Adaptao, dano e morte celular

Resumo Patologia geral

Robbins
Introduo Patologia
Patologia significa, literalmente, o estudo (logos) do sofrimento (pathos). Mais
especificamente, uma disciplina que liga as cincias bsicas prtica clnica e se deota ao estudo
das altera!"es estruturais e funcionais que ocorrem nas clulas, tecidos e #rg$os decorrentes de
doen!as. %sando&se tcnicas moleculares, microbiol#gicas, imunol#gicas e morfol#gicas, a
patologia tenta e'plicar as causas e os motios dos sinais e sintomas que os pacientes manifestam
fornecendo, ao mesmo tempo, uma base racional para a abordagem clnica do tratamento.
(radicionalmente, o estudo da patologia est diidido em patologia geral e patologia
sistmica ou especial. ) patologia geral aborda as rea!"es bsicas das clulas e dos tecidos aos
estmulos anormais relacionados s doen!as, enquanto a sistmica e'amina as respostas especficas
de #rg$os e tecidos especiali*ados a estmulos moderadamente definidos. +este liro, primeiro
abordamos os princpios da patologia geral e depois as doen!as especficas e como elas afetam
determinados #rg$os e sistemas.
,s quatro aspectos das doen!as que formam o cerne da patologia s$o as suas causas
(etiologia), os mecanismos de seu desenolimento (patogenia), as altera!"es estruturais indu*idas
nas clulas e nos #rg$os (altera!"es morfol#gicas) e as consequncias funcionais das altera!"es
morfol#gicas (significado clnico).
Etiologia (causa). , conceito de que certos sintomas anormais ou doen!as s$o -causados.
t$o el/o quanto a pr#pria /ist#ria da /umanidade. Para os rcades (0122 a.3.), se algum ficasse
doente, a culpa era do pr#prio doente (por ter cometido um pecado) ou de agentes e'ternos como
maus odores, frio, maus espritos ou deuses. )tualmente, consideramos que e'istam duas classes
principais de fatores etiol#gicos4 intrnsecos ou genticos, e adquiridos (isto , infeccioso,
nutricional, qumico, fsico). 5ntretanto, o conceito de um agente etiol#gico para uma doen!a
desenolido a partir do estudo de doen!as infecciosas ou causadas por desordens de um 6nico gene
7 n$o basta. 8atores genticos est$o claramente enolidos em algumas afec!"es indu*idas por
fatores ambientais, como a aterosclerose e o c9ncer, enquanto fatores ambientais tambm podem ter
uma grande influncia em determinadas desordens genticas. , con/ecimento ou o descobrimento
da causa primria permanece sendo o fundamento sobre o qual o diagn#stico pode ser feito, como
as doen!as podem ser compreendidas ou como desenoler um tratamento.
Patogenia. ) patogenia se refere sequncia de eentos da resposta das clulas ou dos
tecidos ao agente etiol#gico, desde o estmulo inicial at a e'press$o final da doen!a em si. ,
estudo da patogenia permanece sendo um dos principais ramos da patologia. Mesmo quando a
causa inicial, infecciosa ou molecular, descon/ecida, ela est muito distante da e'press$o da
doen!a propriamente dita. Por e'emplo, entender a fibrose cstica significa con/ecer n$o somente o
gene defeituoso e seu produto, mas tambm os eentos bioqumicos, imunol#gicos e morfol#gicos
que leam forma!$o dos cistos e da fibrose nos pulm"es, p9ncreas e em outros #rg$os. :e fato,
como eremos no decorrer deste liro, a reolu!$o molecular 7 identificou genes mutantes como a
causa de um grande n6mero de doen!as e todo o genoma /umano 7 foi identificado. 5ntretanto, as
fun!"es das protenas codificadas e como as muta!"es causam as doen!as ainda s$o fatos obscuros.
:eido aos aan!os tecnol#gicos, tem&se tornado cada e* mais possel ligar anormalidades
moleculares especficas a doen!as e usar esse con/ecimento para desenoler noos procedimentos
teraputicos. Por essas ra*"es, nunca o estudo da patologia foi mais estimulante cientificamente ou
mais releante para a medicina.
Alteraes morfolgicas. )s altera!"es morfol#gicas referem&se s altera!"es estruturais
nas clulas ou nos tecidos que s$o caractersticos da doen!a ou leam ao diagn#stico do processo
etiol#gico. , e'erccio da patologia diagn#stica se dedica a identificar a nature*a e a progress$o das
doen!as por meio do estudo de altera!"es morfol#gicas nos tecidos e de altera!"es qumicas nos
pacientes. )s limita!"es da morfologia no diagn#stico das doen!as se tornaram mais eidentes
recentemente, e o campo da patologia diagn#stica se e'pandiu para englobar abordagens
moleculares biol#gicas e imunol#gicas na anlise das doen!as. ;sso muito mais eidente no estudo
de tumores carcinoma de mama e tumores de linf#citos, que s$o morfologicamente idnticos, mas
podem apresentar uma eolu!$o, resposta teraputica e progn#stico em diersos do que em
qualquer outra rea. )nlises moleculares usando tcnicas como o micro&arran7o de :+)
come!aram a reelar diferen!as genticas que influenciam o comportamento dos tumores. 3ada e*
mais essas tcnicas tm sido utili*adas para e'pandir, e mesmo superar, mtodos morfol#gicos
tradicionais.
Desordens funcionais e manifestaes clnicas. ) nature*a das altera!"es morfol#gicas e
sua distribui!$o nos diersos #rg$os e tecidos influencia a fun!$o normal e determina as
caractersticas clnicas (sinais e sintomas), curso e progn#stico de uma doen!as.
