FARMAKOLOGIA

1. TOKSYKOLOGIA ............................................................................................. 2
2. PENICYLINY........................................................................................................................ 11 3. CHEMIOTERAPIA NOWOTWORÓW.................................................................................. 12 4. UKŁAD WEGETATYWNY.................................................................................................... 13 4.2. UKŁAD PRZYWSPÓŁCZULNY .....................................................................................................14 4.3. UKŁAD WSPÓŁCZULNY.................................................................................................. 18 4.3.2. LEKI UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO ........................................................................................21 4.3.2.1. PODZIAŁ LEKÓW UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO ............................................................21 4.3.2.2. SYMPATYKOMIMETYKI......................................................................................................21 4.3.2.3. SYMPATYKOLITYKI.............................................................................................................25 4.4. PREPARATY DZIAŁAJĄCE NA ZWOJE AUTONOMICZNE .....................................................30 4.4.2. LEKI (GANGLIOPLEGIKI) .......................................................................................................30 4.4.3. JADY ZWOJOWE (ŚRODKI NIKOTYNOWE) ........................................................................31 5. SPAZMOLITYKI ................................................................................................................... 31 5.2. SPAZMOLITYKI BEZPOŚREDNIE.............................................................................................31 5.3. SPAZMOLITYKI POŚREDNIE ....................................................................................................33 6. INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY ................................................................. 34 7. TLENEK AZOTU (NO) ........................................................................................................ 35 8. LEKI POBUDZAJĄCE C U N ............................................................................................. 41 9. LEKI ZMNIEJSZAJĄCE NAPIĘCIE MIĘŚNI POPRZECZNIE PRĄ KOWANYCH (LEKI ZWIOTCZAJĄCE) ...................................................................................................................... 42 10. LEKI ZNIECZULAJĄCE MIEJSCOWO .............................................................................. 45 (ANESTETYKI LOKALNE)......................................................................................................... 45 11.LEKI PSYCHOTROPOWE.................................................................................................... 50 12. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE .......................................................................................... 54

1

1. TOKSYKOLOGIA
1.1. PODZIAŁ ZATRUĆ
A. Zatrucia umyślne 1. Samobójstwa lub próby samobójcze 2. Zabójstwa 3. Umyślne podawanie trucizny w celu spowodowania rozstroju zdrowia 4. Umyślne podawanie trucizny w celu wywołania poronienia 5. Toksykomania (nałóg) A. Zatrucia nieumyślne 1. Zatrucia zawodowe (przemysłowe) 2. Zatrucia ekonomiczne 3. Zatrucia medyczne (jatrogenne)

1.2. LECZENIE ZATRUĆ
Leczenie zatruć mo na podzielić na : A. Leczenie objawowe – jest stosowane w większości zatruć i polega na podawaniu środków znoszących objawy zatrucia B. Leczenie przyczynowe – polega na usunięciu trucizny z organizmu Odtrucie (detoksykacja) zachodzi : • przez sam organizm • przez podanie środków farmakologicznych (odtrutek) – niestety jest to mo liwe w niewielkiej liczbie przypadków W praktyce nale y stosować głównie zabiegi zmierzające do usunięcia trucizny z organizmu. W tym celu przeprowadza się ró norodne zabiegi nieswoiste i swoiste, przyspieszające eliminację trucizn z organizmu. Do zabiegów nieswoistych, w zale ności od narządu lub tkanki, w której znajduje się trucizna zalicza się : 1. w celu usunięcia trucizny z przewodu pokarmowego : • płukanie ołądka – u chorych nieprzytomnych nale y wykonać je zawsze, po wcześniejszej intubacji, niezale nie od czasu, jaki upłynął od momentu za ycia trucizny ; u chorych przytomnych płukanie ołądka po za yciu trucizny o charakterze stałym przeprowadza się do 6-8 godzin od momentu za ycia, z wyjątkiem : grzybów – do 4 godzin po spo yciu; salicylanów – do 12-24 godzin po za yciu; w przypadku trucizn o charakterze płynnym płukanie przeprowadza się do 3-4 godzin od momentu za ycia. Przeciwwskazania do płukania ołądka to : wstrząs świe e zaburzenia rytmu serca objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (z wyjątkiem zatrucia salicylanami) ylaki przełyku objawy ostrego brzucha zatrucia rącymi zasadami (do 15 minut od chwili wypicia) zatrucia kwasami (do 30 minut od chwili wypicia) zatrucia detergentami (przed płukaniem stosujemy Espumisan) zatrucia ropą naftową, benzyną (po uprzedniej intubacji) zatrucie strychniną (po farmakologicznym przerwaniu napadu drgawek)
2

Powikłania po płukaniu ołądka to : odruchowe zatrzymanie czynności serca zespół Mendelsona uszkodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego Popłuczyny przesyłamy następnie do badania toksykologicznego. Po zakończeniu płukania ołądka nale y podać pacjentowi 30-50 g węgla aktywowanego (nie absorbuje węglowodorów, metali i metaloidów) przez zgłębnik. Często podaje się równie 15 g siarczanu sodowego, jako środek przeczyszczający, aby wydalić związaną z węglem truciznę). Oprócz tego mo na podać : KMnO4 - utlenia morfinę do nieczynnych związków, bez znaczenia klinicznego ; stosowany w zatruciach “białą” trutką na szczury białko jaja kurzego i mleko – wią ą metale cię kie, tworząc białczany, które są nierozpuszczalne i niewchłanialne taninę – w zatruciu glikozydami lub alkaloidami – powstają nierozpuszczalne i niewchłanialne związki roztwór jodu – w zatruciu alkaloidami skrobię – w zatruciu substancjami rącymi i jodem ciekłą parafinę – w zatruciu rozpuszczalnikami organicznymi i truciznami rozpuszczalnymi w tłuszczach (fosfor) – parafina nie wchłania się z przewodu pokarmowego i wszystko, co jest w niej rozpuszczalne jest wydalane w sposób naturalny Nie nale y stosować oleju rycynowego, poniewa przyspiesza wchłanianie trucizn rozpuszczalnych w tłuszczach. prowokowanie wymiotów – jest to zabieg o charakterze pomocy przedlekarskiej. Jego wady to : długi czas do zadziałania odruchowe podra nienie nerwu błędnego Do prowokowania wymiotów mo na stosować : “metodę słonej wody” – szybkie wypicie 0,75-1 litra słonej wody 1 ły kę stołową syropu z korzenia wymiotnicy zabiegi przeczyszczające Nale ą tu : podawanie solnych środków przeczyszczających płukanie jelit – zabieg ten polega na zało eniu sondy do ołądka i podaniu przez nią roztworu glikolu polietylenowego i elektrolitów; podczas wykonywania tego zabiegu pacjent musi cały czas przebywać w toalecie Zabiegi przeczyszczające stosuje się w zatruciach lekami o przedłu onym działaniu, poniewa mogą one zalegać w jelitach tworząc konglomeraty, z których, przez długi czas, uwalnia się czynna substancja. Do leków takich nale ą m.in. preparaty elaza i werapamil o przedłu onym działaniu.

1. w celu usunięcia trucizny z krwi : oczyszczanie płucne – zabieg ten stosuje się w przypadku zatruć substancjami wydalającymi się przez płuca. Są to : węglowodory nasycone, tetrachlorek węgla, trichloroetylen, tlenek węgla, olejki eteryczne, benzen, ksylen, etery, alkohole, ketony. • oczyszczanie nerkowe (diureza) Intensywna diureza powoduje zmniejszenie wchłaniania zwrotnego i wzrost wielkości przesączania kłębkowego. Nie nale y jednak przekraczać wielkości 100 ml/ kg m.c. Diureza osmotyczna polega na podawaniu płynu w ilości 3-4-krotnie przekraczającej zapotrzebowanie fizjologiczne chorego, z równoczesnym podawaniem leków moczopędnych oraz, je eli istnieje potrzeba, leków alkalizujących. Metoda ta jest nieskuteczna dla związków, które nie wydalają się przez nerki.
3

Oczyszczanie nerkowe (diurezę) mo na podzielić na : diurezę osmotyczną z alkalizacją – stosuje się ją w zatruciach substancjami o charakterze słabych kwasów, np. fenobarbitalem, salicylanami. Podczas stosowania tego zabiegu nale y podawać potas, poniewa powoduje on hipokaliemię. diurezę osmotyczną obojętna – do jej przeprowadzenia stosuje się najczęściej roztwory mannitolu, glukozy, chlorku potasu i płyn wieloelektrolitowy diurezę osmotyczną z zakwaszeniem – stosuje się ją w zatruciach substancjami o słabym charakterze zasadowym, np. chininą, chinidyną. Diureza osmotyczna z zakwaszeniem powoduje hiperkaliemię, dlatego wskazane jest równoczesne podawanie chlorku amonu. • oczyszczanie pozanerkowe przetaczanie wymienne krwi Wskazania : zatrucia powodujące masywną hemolizę zatrucia substancjami wywołującymi methemoglobinemię, gdy stę enie methemoglobiny przekracza 60% masywne zatrucia związkami chromu dializa otrzewnowa i hemodializa – jest to zabieg stosowany bardzo często w zatruciach. W zabiegu tym wykorzystuje się jamę otrzewnową pacjenta lub sztuczną nerkę. Istota zabiegu polega na wymianie mało- i średniocząsteczkowych składników, przechodzących z osocza chorego do płynu dializacyjnego. Zabiegu tego nie mo na wykonywać u pacjentów z hipotonią. hemoperfuzja – jest to zabieg polegający na przepływie krwi pacjenta przez kolumny absorpcyjne. Hemoperfuzja jest równie skuteczna jak dializa otrzewnowa i hemodializa. plazmafereza – jest to zabieg polegający na wymianie lub oczyszczeniu osocza z równoczesnym odzyskaniem komórek krwi w całości. Plazmafereza jest skuteczna w zatruciach barbituranami, chinidyną, chloramfenikolem, solami chromu, difenylohydantoiną. Jest to najskuteczniejsza metoda w usuwaniu bardzo toksycznego pestycydu o nazwie Paraquat.

Wykonywanie zabiegów swoistych polega na podawaniu swoistych odtrutek, które mają za zadanie usunąć truciznę z organizmu. Do odtrutek swoistych zaliczamy : 1. Związki chelatujące (BAL) Przykładem takiego związku jest dwumerkaptopropanol, który był początkowo stosowany do chelatowania luizytu zawierającego arsen, a następnie znalazł zastosowanie w zatruciach parami rtęci metalicznej oraz solami rtęci, bizmutu, miedzi, chromu, arsenu. Dwumerkaptopropanol mo e być podawany tylko domięśniowo, poniewa dobrze rozpuszcza się w tłuszczach. Kompleks BAL + rtęć nie tylko wydala się przez nerki, ale tak e odkłada się w tkance mózgowej, działając neurotoksycznie. Pochodne dimerkaprolu – związki dwutidowe (DMPS – Unithiol , DMS) są rozpuszczalne w wodzie i nie tworzą kompleksów odkładających się w tkance mózgowej. Są one mniej toksyczne od dimerkaprolu, co powoduje, e są one lepsze i częściej stosowane ni BAL. 2. Chelaton (EDTA) – jest to sól CaNa2 kwasu etylenodwuaminoczterooctowego. Ma on właściwości wymiennika jonowego. Wprowadza w miejsce wapnia metal, który łącząc się z kwasem etylenodwuaminoczterooctowym tworzy nietoksyczny związek wydalany przez nerki. Dzięki temu mo na wydalić z organizmu 30-40 razy więcej jonów metali, ni w warunkach prawidłowych. Chelaton nie działa w zatruciach rtęcią i arsenem. 3. Penicylamina (Cuprenil) – jest to związek chelatujący jony miedzi, ołowiu, kobaltu, cynku i rtęci. Penicylamina wią e te jony ze swoją grupą tiolową. Podczas jej stosowania nale y równolegle podawać witaminę B6 .
4

4. Deferoksamina (Desferal) – jest to odtrutka stosowana w zatruciu związkami elaza. Deferoksamina łączy się z jonem Fe+3 , w wyniku czego powstaje dobrze rozpuszczalna w wodzie ferroksamina. Do przewodu pokarmowego deferoksaminę nale y podawać wyłącznie z węglem aktywowanym. Wskazaniem do stosowania deferoksaminy jest stę enie elaza w surowicy powy ej 500 g %, a u dzieci i kobiet w cią y powy ej 300 g %. Deferoksamina powoduje ró owe zabarwienie moczu. Nie zaleca się ciągłego podawania powy ej 24 godzin, poniewa mo e to spowodować ARDS. Siarczan protaminy – jest to związek zobojętniający heparynę. Jednorazowa dawka maksymalna do 50 mg. 1 mg siarczanu protaminy unieczynnia 100 jednostek heparyny (100 j.=1mg). W praktyce podaje się 50% wyliczonej dawki protaminy, poniewa organizm sam równie unieczynnia heparynę Fizostygmina – jest to lek stosowany w zatruciu etanolem, ale podstawowym wskazaniem do jego stosowania są zespoły cholinolityczne po spo yciu Aviomarinu, atropiny, muchomorów, leków przeciwdepresyjnych. Zespoły cholinolityczne dzielimy na : • zespół cholinolityczny ośrodkowy – jego objawy to : nadmierna pobudliwość, wzmo ona ruchliwość, strach, halucynacje, drgawki, zaburzenia orientacji, majaczenie, otępienie, śpiączka. • zespół cholinolityczny obwodowy – jego objawy to : zaczerwienienie skóry, suchość skóry, hipertermia, osłabienie perystaltyki jelit, zatrzymanie moczu, zaburzenia rytmu serca, tachykardia, mydriasis, nieskoordynowane ruchy. 1. Flumazenil (Anexate) – jest to swoisty antagonista receptora benzodiazepinowego, sprzę onego z receptorem GABA. Flumazenil jest stosowany w zatruciach pochodnymi benzodiazepiny i lekami nasennymi z grupy cyklopironu. 2. N-acetylocysteina – jest ona donorem glutationu i stosuje się ją w zatruciu paracetamolem (za ycie powy ej 8 g paracetamolu przez dorosłego). 3. Nalokson (Narcan) – jest to swoisty antagonista receptorów opioidowych, stosowany w zatruciach opiatami (morfina, heroina, “kompot”). Nalokson znosi ośrodkowe i obwodowe działanie tych związków. Wchłania się po podaniu i.v., i.m., s.c.. 4. Alkohol etylowy – stosowany jest w zatruciu metanolem i glikolem etylenowym (“Borygo”). Stosuje się go i.v., w dawce 50 ml 76% etanolu w 500 ml 5% glukozy. 5. Antytoksyna jadu mii – jest ona podawana w cię kich zatruciach jadem mii zygzakowatej. 6. Digitalis – Antidot (Fab) – są to przeciwciała neutralizujące działanie preparatów naparstnicy. Są one stosowane w zatruciu tymi lekami. 7. Witamina B6 – jest ona stosowana w zatruciu izoniazydem (INH). 8. Witamina K – jest ona stosowana w zatruciach doustnymi antykoagulantami i w zatruciach “czerwoną” trutką na szczury. 9. Preparaty wapnia (Calcium gluconicum, Calcium chloratum) – są one stosowane w zatruciach inhibitorami kanału wapniowego (werapamil, diltiazem) oraz w zatruciach doustnych lub wziewnych związkami fluoru. 10. Witamina C i błękit metylenowy – są stosowane w zatruciach związkami methemoglobinotwórczymi. 11. Atropina – jest ona stosowana w zatruciach związkami fosforoorganicznymi (pestycydy, gazy bojowe) i karbaminianami (pestycydy).

5

1.3. TOKSYKOLOGIA SZCZEGÓŁOWA 1.3.1. Zatrucia grzybami
1. GRUPA I Do grupy tej nale ą zatrucia wywołane spo yciem następujących grzybów : gołąbków, gąsek, borowika szatańskiego, mleczaja, wieruszki ciemnej. Są to grzyby gastroenterotropowe. Objawy, w postaci zespołu ołądkowo-jelitowego (wymioty, biegunki, bóle brzucha), występują w bardzo krótkim czasie po spo yciu. Zaburzenia elektrolitowe i wodne spowodowane tymi objawami mogą być groźne dla małych dzieci, ludzi starszych i dla osób wyniszczonych. 2. GRUPA II Do grupy tej nale ą zatrucia wywołane spo yciem dwóch grup grzybów. Są to : • strzępiaki i lejkówki, które zawierają du o muskaryny i muskarydyny, przez co pobudzają układ parasympatyczny, wywołując zespół muskarynowy; • muchomor plamisty (A. pantherina) i muchomor czerwony (A. muscaria), które zawierają muscynol i kwas ibotenowy (związki o działaniu atropinopodobnym) i wywołują zespół cholinolityczny; oprócz tego grzyby te zawierają śladowe ilości muskaryny i muskarydyny; 1. GRUPA III Do grupy tej nale ą zatrucia wywołane spo yciem : muchomora sromotnikowego (A. phalloides), wiosennego, jadowitego oraz piestrzenicy (Gyromitra esculenta). Są to grzyby cytotropowe. Objawy występują późno, po 12-24 godzinach, w postaci : • zespołu ołądkowo-jelitowego • objawów neurotoksycznych, pobudzających lub pora ających określone ośrodki • objawów hepatotoksycznych • objawów nefrotoksycznych Muchomor sromotnikowy, wiosenny i jadowity zawierają falotoksyny (faloidyna, falizyna, falina), które działają szybko i są mniej trujące, ni , występujące w kilku odmianach (?, β, γ, δ, ε – amanina) amanitoksyny, ktσre dzia³ają wolniej i są bardzo trujące (20 razy silniejsze od toksyn faloidynowych). Śmiertelna dawka amanityn dla człowieka jest wynosi mniej ni 0,1 mg/ kg m.c. Natomiast 100 mg muchomora sromotnikowego zawiera 10 mg faloidyny i ?-amanityny, 5 mg βamanityny, 0,5 mg γ-amanityny. Toksyczne działanie amanityny na komórki wątrobowe zwiększa się 10-krotnie po połączeniu z albuminą, poniewa słabsze związanie z białkiem przyspiesza wydalanie toksyny i obni a jej toksyczność. W ka dym przypadku podejrzenia zatrucia tą grupą grzybów nale y : • wykonać płukanie ołądka (nawet po 4 dobach), a popłuczyny ołądkowe wysłać do badania toksykologicznego; • hospitalizować pacjenta, wykonać kontrolę aminotransferaz, czynników protrombinowych, bilirubiny, stę enia elaza; • od początku zastosować intensywne leczenie farmakologiczne : hydrokortyzon : dorośli – 2000 mg na dobę; dzieci – 10-20 mg/ kg m.c. na dobę; roztwory glukozy w dawce 100-150 g suchej substancji na dobę kokarboksylaza w dawce 200 mg na dobę witamina C w dawce 1000 mg na dobę witaminy B i K penicylina krystaliczna w ciągłym wlewie, w dawce 1 mln j./ kg m.c. na dobę osocze :
6

• •

dorośli – 300 ml na dobę; dzieci – 10 ml/ kg m.c. na dobę Sylimarol Thioctacid zastosować dietę wysokowęglowodanową i beztłuszczową przeprowadzić dializę pozaustrojową do 48 godzin od spo ycia (zabieg ten wykonuje się w Polsce, natomiast w krajach zachodnich odchodzi się od jego wykonywania)

1.3.2. Zatrucia cyjankami
Cyjanki reagują z enzymami zwierającymi metale, np. z oksydazą cytochromową Fe. Istnieją trzy sposoby leczenia zatruć cyjankami : 1. wywołanie methemoglobinemii poprzez podanie silnego utleniacza, np. azotynu amylu w inhalacji, azotynu sodu w iniekcji. 2. podanie tiosiarczanu sodu, czterotionianu sodu lub trójjabłczanu sodu, po czym, przy udziale enzymu – siarkotransferazy tiosiarczanowej, następuje związanie toksycznej grupy CN- w mało toksyczną grupę CNS- . 3. podanie wersenianu dikobaltowego (Kelocyanor); jest to sposób mało skuteczny, poniewa 1346 mg witaminy B12 wią e zaledwie 26 mg cyjanków.

