You are on page 1of 102

Hormonlis hatsok jelentsge a szjregi rk

kialakulsban
Doktori rtekezs

Dr. Takcs Dniel
Semmelweis Egyetem
Patolgiai Tudomnyok Doktori Iskola

Tmavezet: Dr. Tmr Jzsef egyetemi tanr DSc

Hivatalos brlk: Dr. Blazsek J zsef egyetemi docens PhD
Dr. Czigner Jen egyetemi tanr DSc

Szigorlati bizottsg elnke: Dr. Nagy Pter egyetemi tanr DSc
Szigorlati bizottsg tagjai: Dr. Nmeth Zsolt egyetemi docens PhD
Dr. Tanka Dezs nyug. osztv. forvos PhD

Budapest
2012
2

Tartalomjegyzk


Rvidtsek jegyzke ...................................................................................................... 5
1. Bevezets .................................................................................................................... 6
1.1. A szjregi rk epidemiolgija s hazai jelentsge ......................................... 6
1.1.1. A frfi-n arny sajtossgai ........................................................................ 7
1.2. A szjregi rk rizikfaktorai .............................................................................. 8
1.2.1. Klasszikus riziktnyezk ............................................................................ 8
1.2.2. j riziktnyezk ....................................................................................... 10
1.3. A szjregi rk patolgija ................................................................................ 12
1.3.1. Genetikai httr .......................................................................................... 12
1.3.2. A tumoranyagcsere jellegzetessgei ........................................................... 14
1.3.3. Daganatelz llapotok a szjregben ....................................................... 15
1.3.4. A szjregi rosszindulat daganatok szvettana ........................................ 18
1.3.5. A szjregi rkok lokalizcija .................................................................. 20
1.4. A szjregi laphmrk terpis lehetsgei ...................................................... 23
1.4.1. Szjregi rkok TNM besorolsa (UICC 7. kiads alapjn) ...................... 23
1.4.2. pTNM: patolgiai TNM besorols ............................................................. 24
1.4.3. Sebszi terpia ............................................................................................ 25
1.4.4. Kemoterpia ............................................................................................... 26
1.4.5. Sugrkezels ............................................................................................... 27
1.4.6. Radiokemoterpia ....................................................................................... 28
1.4.7. Clzott terpia ............................................................................................ 28
1.5. A szjregi rk megelzse ............................................................................... 28
1.5.1. Primer prevenci ........................................................................................ 29
1.5.2. Szekunder prevenci .................................................................................. 30
1.5.3. Tercier prevenci ........................................................................................ 31
1.6. Nylmirigytumorok ........................................................................................... 32
1.6.1. J indulat nylmirigytumorok ................................................................... 32
1.6.2. Rosszindulat nylmirigytumorok ............................................................. 34
2. Clkitzsek ............................................................................................................. 36
2.1. Klinikai epidemolgia ....................................................................................... 36
2.2. Rizikkutats ..................................................................................................... 36
3

3. Mdszerek ................................................................................................................ 37
3.1. Betegek s kontrollok ........................................................................................ 37
3.2. Epidemiolgiai mdszerek ................................................................................ 40
3.2.1 Deszkriptv (ler) epidemiolgia alapfogalmai ......................................... 41
3.2.2. Analitikai (elemz) epidemiolgia ............................................................. 41
3.3. Biometriai s biostatisztikai mdszerek ............................................................ 41
3.4. Szvettani mdszerek ........................................................................................ 43
3.4.1. Szvettani diagnosztika .............................................................................. 43
3.4.2. Immunhisztokmiai vizsglatok ................................................................. 44
4. Eredmnyek .............................................................................................................. 49
4.1. Epidemiolgiai vizsglatok ............................................................................... 49
4.1.1. Az inzulinrezisztencia s a nylmirigydaganatok sszefggsei ............... 49
4.1.2. A mrskelt alkoholfogyaszts s az OC-kockzat sszefggsei ............ 52
4.1.3. Hormonlis tnyezk s az OC-kockzat sszefggsei ........................... 54
4.1.4. A szjregi rk epidemiolgijnak alakulsa 20 ves idszakban ........... 59
4.2. Szjregi rkok ER immunhisztokmiai vizsglata .......................................... 62
4.3. Homonhatsoktl mentes szjregi daganatok ................................................. 62
5. Megbeszls ............................................................................................................. 65
5.1. Epidemiolgiai vizsglatok ............................................................................... 65
5.1.1. Az inzulinrezisztencia s a nylmirigydaganatok sszefggsei ............... 65
5.1.2. A mrskelt alkoholfogyaszts s az OC-kockzat sszefggsei ............ 68
5.1.3. Hormonlis tnyezk s az OC-kockzat sszefggsei ........................... 69
5.1.4. A szjregi rk epidemiolgijnak alakulsa 20 ves idszakban ........... 73
5.2. Szjregi rkok ER immunhisztokmiai vizsglata .......................................... 75
5.3 Hormonhatsoktl mentes szjregi daganatok ................................................. 76
6. Kvetkeztetsek ....................................................................................................... 78
6.1. Epidemiolgiai vizsglatok ............................................................................... 78
6.1.1. Az inzulinrezisztencia s a nylmirigydaganatok sszefggsei ............... 78
6.1.2. A mrskelt alkoholfogyaszts s az OC-kockzat sszefggsei ............ 78
6.1.3. Hormonlis tnyezk s az OC-kockzat sszefggsei ........................... 79
6.1.4. A szjregi rk epidemiolgijnak alakulsa 20 ves idszakban ........... 79
6.1.5 Szjregi rkok ER immunhisztokmiai vizsglata .................................... 79
6.1.6 Hormonhatsoktl mentes szjregi daganatok .......................................... 80
6.2. Rizikkutats ..................................................................................................... 80
4

7. sszefoglals ............................................................................................................ 81
8. Summary .................................................................................................................. 82
9. Irodalom ................................................................................................................... 83
10. Sajt publikcik jegyzke ..................................................................................... 99
11. Ksznetnyilvnts ............................................................................................. 102
5

Rvidtsek jegyzke


BMI - body mass index; testtmeg hnyados
CI - confidence interval; konfidencia intervallum
CV - cardiovascular; kardiovaszkulris
CSC - cancer stem cell; daganatos ssejt
DAB - diamino-benzidin
DM - diabetes mellitus; cukorbetegsg
EBV - Epstein-Barr vrus
EGFR - epidermal growth factor receptor
ERA - estrogen receptor alpha; alfa sztrogn receptor
ERB - estrogen receptor beta; bta sztrogn receptor
HIF - hipoxia induklt faktor
HNC - head and neck cancer; fej-nyak rgi rkja
HPV - human papilloma vrus
HRT - hormone replacement therapy; hormonptl kezels
IFG - impaired fasting glucose level; emelkedett homi vrcukorszint
IR - insulin resistance; inzulinrezisztenica
M - menopause; menopauza
MS - metabolic syndrome; metabolikus szindrma
NDNA - nem dohnyz, nem alkoholizl betegcsoport
OC - oral cancer; szjregi rk
OR - odds ratio; eslyhnyados
PCOS - policystic ovarium syndrome; policiszts ovrium szindrma
6

1. Bevezets

1.1. A szjregi rk epidemiolgija s hazai jelentsge

Az eurpai orszgok rkhallozsban a klnbz tumorok megoszlsa feltn
vltozatossgot mutat [1, 2]. Magyarorszg a rk-mortalits tern len jr, ugyanakkor a dli,
mediterrn terleteken, mint Romnia, Bulgria, Albnia, szmos daganat hallozsi mutatja
egyrtelmen alacsonyabb az eurpai tlagnl, mikzben ezen orszgok szocio-konmiai
llapota hasonl, vagy akr rosszabb, mint kzp-eurpiai trsaik.
Haznkban a Nemzeti Rkregiszter az incidencia, a Kzponti Statisztikai Hivatal
pedig a mortalits adatait rgzti. A kt adatbzis szerint 2007-ben 1292 szjregi daganatos
frfi s 289 n hallt regisztrltk, 2008-ban 1651 halleset trtnt. 2010-ben 3597 volt az
jonnan diagnosztizlt szjregi daganatos beteg [3].
Nem csak a szjregi rk (Oral Cancer, OC) morbiditsi s mortalitsi adatait tekintve
ll haznk az els helyen Eurpban [4], de kimondottan aggaszt a nvekeds tendencija is.
1948-ban a szjregi rk mortalitsa 2,7/100 000 f volt, 2004-ben ez az rtk 16,7/100 000
f, ami 6-szoros emelkedst jelent [5]. jabb kzlsek szerint Magyarorszgon az elmlt 32
vben a fej-nyak terleti rk miatti mortalits 387%-kal emelkedett [6]. A Nemzeti
Rkregiszter hozzfrhet adatai szerint a 2008-as, 2009-es s 2010-es vben
Magyarorszgon az jonnan felfedezett daganatok szma vgig magas rtket mutat A
szjregi daganat alatt ez esetben a betegsgek nemzetkzi osztlyozsa (BNO) szerint az
ajak, a szjreg s a garat C00-C14 kdszmokkal jellt malignus daganatait rtjk (1.
tblzat).
Ezekkel a katasztroflis epidemiolgiai adatokkal a nyugati orszgok kutati is
foglalkoznak, s rendszerint a magyarok kimagasl alkohol- s dohnyfogyasztst jellik
meg etiolgiai tnyezknt [7, 8]. Ezen rossz szoksok arnya a magyar frfi s ni
populciban csupn 1516%-os klnbsget mutat, ami aligha magyarzza meg a frfiak 4-
5-szrs tlslyt az OC-betegek krben [9, 10].




7

1. tblzat. Klnbz kdjel Szjregi daganatok bejelentett esetszmai a Nemzeti
Rkregiszterben 2008-2010 kztt
2008 2009 2010
frfi n frfi n frfi n
C00 Az ajak rosszindulat daganata 170 80 162 97 127 102
C01 A nyelvgyk rosszindulat daganata 288 73 249 61 286 60
C02 A nyelv rosszindulat daganata 249 89 223 67 258 73
C03 A fogny rosszindulat daganata 49 37 50 34 51 29
C04 A szjfenk rosszindulat daganata 187 73 179 51 181 52
C05 A szjpad rosszindulat daganata 87 58 83 57 104 57
C06 A szj egyb rsznek malignus daganata 72 48 44 47 71 40
C07 A fltmirigy rosszindulat daganata 90 68 100 83 84 76
C08 Nagy nylmirigyek rosszindulat daganata 39 44 33 38 41 28
C09 A mandula rosszindulat daganata 199 47 189 61 208 52
C10 A szjgarat rosszindulat daganata 378 101 383 84 341 109
C11 Az orrgarat rosszindulat daganata 94 35 66 44 69 37
C12 A krte formj bl malignus daganata 42 4 47 9 51 15
C13 Az algarat rosszindulat daganata 569 98 586 86 540 85
C14 Ajak szjreg s garat malignus daganata 233 80 270 85 287 83
sszesen 2746 935 2664 904 2699 898

1.1.1. A frfi-n arny sajtossgai

Az orlis karcinma (OC) jelents frfi dominancit mutat a legtbb populciban [7,
11, 12]. Feltn tovbb, hogy az OC jval idsebb korban jelentkezik nknl, mint
frfiaknl, s a nem dohnyz, nem alkoholizl esetek meglepen gyakoriak a karcinoms
nbetegek krben [12]. Mivel a szjrk elfordulsa a frfiakkal sszehasonltva nk
krben feltnen ritka, felmerl, hogy bizonyos endokrin tnyezk szerepet jtszanak a
tumor kialakulsban. Ktfle lehetsg merl fel a szjrk epidemiolgijnak nemi
klnbsgei alapjn. Elszr szba jn, hogy az rtalmas tnyezk szelektven csak a frfi
betegeket rintik. Az is felmerlhet, hogy mindkt nemre azonos rizikfaktorok hatnak, de a
nknl specilis hormonlis s metabolikus adottsgaik miatt vdekez mechanizmusok
jtszanak kzre. Nincsenek korbbi irodalmi adatok arra vonatkozan, hogy az OC
epidemiolgijban mirt mutatkoznak ilyen jelents nemi klnbsgek.
Meglep mdon a fiatalkori szjregi rkok (40 v alatt) epidemiolgiai jellemzi
jelents eltrst mutatnak az idskori megjelensi formkhoz kpest: minl fiatalabb
korcsoportban vizsgljuk a szjregi rkos betegeket, annl cseklyebb a frfi esetek tlslya
[13, 14]. Egy 45 v alattiak krben vgzett dl-angliai vizsglat csaknem azonos arny frfi
s ni szjrk incidencit tallt [15]. A fiatal szjregi rkosok kztt a teljes rkos
populcival ellenttben elfordult, hogy ni dominancit talltak [16].
8

Egy japn tanulmny szerint a szjregi rk esetben a frfi-n arny a korral
folyamatos emelkedst mutat, aminek kvetkeztben a teljes incidencia a frfiak krben
jval magasabb, mint nknl [17].

1.2. A szjregi rk rizikfaktorai

1.2.1. Klasszikus riziktnyezk

Az OC multikauzlis betegsg, s az egyes etiolgiai faktorok kztt szoros
klcsnhats mutatkozik. A krnyezeti rtalmak (dohnyzs, alkoholfogyaszts s energiads
trend) hangslyozott szerepet jtszanak az OC epidemiolgijban [7, 8, 11, 12].
1.2.1.1. Dohnyzs
A nemzetkzi irodalom rgta a dohnyzst emlti els helyen, ha a szjregi rk
etiolgijt vizsgljuk [12, 18]. Epidemiolgiai vizsglatok szoros sszefggst trtak fel a
dohnyzs mrtke s idtartama, illetve a rkkockzat alakulsa kztt [19]. Az sszes OC
eset ktharmadban a kt klasszikus riziktnyezt, a dohnyzst s az alkoholfogyasztst
jellik meg kivlt okknt [19-22]. Tbb szerz szerint a dohnyzs s alkoholfogyaszts
hatsa nem additv, hanem sszeszorzdik [23-25], teht egyttesen tbbszrs rizikt
jelentenek mint kln-kln.
A kzelmltban azonban rdekes adatok lttak napvilgot a dohnyzst illeten. A
Grg Paradoxon [1] nven ismert jelensg lnyege, hogy a grg frfi lakossg az eurpai
viszonylatban igen magas dohnyzsi rta ellenre meglepen alacsony OC incidencit mutat.
1.2.1.2. Alkoholfogyaszts
Az alkoholfogyaszts rgta ismert riziktnyez a szjregi rkok kialakulsban
[25-27], klnsen, ha dohnyzssal trsul. A tmny italok krnikus irritl hatssal brnak a
szjreg s garat nylkahrtyjn, amely gyulladsos folyamatok rvn szabadgyk
kpzdshez s sejtprolifercihoz vezet. Mindezek a vltozsok megnvelik a rk
kialakulsnak veszlyt [28]. A jelents mrtk alkoholbevitel nem csak a szjregben s a
fels emszt traktusban fokozza a rkkockzatot, hanem a vastagblben, vgblben, mjban,
valamint az emlben is [26]. Az etil-alkohol nmagban nem rkkelt, de a metabolikus ton
belle keletkez acetaldehid kzvetlenl ktdik a DNS-hez s transzkripcis faktorokhoz,
9

ezltal mutagn s karcinogn hatssal egyarnt rendelkezik [29]. Rossz szjhigin esetn az
acetaldehid loklisan is megjelenhet az etanol bakterilis oxidcijnak termkeknt [30].
1.2.1.3. Tpllkozs
A zsros, magas cukortartalm vagy ersen fszeres telek kros hatssal brnak a
szjnylkahrtyra, mg az n. Mediterrn trend (zldsg, gymlcs, hal, olvaolaj
nagyarny bevitele) az OC kockzat javulst eredmnyezi [31-33]. Egy 12000 tumoros
esetet vizsgl olasz tanulmny szerint a jelents (a populci fels 1/3-a) zldsgfogyaszts
0,7-es relatv rizikt jelentett a szjregi rkok kialakulsa szempontjbl, ugyanez az rtk
gymlcskre vonatkoztatva 0,6-nak, vrs hsokra 0,9-nek, halra a relatv kockzat 0,6-nak,
teljes kirls gabona termkekre pedig 0,3-nak addott [33].
1.2.1.4. Szjhiginia
A foggybetegsg, a rossz szjhiginia, a rendszeres fogszati fellvizsglat
elmaradsa ismert rizikfaktorok a szjregi rk kialakulsban [34]. Irni kutatk
sszefggst talltak a nyelvrk elfordulsa s a rossz szjhigin kztt [35]. Rosenquist s
munkatrsai kzlemnyben a rossz szjhiginia a dohnyzstl s alkoholfogyasztsi
szoksoktl fggetlen riziktnyez. Munkjukban az tlagos szint szjhiginia gyenge (OR
2,0; 95% CI 1,13,6) az elhanyagolt szjhiginia ers rizik faktora (OR 5,3; 95% CI 2,5
11,3) volt a szjregi rknak. Foghiny szempontjbl a 20 feletti rtk ers rizik
tnyeznek addott (OR 3,4; 95% CI 1,48,5), az 5-nl tbb elltatlan szuvas fog ugyancsak
emelte a rizikt (OR 3,1; 95% CI 1,28,2). A rossz minsg (srlt, hinyos stb.)
fogptlsok is jelents kockzati tnyeznek bizonyultak (OR 3,8; 95% CI 1,311,4).
Ugyanakkor a rendszeres fogszati ellenrzsen val rszvtel egyrtelmen cskkentette a
rkkockzatot (OR 0,4; 95% CI 0,20,6) [36].
1.2.1.5. Vrusok
A humn papilloma vrus (HPV) s Epstien-Barr vrus (EBV) fertzseket tbb
lokalizciban rkkelt hatsnak tartjk [37, 38], felmerlt a vrusok szerepe a
mhnyakrkkal [39] illetve az orrgarat tumoraival kapcsolatban [38], egyes kutatk az
emlrkokkal is kapcsolatba hozzk a vrusfertzseket [40]. A HPV vrus bizonyos tpusai
nagyobb arnyban mutathatk ki szjregi rkos mintkbl, azonban az ok-okozati
sszefggs nem ennyire egyrtelm [41]. A legtbb tanulmny 20% krlire teszi a szjregi
rkokban a HPV elfordulst, ami alapjn a vrusfertzs etiolgiai tnyezknt
valsznsthet [38, 42]. Ugyan prognosztikai szempontbl a vrus kimutathatsga nem
10

vezet egyrtelm eredmnyre [43], de a fiatalkori rkok elretrse s a fiatal populciban
egyre szlesebb kr HPV fertzttsg alapjn a vakcinci, mint prevencis lehetsg mr
felmerlt [44].
1.2.1.6. Immunhiny
Mindenfajta immunrendszeri krosods hozzjrul a rosszindulat daganatok
kialakulshoz. HIV fertzttek krben gyakrabban s fiatalabb korban jelenik meg a
szjregi rk, mint az p immunrendszer populciban [45]. A Kaposi szarkma szjregi
megjelense szinte kizrlag HIV fertztteknl figyelhet meg [46]; szervtltets utni
immunszupresszv kezelsen tesett betegek krben is emelkedett OC incidencit tallunk
[47].
1.2.2. j riziktnyezk

A fiatal szjregi rkosok egy rsznl semmilyen ismert riziktnyez fennllst
nem tudtk igazolni [17, 48]. Az ismert riziktnyezktl mentes fiatalkori esetek szmottev
megjelense, klnsen nk krben felveti, hogy az alkoholfogyaszts s a dohnyzs
mellett ms faktorok is szerepet jtszanak ebben a korcsoportban [15]. Ezen tlmenen a
dohnyzs s alkohol fogyaszts hatsa a fiatal korcsoportokban tlsgosan rvid tartam a
malignus transzformci kialakulshoz [49]. A 30 v alatti nyelvrkos betegeknl ugyangy
nem jtt szba az ismert riziktnyezknt szmon tartott alacsony szjhigin sem [50].
jabban felmerlt, hogy szisztms anyagcserezavarok (metabolikus szindrma s 2-
es tpus cukorbetegsg) szintn hozzjrulnak a szjregi daganatok kialakulshoz [51, 52].
Hangslyozni kell tovbb, hogy az exogn tkezsi tnyezk, a dohnyzs s a tlzott
alkoholfogyaszts nemcsak loklis daganatkelt hatst fejtenek ki a szjregben, hanem
szisztms vltozsokat is induklnak az anyagcsere s az endokrin rendszer befolysolsval.
A szjnylkahrtyban kialakul gyullads, atrfia, illetve tltengs fokozza a laphmsejtek
srlkenysgt, s zavarokat okoz a regenerciban, fggetlen attl, hogy krnyezeti,
szisztms vagy mindkt tpus rtalom induklta az elvltozsokat [53].
Manapsg egyre tbb irodalmi adatunk van arra vonatkozan, hogy a dohnyzs s az
alkoholfogyaszts inzulinrezisztencit s a nemi hormonok szintjnek egyenslyzavart vltja
ki [54-56]. Ha nem vagyunk tisztban ezekkel az sszefggsekkel, a rizikfaktorok izollt
vizsglata flrevezet lehet.
11

1.2.2.1. Inzulinrezisztencia

Reaven 1988-ban ismertette epidemiolgiai s ksrletes adatok elemzse alapjn,
hogy a perifris szvetek inzulinrezisztencija szmos human betegsg eredend oka.
Bevezette a metabolikus X-szindrma fogalmt, amely egy inzulinrezisztencin s
hiperinzulinmin alapul komplex anyagcserezavar, s jelents rizikfaktora a szv- s
rrendszeri betegsgeknek [57].
Ez a felfedezs forradalmastotta az akkor mr tbb szz ve ismert betegsgre, a
diabetes mellitusra vonatkoz nzeteket. A diabetest s a korbban szvdmnynek tartott
kardiovaszkulris krkpeket egysges okra, az inzulinrezisztencira vezettk vissza [58]. A
metabolikus szindrma (szinonimk: inzulinrezisztencia szindrma, pre-diabetes) ma mr jl
krlhatrolt tnetcsoport [59]. Alapvet kritriumai kz tartozik a sznhidrt anyagcsere
zavara, a diszlipidmia, a hipertnia s az elhzs [60]. Ezen tnyezk egyenknt is slyos
kardiovaszkulris betegsgek rizik faktorai, egyttes elfordulsuk azonban halmozott
kockzatot jelent.
Az ezredfordul krl tovbbi sszefggseket fedeztek fel az inzulin-stimullta
glukz felvtel zavara s az immunrendszer defektusai kztt [61, 62]. Szleskr klinikai
vizsglatok sorn kiderlt, hogy az inzulinrezisztencia a klnbz szervek malignus
daganatainak incidencijt s progresszijt is fokozza [63]. Az inzulinrezisztencia s a
malignus tumorok kapcsolatt legkorbban az eml- s a vastagbl-karcinmkra
vonatkozan ismertettk [64-66]. Azta szmos tanulmny szletett arrl, hogy az
inzulinrezisztencit kvet reaktv hiperinzulinmia s a hasnylmirigy b-sejtek
kimerlsvel jelentkez klinikailag szlelt 2-es tpus diabetes klnfle tumorok
kialakulsnak jelents kockzati tnyezje [67-69].
1.2.2.2. Hormonlis zavarok

Manapsg az uralkod nzet szerint a ni nemi hormonok kapcsolatot mutatnak az
ovrium-, az eml- s az endometriumrk kockzatval [70, 71]. A hormonptl terpia
(hormone replacement therapy; HRT) a fejlett gazdasg nyugati orszgokban igen elterjedt
posztmenopauzlis nk krben. A HRT-t a jelenlegi llspont szerint a fokozott
rkmorbidits oki tnyezjnek tekintik [71, 72].
Ennek ellenre a HRT alatt ll posztmenopauzlis nk klinikai vizsglata vratlan s
meglehetsen ellentmondsos eredmnyeket mutatott a hormon s a malignus tumorok
12

kapcsolatra vonatkozan [73]. A hormonkezels jtkony, rkmegelz hatsrl szmoltak
be szj-, nyelcs-, gyomor-, vastagbl-, mhnyak-, td- s mjrkokra vonatkozan [74-
78]. Hasonlkppen felmerlt a hormonkezels jtkony hatsa az gynevezett hormonfgg
daganatokra vonatkozan is [73, 79].
Dohnyos posztmenopauzlis nbetegek krben azt talltk, hogy a HRT vdhatst
fejtett ki a dohnyzssal sszefgg rkok ellen, gy pldul az OC ellen is [76]. A szerzk
feltteleztk, hogy a HRT kslelteti a dohnyzssal sszefgg rkok kialakulst azltal,
hogy tmenetileg megrzi a fedhm vastagsgt s integritst a fels lgutakban, tovbb a
szjban.
jabban felmerlt olyan elkpzels, hogy nem az sztrogn, hanem annak hinya
provoklhatja a malignus transzformcit [80]. Ez az j elmlet megmagyarzza a ni nemi
hormonok s a malignus tumorok sszefggsnek szmos ellentmondst, s igazolja az
sztrogn szerept a nk hosszabb lettartamban [81].
Szmos irodalmi adat tmasztja al, hogy egszsges nk reproduktv peridusban a
fiziolgis sztrognszint jelents vdelmet nyjt a kardiovaszkulris betegsgek ellen s
cskkenti az sszestett mortalitst is [82, 83]. Az sztrogn hormonszint hirtelen cskkense,
akr termszetes, akr mvi menopauzt kveten, gnregulcis zavarokat okozhat [81].
Mivel a rk inicicitl kezdve a tumor klinikai diagnzisa veket vesz ignybe, minl
hosszabb a posztmenopauzlis sztrognhinyos peridus, annl nagyobb a valsznsge a
rk klinikai megjelensnek.