<irtualmente todas as formas de les"es aos #rg$os come!am com altera!"es moleculares ou
estruturais nas clulas, um conceito que foi elaborado inicialmente no sculo =;= por Rudolph
Virchow, con/ecido como o pai da patologia moderna. 3onsequentemente, come!aremos nossas
delibera!"es sobre a patologia com o estudo das origens, mecanismos moleculares e altera!"es
estruturais da les$o celular. Porm, as diersas clulas nos tecidos interagem constantemente umas
com as outras, sendo necessrio um sistema elaborado de matri* e'tra&celular para manter a
integridade dos #rg$os. )s intera!"es clula&clula e clula&matri* contribuem significatiamente
para a resposta s les"es leando, em con7unto, les$o tecidual e do #rg$o, que s$o t$o importantes
quanto o dano celular na defini!$o dos padr"es morfol#gicos e clnicos da doen!a.
e!iso" respostas celulares ao estresse e aos estmulos noci!os
) clula normal est confinada, pelos programas genticos de seu metabolismo,
diferencia!$o e especiali*a!$o, a uma aria!$o muito limitada de fun!$o e estrutura> pela repress$o
das clulas i*in/as> e pela disponibilidade de substratos metab#licos. 5ntretanto, ela capa* de
lidar com e'igncias fisiol#gicas normais, mantendo um estado estel c/amado de /omeostasia.
5stresses fisiol#gicos mais seeros e alguns estmulos patol#gicos podem desencadear um grande
n6mero de adapta!"es celulares fisiol#gicas e morfol#gicas durante as quais s$o alcan!ados noos
estados de estabilidade, porm alterados, preserando a iabilidade da clula e modulando sua
fun!"es conforme ela responde a tais estmulos. ) resposta adaptatia pode consistir em um
aumento no n6mero de clulas, c/amado de /iper&plasia, ou em um aumento no taman/o de cada
clula, c/amado de /iper&trofia. Por outro lado, a atrofia uma resposta adaptatia na qual e'iste
uma redu!$o no taman/o e na fun!$o das clulas.
?e os limites da resposta de adapta!$o a um estmulo s$o e'cedidos, ou em determinadas
circunst9ncias quando a clula e'posta a um agente lesio ou estresse, ocorre uma sequncia de
eentos que c/amada de les$o celular. ) les$o celular , at certo ponto, reersel, mas se o
estmulo persistir ou for seero o suficiente desde o incio, a clula atinge um -ponto em que n$o
retorno., e sofre les$o celular -irreersel., e, finalmente, morte celular. )dapta!$o, les$o
reersel e morte celular podem ser considerados estgios de um dano progressio das fun!"es e
estruturas celulares normais. Por e'emplo, em resposta a cargas /emodin9micas crescentes, o
cora!$o primeiro se alarga, o que representa uma forma de adapta!$o. ?e o suprimento sanguneo
para o miocrdio n$o for suficiente para a demanda, o m6sculo sofre les$o irreersel e finalmente
ocorre a morte celular.
) morte celular, o resultado final da les$o celular, um dos eentos mais cruciais na
eolu!$o da doen!a em qualquer tecido ou #rg$o. 5la resulta de diersas causas, incluindo a
isquemia (falta de flu'o sanguneo), infec!$o, to'inas e rea!"es imunol#gicas. )lm disso, a morte
celular uma parte normal e essencial da embriognese, desenolimento dos #rg$os, manuten!$o
da /omeostasia e o ob7etio que se quer alcan!ar no tratamento do c9ncer. 5'istem dois padr"es
principais de morte celular, necrose e apoptose. ) necrose o tipo de morte celular que ocorre ap#s
estresses anormais como isquemia e les$o qumica, sendo sempre patol#gica. ) apoptose ocorre
quando a clula morre deido atia!$o de um programa de suicdio controlado internamente. @
pro7etado para eliminar clulas indese7eis durante a embriognese e em rios processos
fisiol#gicos, como a inolu!$o de tecidos responsios a /ormAnios ap#s a retirada dos mesmos.
(ambm ocorre em determinadas condi!"es patol#gicas, quando as clulas est$o danificadas de tal
forma que n$o podem ser reparadas, e especialmente se a les$o afeta o :+) celular. )bordaremos
noamente, de forma detal/ada, as ias de morte celular mais adiante nesse captulo.
:iferentes tipos de estresse podem indu*ir altera!"es nas clulas e nos tecidos alm dos
processos de adapta!$o, les$o celular e morte. )s clulas que s$o e'postas a estmulos sub&letais ou
crAnicos podem n$o ser danificadas mas podem demonstrar uma ariedade de altera!"es sub&
celulares. )s altera!"es metab#licas nas clulas podem estar associadas com a deposi!$o intra&
celular de rias subst9ncias, incluindo protenas, lipdios e carboidratos. , clcio geralmente
depositado nos locais de morte celular, resultando em calcifica!$o patol#gica. 8inalmente, o
enel/ecimento celular tambm acompan/ado de altera!"es morfol#gicas e funcionais
caractersticas.
+esse captulo, primeiro discutimos como as clulas se adaptam ao estresse e depois as
causas, mecanismos e consequncias das diferentes formas de dano celular agudo, incluindo les$o e
morte celular. 3onclumos abordando as altera!"es sub&celulares indu*idas por estmulos sub&letais,
deposi!"es intra&celulares, calcifica!$o patol#gica e enel/ecimento celular.

Adaptao celular ao crescimento e diferenciao
)s clulas respondem ao aumento da demanda e ao estmulo e'terno por meio da /iper&
plasia ou /iper&trofia, e respondem redu!$o de nutrientes e de fatores de crescimento pela atrofia.
5m algumas situa!"es, as clulas mudam de um tipo para outro, um processo con/ecido como
metaplasia. 5'istem rios outros mecanismos moleculares para a adapta!$o celular. )lgumas
formas de adapta!$o s$o indu*idas atras da estimula!$o direta das clulas pelos fatores
produ*idos pelas pr#prias clulas afetadas ou por outras clulas no ambiente que as circunda.