1.3.3. Zatrucia glikozydami naparstnicy (digoksyną, digitoksyną)
Objawy zatrucia glikozydami naparstnicy są następujące : • zespół ołądkowo-jelitowy • widzenie na ółto • objawy ze strony serca : bradykardia, bloki przewodnictwa, pobudzenia dodatkowe nadkomorowe (działanie batmotropowe), migotanie przedsionków, migotanie komór Leczenie zatrucia glikozydami naparstnicy : • odstawić glikozydy naparstnicy • podać potas i.v. • związać jony wapnia przez podanie wersenianu, poniewa działanie glikozydów nasercowych zale y od stosunku jonów K+/Ca +2 – im mniej jonów K+ tym silniejsze działanie glikozydów • podać preparat Digitalis – Antidot (Fab), który wią e glikozydy • podać fenytoinę – lek przeciwarytmiczny, który jest lekiem z wyboru w zaburzeniach rytmu wywołanych przedawkowaniem glikozydów naparstnicy; lek ten działa głównie w zaburzeniach komorowych, niekiedy tak e w zaburzeniach nadkomorowych

1.3.4. Zatrucia związkami fosforoorganicznymi
Są to związki o bardzo wysokiej toksyczności (I , II , rzadziej III klasa toksyczności). Są one wykorzystywane jako gazy bojowe oraz, w rolnictwie, jako insektycydy. Ich toksyczność wynika z blokowania acetylocholinoesterazy, co powoduje zatrucie endogenną acetylocholiną. Ze względu na swą du ą lipofilność, związki te dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, a tak e przez płuca i skórę. Objawy zatrucia związkami fosforoorganicznymi mo na podzielić na : • objawy muskarynowe, wynikające z pobudzenia receptorów muskarynowych : zlewne poty ślinotok kurczowe bóle brzucha, biegunki zwę enie źrenic spadek ciśnienia tętniczego krwi początkowo tachykardia, a następnie bradykardia skurcz oskrzeli
7

objawy nikotynowe, wynikające z pobudzenia receptorów nikotynowych : dr enie włókienkowe mięśni drgawki toniczno-kloniczne oczopląs Leczenie zatrucia związkami fosforoorganicznymi : • atropina w bardzo du ych dawkach • reaktywatory cholinoesterazy – oksymy, np. obidoksym (Toksobidin) • preparat Serum-Cholinoesterase

1.3.5. Zatrucia pyretroidami
Są to pochodne kwasu chryzantemowego (IV , V klasa toksyczności), które są bardzo często stosowane jako insektycydy. Charakteryzują się one du ą skutecznością i niewielkim działaniem toksycznym w stosunku do organizmu ludzkiego. Mechanizm działania tych środków wobec owadów polega na pora aniu ich układu nerwowego. Objawy zatrucia pyretroidami : • podra nienie błony śluzowej nosa, gardła i spojówek • hipoglikemia • drgawki Leczenie zatrucia pyretroidami, w przypadku doustnego ich spo ycia, polega na wykonaniu płukania ołądka i stosowaniu diety beztłuszczowej.

1.3.6. Zatrucia alkoholami alifatycznymi
Do grupy tej nale ą głównie zatrucia metanolem, etanolem i propanolem. Alkohole te działają depresyjnie na CUN, a ich siła działania rośnie wraz z liczbą atomów węgla, do 8 węgli w cząsteczce, a następnie zaczyna maleć. 1. METANOL Jest to związek, który szybko się wchłania i gromadzi w tkankach proporcjonalnie do ich uwodnienia (najwięcej metanolu gromadzi się w oku). Trujące są metabolity metanolu : aldehyd mrówkowy i kwas mrówkowy. Nale y zaznaczyć, e metabolizm metanolu jest 5 razy wolniejszy, ni metabolizm etanolu. Zatrucie jest więc spowodowane kumulacją kwasu mrówkowego i mrówczanów, co prowadzi do cię kiej kwasicy i zwyrodnienia nerwu wzrokowego i siatkówki. DL100 dla metanolu wynosi 100 ml. Leczenie zatrucia metanolem, je eli stę enie metanolu we krwi nie przekracza 1‰, polega na podawaniu etanolu, w celu zablokowania enzymów biorących udział w przemianie metanolu do jego toksycznych metabolitów. Je eli stę enie metanolu jest większe od 1‰, to oprócz podawania etanolu, nale y zastosować dializoterapię. 2. ETANOL W organizmie 90-98% etanolu ulega metabolizmowi : • ok. 80% ulega przemianom pod wpływem dehydrogenazy alkoholowej (20 izoenzymów) • ok. 20% ulega przemianom pod wpływem MEOS, z udziałem cytochromu P450 II E1 • 1% ulega przemianom pod wpływem katalazy Przemiana zachodząca przy udziale cytochromu P450 jest autoindukowana przez etanol i aldehyd octowy. U mę czyzn ulega przemianie 100 mg etanolu/ kg m.c./ h, natomiast u kobiet przemianie ulega 85 mg/ kg m.c./ h. Współczynnik dystrybucji etanolu wynosi natomiast : u mę czyzn 0,68 , a u kobiet 0,55. Dlatego spadek alkoholemii u obu płci jest jednakowy i wynosi 0,10,15‰ na godzinę (+/- 0,25‰ – ze względu na du e ró nice osobnicze).
8

Fizjologiczne stę enie etanolu we krwi wynosi do 0,15‰. Stę enie powy ej 0,2‰ określa się jako stan po spo yciu etanolu, natomiast stę enie powy ej 0,5‰ nosi nazwę stanu nietrzeźwości. Stę enie etanolu powy ej 3‰ stanowi zagro enie ycia, a stę enie powy ej 5‰ jest zwykle śmiertelne. Wysokie stę enia etanolu powodują depresję ośrodka oddechowego, spadek ciśnienia tętniczego krwi, drgawki i śpiączkę. Leczenie zatrucia etanolem polega na stosowaniu środków awersyjnych, np. disulfiramu (Esperal, Antabus, Anticol), który blokuje przemianę etanolu na poziomie aldehydu octowego. Nagromadzenie tego metabolitu powoduje spadek ciśnienia tętniczego krwi, ból głowy z uczuciem pulsowania, duszność. Aby przerwać objawy antabusowe nale y podać do ylnie 100 mg elaza i 1000 mg witaminy C. Choroba alkoholowa, czyli nałogowe, długotrwałe spo ywanie etanolu prowadzi do : • uszkodzenia układu nerwowego : charakteropatia alkoholowa majaczenie dr enne encefalopatia Wernickego i zespół anamnestyczny polineuropatia uszkodzenia układu pokarmowego : alkoholowe zapalenie wątroby stłuszczenie wątroby marskość wątroby • uszkodzenia gonad • embriopatii alkoholowej • rozstrzeniowej kardiomiopatii alkoholowej • uszkodzenia gruczołów wydzielania wewnętrznego

1.3.7. Narkotyki
HASZYSZ I MARIHUANA W obydwu tych narkotykach związkiem czynnym jest delta-9-tetrahydroksykanabinol. Haszysz jest produkowany z ywicy konopii siewnej, natomiast marihuana jest wytwarzana z liści i pędów eńskich tej rośliny. Objawy zatrucia haszyszem i marihuaną są następujące : • ze strony OUN : euforia, pobudzenie, zwiększenie wra liwości na bodźce, zwolniony czas reakcji, senność, światłowstręt, oczopląs, depersonalizacja, halucynacje, ataksja, śpiączka, hipertermia lub hipotermia, depresja ośrodka oddechowego, zwę enie źrenic • ze strony układu krą enia : tachykardia, ortostatyczny spadek ciśnienia tętniczego krwi • “kac” – następnego dnia po za yciu, objawia się sennością, zniekształceniem percepcji, niepokojem, depersonalizacją, synestezją Leczenie zatrucia haszyszem i marihuaną jest następujące : • płukanie ołądka z podaniem 50 g węgla aktywowanego i solnych środków przeczyszczających • leczenie objawowe HEROINA (DIACETYLOMORFINA) Ma ona wygląd białego lub brązowego proszku. W Polsce jest najczęściej uzyskiwana ze słomy makowej i stosowana do ylnie (“kompot”). Objawy zatrucia heroiną są następujące : • ze strony OUN : zaburzenia świadomości, śpiączka, hipotermia, depresja ośrodka oddechowego, drgawki, szpilkowate źrenice • ze strony układu krą enia : bradykardia, hipotonia, wstrząs • skóra blada, z sinicą
9

ze strony układu pokarmowego : nudności, wymioty, skurcz zwieraczy, zaparcia, uszkodzenie wątroby Objawy abstynencyjne po heroinie są następujące : lęk, dysforia, bezsenność, rozszerzenie źrenic, łzawienie, katar, wymioty, biegunki, tachykardia, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, bóle i dr enia mięśniowe, drgawki. Leczenie zatrucia heroiną : • przy zatruciu doustnym – płukanie ołądka (bez ograniczeń czasowych) z podaniem 50 g węgla aktywowanego i 30 g siarczanu sodu • nalokson (Narcan) – swoisty antagonista receptorów opioidowych ; w cię kich zatruciach stosowany do ylnie, w l ejszych podskórnie lub domięśniowo • intensywne leczenie objawowe w cię kich zatruciach : oddech zastępczy, aminy presyjne LSD (DIETYLOAMID KWASU D-LIZERGOWEGO) Dawka okazjonalna (“działka”) zawiera 50-300 g LSD, a “kolorowe papierki” zawierają 70-120 g LSD. Dawka śmiertelna wynosi 0,1-1,0 mg/ kg m.c., ale nawet niewielka ilość LSD mo e wywołać zgon w wyniku NZK. Objawy zatrucia LSD są następujące : • ze strony OUN : zaburzenia orientacji czasowo-przestrzennej, halucynacje wzrokowe (jaskrawe kolory, przedmioty otoczone poświatą), halucynacje słuchowe, zaburzenia emocjonalne, natrętne myśli, rozszerzenie źrenic, hipertermia, drgawki, śpiączka, pora enie ośrodka oddechowego • ze strony układu krą enia : tachykardia, wzrost, a następnie spadek ciśnienia tętniczego krwi, mo liwość NZK • skóra zaczerwieniona, ze wzmo oną potliwością • ze strony układu pokarmowego : brak łaknienia, wymioty, biegunka, uszkodzenie wątroby • ze strony nerek : mo liwość ostrej niewydolności nerek spowodowanej rabdomiolizą W przypadku za ywania LSD nie występuje zespół uzale nienia fizycznego, ani zespół abstynencyjny. Leczenie zatrucia LSD : • w przypadku za ycia doustnego nale y wykonać płukanie ołądka z podaniem 50 g węgla aktywowanego i 30 g siarczanu sodu • leczenie objawowe AMFETAMINA Drogi wchłaniania amfetaminy są rozmaite : przez przewód pokarmowy, pozajelitowo; amfetamina mo e równie być palona i wdychana. Dawka okazjonalna (“działka”) wynosi 5-20 mg. Amfetamina pobudza przekaźnictwo dopaminergiczne i noradrenergiczne w OUN oraz hamuje monoaminooksydazę (MAO). Pobudza OUN, znosi uczucie głodu, zwiększa wydolność fizyczną. W dawce 1-2,5 mg usprawnia kojarzenie myślowe. Objawy zatrucia amfetaminą są następujące : • • • • • ze strony OUN : bóle i zawroty głowy, bezsenność, brak łaknienia, lęk, przyspieszona mowa, rozszerzenie źrenic, pobudzenie, halucynacje, utrata przytomności, drgawki, hipertermia, pora enie ośrodka oddechowego, krwawienie do OUN ze strony układu pokarmowego : nudności, wymioty, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego, uszkodzenie wątroby mo liwość obrzęku płuc ze strony układu mięśniowego – mo liwość wystąpienia rabdomiolizy ze strony nerek – mo liwość wystąpienia ostrej niewydolności nerek spowodowanej rabdomiolizą
10

Leczenie zatrucia amfetaminą : • • • • chlorpromazyna (Fenactil) – znosi objawy obwodowe i ośrodkowe zatrucia salicylan fizostygminy werapamil, łącznie z lekami z grupy pochodnych benzodiazepiny diureza wymuszona z alkalizacją, ze względu na mo liwość wystąpienia rabdomiolizy

2. PENICYLINY
2.1. PRÓBY PENICYLINOWE
Penicylina w organizmie rozpada się na dwie determinanty : • determinantę du ą, przeciwko której skierowane są przeciwciała klasy IgM i IgG związane z reakcją późną (rumień, pokrzywka) • determinantę małą, przeciwko której skierowane są przeciwciała klasy IgE związane z reakcją natychmiastową (wstrząs po penicylinie). W związku z powy szym przeprowadzanie próby z preparatem Testarpen mija się z celem, poniewa preparat ten zawiera tylko du ą determinantę penicyliny i wykrywa jedynie obecność przeciwciał IgM i IgG, które nie wywołują wstrząsu. Przeprowadzanie próby z penicyliną krystaliczną równie jest bezcelowe, gdy nawet tak niewielka ilość, jak ta u ywana do wykonania próby, mo e u osoby predysponowanej wywołać wstrząs. Dlatego obecnie lekarz mo e odstąpić od wykonywania prób uczuleniowych po dokładnym zebraniu wywiadu od pacjenta (poprzednie leczenie penicyliną i jego przebieg, choroby alergiczne, np. dychawica oskrzelowa, pokrzywka, katar sienny).

2.2. LECZENIE WSTRZĄSU PO PENICYLINIE
W leczeniu wstrząsu po penicylinie stosuje się : 1. adrenalinę (epinefrynę) – obkurcza naczynia krwionośne ; dawka : 0,5-1,0 mg s.c. lub i.m.. Z zasady nie podajemy adrenaliny do ylnie, ze względu na mo liwość wystąpienia migotania komór, ale je eli ciśnienie tętnicze znacznie spada, np. do 40 mmHg, to lek ten mo na podać do ylnie. W nagłym zatrzymaniu krą enia (NZK) adrenalinę podajemy do ylnie lub dosercowo. Pobudza ona receptory ß1 i β2 i powoduje uwra liwienie serca na defibrylację (zamienia migotanie drobnofaliste na grubofaliste). 2. leki przeciwhistaminowe – blokują receptory H1 i hamują rozpad mastocytów. 3. glikokortykosteroidy – działają dopiero po około 3-4 godzinach. Stabilizują błony komórkowe mastocytów i bazofilów oraz uczulają receptory na aminy katecholowe. 4. związki wapnia – obecnie stwierdza się, e podawanie ich nie jest skuteczne w leczeniu wstrząsu po penicylinie.

11

3. CHEMIOTERAPIA NOWOTWORÓW
3.1. CECHY CHEMIOTERAPII NOWOTWORÓW
Chemioterapię nowotworów wyró nia : • stosowanie największych dopuszczalnych dawek leków • nietypowa kumulacja leków • częste kojarzenie chemioterapii z napromienianiem • stosowanie równocześnie kilku leków o podobnych działaniach niepo ądanych, co powoduje du e niebezpieczeństwo powikłań • zaburzenia metaboliczne u pacjentów

3.2. WSKAZANIA I PRZECIWWSKAZANIA DO CHEMIOTERAPII
Wskazania i przeciwwskazania do chemioterapii : • okres prze ycia co najmniej 2 miesiące • stan ogólny chorego < 40 stopni wg skali Karnofsky’ego; 40 stopni i więcej – pacjent niezdolny do samodzielnego ycia • spadek masy ciała nie większy ni 15 % w ostatnich trzech miesiącach ; albuminy powy ej 18 % ; leukocyty powy ej 4000/ l; płytki krwi powy ej 120000/ l ; hematokryt powy ej 30 % • sprawne nerki i wątroba • wiek (mia d yca znacznie zwiększa ryzyko leczenia)

3.3. OBJAWY NIEPO ĄDANE PO CHEMIOTERAPII
Objawy niepo ądane spowodowane chemioterapią to : 1. Efekt mielosupresyjny – w przypadku spadku liczby płytek poni ej 80000/ l lub leukocytów poni ej 2000/ l nale y przerwać leczenie 2. Efekt mukotoksyczny – przejściowe lub trwałe uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego 3. Efekt fibroblastyczny – stwardnienie tkanki łącznej, zwłóknienie płuc 4. Efekt kardiotoksyczny – do 33 % pacjentów – w EKG zaburzenia rytmu, cechy niedotlenienia mięśnia sercowego, uszkodzenie mięśnia sercowego 5. Efekt nefrotoksyczny 6. Efekt hepatotoksyczny – nale y wykonywać próby wątrobowe przed i po ka dej serii leczenia, nie rzadziej ni co 6 tygodni ; mo e dojść do polekowej marskości wątroby 7. Efekt neurotoksyczny – parestezje u 60 % pacjentów ; polineuropatia prowadząca do niedro ności jelit – stan zagra ający yciu 8. Zaostrzeniu mogą ulec choroby współistniejące, które nie są jednak przeciwwskazaniem do leczenia cytostatycznego, np. sclerosis multiplex, padaczka, choroby psychiczne 9. Efekt alergiczny – rzadziej u pacjentów, natomiast częściej u personelu pielęgniarskiego podającego leki 10. Efekt gastrotoksyczny – najczęściej przewlekłe nie yty ołądka, rzadziej cię kie uszkodzenia ściany ołądka 11. Efekt kastracyjny – u kobiet najczęściej ma charakter przejściowy, u mę czyzn mo e być trwały 12. Efekt teratogenny – cią a jest wskazana dopiero po co najmniej 2 latach od odstawienia leków 13. Efekt rakotwórczy 14. Inne objawy niepo ądane : neuroretinitis, rumień skórny, wyłysienie (najczęściej ma charakter przejściowy)

12

4. UKŁAD WEGETATYWNY
4.1.1. Podział autonomicznego układu nerwowego
1. 2. 3. 4. Układ współczulny Układ przywspółczulny Część jelitowa – krótkie łuki odruchowe Włókna trzewno-czuciowe

4.1.2. Cechy odró niające A U N od układu somatycznego
1. 2. 3. 4. Podwójne, antagonistyczne unerwienie narządów Brak ośrodków w CUN Neurony i synapsy są zlokalizowane poza OUN, w zwojach autonomicznych Włókna niezmielinizowane, wolne

4.1.3. Rodzaje receptorów
7 domen, kluczowa domena trzecia związane z białkami G i układem drugich przekaźników 2. jonotropowe 5 domen, które tworzą w błonie komórkowej kanał dla jonów 3. przezbłonowe kinazy tyrozynowe fosforylujące białka 4. cytoplazmatyczne związane z procesami transkrypcji sygnał zewnętrzny (pierwotny przekaźnik) 1. metabotropowe (ryc. 1.)

receptor związany z białkiem G

enzymy wykonawcze

wtórny przekaźnik

kinazy białkowe

odpowiedź komórki Ryc. 1. Schemat działania AUN na przykładzie receptora metabotropowego

13

4.2. UKŁAD PRZYWSPÓŁCZULNY
4.2.1. WSTĘP
W układzie przywspółczulnym mo na wyró nić dwa typy receptorów : muskarynowe (M1 – M5 ; największe znaczenie mają receptory M1 – M3) i nikotynowe. Cholina wywiera na te receptory słabe działanie parasympatykomimetyczne. Receptory M1, M3 i M5 są związane z PIP2 i PLC, natomiast receptory M2 i M4 hamują cyklazę adenylową. Wpływ układu przywspółczulnego na narządy wyra a się następująco : • źrenica – zwę enie, które ułatwia odpływ, co zmniejsza ciśnienie płynu śródgałkowego • oskrzela – skurcz • gruczoły - wzrost wydzielania • serce – zwolnienie akcji serca przez hamowanie węzła zatokowego i węzła przedsionkowokomorowego • układ krą enia – rozszerzenie naczyń krwionośnych i obni enie ciśnienia tętniczego • jelita – przyspieszenie perystaltyki • pęcherz moczowy – skurcz mięśni ściany pęcherza i zwiotczenie zwieracza pęcherza, co powoduje nasilenie mikcji

