Definicje i podstawowe

pojęcia
z zakresu toksykologii
klinicznej
Dr n. med. Barbara Groszek
Klinika Toksykologii i Chorób Środowiskowych UJ CM
w Krakowie
Toksykologia

 toksykologia – nauka o truciznach

 toxicos – łuk
 toxicon – substancja, trucizna w której
maczano strzały
 logos – nauka, wiedza

2 IV WL 2008/2009 sem
Toksykologia

 odrębna, wielodyscyplinarna
dziedzina wiedzy
 bada jakościowe i ilościowe skutki
szkodliwego działania związków
chemicznych na człowieka i wszystkie
formy życia

3 IV WL 2008/2009 sem
Toksykologia
 toksykologia teoretyczna
 toksykologia ogólna
• definiuje pojęcia, terminy
• opisuje współzależności budowy chemicznej i
działania biologicznego
• bada kierunki nowych działań szkodliwych:
genotoksyczność, immunotoksyczność
 toksykologia szczegółowa – systematyczne
badanie i opisywanie trucizn
 toksykologia doświadczalna

4 IV WL 2008/2009 sem
Toksykologia

 toksykologia stosowana (praktyczna)

 toksykologia kliniczna
 toksykologia sądowo-lekarska
 analityka toksykologiczna
 toksykologia środowiskowa
 toksykologia przemysłowa

5 IV WL 2008/2009 sem
Toksykologia kliniczna
 jedna z gałęzi toksykologii, dziedzina nauk
medycznych - specjalność lekarska

 podstawowe zadania
 diagnostyka, terapia i profilaktyka zatruć
substancjami chemicznymi, ostrych i
przewlekłych oraz rozwiązywanie problemów
orzeczniczych

6 IV WL 2008/2009 sem
 KLINIKA TOKSYKOLOGII I CHORÓB
ŚRODOWISKOWYCH UJ CM
MODEL KRAKOWSKIEGO OŚRODKA
TOKSYKOLOGII KLINICZNEJ I ŚRODOWISKOWEJ

 Oddział Leczenia Zatruć

 Pododdział Detoksykacji
 Poradnia Toksykologii Klinicznej i
Środowiskowej
 Zakład Toksykologii Analitycznej
 Ośrodek Informacji Toksykologicznej

7 IV WL 2008/2009 sem
Oddział Leczenia Zatruć
 pełni stały ostry dyżur, leczy dorosłych zatrutych
substancjami chemicznymi
 24 godziny na dobę, 7 dni w tygodniu, 12 miesięcy w
roku
 dzieci i dorośli zatruci w szpitalach terenowych są
leczeni pod nadzorem Ośrodka – konsultacja
toksykologiczna, wykonywanie badań
toksykologicznych w materiale biologicznym
 dysponuje w sposób ciągły odtrutkami specyficznymi
 zatrudnieni lekarze toksykolodzy, interniści,
anestezjolodzy, psychiatrzy, psycholodzy
 prowadzi działalność dydaktyczno-naukową

8 IV WL 2008/2009 sem
Pododdział Detoksykacji
 przerwanie „ciągu” codziennego odurzania się, tj.
przyjmowania środka uzależniającego, przez
zniesienie, zminimalizowanie lub zapobieganie ostrym
lub podostrym objawom abstynencyjnym
 „odtrucie” tj. eliminacja z ustroju pozostałości środka
uzależniającego
 kompleksowa diagnostyka psychologiczno-
psychiatryczna
 kontakt terapeutyczny z rodziną chorego celem
umotywowania do dalszego leczenia w ośrodkach
długoterminowej resocjalizacji i rehabilitacji
 leczenie substytucyjne

9 IV WL 2008/2009 sem
Zakład Toksykologii
Analitycznej

 badania chemiczno-toksykologiczne materiału

biologicznego dla potrzeb zatrutych leczonych w
ośrodku i szpitalach terenowych
 inne badania analityczne, które wiążą się z
diagnostyką zatruć
 pełni 24 godzinny dyżur, przez 7 dni w tygodniu, 12
miesięcy w roku

10 IV WL 2008/2009 sem
Poradnia Toksykologii
Klinicznej i Środowiskowej

 prowadzenie badań kontrolnych u

pacjentów, którzy opuścili Ośrodek
Leczenia Zatruć
 opieką Poradni są objęci pacjenci
zgłaszający się z problemami natury
toksykologicznej, a nie wymagający
leczenia szpitalnego

11 IV WL 2008/2009 sem
Toksykologia kliniczna
 Choroby powstałe wskutek działania czynników
chemicznych nazywamy zatruciami
 Substancje chemiczne, które je wywołują – truciznami
 Zatrucia należą do chorób mających określoną
etiologię
 Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu:
 czynnika chorobotwórczego – trucizny
 oraz efektów jej działania, czyli określonych objawów
klinicznych, charakteryzujących się zmianami
fizycznymi i biochemicznymi

12 IV WL 2008/2009 sem
Trucizna
 Każda substancja,
wprowadzona do organizmu jakąkolwiek
drogą, w stosunkowo małej ilości,
która z powodu swoich właściwości fizyko-
chemicznych wywołuje zmiany struktury lub
funkcji organizmu, czego następstwem jest
choroba lub śmierć.

 „Sola dosis facit venenum”

13 IV WL 2008/2009 sem
 Podział zatruć

 Zatrucia rozmyślne  Zatrucia przypadkowe

 samobójcze  omyłkowe
 dobrowolne, bez  powikłania leczenia
wyraźnej intencji  nadużycie leku
samobójczej
 przedawkowanie
 impulsywne
 omyłki farmaceutyczne
 demonstracyjne
 skażenie środowiska
 zbrodnicze
 egzekucje
 upojenie alkoholem
 uzależnienia

14 IV WL 2008/2009 sem
Podział zatruć
 Zatrucia ostre charakteryzują się szybkim rozwojem
objawów chorobowych po przyjęciu dużej,
jednorazowej dawki trucizny
 Zatrucia podostre - kliniczne objawy zatrucia są
wprawdzie wyraźne, ale nie tak gwałtowne jak w
zatruciu ostrym i występują po jednorazowo lub
kilkakrotnie przyjętej dawce trucizny
 Zatrucia przewlekłe powstają wskutek długotrwałego
działania trucizny w małych dawkach i często nie
wykazują widocznych objawów klinicznych

15 IV WL 2008/2009 sem
Drogi narażenia
 do zatruć najczęściej dochodzi:
 drogą doustną
• w zatruciach samobójczych i omyłkowych droga
wchłaniania trucizny do ustroju to przewód
pokarmowy;
 drogą inhalacyjną
• w zatruciach w miejscu pracy, zatruciach
środowiskowych najczęściej trucizna wchłania się
przez drogi oddechowe lub skórę;
 przez skórę
 drogą dożylną, domięśniową

16 IV WL 2008/2009 sem
Trucizna – losy w ustroju
 Toksykokinetyka
 ilościowa charakterystyka procesów
wchłaniania, rozmieszczania,
biotransformacji i wydalania substancji
chemicznej lub jej metabolitów z organizmu

 Toksykodynamika
 badanie mechanizmów, za pomocą których
substancja toksyczna wywiera działanie na
żywy organizm

17 IV WL 2008/2009 sem
Trucizna – efekt toksyczny
 Pojawienie się efektu toksycznego, czas trwania,
natężenie działania trucizny zależy od szybkości
dotarcia trucizny (leku) z miejsca jej wchłaniania do
odpowiedniego receptora, tkanki, narządu
 Efekt toksyczny zależy od szybkości [LADME]:
 uwalniania z określonej postaci [liberation]
 wchłaniania (absorpcji) [absorption]
 dystrybucji [distribution]
 metabolizmu (biotransformacji) [metabolism]
 wydalania [excretion]