,utras ocorrem deido atia!$o de rios receptores na superfcie celular e ias de sinali*a!$o a
7usante. )s adapta!"es podem estar associadas com a indu!$o da sntese de noas protenas pelas
clulas&alo, como na resposta das clulas musculares pelo aumento das e'igncias fsicas, e a
estimula!$o da prolifera!$o celular, como ocorre na resposta do endomtrio ao estrognio. )s
formas de adapta!$o tambm podem enoler uma mudan!a na produ!$o de um tipo de protena
para outro pela clula ou pelo aumento acentuada na produ!$o de uma protena> o que ocorre na
inflama!$o crAnica e na fibrose com as clulas que produ*em rios tipos de colgeno e protenas
de matri* e'tra&celular.
e!iso de leso e morte celular
3omo foi dito no incio do captulo, a les$o celular ocorre quando as clulas s$o submetidas
a um estresse t$o seero que n$o s$o mais capa*es de se adaptar ou quando s$o e'postas a agentes
perniciosos. ) les$o pode progredir por um estgio reersel e culminar na morte celular (estgio
irreersel). )s altera!"es bioqumicas e as anormalidades morfol#gicas associadas s$o descritas
mais adiante nos -mecanismos das les"es celulares.. 5ssas altera!"es podem ser diididas nos
seguintes estgios4
Bes$o celular reersel4 ;nicialmente, a les$o se manifesta por meio de altera!"es
funcionais e morfol#gicas que s$o reerseis se o estmulo nocio for retirado. )s
caractersticas da les$o reersel incluem a redu!$o da fosforila!$o o'idatia, redu!$o na
quantidade de adenosina tri&fosfato ()(P) e edema celular causado por altera!"es na
concentra!$o de ons e influ'o de gua.
Bes$o irreersel e morte celular. 3om a progress$o do dano, a les$o se torna irreersel e
a clula, ent$o, n$o tem mais como se recuperar. 5'iste um eento bioqumico crtico (o
-ataque letal.) responsel pelo ponto irreerselC +$o e'iste uma resposta para essa
pergunta. 5ntretanto, como abordamos mais adiante, nos tecidos isqumicos, tais como o
miocrdio, certas altera!"es estruturais (e.g., densidades amorfas nas mitocAndrias,
indicatias de dano mitocondrial seero) e funcionais (perda da permeabilidade da
membrana) s$o indicatios de que as clulas sofreram dano irreersel.
3lulas que sofreram les"es irreerseis inariaelmente sofrem altera!"es morfol#gicas
que s$o recon/ecidas como morte celular. 5'istem dois tipos de morte celular, necrose e apoptose,
que diferem quanto a sua morfologia, mecanismos e papis que desempen/am nas doen!as e
fisiologia. Duando o dano s membranas seero, as en*imas lisossAmicas entram no citoplasma e
digerem a clula e os componentes celulares a*am, resultando em necrose. )lguns estmulos
nocios, especialmente aqueles que danificam o :+), indu*em outro tipo de morte celular, a
apoptose, que se caracteri*a pela dissolu!$o celular sem perda total da integridade das membranas.
5nquanto a necrose sempre um processo patol#gico, a apoptose ocorre em rias fun!"es normais
e n$o est necessariamente associada les$o celular. )pesar de enfati*armos as distin!"es entre
necrose e apoptose, pode /aer alguma sobreposi!$o e mecanismos comuns a essas duas ias. )lm
disso, pelo menos alguns tipos de estmulos podem indu*ir tanto a apoptose quanto necrose,
dependendo da intensidade e dura!$o do estmulo, da rapide* do processo de morte celular e das
altera!"es bioqumicas indu*idas na clula danificada. ,s mecanismos e o significado dessas duas
ias de morte celular s$o discutidos mais adiante nesse captulo.
+as se!"es seguintes, abordaremos as causas e os mecanismos da les$o celular. Primeiro
descreemos a sequncia de eentos na les$o celular e seu resultado final, a necrose, e discutimos
e'emplos ilustratios de les$o celular e necrose. 3onclumos com uma discuss$o do padr$o 6nico
de morte celular representado pela apoptose.
#ausas das leses celulares
)s causas das les"es celulares ariam da grande iolncia fsica e'terna de um acidente de
autom#el a causas end#genas, tais como muta!"es genticas sutis causando a ausncia de uma
en*ima ital que altera a fun!$o metab#lica normal. ) maioria dos estmulos nocios pode ser
agrupada nas seguintes categorias.
Aus$ncia de o%ig$nio. Eip#'ia significa deficincia de o'ignio, causando les$o celular
pela redu!$o da respira!$o aer#bica o'idatia. ) /ip#'ia uma causa e'tremamente importante e
comum de les$o e morte celular. 5la dee ser diferenciada da isquemia, que a perda do suprimento
sanguneo deido obstru!$o do flu'o arterial ou redu!$o da drenagem enosa de um tecido. )
isquemia compromete n$o apenas o suprimento de o'ignio mas tambm de substratos metab#licos,
incluindo a glicose (normalmente fornecida pelo sangue circulante). 3onsequentemente, tecidos
isqumicos s$o danificados mais rpida e seeramente do que os tecidos /ip#'icos. %ma causa de
/ip#'ia a o'igena!$o inadequada do sangue deido insuficincia cardio&respirat#ria. ) perda da
capacidade carreadora de o'ignio do sangue, como ocorre na anemia ou na into'ica!$o por
mon#'ido de carbono (produ*indo uma carbo'i&/emoglobina estel que bloqueia o transporte de
o'ignio) uma causa menos frequente de deficincia de o'ignio que resulta em uma les$o
importante. :ependendo da graidade da /ipo'emia, as clulas podem se adaptar, sofrer alguma
les$o ou morrer. Por e'emplo, se o di9metro da artria femoral diminudo, as clulas dos m6sculos
esquelticos da perna podem diminuir de taman/o (atrofia). 5ssa redu!$o de massa celular atinge
um equilbrio entre as necessidades metab#licas e o suprimento de o'ignio disponel. ) /ip#'ia
mais grae acarreta dano e morte celular.
Agentes fsicos. )gentes fsicos capa*es de causar les$o celular incluem o trauma
mec9nico, temperaturas e'tremas (queimaduras ou frio intenso), mudan!as bruscas na press$o
atmosfrica, radia!$o e c/oque eltrico (captulo F).