4.2.2. LEKI UKŁADU PRZYWSPÓŁCZULNEGO
4.2.2.1. PODZIAŁ LEKÓW UKŁADU PRZYWSPÓŁCZULNEGO

Leki układu przywspółczulnego dzieli się na :
A. 2. Parasympatykomimetyki

1. Estry choliny
Alkaloidy cholinomimetyczne

3. Inhibitory cholinoesterazy a) odwracalne b) nieodwracalne A. Parasympatykolityki 1. Naturalne 2. Syntetyczne

4.2.2.2. PARASYMPATYKOMIMETYKI 0 ESTRY CHOLINY

Do estrów choliny nale ą : • acetylocholina – jest rzadko stosowana, poniewa działa błyskawicznie i krótko; jest rozkładana przez acetylocholinoesterazę (AChE) i nieswoistą cholinoesterazę osoczową (ChE). • metacholina (ester β-metylocholiny i kwasu octowego) – dziala dlu ej; jest rozkładana przez AChE. Metacholina jest stosowana : w częstoskurczu napadowym pochodzenia przedsionkowego (receptory są tylko w przedsionkach) w leczeniu atonii pooperacyjnej w diagnostyce zatrucia atropiną (20-30 mg s.c. nie powoduje parasympatykotonii) jako lek prokinetyczny • karbachol (ester choliny i kwasu karbaminowego) – nie jest rozkładany ani przez AChE, ani przez ChE, dlatego działa dłu ej. Karbachol stosowany jest przede wszystkim w jaskrze z wąskim kątem przesączania. • betanechol (ester β-metylocholiny i kwasu karbaminowego).
14

Betanechol stosowany jest w atonii przewodu pokarmowego, atonii pęcherza moczowego oraz jako lek prokinetyczny w refluksie ołądkowo-przełykowym.
1. ALKALOIDY CHOLINOMIMETYCZNE

Do alkaloidów cholinomimetycznych nale ą : • pilokarpina – pobudza głównie wydzielanie gruczołów. Stosowana jest w : jaskrze - roztwory 0,5 – 2 – 4 % ;dawkowanie : co 4 godziny (działa krótko) 1-2 krople ; ma tak e działanie moczopędne stomatologii i laryngologii do zwiększenia wydzielania śliny – w zespole Sj grena i w diagnostyce braku śliny jako najsilniejszy lek napotny – rzadko próbie pilokarpinowej w diagnostyce mukowiscydozy (Na+ i Cl- powy ej 60 mmol/l w pocie) • muskaryna – ma znaczenie tylko toksykologiczne; występuje w grzybach (Amanita muscaria); po spo yciu występuje ryzyko toksycznego uszkodzenia narządów lub ostrego zespołu ołądkowo-jelitowego • arekolina – otrzymywana z nasion palmy; rzadko jest stosowana w leczeniu jaskry lub jako lek przeciwrobaczy w weterynarii 1. INHIBITORY CHOLINOESTERAZY Inhibitory cholinoesterazy dzielimy na : A. Odwracalne (leki), które dzielą się na : • naturalne fizostygmina – zawiera trzeciorzędowy atom azotu, dlatego łatwo przechodzi do CUN. Stosowana jest w : zespole cholinolitycznym (zatrucie atropiną) jaskrze chorobie Alzheimera zatruciu etanolem – przywraca kontakt na około 10 minut • syntetyczne neostygmina (polstygmina, prostygmina) – zawiera czwartorzędowy atom azotu, dlatego nie przechodzi do CUN; źle równie wchłania się z przewodu pokarmowego, stąd istnieją du e ró nice w dawce doustnej i parenteralnej. Neostygmina jest stosowana : dla przerwania działania leków kuraryzujących typu tubokuraryny w atonii pooperacyjnej jelit i pęcherza moczowego (s.c. 0,5 mg) w myasthenia gravis (p.o. 3 x 15 mg) demekarium – dwie cząsteczki neostygminy połączone łańcuchem dziesięciu grup metylenowych. Stosowane w leczeniu jaskry. pirydostygmina edrofonium – działa tylko około 10 minut, dlatego znalazło zastosowanie w diagnostyce myasthenia gravis (i.v. 1-2 mg); ze względu na krótki czas działania nie stosuje się go w leczeniu tej choroby. ambenonium – stosowane w leczeniu myasthenia gravis A. • • • • Nieodwracalne (trucizny i leki), do których zalicza się : Pestycydy (pochodne kwasu ortofosforowego) Insektycydy (pochodne kwasu karbaminowego) Środki bojowe Leki – stosowane w leczeniu jaskry Fluorofosforan diizopropylu (DFP) Ekotiopat Paraokson
15

1. LECZENIE ZATRUCIA CHOLINOESTERAZY

NIEODWRACALNYMI

INHIBITORAMI

W leczeniu zatrucia nieodwracalnymi inhibitorami cholinoesterazy mają zastosowanie : • atropina – 2-5 mg i.v. – tylko je eli wystąpi poprawa, podajemy 1-2 mg co 5-15 minut zale nie od objawów atropinizacji, a następnie co 1 godzinę. Wymagana dawka atropiny w pierwszych godzinach leczenia mo e dochodzić do kilkudziesięciu, a nawet do kilkuset miligramów (rekordowo podano w zatruciu Lebaycidem – środek pierwszej klasy toksyczności – 8000mg atropiny w ciągu doby). • obidoksym – 250 mg = 1 amp. 25% roztworu co 2-3 godziny. Przy zatruciu pochodnymi kwasu karbaminowego (insektycydy) nie nale y stosować oksymów, a tylko samą atropinę. • preparat Serum-Cholinesterase – jest to koncentrat wysoko oczyszczonego enzymu z osocza ludzkiego. 1 ml suchej substancji ma aktywność równą aktywności enzymu w 500 ml świe ego osocza ludzkiego. Wskazania do stosowania Serum-Cholinesterase : długotrwały okres bezdechu po podaniu suksametonium genetycznie uwarunkowany defekt cholinoesterazy osoczowej znaczne zmniejszenie aktywności cholinoesterazy osoczowej, np. w chorobach wątroby przedawkowanie suksametonium, np. przez anestezjologa podczas zabiegu operacyjnego dodatkowe leczenie przy zatruciu insektycydami fosforoorganicznymi, przy wystąpieniu objawów przedawkowania atropiny
4.2.2.3. PARASYMPATYKOLITYKI

1. NATURALNE
Alkaloidy tropinowe występują w następujących roślinach : wilcza jagoda (Atropa belladonna), lulek czarny (Hyoscamus niger), bieluń dziędzierzawa (Datura stramonium). Do leków tych nale ą :

atropina – odmiana racemiczna hioscyjaminy – ester tropiny i kwasu tropowego; jest ona nieselektywnym antagonistą receptora muskarynowego (głównie M1 i M3). Objawy działania atropiny : rozszerzenie źrenic i pora enie akomodacji na kilka dni obni enie wydzielania potu, śluzu, śliny i soków trawiennych spadek napięcia mięśni gładkich oskrzeli, ołądka, jelit, dróg ółciowych, moczowodów, pęcherza moczowego wzrost akcji serca i ciśnienia tętniczego skopolamina – hioscyna – w dawkach leczniczych działa ośrodkowo uspokajająco i wywołuje senność (“farmakologiczny kaftan bezpieczeństwa”). Lek podawać mo na ka dą drogą w dawkach 0,25-0,5 mg.

16

Tabela 1. Ró nice między zatruciem atropiną i skopolaminą

ATROPINA dosis pro dosi / dosi pro die dawka działająca ośrodkowo

SKOPOLAMINA

0,25-1 mg / 3 mg 0,25-0,5 mg / 3 mg (w parkinsonizmie 5 / 30 mg) (w parkinsonizmie 3 / 20 mg) dawka obwodowa pobudza tylko ośrodek oddechowy ; 5-10 mg depresja ośrodków hamowania lek pobudzający – kofeina, fizostygmina 0,25-0,5 mg

mechanizm zatrucia leczenie zatrucia

depresja ośrodków hamowania i pobudzania lek pobudzający – kofeina, fizostygmina

1. SYNTETYCZNE A. • • • • • Stosowane w okulistyce (krótko działające) homatropina – 1% roztwór ; działa od 4 do 6 godzin eukatropina – 5-10% roztwór, nie pora a akomodacji dibutolina – 5% ; działa 30 minut Stosowane jako spazmolityki Scopolan – butylobromek hioscyny, drogi podania : p.o., i.m., per rectum; dawka 10-20 mg adyfenina (Vegantin) ; p.o., s.c. ; 25 mg 3 razy dziennie ; adyfenina wchodzi tak e w skład preparatów zło onych : adyfenina+aminofenazon+allobarbital = Vegantalgin – obecnie wycofany ze względu na zawartość aminofenazonu adyfenina+fenobarbital = Vegantophen oksyfenonium – 5 mg 3-4 razy dziennie oksyfenocyklimina – działa przez 12 godzin propantelina – p.o. 15 mg 3 razy dziennie lub i.m. 30 mg co 6 godzin difemanil izopropamid Selektywni antagoniści Leki działające na receptory M1 w ołądku – pirenzepina, telenzepina ; były to leki u ywane w leczeniu choroby wrzodowej, obecnie nie są stosowane; działają na komórki w zwojach, a nie na komórki okładzinowe Leki działające na receptory M2 / M3 w oskrzelach – ipratropium ; lek stosowany w leczeniu astmy oskrzelowej Leki działające na receptory M3 – himbacyna, heksahydrosiladifenidol

A.

• • • • • A. • • • A.

Stosowane w leczeniu choroby Parkinsona – przechodzą one do CUN, poniewa dobrze rozpuszczają się w tłuszczach. Do leków tych nale ą : • Benzatropina • Metyksen • Cykrymina • Triheksyfenidal • Biperydon • Prydynol • Dietazyna • Procyklidyna
17

4.3. UKŁAD WSPÓŁCZULNY
4.3.1. WSTĘP
A. • • • Części układu współczulnego : neurony przedzwojowe zwoje przykręgowe włókna pozazwojowe

A.

Receptory układu współczulnego są receptorami metabotropowymi. Dzielimy je na receptory : 1. α1 A,B,C – aktywują układ fosfatydyloinozytolu ; • agoniści : fenylefryna, mianseryna • antagoniści postsynaptyczni : indoramina, prazosyna, terazosyna, doksazosyna 2. α2 A,B,C – hamują cyklazę adenylową i aktywują kanały potasowe ; w większości są to receptory presynaptyczne umieszczone głównie w CUN (wtedy wywierają działanie odwrotne do receptorów α1), ale mogą to być te receptory postsynaptyczne (wtedy wywierają działanie podobne do receptorów α1) • agoniści presynaptyczni : klonidyna, oksymetazolina • antagoniści : johimbina, rauwolscyna, idazoksan, fenylefryna, piperoksam, talazolina, mianseryna 3. β1, 2, 3 – aktywują cyklazę adenylową Efekty działania receptorów adrenergicznych : 1. Receptory α1 : • naczynia krwionośne – skurcz • oskrzela – skurcz (działanie na mięśnie okrę ne) • serce – zwiększenie pobudliwości • nerki – spadek uwalniania reniny • jelita – skurcz zwieraczy • macica – skurcz • nasieniowody – skurcz, wytrysk nasienia • oko – rozszerzenie źrenicy • gruczoły ślinowe – zwiększenie wydzielania • glikogenoliza – nasilenie • OUN - aktywacja 2. Receptory α2 : • naczynia krwionośne – skurcz poprzez receptory postsynaptyczne • zakończenia neuronów autoreceptory – hamowanie uwalniania NA heteroreceptory presynaptyczne – hamowanie uwalniania Ach i 5-HT • płytki krwi – zwiększenie agregacji • trzustka – zmniejszenie uwalniania insuliny • OUN – działanie hipotensyjne i sedatywne 3. Receptory β1 : • serce – zwiększenie kurczliwości, pobudliwości, automatyzmu, przyspieszenie przewodnictwa • naczynia krwionośne – rozkurcz
18

A.

• •

nerki przysadka

– zwiększenie wydzielania reniny – zwiększenie wydzielania ADH

4. Receptory β2 : • serce – zwiększenie kurczliwości • naczynia krwionośne mięśni poprzecznie prą kowanych, wątroby i naczynia obwodowe – rozszerzenie • mięśnie gładkie oskrzeli, jelit i macicy – rozkurcz • mięśnie szkieletowe – zwiększenie kurczliwości • glikogenoliza – nasilenie • lipoliza – nasilenie • trzustka – zwiększenie wydzielania insuliny i glukagonu 5. Receptory β3 (głównie w tkance tłuszczowej) : • glikogenoliza – nasilenie • lipoliza – nasilenie • trzustka – zwiększenie wydzielania glukagonu 6. Wpływ amin katecholowych na przemiany biochemiczne : • gospodarka elektrolitowa – początkowo hiperkaliemia (przechodzenie jonów potasu z wątroby do krwi), a następnie hipokaliemia (przechodzenie jonów potasu z krwi do mięśni szkieletowych) • gospodarka węglowodanowa – zwiększenie stę enia glukozy we krwi • gospodarka tłuszczowa – zwiększenie stę enia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi Najsilniej wpływ na te przemiany ma adrenalina, a działanie innych amin katecholowych jest w tym zakresie dość słabe.

B.

Powstawanie i rozpad amin katecholowych (ryc. 2. , ryc. 3.)

fenyloalanina
Hydroksylaza fenyloalaniny

tyrozyna
Hydroksylaza tyrozyny

DOPA (dihydroksyfenyloalanina)
Dekarboksylaza aromatycznych aminokwasów;Zn+2;pirofosforan pirydoksalu

dopamina
β-Hydroksylaza dopaminy; Cu+2; kwas askorbowy lub cysteina

noradrenalina
N-Metylotransferaza

adrenalina Ryc. 2. Powstawanie amin katecholowych
19

adrenalina
MAO COMT

noradrenalina
COMT

kwas dihydroksymigdałowy
COMT

metanefryna
MAO

normetanefryna
MAO

kwas wanilinomigdałowy (VMA) MAO – Monoaminooksydaza COMT – O-Metylotransferaza katecholowa Ryc. 3. Rozpad amin katecholowych

C.

Zale ność budowy chemicznej i działania amin katecholowych (ryc. 4.)

OH
3 2

OH OH
4 1

5

6

NH

R

Ryc. 4. Schemat budowy amin katecholowych Zale ność działania amin katecholowych od ich budowy charakteryzuje się tym, e : • grupy hydroksylowe w pozycjach 3 i 4 pierścienia aromatycznego warunkują działanie na receptory α i β • rodnik alkilowy przy grupie aminowej nasila działanie na receptory β • im rodnik ten jest mniejszy, tym wzrasta selektywność do receptorów α • grupy hydroksylowe w pozycjach 3 i 5 warunkują selektywność do receptorów β2 • modyfikacja pierścienia aromatycznego wią e się z utratą działania agonistycznego na receptor β • brak lub zmniejszenie liczby grup hydroksylowych nasila działanie ośrodkowe

20

4.3.2. LEKI UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO
4.3.2.1. PODZIAŁ LEKÓW UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO

Leki układu przywspółczulnego dzieli się na : A. Sympatykomimetyki 1. 2. 3. 4. A. 1. 2. 3. 4. α-adrenergiki bezpoœrednie α,β-adrenergiki bezpośrednie α,β-adrenergiki poœrednie β-adrenergiki poœrednie Sympatykolityki

α-adrenolityki α, β-adrenolityki β-adrenolityki sympatolityki (leki wpływające na synapsę)

4.3.2.2. SYMPATYKOMIMETYKI

1. α , α,β – ADRENERGIKI BEZPOŚREDNIE (AMINY KATECHOLOWE I ICH β POCHODNE ) A. • Naturalne, do których nale ą : epinefryna (adrenalina) – jest endogenną aminą katecholową wydzielaną głównie przez rdzeń nadnerczy. Jest ona bardzo silnym α i β1 agonistą oraz umiarkowanym β2 agonistą. W zale ności od dawki epinefryna działa następująco : po dawkach od 0,04 do 0,1 µg /kg m.c./ min adrenalina pobudza receptory β, co powoduje zwiκkszenie czκstości rytmu serca i wzrost jego kurczliwości, przy niezmienionym lub obni onym oporze obwodowym po dawkach większych dominuje pobudzenie receptorów α, co w efekcie daje zwiększenie oporu obwodowego i wzrost ciśnienia tętniczego
Pomimo tego, e tętniczki i yły mięśnia sercowego ulegają rozszerzeniu, to jednak wzrost częstości rytmu i kurczliwości serca oraz zwiększenie oporu obwodowego mo e doprowadzić do niedokrwienia mięśnia sercowego.

Równoczesne podanie leku rozszerzającego naczynia mo e zapobiec, wynikającemu z pobudzenia receptorów α, skurczowi naczyń. Zastosowanie epinefryny : leczenie wstrząsu leczenie ostrej niewydolności krą enia leczenie astmy oskrzelowej jako lek dodatkowy przy defibrylacji mięśnia sercowego jako dodatek do leków zwę ających naczynia w stanach hipoglikemii w leczeniu zapalenia zatok (po posmarowaniu błony śluzowej jamy nosowej i zatok roztworem adrenaliny na waciku, ze względu na zwę enie naczyń, natychmiastowo ustępuje obrzęk i zatoki mogą się opró nić) norepinefryna (noradrenalina) – jest endogenną aminą katecholową i zarazem głównym neuroprzekaźnikiem współczulnych włókien pozazwojowych. Jest ona bardzo silny agonistą receptorów α1 i α2, oraz silnym agonistą receptorów β1.
Zastosowanie norepinefryny :

hipotonia leczenie wstrząsu •
Podczas stosowania noradrenaliny nale y pamiętać o mo liwości zamknięcia naczyń nerkowych.

dopamina – w zale ności od dawki pobudza ona ró ne receptory : w małych dawkach, poni ej 4 g / kg m.c. /min , aktywuje receptory D1 i D2, przez co zwiększa przepływ osocza przez nerki. Dochodzi do wzrostu szybkości
21

przesączania kłębkowego i nasilonego wydalania sodu. Wszystko to daje w efekcie zwiększenie diurezy. w dawkach 4-10 µg / kg m.c. /min dopamina pobudza receptory β1 w dawkach powy ej 10 g / kg m.c. /min dopamina pobudza receptory α , co daje w efekcie skurcz naczyρ krwionoœnych
Zastosowanie :

lek pierwszego rzutu w leczeniu wstrząsu (w małych dawkach) – zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego i przywraca przepływ krwi przez wa ne yciowo narządy w małych dawkach jest stosowana w celu poprawy przepływu krwi przez nerki A. • Syntetyczne, do których nale ą : izoprenalina (pochodna noradrenaliny) – ma działanie wybiórcze i działa tylko na receptory β1 i β2, nie ma wpływu na receptory α. Jest jedyną aminą katecholowa, która obni a ciśnienie tętnicze. Działania niepo ądane izoprenaliny to : przyspieszanie akcji serca, zaburzenia rytmu oraz zmniejszenie przepływu krwi przez naczynia wieńcowe.
Zastosowanie :

bradykardia z blokiem przedsionkowo-komorowym nadciśnienie płucne i ostra niewydolność prawokomorowa w zmniejszeniu przepływu krwi przez tętnice szyjne i wieńcowe podczas resuscytacji (stosować z du ą ostro nością) zespół słabego serca Przeciwwskazaniem do stosowania izoprenaliny jest blok serca spowodowany glikozydami naparstnicy lub znacznym spadkiem poziomu potasu w surowicy dobutamina (pochodna dopaminy) – występuje w postaci kilku izomerów: izomer lewoskrętny silniej działa na receptory α (jest to działanie niekorzystne) izomer prawoskrętny silniej działa na receptory β (działanie korzystne) Dobutamina jest silnym agonistą receptorów β1 i słabym agonistą receptora β2. Swym działaniem przypomina dopaminę. Poprzez receptory β otrzymujemy w efekcie : zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych poprawę perfuzji mięśnia sercowego dopeksamina – działa bardzo silnie na receptory β2 (około 60 razy silniej od dopaminy), słabo działa na receptory β1, nie wykazuje działania na receptory α, aktywuje receptory D1 z siłą równą 1/3 siły dopaminy, umiarkowanie działa na receptory D2. Hamuje wychwyt zwrotny amin katecholowych w synapsach nerwowych.
Efekty działania dopeksaminy to :

przyspieszenie akcji serca wzrost kurczliwości mięśnia sercowego lewej komory spadek oporu naczyniowego systemowego i płucnego zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia napełniania