18 IV WL 2008/2009 sem
Trucizna – wchłanianie
 proces przejścia ze środowiska
zewnętrznego do krwioobiegu –
przekroczenie barier – błon komórkowych
 szybkość absorpcji i biodostępność
warunkują efekt toksyczny
 szybkość absorpcji zależy od drogi
narażenia (od najszybszej do
najwolniejszej): dożylna ≈ inhalacyjna >
domięśniowa, podskórna, doustna >
przeskórna

19 IV WL 2008/2009 sem
Trucizna – wchłanianie
 Transport przez błony
 dyfuzja bierna
• przechodzenie przez błony zgodnie z gradientem
stężeń;
• szybkość zależna od różnicy stężeń;
• łatwiej przechodzą cząsteczki obojętne niż jony
(decyduje stała dysocjacji i pH środowiska)
• rozpuszczalność w tłuszczach (wchłanianie,
dystrybucja)
 filtracja - małe cząsteczki (MW < 100), rozpuszczalne
w wodzie
 transport aktywny - wbrew gradientowi stężeń -
nakład energii - donorem energii ATP - enzymatyczna
hydroliza z udziałem ATP-az.
 fagocytoza, pinocytoza

20 IV WL 2008/2009 sem
Trucizna – dystrybucja
 odwracalny, zachodzący w dwóch
kierunkach proces przechodzenia
substancji z krwi do tkanek
 szybkość dystrybucji zależy od:
 stopnia ukrwienia tkanek
 szybkości przepływu krwi
 stopnia wiązania się z białkami (substancje
„wolne” ulegają dystrybucji)
 właściwości substancji (polarność, jonizacja)

21 IV WL 2008/2009 sem
Trucizna – dystrybucja
 rozmieszczenie trucizn w narządach opisują
modele kompartmentowe:
 kompartment centralny - krążenie i narządy
dobrze ukrwione (płuca, wątroba, nerki,
serce, mózg)
 kompartment peryferyjny - tkankowy -
narządy i tkanki słabo ukrwione (tkanka
tłuszczowa, skóra, kości, mięśnie)
 rozmieszczenie trucizn w tkankach
charakteryzuje pojęcie pozornej objętości
dystrybucji (Vd)
22 IV WL 2008/2009 sem
Objętość dystrybucji

trucizna
etanol
metanol
23 IV WL 2008/2009 sem
Objętość dystrybucji

trucizna
amitryptylina
24 imipramina
IV WL 2008/2009 sem
Trucizna – eliminacja
 eliminacja = biotransformacja + wydalanie
w wyniku dystrybucji trucizna dostaje się do
tkanek, gdzie wywiera właściwe sobie
działanie
 przechodzi wraz ze strumieniem krwi do
wątroby, gdzie ulega biotransformacji
 związek niezmieniony lub produkty jego
przemian są wydalane różnymi drogami;
najważniejszą – nerki (przesączanie
kłębkowe, sekrecja kanalikowa, resorpcja
zwrotna)

25 IV WL 2008/2009 sem
Trucizna – eliminacja
 stała szybkości eliminacji (K) - szybkość z jaką
zachodzą procesy biotransformacji i wydalania

 biologiczny okres półtrwania (T ½ ) - czas, po

upływie którego, stężenie trucizny we krwi obniżyło się
o połowę

 klirens - szybkość z jaką określona objętość płynu jest

oczyszczana z substancji

 całkowity klirens ustrojowy – suma wszystkich

klirensów, nerkowego i pozanerkowego

26 IV WL 2008/2009 sem
Trucizna – metabolizm
 efekt „pierwszego przejścia” (lidokaina, nitrogliceryna)
 reakcje I fazy (utlenianie, redukcja, hydroliza)
 alkohole są utleniane poprzez aldehydy do kwasów
 związki nitrowe są redukowane do aminowych
 estry hydrolizują do kwasu i alkoholu
 reakcje II fazy - synteza, sprzęganie
 sprzęganie z kwasem glukuronowym
 sprzęganie z siarczanami
 sprzęganie z aminokwasami
 metylacja i acetylacja