Agentes &umicos e drogas. ) quantidade de produtos qumicos que produ*em les$o
celular capa* de produ*ir uma lista interminel. ?ubst9ncias qumicas simples como a glicose ou
o sal em concentra!"es /iper&tAnicas podem causar les$o celular diretamente ou pela altera!$o da
/omeostasia eletroltica das clulas. )t mesmo o o'ignio em altas concentra!"es altamente
t#'ico. Duantidades mnimas de agentes con/ecidos como enenos, tais como o arsnico, o cianeto
ou os sais de merc6rio, podem destruir um grande n6mero de clulas em poucos minutos ou /oras e
causar a morte. ,utras subst9ncias, entretanto, nos acompan/am diariamente> poluentes do meio
ambiente e do ar, inseticidas e /erbicidas> amea!as industriais e ocupacionais, tais como o
mon#'ido de carbono e o asbestos> estmulos sociais, tais como o lcool e narc#ticos> e a sempre
crescente ariedade de drogas teraputicas.
Agentes infecciosos. 5sses agentes ariam de rus sub&microsc#picos a grandes solitrias.
5ntre eles est$o riqutsias, bactrias, fungos e formas mais desenolidas de parasitas. 5sse grupo
/eterogneo de agentes biol#gicos que causa les"es ariadas abordado no captulo G.
eaes imunolgicas. )pesar de o sistema imunol#gico desempen/ar uma fun!$o
essencial na defesa contra agentes infecciosas, as rea!"es imunol#gicas podem, de fato, causar les$o
celular. ) rea!$o anafiltica a uma protena estran/a ou a uma droga um e'emplo importante, e as
rea!"es aos auto&antgenos s$o responseis por rias doen!as auto&imunes (captulo H).
Dist'r(ios gen)ticos. :efeitos genticos como causa de les$o celular s$o de grande
interesse para os cientistas e mdicos atualmente (captulo 1). ) les$o gentica resulta em um
defeito t$o grae como uma mal&forma!$o congnita associada com a sndrome de :oIn, causando
por uma anormalidade cromossAmica, ou t$o sutil a ponto de redu*ir a ida dos eritr#citos deido
substitui!$o de um 6nico aminocido na /emoglobina ?, na anemia falciforme. ,s rios erros
inatos do metabolismo decorrentes de anormalidades en*imticas, geralmente a falta de uma
en*ima, s$o e'celentes e'emplos de dano celular causado por uma altera!$o sutil em nel de :+).
)s aria!"es na composi!$o gentica tambm podem influenciar a suscetibilidade das clulas a
les"es por subst9ncias qumicas e outros ataques ambientais.
Dese&uil(rios nutricionais. ,s desequilbrios nutricionais continuam a ser a principal
causa de les$o celular. :eficincias proteico&cal#ricas causam um n6mero impressionante de
mortes, especialmente na popula!$o de bai'o poder aquisitio. :eficincia de itaminas especficas
s$o encontradas em todo o mundo (captulo F). Problemas nutricionais podem ser causados pela
pr#pria pessoa, como no caso da anore'ia nerosa ou da desnutri!$o auto&indu*ida. ;ronicamente,
e'cessos nutricionais tambm se tornaram causas importantes de les$o celular. , e'cesso de lipdios
predisp"e aterosclerose, e a obesidade a manifesta!$o da satura!$o de algumas clulas do corpo
com gordura. ) aterosclerose irtualmente endmica nos 5stados %nidos e a obesidade est
disseminada. )lm dos problemas da desnutri!$o e do e'cesso de alimentos, a composi!$o das
dietas uma importante contribui!$o para rias doen!as. :oen!as metab#licas como o diabetes
tambm causam les$o celular grae.
*ecanismos das leses celulares
,s mecanismos bioqumicos responseis pela les$o celular s$o comple'os. 5ntretanto,
e'istem rios princpios que s$o releantes na maioria das les"es celulares4
A resposta celular a estmulos noci!os depende do tipo da leso, sua durao e sua
gra!idade+ )ssim, pequenas doses de uma to'ina qumica ou brees perodos de isquemia
podem causar uma les$o irreersel, enquanto grandes doses da mesma to'ina ou uma
isquemia mais prolongada pode resultar em morte celular instant9nea ou em uma les$o lenta,
irreersel, que lear ine'oraelmente morte celular.
As conse&u$ncias da leso celular dependem do tipo, estado e grau de adaptao da
c)lula danificada+ , estado nutricional e /ormonal da clula e suas necessidades
metab#licas s$o importantes na resposta s les"es. Por e'emplo, qual o grau de
ulnerabilidade de uma clula perda do suprimento sanguneo e /ip#'iaC ) clula
muscular estriada na perna pode ser colocada em repouso absoluto quando priada de
suprimento sanguneo> mas o mesmo n$o acontece com o m6sculo estriado do cora!$o. )
e'posi!$o de duas pessoas a concentra!"es idnticas de uma to'ina, como o tetracloreto de
carbono, pode n$o produ*ir nen/um efeito em uma e morte celular na outra. ;sso ocorre
deido a aria!"es genticas que afetam a quantidade e a atiidade das en*imas /epticas
que conertem o tetracloreto de carbono em metab#litos t#'icos (captulo F). 3om o
mapeamento completo do genoma /umano, e'iste um grande interesse em identificar
polimorfismos genticos que afetam a resposta das clulas a agentes deletrios.
A leso celular resulta de anormalidades funcionais e (io&umicas em um ou mais
componentes celulares essenciais+ ,s alos mais importantes dos estmulos nocios s$o4
(J) a respira!$o aer#bica enolendo a fosforila!$o mitocondrial o'idatia e a produ!$o de
)(P> (0) a integridade das membranas celulares, da qual depende a /omeostasia iAnica e
osm#tica da clula e de suas organelas> (K) a sntese proteica> (L) o cito&esqueleto> (1) a
integridade do componente gentico da clula.