22

Tabela 2. Porównanie wybranych amin katecholowych noradrenalina Wpływ na receptor Częstość akcji serca Ciśnienie tętnicze Opór obwodowy α1 , β1 + +++ +++ adrenalina α1, α2 β1, β2 + ++ -dopamina α1 , α2 , β1, β2 , D ++ + ++ izoprenalina α1, β1 , β2 ++ --dobutamina β1 ++ b.z. +

1. LEKI DZIAŁAJĄCE WYBIÓRCZO NA RECEPTORY α (α-ADRENERGIKI) α – POCHODNE AMIN KATECHOLOWYCH Do grupy tej nale ą : A. Leki działające na receptor α1 : • fenylefryna • metoksamina • norfenefryna B. Leki działające na receptory α1 i α2 : • korbadryna • nafazolina • tetryzolina • ksylometazolina C. Leki działające na receptor α2, hamujące zarazem receptor α1 : • klonidyna Leki te stosuje się : • w celu zwę enia naczyń i podniesienia ciśnienia tętniczego, np. w zapaści naczyniowej • w celu zwę enia naczyń miejscowo, np. zmniejszanie przekrwienia, obrzęku, zmniejszenie wydzielania gruczołów śluzowych (w zapaleniu zatok, nie ycie nosa, uczuleniowym zapaleniu spojówek) • jako dodatek do roztworów środków miejscowo znieczulających (obecnie głównie stosowana jest adrenalina, która wypiera noradrenalinę) w celu : przedłu enia działania tych środków zmniejszenia krwawienia, poprzez obkurczenie naczyń zmniejszenia toksyczności tych środków 1. LEKI DZIAŁAJĄCE NA RECEPTORY β (β-ADRENERGIKI) β A. Leki działające na receptory β1 i β2 : • izoprenalina

A. Leki działające na receptory β1 : • dobutamina A. Leki działające na receptory β2 : • leki krótko działające (trzeba je podawać co 4-6 godzin) : salbutamol (Ventolin) terbutalina
23

• •

fenoterol (Berotec, Partusisten) leki o przedłu onym działaniu : formeterol salmeterol leki działające na naczynia : bametan bufenina

A. Leki działające na receptory α i β : • adrenalina • efedryna • metaraminol • mefentermina

A. Zastosowanie β-adrenergikσw (głównie są to β2-adrenergiki) : β-adrenergiki sa stosowane : w leczeniu dychawicy oskrzelowej w leczeniu chorób serca : bloku przedsionkowo-komorowego, zatokowej bradykardii, zapobieganiu napadom MAS (zesp. Morganiego-Adamsa-Stokesa) , w resuscytacji w przypadku NZK jako tokolityki w przedwczesnym porodzie BEROTEC w celu rozszerzenia naczyń w : chorobie Reynauda, chorobie Buergera, mia d ycy zarostowej tętnic w leczeniu depresji – salbutamol – nietypowy lek przeciwdepresyjny

A. Objawy uboczne β2-adrenergików (są one najbardziej nasilone przy podawaniu pozajelitowym) : dr enie mięśniowe wzrost przemian biochemicznych : wzrost glikemii, zwiększenie stę enia w osoczu mleczanów, pirogronianów, ketonów, wolnych kwasów tłuszczowych zmniejszenie stę enia jonów potasu (przechodzenie potasu do mięśni) tachykardia (wynik rozszerzenia naczyń) i tachyarytmia martwica sierdzia (mięśnia sercowego) – “epidemia” zgonów w latach 60-tych spowodowana podawaniem izoprenaliny hipoksemia – ostre zaburzenia stosunku wentylacji do perfuzji nadmierna ekspozycja alergenowa – regularne podawanie β2-adrenergików powoduje zmniejszenie wczesnej odpowiedzi alergenowej i potęguje wystąpienie późnych odczynów alergicznych paradoksalny bronchospazm – obecnie bardzo rzadko występujący, dawniej był prawdopodobnie spowodowany zawartością “fluorokarbonów” w podło ach preparatów do inhalacji A. Regulacja receptorów β-adrenergicznych. Przewlekłe podawanie agonistów receptorów β powoduje utratę ich działania. Jest to związane z tym, e po związaniu agonisty z receptorem dochodzi do pobudzenia receptora, odpowiedzi komórkowej, po czym szybko występuje znieczulenie (desensytyzacja) receptora. Proces ten mo e być spowodowany dwoma ró nymi mechanizmami : • Uncoupling – zahamowanie zdolności wiązania agonisty. Cechy : proces odwracalny – reagowanie receptora powraca po usunięciu agonisty proces szybki (minuty) mechanizm molekularny – fosforylacja białek liczba receptorów nie zmienia się
24

Utrata działania agonistów na receptory β posiada zalety i wady. Zaletą jest to, i objawy niekorzystne, np. dr enie mięśniowe, objawy sercowo-naczyniowe, metaboliczne mogą ulec zmniejszeniu. Wadą jest natomiast zmniejszenie działania ochronnego przed bronchospazmem wywołanym, np. wysiłkiem lub adenozyną, co jest spowodowane zmniejszeniem zdolności rozkurczającej oskrzeli (aczkolwiek większość naukowców uwa a, e zdolność ta nie zmienia się).

Down-regulation – wymaga długotrwałej ekspozycji na agonistę. Cechy : reakcja wolna (godziny) utrata receptorów i ich ekspresji reakcja nieodwracalna – aby wróciła zdolność do reagowania na agonistów potrzebna jest synteza nowych białek receptorowych

A. Wpływ innych leków na receptory β : • acetylocholina działając na receptor muskarynowy poprzez kaskadę związaną z fosfatydyloinozytolami i kinazami białkowymi hamuje receptory β2. • kortykosteroidy : potęgują ekspresję β-adrenoreceptorów zapobiegają ich desensytyzacji zwiększają gęstość receptorów na komórkach
4.3.2.3. SYMPATYKOLITYKI

1. α-ADRENOLITYKI A. Naturalne • alkaloidy sporyszu

Są to pochodne kwasu lizergowego. Zatrucie tymi związkami nosi nazwę ergotismus.

Ergotismus dzielimy na dwie grupy : ergotismus convulsivus – je eli alkaloidy sporyszu działają toksycznie ośrodkowo, powodując podniecenie i drgawki ergotismus gangraenosus – je eli alkaloidy sporyszu działają miejscowo, kurcząc mięśnie gładkie naczyń krwionośnych i powodując niedokrwienie i zgorzel Ze względu na wielkość alkaloidy sporyszu mo na podzielić na : alkaloidy wielkocząsteczkowe : ergotamina – stosowana w poło nictwie do obkurczania macicy ergotoksyna – czyli połączenie ergokrystyny, ergokryptyny i ergokorniny alkaloidy małocząsteczkowe : ergometryna – nie działa na układ adrenergiczny; stosowana w poło nictwie do wywoływania skurczów porodowych Ze względu na pochodzenie alkaloidy sporyszu dzielimy na : naturalne alkaloidy sporyszu – działają bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń powodując ich skurcz; mają działanie α-adrenolityczne. Z tych przyczyn leki te mają zastosowanie w terapii migreny “czerwonej”, związanej z rozszerzeniem naczyń. syntetyczne pochodne alkaloidów sporyszu – są to uwodornione pochodne naturalnych alkaloidów sporyszu i w odró nieniu od nich nie posiadają bezpośredniego działania miotonicznego. Nale ą tu : ♦ dihydroergotamina – nie obkurcza naczyń i mięśnia macicy; mo e wywołać skurcze porodowe w ostatnich miesiącach cią y. Zastosowanie : w leczeniu migreny “białej” znosi lub zapobiega działaniu sympatykomimetycznemu w leczeniu nadciśnienia tętniczego w leczeniu nadczynności tarczycy
25

♦ dihydroergotoksyna – jest stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego, ale nie jako lek pierwszego rzutu.
Z alkaloidami sporyszu jest związany

1. podajemy syntetyczną pochodną alkaloidów sporyszu (lek α-adrenolityczny), blokując receptory α 2. następnie podajemy α,β-adrenomimetyk i w efekcie otrzymujemy obniΏenie ciœnienia tętniczego (po zablokowaniu α-receptorów lek ten działa tylko na receptory β) johimbina (α2-adrenolityk) α

fenomen Dale’a :

A. Syntetyczne • blokujące receptory α1 i α2 : tolazolina fentolamina azapetyna • blokujące receptor α1 : fenoksybenzamina - działa silniej i dłu ej ni od fentolaminy prazosyna - blokuje receptor α1 i jest inhibitorem fosfodiesterazy trimazosyna - blokuje receptor α1 i jest inhibitorem fosfodiesterazy Leki te : powodują zwiotczenie mięśni gładkich obni ają ciśnienie tętnicze, zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe zmniejszają zastój w krą eniu płucnym obni ają ciśnienie napełniania komory lewej (stąd zastosowanie w niewydolności krą enia) ułatwiają wydalanie moczu (dlatego są stosowane w łagodnym przeroście gruczołu krokowego) Zastosowanie : przedawkowanie α-adrenergikσw choroba Buergera choroba Reynauda diagnostyka phaeochromocytoma dawniej leki te stosowano w celu pobudzenia wydzielania soku ołądkowego w próbach diagnostycznych zamiast histaminy; obecnie w tym celu leki te nie są stosowane jako lek wspomagający w leczeniu niewydolności mięśnia sercowego leczenie zmian chorobowych w naczyniach kończyn : mia d yca, cukrzyca, zakrzepowe zapalenie ył, owrzodzenia podudzi 1. α, β-ADRENOLITYKI Do leków tych nale ą : • labetalol • carvedilol • celiprolol Leki te powodują spadek oporu naczyniowego (blokada receptorów α niweluje kurczący wpływ na naczynia blokady receptorów β) oraz zmniejszenie częstości akcji serca, dlatego znalazły zastosowanie w leczeniu nadciśnienia. 1. β-ADRENOLITYKI (LBA) A. Mechanizm działania • swoista blokada receptorów β - działanie antagonistyczne • wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - działanie agonistyczne
26

efekt błonowy - działanie stabilizujące błonę komórkową (nieswoiste właściwości błonowe) - występuje tylko przy du ych stę eniach leków, nie stosowanych u człowieka. Efekt ten objawia się jako : działanie znieczulające miejscowo - hamowanie przewodnictwa w nerwach czuciowych działanie chinidynopodobne - przedłu enie czasu refrakcji w układzie przewodzącym serca i zmniejszenie szybkości narastania potencjału czynnościowego błony komórkowej zahamowanie przenoszenia jonów wapniowych przez błonę komórkową i mitochondrialną

A. Kardioselektywność Pojęcie to oznacza, e blokowane są głównie receptory β1 w sercu, natomiast znacznie słabiej są blokowane receptory β2. Kardioselektywność ma charakter względny i zmniejsza się ze wzrostem dawki. β-adrenolityki kardioselektywne zalecane sa u pacjentσw z chorobą wieńcową z współistniejącą mia d ycą zarostową tętnic kończyn, zespołem Reynauda lub u pacjentów z cukrzycą, leczonych insuliną. Do β-adrenolitykσw kardioselektywnych nalezą : • atenolol • acebutolol • bisoprolol • metoprolol • praktolol A. Aktywność sympatykomimetyczna (ISA) Niektóre β-adrenolityki posiadają właściwość słabej stymulacji receptorów adrenergicznych, zwłaszcza w spoczynku. Działają one słabiej chronotropowo, inotropowo i dromotropowo ujemnie ni preparaty bez aktywności sympatykomimetycznej. Do leków tych nale ą : • acebutolol • alprenolol • oksprenolol • pindolol • praktolol Leki te są preferowane u pacjentów z wolną akcją serca lub zagra ającą niewydolnością krą enia. β-adrenolityki posiadajΉce aktywność sympatykomimetyczną oraz będące lekami kardioselektywnymi są zalecane u pacjentów z zaburzeniami krą enia obwodowego i obturacyjną chorobą płuc. A. β-adrenolityki lipofilne i hydrofilne β-adrenolityki lipofilne. Leki te łatwiej wchłaniają się z przewodu pokarmowego, szybko są metabolizowane w wątrobie, a ich czas działania jest krótki (3-4 godziny). Łatwo tak e przenikają do mózgu powodując występowanie objawów ośrodkowych : zmęczenia, depresji i senności. Dlatego u pacjentów nadmiernie pobudliwych działają uspokajająco, natomiast u pozostałych pogarszają jakość ycia. Ze względu na przemiany tych leków zachodzące w wątrobie, choroby tego narządu znacznie pogarszają ich eliminację. Do β-adrenolitykσw lipofilnych nalezą : alprenolol oksprenolol metoprolol propranolol
27

β-adrenolityki hydrofilne. Leki te gorzej wchłaniają się z przewodu pokarmowego i trudniej przenikają do mózgu, dlatego nie mają działania depresyjnego. Działają dłu ej, w związku z tym mogą być podawane 1-2 razy na dobę. Są wydalane głównie przez nerki, dlatego choroby nerek pogarszają ich eliminację. A. Dawkowanie i przewlekłe leczenie β-adrenolitykami Dawka wstępna musi być mała i co 2-3 dni powinna ulegać zwiększaniu. Optymalna dawka to ta, która zwalnia akcję serca do 60/min. i powoduje przyspieszenie akcji serca, przy umiarkowanym wysiłku, nie więcej ni o 20/min.. Przewlekłego leczenia β-adrenolitykami nie nale y nagle przerywać, poniewa powodować to mo e tachykardię, wzrost ciśnienia tętniczego, nagłe zwiększenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, a w konsekwencji niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał, a nawet nagły zgon pacjenta. Z powy szych powodów odstawianie β-adrenolityków powinno trwać nawet kilka tygodni. B. Przeciwwskazania do stosowania β-adrenolitykσw : • dławica piersiowa typu Prinzmetala – zablokowanie receptorów β2 powoduje czynnościową przewagę kurczących naczynia receptorów α • rozwinięta niewydolność krą enia • choroby układu oddechowego : dychawica oskrzelowa, przewlekły, spastyczny nie yt oskrzeli, rozedma płuc • niewyrównana cukrzyca z kwasicą metaboliczną – stosowanie β-adrenolityków utrudnia wyprowadzenie pacjenta ze stanu hipoglikemii • narkoza halotanowa, eterowa, chloroformowa (jest to przeciwwskazanie nie do końca udowodnione) • w wybranych przypadkach, mimo uporczywej tachykardii, dopuszcza się podawanie w • małych dawkach kardioselektywnych LBA, ale zawsze razem z agonistami receptorów β2 A. Objawy niepo ądane β-adrenolitykσw : • nadmierna bradykardia, zahamowanie zatokowe, blok przedsionkowo-komorowy IIII° • spadek pojemności minutowej i w efekcie zespół ostrej hipotensji i wyzwolenie niewydolności krą enia • nagłe zatrzymanie krą enia (NZK) • nasilenie objawów bronchospastycznych • ochłodzenie kończyn, nasilenie chromania przestankowego i objawu Reynauda • objawy ośrodkowe, zwłaszcza po lipofilnych β-adrenolitykach : zaburzenia snu, męczące sny, uczucie zmęczenia, depresja • nudności, wymioty, biegunki • ółtaczki o charakterze cholestatycznym • plamice • dr enia i bóle mięśniowe oraz zaburzenia czucia • impotencja • przy przewlekłym podawaniu – wzrost poziomu TG i cholesterolu LDL oraz obni enie poziomu cholesterolu HDL
28

• •

A. Zastosowanie β-adrenolitykσw : • leczenie choroby wieńcowej ; β-adrenolityki działają tu poprzez : obni enie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen (wysiłek lub zdenerwowanie powodują stymulację adrenergiczną i w efekcie przyspieszenie czynności serca, wzrost kurczliwości i podwy szenie ciśnienia tętniczego – blokada receptorów β1 powoduje działanie odwrotne, przez co obni one zostaje zapotrzebowanie na tlen) zwiększenie produkcji prostacykliny (PGI2) w ścianie tętnic wieńcowych, co zapobiega tworzeniu się pęknięć i szczelin w blaszce mia d ycowej w tętnicy; pęknięcia i szczeliny mogą stać się miejscem narastania zakrzepu zmniejszenie lipolizy i poziomu wolnych kwasów tłuszczowych we krwi, których metabolizm wią e się ze znacznym zu yciem tlenu hamowanie arytmogenezy działanie antyagregacyjne zwiększenie aktywności fibrynolitycznej osocza • leczenie nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza przebiegającego z hiperreninemią (nadciśnienie złośliwe, nadciśnienie naczyniowo-nerkowe) • leczenie zaburzeń rytmu serca • leczenie nadciśnienia wrotnego – zapobieganie krwawieniom z ylaków przełyku (Viscen) • leczenie nadczynności tarczycy – propranolol w niektórych sytuacjach jest lekiem podstawowym, np. przy uczuleniu na pochodne tiomocznika, podczas cią y, w tyreotoksykozie z hiperkalcemią, u chorych z miopatią. Propranolol jest inhibitorem obwodowej konwersji tyroksyny do trijodotyroniny oraz zmniejsza unaczynienie gruczołu tarczowego, co jest korzystne szczególnie przed tyreoidektomią • leczenie choroby Alzheimera – przy powa niejszych zaburzeniach zachowań z cechami agresywności • leczenie migrenowych bólów głowy • leczenie kardiomiopatii pierwotnych – konkurencja z inhibitorami kanału wapniowego • leczenie nerwicy lękowej • leczenie schizofrenii • leczenie jaskry – mają tu głównie zastosowanie leki z dodatkowym działaniem α-adrenolitycznym • w EKG do prób czynnościowych rozstrzygających czy brak załamka T jest spowodowany chorobą organiczną, czy czynnościową – po podaniu leku β- adrenolitycznego w chorobie czynnościowej załamek T jest widoczny znacznie wyraźniej, ni w chorobie organicznej 1. SYMPATOLITYKI (LEKI WPŁYWAJĄCE NA SYNAPSĘ) Leki te działają na synapsę i są stosowane w terapii nadciśnienia tętniczego w III i IV fazie, opornego na inny rodzaj leczenia. Do leków tych nale ą : • rezerpina – upośledza magazynowanie noradrenaliny, uniemo liwiając powrót uwolnionej noradrenaliny do ziarnistości. Powoduje przejściowy wzrost ciśnienia tętniczego. Jest tak e neuroleptykiem, ale dawka, przy której to działanie występuje
29

obni enie poziomu cukru przez blokadę receptorów β2 – niebezpieczeństwo przedłu ającej się hipoglikemii (stymulacja receptorów β2 przez katecholaminy powoduje glikogenolizę) zespół oczno-surowiczo-skórny – procesy włóknienia wycofujące się po odstawieniu leku ; dawniej występował podczas stosowania praktololu

jest bardzo du a (powoduje liczne działania uboczne, m.in. wrzody nowotwory) i dlatego rezerpina nie jest stosowana jako lek neuroleptyczny. Stosuje się ją w leczeniu nadciśnienia tętniczego i kryzy nadciśnieniowej. •

ołądka,

guanetydyna – wypiera noradrenalinę z ziarnistości magazynujących. Powoduje przejściowy wzrost ciśnienia tętniczego, zwolnienie akcji serca, spadek przepływu nerkowego oraz zatrzymuje wodę w organizmie. guanoksan – działa podobnie jak guanetydyna, ale ma ponadto działanie adrenolityczne debryzochina – działa podobnie jak guanetydyna α-

• • •

klonidyna (Iporel, Haemiton, Catapresan) – pobudza ośrodkowe receptory presynaptyczne α2 (ale działa te na receptory α1 ) wpływając na centralną część odruchu z baroreceptorów i w efekcie obni a ciśnienie tętnicze ; obwodowo zahamowuje uwalnianie noradrenaliny, co powoduje obni enie oporu obwodowego. guanabenz guanfacin

• • •

metyldopa – jest inhibitorem dekarboksylazy DOPA i na skutek swojego działania powoduje powstanie “fałszywego” przekaźnika, α-metylodopaminy, a następnie α-metylonorepinefryny, która działa słabiej na receptor α1 ni noradrenalina, a na receptor α2 działa pobudzająco, podobnie jak klonidyna. Przeciwwskazania : depresja, niewydolność wątroby.

