tych środków
1. LEKI DZIAŁAJĄCE NA RECEPTORY β (β
β-ADRENERGIKI)
A. Leki działające na receptory β1 i β2 :
• izoprenalina

A. Leki działające na receptory β1 :


• dobutamina
A. Leki działające na receptory β2 :
• leki krótko działające (trzeba je podawać co 4-6 godzin) :
 salbutamol (Ventolin)
 terbutalina
23
 fenoterol (Berotec, Partusisten)
• leki o przedłużonym działaniu :
 formeterol
 salmeterol
• leki działające na naczynia :
 bametan
 bufenina
A. Leki działające na receptory α i β :
• adrenalina
• efedryna
• metaraminol
• mefentermina
A. Zastosowanie β-adrenergikσw (głównie są to β2-adrenergiki) :
β-adrenergiki sa stosowane :
 w leczeniu dychawicy oskrzelowej
 w leczeniu chorób serca : bloku przedsionkowo-komorowego, zatokowej
bradykardii, zapobieganiu napadom MAS (zesp. Morganiego-Adamsa-Stokesa) , w
resuscytacji w przypadku NZK
 jako tokolityki w przedwczesnym porodzie  BEROTEC
 w celu rozszerzenia naczyń w : chorobie Reynauda, chorobie Buergera, miażdżycy
zarostowej tętnic
 w leczeniu depresji – salbutamol – nietypowy lek przeciwdepresyjny
A. Objawy uboczne β2-adrenergików (są one najbardziej nasilone przy podawaniu
pozajelitowym) :
 drżenie mięśniowe
 wzrost przemian biochemicznych : wzrost glikemii, zwiększenie stężenia w osoczu
mleczanów, pirogronianów, ketonów, wolnych kwasów tłuszczowych
 zmniejszenie stężenia jonów potasu (przechodzenie potasu do mięśni)
 tachykardia (wynik rozszerzenia naczyń) i tachyarytmia
 martwica sierdzia (mięśnia sercowego) – “epidemia” zgonów w latach 60-tych
spowodowana podawaniem izoprenaliny
 hipoksemia – ostre zaburzenia stosunku wentylacji do perfuzji
 nadmierna ekspozycja alergenowa – regularne podawanie β2-adrenergików
powoduje zmniejszenie wczesnej odpowiedzi alergenowej i potęguje wystąpienie
późnych odczynów alergicznych
 paradoksalny bronchospazm – obecnie bardzo rzadko występujący, dawniej był
prawdopodobnie spowodowany zawartością “fluorokarbonów” w podłożach
preparatów do inhalacji
A. Regulacja receptorów β-adrenergicznych.
Przewlekłe podawanie agonistów receptorów β powoduje utratę ich działania. Jest to
związane z tym, że po związaniu agonisty z receptorem dochodzi do pobudzenia
receptora, odpowiedzi komórkowej, po czym szybko występuje znieczulenie
(desensytyzacja) receptora. Proces ten może być spowodowany dwoma różnymi
mechanizmami :

• Uncoupling – zahamowanie zdolności wiązania agonisty.


Cechy :
 proces odwracalny – reagowanie receptora powraca po usunięciu agonisty
 proces szybki (minuty)
 mechanizm molekularny – fosforylacja białek
 liczba receptorów nie zmienia się

24
• Down-regulation – wymaga długotrwałej ekspozycji na agonistę.
Cechy :
 reakcja wolna (godziny)
 utrata receptorów i ich ekspresji
 reakcja nieodwracalna – aby wróciła zdolność do reagowania na agonistów
potrzebna jest synteza nowych białek receptorowych
Utrata działania agonistów na receptory β posiada zalety i wady. Zaletą jest to, iż objawy
niekorzystne, np. drżenie mięśniowe, objawy sercowo-naczyniowe, metaboliczne mogą ulec
zmniejszeniu. Wadą jest natomiast zmniejszenie działania ochronnego przed bronchospazmem
wywołanym, np. wysiłkiem lub adenozyną, co jest spowodowane zmniejszeniem zdolności
rozkurczającej oskrzeli (aczkolwiek większość naukowców uważa, że zdolność ta nie zmienia się).

A. Wpływ innych leków na receptory β :


• acetylocholina działając na receptor muskarynowy poprzez kaskadę związaną z
fosfatydyloinozytolami i kinazami białkowymi hamuje receptory β2.
• kortykosteroidy :
 potęgują ekspresję β-adrenoreceptorów
 zapobiegają ich desensytyzacji
 zwiększają gęstość receptorów na komórkach
4.3.2.3. SYMPATYKOLITYKI

1. α-ADRENOLITYKI
A. Naturalne
• alkaloidy sporyszu
Są to pochodne kwasu lizergowego. Zatrucie tymi związkami nosi nazwę ergotismus.
Ergotismus dzielimy na dwie grupy :
 ergotismus convulsivus – jeżeli alkaloidy sporyszu działają toksycznie
ośrodkowo, powodując podniecenie i drgawki
 ergotismus gangraenosus – jeżeli alkaloidy sporyszu działają miejscowo,
kurcząc mięśnie gładkie naczyń krwionośnych i powodując niedokrwienie i
zgorzel
Ze względu na wielkość alkaloidy sporyszu można podzielić na :
 alkaloidy wielkocząsteczkowe :
 ergotamina – stosowana w położnictwie do obkurczania macicy
 ergotoksyna – czyli połączenie ergokrystyny, ergokryptyny i
ergokorniny
 alkaloidy małocząsteczkowe :
 ergometryna – nie działa na układ adrenergiczny; stosowana w
położnictwie do wywoływania skurczów porodowych
Ze względu na pochodzenie alkaloidy sporyszu dzielimy na :
 naturalne alkaloidy sporyszu – działają bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń
powodując ich skurcz; mają działanie α-adrenolityczne. Z tych przyczyn leki te
mają zastosowanie w terapii migreny “czerwonej”, związanej z rozszerzeniem
naczyń.
 syntetyczne pochodne alkaloidów sporyszu – są to uwodornione pochodne
naturalnych alkaloidów sporyszu i w odróżnieniu od nich nie posiadają
bezpośredniego działania miotonicznego.
Należą tu :
♦ dihydroergotamina – nie obkurcza naczyń i mięśnia macicy; może
wywołać skurcze porodowe w ostatnich miesiącach ciąży.
Zastosowanie :
 w leczeniu migreny “białej”
 znosi lub zapobiega działaniu sympatykomimetycznemu
 w leczeniu nadciśnienia tętniczego
 w leczeniu nadczynności tarczycy
25
♦ dihydroergotoksyna – jest stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego,
ale nie jako lek pierwszego rzutu.
Z alkaloidami sporyszu jest związany  fenomen Dale’a :
1. podajemy syntetyczną pochodną alkaloidów sporyszu (lek α-adrenolityczny),
blokując receptory α
2. następnie podajemy α,β-adrenomimetyk i w efekcie otrzymujemy obniΏenie
ciœnienia tętniczego (po zablokowaniu α-receptorów lek ten działa tylko na
receptory β)
• johimbina (αα2-adrenolityk)
A. Syntetyczne
• blokujące receptory α1 i α2 :
 tolazolina
 fentolamina
 azapetyna
• blokujące receptor α1 :
 fenoksybenzamina - działa silniej i dłużej niż od fentolaminy
 prazosyna - blokuje receptor α1 i jest inhibitorem fosfodiesterazy
 trimazosyna - blokuje receptor α1 i jest inhibitorem fosfodiesterazy
Leki te :
 powodują zwiotczenie mięśni gładkich
 obniżają ciśnienie tętnicze, zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe
 zmniejszają zastój w krążeniu płucnym
 obniżają ciśnienie napełniania komory lewej (stąd zastosowanie w
niewydolności krążenia)
 ułatwiają wydalanie moczu (dlatego są stosowane w łagodnym przeroście
gruczołu krokowego)
Zastosowanie :
 przedawkowanie α-adrenergikσw
 choroba Buergera
 choroba Reynauda
 diagnostyka phaeochromocytoma
 dawniej leki te stosowano w celu pobudzenia wydzielania soku żołądkowego w
próbach diagnostycznych zamiast histaminy; obecnie w tym celu leki te nie są
stosowane
 jako lek wspomagający w leczeniu niewydolności mięśnia sercowego
 leczenie zmian chorobowych w naczyniach kończyn : miażdżyca, cukrzyca,
zakrzepowe zapalenie żył, owrzodzenia podudzi

1. α, β-ADRENOLITYKI
Do leków tych należą :
• labetalol
• carvedilol
• celiprolol
Leki te powodują spadek oporu naczyniowego (blokada receptorów α niweluje kurczący
wpływ na naczynia blokady receptorów β) oraz zmniejszenie częstości akcji serca, dlatego
znalazły zastosowanie w leczeniu nadciśnienia.

1. β-ADRENOLITYKI (LBA)
A. Mechanizm działania
• swoista blokada receptorów β - działanie antagonistyczne
• wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - działanie agonistyczne

26
• efekt błonowy - działanie stabilizujące błonę komórkową (nieswoiste właściwości
błonowe) - występuje tylko przy dużych stężeniach leków, nie stosowanych u
człowieka.
Efekt ten objawia się jako :
 działanie znieczulające miejscowo - hamowanie przewodnictwa w nerwach
czuciowych
 działanie chinidynopodobne - przedłużenie czasu refrakcji w układzie
przewodzącym serca i zmniejszenie szybkości narastania potencjału
czynnościowego błony komórkowej
 zahamowanie przenoszenia jonów wapniowych przez błonę komórkową i
mitochondrialną
A. Kardioselektywność
Pojęcie to oznacza, że blokowane są głównie receptory β1 w sercu, natomiast znacznie
słabiej są blokowane receptory β2.
Kardioselektywność ma charakter względny i zmniejsza się ze wzrostem dawki.
β-adrenolityki kardioselektywne zalecane sa u pacjentσw z chorobą wieńcową z
współistniejącą miażdżycą zarostową tętnic kończyn, zespołem Reynauda lub u
pacjentów z cukrzycą, leczonych insuliną.
Do β-adrenolitykσw kardioselektywnych nalezą :
• atenolol
• acebutolol • bisoprolol
• metoprolol • praktolol
A. Aktywność sympatykomimetyczna (ISA)
Niektóre β-adrenolityki posiadają właściwość słabej stymulacji receptorów
adrenergicznych, zwłaszcza w spoczynku. Działają one słabiej chronotropowo,
inotropowo i dromotropowo ujemnie niż preparaty bez aktywności
sympatykomimetycznej.
Do leków tych należą :
• acebutolol
• alprenolol
• oksprenolol
• pindolol
• praktolol
Leki te są preferowane u pacjentów z wolną akcją serca lub zagrażającą
niewydolnością krążenia.
β-adrenolityki posiadajΉce aktywność sympatykomimetyczną oraz będące lekami
kardioselektywnymi są zalecane u pacjentów z zaburzeniami krążenia obwodowego i
obturacyjną chorobą płuc.
A. β-adrenolityki lipofilne i hydrofilne
β-adrenolityki lipofilne.
Leki te łatwiej wchłaniają się z przewodu pokarmowego, szybko są metabolizowane w
wątrobie, a ich czas działania jest krótki (3-4 godziny). Łatwo także przenikają do
mózgu powodując występowanie objawów ośrodkowych : zmęczenia, depresji i
senności.
Dlatego u pacjentów nadmiernie pobudliwych działają uspokajająco, natomiast u
pozostałych pogarszają jakość życia.
Ze względu na przemiany tych leków zachodzące w wątrobie, choroby tego narządu
znacznie pogarszają ich eliminację.
Do β-adrenolitykσw lipofilnych nalezą :
 alprenolol  oksprenolol
 metoprolol  propranolol

27
β-adrenolityki hydrofilne.
Leki te gorzej wchłaniają się z przewodu pokarmowego i trudniej przenikają do
mózgu, dlatego nie mają działania depresyjnego. Działają dłużej, w związku z tym
mogą być podawane 1-2 razy na dobę.
Są wydalane głównie przez nerki, dlatego choroby nerek pogarszają ich eliminację.

A. Dawkowanie i przewlekłe leczenie β-adrenolitykami


Dawka wstępna musi być mała i co 2-3 dni powinna ulegać zwiększaniu.
Optymalna dawka to ta, która zwalnia akcję serca do 60/min. i powoduje
przyspieszenie akcji serca, przy umiarkowanym wysiłku, nie więcej niż o 20/min..
Przewlekłego leczenia β-adrenolitykami nie należy nagle przerywać, ponieważ
powodować to może tachykardię, wzrost ciśnienia tętniczego, nagłe zwiększenie
zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, a w konsekwencji niedokrwienie mięśnia
sercowego, zawał, a nawet nagły zgon pacjenta.
Z powyższych powodów odstawianie β-adrenolityków powinno trwać nawet kilka
tygodni.

