Treatment of Hepatitis B Chronic:

who to treat, when to treat, when to stop

Div of Gastroenterohepatology
Dept of Internal Medicine
Hasan Sadikin Hospital
Muhammad Begawan Bestari
Steps Along the Way to Achieving
Long-term Goals of Treatment
On-treatment
HBV DNA suppression
HBsAg decline
Good long-term clinical outcomes
( HCC / cirrhosis / survival)
Post-treatment
HBsAg clearance

Post-treatment
sustained HBV DNA suppression
HBeAg seroconversion
Telbivudine is not indicated to treat or prevent liver failure or HCC nor improve QOL or survival in patients with liver disease.
What proportion of your CHB patients are
HBeAg+?
A. <25%
B. 26%50%
C. 51%75%
D. >75%

Prevalence of HBeAg+ and HBeAg Disease

HBeAg HBeAg+ Unknown
51%
58%
59%
58%
46%
39%
41%
41%
3% 3%
0%
1%
0
20
40
60
80
100
Asia China Korea Taiwan
P
a
t
i
e
n
t
s
,

%

Wan M, et al. Hepatol Int. 2008;2:S184 (abstract PP-447)
In your HBeAg+ patients, at what HBV DNA level
do you typically start treatment?
A. 10
5
copies/mL (20,000 IU/mL)
B. 10
4
copies/mL (2000 IU/mL)
C. 10
3
copies/mL (200 IU/mL)
D. Depends on liver biopsy and Depends on ALT level
HBV DNA Level at Treatment Initiation
30%
10%
20%
16%
21%
27%
18%
29%
8%
13%
4%
5%
0
20
40
60
80
100
HBeAg+ HBeAg
P
a
t
i
e
n
t
s
,

%
(n = 635) (n = 273)
9 log
10
copies/mL
8 <9 log
10
copies/mL
7 <8 log
10
copies/mL
6 <7 log
10
copies/mL
5 <6 log
10
copies/mL
<5 log
10
copies/mL
Of the 2499 patients, 1965 (79%) were currently receiving treatment. Fewer HBeAg patients (65%) than
HBeAg+ patients (89%) were undergoing treatment.
Wan M, et al. Hepatol Int. 2008;2:S184 (abstract PP-447)
In your HBeAg+ patients, at what ALT level do you
typically start treatment?

A. 5 ULN
B. 2 ULN
C. 1.5 ULN
D. Depends on liver biopsy and HBV DNA level
ALT Level at Treatment Initiation
35%
50%
15%
0
20
40
60
80
100
P
a
t
i
e
n
t
s

(
%
)
HBeAg+
(n = 974)
HBeAg
(n = 495)
<2 ULN 25 ULN 5 ULN
ALT, IU/L
<2 ULN 25 ULN 5 ULN
ALT, IU/L
Of the 2499 patients, 1965 (79%) were currently receiving treatment. Fewer HBeAg patients (65%) than
HBeAg+ patients (89%) were undergoing treatment.
31%
47%
22%
0
20
40
60
80
100
Wan M, et al. Hepatol Int. 2008;2:S184 (abstract PP-447)
Bagaimana Kriteria Pengobatan
Hepatitis B Kronis?
Menurut Anda, kapan pengobatan diberikan?
A. Bila titer HBsAg sangat tinggi
B. Bila ALT tinggi melebihi 5 kali normal
C. Replikasi virus tinggi serta adanya peradangan hati
ditandai dengan HBV DNA dan ALT tinggi
D. Bila serologi HBeAg pasien positif tinggi
Panduan Pengobatan Hepatitis B Kronis
AASLD 2009
EASL 2009
APASL 2008

Semua panduan menyarankan pengobatan
bila terbukti adanya:
Replikasi virus tinggi ( HBV DNA tinggi )
Disertai peradangan hati yang ditandai dengan
ALT yang tinggi secara persisten atau
Melalui biopsi terjadi inflamasi/fibrosis hati

Rekomendasi Pengobatan Untuk Pasien HBeAg-Negatif di US
2007 AASLD Guidelines
Siapa yang diterapi?
HBV DNA > 20,000 IU/mL dan ALT
> 2 x ULN*
HBV DNA 2000 IU/mL dan ALT 1-
2 x ULN: pertimbangkan biopsi dan
terapi bila diperlukan
Jika usia > 40 tahun, ALT 1-2 x
ULN, atau riwayat kanker hati pada
keluarga: pertimbangkan biopsi;
terapi bila diperlukan
2006 US Algorithm
Siapa yang diterapi?
HBV DNA 2000 IU/mL dan ALT >
ULN*
Pertimbangkan biopsi jika ALT
normal dan usia > 35-40 tahun;
terapi bila sakit
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.
*ULN = 30 IU/mL untuk laki-laki 19 IU/mL untuk perempuan.
Panduan AASLD 2009
Anna S. F. Lok and Brian J. McMahon. HEPATOLOGY, Vol. 50, No. 3, 2009
Evaluasi Inisial:
1. Anamnesis dan pemeriksaan fisik
2. Riwayat keluarga penyakit hati, kanker hati
3. Pemeriksaan lab: darah perifer lengkap termasuk trombosit, panel hati,
prothrombin time
4. Tes replikasi HBV: HBeAg/anti-HBe, HBV DNA
5. Tes untuk menyingkirkan koinfeksi: anti-HCV, anti-HDV (pada negara
infeksi HDV tinggi), anti-HIV (pada kelompok tertentu)
6. Tes skrining kanker hati: AFP pada pasien risiko tinggi, USG
7. Pertimbangkan biopsi untuk menentukan derajat dan stadium penyakit
hati pada pasien yang memenuhi kriteria hepatitis kronis