4.4. PREPARATY DZIAŁAJĄCE NA ZWOJE AUTONOMICZNE 4.4.1. PODZIAŁ PREPARATÓW DZIAŁAJĄCYCH NA ZWOJE
Preparaty działające na zwoje autonomiczne mo na podzielić na : 1. Leki (ganglioplegiki) 2. Jady zwojowe (środki nikotynowe) 4.4.2. LEKI (GANGLIOPLEGIKI) Ganglioplegiki działają jednofazowo, pora ając zwoje i uniemo liwiając przechodzenie impulsu z włókien przedzwojowych na pozazwojowe. Wyłączają narządy spod wpływu układu współczulnego lub przywspółczulnego, a efekt zale y od tego, która część przewa a w danym narządzie, np. w układzie krą enia dominuje układ współczulny i ganglioplegiki będą powodowały rozszerzenie naczyń i spadek ciśnienia tętniczego, natomiast w przewodzie pokarmowym, w którym przewa a układ przywspółczulny, ganglioplegiki będą powodowały zahamowanie motoryki i wydzielania. Ganglioplegiki mo na podzielić : • ze względu na czas działania na : ganglioplegiki krótkodziałające (trimetafan – Arfonad) ganglioplegiki długodziałające • ze względu na budowę na : związki amoniowe związki aminowe Stosowanie ganglioplegików jest obecnie ograniczone, ze względu na ich małą wybiórczość.
30

Zastosowanie ganglioplegików : • w leczeniu kryzy nadciśnieniowej (trimetafan – Arfonad) • zabiegi w hipotermii (31-32ş C) – razem z neuroleptykami 4.4.3. JADY ZWOJOWE (ŚRODKI NIKOTYNOWE) Środki te mają działanie dwufazowe, początkowo pobudzają, a następnie pora ają zwoje. Obecnie środki nikotynowe maja znaczenie wyłącznie toksykologiczne. Do jadów zwojowych nale ą : • nikotyna • lobelina (ma te działanie analeptyczne) • sparteina • koniina – cykuta (była u ywana w staro ytnej Grecji do trucia przestępców ; koniiną został tak e otruty Sokrates) • cytyzyna – u ywana w leczeniu nałogu palenia papierosów

5. SPAZMOLITYKI
Spazmolityki są lekami, które powodują rozkurczenie mięśniówki gładkiej. Dzielimy je na : A. Spazmolityki bezpośrednie – działają niezale nie od receptora B. Spazmolityki pośrednie – działają poprzez receptory 5.2. SPAZMOLITYKI BEZPOŚREDNIE Zmniejszają one napięcie wszystkich mięśni gładkich, chocia czynią to w nierównym stopniu. Podział spazmolityków bezpośrednich : 1. Alkaloidy izochinolinowe 2. Syntetyczne pochodne alkaloidów izochinolinowych 3. Metyloksantyny i ich pochodne

5.2.1. Alkaloidy izochinolinowe
Leki te występują w opium (ryc. 5.) i w glistniku jaskółcze ziele (Chelidonium maius) i wywierają działanie przeciwne do alkaloidów fenantrenowych.

OPIUM
alkaloidy izochinolinowe, np. papaweryna – zwalnia perystaltykę i obni a napięcie mięśni gładkich Ryc. 5. Podział alkaloidów opium Z powy szej ryciny wynika, e zarówno alkaloidy izochinolinowe, jak i alkaloidy fenantrenowe działają przeciwbiegunkowo, ale dzieje się tak poprzez dwa ró ne mechanizmy. Stąd silniejsze działanie przeciwbiegunkowe opium, ni pojedynczych alkaloidów z niego wyizolowanych. Jest to przykład synergizmu hiperaddycyjnego. Do alkaloidów izochinolinowych, wyizolowanych z opium nale ą :
31

alkaloidy fenantrenowe, np. morfina – obkurcza zwieracze i zwiększa napięcie mięśni gładkich

papaweryna – stanowi 1% opium ; wywiera swoje działanie poprzez hamowanie fosfodiesterazy, co prowadzi do zwiększenia stę enia cAMP w mięśniach. Słabo rozpuszcza się w wodzie (zaledwie 4%) i słabo wchłania się z przewodu pokarmowego. Dawkowanie : p.o. i i.m. 40 mg (maksymalnie do 200 mg), i.v. tylko 5 mg. Większe dawki powodują obni enie przewodnictwa w sercu, co prowadzi do zaburzeń rytmu, tachykardii, a nawet do zapaści. Zastosowanie papaweryny jest obecnie ograniczone wyłącznie do stanów skurczowych przewodu pokarmowego, dróg ółciowych i moczowych, naczyń krwionośnych. Papaweryna jest równie stosowana w leczeniu udaru niedokrwiennego mózgu.

noskapina – jest to lek przeciwkaszlowy, stosowany w syropach zło onych ; ma słabe właściwości spazmolityczne. Do leków wyizolowanych z glistnika jaskółcze ziele nale y : • chelidonina, która ma coraz większe znaczenie i jest stosowana m.in. w leczeniu colon irritabile ; oprócz tego chelidonina ma tak e działanie przeciwbólowe.

Wadą wszystkich alkaloidów izochinolinowych jest krótki czas działania i wywoływanie licznych objawów ubocznych.

5.2.2. Syntetyczne pochodne alkaloidów izochinolinowych
Do leków tych nale ą : • drotaweryna (NO-SPA) • moksaweryna (Eupaverin) Działają one dłu ej od papaweryny, lepiej wchłaniają się z przewodu pokarmowego i ju w małych dawkach działają spazmolitycznie na naczynia krwionośne.

5.2.3. Metyloksantyny i ich pochodne
Metyloksantyny działają głównie poprzez hamowanie fosfodiesterazy (PDE). Fosfodiesteraza jest enzymem, który u człowieka występuje w postaci pięciu izoenzymów – PDE IV. Z rozkurczem mięśni gładkich są związane PDE III, PDE IV i PDE V, natomiast w hamowaniu reakcji zapalnej główną rolę odgrywa PDE IV. Dlatego obecnie du e nadzieje wią e się z selektywnymi inhibitorami fofodiesteraz. Są to : • motapizone – działa na PDE III • rolipram – działa na PDE IV • zaprinast – działa na PDE V Wszystkie metyloksantyny rozszerzają naczynia nerkowe, co powoduje zwiększenie przepływu krwi przez nerki. Są to związki słabo rozpuszczalne w wodzie, dlatego w praktyce klinicznej stosuje się ich sole. Do metyloksantyn powszechnie stosowanych w lecznictwie nale ą : • kofeina – jest spazmolitykiem i jednocześnie lekiem psychoanaleptycznym ; w małych dawkach pobudza ośrodek nerwu błędnego, powodując zwolnienie akcji serca, natomiast w większych dawkach pobudza ośrodek naczyniowo-ruchowy i przyspiesza akcję serca. W leczeniu najczęściej stosuje się : Coffeinum purum : w leczeniu migreny w mieszankach przeciwbólowych – dawka 50-300 mg ; kofeina zwiększa siłę działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Coffeinum Natrium benzoicum teofilina Wywiera ona efekt przez :
32

rozszerzenie oskrzeli poprzez rozkurcz mięśni gładkich działanie przeciwzapalne, poniewa zmniejsza aktywność komórek zapalnych działanie immunomodulujące, głównie poprzez wpływ na limfocyty TH1 Molekularny mechanizm działania teofiliny to : nieselektywne hamowanie fosfodiesterazy (PDE), która rozkłada cykliczne nukleotydy w komórkach (in vitro w stę eniu 5-10%, ale in vivo jej stę enie, wywołujące ten efekt, mo e być du o ni sze). antagonistyczne działanie wobec receptorów adenozynowych A1 i A2 ; mechanizm ten wią e się z tym, i adenozyna powoduje skurcz oskrzeli pośrednio – poprzez uwolnienie leukotrienów i histaminy ; mechanizm ten ma niewielkie znaczenie, poniewa , np. euprofilina nie jest antagonistą receptorów adenozynowych, a 3-5 razy silniej rozszerza oskrzela W leczeniu stosuje się tak e pochodne teofiliny. Są to : aminofilina (Euphyllin) – rozpuszczalna postać teofiliny w połączeniu z etylenodiaminą. Stosuje się ją do ylnie, domięśniowo, doustnie i doodbytniczo. Aminofilina daje du o objawów ubocznych (głównie są to uczulenia), dlatego jest zastępowana przez preparat Teofillinum 300. Preparat aminofiliny o przedłu onym działaniu nosi nazwę Uniphyllin. euprofilina – nowa pochodna ksantynowa, która 5 razy silniej rozszerza oskrzela i nie pobudza OUN, a tak e, w przeciwieństwie do teofiliny, nie wzmaga wydzielania ołądkowego, nie powoduje wzrostu diurezy, ani nie nasila uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych do krą enia, poniewa nie jest antagonistą adenozyny. Euprofilina mo e natomiast powodować wzrost stę enia w surowicy AspAT i AlAT. Objawy uboczne po stosowaniu teofiliny to : zgaga, nudności dr enie mięśniowe bóle głowy, bezsenność niedociśnienie u pacjentów, u których pojawią się zaburzenia rytmu serca i drgawki, śmiertelność wynosi 50% Dlatego nale y kontrolować poziom teofiliny w surowicy krwi (norma : 5–15 g%). teobromina – lek ten ma małe znaczenie praktyczne ; stosowany jest w połączeniu z papaweryną jako preparat Theopaverit. 5.3. SPAZMOLITYKI POŚREDNIE Do spazmolityków pośrednich nale ą : 1. Parasympatykolityki, np. atropina, hiosyna. Leki te hamują skurcze i obni ają napięcie mięśni gładkich przewodu pokarmowego i oskrzeli, nie znoszą natomiast skurczu mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Są stosowane w kolkach (jelitowej, wątrobowej i nerkowej) oraz rzadziej w astmie oskrzelowej. 2. Leki α-adrenolityczne, np. dihydroergotamina, tolazolina. Leki te znoszą skurcze mięśni gładkich naczyń krwionośnych, dlatego stosuje się je m.in. w chorobie Reynauda, w migrenie bladej oraz chorobie Bürgera. Szczególną grupę leków αadrenolitycznych stanowią wybiórczo działające α1-adrenolityki, np. prazosyna, które są stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego. 3. Leki β-adrenergiczne, np. orcyprenalina, fenoterol. Leki te działają spazmolitycznie na mięśnie gładkie oskrzeli i hamują skurcze mięśniówki macicy. Stosowane są przede wszystkim w astmie oskrzelowej oraz jako leki tokolityczne w zagra ającym poronieniu (fenoterol). 4. Leki wpływające na receptory enkefalinergiczne w mięśniach gładkich. W przewodzie pokarmowym znajdują się 3 główne podtypy receptorów enkefalinergicznych – receptory , δ, κ, ktσre wspσłuczestniczą w regulowaniu motoryki przewodu pokarmowego. Receptory te są pobudzane przez endogenne i egzogenne opioidy. W lecznictwie stosowana jest
33

trymebutyna, która jest syntetycznym agonistą enkefalin, działającym wyłącznie obwodowo (nie przenika do OUN) na receptory α, wywierając wpływ prokinetyczny w atonii i w hipomotoryce oraz na receptory κ hamujac napięcie ścian jelita i działając antymotorycznie i spazmolitycznie.

6. INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY
Inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) nazywamy leki wpływające hamująco na przemianę angiotensyny I w angiotensynę II. Syntezę i metabolizm angiotensyny przedstawiono na ryc. 6. frakcja globulinowa osocza α2 (angiotensynogen)
renina

angiotensyna I
konwertaza

angiotensyna II
aminopeptydaza

angiotensyna III
angiotensynaza i inne peptydazy

formy nieczynne Ryc. 6. Synteza i metabolizm angiotensyny

Wydzielanie reniny, a zarazem wzrost wydzielania angiotensyny, jest stymulowane przez : • obni enie ciśnienia tętniczego krwi • spadek poziomu sodu w surowicy • pobudzenie receptorów β W wyniku swojego działania, angiotensyna II przyczynia się do utrzymywania ciśnienia tętniczego na odpowiednim poziomie. Efekt ten uzyskiwany jest przez : • bezpośrednie działanie na receptory α • zwiększenie wydzielania aldosteronu, co powoduje wzrost zatrzymywania sodu i wody w organizmie • pobudzenie układu współczulnego W konsekwencji następuje : • zwiększenie powrotu ylnego • wzrost pojemności wyrzutowej • podniesienie ciśnienia tętniczego krwi

6.2. LEKI
Do inhibitorów konwertazy zalicza się : kaptopril, enalapril, lizynopril, ramipril, benazepril, perindopril, cilazapril, fozynopril, trandolapril.

34

6.3. DZIAŁANIA NIEPO ĄDANE INHIBITORÓW KONWERTAZY
Działania niepo ądane inhibitorów konwertazy mo na podzielić na : 1. działania niepo ądane wynikające z działania farmakologicznego tych leków : • niewydolność nerek – jest ona spowodowana tym, i skurcz i rozkurcz naczyń doprowadzających kłębuszków jest zale ny od angiotensyny II ; niewydolność nerek występuje u pacjentów z ograniczonym, np. w obustronnym zwę eniu tętnic nerkowych, dopływem krwi do nerki • niedociśnienie – z powodu mo liwości wystąpienia tego objawu ubocznego, leczenie inhibitorami konwertazy rozpoczynamy od podawania tych leków na noc • hiperkaliemia – jest ona spowodowana zmniejszeniem wydzielania aldosteronu, co powoduje nagromadzenie jonów potasu 2. działania niepo ądane o nieznanym mechanizmie : • kaszel – ma on charakter suchy, ucią liwy, narasta w nocy, pojawia się u 10% pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy, ustępuje powoli po odstawieniu leków ; prawdopodobnie kaszel ten jest zale ny od prostaglandyn i kinin ; w jego leczeniu stosuje się sulindac lub nifedypinę • obrzęk naczynioruchowy – jest prawdopodobnie spowodowany nagromadzeniem kinin po zablokowaniu konwertazy angiotensyny ; jest to objaw występujący rzadko, ale zawsze zagra ający powa nymi komplikacjami • uszkodzenie płodu u cię arnych, stąd inhibitory konwertazy są przeciwwskazane w cią y • anemia – przejściowy spadek poziomu hemoglobiny, nawet do 5 g% ; występuje u mniej ni 1‰ pacjentów ; rzadziej pojawiają się neutropenia i agranulocytoza, których występowanie jest łączone z nieobecnością grup -SH (uzupełniają one niedobory glutationu); w leczeniu anemii wywołanej stosowaniem inhibitorów konwertazy stosuje się filgastim (czynnik stymulujący kolonie granulocytów) • bóle i zawroty głowy • biegunka, nudności, wymioty

6.4. ZASTOSOWANIE INHIBITORÓW KONWERTAZY
Inhibitory konwertazy stosuje się w leczeniu : • nadciśnienia tętniczego, nawet od początku jego leczenia • niewydolności krą enia, gdzie leki te wypierają nawet glikozydy nasercowe ; inhibitory konwertazy stosowane u pacjentów po zawale mięśnia sercowego przedłu ają tym pacjentom ycie; natomiast glikozydy wprowadzane są do leczenia niewydolności krą enia dopiero u pacjentów, u których pojawia się duszność

7. TLENEK AZOTU (NO)
Tlenek azotu (NO), a właściwie rodnik NO? powstający z połączenia ośmioelektronowego atomu tlenu z siedmioelektronowym atomem azotu, wytwarzany jest przez oksydazę L-argininy przy udziale rodziny enzymów określanych jako syntazy (syntetazy) tlenku azotu. Główne role tlenku azotu w ogólnym zarysie to : • utrzymywanie równowagi w stratosferze (11-50 km) • regulacja przepływu krwi i ciśnienia tętniczego przez zale ny od śródbłonka rozkurcz naczyń • obwodowa, nitroergiczna transmisja w mięśniach gładkich • komunikacja międzykomórkowa w CUN z aktywacją cyklazy guanylowej w neuronach docelowych • makrofagowa odporność w czasie ekspozycji na produkty bakteryjne

35

7.2.

SYNTEZA TLENKU AZOTU (NO)
Synteza tlenku azotu oraz mechanizm jego działania przebiega według schematu podanego na ryc. 7.

L-arginina
syntetaza NO

tlenek azotu (NO)

L-cytrulina

GTP pobudzenie cyklazy guanylowej rozpuszczalnej w cytoplazmie

cGMP

efekty biologiczne, np. rozkurcz mięśni gładkich Ryc. 7. Synteza i mechanizm działania tlenku azotu

Wśród syntetaz (syntaz) tlenku azotu mo na wyró nić trzy typy (dwa konstytutywne i jeden indukowalny) : 1. typ śródbłonkowy (geny na chromosomie 7) , który znajduje się w komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych, płytkach krwi i w sercu; jest to enzym konstytutywny, produkujący stałe, ale niewielkie ilości tlenku azotu. 2. typ neuronalny (geny na chromosomie 12) , który znajduje się w neuronach ośrodkowych i obwodowych; jest to enzym konstytutywny, produkujący stałe, ale niewielkie ilości tlenku azotu. 3. typ makrofagowy (geny na chromosomie 17) ; jest to enzym indukowalny, pojawia się po zadziałaniu bodźca, np. w wyniku procesu zapalnego następuje pobudzenie wytwarzania tego enzymu przez bakteryjne egzo- i endotoksyny oraz przez niektóre przekaźniki odczynu zapalnego : cytokiny, TNF, interleukinę 1. W efekcie dochodzi do produkcji olbrzymiej, nieprawidłowej (od 1000 do 1000000 razy większej ni w przypadku typów śródbłonkowego i neuronalnego) ilości tlenku azotu (NO). Enzymy te mają tą charakterystyczną cechę, i warunkują zarówno procesy redukcji, jak i utleniania, przebiegające równolegle w organizmie. Do przeprowadzania tych reakcji syntetazy tlenku azotu wymagają kofaktorów, którymi są : NADPH, FAD, FMN, tetrahydrobiopteryna, jony wapnia i kalmodulina (typ makrofagowy nie potrzebuje jonów wapnia i kalmoduliny). Działanie powstającego w organizmie tlenku azotu dotyczy przede wszystkim układu sercowonaczyniowego. W większości prawidłowych naczyń krwionośnych głównym źródłem tlenku azotu są komórki śródbłonka naczyniowego. Dzięki wytwarzaniu tlenku azotu układ tętniczy jest w stanie ciągłej dylatacji, co umo liwia jego prawidłowe funkcjonowanie.

36

7.3.