B. Przeciwwskazania do stosowania β-adrenolitykσw :


• dławica piersiowa typu Prinzmetala – zablokowanie receptorów β2 powoduje
czynnościową przewagę kurczących naczynia receptorów α
• rozwinięta niewydolność krążenia
• choroby układu oddechowego : dychawica oskrzelowa, przewlekły, spastyczny
nieżyt oskrzeli, rozedma płuc
• niewyrównana cukrzyca z kwasicą metaboliczną – stosowanie β-adrenolityków
utrudnia wyprowadzenie pacjenta ze stanu hipoglikemii
• narkoza halotanowa, eterowa, chloroformowa (jest to przeciwwskazanie nie do
końca udowodnione)
• w wybranych przypadkach, mimo uporczywej tachykardii, dopuszcza się podawanie
w
• małych dawkach kardioselektywnych LBA, ale zawsze razem z agonistami
receptorów β2

A. Objawy niepożądane β-adrenolitykσw :


• nadmierna bradykardia, zahamowanie zatokowe, blok przedsionkowo-komorowy I-
III°
• spadek pojemności minutowej i w efekcie zespół ostrej hipotensji i wyzwolenie
niewydolności krążenia
• nagłe zatrzymanie krążenia (NZK)
• nasilenie objawów bronchospastycznych
• ochłodzenie kończyn, nasilenie chromania przestankowego i objawu Reynauda
• objawy ośrodkowe, zwłaszcza po lipofilnych β-adrenolitykach : zaburzenia snu,
męczące sny, uczucie zmęczenia, depresja
• nudności, wymioty, biegunki
• żółtaczki o charakterze cholestatycznym
• plamice
• drżenia i bóle mięśniowe oraz zaburzenia czucia
• impotencja
• przy przewlekłym podawaniu – wzrost poziomu TG i cholesterolu LDL oraz
obniżenie poziomu cholesterolu HDL
28
• obniżenie poziomu cukru przez blokadę receptorów β2 – niebezpieczeństwo
przedłużającej się hipoglikemii (stymulacja receptorów β2 przez katecholaminy
powoduje glikogenolizę)
• zespół oczno-surowiczo-skórny – procesy włóknienia wycofujące się po
odstawieniu leku ; dawniej występował podczas stosowania praktololu
A. Zastosowanie β-adrenolitykσw :
• leczenie choroby wieńcowej ; β-adrenolityki działają tu poprzez :
 obniżenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen (wysiłek lub
zdenerwowanie powodują stymulację adrenergiczną i w efekcie przyspieszenie
czynności serca, wzrost kurczliwości i podwyższenie ciśnienia tętniczego –
blokada receptorów β1 powoduje działanie odwrotne, przez co obniżone zostaje
zapotrzebowanie na tlen)
 zwiększenie produkcji prostacykliny (PGI2) w ścianie tętnic wieńcowych, co
zapobiega tworzeniu się pęknięć i szczelin w blaszce miażdżycowej w tętnicy;
pęknięcia i szczeliny mogą stać się miejscem narastania zakrzepu
 zmniejszenie lipolizy i poziomu wolnych kwasów tłuszczowych we krwi,
których metabolizm wiąże się ze znacznym zużyciem tlenu
 hamowanie arytmogenezy
 działanie antyagregacyjne
 zwiększenie aktywności fibrynolitycznej osocza
• leczenie nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza przebiegającego z hiperreninemią
(nadciśnienie złośliwe, nadciśnienie naczyniowo-nerkowe)
• leczenie zaburzeń rytmu serca
• leczenie nadciśnienia wrotnego – zapobieganie krwawieniom z żylaków przełyku
(Viscen)
• leczenie nadczynności tarczycy – propranolol w niektórych sytuacjach jest lekiem
podstawowym, np. przy uczuleniu na pochodne tiomocznika, podczas ciąży, w
tyreotoksykozie z hiperkalcemią, u chorych z miopatią. Propranolol jest
inhibitorem obwodowej konwersji tyroksyny do trijodotyroniny oraz zmniejsza
unaczynienie gruczołu tarczowego, co jest korzystne szczególnie przed
tyreoidektomią
• leczenie choroby Alzheimera – przy poważniejszych zaburzeniach zachowań z
cechami agresywności
• leczenie migrenowych bólów głowy
• leczenie kardiomiopatii pierwotnych – konkurencja z inhibitorami kanału
wapniowego
• leczenie nerwicy lękowej
• leczenie schizofrenii
• leczenie jaskry – mają tu głównie zastosowanie leki z dodatkowym działaniem
α-adrenolitycznym
• w EKG do prób czynnościowych rozstrzygających czy brak załamka T jest
spowodowany chorobą organiczną, czy czynnościową – po podaniu leku
β- adrenolitycznego w chorobie czynnościowej załamek T jest widoczny znacznie
wyraźniej, niż w chorobie organicznej

1. SYMPATOLITYKI (LEKI WPŁYWAJĄCE NA SYNAPSĘ)


Leki te działają na synapsę i są stosowane w terapii nadciśnienia tętniczego w III i IV
fazie, opornego na inny rodzaj leczenia.
Do leków tych należą :

• rezerpina – upośledza magazynowanie noradrenaliny, uniemożliwiając powrót


uwolnionej noradrenaliny do ziarnistości. Powoduje przejściowy wzrost ciśnienia
tętniczego. Jest także neuroleptykiem, ale dawka, przy której to działanie występuje
29
jest bardzo duża (powoduje liczne działania uboczne, m.in. wrzody żołądka,
nowotwory) i dlatego rezerpina nie jest stosowana jako lek neuroleptyczny.
Stosuje się ją w leczeniu nadciśnienia tętniczego i kryzy nadciśnieniowej.

• guanetydyna – wypiera noradrenalinę z ziarnistości magazynujących. Powoduje


przejściowy wzrost ciśnienia tętniczego, zwolnienie akcji serca, spadek przepływu
nerkowego oraz zatrzymuje wodę w organizmie.

• guanoksan – działa podobnie jak guanetydyna, ale ma ponadto działanie α-


adrenolityczne
• debryzochina – działa podobnie jak guanetydyna

• klonidyna (Iporel, Haemiton, Catapresan) – pobudza ośrodkowe receptory


presynaptyczne α2 (ale działa też na receptory α1 ) wpływając na centralną część
odruchu z baroreceptorów i w efekcie obniża ciśnienie tętnicze ; obwodowo
zahamowuje uwalnianie noradrenaliny, co powoduje obniżenie oporu obwodowego.

• guanabenz
• guanfacin

• metyldopa – jest inhibitorem dekarboksylazy DOPA i na skutek swojego działania


powoduje powstanie “fałszywego” przekaźnika, α-metylodopaminy, a następnie
α-metylonorepinefryny, która działa słabiej na receptor α1 niż noradrenalina, a na
receptor
α2 działa pobudzająco, podobnie jak klonidyna.
Przeciwwskazania : depresja, niewydolność wątroby.

4.4. PREPARATY DZIAŁAJĄCE NA ZWOJE AUTONOMICZNE

4.4.1. PODZIAŁ PREPARATÓW DZIAŁAJĄCYCH NA ZWOJE


Preparaty działające na zwoje autonomiczne można podzielić na :
1. Leki (ganglioplegiki)
2. Jady zwojowe (środki nikotynowe)

4.4.2. LEKI (GANGLIOPLEGIKI)

Ganglioplegiki działają jednofazowo, porażając zwoje i uniemożliwiając przechodzenie impulsu z


włókien przedzwojowych na pozazwojowe.
Wyłączają narządy spod wpływu układu współczulnego lub przywspółczulnego, a efekt zależy od
tego, która część przeważa w danym narządzie, np. w układzie krążenia dominuje układ
współczulny i ganglioplegiki będą powodowały rozszerzenie naczyń i spadek ciśnienia tętniczego,
natomiast w przewodzie pokarmowym, w którym przeważa układ przywspółczulny,
ganglioplegiki będą powodowały zahamowanie motoryki i wydzielania.
Ganglioplegiki można podzielić :
• ze względu na czas działania na :
 ganglioplegiki krótkodziałające (trimetafan – Arfonad)
 ganglioplegiki długodziałające
• ze względu na budowę na :
 związki amoniowe
 związki aminowe
Stosowanie ganglioplegików jest obecnie ograniczone, ze względu na ich małą wybiórczość.

30
Zastosowanie ganglioplegików :
• w leczeniu kryzy nadciśnieniowej (trimetafan – Arfonad)
• zabiegi w hipotermii (31-32ş C) – razem z neuroleptykami

4.4.3. JADY ZWOJOWE (ŚRODKI NIKOTYNOWE)

Środki te mają działanie dwufazowe, początkowo pobudzają, a następnie porażają zwoje.


Obecnie środki nikotynowe maja znaczenie wyłącznie toksykologiczne.
Do jadów zwojowych należą :
• nikotyna
• lobelina (ma też działanie analeptyczne)
• sparteina
• koniina – cykuta (była używana w starożytnej Grecji do trucia przestępców ; koniiną został
także otruty Sokrates)
• cytyzyna – używana w leczeniu nałogu palenia papierosów

5. SPAZMOLITYKI
Spazmolityki są lekami, które powodują rozkurczenie mięśniówki gładkiej.
Dzielimy je na :
A. Spazmolityki bezpośrednie – działają niezależnie od receptora
B. Spazmolityki pośrednie – działają poprzez receptory

5.2. SPAZMOLITYKI BEZPOŚREDNIE

Zmniejszają one napięcie wszystkich mięśni gładkich, chociaż czynią to w nierównym stopniu.
Podział spazmolityków bezpośrednich :
1. Alkaloidy izochinolinowe
2. Syntetyczne pochodne alkaloidów izochinolinowych
3. Metyloksantyny i ich pochodne

5.2.1. Alkaloidy izochinolinowe


Leki te występują w opium (ryc. 5.) i w glistniku jaskółcze ziele (Chelidonium maius) i wywierają
działanie przeciwne do alkaloidów fenantrenowych.

OPIUM

alkaloidy izochinolinowe, np. alkaloidy fenantrenowe, np.


papaweryna – zwalnia perystaltykę i morfina – obkurcza zwieracze i
obniża napięcie mięśni gładkich zwiększa napięcie mięśni gładkich

Ryc. 5. Podział alkaloidów opium

Z powyższej ryciny wynika, że zarówno alkaloidy izochinolinowe, jak i alkaloidy fenantrenowe


działają przeciwbiegunkowo, ale dzieje się tak poprzez dwa różne mechanizmy. Stąd silniejsze
działanie przeciwbiegunkowe opium, niż pojedynczych alkaloidów z niego wyizolowanych. Jest to
przykład synergizmu hiperaddycyjnego.

Do alkaloidów izochinolinowych, wyizolowanych z opium należą :

31
• papaweryna – stanowi 1% opium ; wywiera swoje działanie poprzez hamowanie
fosfodiesterazy, co prowadzi do zwiększenia stężenia cAMP w mięśniach. Słabo rozpuszcza się
w wodzie (zaledwie 4%) i słabo wchłania się z przewodu pokarmowego.
Dawkowanie : p.o. i i.m. 40 mg (maksymalnie do 200 mg), i.v. tylko 5 mg. Większe dawki
powodują obniżenie przewodnictwa w sercu, co prowadzi do zaburzeń rytmu, tachykardii, a
nawet do zapaści.
Zastosowanie papaweryny jest obecnie ograniczone wyłącznie do stanów skurczowych
przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i moczowych, naczyń krwionośnych. Papaweryna
jest również stosowana w leczeniu udaru niedokrwiennego mózgu.

• noskapina – jest to lek przeciwkaszlowy, stosowany w syropach złożonych ; ma słabe


właściwości spazmolityczne.
Do leków wyizolowanych z glistnika jaskółcze ziele należy :

• chelidonina, która ma coraz większe znaczenie i jest stosowana m.in. w leczeniu colon
irritabile ; oprócz tego chelidonina ma także działanie przeciwbólowe.
Wadą wszystkich alkaloidów izochinolinowych jest krótki czas działania i wywoływanie licznych
objawów ubocznych.

5.2.2. Syntetyczne pochodne alkaloidów izochinolinowych


Do leków tych należą :
• drotaweryna (NO-SPA)
• moksaweryna (Eupaverin)
Działają one dłużej od papaweryny, lepiej wchłaniają się z przewodu pokarmowego i już w małych
dawkach działają spazmolitycznie na naczynia krwionośne.

5.2.3. Metyloksantyny i ich pochodne


Metyloksantyny działają głównie poprzez hamowanie fosfodiesterazy (PDE).
Fosfodiesteraza jest enzymem, który u człowieka występuje w postaci pięciu izoenzymów – PDE I-
V. Z rozkurczem mięśni gładkich są związane PDE III, PDE IV i PDE V, natomiast w hamowaniu
reakcji zapalnej główną rolę odgrywa PDE IV. Dlatego obecnie duże nadzieje wiąże się z
selektywnymi inhibitorami fofodiesteraz.
Są to :
• motapizone – działa na PDE III
• rolipram – działa na PDE IV
• zaprinast – działa na PDE V
Wszystkie metyloksantyny rozszerzają naczynia nerkowe, co powoduje zwiększenie przepływu
krwi przez nerki.
Są to związki słabo rozpuszczalne w wodzie, dlatego w praktyce klinicznej stosuje się ich sole.
Do metyloksantyn powszechnie stosowanych w lecznictwie należą :

• kofeina – jest spazmolitykiem i jednocześnie lekiem psychoanaleptycznym ; w małych


dawkach pobudza ośrodek nerwu błędnego, powodując zwolnienie akcji serca, natomiast w
większych dawkach pobudza ośrodek naczyniowo-ruchowy i przyspiesza akcję serca.
W leczeniu najczęściej stosuje się :
 Coffeinum purum :
 w leczeniu migreny
 w mieszankach przeciwbólowych – dawka 50-300 mg ; kofeina zwiększa siłę działania
niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
 Coffeinum Natrium benzoicum
• teofilina
Wywiera ona efekt przez :
32
 rozszerzenie oskrzeli poprzez rozkurcz mięśni gładkich
 działanie przeciwzapalne, ponieważ zmniejsza aktywność komórek zapalnych
 działanie immunomodulujące, głównie poprzez wpływ na limfocyty TH1
Molekularny mechanizm działania teofiliny to :
 nieselektywne hamowanie fosfodiesterazy (PDE), która rozkłada cykliczne nukleotydy w
komórkach (in vitro w stężeniu 5-10%, ale in vivo jej stężenie, wywołujące ten efekt, może
być dużo niższe).
 antagonistyczne działanie wobec receptorów adenozynowych A1 i A2 ; mechanizm ten
wiąże się z tym, iż adenozyna powoduje skurcz oskrzeli pośrednio – poprzez uwolnienie
leukotrienów i histaminy ; mechanizm ten ma niewielkie znaczenie, ponieważ, np.
euprofilina nie jest antagonistą receptorów adenozynowych, a 3-5 razy silniej rozszerza
oskrzela
W leczeniu stosuje się także pochodne teofiliny. Są to :

 aminofilina (Euphyllin) – rozpuszczalna postać teofiliny w połączeniu z etylenodiaminą.


Stosuje się ją dożylnie, domięśniowo, doustnie i doodbytniczo. Aminofilina daje dużo
objawów ubocznych (głównie są to uczulenia), dlatego jest zastępowana przez preparat
Teofillinum 300. Preparat aminofiliny o przedłużonym działaniu nosi nazwę Uniphyllin.
 euprofilina – nowa pochodna ksantynowa, która 5 razy silniej rozszerza oskrzela i nie
pobudza OUN, a także, w przeciwieństwie do teofiliny, nie wzmaga wydzielania
żołądkowego, nie powoduje wzrostu diurezy, ani nie nasila uwalniania wolnych kwasów
tłuszczowych do krążenia, ponieważ nie jest antagonistą adenozyny. Euprofilina może
natomiast powodować wzrost stężenia w surowicy AspAT i AlAT.
Objawy uboczne po stosowaniu teofiliny to :
 zgaga, nudności
 drżenie mięśniowe
 bóle głowy, bezsenność
 niedociśnienie
 u pacjentów, u których pojawią się zaburzenia rytmu serca i drgawki, śmiertelność wynosi
50%
Dlatego należy kontrolować poziom teofiliny w surowicy krwi (norma : 5–15 µg%).
• teobromina – lek ten ma małe znaczenie praktyczne ; stosowany jest w połączeniu z
papaweryną jako preparat Theopaverit.

5.3. SPAZMOLITYKI POŚREDNIE

Do spazmolityków pośrednich należą :


1. Parasympatykolityki, np. atropina, hiosyna.
Leki te hamują skurcze i obniżają napięcie mięśni gładkich przewodu pokarmowego i oskrzeli,
nie znoszą natomiast skurczu mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Są stosowane w kolkach
(jelitowej, wątrobowej i nerkowej) oraz rzadziej w astmie oskrzelowej.
2. Leki α-adrenolityczne, np. dihydroergotamina, tolazolina.
Leki te znoszą skurcze mięśni gładkich naczyń krwionośnych, dlatego stosuje się je m.in. w
chorobie Reynauda, w migrenie bladej oraz chorobie Bürgera. Szczególną grupę leków α-
adrenolitycznych stanowią wybiórczo działające α1-adrenolityki, np. prazosyna, które są
stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego.
3. Leki β-adrenergiczne, np. orcyprenalina, fenoterol.
Leki te działają spazmolitycznie na mięśnie gładkie oskrzeli i hamują skurcze mięśniówki
macicy. Stosowane są przede wszystkim w astmie oskrzelowej oraz jako leki tokolityczne w
zagrażającym poronieniu (fenoterol).
4. Leki wpływające na receptory enkefalinergiczne w mięśniach gładkich.
W przewodzie pokarmowym znajdują się 3 główne podtypy receptorów enkefalinergicznych –
receptory µ, δ, κ, ktσre wspσłuczestniczą w regulowaniu motoryki przewodu pokarmowego.
Receptory te są pobudzane przez endogenne i egzogenne opioidy. W lecznictwie stosowana jest
33
trymebutyna, która jest syntetycznym agonistą enkefalin, działającym wyłącznie obwodowo
(nie przenika do OUN) na receptory α, wywierając wpływ prokinetyczny w atonii i w
hipomotoryce oraz na receptory κ hamujac napięcie ścian jelita i działając antymotorycznie i
spazmolitycznie.

6. INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY


Inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) nazywamy leki wpływające hamująco na przemianę
angiotensyny I w angiotensynę II. Syntezę i metabolizm angiotensyny przedstawiono na ryc. 6.

frakcja globulinowa osocza α2


(angiotensynogen)
renina

angiotensyna I
konwertaza

angiotensyna II
aminopeptydaza

angiotensyna III
angiotensynaza i inne peptydazy

formy nieczynne

Ryc. 6. Synteza i metabolizm angiotensyny

Wydzielanie reniny, a zarazem wzrost wydzielania angiotensyny, jest stymulowane przez :


• obniżenie ciśnienia tętniczego krwi
• spadek poziomu sodu w surowicy
• pobudzenie receptorów β
W wyniku swojego działania, angiotensyna II przyczynia się do utrzymywania ciśnienia tętniczego
na odpowiednim poziomie. Efekt ten uzyskiwany jest przez :
• bezpośrednie działanie na receptory α
• zwiększenie wydzielania aldosteronu, co powoduje wzrost zatrzymywania sodu i wody w
organizmie
• pobudzenie układu współczulnego
W konsekwencji następuje :
• zwiększenie powrotu żylnego
• wzrost pojemności wyrzutowej
• podniesienie ciśnienia tętniczego krwi

6.2. LEKI
Do inhibitorów konwertazy zalicza się : kaptopril, enalapril, lizynopril, ramipril, benazepril,
perindopril, cilazapril, fozynopril, trandolapril.

34
6.3. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE INHIBITORÓW KONWERTAZY
Działania niepożądane inhibitorów konwertazy można podzielić na :
1. działania niepożądane wynikające z działania farmakologicznego tych leków :
• niewydolność nerek – jest ona spowodowana tym, iż skurcz i rozkurcz naczyń
doprowadzających kłębuszków jest zależny od angiotensyny II ; niewydolność nerek
występuje u pacjentów z ograniczonym, np. w obustronnym zwężeniu tętnic nerkowych,
dopływem krwi do nerki
• niedociśnienie – z powodu możliwości wystąpienia tego objawu ubocznego, leczenie
inhibitorami konwertazy rozpoczynamy od podawania tych leków na noc
• hiperkaliemia – jest ona spowodowana zmniejszeniem wydzielania aldosteronu, co
powoduje nagromadzenie jonów potasu
2. działania niepożądane o nieznanym mechanizmie :
• kaszel – ma on charakter suchy, uciążliwy, narasta w nocy, pojawia się u 10% pacjentów
leczonych inhibitorami konwertazy, ustępuje powoli po odstawieniu leków ;
prawdopodobnie kaszel ten jest zależny od prostaglandyn i kinin ; w jego leczeniu stosuje
się sulindac lub nifedypinę
• obrzęk naczynioruchowy – jest prawdopodobnie spowodowany nagromadzeniem kinin po
zablokowaniu konwertazy angiotensyny ; jest to objaw występujący rzadko, ale zawsze
zagrażający poważnymi komplikacjami
• uszkodzenie płodu u ciężarnych, stąd inhibitory konwertazy są przeciwwskazane w ciąży
• anemia – przejściowy spadek poziomu hemoglobiny, nawet do 5 g% ; występuje u mniej niż
1‰ pacjentów ; rzadziej pojawiają się neutropenia i agranulocytoza, których występowanie
jest łączone z nieobecnością grup -SH (uzupełniają one niedobory glutationu); w leczeniu
anemii wywołanej stosowaniem inhibitorów konwertazy stosuje się filgastim (czynnik
stymulujący kolonie granulocytów)
• bóle i zawroty głowy
• biegunka, nudności, wymioty

6.4. ZASTOSOWANIE INHIBITORÓW KONWERTAZY


Inhibitory konwertazy stosuje się w leczeniu :
• nadciśnienia tętniczego, nawet od początku jego leczenia
• niewydolności krążenia, gdzie leki te wypierają nawet glikozydy nasercowe ; inhibitory
konwertazy stosowane u pacjentów po zawale mięśnia sercowego przedłużają tym pacjentom
życie; natomiast glikozydy wprowadzane są do leczenia niewydolności krążenia dopiero u
pacjentów, u których pojawia się duszność

7. TLENEK AZOTU (NO)


Tlenek azotu (NO), a właściwie rodnik NO? powstający z połączenia ośmioelektronowego atomu
tlenu z siedmioelektronowym atomem azotu, wytwarzany jest przez oksydazę L-argininy przy
udziale rodziny enzymów określanych jako syntazy (syntetazy) tlenku azotu.
Główne role tlenku azotu w ogólnym zarysie to :
• utrzymywanie równowagi w stratosferze (11-50 km)
• regulacja przepływu krwi i ciśnienia tętniczego przez zależny od śródbłonka rozkurcz naczyń
• obwodowa, nitroergiczna transmisja w mięśniach gładkich
• komunikacja międzykomórkowa w CUN z aktywacją cyklazy guanylowej w neuronach
docelowych
• makrofagowa odporność w czasie ekspozycji na produkty bakteryjne

35
7.2. SYNTEZA TLENKU AZOTU (NO)
Synteza tlenku azotu oraz mechanizm jego działania przebiega według schematu podanego na ryc. 7.

L-arginina
syntetaza NO

tlenek azotu (NO) L-cytrulina

GTP
pobudzenie cyklazy guanylowej
rozpuszczalnej w cytoplazmie

cGMP

efekty biologiczne, np.


rozkurcz mięśni gładkich

Ryc. 7. Synteza i mechanizm działania tlenku azotu

Wśród syntetaz (syntaz) tlenku azotu można wyróżnić trzy typy (dwa konstytutywne i jeden
indukowalny) :

1. typ śródbłonkowy (geny na chromosomie 7) , który znajduje się w komórkach śródbłonka


naczyń krwionośnych, płytkach krwi i w sercu; jest to enzym konstytutywny, produkujący stałe,
ale niewielkie ilości tlenku azotu.
2. typ neuronalny (geny na chromosomie 12) , który znajduje się w neuronach ośrodkowych i
obwodowych; jest to enzym konstytutywny, produkujący stałe, ale niewielkie ilości tlenku
azotu.

3. typ makrofagowy (geny na chromosomie 17) ; jest to enzym indukowalny, pojawia się po
zadziałaniu bodźca, np. w wyniku procesu zapalnego następuje pobudzenie wytwarzania tego
enzymu przez bakteryjne egzo- i endotoksyny oraz przez niektóre przekaźniki odczynu
zapalnego : cytokiny, TNF, interleukinę 1. W efekcie dochodzi do produkcji olbrzymiej,
nieprawidłowej (od 1000 do 1000000 razy większej niż w przypadku typów śródbłonkowego i
neuronalnego) ilości tlenku azotu (NO).
Enzymy te mają tą charakterystyczną cechę, iż warunkują zarówno procesy redukcji, jak i
utleniania, przebiegające równolegle w organizmie.
Do przeprowadzania tych reakcji syntetazy tlenku azotu wymagają kofaktorów, którymi są :
NADPH, FAD, FMN, tetrahydrobiopteryna, jony wapnia i kalmodulina (typ makrofagowy nie
potrzebuje jonów wapnia i kalmoduliny).
Działanie powstającego w organizmie tlenku azotu dotyczy przede wszystkim układu sercowo-
naczyniowego. W większości prawidłowych naczyń krwionośnych głównym źródłem tlenku azotu
są komórki śródbłonka naczyniowego. Dzięki wytwarzaniu tlenku azotu układ tętniczy jest w stanie
ciągłej dylatacji, co umożliwia jego prawidłowe funkcjonowanie.