1.3. A szjregi rk patolgija

1.3.1. Genetikai httr

A rkot hossz ideig kizrlag genetikai rendellenessgnek tartottk. Minden sejt
rendelkezik olyan strukturlis gnekkel, amelyek bizonyos transzforml tnyezk hatsra
felszabadulnak a nvekeds normlis gtlsa all. Ez a sejt rsi vonalnak brmely
szakaszban elfordulhat. Ilyen tnyezk lehetnek a spontn mutcik, irradici, kmiai
anyagok, onkogn vrusok, rkletes tnyezk.
A daganatok kialakulst ma tbblpcss folyamatnak tartjk [84]. Az els lpcs,
amikor a rkkelt gens kontaktusba kerl a DNS-molekulval (inicici), s ltrejn az els
mutci. rkletes daganatok esetn az egyn mr hordozza ezt az els mutcit. A msodik
13

szakasz (promci) hossz folyamat, amelynek sorn a szervezet javt mechanizmusai
igyekeznek kikszblni a hibs genetikai kddal rendelkez sejteket (repair, apoptzis),
illetve a rkkelt s egyb, rkot elsegt gyulladsos folyamatok segtik az jabb mutcik
kialakulst s a tumoros szvet kifejldst. A harmadik szakaszban (progresszi) nylik
lehetsg a daganat klinikai felismersre, amikor a daganat mr kimutathat, s esetleg a
mrete vagy agresszivitsa miatt tneteket okoz, s a beteg az orvoshoz fordul. Ez a szakasz
olyan mrtk progresszit jelezhet, ahol mr gyakran jelennek meg az tttek [85].
Korbban feltteleztk, hogy a tumor kpzds onkognek s szupresszorgnek
halmozott dinamikus mutciinak sorn ltrejtt klnok tjn trtnik, melyek fokozott
nvekedsi s tllsi kpessgk rvn kiszortjk az p sejteket (klonlis elmlet). jabban
leginkbb elfogadott a karcinmassejt-hipotzis. A karcinmassejtek kutatsa sorn azt
talltk, hogy egy daganatban a rksejteknek csak kis frakcija kpes arra, hogy a daganatot
immunszuprimlt egerekbe tltetve tovbbterjessze (cancer stem cells/CSC). Ezeket a
sejteket nevezik daganatos ssejteknek (CSC-modell), s az retlen sejttpusokra jellemz
felszni markerek expresszijnak alapjn szelektlhatk. A CSC-modell a klasszikus
genetikus modell kiszlestse, nem ellentte [86].
A fej-nyak rgi rkos daganati (head and neck cancer, HNC) esetben ngy nagy
molekulris csoport llthat fel, amelyeknek klinikai s patolgiai relevancija is van (2.
tblzat) [87]. A humn papilloma vrus (HPV) jelenlte alapjn megklnbztetnk HPV+
s HPV- csoportokat. A HPV+csoportot kevs genetikai mutci jellemzi, onkogn mutcik
elvtve tallhatk, a szupresszorgnek jellemzen vad tpusak (intakt 9. kromoszma).
Ebben a csoportban az EGFR expresszi is mentes a gnhibktl.
A HPV- csoportok molekulris szempontbl jval heterognebbek.
Megklnbztetnk kzttk p53 tumor szupresszorgn mutcival rendelkez, vagy attl
mentes tpusokat, utbbin bell ltezik ARF/INK4A/INK4B delcit mutat, illetve vad
alcsoport. Az EGFR gnhibk tekintetben a mutlt p53-mal rendelkez csoportra jellemz az
amplifikci vagy magas poliszmia, tovbb a cyclinD1 fokozott expresszi. A msik kt
alcsoportban is gyakori a megemelkedett EGFR kpiaszm [88]. A HPV jelenlte kedvez, a
magas EGFR expresszi kedveztlen prognosztikai jel.
2. tblzat. A fej-nyak rkok molekulris klasszifikcija [87]
Genetikai marker HNC1 HNC2 HNC3 HNC4
HPV + - - -
p53 mutci - + - -
9. kromoszma delci (ARF/INK4A/B) - + + -
EGFR (+) +++ ++ ++

14

1.3.2. A tumoranyagcsere jellegzetessgei

A sejtproliferci tpanyag- s energiaignyes folyamat, s bioszintetikus aktivitsa a
sejtciklus valamennyi szakaszban igen intenzv. A gyorsan proliferl sejtek anyagcserje
ezrt alapveten eltr a norml sejtektl [89]. Az invazv daganatsejteknek kzs sajtossga
az anaerob glikolzis. A cukor az emls szervezet sejtjeibe a glkztranszporterek
segtsgvel aktv folyamat kvetkeztben ramlik be, s piruvt formjban metabolizldik.
Oxign jelenltben a piruvt kzvetlenl a mitokondriumokba kerl, ahol H
2
O-ra s CO
2
-re
oxidldik. Oxign hinyban a piruvt tejsavv redukldik, amely kirl a sejtbl. A
glikolzis gtlst oxign hatsra Pasteur-effektusnak nevezzk. Egszsges emls sejtekben
aerob metabolizmus folyik, kivve az ischmia s a hipoxia llapott. A daganatsejtek oxign
jelenltben is a felvett cukor sokkal nagyobb hnyadt metabolizljk tejsavv (Warburg-
effektus). Ez vezetett 1924-ben a Warburg-hipotzishez, amely szerint a daganatot a kros
mitokondrilis anyagcsere okozza [90]. Az anaerob glikolzis sorn savas mikrokrnyezet jn
ltre, ami krostja a krnyez sejteket, elsegti a daganat nvekedst s invzijt [91]. A
felgyorsult daganatos metabolizmus fokozott energiaignnyel s ATP-termelssel jr. Ehhez a
cukorfelvev kpessg fokozdsa szksges. A glkztranszportek, elssorban a GLUT-1
szintje szmos tumorban megnvekedett. A glikolzisben rszt vev enzimek fokozott
aktivitsak a karcinma sejtekben. A tumor sejtekben a cukorfelvtel/felhalmozs fokozott,
s ez elrevetti a terpiarezisztencit, a kiterjedt metasztzis kpzdst s rvidebb tllsi
idt.
A rosszindulat daganatokban gyakran hipoxis, cskkent oxign tartalm terletek
vannak (az oxign tenzi <7 Hgmm) [92]. A preklinikai valamint klinikai vizsglatok
igazoltk, hogy a hipoxia fokozza a tumorok progresszijt, agresszivitst [93]. Az
onkoterpia szempontjbl rendkvl fontos megllapts hogy ha egy daganatban az oxign
parcilis nyomsa kevesebb mint 2,5 Hgmm, a sugrrzkenysg lecskken (intrinsik
radiorezisztencia). Hipoxis tumorokban szmos kemoterpis gygyszer is hatstalan
(kemorezisztencia) [94]. A ma mr nemzetkzi kooperciban is vgzett vizsglatok
egyrtelmen igazoljk az oxign bevitel jtkony terpis, radio- s kemoszenzitizl
hatst. Az ltalnosan alkalmazott eritropoetin kezels is bizonytja az oxigenizci
jelentsgt a tumor terpiban [95].
A gyorsan proliferl tumorsejtek fokozott oxignignye a daganatban rkpzdst
(angiogenezist) vlt ki. A legfontosabb angiogenezis stimultor a vascularis endothelialis
nvekedsi faktort (VEGF), amelynek gnjnek trdst a hipoxia induklt faktor 1 (HIF-1)
15

aktivlja. Az utbbi vekben egyre nagyobb figyelmet kap a daganatok oxign-hinynak
jelentsge, mert j terpis lehetsgek merltek fel ezen a terleten. A daganatos
progresszi folyamn a HIF-1 ltal szablyozott mechanizmusok krosodsa, fokozott
aktivitsa szlelhet, idelis clterpis eszkzt knlva [96]. A HIF-1 a vrelltsban szerepet
jtsz fehrjk s receptorok szablyozsn tlmenen kzrejtszik a glukz transzporterek
(GLUT) gnjnek, valamint a glikoltikus enzimek gnjnek aktivlsa sorn is. A glukz
lebont kapacitst fokozva, a HIF-1 olyan prekurzorok termeldst segti, amelyek a sejt
nvekedshez szksgesek s biztostjk az ATP termelst oxign hinyban is [97]. A HIF-1
teht az adaptcisalkalmazkodsi lehetsgeket induklja, rszben a VEGF kzvettett
vrednyproliferci segtsgvel, valamint az aerobanaerob anyagcsere tkapcsols
szablyozsval, amely a sejtek energia ignyt hipoxis krlmnyek kztt biztostja [94].
1.3.3. Daganatelz llapotok a szjregben
Daganatelz vagy premalignus llapotnak olyan elvltozsokat neveznk,
amelyekbl statisztikailag nagyobb valsznsggel indulnak ki rosszindulat tumorok, mint
az p szvetekbl. A szjregben nagy jelentsge van a prekancerzus llapotoknak, mert
sok esetben megelzik az invazv rk kialakulst, s ebben a stdiumban a betegsg ltalban
hatkonyan gygythat. Fontos azonban megjegyezni, hogy nem minden daganatelz
llapot fajul invazv rkk, illetve nem minden tumor megjelenst elzi meg prekancerzis.
Obligt daganatelz llapotoknak nevezzk azokat, ahol rosszindulat elfajulssal bizonyos
id utn mindenkppen szmolni kell, mg a fakultatv daganatelz llapotok esetn rkos
talakuls hossz id utn sem mindig jelentkezik [10].
1.3.3.1 Leukoplakia
A szjnylkahrtya leggyakoribb daganatelz llapota a leukoplakia, amely
klinikailag a nylkahrtya fehr, lapos vagy kiemelked elvltozst jelenti. Fontos
tulajdonsga, hogy ms fehr lzikkal ellenttben (pl. Candidiasis) a leukoplakit letrlni,
lehntani nem lehet. A malignus transzformci eslye 5% krli. Kivlt okai a laphmrk
korbbiakban trgyalt kockzati tnyezi. Elfordulsa leggyakoribb a bucca bels felsznn,
illetve ms, krnikus traumnak kitett terleteken. Megjelense alapjn elklntnk homogn
s nem homogn tpust. Elbbi lapos, egyenletes felszn, fjdalmatlan fehr plakk, ez adja az
esetek tbbsgt (1. bra). A nem homogn tpusba tartozik a szemlcsszer megjelens
verrukzus forma, a gbs, tumorszer tapintat nodulris forma s a kifeklyesedsre
hajlamos erythroleukoplakia. Minden esetben szvettani mintavtel szksges, mert a klinikai
kp nem ll arnyban a malignus transzformci fokval (2. bra).
16


1. bra. Sublingualis homogn leukoplakia klinikai kpe. A nyelv alatt nem ledrzslhet,
fjdalmatlan fehr folt tallhat. Suba Zsuzsanna anyagbl [98].

2. bra. Leukoplakia szvettani kpe, HE fests, 20X. Hiperkeratzis, akantzis, s a
granulrissejtes rteg hiperplzija lthat. Suba Zsuzsanna anyagbl [98].
1.3.3.2. Erythroplakia
Szintn klinikai fogalom, a szjnylkahrtya vrs foltozottsgt jelenti. Rendszerint
puha, brsonyos tapintat, de indurlt, tmtt formk is elfordulnak. Jval ritkbb elvltozs,
mint a leukoplakia, de a malignizci veszlye nagy, 50% krli. Minden esetben teljes
sebszi eltvolts s alapos szvettani vizsglat indokolt.
1.3.3.3. Lichen ruber planus
Ismeretlen etiolgij, hiperkeratotikus papulkkal jr br- s nylkahrtya
elvltozs. Gyr alak, vagy hlzatos megjelensi formja leggyakrabban a buccn lthat.
Ritkban plakk szer, errzv vagy bullzus. Brgygyszati betegsgnek tartjk, a malignus
transzformci eslye a szjregi formknl csekly.
17

1.3.3.4. Lupus erythematodes discoides
Autoimmun brbetegsg, melynek szjregi tnetei a buccn megjelen, elszarusod
szegly, fehr plakkok. Az esetek 1-2% ban kell szmolni rosszindulat elfajulssal.
1.3.3.5. Submucosus fibrosis
A szjnylkahrtya ismeretlen eredet, diffz, ktszvetes megvastagodsa. Indiban
gyakoribb forma, sszefggsben llhat a bteldi rgssal. A tmtt, hegesed nylkahrtya
merevv vlik, ezzel nyelsi, szjnyitsi nehzsgeket okoz. Kialakulst g rzs ksri.
Hasonl elvltozs jhet ltre kmiai s termikus rtalmak, illetve sugrterpia
mellkhatsaknt. Rendkvl ritka. Jelentsgt az adja, hogy esetek 20-30%-ban malignus
transzformci alakul ki.
1.3.3.6. Cheilitis solaris
Napnak kitett terleten, rendszerint az als ajkon megjelen krnikus, szrke vagy
pigmentlt elvltozs, amely berepedsre, vrzsre hajlamos (3. bra). Kifeklyesed s
tmtt forminak sebszi eltvoltsa indokolt, enyhbb esetekben a kivlt ok (UV fny)
kerlse s loklis A- illetve B vitamin terpia kuratv hats. A szabadban vgzett
mezgazdasgi munkk visszaszorulsval elfordulsa egyre ritkbb, veszlyeztetett
populciban megelzsknt magas faktor fnyvd krm hasznlata ajnlhat.
3. bra. Cheilitis sorlaris klinikai kpe. Az als ajak jobb szln kifeklyesed, tmtt tapintat,
fjdalmatlan elvltozs lthat. Suba Zsuzsanna anyagbl [98].
1.3.3.7. Cheilitis glandularis
Az als ajak kis nylmirigyeinek krnikus gyulladsa, amely az esetek 20-30%
rosszindulat folyamatt alakulhat. Ritka elvltozs; sebszi eltvoltsa s krltekint
szvettani vizsglata indokolt [98].
18

1.3.4. A szjregi rosszindulat daganatok szvettana

Szvettani szempontbl a szjregben is megklnbztetnk hm eredet
(epithelialis) tumorokat, kt- s tmasztszvet eredet (mesenchymalis) tumorokat,
valamint ttti daganatokat.
1.3.4.1. Epithelialis eredet tumorok
Messze legnagyobb jelentsg a szjregi laphmrk (carcinoma epithelialis), ez
teszi ki az sszes rosszindulat, daganat 75%-t. A prognzis sokszor sszefgg a szvettani
rettsgi fokkal. A legelterjedtebb s legrgebbi beoszts a Broders-fle szvettani pontszm,
amely 1-tl 4-ig terjed skln osztlyozza a tumorokat differenciltsgi szint szerint [99]. A
differencilt laphmrkban (Grade 1) a fedhmhoz hasonl sejtfszkek lthatk, centrlisan
gyakran megjelenik a kros elszarusods, a szarugyngykpzds (4. bra).
A tumorsejtek nagyok, sejtmagjuk alakja vltozatos (polymorphizmus), jellemz az
erteljes festds (hyperchromasia) s gyakori sejtosztds (mitosis). A tumor hatrznja
tbbnyire egyenetlen, a krnyez szveteket infiltrlja (invazivits). A daganattpust limfogn
tttkpzs jellemzi, ami a prognzist rontja. Igen gyakori a regionlis nyirokcsomk
rintettsge (5. bra).

4. bra. Elszarusod laphmrk; Azan-fests, 10X. A tumoros hmsejtfszkek centrumban
lemezes szerkezet szarugyngyk lthatk. Suba Zsuzsanna anyagbl [98].
19



5. bra. Nyaki nyirokcsom karcinma ttttel; HE 10X. A nyirokcsomban elszarusodst
mutat sejtfszkek szortjk ki a nyirokszvetet. Suba Zsuzsanna anyagbl [98].

A kevsb differencilt (Grade 2) formk esetn az elszarusods mrtke cskken, a
mitosis rta emelkedik, a sejtek formai jellegzetessgei eltnnek (fokozd atypia). A
legkevsb differencilt (Grade 3) esetekben gyakran csak immunhisztokmiai mdszerekkel,
keratin filamentumok kimutatsval igazolhat a hm eredet. Minl kevsb differencilt a
tumor, annl gyorsabban nvekszik s annl hamarabb ad ttteket, ezrt a krjslat ilyenkor
a legkedveztlenebb [98].
jabban szmos ksrlet trtnt a Broders-index mellett ms, a prognzissal jobb
korrelciban lv pontozs kidolgozsra, de ezeknek a szleskr elterjedse mg vrat
magra [100].
1.3.4.2. Mesenchymalis tumorok
A szarkmk ltalban fiatalabb korban jelennek meg, mint a karcinmk,
nvekedsk gyorsabb, tttkpzsk jellemzen hematogn, gy tvoli metasztzisok
jelentkezhetnek. Krjslatuk fgg a daganat differenciltsgi foktl, de tbbnyire
kedveztlen.
1.3.4.3. ttti daganatok
A szjreg ttti daganatai nem tl gyakoriak. rinthetik a lgyrszeket, elssorban a
j rellts gingivt, vagy az llcsontokat. Utbbi esetben jellemz a mandibula rintettsge.
Szvettanilag a primer tumor jellegzetessgeit mutathatjk, de rosszul differencilt esetekben
a diagnzis nehz. Prognzisuk a kiindulsi tumor stdiumtl fgg. Legjellemzbbek az
20

llcsontok csontdestrukcival jr (osteolyticus) tttei, ilyen megjelensek a vese-, a
pajzsmirigy- s vastagbl-karcinmk metasztzisai. Csontpusztulst okoznak a malignus
lymphomk s a myeloma multiplex llcsontokban megjelen lzii is. Egyes karcinmk,
mint az eml, a td s a prostata rkjai csontkpz tttkpzsre hajlamosak. Ilyen esetben
gyorsan progredil csontduzzanat lthat, amelyet gyakran az rintett fogak fjdalmatlan
lazulsa ksr (6. bra) [98].

6. bra. Prosztatark ttte a molris rgiban. A gingiva fjdalmatlan duzzanatt a fogak
mozgathatsga ksri. Suba Zsuzsanna anyagbl [98].

1.3.5. A szjregi rkok lokalizcija

Diagnosztikus s terpis szempontbl egyarnt nagy jelentsge van a szjregi
laphmrk kiindulsi helynek, ezrt rdemes ttekinteni a legjellemzbb lokalizcikat [98].
1.3.5.1. Als ajakrk
Lnyegesen gyakoribb, mint a fels ajak rkja, de annl jobb prognzis. Htterben
krnyezeti rtalmak, UV sugrzs, klasszikus riziktnyezk kzl a dohnyzs (pipzs) s
rossz szjhigin emltend. Rendszerint ids korban jelentkezik (7. bra). J ellemz
megjelensi formi a kifeklyesed (ulceratv) s a kifel burjnz (exophyticus) rk.
Nvekedse meglehetsen lass, felismerse a jl lthat lokalizciban korn lehetsges,
ezrt adekvt terpia mellett a gygyuls 90% krli.
21


7. bra. Kifeklyesed formj als ajakrk klinikai kpe. Dr. Nmeth Zsolt anyagbl
1.3.5.2. Fels ajakrk
Gyorsan ad tttet, s loklisan jelents invazivits jellemzi. Megklnbzteti az als
ajak elvltozstl, hogy itt a krokok kztt nem az UV sugrzst, hanem elssorban
dohnyzst, klnsen a fstszr nlkli cigarettt tartjk jelentsnek. Jellemzen az ids
frfiak betegsge, prognzisa kedveztlen (8. bra).

8. bra. Ids frfi fels ajakrkjnak klinikai kpe. Dr. Nmeth Zsolt anyagbl.
1.3.5.3. Nyelvrk
A leggyakoribb szjregi rk. ltalban a nyelv szln, vagy a hts harmadban
jelenik meg, a nyelvcscson rendkvl ritka. Fjdalom nem jellemzi, ez korai a diagnzist
megnehezti. Nvekedse szerint ltezik befel fordul, felhnyt szl, kifeklyesed
22

(endophyticus), vagy elszarusodva burjnz (exophyticus) formja. Gyors tttkpzs
jellemzi a regionlis nyirokcsomkba. Minl htrbb helyezkedik el, annl elbb ad tttet, s
annl nehezebb idben felismerni, ezrt a krjslat a nyelvgyk tumorainl a legkevsb
kedvez (9. bra).

9. bra. A nyelvgyk burjnz rosszindulat tumora. Dr. Nmeth Zsolt anyagbl.

1.3.5.4. Szjfenkrk
Szintn gyakori megjelensi hely, a nyelvrk utn leggyakoribb szjregi rk.
Jellemz megjelensi formja az ells rgi tmtt, fjdalmatlan, kifeklyesed duzzanata.
Limfogn tttkpzs s gyors loklis terjeds jellemzi. A klasszikus riziktnyezk kzl a
dohnyzs s nagymrtk alkoholfogyaszts rendszerint megtallhatk a beteg
anamnzisben. Krjslata kedveztlen, de a nyelvrknl jobb.
1.3.5.5. Pofark (carcinoma buccae)
Htterben a loklis traumknak nagy jelentsge van. Indiban a bteldi rgs miatt
a leggyakoribb rk, Eurpban ritkbb forma. Megjelense lehet kifeklyesed (ulceratv),
burjnz (exophyticus) vagy szemlcsszer (verrucosus). Prognzisa a nyelvrkhoz
hasonlan a lokalizcitl fgg: minl htrbb tallhat, annl korbban ad tttet a regionlis
nyirokcsomkba s annl nehezebb a terpia.
1.3.5.6. nyrk
Jellemzen a feszes nyen jelentkezik, gyors loklis terjeds daganat. Korai
megjelensi formi nem jellegzetesek, gyulladsos folyamatokkal knnyen sszetveszthetk,
23

ezrt a diagnzis nem mindig egyszer. Az ny ismerten hormondependens szvet, ezrt
kialakulsnak htterben a klasszikus riziktnyezkn kvl a hormonlis hatsoknak is
nagy szerepe van. Prognzisa korai felismers esetn kedvezbb.

1.4. A szjregi laphmrk terpis lehetsgei

A rosszindulat daganatok tbbsgnl csak a korai stdiumban kezdett terpia lehet
kuratv hats. A szjregi rkok invazv viselkedse s tttkpz hajlama miatt az idben
kezdett kezels kulcsfontossg. A terpia lehetsgeit a beteg ltalnos llapota s a tumor
stdiuma nagy mrtkben meghatrozza, utbbit a Nemzetkzi Rkellenrz Szvetsg
(Union for International Cancer Control) ltal kidolgozott, rendszeresen frisstett TNM
rendszer szerint kell fellltani, jelenleg a 7. kiads van rvnyben (3. tblzat) [101]. A
betegek kezelsekor a sebszi kezels, a kombinlt kemoterpia, a biolgiai terpia, a
radioterpia s ezek egyttes alkalmazsa egyarnt szba jn.
1.4.1. Szjregi rkok TNM besorolsa (UICC 7. kiads alapjn)

Tumor mret:
T1 - 2 cm vagy annl kisebb maximlis tmrj tumor
T2 - A tumor (legnagyobb tmrje) nagyobb, mint 2 cm, de nem nagyobb, mint 4 cm.
T3 - A tumor nagyobb, mint 4 cm rterjedhet az orr- vagy algarat nylkahrtyjra,
de nem terjed mlyebben a szomszdos szvetekre (izmokra, csontra).
T4 - A tumor rterjed a nyak lgyszveteire s a paravertebrlis fascira/izmokra.