DONATORY TLENKU AZOTU 7.3.1. Wstęp
Wszystkie donatory tlenku azotu są wazodilatatorami, czyli związkami rozszerzającymi naczynia krwionośne. Mo na podzielić je na : • donatory NO wymagające redukcji enzymatycznej – nitraty Do nitratów nale ą : azotan sodu, nitrogliceryna, dwuazotan izosorbitolu i inne. Związki te, aby zadziałać leczniczo, muszą dostać się do komórki i zostać enzymatycznie zredukowane do tlenku azotu. Proces ten w du ej mierze jest zale ny od zapasów zredukowanego glutationu (GSH). Wyczerpanie zapasów GSH powoduje tolerancję na nitroglicerynę, np. w postaci “choroby poniedziałkowej”, która występuje u pracowników fabryk dynamitu (dynamit składa się z nitrogliceryny i ziemi okrzemkowej) i charakteryzuje się występowaniem na początku nowego tygodnia silnych objawów zale nych od tlenku azotu, które w ciągu następnych dni stopniowo ustępują; jest to spowodowane tym, i przez weekend zostały uzupełnione zapasy GSH w organizmach pracowników, przez co nara enie na nitroglicerynę zawartą w dynamicie wywołuje powstanie “choroby poniedziałkowej”. Z powodu wyczerpywania zapasów zredukowanego glutationu terapia nitratami powinna zawierać przerwy, aby nie doszło do pojawienia się tolerancji na te leki. Optymalny schemat takiego leczenia to podawanie nitratów rano i około południa, a następnie wieczorem zastosowanie SIN-1A (3-morfolinosydonimina), aby organizm miał czas na uzupełnienie poziomu GSH. • donatory NO nie wymagające redukcji enzymatycznej Do związków, które nie wymagają redukcji enzymatycznej do działania nale ą: nitroprusydek sodu SNAP (S-nitrozo-N-acetylo-penicylamina) SIN-1A (3-morfolinosydonimina)

7.3.2. Najwa niejsze donatory tlenku azotu stosowane w lecznictwie
Do najwa niejszych donatorów NO stosowanych w lecznictwie nale ą : • nitrogliceryna (trinitryna, trójazotan glicerolu) – jest najczęściej stosowana w postaci tabletek podjęzykowych w dawce 400 g, rzadziej w postaci aerozolu i tabletek policzkowych (Polnitrin, Nitrobucal). Nitrogliceryna bardzo dobrze wchłania się przez błony śluzowe. Jej działanie powoduje początkowo rozkurcz naczyń ylnych, co wywołuje zmniejszenie napływu krwi do serca, spadek pojemności lewej komory, obni enie ciśnienia jej napełniania i zmniejszenie obcią enia następczego, wywołanego spadkiem oporu tętniczek obwodowych. W efekcie zwiększa się dowóz tlenu do mięśnia sercowego. Po dłu szym czasie zaczyna się ujawniać wpływ nitrogliceryny na tętnice. Dochodzi do spadku oporu obwodowego, obni enia ciśnienia tętniczego w aorcie, a w konsekwencji do spadku ciśnienia tętniczego w tętnicach wieńcowych i niedokrwienia mięśnia sercowego. Dlatego działanie nitrogliceryny na tętnice jest korzystne tylko u pacjentów z nadciśnieniem, natomiast u pozostałych mo e powodować liczne efekty niepo ądane. W leczeniu stosuje się tak e nitroglicerynę o przedłu onym działaniu. Są to : tabletki o przedłu onym działaniu : Sustac mite (3 mg), Sustac forte (6 mg), Sustonit. Tabletki te zawierają dość du e dawki nitrogliceryny, ale z przewodu pokarmowego wchłania się jej około 0,5 mg. maść z nitrogliceryną (Nitrocard, Percutol) – stosuje się ją na okolice dobrze ukrwione nitrogliceryna w plastrach (Nitroderm TTS) kapsułki doodbytnicze nitrogliceryna podawana do ylnie


37

inne donatory NO stosowane w lecznictwie dwuazotan izosorbidu (Sorbonit, Cardonit) tetraazotan pentaerytrytolu azotyn amylu – stosowany wziewnie, jest klasycznym spazmolitykiem wykorzystywanym w leczeniu astmy oskrzelowej, kolki jelitowej i kolki nerkowej azotyn sodu – jest on nie tylko wykorzystywany jako lek, ale tak e stosowany jako środek dodawany do produkcji barwników oraz był u ywany jako środek do konserwowania mięsa (obecnie niestosowany)

7.3.3. Objawy uboczne i zatrucia azotanami i azotynami
Objawy uboczne są wspólne dla wszystkich azotanów i są to : pulsujące bóle głowy zaczerwienienie twarzy hipotonia ortostatyczna, zapaść ortostatyczna odruch tachykardii nasilenie objawów jaskry Zatrucia azotanami i azotynami są spowodowane przede wszystkim przez : zanieczyszczoną wodę, która mo e zawierać : - amoniak – sugeruje on świe e zanieczyszczenie - azotyny – wytwarzane przez bakterie Nitrosomonas, świadczą one o trwającym ju jakiś czas zanieczyszczeniu - azotany – wytwarzane przez bakterie Nitrosobacter, świadczą one o długotrwałym zanieczyszczeniu dym tytoniowy – zawarty w dymie tytoniowym NO utlenia się do NO2?, który wchodzi w reakcję z izoprenem, w wyniku której powstają rodniki nadtlenkowe i alkoksylowe inaktywujące α1-antyproteinazę, co prowadzi do uwolnienia z granulocytów elastazy i w efekcie do rozedmy płuc W zasadzie ka de zatrucie jest zatruciem azotynami, poniewa azotany w organizmie są natychmiast przekształcane w azotyny. Reakcje zachodzące w organizmie podczas zatrucia azotynami przedstawiają się następująco : • 2NO + O2 _ 2NO2 • 2NO2 + H2O _ NO2? + NO3? + 2H+ • 2NO + enzym [4Fe-4S] _ nieaktywny kompleks • 4HbO2 + 4NO2? + 4 H+ _ 4Hb+ + 4NO3? + O2 + 2H2O (Hb+ - methemoglobina) Objawy methemoglobinemii, które pojawiają się w wyniku ostatniej reakcji, to : tachykardia, bóle brzucha, bóle głowy, zamroczenie, sinica. Reakcja ta jest wykorzystywana w leczeniu zatrucia cyjankami, poniewa powstająca methemoglobina ułatwia odszczepianie cyjanków i ich wydalenie.

7.4.

ZMNIEJSZANIE WYTWARZANIA TLENKU AZOTU
W niektórych sytuacjach zachodzących w organizmie, zahamowanie syntezy lub działania tlenku azotu mo e być wysoce po ądane : • w celu przywrócenia prawidłowego ciśnienia tętniczego u pacjentów z niedociśnieniem (hipotensją) • w zapobieganiu toksycznemu działaniu wysokiego stę enia wolnych rodników • w celu zahamowania stanów wzbudzenia kory mózgowej oraz aktywności padaczkopodobnej Do związków hamujących efekty działania tlenku azotu nale ą :
38

1. Analogi argininy, które działają poprzez blokowanie kanałów, przez które arginina (prekursor tlenku azotu) przechodzi do komórki. Przykładowym lekiem tej grupy jest NG-nitro-Larginina. 2. Związki zawierające azot, np. 7-nitroindazol (7-NINA). Leki te hamują neuronalną i indukowalną syntetazę tlenku azotu. 3. Inhibitory kalmoduliny, np. kalmidazaolin. Są to leki działające wyłącznie na syntetazy neuronalną i śródbłonkową, poniewa tylko dla tych enzymów kalmodulina jest kofaktorem.

7.5.

VIAGRA 7.5.1. Przyczyny impotencji u mę czyzn
Przyczyny impotencji u mę czyzn mo na podzielić na dwie grupy : • choroby ; zaliczamy tu przede wszystkim : alkoholizm, cukrzycę, choroby tętnic (np. zespół Lericha), uszkodzenia nerek, karcinomatozy, choroby wątroby • leki ; zaliczamy tu przede wszystkim : β-adrenolityki, diuretyki (tiazydy), trσjcykliczne leki przeciwdepresyjne, fenotiazyny, spirolaktony, cymetydynę, cannabis, leki przeciwpadaczkowe

7.5.2. Dotychczasowe leczenie impotencji
Dotychczasowe leczenie impotencji mo na podzielić na : • leczenie tradycyjne : korzeń eńszenia zmielony róg nosoro ca kamienie ółciowe niedźwiedzia zupa z tygrysich genitaliów mucha hiszpańska • leczenie farmakologiczne : johimbina MUSE – peletki z prostaglandynami (PGE1) podawane docewkowo wstrzyknięcia forskoliny – związku zwiększającego stę enie cAMP wstrzyknięcia fentolaminy donatory tlenku azotu, np. SIN-1 apomorfina w zaburzeniach psychogennych

7.5.3. Viagra – przełom w leczeniu impotencji
Viagra jest stosowana jako cytrynian sildenafilu w postaci tabletek, w dawce 25, 50 lub 100 mg ; preparat donosowy jest w trakcie badań klinicznych. Wskazania :

• • •

zaburzenia erekcji u mę czyzn pojedyncze doniesienia o skuteczności w leczeniu impotencji wtórnej, np. w przebiegu cukrzycy, w uszkodzeniu rdzenia kręgowego u kobiet skuteczność Viagry nie jest potwierdzona

Działanie Viagry jest związane z mechanizmem erekcji. Mechanizm ten mo na w skrócie określić jako “pozorny paradoks – sztywność osiągnięta przez rozluźnienie”. W wyniku zadziałania bodźca dochodzi do produkcji z L-argininy tlenku azotu, który stymuluje powstawanie cGMP, co z kolei prowadzi do rozkurczu mięśni gładkich i powoduje zwiększony napływ krwi przez rozszerzone tętnice. Następnie dochodzi do ucisku ył, przez co utrudniony jest odpływ krwi i dochodzi do erekcji.
39

Stan równowagi trwa tak długo, jak długo produkowany jest cGMP, który jest rozkładany przez fosfodiesterazę PDE5. Viagra hamuje PDE5 , uniemo liwiając rozkład cGMP. Nale y jednak podkreślić, e sildenafil działa tylko przy równoczesnej stymulacji seksualnej, nie powoduje natomiast stymulacji spontanicznej. Początek działania Viagry następuje po około 30-40 minutach od za ycia, dlatego lek ten powinien być za ywany od 30 minut do 4 godzin przed rozpoczęciem aktywności seksualnej. Działanie trwa około 20-30 minut, a skuteczność sildenafilu sięga 80%. Przeciwwskazania : • retinitis pigmentosa • równoczesne stosowanie nitratów • świe y napad lub atak serca • leczenie arytmii w ciągu ostatnich 6 miesięcy • niedociśnienie • nadciśnienie powy ej 170/110 • choroby serca • choroby wątroby • anemia sierpowata • białaczki • szpiczak mnogi • świe y wrzód trawienny • choroba Peyroniesa i inne deformacje prącia Leczenia sildenafilem nie nale y wspomagać równoczesnym stosowaniem innych środków. Objawy uboczne po stosowaniu Viagry są przejściowe i słabo nasilone. Są to : • bóle głowy (12-19%) • dyspepsja (5-14%) • zaczerwienienie skóry (9%) • przekrwienie błony śluzowej nosa • biegunki • bóle mięśni • zaburzenia widzenia – przejściowe zaburzenia w kolorach niebieski/zielony , nadwra liwość na światło, widzenie na ró owo • po przewlekłym stosowaniu mo e dojść do zwyrodnienia plamki i przebarwienia siatkówki • nie ma dowodów, e Viagra powoduje śmierć, ale wiadomo, e aktywność seksualna zwiększa ryzyko zawału serca • bolesny, długotrwały wzwód – priapismus (erekcja trwająca powy ej 4 godzin) jest powikłaniem dość rzadkim Kontynuowanie leczenia sildenafilem jest utrudnione z powodu powy szych objawów u 3-5% pacjentów. Jedyne interakcje jakie dotąd wykryto Viagra wykazuje z nitratami, dlatego równoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.

40

8. LEKI POBUDZAJĄCE C U N
8.1. WSTĘP
Leki pobudzające CUN mo na podzielić na : I. Analeptyki II. Psychoanaleptyki III. Cerebroenergizery (Nootropy)

8.2. ANALEPTYKI
Są to leki bezpośrednio lub pośrednio pobudzające strefę motoryczną kory, ośrodki podkorowe oraz ośrodki rdzenia przedłu onego i kręgowego. Do analeptyków obecnie stosowanych nale ą : • • • • • • • Carbogen – jest to mieszanka 5% CO2 i 95% O2 amifenazol (Daptazol) lobelina – ma ona obecnie znaczenie wyłącznie toksykologiczne niketamid (Kardiamid) – jest on 2,5 × słabszy od Kardiazolu pentetrazol (Kardiazol) – ma on znaczenie wyłącznie w farmakologii doświadczalnej ; pentetrazol znosi hamowanie presynaptyczne wywoływane przez GABA ; mo e powodować drgawki z utratą świadomości karion (Pimeclone) strychnina – znosi ona hamowanie postsynaptyczne w rdzeniu kręgowym, wywoływane przez glicynę ; mo e powodować drgawki bez utraty świadomości

Analeptyki stosuje się w leczeniu : • omdleń • zapaści • pacjentów pora onych prądem • zamartwicy noworodków • niedociśnienia • przewlekłej niewydolności oddechowej (jako leki wspomagające)

8.3. PSYCHOANALEPTYKI
Są to leki pobudzające głównie strefę czuciową kory (w niewielkim stopniu pobudzają tak e inne obszary). Psychoanaleptyki wywierają swoje działanie poprzez wypłukiwanie dopaminy i noradrenaliny, hamowanie monoaminooksydazy (MAO), a tak e mają bezpośrednie działanie pobudzające. Leki te dzielimy na : 1. Pochodne fenyloetyloaminy : • amfetamina (ma znaczenie tylko toksykologiczne) • metyloamfetamina • efedryna • Pochodne metyloksantyn : • kofeina – jest ona obecna w kawie (0,6-2,5%) i w herbacie (1,2-5%) ; kofeina znajduje zastosowanie w leczeniu stanów wyczerpania fizycznego i psychicznego, otyłości i zatruć środkami psychodepresyjnymi
41

8.4. CEREBROENERGIZERY (NOOTROPY)
Są to leki usprawniające metabolizm komórek nerwowych. Do cerebroenergizerów zalicza się : • • • • • • kwas asparaginowy lub acetyloasparagin bimanol – prekursor acetylocholiny GABA – kwas γ-aminomas³owy kwas glutaminowy piracetam (Nootropil) enerbol (Pyritinol) – ma on tak e znaczenie jako lek przeciwgośćcowy

Cerebroenergizery mają zastosowanie w leczeniu stanów po urazach czaszki, wylewach, w leczeniu demencji starczej oraz innych zaburzeń degeneracyjnych ośrodkowego układu nerwowego, które przyczyniają się do powstawania zaburzeń pamięci i procesów kojarzeniowych.

9. LEKI ZMNIEJSZAJĄCE NAPIĘCIE MIĘŚNI POPRZECZNIE PRĄ KOWANYCH (LEKI ZWIOTCZAJĄCE)
Leki zwiotczające są lekami, które wybiórczo działają na połączenie nerwowo-mięśniowe i wywołują wiotkie pora enie mięśni poprzecznie prą kowanych.

9.2. PODZIAŁ LEKÓW ZWIOTCZAJĄCYCH
Leki zwiotczające mo na podzielić na : 1. Leki kuraropodobne, wywołujące blok niedepolaryzacyjny (konkurencyjny) 2. Leki wywołujące blok depolaryzacyjny 3. Związki o znaczeniu toksykologicznym 4. Leki o działaniu ośrodkowym

9.2.1. Leki kuraropodobne, wywołujące blok niedepolaryzacyjny (konkurencyjny)
Leki nale ące do tej grupy działają długo – do 40 minut. Mogą one przyczyniać się do uwalniania histaminy. Mogą być stosowane tylko razem z oddechem kontrolowanym. Ich działanie przerywa się przez zwiększenie ilości acetylocholiny, co osiąga się podając inhibitory acetylocholinoesterazy. Działanie leków kuraropodobnych wzmagają eter i halotan. Leki te są wydalane przez nerki, z wyjątkiem atrakurium, które jest metabolizowane w inny sposób i mo e być stosowane u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby. Do leków kuraropodobnych nale ą : • D-tubokuraryna – ma tak e działanie antagonistyczne w stosunku do receptora nikotynowego; najsilniej spośród leków tej grupy uwalnia histaminę • dimetylotubokuraryna – blokuje silnie nerw błędny • pankuronium (Pavulon) – działa najsilniej z leków tej grupy; hamuje resorpcję zwrotną amin katecholowych • alkuronium • galamina (Flaxedil, Tricuran) • wekuronium – nie uwalnia histaminy • atrakuronium – nie uwalnia histaminy
42

9.2.2. Leki wywołujące blok depolaryzacyjny
Leki te nie są natychmiastowo rozkładane, ale ich działanie trwa krótko (około 5 minut). Nie wpływają na uwalnianie histaminy, ewentualnie ich wpływ jest nieznaczny. Inhibitory acetylocholinoesterazy wzmagają działanie tych leków i nie wolno ich stosować dla przerwania działania leków tej grupy. Leki wywołujące blok niedepolaryzacyjny antagonizują działanie tych leków, np. tak działa galamina. Powtarzanie dawek leków wywołujących blok depolaryzacyjny powoduje przejście tego bloku w blok niedepolaryzacyjny. Zjawisko to nazywa się blokiem podwójnym. Mo na wówczas podać inhibitory acetylocholinoesterazy. Do leków tych nale ą : • suksametonium (Scolina) – jego wadą jest uwalnianie jonów potasu, działa te podobnie do acetylocholiny; mo e wywoływać hipertermię złośliwą; przeciwwskazania do stosowania suksametonium to : genetyczne wady rozkładu acetylocholiny urazy oparzenia miotonie, dystrofie hiperkaliemia hipertermia złośliwa wady układu ruchu dekametonium – wykorzystywane w farmakologii eksperymentalnej heksakarbacholina – wywołuje od początku blok podwójny; neostygmina początkowo nasila działanie tego leku, a następnie mo e je odwrócić

• •

Dawkowanie leków wywołujących blok depolaryzacyjny jest charakterystyczne. Początkowo podajemy większe dawki, a następnie przechodzimy na dawki mo liwie małe (1/3 – 1/5 dawki początkowej).

9.2.3. Związki o znaczeniu toksykologicznym
Do grupy tej nale ą : • toksyna jadu kiełbasianego • niskie stę enia jonów wapnia • wysokie stę enia jonów magnezu Związki te nie mają prawie adnego znaczenia praktycznego.

9.2.4. Leki o działaniu ośrodkowym
Są to leki, które hamują rdzeń przedłu ony i most, a tak e ośrodki wy sze, poprzez wpływ na interneurony (hamowanie interneuronów pobudzających lub pobudzanie hamujących). Leki te noszą równie nazwę leków miorelaksujących. Do grupy tej nale ą : • pochodne benzodiazepiny • pochodne propandiolu : metokarbamol, meprobamat, fenprobamat • pochodne benzhydrolu • pochodne GABA – baklofen • chlorzoksazon • pochodne oksazolidynonu – mefenoksalon • pochodna hydantoiny – dantrolen – hamuje uwalnianie jonów wapnia z siateczki śródplazmatycznej, nie działa na mięśnie gładkie i serce
43

Leki te znajdują zastosowanie : • • • • w stanach przebiegających ze zwiększonym napięciem mięśni gładkich w stanach zapalnych u pacjentów po urazach w leczeniu dyskopatii

9.3. WSKAZANIA DO STOSOWANIA LEKÓW ZWIOTCZAJĄCYCH
Wskazania do stosowania leków zwiotczających to : • zmniejszenie napięcia mięśni podczas znieczulenia ogólnego. W czasie znieczulenia ogólnego leki te : zmniejszają głębokość narkozy; ale podczas ich stosowania konieczne jest prowadzenie oddechu kontrolowanego nie działają przeciwbólowo nie wywołują snu • intubacja • długotrwały oddech kontrolowany • zapobieganie urazom podczas drgawek, np. w tę cu, w przebiegu stanu padaczkowego, w czasie leczenia elektrowstrząsami

9.4. INTERAKCJE LEKÓW ZWIOTCZAJĄCYCH
Leki nasilające działanie leków zwiotczających to : • aminoglikozydy • inhibitory acetylocholinoesterazy (tylko dla leków wywołujących blok depolaryzacyjny) • anestetyki wziewne (eter, halotan) • anestetyki lokalne, np. prokaina • leki przeciwarytmiczne, np. prokainamid, chinidyna • propranolol w du ych dawkach • leki moczopędne ; poprzez hipokaliemię dochodzi do nasilenia bloku polaryzacji, dlatego przed zastosowaniem leków zwiotczających nale y dokładnie sprawdzić elektrolity Interakcje związane z działaniem poza płytką nerwowo-mięśniową są związane z uwalnianiem histaminy przez alkaloidy kurary, dlatego nale y zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z chorobami alergicznymi.