36
7.3. DONATORY TLENKU AZOTU

7.3.1. Wstęp
Wszystkie donatory tlenku azotu są wazodilatatorami, czyli związkami rozszerzającymi
naczynia krwionośne. Można podzielić je na :
• donatory NO wymagające redukcji enzymatycznej – nitraty
Do nitratów należą : azotan sodu, nitrogliceryna, dwuazotan izosorbitolu i inne.
Związki te, aby zadziałać leczniczo, muszą dostać się do komórki i zostać enzymatycznie
zredukowane do tlenku azotu. Proces ten w dużej mierze jest zależny od zapasów
zredukowanego glutationu (GSH). Wyczerpanie zapasów GSH powoduje tolerancję na
nitroglicerynę, np. w postaci “choroby poniedziałkowej”, która występuje u pracowników
fabryk dynamitu (dynamit składa się z nitrogliceryny i ziemi okrzemkowej) i
charakteryzuje się występowaniem na początku nowego tygodnia silnych objawów
zależnych od tlenku azotu, które w ciągu następnych dni stopniowo ustępują; jest to
spowodowane tym, iż przez weekend zostały uzupełnione zapasy GSH w organizmach
pracowników, przez co narażenie na nitroglicerynę zawartą w dynamicie wywołuje
powstanie “choroby poniedziałkowej”.
Z powodu wyczerpywania zapasów zredukowanego glutationu terapia nitratami powinna
zawierać przerwy, aby nie doszło do pojawienia się tolerancji na te leki. Optymalny
schemat takiego leczenia to podawanie nitratów rano i około południa, a następnie
wieczorem zastosowanie SIN-1A (3-morfolinosydonimina), aby organizm miał czas na
uzupełnienie poziomu GSH.
• donatory NO nie wymagające redukcji enzymatycznej
Do związków, które nie wymagają redukcji enzymatycznej do działania należą:
 nitroprusydek sodu
 SNAP (S-nitrozo-N-acetylo-penicylamina)
 SIN-1A (3-morfolinosydonimina)
7.3.2. Najważniejsze donatory tlenku azotu stosowane w lecznictwie
Do najważniejszych donatorów NO stosowanych w lecznictwie należą :

• nitrogliceryna (trinitryna, trójazotan glicerolu) – jest najczęściej stosowana w postaci


tabletek podjęzykowych w dawce 400 µg, rzadziej w postaci aerozolu i tabletek
policzkowych (Polnitrin, Nitrobucal). Nitrogliceryna bardzo dobrze wchłania się przez
błony śluzowe.
Jej działanie powoduje początkowo rozkurcz naczyń żylnych, co wywołuje zmniejszenie
napływu krwi do serca, spadek pojemności lewej komory, obniżenie ciśnienia jej
napełniania i zmniejszenie obciążenia następczego, wywołanego spadkiem oporu
tętniczek obwodowych. W efekcie zwiększa się dowóz tlenu do mięśnia sercowego. Po
dłuższym czasie zaczyna się ujawniać wpływ nitrogliceryny na tętnice. Dochodzi do
spadku oporu obwodowego, obniżenia ciśnienia tętniczego w aorcie, a w konsekwencji do
spadku ciśnienia tętniczego w tętnicach wieńcowych i niedokrwienia mięśnia sercowego.
Dlatego działanie nitrogliceryny na tętnice jest korzystne tylko u pacjentów z
nadciśnieniem, natomiast u pozostałych może powodować liczne efekty niepożądane.
W leczeniu stosuje się także nitroglicerynę o przedłużonym działaniu. Są to :
 tabletki o przedłużonym działaniu : Sustac mite (3 mg), Sustac forte (6 mg), Sustonit.
Tabletki te zawierają dość duże dawki nitrogliceryny, ale z przewodu pokarmowego
wchłania się jej około 0,5 mg.
 maść z nitrogliceryną (Nitrocard, Percutol) – stosuje się ją na okolice dobrze ukrwione
 nitrogliceryna w plastrach (Nitroderm TTS)
 kapsułki doodbytnicze
 nitrogliceryna podawana dożylnie


37
• inne donatory NO stosowane w lecznictwie
 dwuazotan izosorbidu (Sorbonit, Cardonit)
 tetraazotan pentaerytrytolu
 azotyn amylu – stosowany wziewnie, jest klasycznym spazmolitykiem
wykorzystywanym w leczeniu astmy oskrzelowej, kolki jelitowej i kolki nerkowej
 azotyn sodu – jest on nie tylko wykorzystywany jako lek, ale także stosowany jako
środek dodawany do produkcji barwników oraz był używany jako środek do
konserwowania mięsa (obecnie niestosowany)

7.3.3. Objawy uboczne i zatrucia azotanami i azotynami


Objawy uboczne są wspólne dla wszystkich azotanów i są to :
 pulsujące bóle głowy
 zaczerwienienie twarzy
 hipotonia ortostatyczna, zapaść ortostatyczna
 odruch tachykardii
 nasilenie objawów jaskry
Zatrucia azotanami i azotynami są spowodowane przede wszystkim przez :
 zanieczyszczoną wodę, która może zawierać :
- amoniak – sugeruje on świeże zanieczyszczenie
- azotyny – wytwarzane przez bakterie Nitrosomonas, świadczą one o trwającym już
jakiś czas zanieczyszczeniu
- azotany – wytwarzane przez bakterie Nitrosobacter, świadczą one o długotrwałym
zanieczyszczeniu
 dym tytoniowy – zawarty w dymie tytoniowym NO utlenia się do NO2?, który wchodzi
w reakcję z izoprenem, w wyniku której powstają rodniki nadtlenkowe i alkoksylowe
inaktywujące α1-antyproteinazę, co prowadzi do uwolnienia z granulocytów elastazy i w
efekcie do rozedmy płuc
W zasadzie każde zatrucie jest zatruciem azotynami, ponieważ azotany w organizmie są
natychmiast przekształcane w azotyny.
Reakcje zachodzące w organizmie podczas zatrucia azotynami przedstawiają się
następująco :
• 2NO + O2 _ 2NO2
• 2NO2 + H2O _ NO2? + NO3? + 2H+
• 2NO + enzym [4Fe-4S] _ nieaktywny kompleks
• 4HbO2 + 4NO2? + 4 H+ _ 4Hb+ + 4NO3? + O2 + 2H2O (Hb+ - methemoglobina)
Objawy methemoglobinemii, które pojawiają się w wyniku ostatniej reakcji, to :
tachykardia, bóle brzucha, bóle głowy, zamroczenie, sinica.
Reakcja ta jest wykorzystywana w leczeniu zatrucia cyjankami, ponieważ powstająca
methemoglobina ułatwia odszczepianie cyjanków i ich wydalenie.

7.4. ZMNIEJSZANIE WYTWARZANIA TLENKU AZOTU

W niektórych sytuacjach zachodzących w organizmie, zahamowanie syntezy lub działania tlenku


azotu może być wysoce pożądane :
• w celu przywrócenia prawidłowego ciśnienia tętniczego u pacjentów z niedociśnieniem
(hipotensją)
• w zapobieganiu toksycznemu działaniu wysokiego stężenia wolnych rodników
• w celu zahamowania stanów wzbudzenia kory mózgowej oraz aktywności padaczkopodobnej
Do związków hamujących efekty działania tlenku azotu należą :

38
1. Analogi argininy, które działają poprzez blokowanie kanałów, przez które arginina (prekursor
tlenku azotu) przechodzi do komórki. Przykładowym lekiem tej grupy jest NG-nitro-L-
arginina.
2. Związki zawierające azot, np. 7-nitroindazol (7-NINA). Leki te hamują neuronalną i
indukowalną syntetazę tlenku azotu.
3. Inhibitory kalmoduliny, np. kalmidazaolin. Są to leki działające wyłącznie na syntetazy
neuronalną i śródbłonkową, ponieważ tylko dla tych enzymów kalmodulina jest kofaktorem.

7.5. VIAGRA

7.5.1. Przyczyny impotencji u mężczyzn


Przyczyny impotencji u mężczyzn można podzielić na dwie grupy :
• choroby ; zaliczamy tu przede wszystkim : alkoholizm, cukrzycę, choroby tętnic (np.
zespół Lericha), uszkodzenia nerek, karcinomatozy, choroby wątroby

• leki ; zaliczamy tu przede wszystkim : β-adrenolityki, diuretyki (tiazydy), trσjcykliczne


leki przeciwdepresyjne, fenotiazyny, spirolaktony, cymetydynę, cannabis, leki
przeciwpadaczkowe

7.5.2. Dotychczasowe leczenie impotencji


Dotychczasowe leczenie impotencji można podzielić na :
• leczenie tradycyjne :
 korzeń żeńszenia
 zmielony róg nosorożca
 kamienie żółciowe niedźwiedzia
 zupa z tygrysich genitaliów
 mucha hiszpańska
• leczenie farmakologiczne :
 johimbina
 MUSE – peletki z prostaglandynami (PGE1) podawane docewkowo
 wstrzyknięcia forskoliny – związku zwiększającego stężenie cAMP
 wstrzyknięcia fentolaminy
 donatory tlenku azotu, np. SIN-1
 apomorfina w zaburzeniach psychogennych

7.5.3. Viagra – przełom w leczeniu impotencji


Viagra jest stosowana jako cytrynian sildenafilu w postaci tabletek, w dawce 25, 50 lub 100 mg ; preparat donosowy jest w
trakcie badań klinicznych.
Wskazania :
• zaburzenia erekcji u mężczyzn
• pojedyncze doniesienia o skuteczności w leczeniu impotencji wtórnej, np. w przebiegu
cukrzycy, w uszkodzeniu rdzenia kręgowego
• u kobiet skuteczność Viagry nie jest potwierdzona
Działanie Viagry jest związane z mechanizmem erekcji. Mechanizm ten można w skrócie
określić jako “pozorny paradoks – sztywność osiągnięta przez rozluźnienie”. W wyniku
zadziałania bodźca dochodzi do produkcji z L-argininy tlenku azotu, który stymuluje
powstawanie cGMP, co z kolei prowadzi do rozkurczu mięśni gładkich i powoduje
zwiększony napływ krwi przez rozszerzone tętnice. Następnie dochodzi do ucisku żył, przez
co utrudniony jest odpływ krwi i dochodzi do erekcji.

39
Stan równowagi trwa tak długo, jak długo produkowany jest cGMP, który jest rozkładany
przez fosfodiesterazę PDE5.
Viagra hamuje PDE5 , uniemożliwiając rozkład cGMP. Należy jednak podkreślić, że
sildenafil działa tylko przy równoczesnej stymulacji seksualnej, nie powoduje natomiast
stymulacji spontanicznej.
Początek działania Viagry następuje po około 30-40 minutach od zażycia, dlatego lek ten
powinien być zażywany od 30 minut do 4 godzin przed rozpoczęciem aktywności seksualnej.
Działanie trwa około 20-30 minut, a skuteczność sildenafilu sięga 80%.
Przeciwwskazania :
• retinitis pigmentosa
• równoczesne stosowanie nitratów
• świeży napad lub atak serca
• leczenie arytmii w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• niedociśnienie
• nadciśnienie powyżej 170/110
• choroby serca
• choroby wątroby
• anemia sierpowata
• białaczki
• szpiczak mnogi
• świeży wrzód trawienny
• choroba Peyroniesa i inne deformacje prącia
Leczenia sildenafilem nie należy wspomagać równoczesnym stosowaniem innych środków.
Objawy uboczne po stosowaniu Viagry są przejściowe i słabo nasilone. Są to :
• bóle głowy (12-19%)
• dyspepsja (5-14%)
• zaczerwienienie skóry (9%)
• przekrwienie błony śluzowej nosa
• biegunki
• bóle mięśni
• zaburzenia widzenia – przejściowe zaburzenia w kolorach niebieski/zielony ,
nadwrażliwość na światło, widzenie na różowo
• po przewlekłym stosowaniu może dojść do zwyrodnienia plamki i przebarwienia
siatkówki
• nie ma dowodów, że Viagra powoduje śmierć, ale wiadomo, że aktywność seksualna
zwiększa ryzyko zawału serca
• bolesny, długotrwały wzwód – priapismus (erekcja trwająca powyżej 4 godzin) jest
powikłaniem dość rzadkim
Kontynuowanie leczenia sildenafilem jest utrudnione z powodu powyższych objawów u 3-5%
pacjentów.
Jedyne interakcje jakie dotąd wykryto Viagra wykazuje z nitratami, dlatego równoczesne
stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.

40
8. LEKI POBUDZAJĄCE C U N

8.1. WSTĘP
Leki pobudzające CUN można podzielić na :
I. Analeptyki
II. Psychoanaleptyki
III. Cerebroenergizery (Nootropy)

8.2. ANALEPTYKI
Są to leki bezpośrednio lub pośrednio pobudzające strefę motoryczną kory, ośrodki podkorowe oraz
ośrodki rdzenia przedłużonego i kręgowego.
Do analeptyków obecnie stosowanych należą :

• Carbogen – jest to mieszanka 5% CO2 i 95% O2


• amifenazol (Daptazol)
• lobelina – ma ona obecnie znaczenie wyłącznie toksykologiczne
• niketamid (Kardiamid) – jest on 2,5 × słabszy od Kardiazolu
• pentetrazol (Kardiazol) – ma on znaczenie wyłącznie w farmakologii doświadczalnej ;
pentetrazol znosi hamowanie presynaptyczne wywoływane przez GABA ; może powodować
drgawki z utratą świadomości
• karion (Pimeclone)
• strychnina – znosi ona hamowanie postsynaptyczne w rdzeniu kręgowym, wywoływane przez
glicynę ; może powodować drgawki bez utraty świadomości

Analeptyki stosuje się w leczeniu :


• omdleń
• zapaści
• pacjentów porażonych prądem
• zamartwicy noworodków
• niedociśnienia
• przewlekłej niewydolności oddechowej (jako leki wspomagające)

8.3. PSYCHOANALEPTYKI
Są to leki pobudzające głównie strefę czuciową kory (w niewielkim stopniu pobudzają także inne
obszary).
Psychoanaleptyki wywierają swoje działanie poprzez wypłukiwanie dopaminy i noradrenaliny,
hamowanie monoaminooksydazy (MAO), a także mają bezpośrednie działanie pobudzające.
Leki te dzielimy na :
1. Pochodne fenyloetyloaminy :
• amfetamina (ma znaczenie tylko toksykologiczne)
• metyloamfetamina
• efedryna

Pochodne metyloksantyn :
• kofeina – jest ona obecna w kawie (0,6-2,5%) i w herbacie (1,2-5%) ; kofeina znajduje
zastosowanie w leczeniu stanów wyczerpania fizycznego i psychicznego, otyłości i zatruć
środkami psychodepresyjnymi

41
8.4. CEREBROENERGIZERY (NOOTROPY)
Są to leki usprawniające metabolizm komórek nerwowych.
Do cerebroenergizerów zalicza się :

• kwas asparaginowy lub acetyloasparagin


• bimanol – prekursor acetylocholiny
• GABA – kwas γ-aminomas³owy
• kwas glutaminowy
• piracetam (Nootropil)
• enerbol (Pyritinol) – ma on także znaczenie jako lek przeciwgośćcowy

Cerebroenergizery mają zastosowanie w leczeniu stanów po urazach czaszki, wylewach, w leczeniu


demencji starczej oraz innych zaburzeń degeneracyjnych ośrodkowego układu nerwowego, które
przyczyniają się do powstawania zaburzeń pamięci i procesów kojarzeniowych.

9. LEKI ZMNIEJSZAJĄCE NAPIĘCIE MIĘŚNI POPRZECZNIE


PRĄŻKOWANYCH (LEKI ZWIOTCZAJĄCE)
Leki zwiotczające są lekami, które wybiórczo działają na połączenie nerwowo-mięśniowe i
wywołują wiotkie porażenie mięśni poprzecznie prążkowanych.

9.2. PODZIAŁ LEKÓW ZWIOTCZAJĄCYCH


Leki zwiotczające można podzielić na :
1. Leki kuraropodobne, wywołujące blok niedepolaryzacyjny (konkurencyjny)
2. Leki wywołujące blok depolaryzacyjny
3. Związki o znaczeniu toksykologicznym
4. Leki o działaniu ośrodkowym

9.2.1. Leki kuraropodobne, wywołujące blok niedepolaryzacyjny


(konkurencyjny)
Leki należące do tej grupy działają długo – do 40 minut. Mogą one przyczyniać się do uwalniania
histaminy. Mogą być stosowane tylko razem z oddechem kontrolowanym. Ich działanie przerywa
się przez zwiększenie ilości acetylocholiny, co osiąga się podając inhibitory acetylocholinoesterazy.
Działanie leków kuraropodobnych wzmagają eter i halotan. Leki te są wydalane przez nerki, z
wyjątkiem atrakurium, które jest metabolizowane w inny sposób i może być stosowane u pacjentów
z niewydolnością nerek i wątroby.
Do leków kuraropodobnych należą :
• D-tubokuraryna – ma także działanie antagonistyczne w stosunku do receptora nikotynowego;
najsilniej spośród leków tej grupy uwalnia histaminę
• dimetylotubokuraryna – blokuje silnie nerw błędny
• pankuronium (Pavulon) – działa najsilniej z leków tej grupy; hamuje resorpcję zwrotną amin
katecholowych
• alkuronium
• galamina (Flaxedil, Tricuran)
• wekuronium – nie uwalnia histaminy
• atrakuronium – nie uwalnia histaminy

42
9.2.2. Leki wywołujące blok depolaryzacyjny
Leki te nie są natychmiastowo rozkładane, ale ich działanie trwa krótko (około 5 minut). Nie
wpływają na uwalnianie histaminy, ewentualnie ich wpływ jest nieznaczny. Inhibitory
acetylocholinoesterazy wzmagają działanie tych leków i nie wolno ich stosować dla przerwania
działania leków tej grupy. Leki wywołujące blok niedepolaryzacyjny antagonizują działanie tych
leków, np. tak działa galamina. Powtarzanie dawek leków wywołujących blok depolaryzacyjny
powoduje przejście tego bloku w blok niedepolaryzacyjny. Zjawisko to nazywa się blokiem
podwójnym. Można wówczas podać inhibitory acetylocholinoesterazy.

Do leków tych należą :

• suksametonium (Scolina) – jego wadą jest uwalnianie jonów potasu, działa też podobnie do
acetylocholiny; może wywoływać hipertermię złośliwą;
przeciwwskazania do stosowania suksametonium to :
 genetyczne wady rozkładu acetylocholiny
 urazy
 oparzenia
 miotonie, dystrofie
 hiperkaliemia
 hipertermia złośliwa
 wady układu ruchu

• dekametonium – wykorzystywane w farmakologii eksperymentalnej

• heksakarbacholina – wywołuje od początku blok podwójny; neostygmina początkowo nasila


działanie tego leku, a następnie może je odwrócić

Dawkowanie leków wywołujących blok depolaryzacyjny jest charakterystyczne. Początkowo


podajemy większe dawki, a następnie przechodzimy na dawki możliwie małe (1/3 – 1/5 dawki
początkowej).

9.2.3. Związki o znaczeniu toksykologicznym


Do grupy tej należą :
• toksyna jadu kiełbasianego
• niskie stężenia jonów wapnia
• wysokie stężenia jonów magnezu
Związki te nie mają prawie żadnego znaczenia praktycznego.
9.2.4. Leki o działaniu ośrodkowym
Są to leki, które hamują rdzeń przedłużony i most, a także ośrodki wyższe, poprzez wpływ na
interneurony (hamowanie interneuronów pobudzających lub pobudzanie hamujących).
Leki te noszą również nazwę leków miorelaksujących.
Do grupy tej należą :
• pochodne benzodiazepiny
• pochodne propandiolu : metokarbamol, meprobamat, fenprobamat
• pochodne benzhydrolu
• pochodne GABA – baklofen
• chlorzoksazon
• pochodne oksazolidynonu – mefenoksalon
• pochodna hydantoiny – dantrolen – hamuje uwalnianie jonów wapnia z siateczki
śródplazmatycznej, nie działa na mięśnie gładkie i serce

43
Leki te znajdują zastosowanie :

• w stanach przebiegających ze zwiększonym napięciem mięśni gładkich


• w stanach zapalnych
• u pacjentów po urazach
• w leczeniu dyskopatii

9.3. WSKAZANIA DO STOSOWANIA LEKÓW ZWIOTCZAJĄCYCH


Wskazania do stosowania leków zwiotczających to :
• zmniejszenie napięcia mięśni podczas znieczulenia ogólnego. W czasie znieczulenia ogólnego
leki te :
 zmniejszają głębokość narkozy; ale podczas ich stosowania konieczne jest prowadzenie
oddechu kontrolowanego
 nie działają przeciwbólowo
 nie wywołują snu
• intubacja
• długotrwały oddech kontrolowany
• zapobieganie urazom podczas drgawek, np. w tężcu, w przebiegu stanu padaczkowego, w
czasie leczenia elektrowstrząsami

9.4. INTERAKCJE LEKÓW ZWIOTCZAJĄCYCH


Leki nasilające działanie leków zwiotczających to :
• aminoglikozydy
• inhibitory acetylocholinoesterazy (tylko dla leków wywołujących blok depolaryzacyjny)
• anestetyki wziewne (eter, halotan)
• anestetyki lokalne, np. prokaina
• leki przeciwarytmiczne, np. prokainamid, chinidyna
• propranolol w dużych dawkach
• leki moczopędne ; poprzez hipokaliemię dochodzi do nasilenia bloku polaryzacji, dlatego przed
zastosowaniem leków zwiotczających należy dokładnie sprawdzić elektrolity
Interakcje związane z działaniem poza płytką nerwowo-mięśniową są związane z uwalnianiem
histaminy przez alkaloidy kurary, dlatego należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z
chorobami alergicznymi.

9.5. ZAKOŃCZENIE ZWIOTCZENIA


W celu stwierdzenia, czy u pacjenta zwiotczenie zostało zakończone, należy sprawdzić otwieranie
gałek ocznych oraz samodzielne unoszenie głowy.
W przypadku komplikacji w trakcie stosowania leków kuraropodobnych, w celu odkuraryzowania
pacjenta należy podać :
• atropinę – w celu ochrony przed powikłaniami
• neostygminę

44
10. LEKI ZNIECZULAJĄCE MIEJSCOWO
(ANESTETYKI LOKALNE)

10.1. WSTĘP

Anestetyki lokalne są to leki, które podane dotkankowo, w określonym stężeniu, wywołują


odwracalną blokadę przewodnictwa w nerwach czuciowych, a także w niektórych innych włóknach
nerwowych.
Kolejność blokowania włókien nerwowych jest następująca :
1. blok włókien współczulnych, którego objawem jest ciepła skóra
2. blok włókien przewodzących czucie bólu i temperatury
3. blok włókien przewodzących czucie dotyku, ucisku oraz blok czynności ruchowej
Z lekami znieczulającymi miejscowo związane jest pojęcie minimalnego stężenia hamującego –
- Cm. Minimalne stężenie hamujące zależy od :
• grubości włókna – im cieńsze włókno tym mniejsze stężenie środka jest potrzebne
• pH – w zasadowym pH anestetyki lokalne działają lepiej
• stężenia jonów wapnia, które wykazują antagonizm ze środkami znieczulającymi miejscowo
• stanu wyjściowego włókna – nerwy w stanie spoczynku są mniej wrażliwe na anestetyki
Leki znieczulające miejscowo są aminami, które są dobrze rozpuszczalne w lipidach i źle
rozpuszczalne w wodzie. Dlatego preparaty handlowe tych środków produkowane są w postaci
chlorowodorków, które dysocjują w wodzie na kation i niezdysocjowaną zasadę. Decyduje to o
zdolności przenikania, a więc o ilości, jaka zamknie kanały sodowe.

10.2. BUDOWA I MECHANIZM DZIAŁANIA ANESTETYKÓW LOKALNYCH

10.2.1. Budowa ogólna anestetyków lokalnych


Budowa ogólna leków znieczulających miejscowo jest przedstawiona na ryc. 8.