+a se!$o a seguir, descreemos cada um dos mecanismos bioqumicos que s$o responseis
pela les$o celular indu*ida por diersos estmulos. :eemos lear em considera!$o que, com a
maioria dos estmulos, rios mecanismos contribuem para a les$o e que, no caso de rios
estmulos nocios, a locali*a!$o bioqumica e'ata da les$o permanece descon/ecida.
,eso celular re!ers!el e irre!ers!el
)t o momento enfocamos as causas e os mecanismos bioqumicos gerais da les$o celular.
+essa se!$o abordaremos os camin/os responseis pela sequncia de eentos em que a les$o
reersel se torna irreersel, leando morte celular, especialmente a necrose.
3omo mencionado anteriormente, as primeiras altera!"es associadas s diersas formas de
les$o celular incluem a redu!$o na gera!$o de )(P, perda da integridade da membrana celular,
defeitos na sntese de protenas, dano ao cito&esqueleto e les$o do :+). :entro de certos limites, a
clula pode compensar essas altera!"es e, se o estmulo nocio cessar, ela retornar ao estado de
normalidade. 5ntretanto, estmulos nocios persistentes ou e'cessios leam a clula a cru*ar o
limiar da les$o irreersel. ;sso est associada a dano e'tenso a todas as membranas celulares,
edema dos lisossomos e acuoli*a!$o das mitocAndrias com redu!$o da capacidade de gerar )(P. ,
clcio e'tra&celular entra na clula e os estoques intra&celulares de clcio tambm s$o liberados,
resultando na atia!$o de en*imas que podem cataboli*ar as membranas, protenas, )(P e cido
nucleico. ) seguir, a perda de protenas, coen*imas essenciais e cido ribonucleico atras da
membrana plasmtica /iper&permeel continua, com e'traasamento de metab#litos celulares
itais para a reconstitui!$o do )(P, diminuindo ainda mais a concentra!$o intra&celular de fosfatos
de alta energia.
,s mecanismos moleculares que conectam a maior parte das les"es celulares com a morte
celular tm&se mostrado elusios por rias ra*"es. 5m primeiro lugar, e'istem diersas maneiras
de se danificar uma clula, e nem todas s$o inariaelmente fatais. 5m segundo lugar, as numerosas
macro&molculas, en*imas e organelas dentro da clula s$o t$o interdependentes que difcil
distinguir uma les$o primria dos efeitos secundrios (e n$o necessariamente releantes). 5m
terceiro lugar, o -ponto sem olta., no qual ocorreu dano irreersel, ainda n$o foi identificado>
assim, n$o temos um ponto preciso para determinar sua causa e efeito. Por fim, proaelmente n$o
e'iste um camin/o 6nico que lea morte celular, tornando&se difcil definir o estgio a partir do
qual a clula est irreersielmente destinada destrui!$o. 5 quando a clula realmente morreC
3onsequentemente, dois fenAmenos caracteri*am a irreersibilidade. , primeiro a incapacidade
de reerter a disfun!$o mitocondrial (ausncia de fosforila!$o o'idatia e gera!$o de )(P), mesmo
ap#s a resolu!$o do dano original. , segundo o desenolimento de altera!"es profundas na
fun!$o da membrana. 3omo foi dito anteriormente, a les$o das membranas do lisossomos resulta
em e'traasamento de suas en*imas para o citoplasma> as /idrolases cidos s$o atiadas quando
e'postas ao redu*ido pE intra&celular da clula isqumica e degradam os componentes celulares e
nucleares. 5ssa dissolu!$o da clula danificada caracterstica da necrose, um dos padr"es de morte
con/ecidos. 5'iste, tambm, um e'traasamento e'tra&celular disseminado de en*imas celulares
potencialmente destrutias, que danificam os tecidos ad7acentes e eocam uma resposta do
/ospedeiro (captulo 0). ;ndependentemente de quais se7am os mecanismos de les$o membrana, o
resultado final um e'traasamento maci!o de materiais intra&celulares e um grande influ'o de
clcio, com as consequncias 7 descritas.
:eemos notar que o e'traasamento de protenas intra&celulares, atras da membrana
celular degradada, para a circula!$o perifrica, fornece um meio de detec!$o especfico de les$o e
morte tissular usando amostras de sangue. , m6sculo cardaco, por e'emplo, contm uma isoforma
especfica da en*ima creatina&fosfoquinase e da protena contrtil troponina> o fgado (e mais
especificamente o epitlio do ducto biliar) contm uma isoforma resistente temperatura da en*ima
fosfatase alcalina> e os /epat#citos contm transaminases. ) les$o celular irreersel e a morte
celular nesses tecidos se refletem, consequentemente, em um aumento nos neis de tais protenas
no sangue.
*orfologia do dano celular e da necrose
)s clulas sofrem altera!"es bioqumicas e morfol#gicas sequenciais conforme a les$o
progride e finalmente sofrem necrose. (odas as influncias estressantes e nocias e'ercem seus
efeitos em nel molecular e bioqumico. 5'iste um perodo de tempo entre o incio do estresse e o
desenolimento das altera!"es morfol#gicas da les$o celular ou morte> a dura!$o desse perodo
pode ariar com a sensibilidade dos mtodos usados para detectar essas mudan!as. %sando&se
tcnicas /istoqumicas e ultra&estruturais, as altera!"es podem ser isuali*adas em minutos ou /oras
ap#s uma les$o isqumica> entretanto, pode lear muito mais tempo (/oras a dias) antes que as
altera!"es possam ser istas pela microscopia #tica ou ao e'ame macrosc#pico. 3omo seria de se
esperar, as manifesta!"es morfol#gicas da necrose leam mais tempo para se desenoler do que as
do dano reersel. Por e'emplo, o edema celular uma altera!$o morfol#gica que pode ocorrer em
quest$o de minutos. 5ntretanto, altera!"es indistingueis de morte celular ao microsc#pio #tico n$o
ocorrem no microsc#pio at L a J0 /oras ap#s a isquemia total, mas sabemos que a les$o
irreersel ocorre em 02 a H2 minutos.
E%emplos de leso celular e necrose
)p#s termos feito uma bree reis$o das causas gerais, mecanismos e morfologia da les$o e
necrose celular, descreemos, a seguir, algumas formas comuns de les$o celular, ou se7a, les"es
/ip#'ica e isqumica, assim como alguns tipos de les$o t#'ica. )pesar de a apoptose contribuir para
a morte celular em alguns desses casos, ela possui muitas caractersticas singulares, discutidas mais
adiante.
Apoptose
) apoptose a ia de morte celular que indu*ida por um programa intra&celular altamente
regulado, no qual as clulas destinadas a morrer atiam en*imas que degradam seu :+) nuclear e
as protenas citoplasmticas. ) membrana plasmtica da clula permanece intacta, mas sua estrutura
alterada de forma que a clula apopt#tica s orna um alo primrio de fagocitose. ) clula morte
eliminada rapidamente, antes que seu conte6do possa e'traasar e, desa forma, esse tipo de morte
celular n$o desencadeia uma rea!$o inflamat#ria pelo /ospedeiro. 3onsequentemente, a apoptose
fundamentalmente diferente da necrose, que caracteri*ada pela perda da integridade da membrana,
digest$o en*imtica das clula e que frequentemente desencadeia uma rea!$o do /ospedeiro.
5ntretanto, algumas e*es a apoptose e a necrose coe'istem, podendo ter algumas caractersticas e
mecanismos em comum.
espostas su(-celulares leso
)t o momento, o foco em sido a clula como uma unidade. 5ntretanto, determinadas
condi!"es est$o associadas com altera!"es distintas nas organelas celulares ou no cito&esqueleto.
)lgumas dessas altera!"es coe'istem com as que foram descritas no t#pico sobre dano letal agudo>
outras, representam formas mais crAnicas de les$o celular, enquanto outras representam uma
adapta!$o com o ob7etio de manter a /omeostasia. )qui, abordamos somente algumas das rea!"es
mais comuns ou interessantes.
Deposies intra-celulares
%ma das manifesta!"es das altera!"es metab#licas nas clulas o ac6mulo intra&celular de
quantidades anormais de rias subst9ncias. )s subst9ncias acumuladas pertencem a trs categorias4
(J) um componente celular normal, tal como gua, lipdios, protenas e carboidratos> (0) uma
subst9ncia anormal, e'#gena, como um mineral ou produtos infecciosos, ou end#gena, como um
produto de uma sntese anormal ou do metabolismo> e (K) um pigmento. 5ssas subst9ncias podem
se acumular transitoriamente ou permanentemente, podendo ser in#cuas para as clulas, mas
ocasionalmente s$o altamente t#'icas. 5las podem se locali*ar no citoplasma (frequentemente no
interior de fago&lisossomos) ou no n6cleo. 5m alguns casos, a clula pode produ*ir a subst9ncia
anormal e em outros somente estocar os produtos de processos patol#gicos que ocorrem em outra
parte do corpo.
Muitos processos resultam em uma deposi!$o intra&celular anormal, mas a maioria das
deposi!"es atribuda a trs tipos de anormalidade.
J. %ma subst9ncia end#gena normal produ*ida a um ndice normal ou aumentado, mas a
elocidade de seu metabolismo inadequada para remo&la. %m e'emplo desse tipo de
processo a altera!$o gordurosa que ocorre no fgado deido ao ac6mulo intra&celular de
triglicerdios. ,utro, o aparecimento de gotculas de reabsor!$o de protenas nos t6bulos
renais deido ao aumento da transuda!$o de protenas no glomrulo.
0. %ma subst9ncia end#gena normal ou anormal que se acumula deido a defeitos genticos ou
adquiridos do metabolismo, arma*enamento, transporte ou secre!$o dessas subst9ncias. %m
e'emplo o grupo de condi!"es causadas por defeitos genticos de en*imas especficas
enolidas no metabolismo de lipdios e dos carboidratos, resultando na deposi!$o intra&
celular dessas subst9ncias, especialmente nos lisossomos. 5ssas doen!as de arma*enamento
s$o discutidas no captulo 1. ,utra a deficincia da alfaJ&anti&tripsina, na qual a
substitui!$o de um 6nico aminocido na en*ima resulta em defeitos no processo de dobra da
protena e ac6mulo da en*ima no retculo endoplasmtica do fgado na forma de inclus"es
eosinoflicas (captulo JG).
K. %ma subst9ncia e'#gena anormal depositada e se acumula, pois a clula n$o possui as
en*imas necessrias para degrad&la nem a /abilidade de transport&la para outros locais. )
deposi!$o de partculas de carbono e subst9ncia qumicas n$o&metaboli*eis, como a slica,
s$o e'emplos desse tipo de altera!$o.
Dualquer que se7a a nature*a e a origem da deposi!$o intra&celular, ela implica o
arma*enamento de alguns produtos pelas clulas indiidualmente. ?e o e'cesso ocorrer deido a
uma altera!$o sistmica que pode ser controlada, o ac6mulo reersel. +as doen!as genticas de
deposi!$o, o ac6mulo progressio e as clulas podem se tornar t$o sobrecarregadas que ocorre
les$o secundria, leando, em alguns casos, morte do tecido e do paciente.
#alcificao patolgica
) calcifica!$o patol#gica a deposi!$o anormal de sais de clcio, 7untamente com pequenas
quantidades de ferro, magnsio e outros sais minerais nos tecidos. @ um processo comum em rias
condi!"es patol#gicas. 5'istem duas formas de calcifica!$o patol#gica. Duando a deposi!$o local,
em tecidos que est$o morrendo, c/amada de calcifica!$o distr#fica> ela ocorre apesar de os neis
sricos de clcio serem normais e tambm na ausncia de altera!"es no metabolismo de clcio. Por
outro lado, a deposi!$o de sais de clcio em tecidos normais con/ecida como calcifica!$o
metastsica e quase sempre resulta de /iper&calcemia secundria a algum dist6rbio no metabolismo
do clcio.
En!el.ecimento celular
?/aMespeare proaelmente foi quem mel/or caracteri*ou o enel/ecimento com sua
descri!$o elegante das sete idades do /omem. 5las come!am no momento da concep!$o, enolem
a diferencia!$o e o amadurecimento do organismo e de suas clulas, em alguma poca da ida lea
perda progressia da capacidade funcional, caracterstica do enel/ecimento, e termina com a
morte.
3om o enel/ecimento ocorrem altera!"es fisiol#gicas estruturais em praticamente todos os
sistemas do corpo. , enel/ecimento indiidual , em grande parte, afetado por fatores genticos,
dieta, condi!"es sociais e ocorrncia de doen!as relacionadas ao enel/ecimento, como a
aterosclerose, o diabetes e a osteo&artrite. )lm disso, e'istem bastante eidncias de que altera!"es
celulares indu*idas pela enel/ecimento s$o um componente importante do enel/ecimento do
corpo. +essa se!$o amos abordar o enel/ecimento celular, pois pode representar o ac6mulo, ao
longo dos anos, de les"es sub&letais que podem lear morte celular ou ao menos a uma diminui!$o
da capacidade da clula em reagir s les"es.
, enel/ecimento celular o resultado de um declnio progressio na capacidade
proliferatia, e no tempo de ida das clulas, e o efeito da e'posi!$o continuada a influncias que
resultam no ac6mulo progressio de danos celulares e moleculares. 5sses processos s$o reistos a
seguir.
Alteraes estruturais e (io&umicas do en!el.ecimento celular. <rias fun!"es
celulares diminuem progressiamente com a idade. ) fosforila!$o o'idatia das mitocAndrias est
redu*ida, assim como a sntese de cidos nucleicos e de protenas estruturais e en*imticas,
receptores celulares e fatores de transcri!$o. ) capacidade das clulas enel/ecidas em captar
nutrientes e reparar les"es cromossAmicas est redu*ida. )s altera!"es morfol#gicas nas clulas
enel/ecidas incluem n6cleos irregulares e anormalmente lobulados, mitocAndrias pleom#rficas
com ac6olos, redu!$o do retculo endoplasmtico e aparel/o de Nolgi distorcido.
3oncomitantemente, e'iste um ac6mulo constante de lipofuscina que, como 7 foi isto, representa
um produto da pero'ida!$o lipdica e eidncia de les$o o'idatia> aumento dos produtos finais da
glica!$o resultantes da glicolisa!$o n$o&en*imtica e que s$o capa*es de fa*er liga!"es cru*adas
com protenas ad7acentes> e o ac6mulo de protenas incorretamente dobradas. , papel da les$o
o'idatia discutido mais adiante. , aumento dos produtos finais da glica!$o importante na
patogenia do diabetes melito, sendo abordado no captulo 0L, mas tambm podem ser importantes
no enel/ecimento. Por e'emplo, a glicolisa!$o das protenas do cristalino relacionadas ao
enel/ecimento pode ser a base das cataratas senis. ) nature*a das protenas incorretamente
dobradas 7 foi discutida nesse captulo.
En!el.ecimento do processo de multiplicao. , conceito de que as clulas tm uma
capacidade limitada para se multiplicarem foi desenolido a partir de um modelo simples de
enel/ecimento. Duando fibroblastos /umanos normais s$o postos em cultura de tecidos, eles
apresentam um potencial limitado de diis$o. )s clulas de crian!as se multiplicam mais do que as
clulas de pessoas mais el/as. Por outro lado, as clulas de pacientes com sndrome de Oerner,
uma doen!a rara caracteri*ada pelo enel/ecimento precoce, apresentam uma redu!$o acentuada da
sobreida in vitro. )p#s um n6mero fi'o de diis"es, as clulas estacionam em estgio terminal sem
capacidade de se diidir, con/ecido como senescncia celular. ,correm rias altera!"es na
e'press$o dos genes durante o enel/ecimento celular, mas a quest$o principal determinar quais
s$o as causas e quais s$o os efeitos da senescncia celular. Por e'emplo, algumas das protenas que
inibem a progress$o do ciclo de crescimento celular (detal/ado no captulo P) como os produtos
dos genes inibidores da ciclinocinase (e.g., p0J) se e'pressam e'cessiamente nas clulas
senescentes.
) maneira como as clulas em prolifera!$o podem contar o n6mero de diis"es est sendo
inestigado. %m possel mecanismo que a cada diis$o celular ocorra uma replica!$o incompleta
das e'tremidades do cromossomo (encurtamento telomrico) o que lea, em 6ltima inst9ncia,
parada do ciclo celular. (elAmeros s$o pequenas sequncias repetidas de :+) ((()NNN)
presentes nas e'tremidades dos cromossomos, sendo importantes para assegurar a replica!$o
completa dessas e proteg&las da fus$o ou da degrada!$o.
Duando as clulas somticas se multiplicam, uma pequena por!$o do telAmero n$o
duplicada, tornando&se progressiamente mais curtos. 3onforme os telAmeros encurtam, as
e'tremidades dos cromossomos n$o podem mais ser protegidas e s$o istas como :+)
enfraquecido, dando o sinal para que o ciclo celular se7a interrompido. , comprimento dos
telAmeros normalmente mantido pela adi!$o de nucleotdeos mediada pela en*ima telomerase. )
telomerase um comple'o R+)&protena especiali*ado que usa seu pr#prio R+) como molde para
adicionar nucleotdeos s e'tremidades dos cromossomos. ) atiidade da telomerase inibida por
protenas reguladoras que restringem o alongamento do telAmero fornecendo, assim, um mecanismo
de detec!$o do comprimento. ) sua atiidade se e'pressa nas clulas germinatias e est presente,
em neis bai'os, nas clulas tronco, mas geralmente encontra&se ausente na maioria dos tecidos
somticos. 3onsequentemente, conforme as clulas enel/ecem, seus telAmeros ficam
progressiamente mais curtos at que interrompem o ciclo celular, resultando na incapacidade de
gerar noas clulas para substituir as que foram danificadas. Por outro lado, nas clulas cancerosas
imortais, a telomerase reatiada e os telAmeros n$o encurtam, sugerindo que o alongamento dos
telAmeros possa ser uma etapa importante possielmente essencial na forma!$o do tumor.
)pesar dessas obsera!"es fascinantes, a liga!$o entre a atiidade da telomerase e o comprimento
dos telAmeros com o enel/ecimento e o c9ncer ainda precisam ser determinadas mais
precisamente.
/enes &ue influenciam o processo de en!el.ecimento. 5studos feitos na Drosophila, C.
elegans e em camundongos est$o releando a e'istncia de genes que influenciam o processo de
enel/ecimento. %m grupo interessante de genes enole a ia insulinaQfator de crescimento
semel/ante insulina do tipo J. ) redu!$o da sinali*a!$o atras do ;N8&J resultante da redu!$o da
ingest$o cal#rica ou de muta!"es no receptor resultam no prolongamento da ida do C. elegans. )
sinali*a!$o a 7usante do receptor do ;N8&J enole rias cinases e pode impedir a e'press$o de
determinados genes estimulando, assim, o enel/ecimento. 5studos em seres /umanos com
enel/ecimento precoce tambm est$o estabelecendo o conceito fundamental de que o
enel/ecimento n$o um processo ao acado, mas regulado por genes, receptores e sinais
especficos.
Ac'mulo de danos gen)ticos e meta(licos. )lm da import9ncia do tempo e do rel#gio
gentico, o tempo de ida da clula tambm pode ser determinado pelo equilbrio que e'iste entre o
dano celular resultante de eentos metab#licos que ocorrem na clula e as respostas moleculares
que podem repar&los. , tempo de ida de animais pequenos geralmente menor e sua ta'a de
metabolismo mais rpida, sugerindo que o tempo de ida de uma espcie limitado por um
consumo metab#lico fi'o durante sua ida. )s espcies reatias de o'ignio representam um grupo
de subst9ncias deriadas do metabolismo celular normal. 3omo 7 foi isto, esses sub&produtos da
fosforila!$o o'idatia causam modifica!"es coalentes nas protenas, lipdios e cidos nucleicos. )
e'tens$o do dano o'idatio, que aumenta conforme o organismo enel/ece, pode ser um
componente importante da senescncia, e o ac6mulo de lipofuscina nas clulas considerado como
uma indica!$o de tal dano. )s obsera!"es seguintes s$o compateis com essa /ip#tese4 (J) a
aria!$o da longeidade entre as diferentes espcies inersamente proporcional ta'a de gera!$o
do 9nion super#'ido pela mitocAndria e (0) com a e'press$o e'agerada das en*imas antio'idatias
dismutase super#'ido (?,:) e a catalase aumenta o tempo de ida de formas transgnicas de
Droshophila. )ssim, parte do mecanismo que determina o enel/ecimento pode ser o dano
cumulatio que gerado por sub&produtos t#'icos do metabolismo, tais como os radicais de
o'ignio. , aumento do dano o'idatio pode ser consequncia da e'posi!$o ambiental repetitia de
influncias como a radia!$o ioni*ante, redu!$o progressia dos mecanismos de defesa anti&
o'idantes (e.g., itamina 5, glutationa pero'idase) ou ambos.
<rias respostas protetoras contrabalan!am o dano progressio das clulas, e uma das mais
importantes o recon/ecimento e reparo de danos no :+). )pesar de a maior parte do dano ao
:+) ser reparada por en*imas end#genas especficas, alguns danos persistem e se acumulam
conforme a clula enel/ece. <rias eidncias indicam a import9ncia do reparo do :+) no
processo de enel/ecimento. Pacientes com a sndrome de Oerner apresentam enel/ecimento
prematuro e o produto do gene defeituoso uma :+) /elicase uma protena enolida na
replica!$o e reparo do :+) e outras fun!"es que requerem que o :+) se7a desenrolado. %m
defeito nessa en*ima causa um ac6mulo rpido de danos cromossAmicos que imitam as les"es que
normalmente se acumulam durante o processo de enel/ecimento celular. ) instabilidade gentica
nas clulas somticas tambm caracterstica de outra desordem, na qual os pacientes apresentam
uma ta'a acentuada de algumas manifesta!"es do enel/ecimento, como a ata'ia&telangiectasia,
cu7o gene que sofreu muta!$o codifica uma protena enolida no reparo da dis7un!$o da dupla
/lice do :+) (captulo P). 5studos enolendo espcies mutantes de fungo em desenolimento e
da C. elegans demonstram que a e'pectatia de ida aumentada se as respostas a dano ao :+)
s$o estimuladas. )ssim, o equilbrio entre o dano metab#lico cumulatio e a resposta a ele podem
determinar a ta'a de enel/ecimento. +esse cenrio, o enel/ecimento pode ser adiado,
diminuindo&se o ac6mulo de danos ou aumentando&se as respostas a esses danos.
+$o apenas o :+) danificado que se acumula nas clulas conforme elas enel/ecem>
organelas danificadas tambm se acumulam. 5m parte, isso pode ser o resultado do declnio da
fun!$o do proteossoma, o mecanismo proteoltico que sere para eliminar protenas anormais e
indese7adas.
Para concluir, eidente que as diersas formas de danos e adapta!"es celulares descritas
nesse captulo abrangem um amplo espectro que incluem as adapta!"es de taman/o, crescimento e
fun!"es celulares> as formas reerseis e irreerseis de les$o celular aguda> a morte celular
regulada pela apoptose> as altera!"es patol#gicas nas organelas celulares> e as formas menos
nefastas de deposi!"es intra&celulares, incluindo os pigmentos. (odas essas altera!"es s$o
mencionadas ao longo deste liro pois todas as les"es aos #rg$os e as consequentes doen!as clnicas
urgem de altera!"es na estrutura e fun!$o das clulas.