9.5. ZAKOŃCZENIE ZWIOTCZENIA
W celu stwierdzenia, czy u pacjenta zwiotczenie zostało zakończone, nale y sprawdzić otwieranie gałek ocznych oraz samodzielne unoszenie głowy. W przypadku komplikacji w trakcie stosowania leków kuraropodobnych, w celu odkuraryzowania pacjenta nale y podać : • atropinę – w celu ochrony przed powikłaniami • neostygminę

44

10. LEKI ZNIECZULAJĄCE MIEJSCOWO (ANESTETYKI LOKALNE)
10.1. WSTĘP
Anestetyki lokalne są to leki, które podane dotkankowo, w określonym stę eniu, wywołują odwracalną blokadę przewodnictwa w nerwach czuciowych, a tak e w niektórych innych włóknach nerwowych. Kolejność blokowania włókien nerwowych jest następująca : 1. blok włókien współczulnych, którego objawem jest ciepła skóra 2. blok włókien przewodzących czucie bólu i temperatury 3. blok włókien przewodzących czucie dotyku, ucisku oraz blok czynności ruchowej Z lekami znieczulającymi miejscowo związane jest pojęcie minimalnego stę enia hamującego – - Cm. Minimalne stę enie hamujące zale y od : • grubości włókna – im cieńsze włókno tym mniejsze stę enie środka jest potrzebne • pH – w zasadowym pH anestetyki lokalne działają lepiej • stę enia jonów wapnia, które wykazują antagonizm ze środkami znieczulającymi miejscowo • stanu wyjściowego włókna – nerwy w stanie spoczynku są mniej wra liwe na anestetyki Leki znieczulające miejscowo są aminami, które są dobrze rozpuszczalne w lipidach i źle rozpuszczalne w wodzie. Dlatego preparaty handlowe tych środków produkowane są w postaci chlorowodorków, które dysocjują w wodzie na kation i niezdysocjowaną zasadę. Decyduje to o zdolności przenikania, a więc o ilości, jaka zamknie kanały sodowe.

10.2. BUDOWA I MECHANIZM DZIAŁANIA ANESTETYKÓW LOKALNYCH 10.2.1. Budowa ogólna anestetyków lokalnych
Budowa ogólna leków znieczulających miejscowo jest przedstawiona na ryc. 8.

R1 C O C H2 n
Ryc. 8. Budowa ogólna anestetyków lokalnych

N R2

10.2.2. Mechanizm działania anestetyków lokalnych
Mechanizm działania leków miejscowo znieczulających polega na zamykaniu kanału sodowego. Istnieją dwie teorie, wyjaśniające to zjawisko :
45

1. teoria fizyko-chemiczna – według tej teorii chlorowodorek anestetyku dysocjuje na kation i część niezdysocjowaną z fragmentem lipidowym. Część niezdysocjowana przenika następnie przez błonę komórkową i rozciąga się niej blokując kanały sodowe 2. teoria receptorowa – zakłada ona istnienie swoistego receptora, z którym łączy się, powstający w wyniku dysocjacji, kation, co w efekcie prowadzi do zamknięcia kanału sodowego

10.3. PODZIAŁ ANESTETYKÓW LOKALNYCH 10.3.1. Podział ze względu na czas działania
Ze względu na czas działania środki znieczulające miejscowo mo na podzielić na : 1. środki krótko działające (poni ej 60 minut) : prokaina, chloroprokaina 2. środki średnio długo działające (60 – 120 minut) : lidokaina, mepiwakaina, prilokaina 3. środki długo działające : tetrakaina, cinchokaina, bupiwakaina, etidokaina

10.3.2. Podział ze względu na budowę chemiczną
Ze względu na budowę chemiczną środki znieczulające miejscowo mo na podzielić na : 1. estry – są rozkładane w osoczu przez esterazy osoczowe i działają stosunkowo krótko ; dzielimy je na : • estry kwasu benzoesowego : kokaina • estry kwasu p-aminobenzoesowego : prokaina, chloroprokaina, tetrakaina 2. amidy – są metabolizowane w wątrobie, a ich czas działania jest dłu szy ni czas działania estrów ; dzielimy je na : • pochodne chinoliny : cinchokaina • pochodne ksylidyny : lidokaina, mepiwakaina, bupiwakaina, etidokaina

10.4. CHARAKTERYSTYKA WYBRANYCH ANESTETYKÓW LOKALNYCH 10.4.1. Kokaina
Kokaina jest jedynym naturalnym środkiem znieczulającym miejscowo. Została ona wyodrębniona z liści krasnodrzewu peruwiańskiego (Erythroxylon coca) i E. truxillense. Obecnie kokaina jest stosowana wyłącznie do znieczulenia powierzchniowego błon śluzowych gardła, krtani, oka i błony bębenkowej. Stosuje się ją w stę eniach : • w okulistyce – 1-3% (wy sze stę enia powodują owrzodzenie rogówki) • na błony śluzowe – 5-10% • na błonę bębenkową ucha – 20% Maksymalna dawka całkowita wynosi 50 mg na dobę. Uzale nienie psychiczne od kokainy, wynikające z działania ogólnego nosi nazwę kokainizmu. Objawy kokainizmu są następujące : • pobudzenie układu współczulnego przez hamowanie wchłaniania zwrotnego noradrenaliny ze szczeliny synaptycznej, co powoduje przede wszystkim obkurczenie naczyń • pobudzenie ośrodkowe – dochodzi do wyłączenia ośrodków samokontroli, wzmo enia samopoczucia, zniesienia uczucia zmęczenia, braku reakcji na przykre bodźce ; pacjent jest w stanie euforii – błogostanu z pobudzeniem ; niekiedy dołączają się omamy, poszerzenie źrenic, wytrzeszcz gałek ocznych.

46

10.4.2. Prokaina (Polokaina)
Prokaina jest związkiem mało toksycznym, poniewa ulega szybkiej hydrolizie pod wpływem cholinoesterazy osoczowej. Produkty jej rozpadu mają właściwości alergogenne, a tak e hamują działanie sulfonamidów. Prokaina nie przenika przez błony śluzowe i dlatego nie nadaje się do znieczulenia powierzchniowego. Środek ten rozszerza naczynia krwionośne, dlatego nale y ją podawać łącznie ze środkami obkurczającymi naczynia, np. z adrenaliną. Małe objętości 0,5% roztworu prokainy mogą być podawane do naczyń w celu zniesienia ich skurczu. Obecnie lek ten ma ograniczone zastosowanie, ale nadal jest u ywany jako analgetyk łącznie z antybiotykami (penicylina prokainowa). Początek znieczulenia występuje po 5 minutach i utrzymuje się przez około 45 minut. Adrenalina przedłu a czas działania prokainy do 1,5 godziny. Maksymalna dawka wynosi 20 mg/ kg m.c., co stanowi około1000 mg na dobę. Prokainę stosuje się w stę eniach : • w znieczuleniu infiltracyjnym – 0,25-0,5% ; adrenalina 1:200000 • w znieczuleniu przewodowym – 1-2% ; adrenalina 1:50000 – 1:100000 Amid prokainy – prokainamid jest stosowany jako lek przeciwarytmiczny.

10.4.3. Tetrakaina
Tetrakaina posiada długi łańcuch grup CH2, z którym związana jest jej du a toksyczność ogólna. Ma ona działanie 10 razy silniejsze od prokainy i działa od niej 2 razy dłu ej. Tetrakaina rozszerza naczynia krwionośne. Jest nietrwała i dlatego jest przygotowywana ex tempore. Mo e być stosowana nasiękowo i przewodowo. Obecnie tetrakaina jest stosowana tylko powierzchniowo, w stę eniach : • w okulistyce – 0,5-1% • w laryngologii – 0,5-2% • w urologii – 0,2-0,5% Maksymalna dawka tetrakainy wynosi 20 mg na dobę.

10.4.4. Lidokaina (Lignokaina, Ksylokaina)
Lidokaina jest najczęściej stosowanym środkiem miejscowo znieczulającym. Jest ona bardzo trwała i mo e być kilkakrotnie wyjaławiana. Nie jest rozkładana przez kwasy i zasady. Działa szybko i długo – przez około 1 godzinę, po zastosowaniu lidokainy łącznie z adrenaliną (1:200000) czas jej działania wydłu a się do 2 godzin. W roztworach 0,5% toksyczność lidokainy jest podobna do toksyczności prokainy. Lidokainę stosuje się w stę eniach : • w znieczuleniu powierzchniowym – 2-4% (w aerozolu – 10%) ; roztwór dla bezpieczeństwa jest zabarwiony na czerwono • w znieczuleniu infiltracyjnym – 0,25-0,5% ; adrenalina 1:200000 • w znieczuleniu przewodowym – 1-2% ; adrenalina 1:100000 • w znieczuleniu zewnątrzoponowym – 1,5-2% razem z adrenaliną • w znieczuleniu podpajęczynówkowym – 5% bez adrenaliny Dawka bezpieczna lidokainy wynosi 200 mg bez dodatku adrenaliny lub 500 mg z adrenaliną. Lidokaina posiada tak e szybkie działanie antyarytmiczne, które jest wynikiem bardzo szybkiej dystrybucji do mięśnia sercowego. Bezpośredniemu działaniu lidokainy na ogniska ektopowe nie towarzyszy zmniejszenie przewodnictwa prawidłowych impulsów. W dawce 1 mg/ kg m.c., czyli w stę eniu 2-5 g/ ml osocza, lidokaina nie zmienia kurczliwości mięśnia sercowego, oporu naczyniowego oraz ciśnienia tętniczego.

10.4.5. Prilokaina
Prilokaina jest bardziej stabilna i mniej toksyczna od lidokainy. Mo e ona być przyczyną wystąpienia methemoglobinemii, dlatego nie powinna być podawana równocześnie z innymi środkami powodującymi methemoglobinemię.
47

10.4.6. Bupiwakaina
Bupiwakaina ma działanie 4 razy silniejsze od lidokainy, ale jest od niej bardziej toksyczna. Środek ten mo e być wielokrotnie wyjaławiany. Czas działania bupiwakainy wynosi do 20 godzin. Lek dość silnie wią e się z białkami. Bupiwakaina jest stosowana w stę eniu 0,5%. W stę eniach mniejszych jest stosowana w poło nictwie. Wyłącza ona czucie bólu, ale nie znosi nadczynności ruchowej, dzięki czemu mo e być prowadzona akcja porodowa. Bupiwakaina jest tak e stosowana w znieczuleniu ciągłym (przez cewnik w kanale kręgowym) w zwalczaniu bólu pooperacyjnego.

10.4.7. Mepiwakaina
Mepiwakaina jest środkiem o nieco mniejszej toksyczności ni lidokaina, chocia czas jej działania jest dłu szy.

10.4.8. Etidokaina
Etidokaina charakteryzuje się du ą rozpuszczalnością w tłuszczach i prawie całkowitym wiązaniem z białkami, dlatego najdłu ej ze wszystkich anestetyków lokalnych przebywa w organizmie. Środek ten ma dość du ą toksyczność. Etidokaina powoduje wcześniejszy i dłu ej się utrzymujący blok motoryczny w porównaniu z blokiem czuciowym, dlatego nie nadaje się do znieczulania w poło nictwie. Roztwory 0,5% etidokainy powodują upośledzenie czuciowe połączone z wyłączeniem ruchowym.

10.4.9. Cinchokaina
Cinchokaina jest najsilniejszym anestetykiem lokalnym. Jej toksyczność jest podobna do toksyczności kokainy i dlatego lek ten jest stosowany wyłącznie w znieczuleniu powierzchniowym. Cinchokaina silnie rozszerza naczynia krwionośne dlatego stosuje się ją razem z adrenaliną. Czas działania tego środka wynosi 3 godziny, a w przypadku stosowania cinchokainy łącznie z adrenaliną ulega wydłu eniu do 4 godzin.

10.4.10. Artikaina
Artikaina jest lekiem amidowym z grupy tiofenów. Charakteryzuje ją bardzo szybki początek działania, który występuje ju po około 1-3 minuty. Maksymalne znieczulenie osiąga się po 5 minutach. Czas działania artikainy wynosi 45 minut.

10.5. ŚRODKI OBKURCZAJĄCE NACZYNIA KRWIONOŚNE
Środki obkurczające naczynia krwionośne stosowane łącznie ze środkami znieczulającymi miejscowo to przede wszystkim aminy sympatykomimetyczne. Stosuje się je w celu : 1. zmniejszenia absorpcji leku z miejsca podania i osłabienia jego stę enia w osoczu, co powoduje zmniejszenie ryzyka wystąpienia objawów toksycznych 2. przedłu enia działania anestetycznego przez opóźnianie wchłaniania 3. zmniejszenia krwawienia Do środków obkurczających naczynia krwionośne dodawanych do anestetyków lokalnych nale ą przede wszystkim : • adrenalina – nie podaje się jej : w znieczuleniu rdzeniowym
48

• • • •

w okulistyce w znieczulaniu miejsc zaopatrzonych w naczynia końcowe (palce, prącie), poniewa środki te mogą powodować niedokrwienie i martwicę tych części ciała Adrenalinę w znieczuleniu nasiękowym stosuje się na ogół w rozcieńczeniu 1:200000, a w stomatologii w rozcieńczeniu 1:80000, 1:100000. Nale y zaznaczyć, i roztwór adrenaliny jest silnie kwaśny i powoduje spadek pH środowiska, przez co opóźnia czas wystąpienia znieczulenia (czas potrzebny na uwolnienie zasady). korbadryna – maksymalna dawka wynosi 10 mg ; 1% roztwór korbadryny odpowiada 0,1% roztworowi adrenaliny noradrenalina fenylefryna ornipresyna – jest to syntetyczna pochodna wazopresyny, pozbawiona wpływu antydiuretycznego ; maksymalna dawka ornipresyny wynosi 2,5 j.m./ ml.

Adrenalina, noradrenalina, korbadryna i fenylefryna mają działanie sympatykomimetyczne i w czasie ich stosowania nale y uwa ać, aby nie przekraczać dawek tych leków u osób z nadciśnieniem, nadczynnością tarczycy i zaburzeniami rytmu serca.

10.6. DZIAŁANIA UBOCZNE ANESTETYKÓW LOKALNYCH
Działania uboczne anestetyków lokalnych mo na podzielić na : 1. reakcje alergiczne (uczulenia) – ich występowanie jest spowodowane przez produkty hydrolizy estrów – pochodnych kwasu p-aminobenzoesowego ; pochodne amidowe rzadko wywołują uczulenia 2. objawy ośrodkowe – mają one charakter dwufazowy : • działanie pobudzające, które występuje początkowo dotyczy zarówno kory mózgowej, jak i rdzenia przedłu onego : objawy ze strony kory mózgowej : pacjent jest pobudzony, niespokojny, zdezorientowany, jego mowa jest bełkotliwa, dochodzi do drętwienia języka (objaw stosunkowo swoisty, niepokojący lekarza) objawy ze strony rdzenia przedłu onego są związane z : ośrodkiem naczyniowo-ruchowym : wzrost ciśnienia tętniczego i akcji serca ośrodkiem oddechowym : wzrost częstości oddychania ośrodkiem wymiotnym : nudności, wymioty • działanie depresyjne występuje po dłu szym czasie i równie dotyczy kory mózgowej i rdzenia przedłu onego : objawy ze strony kory mózgowej : utrata świadomości objawy ze strony rdzenia przedłu onego – pora enie wa nych dla ycia ośrodków dające w efekcie : obni enie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardię, zanik tętna, utratę przytomności, szybki, płytki oddech, ustanie oddychania 3. objawy ze strony układu krą enia – są one związane z początkowym pobudzeniem, a następnie depresją ośrodka sercowo-naczyniowego ; w efekcie tych działań mo e dojść do omdlenia w wyniku zapaści krą eniowej, wystąpienia bradykardii, rozszerzenia ło yska naczyniowego 4. objawy ró ne : • objawy psychoruchowe • objawy wywoływane stosowaniem środków obkurczających naczynia : bladość, potliwość, uczucie kołatania serca, częstoskurcz

49

10.7. NIETYPOWE ZJAWISKA W PRZEBIEGU ZNIECZULENIA MIEJSCOWEGO
W przebiegu znieczulenia miejscowego mogą wystąpić dwa nietypowe zjawiska : 1. blok ró nicowy 2. blok Wedensky’ego

10.7.1. Blok ró nicowy
Blok ró nicowy polega na tym, i pacjent nie czuje bólu, ale odczuwa dotyk, który interpretuje jako ból. Jest to spowodowane ró ną grubością włókien nerwowych. Po wystąpieniu bloku ró nicowego nale y przejść do znieczulenia ogólnego.

10.7.2. Blok Wedensky’ego
Blok Wedensky’ego polega na tym, i pacjent nie reaguje na pojedyncze bodźce (ukłucie szpilką), ale reaguje na bodźce ciągłe (cięcie no em). Jest to spowodowane tym, i za mało anestetyku przeniknęło do włókna nerwowego. Nale y wówczas poczekać, aby środek znieczulający osiągnął wy sze stę enie, które zahamuje reakcję chorego na bodźce ciągłe .

11. LEKI PSYCHOTROPOWE
11.1. PODZIAŁ LEKÓW PSYCHOTROPOWYCH
Leki psychotropowe dzieli się na : 1. Leki przeciwlękowe (leki anksjolityczne, ataraktyczne, trankwilizatory małe) – ich działanie w psychozach ma wyłącznie objawowy charakter ; leki te nie działają przyczynowo. 2. Leki przeciwpsychotyczne (leki neuroleptyczne, trankwilizatory du e) – znoszą one objawy osiowe i wytwórcze, działając bardziej przyczynowo. 3. Leki przeciwdepresyjne (leki tymoleptyczne, tymoanaleptyczne) – są to leki poprawiające nastrój. 4. Narkotyczne leki przeciwbólowe 5. Leki nasenne 6. Leki przeciwpadaczkowe 7. Leki psychostymulujące (cerebroenergizery, nootropy) 8. Związki psychodysleptyczne, np. amfetamina, LSD, meskalina Leki psychotropowe w wę szym znaczeniu, z ukierunkowanym działaniem w określonych zaburzeniach, które mają największe znaczenie spośród wy ej wymienionych grup leków to : • leki przeciwlękowe (anksjolityczne) • leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyczne) • leki przeciwdepresyjne Leki te nie działają silnie nasennie i nie zaburzają tak łatwo świadomości.

11.2. LEKI NEUROLEPTYCZNE (LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE)
Leki neuroleptyczne dzielą się na 10 grup, ale znaczenie kliniczne mają tylko cztery spośród nich : 1. pochodne fenotiazyny 2. pochodne butyrofenonu 3. pochodne tioksantenu 4. pochodne benzamidu
50

Istotą działania większości tych leków jest działanie dopaminolityczne. Niestety, z powodu tego działania leki te powodują równie wiele objawów niepo ądanych. Poni ej omówione zostaną najczęściej stosowane pochodne fenotiazyny.