R1
C O C N
R2
H2 n

Ryc. 8. Budowa ogólna anestetyków lokalnych

10.2.2. Mechanizm działania anestetyków lokalnych


Mechanizm działania leków miejscowo znieczulających polega na zamykaniu kanału sodowego.
Istnieją dwie teorie, wyjaśniające to zjawisko :

45
1. teoria fizyko-chemiczna – według tej teorii chlorowodorek anestetyku dysocjuje na kation i
część niezdysocjowaną z fragmentem lipidowym. Część niezdysocjowana przenika następnie
przez błonę komórkową i rozciąga się niej blokując kanały sodowe
2. teoria receptorowa – zakłada ona istnienie swoistego receptora, z którym łączy się, powstający
w wyniku dysocjacji, kation, co w efekcie prowadzi do zamknięcia kanału sodowego

10.3. PODZIAŁ ANESTETYKÓW LOKALNYCH

10.3.1. Podział ze względu na czas działania


Ze względu na czas działania środki znieczulające miejscowo można podzielić na :
1. środki krótko działające (poniżej 60 minut) : prokaina, chloroprokaina
2. środki średnio długo działające (60 – 120 minut) : lidokaina, mepiwakaina, prilokaina
3. środki długo działające : tetrakaina, cinchokaina, bupiwakaina, etidokaina

10.3.2. Podział ze względu na budowę chemiczną


Ze względu na budowę chemiczną środki znieczulające miejscowo można podzielić na :
1. estry – są rozkładane w osoczu przez esterazy osoczowe i działają stosunkowo krótko ; dzielimy
je na :
• estry kwasu benzoesowego : kokaina
• estry kwasu p-aminobenzoesowego : prokaina, chloroprokaina, tetrakaina
2. amidy – są metabolizowane w wątrobie, a ich czas działania jest dłuższy niż czas działania
estrów ; dzielimy je na :
• pochodne chinoliny : cinchokaina
• pochodne ksylidyny : lidokaina, mepiwakaina, bupiwakaina, etidokaina

10.4. CHARAKTERYSTYKA WYBRANYCH ANESTETYKÓW LOKALNYCH

10.4.1. Kokaina
Kokaina jest jedynym naturalnym środkiem znieczulającym miejscowo. Została ona wyodrębniona
z liści krasnodrzewu peruwiańskiego (Erythroxylon coca) i E. truxillense. Obecnie kokaina jest
stosowana wyłącznie do znieczulenia powierzchniowego błon śluzowych gardła, krtani, oka i błony
bębenkowej. Stosuje się ją w stężeniach :
• w okulistyce – 1-3% (wyższe stężenia powodują owrzodzenie rogówki)
• na błony śluzowe – 5-10%
• na błonę bębenkową ucha – 20%
Maksymalna dawka całkowita wynosi 50 mg na dobę.
Uzależnienie psychiczne od kokainy, wynikające z działania ogólnego nosi nazwę kokainizmu.
Objawy kokainizmu są następujące :
• pobudzenie układu współczulnego przez hamowanie wchłaniania zwrotnego noradrenaliny ze
szczeliny synaptycznej, co powoduje przede wszystkim obkurczenie naczyń
• pobudzenie ośrodkowe – dochodzi do wyłączenia ośrodków samokontroli, wzmożenia
samopoczucia, zniesienia uczucia zmęczenia, braku reakcji na przykre bodźce ; pacjent jest w
stanie euforii – błogostanu z pobudzeniem ; niekiedy dołączają się omamy, poszerzenie źrenic,
wytrzeszcz gałek ocznych.

46
10.4.2. Prokaina (Polokaina)
Prokaina jest związkiem mało toksycznym, ponieważ ulega szybkiej hydrolizie pod wpływem
cholinoesterazy osoczowej. Produkty jej rozpadu mają właściwości alergogenne, a także hamują
działanie sulfonamidów. Prokaina nie przenika przez błony śluzowe i dlatego nie nadaje się do
znieczulenia powierzchniowego. Środek ten rozszerza naczynia krwionośne, dlatego należy ją
podawać łącznie ze środkami obkurczającymi naczynia, np. z adrenaliną. Małe objętości 0,5%
roztworu prokainy mogą być podawane do naczyń w celu zniesienia ich skurczu. Obecnie lek ten
ma ograniczone zastosowanie, ale nadal jest używany jako analgetyk łącznie z antybiotykami
(penicylina prokainowa). Początek znieczulenia występuje po 5 minutach i utrzymuje się przez
około 45 minut. Adrenalina przedłuża czas działania prokainy do 1,5 godziny. Maksymalna dawka
wynosi 20 mg/ kg m.c., co stanowi około1000 mg na dobę.
Prokainę stosuje się w stężeniach :
• w znieczuleniu infiltracyjnym – 0,25-0,5% ; adrenalina 1:200000
• w znieczuleniu przewodowym – 1-2% ; adrenalina 1:50000 – 1:100000
Amid prokainy – prokainamid jest stosowany jako lek przeciwarytmiczny.

10.4.3. Tetrakaina
Tetrakaina posiada długi łańcuch grup CH2, z którym związana jest jej duża toksyczność ogólna.
Ma ona działanie 10 razy silniejsze od prokainy i działa od niej 2 razy dłużej. Tetrakaina rozszerza
naczynia krwionośne. Jest nietrwała i dlatego jest przygotowywana ex tempore. Może być
stosowana nasiękowo i przewodowo. Obecnie tetrakaina jest stosowana tylko powierzchniowo, w
stężeniach :
• w okulistyce – 0,5-1%
• w laryngologii – 0,5-2%
• w urologii – 0,2-0,5%
Maksymalna dawka tetrakainy wynosi 20 mg na dobę.

10.4.4. Lidokaina (Lignokaina, Ksylokaina)


Lidokaina jest najczęściej stosowanym środkiem miejscowo znieczulającym. Jest ona bardzo trwała
i może być kilkakrotnie wyjaławiana. Nie jest rozkładana przez kwasy i zasady. Działa szybko i
długo – przez około 1 godzinę, po zastosowaniu lidokainy łącznie z adrenaliną (1:200000) czas jej
działania wydłuża się do 2 godzin. W roztworach 0,5% toksyczność lidokainy jest podobna do
toksyczności prokainy. Lidokainę stosuje się w stężeniach :
• w znieczuleniu powierzchniowym – 2-4% (w aerozolu – 10%) ; roztwór dla bezpieczeństwa jest
zabarwiony na czerwono
• w znieczuleniu infiltracyjnym – 0,25-0,5% ; adrenalina 1:200000
• w znieczuleniu przewodowym – 1-2% ; adrenalina 1:100000
• w znieczuleniu zewnątrzoponowym – 1,5-2% razem z adrenaliną
• w znieczuleniu podpajęczynówkowym – 5% bez adrenaliny
Dawka bezpieczna lidokainy wynosi 200 mg bez dodatku adrenaliny lub 500 mg z adrenaliną.
Lidokaina posiada także szybkie działanie antyarytmiczne, które jest wynikiem bardzo szybkiej
dystrybucji do mięśnia sercowego. Bezpośredniemu działaniu lidokainy na ogniska ektopowe nie
towarzyszy zmniejszenie przewodnictwa prawidłowych impulsów. W dawce 1 mg/ kg m.c., czyli w
stężeniu 2-5 µg/ ml osocza, lidokaina nie zmienia kurczliwości mięśnia sercowego, oporu
naczyniowego oraz ciśnienia tętniczego.

10.4.5. Prilokaina
Prilokaina jest bardziej stabilna i mniej toksyczna od lidokainy. Może ona być przyczyną
wystąpienia methemoglobinemii, dlatego nie powinna być podawana równocześnie z innymi
środkami powodującymi methemoglobinemię.

47
10.4.6. Bupiwakaina
Bupiwakaina ma działanie 4 razy silniejsze od lidokainy, ale jest od niej bardziej toksyczna. Środek
ten może być wielokrotnie wyjaławiany. Czas działania bupiwakainy wynosi do 20 godzin. Lek
dość silnie wiąże się z białkami.
Bupiwakaina jest stosowana w stężeniu 0,5%.
W stężeniach mniejszych jest stosowana w położnictwie. Wyłącza ona czucie bólu, ale nie znosi
nadczynności ruchowej, dzięki czemu może być prowadzona akcja porodowa.
Bupiwakaina jest także stosowana w znieczuleniu ciągłym (przez cewnik w kanale kręgowym) w
zwalczaniu bólu pooperacyjnego.

10.4.7. Mepiwakaina
Mepiwakaina jest środkiem o nieco mniejszej toksyczności niż lidokaina, chociaż czas jej działania
jest dłuższy.

10.4.8. Etidokaina
Etidokaina charakteryzuje się dużą rozpuszczalnością w tłuszczach i prawie całkowitym wiązaniem
z białkami, dlatego najdłużej ze wszystkich anestetyków lokalnych przebywa w organizmie. Środek
ten ma dość dużą toksyczność. Etidokaina powoduje wcześniejszy i dłużej się utrzymujący blok
motoryczny w porównaniu z blokiem czuciowym, dlatego nie nadaje się do znieczulania w
położnictwie. Roztwory 0,5% etidokainy powodują upośledzenie czuciowe połączone z
wyłączeniem ruchowym.

10.4.9. Cinchokaina
Cinchokaina jest najsilniejszym anestetykiem lokalnym. Jej toksyczność jest podobna do
toksyczności kokainy i dlatego lek ten jest stosowany wyłącznie w znieczuleniu powierzchniowym.
Cinchokaina silnie rozszerza naczynia krwionośne dlatego stosuje się ją razem z adrenaliną. Czas
działania tego środka wynosi 3 godziny, a w przypadku stosowania cinchokainy łącznie z
adrenaliną ulega wydłużeniu do 4 godzin.

10.4.10. Artikaina
Artikaina jest lekiem amidowym z grupy tiofenów. Charakteryzuje ją bardzo szybki początek
działania, który występuje już po około 1-3 minuty. Maksymalne znieczulenie osiąga się po 5
minutach. Czas działania artikainy wynosi 45 minut.

10.5. ŚRODKI OBKURCZAJĄCE NACZYNIA KRWIONOŚNE

Środki obkurczające naczynia krwionośne stosowane łącznie ze środkami znieczulającymi


miejscowo to przede wszystkim aminy sympatykomimetyczne.
Stosuje się je w celu :
1. zmniejszenia absorpcji leku z miejsca podania i osłabienia jego stężenia w osoczu, co powoduje
zmniejszenie ryzyka wystąpienia objawów toksycznych
2. przedłużenia działania anestetycznego przez opóźnianie wchłaniania
3. zmniejszenia krwawienia
Do środków obkurczających naczynia krwionośne dodawanych do anestetyków lokalnych należą
przede wszystkim :
• adrenalina – nie podaje się jej :
 w znieczuleniu rdzeniowym
48
 w okulistyce
 w znieczulaniu miejsc zaopatrzonych w naczynia końcowe (palce, prącie), ponieważ środki
te mogą powodować niedokrwienie i martwicę tych części ciała
Adrenalinę w znieczuleniu nasiękowym stosuje się na ogół w rozcieńczeniu 1:200000, a w
stomatologii w rozcieńczeniu 1:80000, 1:100000. Należy zaznaczyć, iż roztwór adrenaliny jest
silnie kwaśny i powoduje spadek pH środowiska, przez co opóźnia czas wystąpienia
znieczulenia (czas potrzebny na uwolnienie zasady).
• korbadryna – maksymalna dawka wynosi 10 mg ; 1% roztwór korbadryny odpowiada 0,1%
roztworowi adrenaliny
• noradrenalina
• fenylefryna
• ornipresyna – jest to syntetyczna pochodna wazopresyny, pozbawiona wpływu
antydiuretycznego ; maksymalna dawka ornipresyny wynosi 2,5 j.m./ ml.
Adrenalina, noradrenalina, korbadryna i fenylefryna mają działanie sympatykomimetyczne i w
czasie ich stosowania należy uważać, aby nie przekraczać dawek tych leków u osób z
nadciśnieniem, nadczynnością tarczycy i zaburzeniami rytmu serca.

10.6. DZIAŁANIA UBOCZNE ANESTETYKÓW LOKALNYCH

Działania uboczne anestetyków lokalnych można podzielić na :


1. reakcje alergiczne (uczulenia) – ich występowanie jest spowodowane przez produkty hydrolizy
estrów – pochodnych kwasu p-aminobenzoesowego ; pochodne amidowe rzadko wywołują
uczulenia
2. objawy ośrodkowe – mają one charakter dwufazowy :
• działanie pobudzające, które występuje początkowo dotyczy zarówno kory mózgowej, jak i
rdzenia przedłużonego :
 objawy ze strony kory mózgowej : pacjent jest pobudzony, niespokojny,
zdezorientowany, jego mowa jest bełkotliwa, dochodzi do drętwienia języka (objaw
stosunkowo swoisty, niepokojący lekarza)
 objawy ze strony rdzenia przedłużonego są związane z :
 ośrodkiem naczyniowo-ruchowym : wzrost ciśnienia tętniczego i akcji serca
 ośrodkiem oddechowym : wzrost częstości oddychania
 ośrodkiem wymiotnym : nudności, wymioty
• działanie depresyjne występuje po dłuższym czasie i również dotyczy kory mózgowej i
rdzenia przedłużonego :
 objawy ze strony kory mózgowej : utrata świadomości
 objawy ze strony rdzenia przedłużonego – porażenie ważnych dla życia ośrodków
dające w efekcie : obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardię, zanik tętna, utratę
przytomności, szybki, płytki oddech, ustanie oddychania
3. objawy ze strony układu krążenia – są one związane z początkowym pobudzeniem, a następnie
depresją ośrodka sercowo-naczyniowego ; w efekcie tych działań może dojść do omdlenia w
wyniku zapaści krążeniowej, wystąpienia bradykardii, rozszerzenia łożyska naczyniowego
4. objawy różne :
• objawy psychoruchowe
• objawy wywoływane stosowaniem środków obkurczających naczynia : bladość, potliwość,
uczucie kołatania serca, częstoskurcz

49
10.7. NIETYPOWE ZJAWISKA W PRZEBIEGU ZNIECZULENIA
MIEJSCOWEGO

W przebiegu znieczulenia miejscowego mogą wystąpić dwa nietypowe zjawiska :


1. blok różnicowy
2. blok Wedensky’ego

10.7.1. Blok różnicowy


Blok różnicowy polega na tym, iż pacjent nie czuje bólu, ale odczuwa dotyk, który interpretuje jako
ból. Jest to spowodowane różną grubością włókien nerwowych. Po wystąpieniu bloku różnicowego
należy przejść do znieczulenia ogólnego.

10.7.2. Blok Wedensky’ego


Blok Wedensky’ego polega na tym, iż pacjent nie reaguje na pojedyncze bodźce (ukłucie szpilką),
ale reaguje na bodźce ciągłe (cięcie nożem). Jest to spowodowane tym, iż za mało anestetyku
przeniknęło do włókna nerwowego. Należy wówczas poczekać, aby środek znieczulający osiągnął
wyższe stężenie, które zahamuje reakcję chorego na bodźce ciągłe
.
11. LEKI PSYCHOTROPOWE
11.1. PODZIAŁ LEKÓW PSYCHOTROPOWYCH

Leki psychotropowe dzieli się na :


1. Leki przeciwlękowe (leki anksjolityczne, ataraktyczne, trankwilizatory małe) – ich działanie w
psychozach ma wyłącznie objawowy charakter ; leki te nie działają przyczynowo.
2. Leki przeciwpsychotyczne (leki neuroleptyczne, trankwilizatory duże) – znoszą one objawy
osiowe i wytwórcze, działając bardziej przyczynowo.
3. Leki przeciwdepresyjne (leki tymoleptyczne, tymoanaleptyczne) – są to leki poprawiające
nastrój.
4. Narkotyczne leki przeciwbólowe
5. Leki nasenne
6. Leki przeciwpadaczkowe
7. Leki psychostymulujące (cerebroenergizery, nootropy)
8. Związki psychodysleptyczne, np. amfetamina, LSD, meskalina
Leki psychotropowe w węższym znaczeniu, z ukierunkowanym działaniem w określonych
zaburzeniach, które mają największe znaczenie spośród wyżej wymienionych grup leków to :
• leki przeciwlękowe (anksjolityczne)
• leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyczne)
• leki przeciwdepresyjne
Leki te nie działają silnie nasennie i nie zaburzają tak łatwo świadomości.

11.2. LEKI NEUROLEPTYCZNE (LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE)

Leki neuroleptyczne dzielą się na 10 grup, ale znaczenie kliniczne mają tylko cztery spośród nich :
1. pochodne fenotiazyny
2. pochodne butyrofenonu
3. pochodne tioksantenu
4. pochodne benzamidu

50
Istotą działania większości tych leków jest działanie dopaminolityczne. Niestety, z powodu tego
działania leki te powodują również wiele objawów niepożądanych.
Poniżej omówione zostaną najczęściej stosowane pochodne fenotiazyny.

11.2.1. Pochodne fenotiazyny


Pochodne fenotiazyny są najstarszą i najliczniejszą grupą neuroleptyków. Mechanizm ich działania
polega na blokowaniu receptorów adrenergicznych i dopaminergicznych w CUN, a zwłaszcza w
układzie mezolimbicznym, co daje w efekcie blok przewodnictwa w synapsach dopaminergicznych.
Blokowanie receptorów dopaminergicznych w układzie pozapiramidowym (nigrostrialnym) przez
tą grupę leków prowadzi do parkinsonizmu polekowego. Pochodne fenotiazyny hamują także
cyklazę adenylową (należy zaznaczyć, że receptor D2 jest niezależny od cyklazy adenylowej).
Poprzez swoje działanie antypsychotyczne pochodne fenotiazyny znoszą objawy osiowe (rozszczep
osobowości, stępienie uczuciowe, autyzm) oraz objawy wytwórcze (omamy i urojenia) psychoz.
Leki te są metabolizowane w wątrobie i wydalane przez nerki.
Pochodne fenotiazyny można podzielić na :
1. Pochodne alifatyczne – łańcuch boczny tych leków stanowią proste pochodne alifatyczne. Leki
tej grupy mają działanie uspokajające i dają najwięcej objawów ubocznych ze strony układu
autonomicznego. Są one najczęściej stosowanymi lekami spośród pochodnych fenotiazyny.
Leki te dają stosunkowo dużo objawów ubocznych. Prawie wszystkie pochodne alifatyczne
mają działanie sedacyjne, co jest cechą wyróżniającą je spośród innych pochodnych
fenotiazyny.
Do leków tej grupy należą :
• chlorpromazyna (Fenactil)
• lewomepromazyna (Tisercin)
• promazyna
• prometazyna
• trifluoropromazyna

Pochodne alifatyczne stosuje się :


• w schizofrenii i innych psychozach endogennych
• w stanach maniakalnych
• w premedykacji jako :
 leki przeciwwymiotne
 leki przeciwhistaminowe
 leki hipotermiczne – leki te same w sobie nie wywołują hipotermii, ale powodują, że
temperatura ciała obniża się do temperatury otoczenia ; nie jest to więc działanie
hipotermiczne w całym tego słowa znaczeniu ; zjawisko obniżania temperatury ciała do
temperatury otoczenia jest szczególnie dobrze widoczne w zatruciach tymi lekami
Pochodne alifatyczne wykazują różnorodne interakcje : potęgują działanie alkoholu, środków
przeciwbólowych, nasennych, narkotycznych.
Działając α–adrenolitycznie leki te mogą wywoływać ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego
krwi, które mogą nawet prowadzić do zapaści ortostatycznej.
Głównym objawem zatrucia pochodnymi alifatycznymi jest hipotonia tętnicza.

1. Pochodne piperydynowe – łańcuch boczny tych leków zawiera piperydynę. Leki te działają
słabo neuroleptycznie, są bardzo zróżnicowane między sobą i wywołują niewiele objawów
ubocznych. Działają one łagodnie uspokajająco, antypsychotycznie. Najsilniej ze wszystkich
neuroleptyków działają cholinolitycznie, co jest cechą odróżniającą je od innych pochodnych
fenotiazyny. Z powodu silnego działania cholinolitycznego leki te najrzadziej ze wszystkich
pochodnych fenotiazyny wywołują parkinsonizm polekowy ale toxic na serce i retinopatia!
Do leków tej grupy należą :
• tiorydazyna
• mepazyna
51
• perymetazyna
Pochodne piperydynowe mają zastosowanie w leczeniu psychoz wieku starczego.

1. Pochodne piperazynowe - łańcuch boczny tych leków zawiera piperazynę. Leki tej grupy są
neuroleptykami silnie działającymi. Ich cechą charakterystyczną, wyróżniającą tą grupę spośród
innych pochodnych fenotiazyny, jest działanie aktywizujące. Pochodne piperazynowe dają
najwięcej ze wszystkich neuroleptyków objawów ubocznych ze strony układu
pozapiramidowego.
Do leków tej grupy należą :
• flufenazyna
• perfenazyna
• perazyna
• trójfenazyna
Leki tej grupy znalazły zastosowanie w leczeniu schizofrenii i innych psychoz.
Objawy uboczne pochodnych fenotiazyny można podzielić na :

1. Objawy neurologiczne :
• polekowy zespół Parkinsona – wynika on z działania dopaminolitycznego tych leków i
występuje w postaci zespołu hipertoniczno-hipokinetycznego. W przebiegu tego zespołu
dochodzi do wzmożenia napięcia mięśni szkieletowych o typie “koła zębatego” z
jednoczesnym wzmożeniem mimiki, spowolnienia ruchowego, maskowatości twarzy,
drżenia mięśniowego (występuje najczęściej po pochodnych piperazynowych, a
najrzadziej po pochodnych piperydynowych). W leczeniu polekowego zespołu
Parkinsona stosuje się wyłącznie parasympatykolityki, np. biperydynę (Akineton).
• zespół dyskinetyczny – jest to dość częsty objaw uboczny, charakteryzujący się
napadowymi ruchami głowy, mięśni, rąk, języka. W leczeniu tego zespołu stosuje się
leki przeciwparkinsonowe.
• akatyzja – charakteryzuje się przymusowym niepokojem ruchowym – niemożnością
usiedzenia w jednym miejscu. Akatyzja występuje równolegle z innym objawem –
tasykinezją, którą charakteryzuje przymus przebierania nogami. W leczeniu tych
objawów stosuje się leki przeciwparkinsonowe.
• napady drgawkowe – są one związane z tym, iż neuroleptyki obniżają próg
pobudliwości drgawkowej. Dlatego bardzo ostrożnie powinno się je stosować u
alkoholików, u których stosunkowo często występuje padaczka pourazowa. Napady
drgawkowe występują także jako wynik zbyt szybkiego zwiększania dawek pochodnych
fenotiazyny, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia.
• zahamowanie i senność – występują zwłaszcza po stosowaniu pochodnych alifatycznych
• pobudzenie, aktywizacja - występują zwłaszcza po stosowaniu pochodnych
piperazynowych
• ośrodkowy zespół cholinolityczny, który rzadko występuje w wyniku stosowania dawek
terapeutycznych, natomiast zdecydowanie częściej pojawia się po przedawkowaniu
pochodnych fenotiazyny i w zatruciu tymi lekami

2. Objawy psychiczne
Celem podawania neuroleptyków jest zmiana stanu psychicznego pacjenta. Niestety,
niekiedy w trakcie stosowania tych leków dochodzi do wystąpienia niepożądanych objawów
psychicznych w postaci :
• nadmiernego zahamowania ruchowego i senności (po pochodnych alifatycznych)
• niepokoju ruchowego i bezsenności (po pochodnych piperazynowych)

• ośrodkowego zespołu cholinolitycznego, w przebiegu którego może dojść do zaburzeń
przytomności i majaczenia
• objawów depresji (po pochodnych alifatycznych)
52
Objawy ze strony układu pokarmowego :
• nudności – pojawiają się stosunkowo często
• wymioty pojawiają się bardzo rzadko, ponieważ neuroleptyki hamują ośrodek wymiotny
• zaparcia i atonia jelit – są to objawy występujące po lekach, które mają działanie
cholinolityczne
• działanie wrzodotwórcze (chlorpromazyna – Fenactil)
• działanie przeciwwrzodotwórcze – mają je leki działające cholinolitycznie, np.
tiorydazyna
• żółtaczka o charakterze zaporowym spowodowana skurczem przewodów żółciowych o
charakterze uczuleniowym ; objaw ten zdarza się bardzo rzadko, ale ma bardzo ciężki
przebieg

Objawy ze strony układu wydzielania wewnętrznego – objawy te są związane z


dopaminolitycznym działaniem pochodnych fenotiazyny. W wyniku blokady receptorów
dopaminergicznych w podwzgórzu podwyższa się poziom prolaktyny, co przede wszystkim
powoduje mlekotok, a znacznie rzadziej zaburzenia miesiączkowania oraz ginekomastię i
obniżenie libido u mężczyzn. U kobiet po długotrwałym stosowaniu tych leków mogą pojawić
się objawy wirylizacji.

Objawy skórne – mogą pojawić się wzmożone reakcje skórne po nasłonecznieniu


(fotosensybilizacja), w postaci swędzących wysypek.

Zmiany pigmentacyjne – pojawiają się głównie po Fenactilu i tiorydazynie i polegają na


odkładaniu się pigmentu w rogówce i siatkówce oka. U 1% chorych leczonych dużymi
dawkami mogą pojawić się przebarwienia skóry.

Objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego :


• ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego, występujące zwłaszcza po pierwszych
dawkach leków i wynikające przede wszystkim z działania cholinolitycznego tych
środków
• zaburzenia rytmu serca, występujące po długotrwałym leczeniu, wynikające również z
cholinolitycznego działania tych środków

Objawy ze strony szpiku kostnego – pochodne fenotiazyny charakteryzują się słabą


mielotoksycznością, ale czasami mogą powodować :
• uszkodzenie toksyczne lub uczuleniowe szpiku, powodujące agranulocytozę i
leukopenię
• eozynofilię
Wpływ na krzepliwość krwi – pochodne fenotiazyny rzadko mogą powodować spadek
krzepliwości krwi, który może być przyczyną krwotoków.
Złośliwy zespół poneuroleptyczny – jest on najgroźniejszym powikłaniem po stosowaniu
neuroleptyków. Charakteryzuje się on występowaniem trzech grup objawów. Są to :
• różne zaburzenia wegetatywne : zaburzenia termoregulacji, ciśnienia tętniczego, akcji
serca, nietrzymanie moczu
• zaburzenia ruchowe – początkowo może wystąpić pobudzenie, a później stupor, aż do
katalepsji


• zaburzenia świadomości – od przymglenia, aż do śpiączki
Wykładnikami biochemicznymi złośliwego zespołu poneuroleptycznego są :
• podwyższone stężenie CPK

53
• leukocytoza

Przeciwwskazania do stosowania pochodnych fenotiazyny to :


1. stany depresyjne ; w niektórych depresjach, np. przebiegających z dużym pobudzeniem,
doraźnie stosuje się neuroleptyki
2. zespół Parkinsona ; można stosować tylko te neuroleptyki, które mają działanie
cholinolityczne
3. padaczka ; jeżeli istnieje konieczność stosowania neuroleptyków, to tylko pod osłoną leków
przeciwpadaczkowych
4. uszkodzenie wątroby i nerek – jest to raczej wskazanie do redukcji dawki
5. poważne zaburzenia krążenia
6. choroby układu krwiotwórczego
7. ciąża

11.2.2. Inne leki neuroleptyczne


Inne neuroleptyki często stosowane w leczeniu to :
1. Sulpiryd (Dogmatil, Dolmatil) – jest to pochodna benzamidu. Nie wywołuje on parkinsonizmu
polekowego, ponieważ jest specyficznym antagonistą postsynaptycznego receptora D2. Lek ten
wpływa także na presynaptyczny receptor autoinhibicyjny D2, co odróżnia go od innych
neuroleptyków.
2. Loksapina – jest to trójpierścieniowa dibenzoksepina. Lek ten charakteryzuje się dużo
wolniejszym (do 4 tygodni) początkiem działania od innych leków przeciwpsychotycznych.
3. Klozapina – jest to pochodna dibenzoazepiny. Ma ona potencjalnie duże działanie toksyczne na
szpik – efekt mielotoksyczny występuje u 2% pacjentów leczonych tym lekiem. Klozapina
powinna być stosowana jako neuroleptyk drugiego rzutu w terapii schizofrenii opornej na
leczenie.
Zatrucia występujące po stosowaniu klozapiny wynikają z tego, że jej współczynnik
terapeutyczny jest niewielki, dlatego nawet zażycie 2-3-krotnej dawki terapeutycznej może
wywołać objawy zatrucia. Zatrucie klozapiną charakteryzuje się spadkiem ciśnienia tętniczego,
ślinotokiem oraz zaburzeniami termoregulacji. Brak jest specyficznego leczenia tego zatrucia.
Klozapina charakteryzuje się tym, iż w niewielkim stopniu wpływa na układ dopaminergiczny,
dlatego wywołuje ona mniej objawów niepożądanych ze strony układu pozapiramidowego, niż
konwencjonalne neuroleptyki (klozapina chętniej łączy się z receptorem D1, niż z receptorem
D2, a także receptorem D4). Klozapina zalecana jest jedynie tym chorym, którzy nie reagują na
standardowe leki lub tym, którzy cierpią z powodu niepożądanych efektów neurologicznych po
lekach standardowych.

12. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

12.1. WSTĘP I PODZIAŁ DEPRESJI


Depresja jest to chorobliwe przygnębienie i zahamowanie czynności życiowych, stan zniechęcenia,
apatii. W przebiegu depresji często występuje zubożenie życia uczuciowego, brak zainteresowań,
zobojętnienie.
Depresje dzielimy na :
1. depresje egzogenne, które są uwarunkowane czynnikami zewnętrznymi, np. śmiercią bliskiej
osoby ; siła tego typu depresji maleje z czasem
2. depresje endogenne, które nie są związane z czynnikami zewnętrznymi, ale mogą być przez te
czynniki indukowane ; depresje endogenne dzieli się na :
• choroby afektywne jednobiegunowe, związane wyłącznie z epizodami depresji
• choroby afektywne dwubiegunowe, w których epizody depresji są przeplatane epizodami
manii (choroba maniakalno-depresyjna)

54
W leczeniu depresji można stosować leki działające wyłącznie objawowo, np. benzodiazepiny
(lekiem z tej grupy zalecanym w przypadku lęku jest alprazolam). Leki te są skuteczne w
depresjach nerwicowych i obniżają lęk u chorych z depresją endogenną. Inne środki działające
wyłącznie objawowo w depresjach to amfetamina i jej pochodne (nie są one stosowane jako leki,
mają znaczenie tylko toksykologiczne), neuroleptyki, które działają sedatywnie i
przeciwurojeniowo w psychotycznych formach depresji endogennej.
Obraz kliniczny depresji endogennej (melancholii) charakteryzuje :
• obniżenie nastroju, samopoczucia i samooceny
• obniżenie aktywności psychicznej i ruchowej – spowolnienie ruchowe i słowne ; pacjent mówi
wolno, z trudem ; chorzy nie zawsze ujawniają tendencje samobójcze oraz próby ich realizacji
• lęk – nie jest to objaw stały ; depresję przebiegającą z silnym lękiem określa się jako depresję
agitowaną
Objawy depresji mogą być także wtórne do innych zaburzeń, takich jak schizofrenia czy zespół
psychoorganiczny.
Nie wszyscy pacjenci z objawami depresji wymagają leczenia lekami przeciwdepresyjnymi.
Należy zaznaczyć, iż osoby w głębokiej, skrajnej depresji nie są zdolne do popełnienia
samobójstwa, ponieważ są one dalece osłabione psychoruchowo i nie są zdolne do wykonywania
jakichkolwiek działań. W trakcie leczenia depresji lekami przeciwdepresyjnymi istnieje
niebezpieczny moment, gdy stan kliniczny chorego poprawia się i wówczas jest on najbardziej
podatny i zdolny do popełnienia samobójstwa. Pacjent nie jest wówczas jeszcze wyleczony,
natomiast jego zahamowanie psychoruchowe nie jest już na tyle duże i jest on zdolny do
wykonywania określonych działań i czynności.
W przypadku depresji przebiegającej z dużym lękiem może być konieczne dołączenie do leczenia
przeciwdepresyjnego leczenia neuroleptykami, głównie tymi, które mają wyraźne działanie
sedatywne (można także dołączyć lek z grupy leków ataraktycznych).
Można także spotkać się z pacjentami, u których występują choroby mieszane, składające się
zarówno z elementów schizofrenii, jak i depresji. Konieczne jest wówczas zastosowanie leczenia
kombinowanego.
Mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych polega przede wszystkim na modulacji
przekaźnictwa noradrenergicznego.

12.2. PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH


Leki przeciwdepresyjne można podzielić na :
1. leki typowe
• inhibitory wychwytu amin
• inhibitory monoaminooksydazy (MAO) – powodują one wzrost stężenia amin w szczelinie
synaptycznej
2. leki nietypowe – leki te nie wpływają na wychwyt zwrotny amin, ani nie są inhibitorami MAO
3. leki potencjalne
Poniżej zostaną omówione inhibitory wychwytu amin oraz inhibitory wychwytu serotoniny.

12.3. INHIBITORY WYCHWYTU AMIN


Leki te blokują wtórny wychwyt noradrenaliny (nortryptylina, dyzypramina) oraz serotoniny
(amitryptylina, imipramina, klomipramina), przez co powodują nasilenie neurotransmisji. Inhibitory
wychwytu amin mogą także blokować postsynaptyczne receptory dla noradrenaliny i serotoniny,
powodując hamowanie neurotransmisji. Dlatego końcowy efekt działania tej grupy leków jest
wypadkową obydwu powyższych działań.
Inhibitory wychwytu amin można podzielić na :
1. leki trójcykliczne
55
2. leki dwucykliczne
leki czterocykliczne

12.3.1. Leki trójcykliczne


Leki trójcykliczne stanowią największą grupę leków przeciwdepresyjnych. Wśród tych leków
istnieje możliwość dobrania takiego leku, który będzie pasował do obrazu klinicznego depresji u
danego pacjenta, np. :
• imipramina i amitryptylina działają bardzo silnie aktywizująco, stąd będą skuteczne w
ciężkich postaciach depresji z zahamowaniem psychoruchowym
• doksepina będzie bardzo skuteczna u pacjentów z depresją przebiegającą ze znacznym
pobudzeniem, ponieważ lek ten ma, oprócz działania przeciwdepresyjnego, wyraźne
działanie sedatywne ; doksepina jest także często stosowana w przypadkach stanów
pobudzenia u alkoholików, np. przy objawach abstynencyjnych, w delirium
Przykładami przeciwdepresyjnych leków trójcyklicznych są :
• imipramina
• amitryptylina
• chlorimipramina
• dibenzepina
• doksepina
• noksyptylina
• nortryptylina

z czym są one narażone na działania niepożądane po podaniu standardowych dawek.


Inne cechy przeciwdepresyjnych leków trójcyklicznych to :
• odpowiedź na leczenie po 3 tygodniach stosowania
• słaba skuteczność w leczeniu depresji z urojeniami
• aby działanie tych leków było skuteczne, należy je stosować przez kilka miesięcy
• podawanie leku raz dziennie, przed snem, jest tak samo skuteczne, jak stosowanie go w
dawkach podzielonych ; obecnie leki przeciwdepresyjne bywają stosowane w preparatach
typu prolongatum, np. w iniekcjach – jedna iniekcja domięśniowo na cztery tygodnie

Objawy niepożądane leków trójcyklicznych to :

1. działanie cholinolityczne w postaci ośrodkowego i obwodowego zespołu cholinolitycznego,


które charakteryzują się uczuciem suchości w jamie ustnej, zaburzeniami akomodacji,
występowaniem zaparć i utrudnionym oddawaniem moczu
2. nadmierna sedacja chorego
3. możliwość torowania napadów padaczkowych
4. nudności
5. powikłania psychiatryczne w postaci hipomanii, którą charakteryzuje chorobliwie podwyższony
nastrój (podejmowanie zbędnych podróży, wtrącanie się do nie swoich spraw, łatwe
nawiązywanie licznych, przypadkowych znajomości) oraz splątanie
6. objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego – jest to najgroźniejsze działanie niepożądane
leków trójcyklicznych. Podczas stosowania standardowych dawek leków jest to objaw rzadki,
natomiast po przedawkowaniu, np. w próbach samobójczych, należy się obawiać wpływu tych
leków na układ krążenia.

Leki te mogą :
• wydłużać odstęp QT i powodować spłaszczenie załamka T
• wywoływać zaburzenia przewodnictwa
• powodować częstoskurcze komorowe, a także migotanie komór
• wywoływać podciśnienie ortostatyczne
• powodować wzrost ryzyka śmierci nagłej
56
• pozapiramidowe
• ek ten został wycofany z powodu wywoływania zespołu Guillaina-Barrego

12.4. INHIBITORY WYCHWYTU SEROTONINY SELEKTYWNE! – SSRI


Inhibitory wychwytu serotoniny są stosunkowo nową grupą leków. Przykładami leków z tej grupy
są :
• fluwoksamina (Faverin) – jest to lek selektywnie blokujący wychwyt zwrotny serotoniny.
Fluwoksamina ma słabe działanie sedatywne, cholinolityczne i kardiotoksyczne. Lek ten
stosunkowo często powoduje nudności, wymioty i drgawki.
• fluoksetyna (Prozac) – jest to inhibitor wychwytu serotoniny, nie posiadający działania
sedatywnego, o słabym działaniu na układ sercowo-naczyniowy. Stosunkowo często lek ten
wywołuje nudności. Fluoksetyna ma niezbyt silne działanie i dlatego jest skuteczna u
pacjentów z niezbyt głęboką depresją. Metabolit fluoksetyny – norfluoksetyna długo
utrzymuje się w ustroju. U pacjentów leczonych fluoksetyną, przed rozpoczęciem leczenia
inhibitorami MAO, konieczna jest co najmniej 5 tygodniowa przerwa.
• sertralina (Lustral) i paroksetyna (Seroxat) – są to leki hamujące doneuronalny wychwyt
serotoniny. Leki te mają skuteczność podobną do fluwoksaminy i fluoksetyny, ale dość
często wywołują nudności i wymioty. Sertralina i paroksetyna mają słabe działanie
cholinolityczne i kardiotoksyczne.

57

You might also like