Nyirokcsom rintettsg:
NX - Regionlis nyirokcsom nem igazolhat.
N0 - Nincs regionlis nyirokcsomttt.
N1 - ttt szoliter ipsilateralis nyirokcsomban, 3 cm-es vagy annl kisebb maximlis
tmrvel.
N2 - Szoliter, 3 cm-nl nagyobb, de 6 cm-nl nem nagyobb ipsilateralis
nyirokcsomttt: vagy tbbszrs ipsilateralis nyirokcsomttt, melyek kzl egyik sem
nagyobb, mint 6 cm: vagy ktoldali, vagy ellenoldali nyirokcsomk, melyek kzl
egyikknek sincs 6 cm-t meghalad tmrje.
24

N2a - Szoliter, ipsilateralis nyirokcsomttt, tmrje tbb, mint 3 cm s kevesebb,
mint 6 cm.
N2b - Tbbszrs ipsilateralis nyirokcsomttt, egyikknek sincs 6 cm-t meghalad
tmrje.
N2c - Ktoldali, vagy ellenoldali nyirokcsomk, melyek kzl egyikk tmrje sem
haladja meg a 6 cm-t.
N3 - Nyirokcsomttt 6 cm-t meghalad tmrvel.
Megjegyzs. A kzpvonalban elhelyezked nyirokcsomk ipsilateralisnak
tekintendk.

Metasztzis:
MX - Tvoli ttt nem igazolhat.
M0 - Tvoli ttt nincs.
M1 - Tvoli ttt(ek).


3. tblzat. Szjregi rkok TNM besorolsa (UICC 7. kiads alapjn) [101]
Besorols Tumor Nyirokcsom Metasztzis
Stdium 0 Tis N0 M0
Stdium I T1 N0 M0
Stdium II T2 N0 M0
Stdium III T1,T2 N1 M0
T3 N0, N1 M0
Stdium IV A T1, T2, T3 N2 M0
T4a N0, N1, N2 M0
Stdium IV B brmely T N3 M0
T4b brmely N M0
Stdium IV C brmely T brmely N M1

1.4.2. pTNM: patolgiai TNM besorols

A pT, pN, pM kategrik megfelelnek a TNM kategriknak. pN0 - A szelektv nyaki
blokk-dissectio tjn nyert szvetmintbl lehetsg szerint 6 vagy tbb nyirokcsom
szvettani vizsglatt kell elvgezni. A radiklis vagy mdostott nyaki blokk-dissectio
anyagbl legalbb 10 nyirokcsom szvettani vizsglatt kell elvgezni. Amennyiben a
vizsglt nyirokcsomk negatvnak bizonyulnak, de a megkvnt nyirokcsomszm nem ll
25

rendelkezsre, a besorols pN0, Amennyiben a mret a pN-klasszifikci egyik kritriuma,
gy a mret az tttre, nem a teljes nyirokcsomra rtend [101].
1.4.3. Sebszi terpia
1.4.3.1. Mtti indikci
Amennyiben a beteg ltalnos llapota s aneszteziolgiai szempontok az opercit
megengedik, azon tumorok alkalmasak sebszi kezelsre, ahol a ltfontossg struktrk
megrzse vagy helyrelltsa mellett lehetsg van a tumornak s ttteinek radiklis
eltvoltsra. Mtt indiklt a kemoterpis vagy sugrkezelst kveten visszamarad
rezidulis tumor vagy ksbb jelentkez recidv tumor eltvoltsra is. A mtt
vgrehajtsnak tovbbi felttelei a kiterjeds pontos feltrkpezse, a szjgaratrk terjedsi
trvnyszersgeinek ismerete, a megfelel patolgiai httr, a fagyasztott metszet
ksztsnek lehetsge (p szl meghatrozsra) s kell gyakorlattal rendelkez fej-nyak
sebszeti osztly [102].
1.4.3.2. In toto kimetszs
A sebszi kezels kisebb (T1, T2) daganatok esetn a tumor teljes eltvoltsbl ll.
Ha felmerl a gyan, hogy a daganat a krnyki nyirokcsomkra is rterjedt, azok
eltvoltsra is sor kerl. Lehetsg van endoralis lzer mtt vgzsre, amely vlogatott
elhelyezkeds, kicsi tumorok esetn lehetsges megolds.
1.4.3.3. Kiterjesztett mttek
Radiklis mtteknl a tumor kiterjeds indokolhatja a nyelvgyk, az uvula,
esetenknt a lgy szjpad, illetve a hts garatfal rezekcijt. Sor kerlhet az oldals garatfal
rezekcijra, kiegsztve mandibula rezekcival. Az ilyen kiterjeds mtteknl
alkalmazhatak a lebenyrekonstrukcik. Az ellt rre nyelezetten preparlt s megfelel
helyre forgatott gy nevezett myocutan, vagy teljesen tltetett szabadlebenyek hasznlata
lehetv teszi, hogy az p terletrl ptoljk a keletkezett jelents szvethinyt. Esetenknt a
lgyrsz mellett csont, vagy az azt kiegszt fmlemez-implanttum is szba jhet a funkci
s eszttika lehetsg szerinti helyrelltsra.
1.4.3.4. Nyaki blokkdisszekci
A nyaki tttek s nyirokcsomk teljes eltvoltsra a kvetkez mtti megoldsok
kerlnek szba [103]:
26

- Radiklis nyaki blokkdisszekci: a mandibula als szltl a claviculig, a m.
trapezius els szltl a m. sternohyoideus laterlis szlig, fent az ellenoldali m. digastricus
mells hasig valamennyi nyirokrgi eltvoltsa a mly nyaki fascia fltt. Eltvoltsra
kerl a m. sternocleidomastoideus, a v. jugularis interna, s a n. accessorius is.
- Mdostott radiklis nyaki blokkdisszekci: valamennyi nyaki nyirokrgi
eltvoltsra kerl, egy vagy tbb, nem limfoid struktra megkmlsvel (m.
sternocleidomastoideus, a v. jugularis interna, n. accessorius).
- Szelektv nyaki blokkdisszekci: a primer tumortl fggen leginkbb
veszlyeztetett nyaki nyirokrgik eltvoltsa, egy vagy tbb nyirokrgi megkmlse
mellett.
- Kiterjesztett nyaki blokkdisszekci: ha a fenti rgikon kvl ms nyirokrgik vagy
nem limfoid struktrk (pl. a carotis, n. vagus) is eltvoltsra kerlnek.
1.4.4. Kemoterpia
1.4.4.1. Indukcis kemoterpia
Amennyiben a primer mtti megolds a tumor mrete vagy lokalizcija miatt nem
lehetsges, a tumor mretnek cskkentsre alkalmazhatk kombinlt kezelsek. A
legelterjedtebb megolds az indukcis kemoterpia, ahol az els kezelsi ciklus eredmnye
alapjn vlaszthat tovbbi sebszi vagy sugrterpia. A ciszplatin 5-fluorouracil indukcis
kemoterpia metaanalzis alapjn szignifiknsan hatkonyabb, mint a korbban alkalmazott
egyb kemoterpik [104].
Randomizlt fzis III klinikai vizsglat alapjn a docetaxellel kibvtett ciszplatin 5-
fluorouracil (TPF) indukcis kemoterpia szignifiknsan nveli a betegek tllst, a
mortalitst 30%-kal cskkenti [105].
Az indukcis kemoterpis ciklusok szmt illeten egyelre nincs standard ajnls.
Indukcis kemoterpit a 2. ciklus utn csak akkor szabad tovbb folytatni, ha legalbb
parcilis remisszi jtt ltre az els kt kezels hatsra [105].
Az indukcis kemoterpit radio- vagy radiokemoterpia kveti irrezekbilis tumorok
esetn, s minden olyan rezekbilis tumor esetn, ahol a terpis vlasz legalbb parcilis
remisszi volt. Indukcis kemoterpit kveten rezekbilis tumorok mtti eltvoltst csak
akkor szabad indiklni, ha a terpis vlasz nem rte el a parcilis remisszi szintjt, vagy a
tumor progredilt [102].
27

1.4.4.2. Kemoterpia
A metasztatikus illetve tvoli tttes betegek kezelsekor cl a progresszimentes s a
teljes tlls meghosszabbtsa, az letminsg javtsa, a tnetek enyhtse. A kemoterpia
monoterpiaknt s kombincis formkban egyarnt alkalmazhat. A vlaszadsi arny
monoterpia esetn 15-35%, kombinlt kezelsnl 30-40%. Kombinlt vagy monoterpiaknt
alkalmazott kemoterpia sorn minden 2. ciklus utn kpalkot vizsglat szksges a
progresszi kizrsra [106]. Progresszi esetn a terpia megszntetse, lehetsg szerint
ms terpia vlasztsa, vagy optimlis tneti kezels szksges. Kemoradioterpit kveten
az utols kezels utn 10-12 httel vgzend kpalkot kontroll a tovbbi terpia
meghatrozsa cljbl [102].
1.4.5. Sugrkezels
A szjregi tumorok egy rsze jl reagl sugrkezelsre, ezrt a terpia tervezse
sorn ennek a megoldsnak nagy jelentsge van. A besugrzs posztoperatve alkalmazhat
a sebszi terpia kiegsztsre, kemoterpival kombinlva, vagy anlkl [107]. Bizonyos
esetekben a sugrkezels kiegszt terpik nlkl is clra vezet lehet [108]. A radioterpia
lehetv teszi funkcimegrzst olyan terleteken, ahol a kiterjesztett mtti megolds
rosszabb letminsghez vezetne (10. bra).


10. bra. Monoterpiban alkalmazott besugrzs utn gygyult lingualis karcinma. A pciens
nem egyezett bele a radiklis mttbe, radioterpia utn teljes mrtk a funkcimegrzs (sajt kp).

28

1.4.6. Radiokemoterpia
Elrehaladott tumorok esetn a radioterpival szimultn vgzett kemoterpia jelenti a
standard kezelst. A radiokemoterpia szignifiknsan cskkenti a loklis recidvk
gyakorisgt, nveli a betegek teljes tllst. A radiokemoterpit nem csak mtt utn
adjuvns kezelsknt, hanem indukcis kemoterpit kveten, illetve palliatv elltsknt is
lehet alkalmazni [106].
A posztoperatv radiokemoterpia tbb nagy klinikai vizsglat alapjn hatkonyabb,
mint a mtt utni sugrterpia nmagban [108]. A recidva kialakulsa szempontjbl nagy
rizikt jelentenek: szvettanilag igazolt rezidulis betegsg, pozitv sebszi szl, egynl tbb
metasztatikus nyirokcsom rintettsg, extrakapszulris tumorterjeds, limfogn, perineurlis
vagy vaszkulris invzi [102].
1.4.7. Clzott terpia
A fej-nyak daganatok molekulris sajtossgaira pl clzott kezelsek jelentik a
kombinlt kezelsek jelenlegi leggretesebb fejldsi irnyt [87]. A daganatok egyik
vdjegye a magas EGFR expresszi, ezrt az anti-EGFR antitest terpia (cetuximab) kiemelt
jelentsggel br. ttrst jelentett a cetuximab kezels sugrterpival trtn kombincija,
aminek hatsossgt fzis III. vizsglattal igazoltk, s a mdszer trzsknyvezsre is kerlt
[109]. Hasonlan sikeres volt a cetuximab kezels kombincija platina alap kemoterpival
[110].
A fej-nyak daganatok gazdag erezettsgt clz anti-angiogn terpik hatsossga
vizsglatok trgyt kpezi. A nyirokr-prolifercit gtl sorafineb tesztelsre racionlis
indok, hogy ez a jelensg a fej-nyak daganatok progresszija szempontjbl bizonytottan
klinikopatolgiai jelentsg [111].
Nagy jelentsg a fej-nyak daganatok HPV sttusza a kezels szempontjbl [112].
A HPV+csoport kemoterpis rzkenysge szignifiknsan magasabb a HPV- csoportoknl,
a magas EGFR pozitivits azonban kedveztlen prediktv marker a kemoterpia
hatkonysgt illeten [113].
1.5. A szjregi rk megelzse

A megelzs jelentsegt egyetlen malignus betegsg esetben sem lehet elgg
hangslyozni. A beteg, az orvos, s az egszsggyi elltrendszer szmra egyarnt a
prevenci jelenti a legjobb megoldst a szjregi tumorok elleni kzdelemben. Az tgondolt
s jl szervezett megelzsi stratgia segtsgvel elkerlhetk a radiklis terpis
29

beavatkozsok, jelentsen javthat a tlls, s cskkenthetk a kltsgek. A prevencinak a
tumor megjelensi ideje alapjn hrom szintjt klnbztetjk, melyek kzl mindegyik az
elzre kell, hogy pljn [10].
1.5.1. Primer prevenci

A legels s legfontosabb vdvonal, a betegsg kialakulsnak megelzse. Ez a
szakasz a betegsg megjelense eltt a kivlt tnyezk elkerlsn alapszik. A primer
prevenci legfontosabb eszkzei a kvetkezk:

- Ismert riziktnyezk elhrtsa. A szjregi rkok esetben jl ismert, klasszikus
kockzati tnyezk a dohnyzs s tlzott alkoholfogyaszts. Mindkt kockzati faktor
szertegaz npegszsggyi jelentsggel br, visszaszortsuk az orvosokon s betegeken
tlmutatva trsadalmi sszefogst kvetel. Szerencsre a nyugat-eurpai kedvez tendencik
utn haznkban is megkezddtt a felzrkzs ezen a tren; folyamatban van a munka- s
szrakozhelyek fstmentestse, megjelentek az alkoholfogyaszts felelssgt hangslyoz
kampnyok. Az ismert riziktnyezk visszaszortsban legfontosabb eszkzk a szleskr
tjkoztats, a szervezett s tgondolt egszsgnevels, s a helyes magatartsi formk
kialaktsa. Ide tartozik a passzv dohnyzs elleni tfog fellps, a rossz minsg, hamis
dohny- s alkoholtermkek kiszrse, a megfelelen kivetett jvedki adkkal a fogyaszts
fkezse [10].

- Helyes letmd kialaktsa. Ide tartozik a megfelel tpllkozsi szoksok
kialaktsa. Fontos a zsros, sznhidrt ds, rostszegny telek visszaszortsa, s az igazoltan
preventv hats n. mediterrn trend meghonostsa [34]. Az letmd krdsei kz tartozik
a j szjhigin kialaktsa s fenntartsa, tovbb a rendszeres fogorvosi vizsglatokon val
rszvtel, akkor is, ha nincsenek a pciensnek panaszai [35].

- j riziktnyezk kutatsa. Mint azt epidemiolgiai kutatsok mutatjk, nem
elegend a klasszikus riziktnyezkre korltozni a megelzst, mert a szjregi rk, akrcsak
a legtbb rosszindulat betegsg, multikauzlis eredet [106]. Legalbb ilyen fontos az j,
korbban fel nem ismert kockzati faktorok felismerse, azok jelentsgnek felmrse, s az
elhrtsukra teend lpsek meghatrozsa. Egyre nagyobb teret kap a szjregi tumorok
htterben oki tnyezknt is felmerl HPV s EBV fertzsek krdse [43], olyannyira,
30

hogy mr a vakcinci, mint esetleges prevencis lehetsg is felmerlt [44]. Ebbe a
csoportba tartoznak a hormonlis hatsok s anyagcsere rendellenessge, kztk kiemelked
fontossggal az egyre szlesebb krben terjed inzulinrezisztencia s a nemi hormonhztarts
zavarai [114].
1.5.2. Szekunder prevenci

Ismerve a rkos betegsgek gyors progresszijt, s az ezzel fordtott arnyban ll
tllsi mutatkat, nagyon fontos a mr ltrejtt betegsg minl elbbi felismerse, s az
adekvt terpia azonnali megkezdse [10]. A szekunder prevenci clja a mr kialakult
betegsg korai feltartztatsa, ebben a legfontosabb lpsek a kvetkezk:

- Szrvizsglatok. A rendszeres fogorvosi vizsglatnak minden alkalommal a
sztomato-onkolgiai szrst is magban kell foglalnia. Ezzel korai stdiumban, akr mg
rkelz llapotban felfedezhetk a szjregi elvltozsok. A veszlyeztetett populci
szervezett szrse tbb daganatnl igazoltan cskkentette a mortalitst (pl. mamma s cervix
karcinma) [115]. Sajnos haznkban ezen a tren mg komoly elmaradsokkal kell szmolni,
az tfog szervezs szjregi rkszrsi rendszer mg vrat magra. Hangslyozand ezrt a
fogorvosok felelssge, akik a szekunder prevenci legfontosabb lettemnyesei [106].
Megfelel kpzssel, a betegek krltekint tjkoztatsval s irnytsval a fogszati
ellts mellett a szjregi rkok elleni vdekezs is hatkonyabb tehet. Jelentsek a
felismert rkelz llapotok, elssorban leukoplakik visszafordtst clz kemoprevencis
eljrsok, amelyek ltalban A-vitamin tartalm ecsetel szerekkel a malignus elfajuls
kockzatt cskkentik [116].

- nvizsglat. A szjregi tnetek korai felismerse javthat, ha a pciensek maguk is
tisztban vannak a betegsg alapvet termszetvel s banlisnak tn elvltozs esetn is
rgtn orvoshoz fordulnak. A leggyakoribb rkelz llapotok a mr ismertetett leukoplakik,
amelyek jelentsgvel a pciensek jelents rsze nincs tisztban [116]. Fontos feladat ezrt
tudatostani a betegekben s orvosokban egyarnt, hogy az emlrkokhoz hasonlan a
szjregi rkoknl is a szrs legels lpse az nvizsglat kell, hogy legyen, amely kltsgek
s kockzatok nlkl teszi lehetv a hatkonyabb megelzst.

31

- Hatkony elltrendszer. Nem elegend a betegsg korai felismerse, az
elltrendszer egszt fel kell kszteni, hogy az els diagnzis s a clzott terpia kztt a
lehet legkevesebb id teljen el.
1.5.3. Tercier prevenci

A harmadlagos megelzs a betegsg visszatrsnek elhrtst clozza, az eredeti
letminsg helyrelltsa mellett. A szjregi rosszindulat daganatok recidvakpz hajlama
magas, ezrt nagyon fontos a betegek hossz tv utn kvetse [10]. Fontos tnyezk
tovbb:

- Megfelel sebszi terpia. A recidvk megelzhetk a gondos, patolgus ltal
igazoltan az pben trtnt sebszi kimetszssel, a tumor s az ttti nyirokcsomk minl
kevsb traumatikus, egy darabban trtn eltvoltsval (nyaki block dissectio).

- Kombinlt kezelsek. A tumorok operlhatsga javthat a mttet megelz vagy
azt kiegszt kemoterpival (neoadjuvns terpia) [104]. Elfordul, hogy a korbban
inoperabilis daganat a sikeres kiegszt kezels hatsra operlhatv vlik (down staging)
[107]. A fej-nyak rgi relltsa lehetv teszi a clzott, loklis n. intraarterilis
kemoterpia alkalmazst. J hats lehet a radiokemoterpia alkalmazsa, segtsgvel
bizonyos esetekben teljes remisszi is elrhet, megkmlve a beteget a csonkol mtttl
[108].

- Rehabilitci. A funkci s eszttikum helyrelltsa alapvet fontossg a betegsg
eltti letminsg helyrelltsban. A megfelel fog-, csont- illetve lgyrsz ptlsok
elksztse nagy szakrtelmet ignyl, sebszi, fogorvosi s fogtechnikai egyttmkds
eredmnye.

- Hossz tv kontroll. A rosszindulat daganatok kijulsa vekkel a primer betegsg
utn is vrhat, ezrt nlklzhetetlen a gygyult beteg hossz tv kvetse, a rendszeres
kontroll- s szrvizsglatokon val rszvtel. A sikeres gygyulshoz teht a primer s
szekunder prevenci teljes eszkztrt is be kell vetni.

32

1.6. Nylmirigytumorok
A szjregi daganatoktl eltren a nylmirigytumorokra vltozatos szvettani
szerkezet jellemz. Klinikai megjelensk s terpis lehetsgeik a szjregi rkoktl
eltrek, de etiolgiai tnyezk tekintetben felfedezhetek hasonlsgok a szjregi
daganatokkal. Az OC j riziktnyezi kztt trgyalt hormonlis s anyagcsere hatsok
vizsglata sorn a nylmirigytumorokkal kapcsolatban is felfedeztnk j sszefggseket,
amelyek pontosabb kifejtshez nlklzhetetlen a nylmirigydaganatok legfontosabb
tulajdonsgainak ttekintse.

1.6.1. Jindulat nylmirigytumorok
Ms tjk jindulat daganataihoz hasonlan a benignus nylmirigytumorok
tnetszegny duzzanatknt jelentkeznek az rintett nylmirigy terletn. Klinikailag
jellemzen fjdalommentes, alapjukrl elmozdthat terimt tallunk. Radiolgiai vizsglat
sorn a krnyez csontokban megjelenhet nyomsi atrfia, sialogrfis vizsglattal megtartott
szerkezet, esetenknt sszenyomott (kompresszi) vagy szokatlan helyzet (diszlokci)
ductusrendszer brzoldik. Lokalizci szempontjbl a parotis a leggyakoriabban rintett,
azt kveti a submandibularis mirigy, majd a kis nylmirigyek. A sublingualis nylmirigy
jindulat daganatai nagyon ritkk. Szvettanilag a leggyakoribb benignus
nylmirigydaganatok a kvetkezk [98]:

- Vegyes tumor (pleomorph adenoma). A parotis leggyakoribb daganata, de rintheti a
kis nylmirigyeket vagy ritkbban a submandibularis nylmirigyet is. Szvettani megjelense
rendkvl vltozatos, elnevezse is innen ered. Epithelialis s mesenchymalis elemeket
egyarnt tartalmazhat, elfordulnak ductushmra emlkeztet sejtcsoportok, s jellegzetes,
myoepithel jelleg sejtek. Utbbiak kztt megklnbztethetek a kbs formj
hyalinsejtek, illetve hosszks, ors alak sejtek csoportjai. Laphmmetaplzia kvetkeztben
elfordulhatnak elszarusod rszek is daganatban, akr szarugyngykpzdssel. Gyakran
tallhat benne hyalinos, porcszer ktszveti elem, nha csontosods jeleivel.
Rosszindulat talakulsra utal a krnyez szvetek infiltrcija s foklis nekrzisok
megjelense. Kezelsben a sebszi terpinak jut fszerep. A parotis rintett lebenynek
eltvolts a nervus facialis megkmlsvel trtnik, a szjpad kis nylmirigyinek eltvoltsa
a periosteum rintettsge miatt esetenknt nehz. Amennyiben rintett, a submandibularis
nylmirigy teljes eltvoltsa indokolt [98].
33


- Cystadenoma papillare lymphomatosum (Warthin-tumor): tpusosan a parotis als
plust rint, tmls szerkezet daganat, az esetek 6-7%-ban ktoldali elhelyezkedssel.
Szvettanilag a cisztkat blel hmszvetet s nyirokszveti stromt tartalmaz. A vltozatos
formj cisztk hmja ktsoros hengerhm (oncocytk), amelynek bazlis rtege inkbb
kbs formj sejtekbl ll. A nyirokszveti stroma szablyos, jellemzen follikulusokat
tartalmaz (11. bra). Terpija sebszi eltvolts. Malignus talakuls ritka, de akr
hmeredet karcinma, akr a nyirokelemekbl szrmaz malignus lymphoma megjelenhet
[98].

11. bra. Warthin tumor szvettani kpe, HE fests, 40X. Jellegzetes, lymphoid stroma s
ktsoros, eosinofil hmszegly papillris nvedkek lthatk. Suba Zsuzsanna anyagbl [117].

- Basalsejtes adenoma: ritka, benignus nylmirigydaganat, amely a parotist rinti
leggyakrabban, de jellegzetes kiindulsi helye a fels ajak kisnylmirigyei is. Szvettanilag a
tumorsejtek a hm basalis rtegre emlkeztetnek, nevt is innen kapta. Sebszi terpia utn
kijulsa ritka, kivve a tbbgcos formkat, amely recidvra hajlamos [98].

- Canalicularis adenoma: szinte kizrlag a szjreg kisnylmirigyeit rint,
jellegzetes szvettani szerkezet daganat. Basaloid tpus sejtek ktsoros, fagszer
nylvnyokat kpez vonulatai jellemzik, ahol a kt sejtsor elvlik egymstl, gyngysorra
emlkeztet kp lthat. Ktszvetes tokja van, de ezen ttrve a krnyez szveteket
infiltrlhatja. Sebszi kimetszst kveten rendszeres kontroll szksges, mert az esetek 20%
-ban recidivl [98].

34

- Oncocytoma: idsebb korban (60 v felett) jellemz jindulat nylmirigydaganat,
amely tbbnyire a parotist rinti. Nagy, szablytalan elrendezds, sokszglet sejtjei
jellegzetesek, kicsi sejtmagjuk ersen festdik. Stromja csekly, a sejtek nha szablyos,
akr ductusokra emlkeztet kpletet is alkothatnak. Sebszi eltvolts utn kijulsa ritka
[98].

- Myoepithelioma: a vegyes tumor izomelemeihez hasonl sejtekbl ll, ritka,
monomorph nylmirigytumor. Diagnosztikjban hasznlhatk az izomelemekre specifikus
immunhisztokmiai reakcik, pldul az actin, a cytokeratin, illetve az S-100 protein
kimutatsa. Sebszi kimetszs utn recidvra nem hajlamos [98].

1.6.2. Rosszindulat nylmirigytumorok

A malignus nylmirigytumorok a krnyez idegek destrukcija miatt fjdalommal,
rzs- vagy mozgszavarral jrhatnak. Klinikailag az rintett nylmirigy krnyezett
infiltrl, krnyezetvel sszekapaszkod terime, amely felett a kifeklyesed br rossz
prognosztikai jel. Radiolgiai vizsglat sorn a krnyez csontok destrukcija, kirgott
formja jellegzetes lehet, sialogrfis vizsglattal gyakran krosodott, a kontrasztanyagot
tereszt (extravasatio) ductusrendszer brzoldik. Szvettanilag a legfontosabb malignus
nylmirigytumorok a kvetkezk [98]:

- Malignus vegyes tumor: Szvettanilag a benignus vegyes tumorhoz hasonlan
sszetett szerkezet daganat, ahol tbbfle eredet szvetbl indulhat ki malignus elfajuls.
Elfordul a hmelemekbl szrmaz karcinma, a ktszveti elemeket is tartalmaz
karcinoszarkma, illetve a szablyos pleomorph adenomhoz hasonl, de invazv terjeds s
ttteket kpez malignus vegyes tumor. Idsebb korban jelentkezik, mint a benignus vegyes
tumor, gyakran jindulat daganat talajn. Szvettanilag az elszrt, malignus sejtfszkektl a
diffz karcinmig a legklnbzbb megjelenssel tallkozhatunk, amely brmely malignus
nylmirigytumort utnozhat. Ennek megfelelen diagnzisa nem knny, regionlis
nyirokcsom-disszekcival kiegsztett sebszi eltvoltsa utn is rossz prognzis daganat
[98].
- Adenoid cysticus carcinoma (cylindroma): nem csak nylmirigyekben, hanem
knnymirigyekben, lgutak nylkahrtyjn s az emlben is elfordul, jellegzetes szveti
szerkezet, rosszindulat daganat. Jellemzen a kisnylmirigyeket rinti, s a malignus
35

daganatokra jellemz kifejezett tnetei ellenre lassan nvekszik. Kicsi, kbs, stten
festd hmsejtjei az esetek tbbsgben jellegzetes, csipkeszer (cribriform) kpet mutatnak,
de elfordul a ductusokra emlkeztet tubulris-trabekulris szerkezet, vagy solid basaloid
forma is (12. bra). Ez utbbi esetben centrlis nekrzisok is elfordulhatnak, amely nagyon
rossz prognosztikai jel. A krnyez idegek gyakori rintettsge miatt a sebszi terpia nehz,
gyakran maradvnytnetekkel jr [98].

12. bra. Adenoid cysticus carcinoma (cylindroma) szveti kpe, HE fests, 20X. A stt, kbs
hmsejtek jellegzetes, csipkeszer kpet mutatnak. Suba Zsuzsanna anyagbl [117].

- Acinussejtes carcinoma: legtbbszr a parotist rint, sokszor ktoldali megjelens
rosszindulat daganat, amelynek sejtjei az acinussejtekre hasonltanak. Elfordul, hogy a
stromban lymphocyta halmazok lthatk. Sebszi eltvolts utn recidvra nagyon
hajlamos, de a tvoli tttek ritkk, ezrt jobb prognzis malignomk kz tartozik [98].
- Mucoepidermoid carcinoma: a ductusok hmjbl kiindul, ketts szveti
szerkezet, mirigyhm s laphm elemeket egyarnt tartalmaz rosszindulat daganat. Tbb
fokozat malignits jellemzi, s a tbbi nylmirigydaganattl eltren gyermekkorban is
elfordul. Jobbindulat formi lassan nnek, s dnten nyktermel sejtekbl llnak,
amelyeket gyakran gyulladsos reakci vez. Rosszabb krjslat formiban a nyktermel
cisztzus rszeket laphm elemek vltjk, amelyek viselkedse laphmrkra emlkeztet. J obb
krjslat formiban sebszi terpia, magas malignits esetekben kombinlt sebszi s
radioterpia szksges. Recidvra hossz id utn is hajlamos, ezrt fontos a betegek tarts
kvetse [98].
36

2. Clkitzsek

2.1. Klinikai epidemolgia

A Semmelweis Egyetem Arc- llcsont- Szjsebszeti s Fogszati Klinikjnak
anyagban:

- Retrospektv epidemiolgiai vizsglat sorn elemeztk a nylmirigydaganatok s az
inzulinrezisztens llapotok (2-es tpus diabetes, metabolikus szindrma) kapcsolatt.
- Vizsgltuk a mrskelt alkoholbevitel s a szjregi rk kapcsolatt nemdohnyz
nk s frfiak adatainak sszehasonlt elemzsvel.
- Vizsgltuk az emelkedett vrcukorszint, hormonlis tnyezk s a szjregi rk
elfordulsnak sszefggst.
- Vizsgltuk a riziktnyezk szerepnek vltozst 20 ves peridusban.
- Vizsgltuk szjregi rkos anyagokban az sztrogn receptorok expresszijt.
- Vizsgltuk a nemi hormonok hatstl mentes llcsontdaganatok elfordulst.

2.2. Rizikkutats

Vizsglataink sorn a kvetkez krdsekre kerestnk vlaszt:

1. Mivel magyarzhat a frfi betegek extrm tlslya az OC-esetek krben?
2. Mirt szignifiknsan regebbek a ni OC-betegek a frfiakkal sszehasonltva?
3. Ltezik-e sszefggs a nk hormonlis sttusa s az OC kockzata kztt?
4. Mirt nvekszik a nem alkoholizl, nem dohnyz (NDNA) betegek arnya?
37

3. Mdszerek

3.1. Betegek s kontrollok

A rendelkezsnkre ll klinikai adatbzisok s az idkeret alapjn retrospektv eset-
kontroll vizsglatokat lltottunk ssze. A vizsglatokhoz felhasznlt adatokat rszben a
zrjelentsekbl, rszben krdvek segtsgvel gyjtttk ssze. A betegek rsban
hozzjrultak a vizsglatban val rszvtelhez. A vizsglatok lefolytatst az Etikai Bizottsg
minden esetben jvhagyta. A vizsglatok nem egyazon betegcsoporton trtntek, minden
vizsglathoz megfelel beteg- s kontrollcsoport kerlt kivlasztsra. A kivlasztsi
szempontok s rtkelt adatok az egyes vizsglatokban eltrek voltak.
3.1.1. Az inzulinrezisztencia s a nylmirigydaganatok sszefggsei

Az inzulinrezisztencia s a nylmirigydaganatok sszefggsnek tanulmnyozsra
224 szvettanilag igazolt nylmirigydaganatos beteget vettnk be a vizsglatba. Az tlagos
letkor 51,210,4 v volt. A nemi megoszls szerint 118 frfi- s 106 nbeteg volt. Az
eltvoltott daganatok tlnyom tbbsge jindulatnak bizonyult (74,2%), ezek dominlan
a parotisban helyezkedtek el (66,1%). Cskken gyakorisggal fordultak el daganatok a
submandibulris s sublingualis mirigyben, valamint a palatum, az ajak s a bucca
kisnylmirigyeiben. A leggyakoribb szvettani diagnzis a pleiomorph adenoma, a Warthin-
tumor s a klnfle monomorph adenomk voltak. A malignus tumorok arnya 25,8% volt,
s cskken arnyban fordultak el a palatum kisnylmirigyeiben, a sublingualis s
submandibulris mirigyekben, s a parotisban. Valamennyi rosszindulat nylmirigydaganat
epithelilis eredetnek bizonyult; adenoid cysticus karcinma, mucoepidermoid karcinma,
mrskelten malignus polymorph adenokarcinma, malignus vegyes tumor, epidermoid
karcinma s acinus sejtes karcinma fordult el (4. tblzat).
4. tblzat. A j- s rosszindulat nylmirigytumorok elfordulsa a
vizsglatba bevont frfi s ni betegek krben.

Frfiak Nk sszesen
sszes nylmirigytumor 118 106 224
Benignus nylmirigytumor 86 80 166
Azon bell parotistumor 52 58 110
Malignus nylmirigytumor 37 21 58
38


Kontrollknt 214 vletlenszeren kivlasztott beteg szerepelt a vizsglatban, akiknek
sem a szjregben, sem a maxillofacilis rgiban nem volt tumoros elvltozsuk. Ezen
betegek kisebb fogsebszeti beavatkozsokra, csontptlsra, vagy mgykr implantcira
jelentkeztek kliniknkon. tlagos letkoruk 50,810,9 v volt, kzlk 104 frfi s 110 n
volt. Az atherosclerosis rszjelensgnek tekintettk az anamnzisben szerepl koszorsr
betegsget, szvinfarktust, agyi trtnst s a perifris artris rbetegsget, ezeket
sszefoglalan kardiovaszkulris betegsgek (CV) nven sszestettk. Ebben a vizsglatban
rgztettk a betegek krben megjelen metabolikus szindrmt is. A szindrma t
kritriumt vizsgltuk valamennyi betegnl, melyek kzl legalbb hrom patolgis lelet
esetn soroltuk az esetet a metabolikus szindrma csoportba. Ezek a kvetkezk voltak [118]:
- Elhzs: a krlapok adatai alapjn llaptottuk meg a test tmeg indexet (BMI). A
beteget akkor tekintettk elhzottnak, ha a BMI rtk nagyobb volt 30 kg/m
2
-nl.
- Hipertnia: betegek vrnyomst tbbszr mrtk a sebszi beavatkozst
megelzen s utna. A mr ismert hipertnis eseteket, s az jlag felfedezett magas
vrnyomst (135/85 Hgmm feletti rtket) regisztrltuk.
- Szrum triglicerid szint: az homi triglicerid koncentrcit regisztrltuk a krlap
adatai alapjn. Az 1,7 mmol/l feletti rtkeket tekintettk emelkedettnek.
- HDL-koleszterin szint: frfiaknl <1,04; nknl <1,29 mmol/l szintet tekintettnk
patolgisnak.
- Emelkedett homi vrcukor szint (impaired fasting glukz, IFG): a 6,1 s 6,9 mmol/l
kzti rtkeket tekintettk emelkedettnek.
3.1.2. A mrskelt alkoholfogyaszts s az OC-kockzat sszefggsei

A mrskelt alkoholfogyaszts szjregi rkra gyakorolt hatsnak tanulmnyozsra
608 (466 frfi, 142 n) szvettanilag igazolt szjregi laphmrkban (OC) szenved, nem
dohnyz beteget vettnk be a vizsglatba a Semmelweis Egyetem Arc- llcsont-
Szjsebszeti s Fogszati Klinikjnak anyagbl. A kontroll esetek nem dohnyz,
tumormentes felnttek (264 frfi s 142 n), akik ugyanebben az idszakban ms okbl lltak
kezels alatt a Klinikn. Csak nem dohnyzkat s 10 vnl rgebben leszokott dohnyosokat
vettnk be a vizsglatba [119]. A tumoros nbetegek s letkorban velk egyeztetett ni
kontrollpciensek esetben rgztettk a menopauza jelentkezsnek tlagos idpontjt.
Rgztettk tovbb hormonptl kezelsek arnyt s a kezels idtartamt.
39

3.1.3. Hormonlis tnyezk s a szjregi rkkockzat sszefggsei

A hormonlis tnyezk hatsainak tanulmnyozsa sorn 2660 beteget vizsgltunk
(530 n s 2130 frfi) a Semmelweis Egyetem Arc- llcsont- Szjsebszeti s Fogszati
Klinikjn, akik szvettanilag igazolt szjregi laphmrkban szenvedtek. A vizsglatban az
1997. janur 1-je s a 2006. jnius 30-a kztt felvett betegek vettek rszt. A kontroll esetek
tumormentes felnttek voltak (530 n s 2450 frfi), akik ugyanezen peridusban ms okbl
lltak kezels alatt a Klinikn.
Minden ni OC-esethez olyan kontrollpcienst vlasztottunk, akinek a kora hasonl
volt (5 hnapnl kevesebb eltrssel). A frfi kontrollbetegeket gy vlasztottuk ki, hogy
tlagletkoruk kzel azonos legyen az OC-esetekvel (egy vnl kevesebb eltrssel).
Regisztrltuk a rkos frfi s nbetegek tlagletkort, s a fiatal betegek (<35 v)
arnyt az orlis karcinma diagnzisa idejn. brzoltuk az OC-betegek szzalkos frfi-n
megoszlst a korcsoportok fggvnyben. Megllaptottuk az OC-betegek tlagletkort a
dominl tumorlokalizcik esetben. sszehasonltottuk a tumorlokalizcik gyakorisgt a
frfi s ni OC-betegek krben.
Megvizsgltuk a posztmenopauzlis esetek arnyt s kiszmtottuk az tlagletkort a
menopauza jelentkezsekor a ni OC- s kontrollpciensek krben. A korai menopauza (<45
v) arnyt regisztrltuk az OC s kontrollbetegeknl, akr tisztzatlan ovrium elgtelensg,
akr hysterectomia okozta. Megllaptottuk a ksi menopauza (>51 v) arnyt is a ni OC-
s kontrollcsoportokban. Feljegyeztk a menopauza (M) s az OC diagnzisa kztt eltelt
idtartamot (M-OC) a nbetegek krben, s kln rtkeltk az M-OC-intervallumot a korai
s ksi menopauzrl beszmol csoportokban. Vizsgltuk az M-OC idtartamot a dohnyz
s nem dohnyz nknl. Regisztrltuk a posztmenopauzlis hormonterpia adatait is.

3.1.4. A szjregi rk epidemiolgijnak alakulsa 20 ves idszakban

Kt peridusban, 1985. janur 1-tl 1986. december 31-ig, illetve 2004. janur 1-tl
2005. december 31-ig terjed idszakokban szjregi rkos eseteket s tumormentes
kontrollokat vizsgltunk a Semmelweis Egyetem Arc- llcsont- Szjsebszeti Klinikjn. A
laphmrkos eseteket a Klinikn diagnosztizltuk s kezeltk. A kontrollokat tumormentes, a
Klinikn ms okbl kezels alatt ll nkntesek kzl vlasztottuk ugyanabban az
40

idszakban. A kontroll esetek kivlasztsa sorn az tlagletkort a rkos esetek
tlagletkorhoz igaztottuk egy vnl kisebb eltrssel, frfiak s nk esetben egyarnt.
A vizsglat els fzisban, 1985. janur 1. s 1986. december 31. kztt, 460,
szvettanilag igazolt szjregi laphmrkos esetet s 350 tumormentes kontrollt vontunk be.
A vizsglat msodik fzisban, 2004. janur 1. s 2005. december 31. kztt, 550 szjregi
rkos esetet s 450 tumormentes kontrollt vizsgltunk. Mindkt fzisban meghatroztuk a
rkos esetek kztt a frfi-n elfordulsi arnyt. Mindkt fzisban vizsgltuk a szjregi
rkos esetek nemenknti kormegoszlst. A klnbz szjregi lokalizcij rkos eseteket
a vizsglat mindkt fzisban nemenknti megoszlsban, kln rtkeltk.
3.1.5. Szjregi rkok ER immunhisztokmiai vizsglata

Az Arc- llcsont- Szjsebszeti s Fogszati Klinikn kezelt, igazolt szjregi rkos
betegek szvettani mintiban vizsglatuk az alfa s bta sztrogn receptorok (ERA s ERB)
expresszijt. 15 frfi- s 24 nbeteg mintit vlasztottuk be a vizsglatba. Az alkalmazott
technika rzkenysge miatt csak a legjobb minsgben elrhet szvettani anyagokat vettk
be a vizsglatba.
Minden beteghez korban s nemben illesztett kontrollokat vlasztottunk. Negatv
hormonlis kontrollknt tumormentes, hormonlisan aktv, a Klinikn ms okbl vgzett
kimetszsbl szrmaz gingivlis mintkat, pozitv hormonlis kontrollknt policiszts
ovrium szindrmban (PCOS) szenved nbetegektl szrmaz gingivlis mintkat
hasznltunk. Technikai pozitv kontrollknt ismert receptor sttusz emlrk s proliferl
endometrium mintkat, technikai negatv kontrollknt primer antitest nlkl indtott mintkat
hasznltunk.
A betegek s kontrollok metabolikus-hormonlis sttuszt krdvek s anamnesztikus
adatok segtsgvel regisztrltuk.

3.2. Epidemiolgiai mdszerek

A Semmelweis Egyetem Arc- llcsont- Szjsebszeti s Fogszati Klinikjn kezelt
eseteket analizltunk retrospektv epidemiolgiai mdszerekkel, a rendelkezsre ll krlapok
valamint krdves adatgyjts segtsgvel.
41

3.2.1 Deszkriptv (ler) epidemiolgia alapfogalmai

A betegsg elfordulst, idbeli alakulst, valamint demogrfiai (nem, letkor, stb.)
jellemzit vizsgltuk.
- Incidencia: egy adott betegsg jonnan felismert eseteinek szma egy adott szm s
adott helyen l lakossgcsoportban egy adott idpontban vagy idintervallumban.
Esetnkben az Arc- llcsont- Szjsebszeti s Fogszati Klinikn diagnosztizlt j betegek
adatai alapjn rtelmeztk a szjregi rk incidencijt.
3.2.2. Analitikai (elemz) epidemiolgia

Az adott betegsg krokainak a feltrsra szolgl. Az ltalunk vgzett epidemiolgiai
vizsglatok mindegyike n. eset-kontroll vizsglat (Case-control study) volt. A hozzfrhet
adatok alapjn a vizsglatok rsztvevit a kimenetel (a szjregi rk meglte vagy hinya)
alapjn vlasztottuk ki, retrospektv mdon. Az esetcsoportba mindenkor szjregi rkos
betegek kerltek, majd e szempontbl egszsges szemlyeket vlasztottunk melljk
kontrollnak, akik reprezentltk azt a populcit s idszakot, ahonnan a betegek szrmaztak.
Mindkt csoportban felmrtk az adott vizsglathoz tartoz kockzati tnyezk gyakorisgt
ebbl kvetkeztettnk a kockzati tnyezk s a szjregi rk kztti kapcsolat erssgre
[120].
3.3. Biometriai s biostatisztikai mdszerek

Vizsglataink sorn lettani s letmdbeli riziktnyezket regisztrltunk. Az
letmdbeli adatokat krdves adatgyjtssel, nbevalls alapjn rgztettk. A vizsglatok
sorn kapott adatok feldolgozshoz tbbfle biostatisztikai szmtsi mdszert alkalmaztunk.
3.3.1. A dohnyzs mrse
Azokat a betegeket, akik napi szinten dohnyoztak, vagy 10 ven bell hagytk abba a
dohnyzst, dohnyosnak tekintettk.
3.3.2. Az alkoholfogyaszts mrse
Az alkalmi ivkat a nem alkoholizl csoportba osztottuk. A napi 25 g alatti
alkoholbevitelrl nyilatkoz pcienseket (pl. 1 veg sr, vagy 2 dl bor, vagy 0,5 dl tmny,
heti 5-7 alkalommal) mrskelt ivnak tekintettk. A napi 25 g alkoholbevitelnl tbbrl
nyilatkoz pciensek kerltek az tlzott ivk csoportjba. Alkoholfogyasztsi adatok alapjn
42

hrom csoportot klntettnk el a tumoros s kontroll pciensek kztt: nem alkoholizl
(AA), mrskelt ivk (MA) s tlzott ivk (TA).
3.3.3. A vrcukorszint mrse
Az homi vrcukorszinteket ngy napon bell ismtelten meghatroztuk. Valamennyi
mrst Hitachi 717/912 automata analiztorral vgeztk (Roche Diagnostics, Boehringer,
Mannheim, Nmetorszg). A kt egymst kvet mrsben 5,5 mmol/l feletti rtkeket
tekintettnk emelkedettnek.
A tumoros s kontroll pciensek kztt vrcukor szint alapjn hrom csoportot
klntettnk el:
1. Norml vrcukor (<=5,5 mmol/l), (N).
2. Emelkedett homi vrcukor (5,6-6,9 mmol/l), (IFG, impaired fasting glucose).
3. Diabetes mellitus (>=7,0 mmol/l), (DM).
A 2. s 3. csoportot egytt inzulinrezisztencia csoportnak (IR) neveztk. A korbban
mr diagnosztizlt s belltott vrcukorszinttel rendelkez 2-es tpus diabetes betegek is a
DM csoportba kerltek. A vizsglatokban 1-es tpus diabeteses nem vett rszt.
3.3.4. Statisztikai mdszerek

Az ltalunk vgzett epidemiolgiai vizsglatok retrospektv sszelltsa miatt a
kvetkez statisztikai mdszereket alkalmaztuk [120]:
- tlag s szrs. Ahol tlagletkort szmoltunk, a populci pontosabb jellemzsre a
szrs (standard devici) rtket is feltntettk. A szrst a Microsoft Excell 2000-es
verzijval szmtottuk ki.
- Khi-ngyzet prba. Ahol a vizsglt jelensg (pldul a szjregi rk) megjelenst
kontingencia tblzat segtsgvel sszestettk, a szignifikancia megllaptsra Khi-ngyzet
prbt hasznltunk.
- Fisher-fle egzakt teszt. Azon kontingencia tblzatoknl alkalmaztuk a
szignifikancia megllaptsra, ahol a kis elemszm miatt a Khi-ngyzet prba nem volt
hasznlhat [121].
- Mann-Whitney teszt. Azon mintkban, ahol a vizsglt tulajdonsg eloszlsa eltrt a
Gauss-eloszlstl, a populcik sszehasonltsra a Mann-Whitney tesztet alkalmaztuk.
- Eslyhnyados (Odds ratio, OR). Az eslyhnyados (OR) eset-kontroll vizsglatok
sorn a kockzat becslsre szolgl mutat, ezrt a kockzatot minden esetben
eslyhnyados szmtsval jellemeztk. Az OR szmtsa: annak az eslye, hogy az
43

esemnyt elszenvedett szemly a rizikfaktornak ki volt tve, osztva annak az eslyvel, hogy
egy esemnyt el nem szenvedett szemly nem volt kitve a rizikfaktornak [121].
- Korrelci analzis. A korrelci analzis sorn kt vltoz mennyisg kztti
kapcsolatot vizsglunk. A kapcsolat szorossgt egy mrszm jellemezni, legelterjedtebb az
n. korrelcis egytthat, vagy Pearson-fle korrelcis egytthat. Az egytthatt r-rel
jelljk, s a mrsek kztti lineris kapcsolat szorossgt mri, 0 s 1 kztti rtkkel
[120]. Munknk sorn az immunhisztokmiai receptor-expresszik kztti kapcsolat
feltrsra hasznltunk korrelci analzist.
A statisztikai prbk szmtshoz a GraphPad Software, Inc. (2236 Avenida de la
Playa La J olla, CA 92037 USA) on-line ingyenesen elrhet kalkultoriat hasznltuk
(http://graphpad.com/quickcalcs/).

3.4. Szvettani mdszerek

Vizsglataink sorn tumoros betegek adatait vetettk ssze tumormentes kontroll
esetekkel, ezrt elengedhetetlen fontossg volt, hogy minden betegrl szvettani diagnzis
lljon rendelkezsnkre. Minden beteg a Semmelweis Egyetem Arc- llcsont- Szjsebszeti
s Fogszati Klinika s Fogszati Klinikjn kezelt esetek kzl kerlt kivlasztsra. Ahol
lehetsges volt, az operatv anyagbl kapott szvettani diagnzist tekintettk mrvadnak.
Inoperabilis esetekben a szvettani mintavtel sorn nyert anyagra hagyatkoztunk.
3.4.1. Szvettani diagnosztika

A sebszileg eltvoltott tumorokat 8%-os neutralizlt formalinban fixltuk, illetve
troltuk. A mintkat felszll alkoholsoron vztelentettk, s paraffinba gyaztuk (a blokkok
szma az eltvoltott tumorszvet mrettl fggen esetenknt vltozott, legkevesebb 1-2,
legtbb 7-9 blokk). A blokkokbl 8-10 mikromter vastag metszeteket ksztettnk, Reichert-
J ung (Reichert Microscope Services, 3362 Walden Ave. Depew, NY 14043 USA) asztali
mikrotmmal. A metszetek rutin szvettani festst haematoxilin-eosinnal, az
immunhisztokmiai reakcit kveten pedig azur II-toluidinkk (0,5% frissen higtott)
festkoldattal vgeztk. A metszeteket tbbszri moss (0,05M PO
4
) s desztilllt vizes
blts utn felszll alkoholsoron vztelentettk, majd xilol-bl fedtk le DePeXszel
(DePeX mounting medium Gurr, forgalamz VWR International Kft. 4034 Debrecen,
Simon Lszl utca 4).
44

3.4.2. Immunhisztokmiai vizsglatok

A minden esetben elvgzett rutin diagnosztika mellett bizonyos esetekben
szksgesnek tartottuk a mintk tovbbi elemzst. Vizsglataink sorn kiemelt figyelmet
szenteltnk az sztrogn hormonok szjregi rkokra tett hatsnak, ezrt immunhisztokmiai
mdszerrel vizsgltuk az alfa s bta sztrogn receptorok (ERA s ERB) elfordulst a
kivlasztott mintkban.
A formalinnal fixlt, paraffinos metszeteken az endogn peroxidz aktivitst 1%-os
H
2
O
2
-vel 30 percig blokkoltuk. Az anyag feltrst mikrohullm melegtssel vgeztk (0,1
M Citrt, pH 6,0) 2x4 percig, 800W-on (Samsung M182DN mikrohullm stben). A
blokkols 10%-os norml kecskesavval trtnt (NGS, Vector Laboratories, Burlingame, CA)
PBS-ben 30 percig. Ezt kveten az egr eredet ERA s ERB primer antitestek (antiA: clone
6F11 mouse monoclonal antibody, 1:50 PBS-ben; antiB: clone EMR02, specific for ER beta1,
1:25 PBS-ben; Novocastra, gyrt Leica Microsystems GmbH Ernst-Leitz-Strae 17-37,
35578 Wetzlar Germany) felvitelt 24 ra inkubcis idvel kvette a biotinillt szekunder
egr elleni (Goat Anti Mouse 1:300 PBS-ben; Vector Laboratories) antitest, 1 ra inkubcis
idvel. Ezt kvette a sztreptavidin-peroxidz (ABC Elite Kit 1:200 PBS-ben; Vector
Laboratories) komplex 1 ra inkubcis idvel, majd a receptorhoz kttt peroxidz
detektlsa 3,3-diamino-benzidinnel (0,05% DAB, 0,03% H
2
O
2
, 0,05 M Tris pufferben, pH
7,6; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) fnymikroszkpos ellenrzs mellett. Lellts
(0,05M Tris puffer) utn a szveti elemek jobb megtlsre azur II-toluidinkk (0,5 % frissen
higtott) festst alkalmazunk, vgl felszll alkoholsoron vztelentettk, s xilol-bl fedtk
le DePeXszel.
A mintkban gyengn szlelhet jel felerstsre a sztreptavidin-biotinra specifikus
reagenst (ABC-HRP) vlasztottuk, amely minden receptorhoz nagy szm peroxidz enzimet
kapcsolt. A peroxidz enzim jelenltt egy sznreakcival tudtuk kimutatni (DAB) a kapott
termk barna szn (13. bra).
Pozitv kontrollknt ismert receptor sttusz emlrk s endometrium mintkat
hasznltunk, amiket a Semmelweis Egyetem II. szm Patolgiai Intzete bocstott a
rendelkezsnkre. Negatv kontrollknt primer antitest nlkl indtott mintkat hasznltunk.

45


13. bra. Immunhisztokmiai jelersts folyamata. 1 - Antign, 2 - Primer antitest kts, 3 -
Biotinillt szekunder antitest kts, 4 - Sztreptavidin-biotin kapcsolds (jelersts), 5 - Peroxidz
detektls (sznreakci) [122]

A receptor-expresszit szemikvantitatv mdon az albbiak szerint rtkeltk (14 - 19.
brk) [123]:

1 - Nincs lthat reakci
2 - A reakci nhny sejtre/sejtmagra korltozdik ltterenknt
3 - A reakci sok sejten/sejtmagon lthat ltterenknt
4 - A sejtek nagy tbbsge pozitv reakcit ad



14. bra Gingivakarcinma, 20X, toluidinkk. Gyenge (2) ERA reakci (DAB - barna szn)
46


15. bra. Gingivakarcinma, 40X, toluidinkk. Kzepes (3) ERA reakci (DAB - barna szn)


16. bra. Gingivakarcinma, 20X, toluidinkk. Ers (4) ERA reakci (DAB - barna szn)
47


17. bra. Gingivakarcinma, 40X, toluidinkk. Gyenge (2) ERB reakci (DAB - barna szn)


18. bra. Gingivakarcinma, 20X, toluidinkk. Kzepes (3) ERB reakci (DAB -barna szn)
48


19. bra. Gingivakarcinma, 40X, toluidinkk. Ers (4) ERB reakci (DAB - barna szn)
49

4. Eredmnyek

4.1. Epidemiolgiai vizsglatok
4.1.1. Az inzulinrezisztencia s a nylmirigydaganatok
sszefggsei

224 szvettanilag igazolt nylmirigydaganatos beteg s 214, vletlenszeren
kivlasztott kontroll vett rszt a vizsglatban [51]. A 2-es tpus diabetes 22,8%-ban (51 eset)
fordult el a daganatos csoportban, s 6,5%-ban (14 eset) a kontrollok kztt (Khi-ngyzet,
p<0,001). Metabolikus szindrmt llaptottunk meg a daganatos betegek 31,3%-ban (70
eset), s a kontrollok 7,9%-ban (19 eset) (Khi-ngyzet, p<0,001). A 224
nylmirigydaganatos betegbl teht sszesen 54,1%, azaz 121 bizonyult valamilyen szinten
inzulinrezisztensnek, ugyanakkor a kontrollok kztt ez az arny csupn 14,5% volt, vagyis
33 eset (Khi-ngyzet, p<0,001). A fentiek alapjn a tumoros betegeket DM, MS s IR
alcsoportokra osztottuk (5. tblzat).
5. tblzat. 2-es tpus Diabeteses (DM), Metabolikus szindrms (MS),
s sszestve Izulinrezisztens (IR) esetek szma a nylmirigytumoros s
kontroll esetek krben (p -Khi ngyzet)

Nylmirigytumoros esetek Kontroll esetek p
DM 51 (22,8%) 14 (6,5%)
p<0,001
non-DM 173 (77,2%) 200 (93,5%)
MS 70 (31,3%) 19 (7,9%)
p<0,001
non-MS 154 (68,7%) 195 (92,1%)
IR 121 (54,1%) 33 (14,4%)
p<0,001
non-IR 103 (45,9%) 181 (85,6%)
4.1.1.1. Metabolikus szindrma
Az egyes faktorok elfordulsi arnya ugyancsak jelents klnbsget mutatott a
tumoros s a kontroll csoportot sszevetve. Elhzst a tumoros betegek 45,5%-ban (102
eset), s a kontrollok 17,7%-ban (38 eset) talltunk (Khi-ngyzet, p<0,001). Hipertnisnak
bizonyult a daganatos betegek kzl 68,7% (154 eset), a kontrollok kzl 33,6% (72 eset)
(Khi-ngyzet, p<0,001). A szrum triglicerid-szintje emelkedett volt a tumoros betegek
42,9%-ban (96 eset), mg a kontrollok 29,0%-ban (62 eset) (Khi-ngyzet, p<0,01). A
szrum HDL koleszterin-szint krosan alacsony volt a daganatos betegek 36,2%-nl (81
eset), s a kontrollok 30,3%-nl (65 eset) (Khi-ngyzet, p>0,05). Az homi vrcukor
50

konzekvens, mrskelt emelkedst (IFG) talltuk a tumorosok 17,0%-ban (38 eset), mg a
kontrolloknl ez az arny 7,1% (15 eset) volt (Khi-ngyzet, p<0,001) (6. tblzat).
6. tblzat. A metabolikus szindrma egyes tnyezinek elfordulsi arnya a
nylmirigydaganatos s kontroll csoportban (p - Khi-ngyzet prba)


Nylmirigytumoros
esetek
kontroll
esetek p
Elhzs 102 (45,5%) 38 (17,7%) p<0,001
Hipertnia 154 (68,7%) 72 (33,6%) p<0,001
Emelkedett triglicerid 96 (42,9%) 62 (29,0%) p<0,01
Cskkent HDL koleszterin 81 (36,2%) 65 (30,3%) p>0,05
Emelkedett homi vrcukor (IFG) 38 (17,0%) 15 (7,1%) p<0,001
4.1.1.2. Szv- s rrendszeri betegsgek
A kardiovaszkulris betegsgek arnya a tumoros betegeknl magasabb volt; 10,7%
(24 eset) sszevetve a kontrollokkal: 5,6% (12 eset), de ez a klnbsg nem volt szignifikns
(Khi-ngyzet, p>0,05). A daganatos betegek inzulinrezisztens alcsoportjaiban is vizsgltuk az
atherosclerosis rszjelensgeinek elfordulst, ami 3,6% volt a DM esetekben, illetve 5,3%-
nak bizonyult az MS esetek krben, mindkett magasabb volt a kontroll rtknl (0,9 illetve
0,5%), de a klnbsg nem volt szignifikns (Fisher teszt, p>0,05) (7. tblzat).
7. tblzat. Kardiovaszkulris betegsgek (CV) elfordulsa a
nylmirigytumoros s kontroll esetek krben (p - Khi ngyzet, illetve Fisher-
fle egzakt teszt)

Nylmirigytumoros
esetek
Kontroll
esetek p
CV 24 (10,7%) 12 (5,6%)
Khi-ngyzet,
p>0,05 CV mentes esetek 200 (89,3%) 202 (94,4%)
CV - DM esetek krben 8 (3,6%) 2 (0,9%)
Fisher teszt,
p>0,05 CV-mentes DM esetek 43 (19,2%) 12 (5,6%)
CV - MS esetek krben 12 (5,3%) 1 (0,5%)
Fisher teszt,
p>0,05 CV-mentes MS esetek 58 (25,9%) 18 (8,4%)
4.1.1.3. Tumoros betegsgek
Ms rgik primer tumorai szignifiknsan gyakoribbak voltak a nylmirigydaganatos
csoportban (17,8%) a kontrollokkal sszehasonltva (8,4%) (Khi-ngyzet, p<0,01). Ms
rgik malignus tumorai a nylmirigytumoros csoportban szintn szignifiknsan gyakrabban
fordultak el mint a kontrolloknl (8,9% vs. 2,8%; Khi-ngyzet, p<0,05) (8. tblzat).
8. tblzat. Ms rgik primer tumorainak (sszes s malignus) elfordulsa
a nylmirigydaganatos betegek s kontrollok krben (p - Khi-ngyzet
prba)

Ms rgik primer
tumorai
Nylmirigytumoros
esetek
Kontroll esetek p (Khi-ngyzet
prba)
sszes tumor 40 (17,8%) 18 (8,4%) p<0,01
Malignus tumor 20 (8,9%) 6 (2,8%) p<0,05
51

A nylmirigytumoros DM s MS alcsoportokat sszestve kapott IR csoportot
sszehasonltva a nylmirigydaganatos betegek normoglikmis csoportjval kiderlt, hogy
az inzulinrezisztens csoportban szignifiknsan magasabb a ms rgik primer tumorainak
arnya, mint a normoglikmis nylmirigytumorosok kztt (13,4%, illetve 4,5%; Khi-
ngyzet, p<0,01). Ugyanitt a malignus tumorok elfordulsa is szignifiknsan gyakoribbnak
addott a nylmirigytumoros betegek IR alcsoportjban a normoglikmis nylmirigytumoros
betegekhez kpest (7,1%, illetve 1,8%; Khi-ngyzet, p<0,05) (9. tblzat).
9. tblzat. Ms rgik primer tumorainak (sszes s malignus) elfordulsa a
nylmirigydaganatos betegek inzulinrezisztens (IR) s normoglikmis csoportjban
(p - Khi-ngyzet prba)

Ms rgik primer
tumorai
IR -
nylmirigytumoros
Normoglikmis -
nylmirigytumoros
P (Khi-ngyzet
prba)
sszes tumor 30 (13,4%) 10 (4,5%) p<0,01
Malignus tumor 16 (7,1%) 4 (1,8%) p<0,05
4.1.1.4. Dohnyzs s Alkoholfogyaszts
A dohnyosok arnya a nylmirigydaganatos csoportban 48,2% volt, mg a kontrollok
krben 36,9%, a klnbsg statisztikailag szignifiknsnak bizonyult (Khi-ngyzet, p<0,01).
A rendszeresen alkoholt fogyasztk arnya valamelyest magasabb volt a nylmirigytumoros
csoportban (35,7%), mint a kontrollok krben (28,5%), azonban ez a klnbsg nem volt
statisztikailag szignifikns (Khi-ngyzet, p>0,05) (10. tblzat).
10. tblzat. A dohnyos s mrskelten alkoholizl betegek arnya a nylmirigydaganatos
betegek s a kontrollok krben (p - Khi-ngyzet prba)


Nylmirigytumoros
esetek
Kontroll esetek p (Khi ngyzet
prba)
Dohnyzk 108 (48,2%) 79 (36,9%) p<0,05
Alkoholfogyasztk 80 (35,7%) 61 (28,5%) p>0,05

A nylmirigytumoros IR alcsoportban a dohnyzs arnya alacsonyabb volt a
normoglikmis nylmirigytumoros alcsoportban talltnl, ami szignifikns klnbsgnek
bizonyult (20,5% vs. 27,7%; Khi-ngyzet, p<0,01). A nylmirigytumorosok IR alcsoportjban
az alkoholt fogyasztk arnya is alacsonyabb volt, mint a normoglikmis
nylmirigytumorosok krben, de ez a klnbsg nem volt szignifikns (17,0% illetve 18,7%;
Khi-ngyzet, p>0,05) (11. tblzat).
11. tblzat. A dohnyos s mrskelten alkoholizl betegek arnya a nylmirigy-
daganatos betegek IR s normoglikmis alcsoportjaiban (p - Khi ngyzet prba)

IR -
nylmirigytumoros
Normoglikmis -
nylmirigytumoros
p (Khi-ngyzet
prba)
Dohnyzk 46 (20,5%) 62 (27,7%) p<0,01
Alkoholfogyasztk 38 (17,0%) 42 (18,7%) p>0,05

52

4.1.1.6. Kormegoszls
A kormegoszlst tekintve a tumoros s a kontroll csoport betegei kztt nem volt
jelents klnbsg. tlagletkoruk 51,210,4 illetve 50,810,9 v volt. Ennek ellenre, a
nylmirigydaganatosok kzl a DM s MS alcsoportban az tlagletkor magasabb volt
(60,411,5, illetve 55,610,6 v) mint a normoglikmis alcsoportban (46,910,1 v). A
klnbsg nem volt szignifikns (Mann-Whitney, p>0,05).
4.1.2. A mrskelt alkoholfogyaszts s az OC-kockzat
sszefggsei

608 jonnan felfedezett s szvettanilag igazol szjregi laphmrkos esetet
vizsgltunk [124], kzlk 466 volt frfi, 142 n, a frfi-n arny 4,38:1-nek addott. A rkos
nk tlagletkora az els diagnziskor szignifiknsan magasabb volt, mint a rkos frfiak
(63,614,5 v vs. 56,612,0 v; Mann-Whitney, p<0,01). Az alkoholbevitel alapjn hrom
csoportot klnbztettnk meg (Absztinens, Mrskelt s Excesszv fogyasztk). Az
emelkedett vrcukorszintet mutat csoportokat (IFG, DM) inzulinrezisztenseknek tekintettk
(IR), s sszevontuk a statisztikai rtkels sorn (12. s 13. tblzat).







12. tblzat. A szjregi tumoros frfiak s
kontrolljaik alkoholfogyasztsa s vrcukorszintje
Frfiak Tumoros Kontroll
Alkohol Absztinens 238 (51,1%) 202 (76,5%)
Mrskelt 33 (7,1%) 14 (5,3%)
Excesszv 195 (41,8%) 48 (18,2%)
Vrcukor Norml 233 (50,0%) 132 (50%)
IR 233 (50,0%) 132 (50%)
letkor 56,6 (28-98) 56,4 (16-83)
13. tblzat. A szjregi tumoros nk s
kontrolljaik alkoholfogyasztsa s vrcukorszintje
Nk Tumoros Kontroll
Alkohol Absztinens 120 (84,5%) 133 (93,7%)
Mrskelt 4 (2,8%) 6 (4,2%)
Excesszv 18 (12,7%) 3 (2,1%)
Vrcukor Norml 59 (41,5%) 82 (57,7%)
IR 83 (58,5%) 60 (42,3%)
letkor 63,6 (28-89) 63,1 (20-84)
53

4.1.2.1. Alkoholfogyaszts
A rkos frfi csoportban a betegek csaknem fele (41,8%) tlzott alkoholfogyaszt volt,
a mrskelt ivk kisebbsgben voltak (7,1%). A frfi kontrollok kztt sziginifiknsan tbb
absztinenst talltunk (76,5% vs. 51,1%; Khi-ngyzet p<0,001), de az excesszv ivk itt is
tbbsgben voltak. A mrskelt ivk arnya mindkt csoportban alacsonynak addott (5,3%
s 7,1%) (14. tblzat). Frfiaknl a tlzott alkoholfogyaszts ers riziktnyeznek
bizonyult a szjregi rk tekintetben (OR:2,2), a mrskelt alkoholfogyaszts csekly
mrtkben emelte a rkkockzatot (OR:1,4).
14. tblzat. Szjregi tumoros frfiak s kontrolljaik
alkoholfogyasztsa. (p - Khi ngyzet prba)

Frfiak Tumoros Kontroll p
OR
Absztinens 238 (51,1%) 202 (76,5%) <0,001

Mrskelt 33 (7,1%) 14 (5,3%) >0,05
1,4
Excesszv 195 (41,8%) 48 (18,2%) <0,001
2,2

A tumoros nk krben a rendszeres alkoholfogyaszts szignifiknsan alacsonyabb
volt, mint a rkos frfiaknl (15,5% vs. 48,9%; Khi-ngyzet p<0,01). Ebben a csoportban az
excesszv alkoholfogyaszts dominlt, amely szignifiknsan magasabb volt, mint a ni
kontrollok krben (12,7% vs. 2,1%; Khi-ngyzet, p<0,05). A mrskelt ivk arnya alacsony
volt a tumoros s kontroll nk krben egyarnt (2,8% s 4,2%). A ni kontrollok krben a
tlzott s a mrskelt alkoholfogyaszts egyarnt ritka volt (2,1% illetve 4,2%) (15. tblzat).
Nknl a tlzott alkoholfogyaszts ers riziktnyeznek bizonyult a szjregi rk
tekintetben (OR:3,6), de a mrskelt alkoholfogyaszts cskkentette a rkkockzatot
(OR:0,7).
15. tblzat. Szjregi tumoros nk s kontrolljaik
alkoholfogyasztsa. (p - Khi ngyzet prba)

Nk Tumoros Kontroll p
OR
Absztinens 120 (84,5%) 133 (93,7%) <0,05

Mrskelt 4 (2,8%) 6 (4,2%) >0,05
0,7
Excesszv 18 (12,7%) 3 (2,1%) <0,05
3,6

4.1.2.2. Vrcukorszint
A rkos s a kontroll frfiak esetben az emelkedett vrcukorszint (IR) elfordulsa
egyenl arny volt (50,0%) (16. tblzat). Ugyanakkor a rkos nk krben az emelkedett
vrcukorszint szignifiknsan magasabb volt a kontrollnl (58,5% vs. 42,3%) (Khi-ngyzet,
p<0,01) (OR:1,6), gy az emelkedett vrcukorszint a szjregi rk rizikfaktornak bizonyult
nk krben (17. tblzat).
54

16. tblzat. Szjregi tumoros frfiak s
kontrolljaik vrcukorszintje (p - Khi ngyzet
prba)
Frfiak Tumoros Kontroll p
N 233 (50%) 132 (50%)
1
IR 233 (50%) 132 (50%)

4.1.2.3. Menopauza
Csaknem az sszes rkos nbeteg tl volt a menopauzn (96%), mg a korban illesztett
kontrolloknl 24% mg hormonlisan aktv volt (Khi-ngyzet, p<0,05). A tumoros nk
tlagletkora a menopauza idejn szignifiknsan alacsonyabb volt a kontrolloknl 45,49,8 v
vs. 51,311,8 v (Mann-Whitney, p<0,05). A hormonptl kezels (HRT) mindkt
csoportban ritkn fordult el, mindssze 2 esetben a tumoros, s 3 esetben a kontroll
csoportban. A kezels idtartama 1,5-2 v kztt volt.
4.1.3. Hormonlis tnyezk s az OC-kockzat sszefggsei

sszesen 2660 jlag diagnosztizlt s szvettanilag igazolt orlis laphmsejtes
karcinmt vizsgltunk [125]. A betegek kzl 2130 volt a frfi s 530 n (4:1). A ni OC-
betegek tlagletkora a felvtelkor szignifiknsan magasabb volt a frfiakkal sszehasonltva
(18. tblzat). A daganatlokalizcit figyelembe vve a gingivarkos nbetegek tlagletkora
volt a legmagasabb. A gingivarkos frfi betegek tlagletkora alig volt magasabb az sszes
frfi OC-esethez viszonytva. A legalacsonyabb tlagletkort a sublingualis karcinms esetek
krben tapasztaltuk frfiakra s nkre vonatkozan egyarnt.

18. tblzat. A szjregi laphmrkos betegek tlagletkora s annak szrsa a tumor
diagnosztizlsnak idpontjban s a fiatal rkos betegek arnya (p - Mann-Whitney)

Frfiak Nk p
Szjregi rkos esetek (v) 55,110,8 63,510,9 p <0,001
Gingivark (v) 56,911,1 66,911,4 p <0,01
Sublingualis rk (v) 54,710,9 56,510,1 p <0,05
Fiatal OC esetek arnya (<35 v) 16,5% 4,6% p <0,001

17. tblzat. Szjregi tumoros nk s
kontrolljaik vrcukorszintje (p - Khi ngyzet
prba)
Nk Tumoros Kontroll p
N 59 (41,5%) 82 (57,7%)
<0,01
IR 83 (58,5%) 60 (42,3%)
55

4.1.3.1. Frfi-N arny
A szjregi laphmrkos betegek kztt a frfi-n arny vltozsa az letkor
fggvnyben az 20. brn sematikusan lthat. A 30 v alatti fiatal betegekre vonatkozan
kzel 2:1 a frfiak s nk arnya, vagyis ebben a korcsoportban jval kisebb a frfi
dominancia. A 3655 v kztti OC-esetekben mr igen magas a frfi-n arny (4:1).
tvenves kor utn, ami nknl az tlagos menopauznak (M) felel meg, a frfiakkal
sszevetve a nk arnya lassan, majd 60 ves kor utn meredekebben emelkedik (20. bra).

20. bra. A frfi-n arny alakulsa az letkor fggvnyben sematikusan M - a menopauza
tlagos idpontja

4.1.3.2. Tumorlokalizci
A frfi OC-esetek kztt a leggyakoribb tumorlokalizci a sublingualis rgi volt
(41,6%). Ezt kvetik cskken arnyban a nyelv (24,6%), az als ajak (15,3%), a gingiva
(12,9%), a szjpadls (2,5%), a bucca (2,1%) s a tbbi ritka lokalizcik (1,0%). A
nbetegekre vonatkozan a tumorlokalizci gyakorisgi sorrendje a frfiaktl eltren
alakult. A leggyakoribb a gingivark volt (28,3%), ezt kvette sorrendben a nyelv alatti rgi
(26,4%), a nyelv (18,3%), az als ajak (8,4%), a bucca (7,1%), a szjpadls (6,1%) s ms
ritka tumorlokalizcik (5,4%) (21. bra).




56



21. bra. A tumorlokalizcik megoszlsa a frfi s ni betegek krben. Feltn klnbsg, hogy
nk krben a gingivark a leggyakoribb, mg frfiaknl csak 4. helyen ll (Khi-ngyzet p<0,01).
4.1.3.3. Dohnyzs s alkoholfogyaszts
A frfi s ni OC-betegek krben a dohnyosok arnya szignifiknsan magasabb volt
sszehasonltva a frfi s ni kontrollokkal (OR=2,67; OR=2,15; Khi-ngyzet prba, p<0,01)
(19. tblzat). A dohnyosok arnya a sublingualis karcinms esetekben volt a legmagasabb
OC-s frfiak s nk krben egyarnt, itt a dohnyzs kiemelkeden ers riziktnyeznek
addott (OR=4,83; OR=5,07). A gingivakarcinms esetekben a dohnyosok arnya jval
alacsonyabb volt, olyannyira, hogy a dohnyzs nem volt ers riziktnyez a ni
gingivarkosok krben (OR=1,34, Khi-ngyzet p>0,05).
19. tblzat. A dohnyzs gyakorisga a szjregi laphmrkos s kontrollesetek krben
(p - Khi-ngyzet prba)

Frfiak Nk
Dohnyos p OR Dohnyos p OR
Kontroll 53,0% 38,3%
sszes OC 75,1% <0,01 2,67 57,2% <0,01 2,15
Sublingualis rk 84,5% <0,01 4,83 75,9% <0,01 5,07
Gingivlis rk 68,2% <0,05 1,90 45,4% >0,05 1,34

Az OC-s frfiak kztt a betegek kzel fele rendszeres alkoholfogyaszt volt, kisebb
hnyaduk mrskelt, tbbsgk tlzott mennyisg italozsrl szmolt be (20. tblzat). A
frfi kontrollcsoportban szignifiknsan alacsonyabb volt az alkoholfogyasztk arnya, ezek
nagy tbbsge azonban jelents mennyisget vallott be. A frfiak krben az
alkoholfogyaszts jelents OC-rizikfaktornak bizonyult (OR=3,43).
Az OC-s nk csoportjban a rendszeres alkoholfogyasztk arnya szignifiknsan
alacsonyabb volt a frfi OC-esetekkel sszehasonltva (12% vs. 47,7%; Khi-ngyzet prba,
p<0,01). A rendszeresen alkoholizl OC-s nk krben dominlt a tlzott alkoholfogyaszts.
A ni kontroll esetek kztt a rendszeresen alkoholizlk arnya szignifiknsan alacsonyabb
volt az OC csoportnl (5,5% vs. 12%; Khi-ngyzet prba, p<0,05), s fele-fele arnyban
regisztrltunk mrskelt s tlzott alkoholfogyasztkat (2,7% vs. 2,8%). A rendszeres, tlzott
57

alkoholizls jelents OC-rizikfaktornak bizonyult nk krben (OR=3,52), mg a mrskelt
alkoholfogyaszts nem mutatott szoros kapcsolatot a tumorok gyakorisgval (OR=1,04).

20. tblzat. Az alkoholfogyaszts mrtke a tumoros s kontroll esetek
krben (p - Khi-ngyzet prba)

Az alkoholfogyaszts gyakorisga
Kontroll OC P OR
Frfiak
sszes alkoholfogyaszt 21,0% 47,7% <0,01 3,43
Mrskelt alkoholfogyaszt 3,4% 6,6% <0,05 2,01
Tlzott alkoholfogyaszt 17,6% 41,1% <0,01 3,27
Nk
sszes alkoholfogyaszt 5,5% 12,0% <0,05 2,34
Mrskelt alkoholfogyaszt 2,7% 2,8% >0,05 1,04
Tlzott alkoholfogyaszt 2,8% 9,2% <0,01 3,52

A tumor intraorlis lokalizcijt tekintve az alkoholfogyaszts jelents
rizikfaktornak bizonyult sublingualis daganatok esetben, mindkt nemben (OR=5,22;
OR=4,4, Khi-ngyzet prba, p<0,01, illetve p<0,001) (21. tblzat). A gingivarkos frfi
betegek krben a rendszeres alkoholfogyasztk arnya hasonlan alakult, mint az sszes
OC-s frfi betegnl. A ni gingivakarcinms esetekben az alkoholizls nmileg gyengbb
rizikfaktornak bizonyult sszehasonltva a teljes ni OC-csoporttal. A frfi s ni OC-
csoportban a nem dohnyz, nem alkoholizl (NDNA) betegek arnya szignifiknsan
alacsonyabb volt, mint a kontrollok krben (22. tblzat). A tumorlokalizcik
fggvnyben vizsglva, a legmagasabb NDNA-arnyt a gingivakarcinms frfi- s ni
csoportokban figyeltk meg. A gingivakarcinms frfiak kztt az NDNA-esetek arnya
kzel egyharmad rsznek bizonyult (29,4%), mg a gingivakarcinms nk krben az esetek
tbb mint fele (54,5%) NDNA-nak volt tekinthet.

21. tblzat. Az alkoholfogyasztk arnya a szjregi rkos s kontroll esetek krben
lokalizci szerint (p - Khi-ngyzet prba)

Frfiak Nk
Alkoholfogyasztk p OR Alkoholfogyasztk p OR
Kontroll 21,0% 5,5%
sszes OC 47,7% <0,01 3,43 12,0% <0,05 2,34
Sublingualis rk 58,1% <0,01 5,22 20,4% <0,001 4,40
Gingivlis rk 46,7% <0,01 3,30 11,3% >0,05 2,19



58

22. tblzat. A nem dohnyznem alkoholizl (NDNA) esetek arnya az OC- s kontroll
esetek krben, lokalizci szerint (p - Khi-ngyzet prba)

Frfiak Nk
NDNA p OR NDNA p OR
Kontroll 44,1% 60,00%
sszes OC 20,1% <0,01 0,32 42,8% <0,05 0,50
Sublingualis rk 14,3% <0,01 0,21 24,1% <0,05 0,21
Gingivlis rk 29,4% <0,05 0,53 54,5% >0,05 0,80

4.1.3.4. Emelkedett vrcukorszint
A frfi OC-csoportban az emelkedett homi vrcukorszint (Impaired fasting glukz
level, IFG) elfordulsa hasonlan alakult, mint a kontrollcsoportban (23. tblzat). A ni
OC-esetek krben viszont az IFG arnya szignifiknsan magasabb volt, mint a ni kontroll
esetek kztt (Khi-ngyzet prba, p<0,05), vagyis az IFG OC-rizikfaktornak bizonyult
(OR=1,51-1,71). Sublingualis rkos frfiak kztt az IFG-arny hasonlan alakult, mint a
frfi kontrollok s az sszes rkos frfi esetben, viszont az IFG-arny mrskelten
emelkedett volt a gingivarkos frfiak csoportjban. A vizsglatok alapjn az IFG frfiak
krben nem bizonyult szignifikns rizikfaktornak sem a sublingualis, sem a gingivlis
karcinmra vonatkozan (OR=0,96-1,19). Ezzel szemben nk krben az IFG
rizikfaktornak bizonyult sublingualis rkokra vonatkozan, s mg ersebb rizikfaktor volt
gingivarkos esetekben.

23. tblzat. Az emelkedett vrcukorszint gyakorisga az OC- s kontroll esetek krben,
lokalizci szerint (p - Khi-ngyzet prba)

Frfiak Nk
IFG p OR IFG p OR
Kontroll 52,50% 43,50%
sszes OC 51,90% >0,05 0,98 55,40% <0,05 1,61
Sublingualis rk 51,60% >0,05 0,96 53,70% <0,05 1,51
Gingivlis rk 56,80% >0,05 1,19 56,90% <0,05 1,71

4.1.3.5. Menopauza
Csaknem valamennyi ni OC-beteg mr tlesett a menopauzn, mikzben az azonos
korcsoportba tartoz ni kontroll esetek negyed rsze mg hormonlisan aktv peridusban
volt (Khi-ngyzet prba, p<0,01) (24. tblzat). A menopauza idejn a ni OC-betegek
tlagletkora szignifiknsan alacsonyabb volt a kontrollokkal sszehasonltva (Mann-
Whitney, p<0,01). A korai menopauza (<45 v) szignifiknsan nagyobb arny volt az OC-s
59

nk krben, mint a kontrolloknl (Khi-ngyzet prba, p<0,05). A ni OC-betegek
anamnzisben a hysterectomia s/vagy ovariectomia szignifiknsan gyakoribb volt a
kontrollokkal sszehasonltva (Khi-ngyzet prba, p<0,05). Megllapthat, hogy a korai
menopauza, illetve a hormonlis aktivitst lecskkent mttek ers riziktnyezk nk
krben az OC szempontjbl (OR=2,4 mindkt esetben), mg a ks menopauza kedvezen
hatott a rkrizikra (OR=0,56). A posztmenopauzlis hormonterpia (HRT) viszonylag ritka
volt az OC- s a kontrollcsoportban egyarnt (6,5% s 8,4%), a klnbsg nem bizonyult
szignifiknsnak (Khi-ngyzet prba, p>0,05) de rizik szempontjbl kedveznek addott
(OR=0,76). A hormonptls viszonylag rvid volt, az OC-csoportban tlagosan 1,6 v, a
kontrollcsoportban pedig 1,9 v.
24. tblzat. A szjregi laphmrkos s kontroll nbetegek menopauzlis adatai (p* - Khi-ngyzet
prba; p** - Mann-Whitney teszt)

kontroll OC p OR
Posztmenopauzlis esetek 74,00% 98,00% <0,01*
Menopauzlis tlagletkor 50,910,8 v 43,59,4 v <0,01**
Korai menopauza (<45 ves kor) 16,00% 31,40% <0,05* 2,40
Ksi menopauza (>51 ves kor) 23,10% 14,30% <0,05* 0,56
Hysterectomia s/vagy ovariectomia 18,40% 35,10% <0,05* 2,40
Hormonptl kezels (HRT) 8,40% 6,50% >0,05* 0,76

4.1.4. A szjregi rk epidemiolgijnak alakulsa 20 ves
idszakban

Kt peridusban, 1985. janur 1-tl 1986. december 31-ig, illetve 2004. janur 1-tl
2005. december 31-ig terjed idszakokban szjregi rkos eseteket s tumormentes
kontrollokat vizsgltunk a Semmelweis Egyetem Arc- llcsont- Szjsebszeti s Fogszati
Klinikjn [126]. A vizsglat els fzisban, 1985. janur 1. s 1986. december 31. kztt,
460, szvettanilag igazolt szjregi laphmrkos esetet s 350 tumormentes kontrollt vontunk
be. A vizsglat msodik fzisban, 2004. janur 1. s 2005. december 31. kztt, 550
szjregi rkos esetet s 450 tumormentes kontrollt vizsgltunk (25. tblzat).
25. tblzat. A tumoros s kontroll betegek nemenknti megoszlsa s letkora az
els s msodik fzisban
frfiak kor nk kor frfi-n arny
1 fzis

tumoros 392 55,6 v (28-91) 68 62,2 v (32-82) 5,8
kontroll 298 55,0 v (24-82) 52 61,9 v (28-86)
2. fzis

tumoros 433 54,1 v (29-79) 117 63,5 v (30-85) 3,7
kontroll 363 54,4 v (25-90) 87 63,1 v (26-88)

60

4.1.4.1. Frfi-N arny
A hszves peridus sorn a szjregi rkos esetek frfi tlslya szignifiknsan
cskkent, a frfi-n arny 5,8:1 -rl 3,7:1-re vltozott (Khi-ngyzet, p<0,05).
4.1.4.2. Kormegoszls
Mindkt fzisban szignifiknsan magasabb volt a szjrkos nbetegek tlagletkora
(Mann-Whitney teszt, p<0,05). Az els fzisban tallt 62,210,9 ves ni tlagletkor
63,511,7 vre emelkedett a msodik fzisban. A frfi rkos esetek tlagletkora az els
fzisban szignifiknsan alacsonyabb volt a nknl (55,610,0 v vs. 62,210,9 v; Mann-
Whitney, p<0,05), s tovbbi nem szignifikns cskkenst mutatott (55,610,0 v vs.
54,19,9 v) a msodik fzisban. A frfibetegek a msodik fzisban is szignifiknsan
fiatalabbnak addtak a nknl (54,19,9 v vs. 63,511,7 v; Mann-Whitney, p<0,05) Ezen
adatok alapjn megllapthat, hogy a szjregi rkos esetek kztt a frfi s ni
tlagletkorok klnbsge emelked tendencit mutat. Fiatal, (40 ven aluli) esetek nk
krben ritkn fordultak el, az els fzisban a betegek 4,5%-t, a msodikban a betegek
3,9%-t tettk ki (Khi-ngyzet prba, p<0,05). A hasonl kor frfi rkos esetek arnya
mindkt fzisban szignifiknsan magasabb volt, s enyhe nvekedst mutatott (8,1% az els,
s 8,6% a msodik fzisban, Khi-ngyzet prba, p<0,05).
4.1.4.3. Tumorlokalizci
Az els fzisban a frfiak krben az als ajak volt a leggyakoribb lokalizci
(35,0%). Ezt kvette a sublingualis tjk (25,8%), a nyelv (17,9%) s a gingiva (11,3%). A
fennmarad 10%-ot a ritkbb lokalizcik (bucca, szjpad, fels ajak, uvula) egyttesen tettk
ki. A msodik fzisban a frfi betegek kztt a sublingualis lokalizci elretrse (41,6%)
feltn vltozst jelentett (Khi-ngyzet prba, p<0,05). Ezt kvette a nyelv (24,6%), s
jelentsen lecskkent az als ajak rk arnya (15,8%) (Khi-ngyzet prba, p<0,05). A
gingivlis karcinmk arnya a frfiak krben viszonylag alacsony maradt (13,0%), de
enyhn emelked tendencit mutatott.
Az els fzisban a ni betegek kztt leggyakoribbnak a gingivlis tumorlokalizcit
talltuk (23,9%) ami szignifiknsan magasabb volt, mint frfiak esetben (Khi-ngyzet prba,
p<0,05). Ezt kvette gyakorisgban az als ajak (18,5%), a sublingualis tjk (14,1%) s a
nyelv (13,8%) tumor. A msodik fzisban a ni betegek krben tovbbra is a gingivlis
lokalizci maradt az els helyen, s emelkedst mutatott (28,3%). Szorosan kvette a
sublingualis tjk (26,7%) s a nyelv tumor (23,9%). Ugyanakkor az als ajak rkok arnya a
nk krben is jelentsen cskkent (8,9%) (Khi-ngyzet prba, p<0,05). (26. tblzat).
61

26. tblzat. Szjregi daganatok megoszlsa lokalizci szerint az els
s a msodik fzisban, a Frfi s Ni betegek krben. (100% - sszes
tumor, p - Khi-ngyzet prba)

Frfiak Nk
Lokalizci 1. Fzis 2. Fzis p 1. Fzis 2. Fzis p
Als ajak 35,0% 15,8% <0,05 18,5% 8,9% <0,05
Subligualis 25,8% 41,6% <0,05 14,1% 26,7% <0,05
Nyelv 17,9% 24,6% >0,05 13,8% 23,9% <0,05
Gingiva 11,3% 13,0% >0,05 23,9% 28,3% >0,05

4.1.4.4. Dohnyzs
A tumormentes frfi kontroll esetek kztt az els fzisban tallt 57,5%-rl a
dohnyosok arnya a msodik fzisban 50,7%-ra cskkent (Khi-ngyzet prba, p<0,05). A
tumoros esetek kztt a dohnyosok arnya szignifiknsan magasabb volt (77,5% az els,
73,5% a msodik fzisban) (Khi-ngyzet prba, p<0,05), s hasonlan cskken tendencit
mutatott, ami azonban nem volt szignifikns mrtk.
A tumormentes ni kontrollok krben a dohnyosok arnya szignifiknsan cskkent
(44,4% az els, 36,3% a msodik fzisban Khi-ngyzet prba, p<0,05). Ugyangy cskkent a
dohnyosok arnya a tumoros nk krben is (53,2% az els, 48,1% a msodik fzisban) de a
vltozs itt nem volt szignifikns (27. tblzat).

4.1.4.5. Alkoholfogyaszts
A frfi tumormentes kontroll esetek krben a rendszeres ivk arnya szignifiknsan
cskkent: 36,6% volt az els s 16,3% a msodik fzisban (Khi-ngyzet prba, p<0,05). A
frfi rkos esetek kztt a rendszeresen ivk arnya szignifiknsan magasabb volt a
kontrollokhoz viszonytva (Khi-ngyzet prba, p<0,05). Azonban a frfi rkos esetek krben
is szignifiknsan cskkent a rendszeres ivk arnya a hsz ves peridus sorn; 61,7% volt az
els, 46,7% a msodik fzisban (Khi-ngyzet prba, p<0,05).
A tumormentes nk krben az alkoholfogyaszts mindkt fzisban vizsglva
hasonlan alacsony volt (4,0% az els, 3,9% a msodik fzisban). A tumoros nk kztt a
rendszeres ivk arnya a kontrollhoz kpest szignifiknsan magasabb volt, s minimlis
emelkedst mutatott; (10,5% volt az els, 11,5% a msodik fzisban, Khi-ngyzet prba,
p<0,05 mindkt rtkre). A nk esetben a tumoros s kontroll esetek krben sem vltozott
szignifiknsan a rendszeres ivk arnya a hsz ves peridusban (27. tblzat).

62

27. tblzat. A dohnyzs s alkoholfogyaszts arnya az els s msodik fzisban, a frfi
s ni pciensek krben (p - Khi-ngyzet prba)

Frfiak p Nk p
Dohnyzs 1. Fzis 2. Fzis 1. Fzis 2. Fzis
Tumoros 77,5% 73,5% >0,05 53,2% 48,1% >0,05
Kontroll 57,5% 50,7% <0,05 44,4% 36,3% <0,05
p <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
Alkoholfogyaszts 1. Fzis 2. Fzis 1. Fzis 2. Fzis
Tumoros 61,7% 46,7% <0,05 10,5% 11,5% >0,05
Kontroll 36,6% 16,3% <0,05 4,0% 3,9% >0,05
p <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
4.2. Szjregi rkok ER immunhisztokmiai vizsglata
Az Arc- llcsont- Szjsebszeti s Fogszati Klinikn kezelt, igazolt szjregi
tumoros betegek szvettani anyagbl vlogatott mintkbl 15 frfi, s 20 n anyagn
vgeztnk el immunhisztokmiai receptor kimutatst. A frfiak tlagletkora szignifiknsan
alacsonyabb volt, mint a nk. (597,6 v, s 7311,5 v; Mann-Whitney p<0,01). Mindkt
mintban tlnyomrszt gingivlis karcinma szerepelt, kt-kt eset volt adenokarcinma. A
receptor-sttuszt szemi-kvantitatv mdon, 1-4 ig terjed skln rtkeltk. Az alfa receptorok
expresszija egyrtelmen jelen volt a mintkban (frfiak 2,26; nk 1,95), a bta expresszi
pedig szignifiknsan ersebb volt az alfnl (frfiak 3,07; Mann-Whitney, p<0,05; nk 3,0;
Mann-Whitney, p<0,05). A kt nemnl tapasztalt receptor-expresszik kztt nem volt
szignifikns klnbsg. A receptor-expresszi mrtke kztti kapcsolatot korrelci
analzissel vizsglva a magasabb alfa rtkek magasabb bta ponttal trsultak (r=0,0821
frfiaknl; r=0,1511 nknl), de az sszefggs nem volt szignifikns.
4.3. Homonhatsoktl mentes szjregi daganatok
A hormonhatsoktl mentes szjregi daganatok vizsglata sorn gyermekkori
daganatokra korltoztuk a figyelmet, mert csak ezekben az esetekben tudtuk egyrtelmen
kizrni a nemi hormonok hatst a daganatok kialakulsa sorn. Az Arc- llcsont-
Szjsebszeti s Fogszati Klinika beteganyagban a leggyakoribb gyermekkori odontogn
tumorokat mutatjk be a kvetkez esetismertetsek [127].
Ameloblasztos fibrma. Ht ves fi jobboldali, fjdalmatlan, lassan nvekv
arcduzzanattal jelentkezett. A mandibula jobb oldaln kvl, valamint a szjregben a jobb
oldali thajlsban tmr duzzanat volt tapinthat. Az rintett terleten minden fog hinyzott.
A panorma rntgen felvtelen a mandibula testnek duzzanata, deformitsa, s a kortiklis
csont elvkonyodsa volt lthat. Az elvltozsban szmos, rendellenes helyzetben lv
63

marad fog csrjt lehetett felismerni. Szvettanilag vkony, elgazd epithelilis
sejtszigetek voltak lthatk a tumorban, amelyek jl elklnltek a krnyez p csonttl (22.
bra). A szvettani diagnzis ameloblasztos fibrma volt.

22. bra. Ameloblasztos fibrma szvettani kpe (HE,x10). A myxomatzus alapllomnyban
odontogn epithelilis sejtszigetek lthatk.

Ameloblasztos fibroodontma. Kilenc ves fi rachitises tnetekkel jelentkezett
kivizsglsra. J obboldali mrskelten arcduzzadt volt lthat, ezen az oldalon a marad fogak
nem trtek t. Radiolgiailag a mandibula jobb feln jl krlhatrolt, keverten sugrelnyel
s sugrtereszt rszletekbl ll elvltozs brzoldott. Az rintett fogak csri ersen
diszlokldtak. Szvettanilag kevs lgyrsz s jelents tmeg kemnyllomny kpezte a
tumort. A sejtgazdag, embrionlis tpus ktszvetben fszkesen s ktegesen differencilt
odontogn hengerhm burjnzott. A kemnyllomnyban tlnyoman dentin s cement
fordult el trabekulris elrendezdsben, bizonyos terleteken zomnc mtrix-szal
kiegszlve. A szvettani diagnzis ameloblasztos fiboodontma volt (23. bra). A sebszi
elltst kveten az onkogn rachitis tnetei megszntek.
64



23. bra. Ameloblasztos fibroodontma szvettani kpe (HE, x10). A dentint tartalmaz,
elcsontosod alapllomnyban odontogn epithl gerendk lthatk.

Odontma konglobtum. 11 ves lny a bal als 1-es fog elmaradt ttrse miatt
jelentkezett kivizsglsra. A rharapsos rntgenfelvtelen apr, fogszer kpletek voltak
lthatk az impaktlt metszfog lnl (24. bra). Makroszkposan a tumorban kicsi,
cskevnyes fogak voltak felismerhetk. Szvettanilag az apr, fog-szer struktrkban rett
zomnc-, dentin- s pulpaszvet volt felismerhet. A szvettani diagnzis odontma
konglobtum volt.

24. bra. Odontma konglobtum (rharapsos rntgen felvtel). Az ttrsben visszamaradt
als metszfog lnl apr, fogszer kpletekbl ll tumor lthat.

65

5. Megbeszls

5.1. Epidemiolgiai vizsglatok

5.1.1. Az inzulinrezisztencia s a nylmirigydaganatok
sszefggsei

Reaven metabolikus X-szindrmja sok vitt vltott ki, s jelents talakulson ment
keresztl az utbbi vekben, de az alapvet koncepci mindmig rvnyes [128]. Manapsg a
metabolikus szindrma jelentsge igen nagy, tekintettel arra, hogy a fejlett orszgokban
jrvnyszeren terjed [129]. A nyugati letstlus (mozgsszegnysg, fokozott sznhidrt-
s zsrfogyaszts, elhzs) terjedse kedvez a slyos kvetkezmnyekkel jr
inzulinrezisztencia kialakulsnak. Ksrletes s klinikai vizsglatok szerint az inzulin ltal
medilt glukz-felvtel zavara egszsges letmddal (fizikai aktivits, rostds tpllkozs,
fogys) megelzhet [59, 60]. A mr kialakult metabolikus szindrma s 2-es tpus diabetes
esetn letmdvltssal szintn javtani lehet a kros anyagcsere paramtereken [51].
5.1.1.1. Metabolikus szindrma
A metabolikus szindrma egy folyamatosan progredil, komplex anyagcserezavarnak
tekinthet, melynek sorn az egyes komponensek szma s slyossga fokozdik, s idvel
klnfle betegsgekbe torkollik; elssorban 2-es tpus diabetes, kardiovaszkulris betegsg
s daganat, vagy ezek kombinldsa a klinikai manifesztci [130]. Hogy melyik krkp
jelentkezik elszr a metabolikus szindrma talajn, az feltehetleg szmos egyb tnyez
(pl. genetikai adottsgok, krnyezeti rtalmak) klcsnhatstl is fgg [131].
Vizsglataink szerint a nylmirigytumoros esetekben mind a diabetes, mind a
metabolikus szindrma elfordulsi arnya szignifiknsan magasabb volt a kontrollokkal
sszevetve. Hasonlkppen jval gyakoribbak voltak a tumoros esetekben a metabolikus
szindrma egyes kritriumai, kzlk ngy tnet gyakorisga szignifiknsan (elhzs,
emelkedett homi vrcukorszint, magas vrnyoms, emelkedett triglicerid szint) klnbztt a
kontrollcsoport adataitl, mg egy paramter esetn (HDL-koleszterin) nem volt szignifikns
klnbsg. Eredmnyeink egyrtelmen arra utalnak, hogy az inzulinrezisztens llapotok s a
nylmirigytumorok kztt epidemiolgiai kapcsolat van.
66

J elenlegi adataink arra utalnak, hogy a nylmirigydaganatok a szjreg laphm
tumoraihoz hasonlan kapcsolatban llnak a 2-es tpus diabetesszel. Tovbbi j eredmny,
hogy a vizsglatokat a metabolikus szindrmra is kiterjesztve sikerlt megersteni az
sszefggst az inzulinrezisztencia s a nylmirigydaganatok kztt.
A mirigyhmtumorok s az inzulinrezisztencia kapcsolatt behatan vizsgltk az
emlrkok vonatkozsban [132]. Az emlmirigy acinus sejtjeinek komplex receptor-
rendszere van, gy fogkonyak az inzulin, az inzulin-szer nvekedsi faktorok, a presszor
gensek s az anyagcsert szablyz endokrin s parakrin tnyezk irnt [133]. A szintn
mirigyhm termszet nylmirigyek esetben hasonlkppen szmos receptor mechanizmus
szablyozza a mkdst, gy nem meglep, hogy fokozottan rzkenyek az anyagcsere
betegsgekre.
5.1.1.2. Hiperinzulinmia
Az irodalmi adatok meglehetsen ellentmondsosak a hiperinzulinmia szveti
hatsait illeten. Az inzulin jelents szerepet jtszik a sznhidrt- s lipidanyagcserben,
ugyanakkor nvekedsi faktor, amely fokozza ms, inzulin-szer nvekedsi faktorok
termeldst s mitogn aktivitst [134]. Szmos munka arra utal, hogy a szrumban mrt
inzulin emelkedett szintje fokozza bizonyos tumorok kockzatt [135, 136]. Egyes szerzk
kimutattk, hogy mirigyhm jelleg malignus tumorok (pl. hepatocellularis karcinma,
pancreas karcinma) progresszija vgzetesen felgyorsul hiperinzulinmia hatsra,
ugyanakkor a szjreg, a garat s a gge laphm tumorai esetben az homi inzulinszint s a
hallozs kockzata inverz kapcsolatot mutat [137]. Ms szerzk szerint a diabtesszel
trsul, klnbz lokalizcij malignus daganatokhoz ltalban fokozott mortalitsi rta
csatlakozik, br ezekben az esetekben az inzulinszint nagyon eltr lehet [138]. Ismert adat
tovbb, hogy malignus daganatok (pl. colon- s eml-karcinma) fleg a sok ve fennll 2-
es tpus diabetes talajn jelentkeznek, ami arra utal, hogy jval korbbi, hosszan tart
hiperinzulinmis llapotok is elsegthettk a malignus transzformcit [139].
J elen vizsglataink sorn a szrum inzulin pontos szintjre vonatkozan nem lltak
rendelkezsnkre szmszer adatok. Figyelemre mlt azonban, hogy a feltehetleg nagyon
klnbz inzulinszint, de egysgesen inzulinrezisztens DM s MS betegek egyarnt
szignifiknsan tbben voltak a tumoros csoportban a kontrollokhoz viszonytva.
Az inzulinrezisztens llapotok dominancijt figyelembe vve vrhat volt, hogy a
kardiovaszkulris krkpek is halmozottan fordulnak el a nylmirigytumoros csoportban. A
DM s az MS alcsoportokban az rbetegsgek szignifiknsan gyakoribbak voltak a
67

kontrollokkal sszehasonltva, viszont a normoglikmis betegek krben a kontrollokhoz
hasonl volt az eredmny.
Ms rgik primer tumorainak elfordulst vizsglva megllaptottuk, hogy a
nylmirigydaganatos betegek kztt a kontrollokhoz viszonytva szignifiknsan gyakoribb
volt mind az sszes msodik daganatos betegsg, mind a malignus tumorok arnya. A
tumoros DM s MS alcsoportokban a ms rgik primer tumorainak arnya mg jelentsebb
volt, mg a normoglikmis esetek krben az eredmny a kontrollokhoz hasonlan alakult.
Az eredmnyek arra utalnak, hogy a nylmirigydaganatos betegek az inzulinrezisztens
alcsoportokban egyb tumorok irnt is fokozottan fogkonyak.
5.1.1.3. Dohnyzs
A dohnyzs szmos, klnfle lokalizciban jelentkez tumor esetn jelents
kockzati tnyez, fokozottan rvnyes ez a szjreg, a gge s a hrgk daganataira [19].
Ennek megfelel az, hogy nylmirigytumoros eseteink krben szignifiknsan nagyobb volt a
dohnyosok arnya, mint a kontrollok kztt. Megvizsglva a daganatos alcsoportokban a
dohnyzs gyakorisgt kiderlt, hogy a DM s MS betegek krben a kontrollokhoz
hasonlan kisebb, mg a normoglikmis esetekben nagyobb volt a dohnyosok arnya. Ez
termszetesen nem jelenti azt, hogy a dohnyzs jtkony hats az inzulinrezisztencival
szemben. Inkbb arrl lehet sz, hogy a dohnyzs mr az inzulinrezisztencia korbbi
szakaszban, vagy inzulinrezisztencia nlkl is erteljes tumor-provokl tnyez. Erre utal,
hogy mg az inzulinrezisztencia a kzp- s idskorak betegsge, dohnyos fiatalok krben
egyre korbbi letkorban mutatkoznak a malignus szjregi daganatok [140].

5.1.1.4. Alkoholfogyaszts
A mrskelt alkoholfogyaszts tbb vizsglat szerint gtolja az inzulinrezisztencia
kialakulst [56, 141]. Eredmnyeink szerint a nylmirigytumoros csoportban nagyobb volt a
rendszeres alkoholfogyasztk arnya, de a kontrollokhoz kpest a klnbsg nem volt
szignifikns. A tumoros alcsoportok kzl a DM s MS betegek krben jval kevesebb volt
a mrskelt alkoholfogyaszts, mint a normoglikmis esetek kztt, ami altmasztan az
alkohol jtkony hatst az inzulinrezisztencival szemben, de a klnbsg nem volt
szignifikns.

68

5.1.2. A mrskelt alkoholfogyaszts s az OC-kockzat
sszefggsei

Az alkoholfogyasztst a szjregi s pharingelis rkok ers rizikfaktornak tartjk,
s a fejlett orszgokban a dohnyzs mellett a szjregi rkos esetek tbbsgben
megtallhat [31, 142]. A bevitel mrtke s a rkkockzat kztt szoros sszefggseket
talltak [25, 143, 144], a mrskelt fogyasztst is kockzatemel tnyeznek tartottk [145].
Az elmlt vtizedben szmos nagy kiterjeds populcis vizsglat trt fel az
alkoholbevitel mrtke s a halandsg kztt U-alak sszefggst, frfiak s nk krben
egyarnt [146-148]. A mrskelt alkoholfogyasztst az inzulinrezisztencia s a 2-es tpus
diabetes kockzatt cskkent tnyeznek talltk, mg a tlzott fogyaszts s a teljes
absztinencia nvelte azok kockzatt [54, 149]. Posztmenopauzlis nknl lertk, hogy a
mrskelt alkoholfogyaszts cskkenti a biolgiailag aktv IGF-1 szintet, amely elnys
hats a rkkockzat szempontjbl [150]. A menopauza utni nknl magasabb vrcukor s
inzulin szinteket talltak mint hasonl kor, hormonlisan aktv pcienseknl, tovbb a
metabolikus szindrma s a 2-es tpus diabetes is gyakoribb volt kzttk [151, 152].
A metabolikus szindrma kialakulsa a menopauza utn valsznbb, mint azt
megelzen [151]. A rendszeres, mrskelt alkoholfogyaszts elnys a posztmenopauzlis
nk szmra, mert emeli az inzulinrzkenysget s az sztrognszintet [153, 154]. Ez
altmasztja a kzelmltba napvilgot ltott megfigyelst, miszerint nk krben az
inzulinrezisztencia egyrtelm rizikfaktora a rk kialakulsnak, klnsen a menopauza
utn [9, 55].
A hormonptl kezels kedvez, rkellenes hatst szmos terleten lertk (szjreg,
gyomor, vastagbl, mhnyak, mj) [70, 76, 77], a hormonrzkeny rkok esetn
ellentmondak az eredmnyek [73, 79]. jabb vlemnyek szerint a megfelelen belltott
hormonptls nem csak biztonsgos, hanem egyenesen vd hats lehet az emlrkok
esetben is [155].
Korbban Magyarorszgon vgzett, dohnyz s nem dohnyz betegekre egyarnt
kiterjed vizsglatban az alkoholfogyaszts, az emelkedett vrcukorszint s az sztrognhiny
a szjregi rk ers rizikfaktorainak bizonyultak nk krben [9]. Ugyanitt a mrskelt
alkoholfogyaszts gyenge kockzati tnyeznek addott frfiaknl, s nem jelentett
kockzatot nknl. Ezek a nemi klnbsgek legalbb rszben magyarzhatk lehetnek a
szjregi rkos nk hormonlis s metabolikus vltozsaival a menopauza utn. Esetkben a
69

rkkockzatot egyarnt cskkentheti az emelkedett inzulin rzkenysg s magasabb
sztrognszint [153, 154].
J elen vizsglatunkban kizrlag nemdohnyz eseteket vizsglva igazoltuk a
mrskelt alkoholbevitel elnys hatst [124], ellenttben a klasszikus nzettel, miszerint
nk krben az alkoholfogyaszts mg kismrtkben is fontos riziktnyezje volna a
szjregi rknak [145]. Frfiaknl a mrsklet alkoholfogyaszts gyenge rizikfaktornak, nk
krben vd hatsnak bizonyult a szjregi rkok tekintetben. A tlzott alkoholbevitel
mindkt nemben ers riziktnyeznek addott. Az emelkedett vrcukorszint (IFG)
elssorban posztmenopauzlis nk krben riziktnyez, mg frfiaknl nem vltoztatja meg
a rkkockzatot.
Korbbi eset-kontroll vizsglatokban a szjregi rk s az alkoholfogyaszts
sszefggst U-alak grbvel rtk le, ahol a mrskelt fogyaszts kedvezbb a teljes
absztinencinl [25, 156]. Hasonl eredmnyeket kzltek ggerkok [23] s nyelcsrkok
[157] esetben is. Frfiaknl napi egy egysg alkohol bevitele cskkentett a szjregi rk
kockzatt a nem ivkhoz kpest [158]. Ms vizsglatok tovbbi betegsgek magasabb
elfordulst jeleztk absztinenseknl a mrskelt ivkhoz kpest [147, 159].

5.1.3. Hormonlis tnyezk s az OC-kockzat sszefggsei

A jl ismert kls s a gyanthat szisztms OC-rizikfaktorok szeparlt elemzse
frfiak s nk krben jelents klnbsgeket eredmnyezett [125]. A dohnyzs s az
alkohol ismert rtalmas hatsn kvl az emelkedett vrcukorszint s a posztmenopauzlis
hormonhiny jelents rizikfaktornak bizonyult OC-s nk krben.
Vizsglataink szerint az OC-s nbetegek tlagletkora szignifiknsan magasabb volt a
frfi OC-betegekkel sszehasonltva. A frfi s n OC-betegek szzalkos megoszlsa a kor
fggvnyben arra utal, hogy a tumorosok derkhada 4060 v kztt krlbell ngyszeres
frfitlslyt mutat. J val alacsonyabb a frfitlsly a 30 v alatti fiatalok s a 60 v feletti
idsek krben. Ez arra utal, hogy a ritka, fiatal OC-s nk esetben hormonzavarok, az ids
nk esetben a posztmenopauzlis llapot fokozhatja a rkrizikt. Mindezen adatok alapjn
valszn, hogy az egszsges nk reproduktv peridusuk folyamn valamelyest vdve
vannak az OC ellen. Az OC-s nbetegek csaknem kizrlag posztmenopauzlis sttusza s a
hossz tlagos intervallum (17 v) a menopauza s az OC diagnzisa kztt szintn arra
utalnak, hogy az sztrognszint jelents cskkense fontos szerepet jtszhat a tumor
epidemiolgijban. Az OC-s nbetegek krben szignifiknsan fiatalabb korban jelentkezik
70

a menopauza, s sokkal magasabb a hysterectomia s/vagy ovariectomia arnya a
kontrollbetegekkel sszehasonltva.
Eredmnyeinkhez hasonlan statisztikailag szignifikns sszefggst fedeztek fel a
hgyhlyagrk s a nk posztmenopauzlis llapota, valamint a korai menopauza kztt
[160]. Fokozott veserk kockzatrl szmoltak be olyan nk krben, akik hysterectomin
estek t ovariectomival vagy nlkle [161]. Sajnos, ebben a vizsglatban nem szerepelt a
betegek menopauzlis sttusza. A hasonl ngygyszati mttek szignifiknsan gyakoribbak
voltak OC-s beteganyagunkban a kontrollokkal sszehasonltva. Ezek a megfigyelsek
szintn altmasztjk az sztrognhiny s a rk keletkezsnek sszefggst.
5.1.3.1. sztrognhiny s inzulinrezisztencia
A posztmenopauzlis llapot egy fiziolgis modellnek tekinthet annak
tanulmnyozsra, hogy az sztrognmegvons milyen hormonlis s metabolikus
kvetkezmnyekkel jr [82]. Ezzel ellenttben, frfiaknl az sztrognhiny rendkvl ritkn
elfordul llapot. Mindenesetre jl ismert tny, hogy az sztrognhiny szoros kapcsolatban
ll az inzulinrezisztencival frfiakban s nkben egyarnt [162].
Az inzulinrezisztencia valamennyi fzisa (hiperinzulinmia, hiperglikmia,
metabolikus szindrma s a 2-es tpus cukorbetegsg) igazolt rizikfaktora a pancreas-, a
mj-, a vastagbl-, a hgyhlyag-, a prosztata- s a szjregi rknak [51, 52, 67, 137].
Hasonlkppen, az inzulinrezisztencia a nagyon sztrognfgg szvetek malignus
tumorainak is a rizikfaktora [132, 163].
A szrum emelkedett glkz szintje jl tkrzi a cukoranyagcsere rendellenessgeinek
klnbz stdiumait. Vizsglataink eredmnyei altmasztjk, hogy az IFG komoly
rizikfaktor az OC-re vonatkozan sztrognhinyos, posztmenopauzlis nk krben,
klnsen a gingivakarcinms esetekben. Ezzel ellenttben a frfi OC-betegek krben az
IFG nem bizonyult kifejezett rizikfaktornak. A klinikai s ksrletes vizsglatok eredmnyei
azt tkrzik, hogy a ni nemi hormonszint cskkense pre- s posztmenopauzlis nk krben
egyarnt fokozza az inzulinrezisztens llapotok kockzatt [164, 165]. A policiszts ovrium
szindrma (PCOS) fiatal premenopauzlis nknl a kombinlt sztrognhiny s
inzulinrezisztencia patolgis pldja. F tnetei az anovulci, a fertilits zavara, a
hirsutismus s az obezits, s megfigyeltk a betegek fokozott hajlamt a 2-es tpus
diabetesre. A PCOS-esetekben a hiperinzulinmia az ovriumban fokozott androgntermelst
indukl az sztrognszintzis rovsra [166].
71

A pre- vagy posztmenopauzlis sztrognszint-cskkens, az andrognek relatv
tlslya, a hiperinzulinmia s az emelkedett IGF-1-szint sszegzd hatsa slyos
gnregulcis zavarokat okoz, ami malignus transzformcihoz vezethet.
5.1.3.2. Lokalizci
Az endometrium s az ovrium karcinmja gyakori olyan fiatal nkben, akik
menstrucis zavarokban vagy tisztzatlan eredet meddsgben szenvednek [167]. Fiatal
PCOS-esetekben az sztrognhiny s inzulinrezisztencia kombincija szoros kapcsolatot
mutat a fokozottan hormon dependens eml-, endometrium- s ovriumrkkal [165, 168]. Az
inzulinrezisztencia az emlkarcinmk jl ismert rizikfaktora [132], viszont az emlrk s az
sztrognhiny kapcsolatrl nincsenek irodalmi adatok. Beszmoltak egyidejleg emelkedett
inzulin- s sztrognszintrl emlrkos esetekben, ami ellentmondsosnak tnik [169].
A szjreg nylkahrtyja, klnsen a gingiva, hormonlis hatsokra meglehetsen
rzkeny [53]. A 2-es tpus diabetes gyakran trsul gingiva- s foggygyulladssal mindkt
nemben. Posztmenopauzlis nkben a cskkent sztrognszint atrfis, desquamativ
gingivitisszel trsul.
Jelen vizsglataink sorn feltn klnbsget mutatott a dominns tumorlokalizci
frfiak s nk kztt, amely tovbbi adatokat nyjthat annak tisztzsra, hogy mirt
klnbz az OC-rizik a kt nemben. Az OC-s nbetegek krben a gingiva volt a
leggyakoribb lokalizci (28,3%), viszont az OC-s frfiak csoportjban a gingivark arnya
szignifiknsan alacsonyabb volt (13,0%). A ni gingivarkos csoportban az IFG
szignifiknsan jelentsebb rizikfaktor volt, sszehasonltva az sszes ni OC-beteggel.
Karcinogn krnyezeti rtalmak (alkohol s dohny) nem szerepeltek az anamnzisben a
gingivarkos frfi betegek csaknem harmadnl s a nbetegek tbb mint felnl!
A gingivarkos nbetegek tlagletkora magasabb volt az sszes OC-s nbeteghez
viszonytva. Ez arra utal, hogy a hossz posztmenopauzlis peridus a gingivarkra
vonatkozan jelenti a legnagyobb kockzatot. Ezzel szemben a gingivarkos s sszes OC-s
frfi beteg tlagletkora nem klnbztt jelentsen, vagyis nluk a nemihormon-szintek
korfgg vltozsa nem bizonyult jelents rizikfaktornak.
Eredmnyeink alapjn megllapthat, hogy a posztmenopauzlis nkben a cskkent
sztrognszint s a trsul inzulinrezisztencia jelents szerepet jtszanak a gingivark
kialakulsban.
72

5.1.3.3. Alkoholfogyaszts
A tlzott alkoholfogyaszts az OC jl ismert etiolgiai faktora. Ennek ellenre, az
alkohol ellentmondsos anyagcserehatsokat fejt ki [141]. A rendszeres, mrtkletes
alkoholfogyaszts rendszerint javul inzulinrzkenysggel trsul. Ezzel szemben a kt
vglet, a teljes absztinencia s a tlzott alkoholizls mindkt nemben inzulinrezisztencihoz
vezet [56]. Posztmenopauzlis nk krben a rendszeres, mrskelt alkoholfogyaszts az
sztrognszintet is nveli, mivel az alkohol fokozza az sztrognszintzist a perifris
zsrszvetben [170].
A mrskelt alkoholfogyaszts J anus-arc hatst gyakorol a szjnylkahrtyra.
Elnysen fokozza az inzulinrzkenysget s emeli az sztrognszintet a posztmenopauzlis
nkben, s ezek az elnys szisztms hatsok ellenslyozzk a karcinogn metabolitok
loklis toxicitst [54].
Vizsglataink sorn a tlzott alkoholfogyaszts jelents szjrk-rizikfaktornak
bizonyult frfiak s nk krben egyarnt. A frfiak krben a mrskelt alkoholfogyaszts
mr jval gyengbb rizikfaktor volt. A dominlan posztmenopauzlis nk kztt a
mrskelt alkoholfogyaszts egyltaln nem bizonyult OC-rizikfaktornak, ami arra utal,
hogy a loklis toxikus hatsokat ellenslyozta az inzulinrzkenysg fokozdsa s az
sztrognszint emelkedse.
5.1.3.4. Dohnyzs
A dohnyzs dupla rizikfaktort jelent a szjnylkahrtya-daganatok tekintetben,
mivel helyileg toxikus, szisztmsan pedig htrnyos metabolikus hatsai vannak [55]. A
mediterrn dita, amely bsges gymlcs-, zldsg-, hal- s vrsborfogyasztssal jr,
jelentsen cskkenti az OC-kockzatot mg az ers dohnyosokban is [33]. A dita
vdhatst dohnyosokban megfigyeltk eml-, ngygyszati, hgyti s ms hmeredet
daganatok ellen, amit az elnys tpllkozs szisztms antioxidns hatsnak tulajdontanak.
Frfi OC-betegek krben a dominl sublingualis tumor azzal magyarzhat, hogy a
kls rtalmak (dohnyzs s alkoholizls) jval gyakoribbak a nkkel sszehasonltva.
Ezek a jl ismert karcinogn anyagok felolddnak s koncentrldnak a szjfenken
sszegyl nylban, s itt fejtik ki fokozottan krtkony hatsukat [171].
Vizsglataink sorn a dohnyzs az OC jelents rizikfaktornak bizonyult frfiak s
nk krben egyarnt, ami egyezik a korbbi irodalmi adatokkal [7, 8, 11, 12, 171].
Ugyanakkor a dohnyzs elrehozza az OC kialakulst a frfi s ni betegek krben
egyarnt, mivel a dohnyz OC-s pciensek tlagletkora jval alacsonyabb volt, mint a nem
73

dohnyzk esetben. Korbbi epidemiolgiai vizsglatok igazoltk, hogy az NDNA-esetek
tbbsge ids nbeteg [11, 12]. Jelen vizsglataink alapjn kitnt, hogy a posztmenopauzlis
sztrognhiny, kombinldva a dohnyzs loklis s szisztms toxikus hatsval, jelents
karcinogn hatst fejt ki a szjnylkahrtyra, s gy a daganatok korbban jelentkeznek.

5.1.4. A szjregi rk epidemiolgijnak alakulsa 20 ves
idszakban

A kiugran magas frfi-n arny a magyarorszgi szjregi rkos esetek kztt
szignifiknsan cskkent a vizsglt hsz ves peridusban [126]. Az utols vtizedekben a
frfi-n arny cskkense a szjregi rkos esetek krben globlis epidemiolgiai jelensg,
amelyre mindeddig nem talltak kielgt magyarzatot.
5.1.4.1. letkor
Vizsglataink alapjn a rkos nk tlagletkora szignifiknsan magasabb volt a
frfiakhoz kpest, s a vizsglt hsz ves peridus alatt ez a klnbsg mg kifejezettebb
vlt. A kt nem korklnbsge a szjregi rkok esetben klasszikus megfigyelss vlt a
tmval foglalkoz tanulmnyokban, de magyarzatot mindeddig nem talltak a jelensgre
[11, 12].
Ma mr jl ismert a szv- s rrendszeri betegsgek s a nemi hormonok kztti
kapcsolat. A reproduktv korban lv egszsges nk relatve vdettek a szv- s rrendszeri
betegsgekkel szemben, mg a posztmenopauzlis hormonszint-cskkens ezen betegsgek
rizikfaktora. A szjregi rkok nem- s kormegoszlsa hasonlsgokat mutat a szv- s
rrendszeri betegsgekkel, s ezek a megfigyelsek felvetik annak a lehetsgt, hogy a
hormonhztarts fontos szerepet jtszik e tumorok kialakulsban is. A kzpkor szjregi
rkos betegek kztt a frfiak elfordulsa a nkhz kpest szignifiknsan magasabb. Az
tlagos menopauza idpontja (50 ves kor) utn 10-15 vvel azonban a nk krben
rohamosan emelkedik a szjregi rk kockzata [9].
Az ids, posztmenopauzlis nk fokozd hajlamot mutatnak a cukoranyagcsere
zavarokra [152], amelyek ismert rizikfaktorai a szv- s rrendszeri betegsgeknek s a
tumoroknak egyarnt [7]. Ezen hormonlis- s anyagcserezavarok ma mr a szjrk
riziktnyezinek tekinthetk a magyar lakossg krben [9].
74

5.1.4.2. Lokalizci
A szjregi rkok lokalizcija, illetve azok vltozsa rtkes informcikat
szolgltathat az etiolgiai faktorok feldertshez.
A szjregi rkok kzl az als ajak rintettsge szignifiknsan cskkent a frfi s n
esetek krben egyarnt. Ezt a jl ismert jelensget s vilgszerte rvnyesl tendencit a
szabadban vgzett munkk visszaszorulsval magyarzhatjuk [34]. A szeles id s a
napfnybl ered UV sugrzs az ajkak kiszradst s atrfijt okozhatja (cheilitis chronica
solaris), amelyet rkelz llapotnak tekintnk. A msik fontos megfigyels a sublingualis
tjk nvekv rintettsge mindkt nemben, ami szintn nemzetkzi tendencia [34]. Ez a
terlet van leginkbb kitve a szjreget r karcinogn anyagok hatsnak. Az alkohol kros
bomlstermkein s a dohnyzsbl szrmaz rkkelt anyagokon kvl ide sorolhatk a
krnyezetszennyezsbl, az lelmiszeradalkokbl, nvnyvd szerekbl stb. szrmaz
kros hatsok is. A rkkelt anyagok a nylban koncentrldnak s a nyl termszetes
elfolysi tja mentn, a sublingualis tjkon valamint a nyelv ventrlis oldaln van a
legnagyobb eslye a kmiai karcinogenezisnek [171].
A frfi- s nbetegekben a tumorlokalizcik sszehasonltsnak elemzse alapjn
fontos nemi klnbsgeket talltunk. A vizsglat els fzisban a frfi rkos esetek kztt az
als ajak rintettsge kiemelked volt, mg a msodik fzis eredmnyei alapjn mr a
sublingualis tjk volt az els helyen. A ni rkos esetek krben mindkt fzisban a gingiva
volt a leggyakrabban rintett.
A gingivlis rkok eltr megjelense jelenti a legfeltnbb klnbsget a frfi s ni
betegek kztt. A gingiva nemcsak a leggyakoribb tumorlokalizcit jelentette a nk krben,
de rintettsge emelkedst mutatott a vizsglt peridusban. Ezzel ellenttben a frfi rkos
esetek kztt a gingivlis lokalizci a vizsglat mindkt fzisban jelentsen elmaradt a nk
mgtt, s az emelkeds is csekly mrtk volt.
A gingiva s a periodontium ismerten hormonrzkeny szvetek [53]. A
posztmenopauzlis hormonlis llapot s a 2-es tpus diabetes egyarnt gyakran trsul
gingivitisszel s periodontitisszel. A gingivlis rkok elfordulsnak nemi klnbsgei arra
engednek kvetkeztetni, hogy az idsebb nk krben ezek a krnikus gyulladsos
folyamatok hozzjrulhatnak a rk kialakulshoz.
5.1.4.3. Dohnyzs
A vizsglat kt fzisban a tumoros betegek s kontrollok dohnyzsi szoksainak
elemzse szintn fontos informcikkal szolgl. A vizsglat clja annak tisztzsa volt, hogy
75

Magyarorszgon a szjregi rk folyamatosan nvekv morbiditsi s mortalitsi mutati
sszefggst mutatnak-e a populci dohnyzsi szoksaival, vagy tovbbi riziktnyezk
jelenltt kell keresnnk a httrben.
Az eredmnyek alapjn megllapthat, hogy a vizsglt hsz ves peridusban a
dohnyosok szma a tumoros, s tumormentes kontroll esetek krben egyarnt cskkent.
Mindezek ellenre a dohnyzs vltozatlanul rizik tnyeznek tekinthet, ugyanis mindkt
nemben szignifiknsan magasabb volt a dohnyosok arnya a tumoros betegek kztt a
kontrollokkal sszehasonltva.
5.1.4.4. Alkoholfogyaszts
A vizsglt hsz ves peridusban a frfiak alkoholfogyasztsa is jelentsen cskkent
mind a tumoros, mind a tumormentes kontroll esetek krben. Ugyanakkor a frfiak kztt a
rendszeres ivk arnya a tumoros betegek krben szignifiknsan magasabb volt, mint a
kontrollok kztt. Ez a megfigyels nem j kelet, a nemzetkzi irodalomban jl ismert [27,
172] azonban a nvekv rk- incidencia nem mutat sszefggst az alkoholizls cskken
tendencijval [3, 34].
A nk krben a kontroll esetek kztt a vizsglt hsz ves peridusban az
alkoholfogyaszts csekly arnya nem vltozott jelentsen. A nk krben is szignifiknsan
magasabb arnyban talltunk rendszeresen ivkat a tumorosok kztt, a kontrollokkal
sszehasonltva azonban a vizsglt hsz ves peridusban a tumoros nk alkoholfogyasztsa
nem vltozott szmotteven.