11.2.1. Pochodne fenotiazyny
Pochodne fenotiazyny są najstarszą i najliczniejszą grupą neuroleptyków. Mechanizm ich działania polega na blokowaniu receptorów adrenergicznych i dopaminergicznych w CUN, a zwłaszcza w układzie mezolimbicznym, co daje w efekcie blok przewodnictwa w synapsach dopaminergicznych. Blokowanie receptorów dopaminergicznych w układzie pozapiramidowym (nigrostrialnym) przez tą grupę leków prowadzi do parkinsonizmu polekowego. Pochodne fenotiazyny hamują tak e cyklazę adenylową (nale y zaznaczyć, e receptor D2 jest niezale ny od cyklazy adenylowej). Poprzez swoje działanie antypsychotyczne pochodne fenotiazyny znoszą objawy osiowe (rozszczep osobowości, stępienie uczuciowe, autyzm) oraz objawy wytwórcze (omamy i urojenia) psychoz. Leki te są metabolizowane w wątrobie i wydalane przez nerki. Pochodne fenotiazyny mo na podzielić na : 1. Pochodne alifatyczne – łańcuch boczny tych leków stanowią proste pochodne alifatyczne. Leki tej grupy mają działanie uspokajające i dają najwięcej objawów ubocznych ze strony układu autonomicznego. Są one najczęściej stosowanymi lekami spośród pochodnych fenotiazyny. Leki te dają stosunkowo du o objawów ubocznych. Prawie wszystkie pochodne alifatyczne mają działanie sedacyjne, co jest cechą wyró niającą je spośród innych pochodnych fenotiazyny. Do leków tej grupy nale ą : • chlorpromazyna (Fenactil) • lewomepromazyna (Tisercin) • promazyna • prometazyna • trifluoropromazyna Pochodne alifatyczne stosuje się : • w schizofrenii i innych psychozach endogennych • w stanach maniakalnych • w premedykacji jako : leki przeciwwymiotne leki przeciwhistaminowe leki hipotermiczne – leki te same w sobie nie wywołują hipotermii, ale powodują, e temperatura ciała obni a się do temperatury otoczenia ; nie jest to więc działanie hipotermiczne w całym tego słowa znaczeniu ; zjawisko obni ania temperatury ciała do temperatury otoczenia jest szczególnie dobrze widoczne w zatruciach tymi lekami Pochodne alifatyczne wykazują ró norodne interakcje : potęgują działanie alkoholu, środków przeciwbólowych, nasennych, narkotycznych. Działając α–adrenolitycznie leki te mogą wywoływać ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego krwi, które mogą nawet prowadzić do zapaści ortostatycznej. Głównym objawem zatrucia pochodnymi alifatycznymi jest hipotonia tętnicza. 1. Pochodne piperydynowe – łańcuch boczny tych leków zawiera piperydynę. Leki te działają słabo neuroleptycznie, są bardzo zró nicowane między sobą i wywołują niewiele objawów ubocznych. Działają one łagodnie uspokajająco, antypsychotycznie. Najsilniej ze wszystkich neuroleptyków działają cholinolitycznie, co jest cechą odró niającą je od innych pochodnych fenotiazyny. Z powodu silnego działania cholinolitycznego leki te najrzadziej ze wszystkich pochodnych fenotiazyny wywołują parkinsonizm polekowy ale toxic na serce i retinopatia! Do leków tej grupy nale ą : • tiorydazyna • mepazyna
51

• perymetazyna Pochodne piperydynowe mają zastosowanie w leczeniu psychoz wieku starczego. 1. Pochodne piperazynowe - łańcuch boczny tych leków zawiera piperazynę. Leki tej grupy są neuroleptykami silnie działającymi. Ich cechą charakterystyczną, wyró niającą tą grupę spośród innych pochodnych fenotiazyny, jest działanie aktywizujące. Pochodne piperazynowe dają najwięcej ze wszystkich neuroleptyków objawów ubocznych ze strony układu pozapiramidowego. Do leków tej grupy nale ą : • flufenazyna • perfenazyna • perazyna • trójfenazyna Leki tej grupy znalazły zastosowanie w leczeniu schizofrenii i innych psychoz. Objawy uboczne pochodnych fenotiazyny mo na podzielić na : 1. Objawy neurologiczne : • polekowy zespół Parkinsona – wynika on z działania dopaminolitycznego tych leków i występuje w postaci zespołu hipertoniczno-hipokinetycznego. W przebiegu tego zespołu dochodzi do wzmo enia napięcia mięśni szkieletowych o typie “koła zębatego” z jednoczesnym wzmo eniem mimiki, spowolnienia ruchowego, maskowatości twarzy, dr enia mięśniowego (występuje najczęściej po pochodnych piperazynowych, a najrzadziej po pochodnych piperydynowych). W leczeniu polekowego zespołu Parkinsona stosuje się wyłącznie parasympatykolityki, np. biperydynę (Akineton). • zespół dyskinetyczny – jest to dość częsty objaw uboczny, charakteryzujący się napadowymi ruchami głowy, mięśni, rąk, języka. W leczeniu tego zespołu stosuje się leki przeciwparkinsonowe. • akatyzja – charakteryzuje się przymusowym niepokojem ruchowym – niemo nością usiedzenia w jednym miejscu. Akatyzja występuje równolegle z innym objawem – tasykinezją, którą charakteryzuje przymus przebierania nogami. W leczeniu tych objawów stosuje się leki przeciwparkinsonowe. • napady drgawkowe – są one związane z tym, i neuroleptyki obni ają próg pobudliwości drgawkowej. Dlatego bardzo ostro nie powinno się je stosować u alkoholików, u których stosunkowo często występuje padaczka pourazowa. Napady drgawkowe występują tak e jako wynik zbyt szybkiego zwiększania dawek pochodnych fenotiazyny, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia. • zahamowanie i senność – występują zwłaszcza po stosowaniu pochodnych alifatycznych • pobudzenie, aktywizacja - występują zwłaszcza po stosowaniu pochodnych piperazynowych • ośrodkowy zespół cholinolityczny, który rzadko występuje w wyniku stosowania dawek terapeutycznych, natomiast zdecydowanie częściej pojawia się po przedawkowaniu pochodnych fenotiazyny i w zatruciu tymi lekami 2. Objawy psychiczne Celem podawania neuroleptyków jest zmiana stanu psychicznego pacjenta. Niestety, niekiedy w trakcie stosowania tych leków dochodzi do wystąpienia niepo ądanych objawów psychicznych w postaci : • nadmiernego zahamowania ruchowego i senności (po pochodnych alifatycznych) • niepokoju ruchowego i bezsenności (po pochodnych piperazynowych) • • ośrodkowego zespołu cholinolitycznego, w przebiegu którego mo e dojść do zaburzeń przytomności i majaczenia • objawów depresji (po pochodnych alifatycznych)
52

Objawy ze strony układu pokarmowego : • nudności – pojawiają się stosunkowo często • wymioty pojawiają się bardzo rzadko, poniewa neuroleptyki hamują ośrodek wymiotny • zaparcia i atonia jelit – są to objawy występujące po lekach, które mają działanie cholinolityczne • działanie wrzodotwórcze (chlorpromazyna – Fenactil) • działanie przeciwwrzodotwórcze – mają je leki działające cholinolitycznie, np. tiorydazyna • ółtaczka o charakterze zaporowym spowodowana skurczem przewodów ółciowych o charakterze uczuleniowym ; objaw ten zdarza się bardzo rzadko, ale ma bardzo cię ki przebieg Objawy ze strony układu wydzielania wewnętrznego – objawy te są związane z dopaminolitycznym działaniem pochodnych fenotiazyny. W wyniku blokady receptorów dopaminergicznych w podwzgórzu podwy sza się poziom prolaktyny, co przede wszystkim powoduje mlekotok, a znacznie rzadziej zaburzenia miesiączkowania oraz ginekomastię i obni enie libido u mę czyzn. U kobiet po długotrwałym stosowaniu tych leków mogą pojawić się objawy wirylizacji. Objawy skórne – mogą pojawić się wzmo one reakcje skórne po nasłonecznieniu (fotosensybilizacja), w postaci swędzących wysypek. Zmiany pigmentacyjne – pojawiają się głównie po Fenactilu i tiorydazynie i polegają na odkładaniu się pigmentu w rogówce i siatkówce oka. U 1% chorych leczonych du ymi dawkami mogą pojawić się przebarwienia skóry. Objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego : • ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego, występujące zwłaszcza po pierwszych dawkach leków i wynikające przede wszystkim z działania cholinolitycznego tych środków • zaburzenia rytmu serca, występujące po długotrwałym leczeniu, wynikające równie z cholinolitycznego działania tych środków Objawy ze strony szpiku kostnego – pochodne fenotiazyny charakteryzują się słabą mielotoksycznością, ale czasami mogą powodować : • uszkodzenie toksyczne lub uczuleniowe szpiku, powodujące agranulocytozę i leukopenię • eozynofilię Wpływ na krzepliwość krwi – pochodne fenotiazyny rzadko mogą powodować spadek krzepliwości krwi, który mo e być przyczyną krwotoków. Złośliwy zespół poneuroleptyczny – jest on najgroźniejszym powikłaniem po stosowaniu neuroleptyków. Charakteryzuje się on występowaniem trzech grup objawów. Są to : • ró ne zaburzenia wegetatywne : zaburzenia termoregulacji, ciśnienia tętniczego, akcji serca, nietrzymanie moczu • zaburzenia ruchowe – początkowo mo e wystąpić pobudzenie, a później stupor, a do katalepsji • • • zaburzenia świadomości – od przymglenia, a do śpiączki Wykładnikami biochemicznymi złośliwego zespołu poneuroleptycznego są : • podwy szone stę enie CPK
53

leukocytoza

Przeciwwskazania do stosowania pochodnych fenotiazyny to : 1. stany depresyjne ; w niektórych depresjach, np. przebiegających z du ym pobudzeniem, doraźnie stosuje się neuroleptyki 2. zespół Parkinsona ; mo na stosować tylko te neuroleptyki, które mają działanie cholinolityczne 3. padaczka ; je eli istnieje konieczność stosowania neuroleptyków, to tylko pod osłoną leków przeciwpadaczkowych 4. uszkodzenie wątroby i nerek – jest to raczej wskazanie do redukcji dawki 5. powa ne zaburzenia krą enia 6. choroby układu krwiotwórczego 7. cią a

11.2.2. Inne leki neuroleptyczne
Inne neuroleptyki często stosowane w leczeniu to : 1. Sulpiryd (Dogmatil, Dolmatil) – jest to pochodna benzamidu. Nie wywołuje on parkinsonizmu polekowego, poniewa jest specyficznym antagonistą postsynaptycznego receptora D2. Lek ten wpływa tak e na presynaptyczny receptor autoinhibicyjny D2, co odró nia go od innych neuroleptyków. 2. Loksapina – jest to trójpierścieniowa dibenzoksepina. Lek ten charakteryzuje się du o wolniejszym (do 4 tygodni) początkiem działania od innych leków przeciwpsychotycznych. 3. Klozapina – jest to pochodna dibenzoazepiny. Ma ona potencjalnie du e działanie toksyczne na szpik – efekt mielotoksyczny występuje u 2% pacjentów leczonych tym lekiem. Klozapina powinna być stosowana jako neuroleptyk drugiego rzutu w terapii schizofrenii opornej na leczenie. Zatrucia występujące po stosowaniu klozapiny wynikają z tego, e jej współczynnik terapeutyczny jest niewielki, dlatego nawet za ycie 2-3-krotnej dawki terapeutycznej mo e wywołać objawy zatrucia. Zatrucie klozapiną charakteryzuje się spadkiem ciśnienia tętniczego, ślinotokiem oraz zaburzeniami termoregulacji. Brak jest specyficznego leczenia tego zatrucia. Klozapina charakteryzuje się tym, i w niewielkim stopniu wpływa na układ dopaminergiczny, dlatego wywołuje ona mniej objawów niepo ądanych ze strony układu pozapiramidowego, ni konwencjonalne neuroleptyki (klozapina chętniej łączy się z receptorem D1, ni z receptorem D2, a tak e receptorem D4). Klozapina zalecana jest jedynie tym chorym, którzy nie reagują na standardowe leki lub tym, którzy cierpią z powodu niepo ądanych efektów neurologicznych po lekach standardowych.

12. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
12.1. WSTĘP I PODZIAŁ DEPRESJI
Depresja jest to chorobliwe przygnębienie i zahamowanie czynności yciowych, stan zniechęcenia, apatii. W przebiegu depresji często występuje zubo enie ycia uczuciowego, brak zainteresowań, zobojętnienie. Depresje dzielimy na : 1. depresje egzogenne, które są uwarunkowane czynnikami zewnętrznymi, np. śmiercią bliskiej osoby ; siła tego typu depresji maleje z czasem 2. depresje endogenne, które nie są związane z czynnikami zewnętrznymi, ale mogą być przez te czynniki indukowane ; depresje endogenne dzieli się na : • choroby afektywne jednobiegunowe, związane wyłącznie z epizodami depresji • choroby afektywne dwubiegunowe, w których epizody depresji są przeplatane epizodami manii (choroba maniakalno-depresyjna)
54

W leczeniu depresji mo na stosować leki działające wyłącznie objawowo, np. benzodiazepiny (lekiem z tej grupy zalecanym w przypadku lęku jest alprazolam). Leki te są skuteczne w depresjach nerwicowych i obni ają lęk u chorych z depresją endogenną. Inne środki działające wyłącznie objawowo w depresjach to amfetamina i jej pochodne (nie są one stosowane jako leki, mają znaczenie tylko toksykologiczne), neuroleptyki, które działają sedatywnie i przeciwurojeniowo w psychotycznych formach depresji endogennej. Obraz kliniczny depresji endogennej (melancholii) charakteryzuje : • obni enie nastroju, samopoczucia i samooceny • obni enie aktywności psychicznej i ruchowej – spowolnienie ruchowe i słowne ; pacjent mówi wolno, z trudem ; chorzy nie zawsze ujawniają tendencje samobójcze oraz próby ich realizacji • lęk – nie jest to objaw stały ; depresję przebiegającą z silnym lękiem określa się jako depresję agitowaną Objawy depresji mogą być tak e wtórne do innych zaburzeń, takich jak schizofrenia czy zespół psychoorganiczny. Nie wszyscy pacjenci z objawami depresji wymagają leczenia lekami przeciwdepresyjnymi. Nale y zaznaczyć, i osoby w głębokiej, skrajnej depresji nie są zdolne do popełnienia samobójstwa, poniewa są one dalece osłabione psychoruchowo i nie są zdolne do wykonywania jakichkolwiek działań. W trakcie leczenia depresji lekami przeciwdepresyjnymi istnieje niebezpieczny moment, gdy stan kliniczny chorego poprawia się i wówczas jest on najbardziej podatny i zdolny do popełnienia samobójstwa. Pacjent nie jest wówczas jeszcze wyleczony, natomiast jego zahamowanie psychoruchowe nie jest ju na tyle du e i jest on zdolny do wykonywania określonych działań i czynności. W przypadku depresji przebiegającej z du ym lękiem mo e być konieczne dołączenie do leczenia przeciwdepresyjnego leczenia neuroleptykami, głównie tymi, które mają wyraźne działanie sedatywne (mo na tak e dołączyć lek z grupy leków ataraktycznych). Mo na tak e spotkać się z pacjentami, u których występują choroby mieszane, składające się zarówno z elementów schizofrenii, jak i depresji. Konieczne jest wówczas zastosowanie leczenia kombinowanego. Mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych polega przede wszystkim na modulacji przekaźnictwa noradrenergicznego.

12.2. PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH
Leki przeciwdepresyjne mo na podzielić na : 1. leki typowe • inhibitory wychwytu amin • inhibitory monoaminooksydazy (MAO) – powodują one wzrost stę enia amin w szczelinie synaptycznej 2. leki nietypowe – leki te nie wpływają na wychwyt zwrotny amin, ani nie są inhibitorami MAO 3. leki potencjalne Poni ej zostaną omówione inhibitory wychwytu amin oraz inhibitory wychwytu serotoniny.

12.3. INHIBITORY WYCHWYTU AMIN
Leki te blokują wtórny wychwyt noradrenaliny (nortryptylina, dyzypramina) oraz serotoniny (amitryptylina, imipramina, klomipramina), przez co powodują nasilenie neurotransmisji. Inhibitory wychwytu amin mogą tak e blokować postsynaptyczne receptory dla noradrenaliny i serotoniny, powodując hamowanie neurotransmisji. Dlatego końcowy efekt działania tej grupy leków jest wypadkową obydwu powy szych działań. Inhibitory wychwytu amin mo na podzielić na : 1. leki trójcykliczne
55

2. leki dwucykliczne leki czterocykliczne

12.3.1. Leki trójcykliczne
Leki trójcykliczne stanowią największą grupę leków przeciwdepresyjnych. Wśród tych leków istnieje mo liwość dobrania takiego leku, który będzie pasował do obrazu klinicznego depresji u danego pacjenta, np. : • imipramina i amitryptylina działają bardzo silnie aktywizująco, stąd będą skuteczne w cię kich postaciach depresji z zahamowaniem psychoruchowym • doksepina będzie bardzo skuteczna u pacjentów z depresją przebiegającą ze znacznym pobudzeniem, poniewa lek ten ma, oprócz działania przeciwdepresyjnego, wyraźne działanie sedatywne ; doksepina jest tak e często stosowana w przypadkach stanów pobudzenia u alkoholików, np. przy objawach abstynencyjnych, w delirium Przykładami przeciwdepresyjnych leków trójcyklicznych są : • imipramina • amitryptylina • chlorimipramina • dibenzepina • doksepina • noksyptylina • nortryptylina z czym są one nara one na działania niepo ądane po podaniu standardowych dawek. Inne cechy przeciwdepresyjnych leków trójcyklicznych to : • odpowiedź na leczenie po 3 tygodniach stosowania • słaba skuteczność w leczeniu depresji z urojeniami • aby działanie tych leków było skuteczne, nale y je stosować przez kilka miesięcy • podawanie leku raz dziennie, przed snem, jest tak samo skuteczne, jak stosowanie go w dawkach podzielonych ; obecnie leki przeciwdepresyjne bywają stosowane w preparatach typu prolongatum, np. w iniekcjach – jedna iniekcja domięśniowo na cztery tygodnie Objawy niepo ądane leków trójcyklicznych to : 1. działanie cholinolityczne w postaci ośrodkowego i obwodowego zespołu cholinolitycznego, które charakteryzują się uczuciem suchości w jamie ustnej, zaburzeniami akomodacji, występowaniem zaparć i utrudnionym oddawaniem moczu 2. nadmierna sedacja chorego 3. mo liwość torowania napadów padaczkowych 4. nudności 5. powikłania psychiatryczne w postaci hipomanii, którą charakteryzuje chorobliwie podwy szony nastrój (podejmowanie zbędnych podró y, wtrącanie się do nie swoich spraw, łatwe nawiązywanie licznych, przypadkowych znajomości) oraz splątanie 6. objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego – jest to najgroźniejsze działanie niepo ądane leków trójcyklicznych. Podczas stosowania standardowych dawek leków jest to objaw rzadki, natomiast po przedawkowaniu, np. w próbach samobójczych, nale y się obawiać wpływu tych leków na układ krą enia. Leki te mogą : • wydłu ać odstęp QT i powodować spłaszczenie załamka T • wywoływać zaburzenia przewodnictwa • powodować częstoskurcze komorowe, a tak e migotanie komór • wywoływać podciśnienie ortostatyczne • powodować wzrost ryzyka śmierci nagłej
56

• •

pozapiramidowe ek ten został wycofany z powodu wywoływania zespołu Guillaina-Barrego

12.4. INHIBITORY WYCHWYTU SEROTONINY SELEKTYWNE! – SSRI
Inhibitory wychwytu serotoniny są stosunkowo nową grupą leków. Przykładami leków z tej grupy są : • fluwoksamina (Faverin) – jest to lek selektywnie blokujący wychwyt zwrotny serotoniny. Fluwoksamina ma słabe działanie sedatywne, cholinolityczne i kardiotoksyczne. Lek ten stosunkowo często powoduje nudności, wymioty i drgawki. • fluoksetyna (Prozac) – jest to inhibitor wychwytu serotoniny, nie posiadający działania sedatywnego, o słabym działaniu na układ sercowo-naczyniowy. Stosunkowo często lek ten wywołuje nudności. Fluoksetyna ma niezbyt silne działanie i dlatego jest skuteczna u pacjentów z niezbyt głęboką depresją. Metabolit fluoksetyny – norfluoksetyna długo utrzymuje się w ustroju. U pacjentów leczonych fluoksetyną, przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami MAO, konieczna jest co najmniej 5 tygodniowa przerwa. • sertralina (Lustral) i paroksetyna (Seroxat) – są to leki hamujące doneuronalny wychwyt serotoniny. Leki te mają skuteczność podobną do fluwoksaminy i fluoksetyny, ale dość często wywołują nudności i wymioty. Sertralina i paroksetyna mają słabe działanie cholinolityczne i kardiotoksyczne.

57

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful