Toksyczne uszkodzenia wątroby

PRZEWÓD ŻÓŁCIOWY
TĘTNICA WĄTROBOWA ŻYŁA WROTNA

STREFA 1

STREFA 2

STREFA 3
ŻYŁA CENTRALNA
 10 rodzajów CYTOCHROMU P-450

 Ponad 100 genów kodujących syntezę cytochromu P-450

 Różna „populacja” izoform cytochromu P-450 u różnych ludzi

i wynikająca stąd odmienna reakcja na ksenobiotyki

 Znajomość znaczenia różnych cytochromów pozwala często

przewidzieć skutki interakcji leków i odpowiedź pacjenta na
daną terapię
 Ksenobiotyk

I faza (15 układów enzymatycznych):

Utlenianie, redukcja, hydroliza, kombinacje
tych trzech typów reakcji

Wydalanie z
Metabolit moczem i/lub
żółcią

II faza (17 układów enzymatycznych): Sprzęganie

z kwasem glukuronowym, siarkowym, octowym,
siarkowym, aminokwasami

Metabolit sprzężony

Wiązanie kowalencyjne aktywnego metabolitu do makromolekuł tkanki

wątroby (uszkodzenie bezpośrednie lub idiosynkratyczne – pośrednie)
 Mała dawka
 preferowany szlak metaboliczny o
wysokim powinowactwie a niskiej
pojemności
 aż do nasycenia szlaku lub
wyczerpania (siarczanów,
glutationu)
 drugorzędny szlak metaboliczny o
niskim powinowactwie a wysokiej
pojemności enzymatycznej
 stężenie leku zbyt niskie do
wysycenia szlaku o wysokiej
pojemności (glukuronidy)
Wysoka dawka
 szlak metaboliczny o wysokim
powinowactwie, niskiej pojemności
enzymatycznej jest wysycony lub
wyczerpany
 preferowany szlak o niskim
powinowactwie a wysokiej
pojemności enzymatycznej
 oba szlaki mogą zostać wysycone i
wyczerpane przy bardzo wysokich
dawkach
 detoksykacja metaboliczna zostaje
wyczerpana
 Sprzęganie
CYP 2A6 CYP 2E1 toxic
 Przeważa utlenianie przez CYP 2A6 nontoxic
nad utlenianiem przez CYP 2E1

 brak niedoborów GSH, który

GSH
neutralizuje NABQI

 brak kowalencyjnego wiązania się

NABQI z komórkowymi

makromlekułami

 brak efektu hepatotoksycznego

GSH
 Sprzęganie
 Przeważa utlenianie przez CYP2E1-
CYP 2A6
non- toxic CYP 2E1 toxic
powstają duże ilości NABQI-
sprzęgane z GSH
 Zużycie zapasów GSH
 Elektrofilny atak NABQI na
makrocząsteczki błony komórkowej-
tworzenie wiązań kowalencyjnych,
inaktywacja białek, uszkodzenie
komórki
 Leczenie: podawanie N-acetylcysteiny
(dawca grup -SH, właściwości N-acetyl
neutrophilne) cysteine
(NAC)
 powszechnie stosowany lek przeciwbólowy
 wiele generyków: często “ukryty”składnik wielu leków p/przeziębieniowych
/Robitussin, Alka-Seltzer Plus, Vick's Nyquil, Gripex, Groppostad C, Sudafed,
Zydone, Efferalgan-Codeine, Coldrex, Panadol Extra/
 bezrecepturowy
 bezpieczeństwo stosowania utrwalane w świadomości pacjentów w reklamach
 droga wchłaniania: przewód pokarmowy
 first-pass metabolism: wątroba
 zatrucie: ostre, przewlekłe stosowanie dawek terapeutycznych
 hepatotoksyczność, nefrotoksyczność
Objawy i przebiegParacetamol
zatrucia

Faza I – występuje po ok. ½ godz. po spożyciu i trwa 24 godziny

brak łaknienia
złe samopoczucie
obfite pocenie się
bladość skóry

Faza II – 24 do 48 godzin
bóle w okolicy podżebrza prawego
wzrost aktywności AspAT, AlAT i stężenia bilirubiny
obniżenie wskaźnika protrombiny
może rozpocząć się ostra niewydolność nerek (oliguria
początkowo z prawidłowym poziomem mocznika, ze względu
na brak jego syntezy w uszkodzonej wątrobie)
Objawy i przebiegParacetamol
zatrucia
Faza III – od 72 do 96 godzin
postępujące uszkodzenie wątroby biochemiczne (wzrost
aktywności transaminaz, wzrost stężenia bilirubiny,
obniżenie stężenia protrombiny) i kliniczne (wymioty,
zażółcenie powłok skórnych, bóle okolicy podżebrza prawego,
splątanie, drżenia rąk, zaburzenia świadomości)
encefalopatia wątrobowa, śpiączka wątrobowa
uszkodzenie cewek nerkowych, niewydolność nerek
zaburzenia metaboliczne (hipoglikemia, kwasica
metaboliczna)
niedotlenienie, uszkodzenie mięśnia sercowego, wzrost CPK,
frakcji mB
krwotoczne zapalenie trzustki (zwłaszcza przy
współistniejącym uzależnieniu od alkoholu)
zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego DIC
wstrząs
 Paracetamol
Objawy i przebieg zatrucia
Faza IV – faza zdrowienia – od 4 dnia do 2 tygodni
Jeżeli w ciągu 4 pierwszych dni ostrego zatrucia nie
dojdzie do martwicy wątroby, to objawy występujące
w trzecim etapie powoli cofają się i dochodzi do
całkowitego wyzdrowienia pacjenta
Do zgonu dochodzi zwykle między 4 a 6 dniem od
zatrucia
Uszkodzenie wątroby cofa się w czasie do kilku
tygodni. Dochodzi do całkowitej odbudowy struktury
wątroby.
Stosunkowo rzadko dochodzi do powstania zmian
zwłóknieniowych w wątrobie.
Farmakokinetyka Paracetamol
mechanizm hepatotoksyczności
U noworodków, niemowląt i dzieci do 12 r.ż. z uwagi na

niedojrzałość układów enzymatycznych wątroby w zakresie

sprzęgania z kwasem glukuronowym, paracetamol sprzęga się
głównie z kwasem siarkowym
U dzieci wykazano również mniejszą zawartość cytochromu

P-450 i małą aktywność reduktazy cytochromu P-450

Dzieci nie metabolizują, lub prawie nie metabolizują

paracetamolu do toksycznych związków

U dzieci istnieje 6-krotnie mniejsze ryzyko uszkodzenia

wątroby
wydalanie

Około 5% leku wydalane jest przez nerki w postaci

niezmienionej, 95% w postaci zmetabolizowanej
Pochodne glukuronowe i siarkowe paracetamolu, jak również

merkaptan, wydalane są z moczem w ciągu pierwszych 24

godz.
 Paracetamol a używanie alkoholu

Etanol zwiększa hepatotoksyczność paracetamolu u osób stale

nadużywających alkohol (jest to wynik wysokiej aktywności
układu moonoksygenaz wątrobowych już wcześniej
indukowanych przez etanol).

U osób ostro zatrutych etanolem dochodzi do zwolnienia i

obniżenia metabolizmu paracetamolu w wątrobie, a co za tym
idzie obniżenia działania hepatotoksycznego paracetamolu.
 częściej zapadają mężczyźni (alkoholizm)
 bezgorączkowy przebieg
 spożycie małych dawek dobowych paracetamolu w
wywiadzie (nawet przez 1 dobę)
 leukocytoza < 10 000/mm3
 uderzający wzrost transaminaz, (AST>10 000U/L)
 znaczące wydłużenie INR
 narastająca hiperbilirubinemia
 w biopsji gruboigłowej- nekroza strefy 3
 Paracetamol

Postępowanie lecznicze
opóźnienie wchłaniania
prowokowanie wymiotów
płukanie żołądka i podanie środka przeczyszcającego

(do 2 godzin od zażycia)

podawanie węgla aktywowanego

podawanie specyficznej odtrutki

N-acetylocysteina jest specyficzną odtrutką jej podawanie
powinno być rozpoczęte jak najszybciej, najkorzystniej jest
podać NAC w 4 - 8 godz. od zatrucia lub wcześniej
 Najważniejszy endogenny kosubstrat: zredukowany GSH

Glicyna Cysteina- SH Kwas glutaminowy

 syntezowany z cysteiny (endogennej) lub N-acetylcysteiny

(egzogennnej), magazynowany w komórkach wątroby, eksportowany do
płuc i nerek
 komórkowa obrona
 sprzęganie GSH z aktywnymi metabolitami CYP 450 przy udziale S-
transferazy glutationu (GST)
 antyoksydacja
 nukleofilne właściwości
 inne endogenne substraty
 siarczany
 GSH jest źródłęm organicznej siarki dla siarczanów (SO4- -)
 kwas glukuronowy
 Paracetamol

Postępowanie lecznicze (cd)

podawanie specyficznej odtrutki
DAWKI
Doustnie: dawka początkowa 140 mg/kg m.c.,
następnie:
70 mg/kg m. c. co 4 godziny do 68 godzin od momentu
zatrucia (w sumie 17 dawek)
Dożylnie: 150 mg/kg m.c. w 200 ml 5% glukozy przez
15 min., następnie 50 mg/kg m.c. w 500ml 5% glukozy
w ciągu 4 godzin oraz ostatnia dawka - 100 mg/kg m.c.
w 1 L 5% glukozy przez 16 godzin
 Paracetamol

Postępowanie lecznicze (cd)

Przyspieszenie eliminacji
hemodializa wskazana tylko do kilku godzin po spożyciu leku
hemoperfuzja jest zalecana w zatruciach dużymi dawkami
paracetamolu w celu zmniejszenia powstawania toksycznych
produktów przemiany materii; zalecana także w
rozpoczynającej się encefalopatii wątrobowej
dializa otrzewnowa- nieskuteczna

Leczenie objawowe
uzupełnianie i korygowanie zaburzeń elektrolitowych
zwalczanie hipoglikemii

witamina K1, osocze mrożone, przetaczanie krwi

blokery H2

leczenie obrzęku mózgu

Przeszczep wątroby
Objawy chorobowe występujące po spożyciu potrawy grzybowej mogą być
spowodowane:
 niestrawnością (błąd dietetyczny). Pektyny i żywice działają drażniąco na
błonę śluzową żołądka i jelit.
▪ Wieruszka ciemna Entoloma virida
▪ Gąski Tricholoma
▪ Tęgoskór pospolity Scleroderma vulgar
▪ Mleczaj wełnianka Lactarius torminosus
▪ Mleczaj płowy Lactarius helvus
▪ Gołąbek wymiotny Russula emetica
 infekcją bakteryjną
potrawy grzybowe zanieczyszczone bakteriami lub ich toksynami
 toksynami grzybów
▪ Zespół sromotnikowy
▪ Zespół piestrzenicowy
▪ Zespół zasłonaka rudego
▪ Zespół atropinowy
Przyczyny:
 Muchomor sromotnikowy Amanita phalloides
 Muchomor wiosenny Amanita verna
 Muchomor jadowity Amanita virosa

Morfologia:
 Muchomor sromotnikowy ma hymenofor blaszkowaty, blaszki
kredowobiałe, na trzonie ma biały pierścień, a u podstawy trzonu
resztki osłonki całkowitej w postaci pochwy.
 Cechy organoleptyczne nie pozwalają na odróżnienie od grzybów
jadalnych.
 Nie ma możliwości botanicznego różnicowania młodych owocników.

Toksyny:
 2 grupy toksyn (polipeptydy): amanitotoksyny i falotoksyny.
Toksyczność:
 2 grupy toksyn (polipeptydy): amanitotoksyny i falotoksyny
Amanitotoksyny: 60% substancji trujących grzyba
▪ są odpowiedzialne za dużą śmiertelność.
▪ Dawka śmiertelna amanityny dla człowieka – 0.1mg/kg m.c. 100g
świeżego muchomora sromotnikowego zawiera 8mg alfa-amanityny, 5mg
beta-amanityny, 0.5mg gamma-amanityny,
▪ Muchomor o masie 50g może spowodować śmiertelne zatrucie.
▪ Amanityny po połączeniu z albuminami zwiększają 10x swą toksyczność
dla wątroby.
▪ Amanityna hamuje polimerazę RNA
▪ Część nie związana z białkami wydala się przez nerki doprowadzając do
uszkodzenia kanalików proksymalnych.
▪ Wolna amanityna wydalana jest z żółcią i zwrotnie wchłaniania z jelit.
Falotoksyny są odpowiedzialne za ostry nieżyt żołądkowo-jelitowy. U ludzi
nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego.
 Amanityna

Hamowanie polimerazy II RNA

 Rodzaj spożytych grzybów (blaszkowce)

 Czas od spożycia grzybów do wystąpienia pierwszych

objawów

 Ile osób spożywało grzyby, ile choruje

 Kto zbierał grzyby

 Jak były zbierane i przechowywane grzyby

 Czy potrawa z grzybami była ponownie spożyta

 Długi okres utajenia objawów klinicznych (bóle brzucha, nudności wymioty,
biegunka). Okres ten średnio wynosi 10-12h (6-24h).
 Po 1-2 dobach od spożycia objawy ze strony przewodu pokarmowego
zazwyczaj samoistnie łagodnieją. W okresie tym przeważnie stwierdza się
już cechy biochemiczne uszkodzenia wątroby.
 W 4-5 dobie od spożycia grzybów występują kliniczne cechy uszkodzenia
wątroby, rzadziej pojawia się uszkodzenie nerek czy trzustki.
 W przypadkach bardzo ciężkich (hepatitis fulminans) zgon może nastąpić w
pierwszym tygodniu od spożycia grzyba – śpiączka wątrobowa, skaza
krwotoczna (niska aktywność czynników krzepnięcia II, V, VII, IX, X,
fibrynogen), uogólnione wykrzepianie, krwotoki z przewodu pokarmowego.
 W przypadkach o pomyślnym przebiegu rekonwalescencja jest podobna do
obserwowanej w WZW.
 Najpewniejszym kryterium rozpoznawczym jest wykrycie alfa-amanityny we
krwi. Badanie mykologiczne kału nie przesądza o rozpoznaniu.
objawy zatrucia:

 faza 1 – Zaburzenia żołądkowo – jelitowe (nudności, wymioty, biegunka,

bóle brzucha, duże osłabienie, wtórne zaburzenia gospodarki wodno-
elektrolitowej i równowagi kwasowo – zasadowej )

 faza 2 – toksyczne uszkodzenie wątroby (martwica hepatocytów –

żółtaczka, skaza krwotoczna, upośledzenie czynności nerek (oliguria,
anuria, białkomocz)

 faza 3 – ostre niewydolność wątroby, nerek, MOF, zgon/ lub zdrowienie

 Dekontaminacja przewodu pokarmowego

 Płukanie żołądka (grzyby do 12 godzin od spożycia)

 Sonda nosowo-żołądkowa (przerwanie krążenia

jelitowo-wątrobowego amanityn)
 prawidłowe nawodnienie
 korekcja elektrolitów, równowagi kwasowo-zasadowej,
glikemii
 Nifuroksazyd 600-800mg/d
 Penicyllina krystaliczna dawka – 1 milion jednostek/kg
m.c./dobę (kontrowersyjne)
 U dzieci nie przekraczać dawki 20 milionów jednostek na
dobę
 Silibinina i.v. w dawce 20 - 25 mg/kg m.c./dobę do
czwartego dnia od zatrucia;
 może być stosowana samodzielnie lub jednocześnie z
penicyliną
 Obserwacja kliniczna pod kątem encefalopatii wątrobowej,
skazy krwotocznej, hipotensji, wystąpienia oligurii, żółtaczki

 Codzienne monitorowanie: ASPAT, ALAT, INR, cz. V,

bilirubiny, kreatyniny, mleczanów, glikemii

 W przypadku spełnienia kryteriów transplantologicznych

kontakt z ośrodkiem transplantologicznym
 Uzupełnianie osoczowych czynników
krzepnięcia tylko w przypadku jawnego
klinicznie krwawienia, w innym przypadku
zakłócają ocenę postępu choroby i
spełnienie kryterium transplantologicznego
jakim jest INR
W przypadku ONW spowodowanej
paracetamolem;
 pH krwi tętniczej < 7.3
lub
współobecność trzech następujących czynników;
 kreatynina w osoczu > 300 umol/l
 czas protrombinowy > 100 sek. (wartość Quicka
<20sek)
 III lub IV stopień encephalopatii warobowej
W przypadku ONW o innej etiologii;
 czas protrombinowy < 100sek.
lub współobecność trzech spośród następujących
czynników;
 czas protrombinowy > 50sek.
 czas pomiędzy wystąpieniem żółtaczki a
pojawieniem się encephalopatii < 7 dni
 ONW spowodowana reakcją na leki lub etiologii
nieznanej
 wiek <10 lat lub >40 lat
 bilirubina > 300 mmol/l
 Szybki rozwój III-IV st. Encefalopatii
 Czas protrombiny > 25sek.
 Konieczność użycia amin pressyjnych lub
sztucznej wentylacji
 Wrodzone zespoły zaburzeń metabolicznych, w
których metabolity są toksyczne dla OUN
(pediatra)
 Dysfunkcja przeszczepionej wątroby
 Oczekiwany czas przeżycia bez LTx < 7 dni
 III lub IV stopień encephalopatii i czynnik
V< 30%
lub
 czynnik V< 20% i wiek < 30 r.ż.
lub
 czynnik V < 30% i wiek > 30 r.ż.
 W USA 2000-2500 zgonów rocznie z powodu FHF
 śmiertelność 50-90% głównie z powodu obrzęku
mózgu, sepsy, wielonarządowej niewydolności
 etiologia najczęściej wirusowa, hepatotoksyczne
leki, subst. chemiczne
Ostra niewydolność (Fulminant liver failure)
- objawy encephalopatii w ciągu pierwszych 8
tygodni od początku choroby (żółtaczki)

Podostra niewydolność (Subfulminant liver

failure)
-objawy encephalopatii po 8 tygodniach od
początku choroby (żółtaczki))
 Każdy pacjent z podejrzeniem ONW
powinień być leczony w ramach
iintensywnej terapii
 Unikać niepotrzebnego transportu, zmian
pozycji ciała
 Ocena pod kątem kwalifikacji do LTx-
powiadomić ośrodek transplantologiczny
 Wstępna ocena stanu chorego
Identyfikacja czynników
inicjujących

Rozpoznanie objawów
Podjęcie decyzji o zakresie
zaostrzenia
i intensywności leczenia
niewydolności

Rozpoznanie objawów
uszkodzenia innych
narządów
 w przypadku encehalopathi III/IV0
intubacja i sztuczna wentylacja
 do intubacji i sedacji: krótko działające
benzodiazepiny
 do zwiotczenia: preferowana
sukcynylocholina 1mg/kg
 anestezja: pentobarbital 2-4mg/kg, opiaty
tylko wprzypadku bólu
 dostęp naczyniowy: u niezaintubowanych (linia tętnicza,
dwa duże wkłucia obwodowe lub wkłucie centralne) dla
zaintubowanych (linia tętnicza, wkłucie centralne-
najlepiej cewnik dwukanałowy
 pełny monitoring; parametrów biochemicznych,
gazometrycznych, OCŻ, diurezy, EKG, CTK, ICP
 stabilizacja hemodynamiczna, neurologiczna
 profilaktyka i kontrola krwawienia z przewodu
pokarmowego ( H2-bloker, sonda N-Ż, kontrola pH)
 Środki obniżające wchłanianie amoniaku mniej
skuteczne niż w CLF; Lactulosa p.o. lub dorectalne
wlewki 1ml/kg m.c. 3-6 x dobę, aby uzyskać luźne
stolce i/lub neomycyna 2g/dobę
 Koagulopathia; trombocytopenia, subkliniczny DIC.
Przy wzroście ICP ryzyko krwawienia
śródczaszkowego (oceniać cz. V, VII, Akt.
Protrombiny, fibrynogen). W razie potrzeby
osocze świeżo mrożone, Vit. K
 Przy podejrzeniu DIC-u najlepiej unikać heparyny-
zamiast niej EACA, krioprecypitat
Obrzęk mózgu Encephalopatia;
 częściej w ostrej  wieloczynnikowa
niewydolności wątroby patogeneza
 szybkie narastanie  stopniowe narastanie i
zaburzeń odwracalność
metabolicznych zaburzeń
 krótki czas od metabolicznych
początku wystąpienia  częściej występuje w
żółtaczki do objawów przewlekłej
HE wskazuje na niewydolności wątroby
większe ryzyko
obrzęku mózgu
 W przebiegu FLF u 75% przypadków z
encephalopatią IV0 równocześnie
współistnieje obrzęk mózgu
 Obawy sugerujące wzrost ICP; nadciśnienie
tętnicze, bradykardia, wzrost napięcia
mięśni, sztywność i postawa odkorowania,
zaburzenia odruchów rzęskowych,
zaburzenia oddychania obrzęk tarczy n.
wzrokowego są zazwyczaj nieobecne
 badanie CT często fałszywie ujemne, lecz
wskazane celem różnicowania z krwotokiem
śródczaszkowym
Korygowanie czynników
podwyższających ICP:
 gorączka
 hipoksemia
 hiperkapnia
 nadciśnienie tętnicze
 pobudzenie psychoruchowe
Uniesienie głowy o 15-300
 poprawa odpływu żylnego z głowy
 > 600 może obniżać index sercowy z obniżeniem mózgowego
ciśnienia perfuzji (CPP)
 utrzymywać głowę w neutralnej pozycji z odchyleniami na boki
do 15-300, aby nie dochodziło do ucisku żył szyjnych
W warunkach fizjologii;
hiperwentylacja

alkaloza hipokapnia
śródmózgowa

mózgowa objętość
krwi- CBV

Ciśnienie
Skurcz tętniczek
śródczaszkowe
mózgowych

mózgowy przepływ
krwi- CBF

Mózgowy opór
naczyniowy- CVR
 Profilaktyczna, którkotrwała hiperwentylacja nie
zabezpiecza przed wzrostem ICP

 Nadmierna wentylacja grozi skurczem tt.

mózgowych i niedokrwieniem mózgu

 Zalecane utrzymywanie pCO2 25-30 mmHg

Środki osmotycznie czynne
 Mannitol 0.25-2.0g/kg m.c. Dawka
inicjująca 0.25g/kg m.c.
 monitorowanie elektrolitów i osmolarności
osocza- zalecana 300-310 mosm/l (nie >niż
320 mosm/l)
 działanie uboczne; hiperosmolarność,
hemoliza, rhabdomioliza, niewydolność
nerek, możliwy wzrost ICP z odbicia
Glicerol 0.5- 1.0g/kg m.c. co 4-6 godzin
 zalecane równoczesne podawanie z
śr.odmotycznymi diuretyków pętlowych;
Furosemid 0.5-1.0mg/kg m.c/dawkę
Edecrin w tej samej dawce co Furosemid
W przypadku wzrostu ICP (zwykle 25-
60mmHg- bolus mannitolu, ale pod
kontrolą osmolarności < 310mosm/l
(można powtarzać kilkakrotnie
 Następny krok- wywołanie śpiączki
barbituranowej
Wskazania;
 szybkie narastanie encephalopathi III0 lub na
początku IV0
Transducery nadtwardówkowe bezpieczniejsze od
podtwardówkowych i parenchymalnych, lecz mają
mniejszą czułość
Przed założeniem konieczne wyrównanie INR, płytek
krwi
Kontrola CT po założeniu
 CPP = MAP- ICP
MAP- średnie ciśnienie tętnicze
ICP- ciśnienie śródczaszkowe

Zalecane CPP > 50mmHg, jako

zabezpieczające przed niedokrwieniem
mózgu
 Phenols Furan carboxylic acids

Indoles Bilirubin

Mercaptans Diazepam-like substances

Middle chain fatty

acids Digoxin-like immune
reactive substances

Bile acids
Aromatic amino
acids
Others
Stężenie amoniaku w krwi tętniczej (umol/l)

400 Zdrowy
350
300 Marskość

250
TIPSS
200
150 AoCHF
100
50 AHF

0
ICP>25mmHg
Stężenie amoniaku w krwi tętniczej koreluje;
 ciężkością uszkodzenia wątroby
 stopniem ciężkości HE
 Stężenie amoniaku > 200µg/dL w pierwszych 24
godzinach trwania objawów HE III/IVo wskazuje na
możliwość wgłobienia mózgu
 Hiperammonemia

Bariera krew-mózg

Akumulacja amoniaku, aromatycznych

Akumulacja kwasu
aminokwasów w neuronach i astrocytach
glutaminowego
Wzrost omolarności
w płynie M-R
Obrzęk komórek
 Poszerzenie mózgowego
łożyska naczyniowego

Wzrost stężenia kwasu

glutaminowego
w przestrzeni Obrzęk astrocytów
pozakomórkowej

Obrzęk mózgu
Gln- glutamina, Glu- kwas glutaminowy, Glnase- glutaminaza,
A- Na zależny system A, N- Na zależny system N, G- Na zależny
układ transportujący kw. glutaminowy
 ASTROCYT- glutamina z astrocyta przechodzi do
zakończeń presynaptycznych neuronów i ulega
konwersji do kwasu glutaminowego (glutaminaza)
który w postaci pęcherzyków wydzielniczych jest
wydalany do szczeliny synaptycznej i działa na
odpowiednie receptory postsynaptyczne wywołując
pobudzenie ukladu nerwowego
 Z przestrzeni synaptycznej kw. glutaminowy jest
ponownie wychwytywany zwrotnie przez astrocyty
przez układ trensportujący GLT-1
Stwierdza się;
 Uwalnianie z astrocytów do przestrzeni
pozakomórkowej kw. glutaminowego
 Zmiejszona aktywność układu transportującego GLT-1
 Zmniejszony wychwyt kw. glutaminowego przez
komórki gleju
EFEKT;
 wzrost pozakomórkowego stężenia kw.
glutamionowego; nasilenie drgawek (subklinicznych)
 niedobór kw. glutaminowego w komórkach
nerwowych powoduje brak ich pobudzenia- nasilenie
HE
 Dotychczasowe metody leczenia obrzęku
mózgu są objawowe i nie uwzględniają
mechanizmów prowadzących do obrzęku.
 Pośmiertnie wykonane badania biopsyjne
mózgu, zaraz po zgonie potwierdzają
obrzęk astrocytów
 Obserwowany obrzęk astrocytów wskazuje
na inny patomechanizm- uszkodzenie
bariery krew-mózg.
 Hiperwentylacja- krótkotrwałe opanowanie ICP,
nie dopuszczać do znacznej hipokapnii. PEEP tylko
wtedy gdy konieczność utrzymania utlenowania

 Kortykosteroidy- nie odgrywają roli

 Obniżenie ciepłoty ciała- (fizykalne, śpiączka

barbituranowa)
 MARS

 LTx
 Pierwsze dni bez protein, potem podaż protein 0.5g/kg
mc./dobę, następnie 1-1.5kgmc./dobę
 Ograniczenia dietetyczne jak najkrócej, z maksymalnie
tolerowaną podażą protein tj; 1.2g białka/kg.mc./dobę
 Nie dopuszczać do niedożywienia, wzrostu katabolizmu
 Utrzymanie dodatniego bilansu białkowego wpływa na
poprawę regeneracji wątroby oraz wzrost
detoksyfikacji amoniaku w tkance mięśniowej
 Białko roślinne preferowane z uwagi na niewchłanialne w
przewodzie pokarmowym włókna będące substratem dla
bakterii jelitowych, utrzymujących prawidłowe, kwaśne
środowisko wewnątrzjelitowe
= istotnie lepsze, =/+ dobre jak kontrola, ± niejasne Badania kontrolowane
wyniki, - brak efektu, NA brak danych
Cel leczenia Vs. lactulose Vs. placebo
Ograniczenie substratów amoniogenezy
Dieta- białko roślinne (ograniczony czas) ±
Lactulosa +

Hamowanie produkcji amoniaku

Neomycyna = NA
Vancomycyna =/+ NA
Metronidazol = NA
Lactobacillus =

Hamowanie wchłaniania i produkcji amoniaku

Lactulosa ?
Lactitol = NA
= istotnie lepsze, =/+ dobre jak kontrola, ± niejasne Badania kontrolowane
wyniki, - brak efektu, NA brak danych

Cel leczenia Vs. lactulose Vs. placebo

Zwiększenie usuwania amoniaku
Ornityna-asparginian =

GABA hipoteza
Flumazenil ±
Hipoteza fałszywych neurotransmiterów
BCAA (Leucyna, Izoleucyna, Walina) = ±
L-dopa, Bromkryptyna -

Inne
Cynk ±
 nie rozkładana przez jelitowe disacharydazy
 dociera do okrężnicy gdzie bakterie rozkładają ją
do kwasu mlekowego i octowego
 zakwaszenie treści jelitowej per se ma efekt
przeczyszczający oraz sprzyja rozwojowi bakterii
metabolizujących amoniak, dzięki temu obniża się
stężenie amoniaku w krwi wrotnej
 działanie uboczne lactulozy; hypertoniczne
odwodnienie z hypernatremią- może pogorszyć
stopień encephalopatii
DAWKOWANIE;
 w ostrej encephalopatii; 45ml.p.o. co godzinę do
momentu wywołania biegunki, następnie dawkę obniża
się do uzyskania 2 luźnych stolców na dobę (zwykle 15-
45ml co 8-12h)
 lactuloza we wlewce dorektalnej (300ml w 1l. wody)
utrzymanej przez 1 godzinę

 w przewlekłej encephalopatii; nie stosuje się podawania

co godzinę
NEOMYCYNA- wywiera efekt na bakterie okrężnicy
oraz zmniejsza aktywność śluzówkowej
glutaminazy jelita cienkiego
DAWKOWANIE;
 ostra encephalopatia; 3-6g/d przez 1-2 tygodnie,
 przewlekła encephalopatia; 1-2g/d z okresową
kontrolą audiograficzną oraz funkcji nerek
 można kojarzyć z laktulozą
 działania uboczne (przy długotrwałym stosowaniu);
uszkodzenie słuchu i nerek, objawy podobne do
sprue (ZZW), superinfekcja gronkowcowa
 Stanowi substrat w cyklu mocznikowym oraz do
syntezy glutaminy
 dawkowanie; p.o. lub i.v. w ostrej i przewlekłej
encephalopatii
FLUMAZENIL; powstawania endogennych
benzodiazepin hamujących OUN za pośrednictwem
receptorów układu GABA
 dawkowanie; 1mg iv.w bolusie tylko w ostrej
encephalopatii i w przedawkowaniu benzodiazepin
BROMKRYPTYNA;
 objawy pozapiramidowe u chorych z marskością,

akumulacja manganu w jądrach podstawnych z

uszkodzeniem dopaminergicznej neurotransmisji,
 dawkowanie; w przewlekłej encephalopatii 2x30 mg
p.o.
DEFINICJA;
rozwój niewydolności nerek u pacjentów z ciężkim
uszkodzeniem wątroby (ostrym lub przewlekłym),
przy braku innych, zidentyfikowanych przyczyn
prowadzących do patologii nerkowej.
DIAGNOSTYKA;
wykluczenie innych przyczyn prowadzących do
niewydolności nerek jak; hipowolemia, leki/środki
nefrotoksyczne, sepsa, stany zapalne nerek
 Parecenteza

Przedawkowanie SBP
diuretyków

Efektywna objętość
krwi tętniczej
Poszerzenie łożyska trzewnego i systemowego
Nadciśnienie wrotne
Dysfunkcja wątroby

Żółtaczka Leki
Cholestaza nefrotoksyczne

Krwawienie
TYP 1 TYP 2
 ostra forma, szybko  bardziej przewlekła
postępująca niewydolność postać- narastanie
nerek
niewydolności nerek w
 wzrost poziomu kreatyniny
> 225µmol/l ciągu miesięcy
 50% obniżenie klirensu
 występuje u pacjentów z
kreatyniny <20ml/min. w opornym na leczenie
ciągu 2 tygodni wodobrzuszem
 złe rokowanie (80%  złe rokowanie, ale
śmiertelność w ciągu 2 przeżycie pacjentów
tygodni) dłuższe niż w przypadku
 możliwa spontaniczna typu 1.
poprawa wydolność nerek
w przypadku poprawy
funkcji wątroby
1. przewlekła lub ostra choroba wątroby z
zaawansowaną niewydolnością i nadciśnieniem
wrotnym
2. niski GFR (kreatynina > 225µmol/l, klirens
kreatyniny <40ml/min
3. nieobecność wstrząsu, hipowolemi, infekcji,
leczenia środkami nefrotoksycznymi
4. brak poprawy wydolności nerek po przetoczeniu
1.5 l. soli fizjologicznej
5. proteinuria <0.5g/dobę, brak patologii układu
moczowego w USG
 diureza <500 ml/dobę
 Na+ w moczu< 10 mmol/l
 Osmolarność moczu > Osmolarność osocza
 Krwinkomocz < 50 w p.w.
 Na+ w surowicy <130 mmol/l
Prewencja;
 profilaktyka antybiotykowa polecana zwłaszcza w
przypadku wystąpienia krwawienia do światła
przewodu pokarmowego (żylaki przełyku),obecność
opornego wodobrzusza, przebytego SBP
 prawidłowe wypełnienie łożyska naczyniowego; w
przypadku SBP podaż 20% albumin (1-1.5g/kg m.c.
przez 1-3 dni), po paracentezie 8g/ 1 litr
usuniętego płynu
 ostrożne, indywidualne stosowanie diuretyków aby
nie dochodziło do hipowolemii
 unikanie podaży nefrotoksycznych
leków(aminoglikozydy, NSAID’s)
Główna zasada; decyzja o leczeniu powinna
być uzależniona od tego czy pacjent rokuje
poprawę w zakresie funkcji wątroby i czy
jest kandydatem do przeszczepu wątroby
Optymalizacja ciśnienia tętniczego-MAP=85-
90mmHg
 infuzje dożylne; olipressyny,
terlipressyny,noradrenaliny przez 2 tygodnie
Paracenteza napiętego wodobrzusza
 obniża żylne ciśnienie nerkowe, ale też może
dochodzić do obniżenia nerkowego ciśnienia
tętniczego doprowadzając do obniżenia GFR
Leczenie podwyższające RBF
 leki obkurczające łożysko trzewne (brak leków
działających wybiórczo)
 leki bezpośrednio rozszerzające tętniczki
nerkowe
 Zwiększanie objętości
Środki naczyniozwężające
krwi/plazmy
Terlipresyna
przetoczeniem albumin

Przez 1-2 tygodnie

Eliminacja
infekcji TIPS
Vasodilatatory Vasoconstrictory Vasodilatatory Zwiększanie
+Vasoconstrictory objętości krwi
Dopamina Norepinephryna Wlewy
osocza/albumin
Analogi Metaraminol Zakładanie cewnika
Prostaglandyn otrzewnowo-
żylnego
Inhibitory syntezy Vasopressin
Tromboksanów
ACEi Ornipressin

Phentolamina
Dopamina;
 brak przekonywujących danych o skuteczności
podawania w dawkach naczyniorozszerzających
 propozycja 12 godzinnego wlewu- w przypadku
braku wzrostu diurezy zakończenie leczenia
Ornipressyna; 6 IU/h przez 2h
 powoduje obkurczanie łożyska trzewnego w
efekcie wzrost ciśnienia systemowego i nerkowego
przepływu
 obniżenie reninemii i poziomy angiotensyny
 poprawa klirensu kreatyniny i wydalania nerkowego
sodu
Terlipressyna
 metabolizowana in vivo do wazopressyny
 dłuższy od wazopressyny T1/2
 dawkowanie 4 x 1 godzinne wlewy lub 2mg/dobę
przez 2 dni
 brak istotnych działań ubocznych
Octreotyd
 długodziałający analog somatostatyny
Misoprostol
 syntetyczny analog PGE1
 dawkowanie 4 x 0.4mg p.o. lub we wlewie
5ng/kg/min.
Brak efektów w postaci wzrostu GFR, wydalania
sodu, wzrostu diurezy
N-Acetylcysteina
 podawana I dawka 150mg/kg/ 30min. Następnie
150mg/kg/24h iv przez 5 dni z infuzją albumin
 poprawa obwodowego wykorzystania tlenu,
wzrost rzutu m. sercowego
 istotna poprawa diurezy, wydalana sodu,
klirensu kreatyny
 Wzrasta zainteresowanie pozaustrojowymi
systemami podtrzymywania funkcji wątroby,
zwłaszcza w pomostowaniu do przeszczepu
wątroby

 Skrócenie czasu oczekiwania na przeszczep

wątroby- obecnie ok. 1/3 pacjentów
oczekujących umiera z powodu braku dawcy

 Wydłużenie przeżycia chorych po LTx- 60%/ 1

rok
Istnieją dwie teorie w podejściu do
rozwijania metod pozaustrojowego
wspomagania wątroby

I Hipoteza o wiązaniu toksyn wątrobowych z

albuminami (MARS)

II Hipoteza metabolicznego podtrzymywania

(Xenografty, ELAD, BAL)
Hemodializa i hemofiltracja
 usuwanie amoniaku, poprawa stopnia
encephalopatii, brak poprawy przeżycia
 wyrównywanie zaburzeń metabolicznych,
elektrolitowych, przewodnienia
Plazmafereza
 poprawa stanu neurologicznego, eliminacja toksyn
zawartych w osoczu, poprawa hemostazy-
zmniejszenie ryzyka krwawień, poprawa
hemodynamiczna w tym CBF
 w kontrolowanych badaniach brak wyższości w
porównaniu z leczeniem zachowawczym
 ryzyko przenoszenia infekcji, hamowanie
regeneracji wątrobowej, odczyny alergiczne,
anafilaktyczne, niewydolność krążenia
 Hodowle lini allogenicznych komórek
wątrobowych, replikujących, nawet z
wybiórczymi zdolnościami syntezy i ich
implantowanie (do wątroby, śledziony)

 konieczność oszacowania minimalnej masy

hepatocytów potrzebnej do zastąpienia
biochemicznych funkcji wątroby
Metoda leczenia polegająca na
równoczesnym usuwaniu toksyn
związanych z albuminami jak i
rozpuszczalnych w wodzie
 1999 dopuszczenie  Ostatni raport z
Marsa do leczenia 08.2003 obejmuje 3000
klinicznego i jego zabiegów MARS u
handlowa dostępność 487pacjentów
 od 06.2000
prowadzony jest
elektroniczny rejestr
wszystkich pacjentów
leczonych Marsem
 SCHEMAT ZABIEGU MARS
600 ml 20% albumin

pompa krwi low-flux Płyn

dializator dializacyjn
Kolumny adsorpcyjne
Zestaw
MARS

Pompa albuminowa

Układ krwi Układ albumin

Wymiennik jonowy Kolumna węglowa

 Brak odpowiedzi immunologicznej pacjenta na
zawarte elementy biologiczne systemu
wspomagającego
 Brak napływu niepożądanych biologicznych
czynników z układu do krwi pacjenta (obco
gatunkowych białek, czynników pro-nowotworowych,
inhibitorów czynników wzrostowych)
 Nie przepuszcza cząstek protein większych niż 50.000
Daltonów (albuminy- 68.000D) oraz substancji
związanych z proteinami innymi niż albuminy
(czynniki wzrostu, hormony)
 Przepuszczalna dla glukozy, elektrolitów, aminokwasów
 Przepuszczalna dla toksyn rozpuszczalnych w wodzie
(amoniak, mocznik, kreatynina)
 Przepuszczalna dla toksyn kumulowanych w
niewydolności wątroby związanych z albuminami
 Stabilizacja i poprawa wskaźników hemodynamicznych
w grupie leczonych MARS

 Brak ryzyka transferu białek obcogatunkowych i infekcji

 Podobna częstość objawów ubocznych leczenia w

porównaniu z HD /CVVH

 Umiarkowana trombocytopenia (10-15%) i spadek

hemoglobiny (5-10%) chorych
 Podtrzymanie i stabilizacja funkcji wątroby
 Przygotowuje do przeprowadzenia skutecznej
transplantacji, wydłużając czas oczekiwania na nowy
organ
 W licznych przypadkach pozwala uniknąć przeszszepu
nowego organu
 Wspomaga czynność przeszczepionej wątroby po
zabiegu transplantacji
 Podtrzymuje funkcje wątroby po częściowej resekcji;
np. w wyniku nowotworu
 
 Efektywna eliminacja związanych z białkami i
rozpuszczalnych w wodzie substancji
 Imitacja procesu detoksyfikacji w komórkach wątroby
 Możliwość kontroli równowagi kwasowo-zasadowej oraz
bilansu płynów i elektrolitów
 Wysoka selektywność i kompatybilność biologiczna
 Kompatybilność ze standardowym sprzętem
Średnia wieku 47.0 +/-_11.5
Etiologia;
77.8% alkoholowa choroba wątroby
14.1% przewlekłe zapalenie wątroby B
8.1% przewlekłe zapalenie wątroby C
5.1% autoimmunologiczne zapalenie wątoby
1% kryptogenna marskość
Czynniki wyzwalające i wikłające niewydolności wątroby;
100% hiperbilirubinemia, 67.7% HE, 49.5% HRS, 48.6% Ascites, 40.4% Sepsa
Przeciętna liczba wykonywanych zabiegów na pacjenta;
4.3 +/- 2.6
Średni czas pojedynczego zabiegu; 8.2 +/- 5.4 h
Wyniki; 56.5% wyrównanie niewydolności z wypisem ze szpitala (89.3%- bez
przeszczepu, 10.7%- po LTx)
Klinicznie istotne statystycznie;
obniżenie stopnia HE, MELD, wzrost MAP, obniżenie bilirubinemii, nie istotne
statystycznie obniżenie mocznika, kreatyniny, amoniaku
Średni wiek 42.2 +/- 12.0
Etiologia
 61% leki i hepatotoksyny
 11% choroba. Wilsona
 8% ostre wzw B
 8% niedokrwienie
 11% nieznana przyczyna
 Wyniki; 50% wyleczeń w tym 7.8% LTx
 Przeciętna liczba zabiegów ; 3.97 +/_ 2.68
 Średni czas zabiegu; 10.8 +/- 7.3 h
 Klinicznie obserwowano istotne statystycznie
obniżenie; stopnia encephalopatii, hiperbilirubinemii.
Nie istotne statystycznie zmiany w MAP, poziomie
kreatyniny, mocznika
Leki;
 paracetamol
 inne NSAID; indometacyna, fenylbutazon, sole złota
 leki używane do znieczulenia ogólnego; halotan (przy
powtórnym podaniu), izofluran
 psychotropowe; inhibitory MAO, p/padaczkowe;
fenytoina, kwas walproinowy
 p/gruźlicze; izoniazyd, ryfampicyna, kwas p-
aminomasłowy
 antybiotyki i chemioterapeutyki; tetracykliny,
kotrimoksazol, ketokonazol
 inne; labetalol, metyldopa, disulfiram, androgeny
Toksyny;
 amanityny
 czterochlorek węgla, fluorowane pochodne
wodorowęglanów, związki fosforoorganiczne;
herbicydy, insektycydy
 alkohole
 Poziom bilirubiny w surowicy

 Aktywność transaminaz

 Aktywnośc protrombiny

 Poziom albumin w surowicy

 Wydolność nerek (poziom kreatyniny)

 Zachowana funkcja mózgu

 Wielonarządowa niewydolność
 Stopień encephalopatii
II-III0 encephalopatii śmiertelność 30-60%
IV0 encephalopatii śmiertelność >80%
 Poziom czynnika V
 Czynnik etiologiczny
 APACHE II (Acute Physiology and Chronic
Health Evaluation)
 SOFA (Seqential Organ Failure Assessment
lub Sepsis-related Organ Failure Assessment)
 MELD (Mayo End-Stage Liver Disease)
 System ciągłej oceny wydolności wątroby
 Uwzględnia wydolność nerek
 Stosowany w transplantologii do ustalenia wskazań do LTx
 W niewyrównanej marskości wątroby - śmiertelność w ciągu
3 miesięcy 27%- przy wyniku <20 pkt, 76%- > 20pkt
DF - Discriminant function
DF= 4.6 (czas protrombinowy (sek.) - kontrola) + stężenie
bilirubiny (µmol/l)
 obiektywne kryterium szacujące ciężkość choroby
 DF> 32 wskazuje na ciężki przebieg schorzenia
 w oparciu o ten wskaźnik można oceniać efektywność leczenia i
identyfikować niezależne czynniki prognostyczne.
W przypadku ONW spowodowanej paracetamolem;
 pH krwi tętniczej < 7.3

lub współobecność trzech następujących czynników

 kreatynina w osoczu > 300 umol/l
 czas protrombinowy > 100 sek. (wartość Quicka

<20sek)
 III lub IV stopień encephalopatii warobowej
DZIEŃ 2 DZIEŃ 3 DZIEŃ 4
pH tętnicze <7.3 pH < 7.3 -
INR> 3 INR > 4.5 Każde wydłużenie
INR
Obecność Obecność -
objawów objawów
encephalopatii encephalopatii
Kreatynina > Kreatynina > Kreatynina >
200mol/l 200mol/l 250mol/l
Hypoglikemia -
Wydłużenie INR Skrócenie INR

7% przeżycie 79% przeżycie

W przypadku ONW o innej etiologii;
 czas protrombinowy < 100sek.
lub współobecność trzech spośród następujących czynników;
 czas protrombinowy > 50sek.
 czas pomiędzy wystąpieniem żółtaczki a pojawieniem się
encephalopatii > 7 dni
 ONW spowodowana reakcją na leki lub etiologii nieznanej
 wiek <10 lat lub >40 lat
 bilirubina > 300 mmol/l
 W przypadku CLF o zaostrzeniu niewydolności
wątroby może świadczyć wynik 9-10pkt. w skali SOFA
i 20-22pkt. w skali APACHE

 Jako uniwersalne czynniki (bez względu na etiologię

uszkodzenia) prognostyczne wymienia się poziom
bilirubinemii oraz zachowaną czynność mózgu i nerek

 Znacze problemy z klasyfikacją Pacjentów z

przewlekłą, zaawansowaną chorobą wątroby z
krańcową wielonarządową niewydolnością, lecz bez
objawów ostrej dekompensacji
 bilirubina osocza >15mg/dl [250µmol/l]

 śpiączka wątrobowa

 zespół nerkowo-wątrobowy
 MAP <55 mmHg pomimo stosowania leków
podwyższających ciśnienie
 krwawienie zewnętrzne lub wewnętrzne
 ciężkie koagulopatie, niska liczba płytek krwi,
DIC, itp.
 
 Obniżenie MAP <40mmHg
 Zakrzepy krwi w systemie
 Uszkodzenie zestawu
 TMP >600mmHg
 Ciężkie krwawienie
Przerywane leczenie Ciągłe leczenie
hemodynamicznie stabilny pacjent wymagający
pacjent bez konieczności wspomagania czynności
wspomagania czynności życiowych, wielonarządowa
życiowych niewydolność, niestabilny
 czas pojedynczego zabiegu hemoadynamicznie, na
6-8h presorach
 przez pierwsze 3 dni leczenia  wymiana filtrów minimum co
1 zabieg dziennie 24h
 od 4 dnia w zależności od
poziomu bilirubiny
(kontynuacja leczenie gdy
wzrost >1.5mg/dl/24 lub
wzrost powyżej 15mg/dl)
 w przypadku gdy
bilirubinemia nie wzrasta >
3mg/dl/48h, leczenie
zachowawcze