Panduan AASLD 2009
Follow up untuk pasien yang tidak dipertimbangkan
untuk terapi; HBeAg+, HBV DNA > 20.000 IU/mL, dan
ALT normal:
ALT tiap 3-6 bulan, lebih sering bila ALT meningkat
Jika ALT 1-2x normal, cek ulang 1-3 bulan; pertimbangkan
biopsi bila usia > 40, ALT borderline atau meningkat ringan
pada pemeriksaan serial.
Pertimbangkan terapi bila biopsi menunjukkan inflamasi
sedang/berat atau fibrosis signifikan
Jika ALT > 2x normal untuk 3-6 bulan dan HBeAg+, HBV DNA
> 20.000 IU/mL, pertimbangkan biopsi dan terapi
Pertimbangkan skrining kanker hati untuk populasi yang sesuai
Anna S. F. Lok and Brian J. McMahon. HEPATOLOGY, Vol. 50, No. 3, 2009
Panduan AASLD 2009
Panduan AASLD 2009
Panduan EASL 2009
Indikasi terapi
Indikasi untuk HBeAg+ dan HBeAg-
pada umumnya sama, berdasarkan:
Kadar HBV DNA
ALT
Grade dan stage histologi
Panduan EASL 2009
Pertimbangkan terapi jika:
HBV DNA > 2000 IU/mL (10
4
kopi/mL) dan atau
ALT lebih dari normal dan
Biopsi menunjukkan sedang sampai berat
nekroinflamasi aktif dan atau fibrosis (minimal
A2 atau stage F2 pada METAVIR


Panduan EASL 2009
Monitor dan stop terapi pasien HBeAg+
Tujuan terapi:
Serokonversi HBe
Normalisasi ALT
HBV DNA < 2000 IU/mL (< 10
4
kopi/mL)
HBeAg dan anti-HBe dicek pada minggu ke 24
dan 48 terapi serta minggu ke 24 setelah
terapi
HBsAg dievaluasi pada bulan ke-6 setelah
serokonversi HBeAg jika HBV DNA tidak
terdeteksi
Panduan EASL 2009
Monitor dan stop terapi pasien HBeAg-
Monitor efektifitas dan keamanan selama 48
minggu terapi.
HBV DNA < 2000 IU/mL (< 10
4
kopi/mL)
biasanya berhubungan dengan remisi
penyakit
Stop terapi bila tidak terdeteksi HBV DNA
dengan real time PCR
HBsAg dievaluasi pada bulan ke-6 bila HBV
DNA tidak terdeteksi
21
Panduan APASL 2008 Update
Terapi:
Conventional IFN
Peg IFN
Lamivudine
Adefovir
Entecavir
Telbivudine
HBeAg Positif : HBV DNA > 20,000 IU/mL ( 10
5
kopi/ml )
HBeAg Negatif : HBV DNA > 2,000 IU/mL ( 10
4
kopi/ml )
Yun FL.al.Liver Int 2005;25:472
Yun FL. Guidelines for HBV management, APASL 2008
ALT > 2x ULN ALT Normal
If :Fibrosis lanjut / Sirosis
Biopsi
Terapit
Panduan APASL 2008 Update
Panduan APASL 2008 Update
HBV DNA 2.000 IU/mL
( IU/mL10
4
kopi/mL)
Panduan APASL 2008 Update
Enam Bulan Pertama Terapi Penting Untuk
Memprediksi Hasil Akhir Terapi
Karena
Konsep prediktibilitas mampu untuk memprediksi:
Supresi virus HBV DNA
Serokonversi HBeAg
Normalisasi ALT
Resistensi

Roadmap Algorithm
Management
Lanjutkan
HBV DNA
Turun > 1 log
HBV DNA
Turun <1 log
Konsultasi
Kepatuhan buruk
Modifikasi Terapi
Kepatuhan baik
Terapi Inisiasi
Minggu ke-12: Penilaian kegagalan primer
HBV DNA pada minggu ke-12: Prediksi Respon
Awal
Respon tidak adekuat
>10
4
kopi/mL
Terapi Inisiasi
Respon Penuh
<300 kopi/mL
Respon Sebagian
300-10
4
kopi/mL
Minggu ke-12: Penilaian kegagalan primer
Minggu ke-24: Prediksi efektifitas awal
HBV DNA minggu ke-24: Prediksi Respon Terapi
Lanjutkan
6 Bulan Monitoring
Minggu ke-24: Complete Responder

Respon penuh didefinisikan sebagai
penurunan HBV DNA < 300 kopi/mL atau
60 IU/mL
Monitor tuao 6 bulan (atau sesuai anjuran
Dokter)
Pasien dengan penyakit lanjut, monitor
tiap 3 bulan atau lebih sering (atau sesuai
anjuran Dokter)
Respon Penuh
<300 kopi/mL
Minggu ke-24: Prediksi Efektifitas Awal
Terapi kombinasi tanpa
resistensi silang (adefovir)
3 Bulan Monitoring
Lanjutkan
6 Bulan Monitoring
Minggu ke-24 : Partial Responder *
* Antiviral dengan barier genetik yang rendah
Respon Penuh
<300 kopi/mL
Respon Sebagian
300-10
4
kopi/mL
Minggu ke-24: Prediksi Efektifitas Awal
Terapi kombinasi
Tanpa resistensi silang
3 Bulan Monitoring
Terapi kombinasi
atau
Lanjutkan
3 Bulan Monitoring
Lanjutkan
6 Bulan Monitoring
Minggu ke-24: Inadequate Responder
Respon Tidak Adekuat
>10
4
kopi/mL
Respon Penuh
<300 kopi/mL
Respon Sebagian
300-10
4
kopi/mL
Minggu ke-24: Prediksi Efektifitas Awal
Patient Case Study: Clinical Presentation
46-year-old Chinese woman
Diagnosed with CHB in February 2007
HBsAg+
HBeAg+
Anti-HBe
HBV DNA: 4.5 10
9
IU/mL (COBAS

Amplicor Monitor)
ALT: 185 IU/L
AST: 177 IU/L
Liver biopsy: stage 2 fibrosis, grade 2 inflammation
(on a scale of 14)
Treatment Plan and Follow-up
Treatment plan
Initiated therapy with telbivudine 600 mg/day in March 2007
Follow-up monitoring at 6 months
HBeAg+, anti-HBe
HBV DNA: undetectable
ALT: 23 IU/L
AST: 26 IU/L
Follow-up monitoring at 1 year
HBeAg, anti-HBe+
HBV DNA: undetectable
ALT: 19 IU/L
AST: 21 IU/L

Berdasarkan profile pasien diatas, apakah
endpoint klinis sudah tercapai ?


A. Iya
B.Tidak
C.Tidak yakin
Menurut Anda, tindakan apa yang selanjutnya
akan Anda lakukan?
A. Memberhentikan pengobatan.
B. Meneruskan pengobatan jangka panjang.
C. Meneruskan pengobatan, setidaknya serokonversi
HBeAg serta HBV DNA tak terdeteksi tetap tercapai.
D. Mengombinasikan dengan adefovir untuk mencegah
kemungkinan virus kembali meningkat
Menghentikan pengobatan..
Apakah memungkinkan?
Stop
Therapy
HBeAg (+)
HBV DNA (+)
HBeAg (-)
HBV DNA (-)
6 month
-Continue
-Add on or switch
Check ALT & HBV DNA / 3
month
Panduan APASL 2008 Update
Pasien HBeAg (+)
Terapi dihentikan bila tercapai serokonversi HBeAg dan tidak terdeteksi
HBV DNA pada dua kali pemeriksaan berturut-turut berjarak masing-
masing 6 bulan
HBeAg (-)
HBV DNA (-)
6 month
HBeAg (-)
HBV DNA (-)
Pasien HBeAg (-)
Terapi dipertimbangkan untuk dihentikan jika HBV DNA tidak terdeteksi
pada tiga kali pemeriksaan berturut-turut masing-masing berjarak 6
bulan.
HBV DNA (-)
Stop terapi
6 month
HBV DNA (-)
HBV DNA (-)
6 month
Cek ALT & HBV DNA /3 bulan
Panduan APASL 2008 Update
HBeAg (-)
HBV DNA (+)
HBV DNA (-)
6 month
39
Kesimpulan
Pengobatan hepatitis B dapat dimulai apabila terbukti
adanya replikasi virus disertai adanya peradangan hati
Terdapat kesamaan pada setiap panduan, bahwa terapi
dimulai jika ALT > 2 x normal dengan HBV DNA
tinggi,dimana menurut panduan APASL
Pasien HBeAg positif: HBV DNA >10
5
kopi/mL dengan ALT >2ULN
Pasien HBeAg negatif: HBV DNA >10
4
kopi/mL dengan ALT >2 ULN
Konsep Roadmap memungkinkan untuk diterapkan bagi
pasien-pasien yang diterapi dengan Analog Nukleosida,
karena efektif dalam monitor keberhasilan terapi