27 IV WL 2008/2009 sem
Podstawowe pojęcia
 Aby trucizna zadziałała
 wchłanianie
 dystrybucja
 krytyczne stężenie w komórce docelowej
 Krytyczne stężenie
 interakcjaz komórkami narządu lub tkanki
 modyfikacja funkcji odwracalna lub
nieodwracalna, zniszczenie narządu
(przełożenie na objawy kliniczne)

28 IV WL 2008/2009 sem
 Toksykodynamika

 bada mechanizmy, za pomocą których substancja toksyczna

wywiera działanie na żywy organizm
 fazy działania toksycznego
 wniknięcie i wchłonięcie do organizmu
 osiągnięcie w czasie stężenia krytycznego
 interakcja z komórkami narządu lub tkanki docelowej
 upośledzenie funkcji tkanek i narządów
 zaburzenia morfologiczne
 śmierć organizmu

29 IV WL 2008/2009 sem
 Potencjalne etapy rozwoju toksyczności po
narażeniu na ksenobiotyk

trucizna Absorpcja
1

TOKSYCZNOŚĆ
Dystrybucja
2
interakcje na poziomie
komórkowym

3 zaburzenie funkcji,
uszkodzenie

Wydalanie lub reabsorpcja

4
naprawa
30 IV WL 2008/2009 sem
Podstawowe pojęcia
 Substancje toksyczne – trzy podstawowe
mechanizmy działania:
 fizyczny (np.: substancje pieniące się)
 chemiczny (np.: oparzenie kwasem)
 lub biologiczny (biochemiczny) (np.: digitalis)

 W wielu przypadkach (np.: kwas

fluorowodorowy) mechanizm jest złożony
 Przeważająca większość zatruć =
mechanizm biologiczny, biochemiczny
31 IV WL 2008/2009 sem
Mechanizmy działania
fizykochemiczny
 naruszenie stabilności i funkcji błon komórkowych,
błon organelli wewnątrz-komórkowych (mitochondria,
lizosomy)
 zmiana lub zahamowanie funkcji fizjologicznych
• toksyny (trucizny pochodzenia naturalnego)
• saksitoksyna produkowana przez Anabaena
circinalis
• tetrodotoksyna (wytwarzana w organizmach ryb z
rodziny rozdymkowatych)
• blokują przepływ jonów przez kanały sodowe –hamują
propagację potencjałów czynnościowych w nerwach i
mięśniach
• insektycydy (węglowodory chlorowane, pyretroidy) –
zmieniają szybkość repolaryzacji błon komórkowych

32 IV WL 2008/2009 sem
Mechanizmy działania
fizykochemiczny
 (c.d..)
 działanie ogólnoustrojowe (depresyjne)
wynikające z dużej lipofilności
• lotne rozpuszczalniki organiczne – zmiana
płynności błon komórkowych – zmiana
przepuszczalności – zahamowanie metabolizmu
• saponiny, detergenty – zmiana napięcia
powierzchniowego – zmiana transportu
błonowego
 wpływ na procesy energetyczne komórek
• zmiana potencjału oksydoredukcyjnego
• związki methemoglobinotwórcze – utlenianie żelaza

33 IV WL 2008/2009 sem
Mechanizmy działania
toksycznego
 aktywność enzymów
 toksyny
• amanityny – hamowanie polimerazy II RNA
• rycyna – jeden z łańcuchów jest enzymem (N-
glikozydazą RNA) usuwającym adeninę z
łańcucha RNA - hamuje syntezę białek
 trucizny
• warfaryna - zahamowanie 2,3 epoksydowej
reduktazy wit. K
• ołów – zahamowanie ALA-syntetazy,
ferrochelatazy
• związki fosforoorganiczne, karbaminiany,
fizostygmina – zahamowanie
acetylocholinesterazy
34 IV WL 2008/2009 sem
Mechanizmy działania
toksycznego
 hamowanie szlaków metabolicznych
(odpowiedzialnych za syntezę ATP)
 glikoliza– arsen (zastępuje fosfor i tworzy
arsenian 3-fosfoglicerolu zamiast fosforanu 3
fosfoglicerolu)
 cykl Krebsa – fluorooctan sodu (tworzy
fluoroacetylCoA) – przerywa łańcuch
utleniania kwasów trikarboksylowych w cyklu
Krebsa
 oksydatywna fosforylacja – wiązanie się z
Fe++ oksydazy cytochromowej - cyjanki,
siarkowodór, tlenek węgla, azydki

35 IV WL 2008/2009 sem
Mechanizmy działania
toksycznego

 wiązanie się receptorami

 receptor – wyspecjalizowane struktury
białkowe na powierzchni błony komórkowej,
w cytoplazmie lub jądrze komórkowym
 wiążą się ze specyficznymi cząsteczkami
(ligandami), takimi jak neurotransmitery,
hormony i inne
 połączenie to inicjuje komórkową odpowiedź
na określone ligandy
 ligandy endogenne i egzogenne
36 IV WL 2008/2009 sem
Receptory
 agonista – ligand, który po połączeniu się z
receptorem wywoła zmianę jego
konformacji, a w konsekwencji tego,
uruchomienie pewnej kaskady zdarzeń we
wnętrzu komórki
 przeciwieństwem agonisty jest
antagonista,
antagonista czyli ligand, który ma
wprawdzie zdolność do łączenia się z
receptorem, ale nie jest w stanie
spowodować zmiany jego konformacji

37 IV WL 2008/2009 sem
Receptory
 receptory komórkowe
 receptory zewnątrzkomórkowe
• receptory jonotropowe (receptory związane z
kanałami jonowymi)
• receptory metabotropowe (receptory związane z
białkami G)
• receptory katalityczne (receptory związane z
enzymami)
 receptory wewnątrzkomórkowe
• receptory cytoplazmatyczne
• receptory jądrowe

38 IV WL 2008/2009 sem
Doksepina
 blokuje kanał sodowy
 blokuje receptory H1 i H2
 blokuje alfa adrenergiczny receptor
 blokuje receptor dopaminowy D2
 blokuje GABAA receptor
 blokuje wypływ potasu
 hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i
norepinefryny

39 IV WL 2008/2009 sem
Mechanizmy działania
toksycznego

 uszkodzenie komórki – martwica

 „stresoksydacyjny”
 zaburzenie homeostazy jonów
wapniowych w komórce

40 IV WL 2008/2009 sem
Mechanizmy działania
toksycznego
 tworzenie wolnych rodników – wysoce reaktywne
cząsteczki, które mają wolny elektron na orbicie;
najczęściej wolne rodniki tlenowe, azotowe
• jon nadtlenkowy (O2•)
• rodnik nadtlenkowy (HO2•)
• tlen pobudzony (O•) – singlet
• rodnik hydroksylowy (OH•)
• rodnik lipidowo-nadtlenkowy R-OOH•)
• tlenek azotu (NO•)
 zapoczątkowują kaskadę peroksydacji lipidów błon
komórkowych – niszczenie struktury – śmierć komórki
 przykłady: czterochlorek węgla, parakwat, CO,
barwniki azowe
 modyfikacja struktury DNA – zaburzenia ekspresji
genów
41 IV WL 2008/2009 sem
Mechanizmy działania
toksycznego

 zaburzenie gospodarki wapniowej

 aktywacja fosfolipaz, proteaz, endonuleaz –
naruszenie równowagi oksydoredukcyjnej,
regulacji procesów „programowanej” śmierci
komórek
• nitrofenole, chinony, nadtlenki, aldehydy, dioksyny,
węglowodory chlorowane

42 IV WL 2008/2009 sem