5.2. Szjregi rkok ER immunhisztokmiai vizsglata

Az sztrogn hormonokat szmos ngygyszati tumor kialakulsban
riziktnyeznek tartjk. Ms hormonrzkeny szvetekben, pl. garatban [173, 174] ilyen
sszefggst nem talltak. jabb kutatsok szerint a hormonptl kezels (HRT) valjban
cskkenti a rosszindulat daganatok kockzatt. A klasszikusan dohnyzsfgg kis sejtes
tdrkoknl tbb tanulmny is beszmol az sztrogn kedvez hatsrl [175-177]. Ezen j
eredmnyek s a frfi-n arny jellegzetes alakulsa [178] felveti, hogy a klasszikusan
dohnyzsfgg szjregi rkoknl az sztrogn hormonoknak fontos hatsa lehet.
Az Arc- llcsont- Szjsebszeti s Fogszati Klinikn kezelt, igazolt szjregi rkos
betegek szvettani mintiban vizsgltuk az alfa s bta sztrogn receptorok (ERA s ERB)
expresszijt (15 frfi, 20 n).
76

A kt f sztrogn receptor szveti eloszlsa s genetikai expresszija egyarnt eltr,
ami a eltr szablyozsi folyamatokra utal [179]. A szjregben dominnsan a bta
sztrogn receptor fordul, mg az alfa receptor expresszija norml esetben csekly ezen a
terleten [123].
Vizsglatunk sorn megllaptottuk, hogy a szjregi rkos mintkban az sztrogn
receptor expresszi egyarnt megfigyelhet frfiak s nk krben, s a kt nem kztt nincs
szignifikns klnbsg. Hasonl eredmnyre jutottak Lukits s munkatrsai fej-nyak
daganatok sztrogn receptorainak PCR vizsglata sorn [180]. Megllaptottuk, hogy a
norml szvetekben is elfordul ERB expresszija mindkt nem szjregi tumoraiban
szignifiknsan meghaladta az ERA expresszit, amely utbbi az p szvetek esetben nem
jellemz [123]. Habr a rendelkezsnkre ll adatok alapjn a klinikai prognzis s a
receptor-sttusz kztti sszefggs nem tisztzott, in vitro vizsglatokban a magas ER
aktivitst mutat tumorsejten az antisztrognhats tamoxifen cskkentette a prolifercis
aktivitst s apoptzist induklt [181]. Hazai kutatk ennek alapjn mrlegelsre rdemesnek
talltk emlrkokhoz hasonl kemoterpis lehetsgek alkalmazst (antisztrogn s
aromatz inhibitor) az ismerten ER pozitv szjregi rkok kezelsben [180].
Tovbb rnyalja a kpet a hormonptl kezels (HRT) jabban felismert
rkkockzatra kedvez hatsa. A szjregi tumorok tbbsgben az p gingivhoz hasonl
mdon megtallhat az ERB [123], de az ERA megjelensvel a tumorsejtek kikerlnek a
fiziolgis szablyozs all. A szjregi rkok s a HRT kapcsolata nem egyrtelm [72],
azonban a szjregi rkhoz hasonlan dohnyzsfggnek tartott kissejtes tdrkokban az
ERB expresszit kedvez prognosztikai jelnek talltk [78, 182, 183]. Ezen felismers alapjn
a fiziolgis sztrognhatst kedveznek tlhetjk, amg csak az ERB van jelen a tumorban.
Az ERA-n jelentkez patolgis sztrognhats magyarzhatja a magas frfi-n arnyt s a
posztmenopauzlis nk krben tapasztalt emelked rkkockzatot.
5.3 Hormonhatsoktl mentes szjregi daganatok
A nemi hormonok szjregi tumorokra gyakorolt hatst vizsglva megkerlhetetlen a
puberts eltti, teht nemi hormonok hatsnak kevss kitett esetek szmbavtele. Szjregi
laphmrk gyermekkorban gyakorlatilag nem fordul el, azonban a fogfejldshez kthet
odontogn tumorok gyermek- s serdlkori megjelenst vizsglva szmos, jellemzen
fogttrsi rendellenessggel jr esetet talltunk az Arc- llcsont- Szjsebszeti s Fogszati
Klinikn [127]. A gyermekkori odontogn daganatok nagy tbbsge benignus termszet, de
a recidva s a malignus transzformci veszlye miatt minden esetben krltekint diagnzis
77

s gondos sebszi terpia szksges [184]. Az Arc- llcsont- Szjsebszeti s Fogszati
Klinikn 1997 s 2007 kztti idszakban a gyermekkori llcsontdaganatok kzl
leggyakoribb szvettani diagnzis az odontma volt. 33 fiatalkori tumoros eset kerlt
elltsra, kzlk 29 esetben 16 ven aluli gyermek volt a pciens, 4 esetben serdlkorban
kerlt felismersre a daganat. A daganatok kialakulsnak htterben a nemi hormonok hatsa
kizrhat volt, korai puberts az esetek kztt nem fordult el. A 33 esetbl 14 volt fi, 19
lny, a nemi megoszls gy 1,36:1 -hez alakult a lnyok javra [185]. Egy nigriai tanulmny
ugyanakkor az ameloblasztmt tallta a leggyakoribb szvettani diagnzisnak, de ez a tumor
is ritkbbnak bizonyult gyermekek krben, mint a felntt populciban [186].
A tumorok nemi megoszlst vizsglva az irodalmi kp nem egysges. A Klinikn
1997 s 2007 kztt elltott elltot pciensek alapjn a 18 v alatti odontms esetek krben
a lnyok vannak tbbsgben (1,36:1-hez) [185]. Egy kzelmltban megjelent, nagy
populcit vizsgl Brazil tanulmny szerint az odontogn daganatok frfi-n arnya 0,62:1-
hez alakult, az tlagletkor 30,5 v volt (1-78 v szls rtkekkel) [187]. Egy, az
ameloblasztmkra fkuszl svjci tanulmny eltrnek tallta az als s fels llcsonton a
nemi megoszlst: az esetek tbbsgben rintett als llcsont frfi-dominancit mutatott.
Figyelembe vve az odontogn tumoroknl tapasztalt nemi eloszls vltozst
gyermekkori s felnttkori esetek kztt, tovbb a gyermekkori szjregi rkok szinte teljes
hinyt, jogosnak tnik a felvets, hogy a pubertst kveten a nemi hormonok megjelense
hatssal van a szjregi daganatok kialakulsra.
78

6. Kvetkeztetsek

6.1. Epidemiolgiai vizsglatok

6.1.1. Az inzulinrezisztencia s a nylmirigydaganatok
sszefggsei

Vizsglataink alapjn megllapthatjuk, hogy ms daganatokhoz hasonlan a
nylmirigytumorok is epidemiolgiai kapcsolatot mutatnak az inzulinrezisztens krkpekkel.
Tovbbi, figyelemremlt adat, hogy az inzulinrezisztens betegeknl a nylmirigydaganathoz
ms rgik primer daganatai is gyakran csatlakoznak. Eredmnyeink s az irodalmi adatok
arra utalnak, hogy az inzulinrezisztencit mrskl egszsges letmd nemcsak a
kardiovaszkulris betegsgek kockzatt cskkenti, hanem a daganatok kialakulsnak eslyt
is.
6.1.2. A mrskelt alkoholfogyaszts s az OC-kockzat
sszefggsei

Eredmnyeink ktsgbe vonjk azt a korbban elfogadott nzetet, hogy rkkockzat
szempontjbl a nk szmra krosabb az alkoholfogyaszts a frfiaknl. Ennek htterben
felttelezhet az alkohol kedvez szisztms hatsa, ami ellenslyozni tudja a szjregben a
loklis krost faktorokat, klnsen nk esetn. A posztmenopauzlis nk krben
jelentkez elnys anyagcserehatsok, a magasabb inzulinrzkenysg s emelkedett
sztrognszint magyarzatot adhatnak a mrskelt alkoholfogyaszts protektv voltra.
rtelmezhetv vlik tovbb a tbb szerz ltal lert U-alak sszefggs a fels tpcsatorna
rkjai s az alkoholfogyaszts kztt.
Termszetesen a szjregi rkok tekintetben jelentkez vdhats mellett az
alkoholfogyaszts kros kvetkezmnyekkel is br az ltalnos egszsg szempontjbl. Mind
a lehetsges elnyket, mind a veszlyeket figyelembe kell venni, ha betegeink esetben
mrlegeljk az esetleges alkoholfogyasztst.


79

6.1.3. Hormonlis tnyezk s az OC-kockzat sszefggsei

Eredmnyeink alapjn a kt nem kztti nemihormon-klnbsgek megmagyarzzk
a nagyon alacsony ni morbiditst a kzpkor OC-betegek krben, s az OC-s nbetegek
szignifiknsan magasabb tlagletkort. Ez az j hipotzis, amely szerint az sztrognhiny s
az emelkedett homi vrcukorszint OC-rizikfaktornak bizonyult, j lehetsgeket nyjt a
szjregi daganatok etiolgijnak tisztzsra, s a rkprevenci terletn j stratgikhoz
vezet.
6.1.4. A szjregi rk epidemiolgijnak alakulsa 20 ves
idszakban

A vizsglatunk sorn elemzett adatok arra utalnak, hogy szjregi rkok morbiditsi s
mortalitsi mutatinak drmai emelkedse Magyarorszgon valsznleg nem a mrtktelen
s nvekv intenzits alkoholfogyasztsra s dohnyzsra vezethetk vissza. Ugyanakkor a
szjrkos nk emelked arnya, s feltnen magasabb tlagletkora arra utal, hogy az idbeli
vltozsok a nemi klnbsgeket erstik a szjregi rk mortalitsban. A szjregi rkok
lokalizcijnak feltn nemi eltrsei is arra utalnak, hogy az jabban felfedezett endogn
riziktnyezk klnbz formban s mrtkben sjtjk a kt nem kpviselit.
A magyar epidemiolgiai vizsglatok eredmnyei arra utalnak, hogy a szjrk
megelzsben nemcsak a tradicionlis rizikfaktoroknak, hanem a szisztms metabolikus s
hormonlis tnyezkre is koncentrlnunk kell.
6.1.5 Szjregi rkok ER immunhisztokmiai vizsglata

Megllaptottuk, hogy a szjregi rkok, ms dohnyzssal kapcsolatban ltrejv
daganatokhoz, pldul a kissejtes tdrkhoz hasonlan sztrogn receptorokkal
rendelkeznek, ami bizonytja a hormonhatst ezeken a sejteken. A kt sztrogn receptor
(ERA s ERB) szerepe azonban eltr. Mg az p szveteken is jellemz bta receptoron
fiziolgis sztrognhats jelentkezik, az alfa receptor a tumorsejteken patolgis jelensg.
Hazai kutatk felvetse szerint az ismerten ER pozitv szjregi rkoknl felmerlhet az
emlrkoknl mr alkalmazott antisztrogn kemoterpia lehetsge. Knai kutatk
megfigyelse szerint kissejtes tdrkoknl az ERB expresszi kedvez prognosztikai jel, ami
a szjregi rkoknl mg nem bizonytott.
80

6.1.6 Hormonhatsoktl mentes szjregi daganatok

Vizsgltuk a nemi hormonok hatstl mentesnek tekinthet gyermekkori
llcsontdaganatok elfordulst s nemi megoszlst az Arc- llcsont- Szjsebszeti s
Fogszati Klinikn elltott betegek krben. Megllaptottuk, hogy a szjregi rk
gyermekkorban gyakorlatilag nem fordul el, a benignus odontogn tumorok azonban
gyakoribbak a lnyok krben. A nemi hormonhatstl mentes, gyermekkori OC esetek teljes
hinya s a gyermek- s felnttkori odontogn daganatos esetek nemi eloszlsnak vltozsa
arra utal, hogy a szjregi daganatok keletkezsben szerepe van a nemi hormonok hatsnak.
6.2. Rizikkutats
Vizsglataink segtsgvel vlaszt kaptunk az OC rizikkutatsok legfbb krdseire:
1. A frfi betegek extrm nagy arnya nem pusztn a kedveztlen dohnyzsi s
alkoholfogyasztsi mutatkra vezethet vissza, mert a szjnylkahrtya hormon rzkeny
terlet, ahol fiziolgis sztrognszintek mellett kisebb esly van az OC kialakulsra.
2. A ni OC-s betegek tlagletkora azrt haladja meg szignifiknsan a frfiakt, mert
a ni populci a menopauzig relatve vdettnek mondhat az OC kialakulsval szemben.
3. A ni hormonok kedvez hatst az OC incidencia cskkentsben a tumorok
sztrogn receptorsttusznak alakulsa is igazolja.
4. Az inzulinrezisztencia rkkockzat-nvel hatsa s a ni szervezet fokozott
sztrogn ignye magyarzza, hogy a 2-es tpus diabetes folyamatos terjedsvel
prhuzamosan emelkedik a klasszikus riziktnyezktl mentes (nem dohnyz, nem
alkoholizl) betegek arnya.


81

7. sszefoglals
Magyarorszg a szjregi rk morbiditsi s mortalitsi adatait tekintve egyarnt az
els helyen ll Eurpban. Ehhez a jelensghez trsul a klasszikus riziktnyezktl mentes
(nem dohnyz, nem alkoholizl) betegek szmnak emelkedse s a frfi-n arny
sajtsgos alakulsa. Ezen tendencik megrtshez, az j riziktnyezknt megjelent
hormonlis s anyagcsere hatsok felmrshez epidemiolgiai vizsglatokat folytattunk a
Semmelweis Egyetem Arc- llcsont- Szjsebszeti s Fogszati Klinikjn kezelt,
szvettanilag igazolt szjregi betegek s vlasztott kontrollok bevonsval.
224 nylmirigytumoros beteg metabolikus sttuszt vizsglva megllaptottuk, hogy
egyrtelm epidemiolgiai kapcsolat van a daganat s az inzulinrezisztens krkpek kztt.
608 szjregi laphmrkos, nem dohnyz beteg alkoholfogyasztsi szoksait
vizsglva azt talltuk, hogy posztmenopauzlis nk szmra a mrskelt alkoholfogyaszts
egyenesen protektv hats lehet a szjregi rk kialakulsval szemben.
2660 szjregi rkos betegnl a hormonlis sttusz, a tumorok lokalizcija, valamint
a klasszikus riziktnyezk kztti sszefggseket vizsglva megllaptottuk, hogy az
sztrognhiny a szjregi rk ers rizikfaktornak bizonyult, ezzel magyarzatot kaptunk a
betegek kztt tallt jelents frfi dominancira s az idskor nk nagyobb
veszlyeztetettsgre.
Kt peridusban, 1985. janur 1-tl 1986. december 31-ig 460, illetve 2004. janur 1-
tl 2005. december 31-ig terjed idszakban 550 szjregi rkos eset s vlasztott kontrollok
adatait vizsglva rtkeltk a szjregi rk epidemiolgijnak vltozst. Megllaptottuk,
hogy a szjregi rkos morbiditsi s mortalitsi mutatk drmai emelkedse haznkban
valsznleg nem a mrtktelen s nvekv intenzits alkoholfogyasztsra s dohnyzsra
vezethetk vissza, hanem az jabban felfedezett endogn riziktnyezk hatsra.
15 szjregi rkos frfi s 24 nbeteg szvettani mintiban immunhisztokmiai
mdszerrel vizsglatuk az alfa s bta sztrogn receptorok expresszijt. Megllaptottuk,
hogy a szjregi rkok sztrogn receptorokkal rendelkeznek, de a kt receptor (ERA s
ERB) szerepe azonban eltr. Mg az p szveteken is jellemz bta receptoron fiziolgis
sztrognhats rvnyesl, az alfa receptor megjelense a tumorsejteken patolgis jelensg.
Vizsgltuk a nemi hormonhatstl mentes, gyermekkori szjregi daganatok
elfordulst. Megllaptottuk, hogy OC nem tallhat ebben a korcsoportban. A benignus
llcsontdaganatok lnyok krben voltak gyakoribbak.
82

8. Summary

The oral cancer morbidity and mortality in Hungary is the worst in all Europe. This
worrying statistic is accompanied by new epidemiological phenomena, such as the increasing
prevalence of cases free of classical risk factors (tobacco and alcohol consumption) and
changes in the male to female ratio.
We have investigated the metabolic status of 224 inpatients with confirmed salivary
gland tumors, and have found a close connection between the occurrence of tumors and
insulin resistance.
We have investigated 224 inpatients with confirmed salivary gland tumors, and have
found a close connection between the occurrence of tumors and insulin resistance.
Surveying the alcohol consumption habits of 608 non-smoker oral cancer patients
resulted in the recognition of cancer protective potential of moderate alcohol consumption
among post menopausal women.
We have investigated the hormonal statuses, tumor localizations and connections with
classical oral cancer risk factors among 2660 OC patients, and have found low estrogen levels
to be a strong risk factor for oral cancer. Thus we have found answer to the significant male
dominancy among cancer cases, also we have clarified why female OC patients are elder then
male patients.
In two 2-yers long phases, first between 01st J anuary 1985 and 31st December 1986,
second between 01st J anuary 2005 and 31st December 2005 we have evaluated the data of
550 oral cancer inpatients and their controls to register changes in Hungarian OC
epidemiology. We have come to the consequence, that the dramatic increase in numbers of
Hungarian OC cases is not likely to be caused by the increasing magnitude of classical risk
factors, rather we find new risk factors behind the changes.
Immunoshistochemical analysis of the samples from 15 male and 24 female OC
patients we have found correlation between Estrogen receptor Alpha and Beta expression, and
clinical behavior of the tumors. Our results indicate, that oral cancer cells respond to
physiological Estrogen signals. As long as solely Beta receptors are found on cancer cells, the
Estrogen effect is unchanged, however the emerge of additional Alpha receptors indicate a
pathologic estrogen effect and a decline in prognosis.
Analyzing the occurrence of oral tumors among children, we found that OC does not
occur among patients prior puberty. Benign jaw tumors were more frequent among girls.

83

9. Irodalom

1. Dbrssy L. (2002) Cancer mortality in central-eastern Europe: Facts behind the
figures. Lancet Oncol, 3(6):374-381.
2. Tusndy G, Gaudi I, Rejto L, Ksler M, Szentirmay Z. (2008) A magyar daganatos
betegek tllsi eslye a Nemzeti Rkregiszter adatai alapjn. Magy Onkol, 52(4):339-349.
3. Ksler M, Ott S. (2008) Eurpai s hazai kihvsok az onkologiban. Magy Onkol,
52(1):21-33.
4. Otto S. (2003) Cancer epidemiology in Hungary and the Bla J ohan National Program
for the Decade of Health. Path Oncol Res, 9(126-130.
5. Dbrssy L. (2007) A szjregi daganatok epidemiolgija. Fogorv Szle, 100(47-52.
6. Csejtei A, Tibold A, Koltai K, Varga Z, Szanyi I, Al. E. (2009) Association between
XRCC1 polymorphisms and head and neck cancer in a Hungarian population. Anticancer
Res, 29(10):4169-4173.
7. La Vecchia C, Lucchini F, Negri E, Levi F. (2004) Trends in oral cancer mortality in
Europe. Oral Oncol, 40(4):433-439.
8. Levi F, Lucchini F, Negri E, Zatonski W, Boyle P, La Vecchia C. (2004) Trends in
cancer mortality in the European Union and accession countries 1980-2000. Ann Oncol,
15(9):1425-1431.
9. Suba Z. (2007) Gender-related hormonal risk factors for oral cancer. Path Oncol Res,
13(3):195-202.
10. Suba Z, Barabs J (Eds.): A szjregi rk megelzse: Medicina Knyvkiad zrt.
Budapest; 2007.
11. Krolls SO, Hoffman S. (1976) Squamous cell carcinoma of the oral soft tissues: a
statistical analysis of 14,253 cases by age, sex and race of patients. J ournal of the American
Dental Association, 92(3):571-574.
12. Rich AM, Radden BG. (1984) Squamous cell carcinoma of the oral mucosa: a review
of 244 cases in Australia. J ournal of Oral Pathology & Medicine, 13(5):459-471.
13. Iype EM, Pandey M, Mathew A, Thomas G, Sebastian P, Nair MK. (2001) Oral
cancer among patients under the age of 35 years. J Postgrad Med, 47(171-176.
84

14. Llewellyn CD, Linklater K, Bell J , J ohnson NW, Warnakulasuriya KA. (2003)
Squamous cell carcinoma of the oral cavity in patients aged 45 years and under: a descriptive
analysis of 116 cases diagnosed in the South East of England from 1990 to 1997. Oral Oncol,
39(2):106-114.
15. Llewellyn CD, J ohnson NW, Warnakulasuriya KaaS. (2001) Risk factors for
squamous cell carcinoma of the oral cavity in young people-a comprehensive literature
review. Oral Oncol, 37(5):401-418.
16. Kuriakose M, Sankaranarayanan M, Nair MK, Cherian T, Sugar AW, Scully C.
(1992) Comparison of oral squamous cell carcinoma in younger and older patients in India.
Oral Oncol - European J ournal of Cancer part B, 28B(2):113-120.
17. Tsukuda M, Ooishi K, Mochimatsu I, Sato H. (1993) Head and neck carcinomas in
patients under the age of forty years. J apanese J of Cancer Res, 84(748-752.
18. Garrote LF, Herrero R, Reyes RM, Vaccarella S, Anta J L, Ferbeye L, Munoz N,
Franceschi S. (2001.) Risk factors for cancer of the oral cavity and oro-pharynx in Cuba. Br J
Cancer, 85(1):46-54.
19. J ohnson NW. (2001) Etiology and risk factors for oral cancer, with special reference
to- bacco and alcohol use. Hungarian Oncol, 45(115-122.
20. Decker J , Goldstein J C. (1982) Risk factors in head and neck cancer. NEJ M,
306(19):1151-1155.
21. J ovanovic A, Sculten EA, Kostense PJ , Snow GB, Van Der Waal I. (1993) Tobacco
and alcohol related to the anatomical site of oral squamous cell carcinoma. J ournal of Oral
Pathology & Medicine, 22(10):459-462.
22. Reibel J . (2003) Tobacco and oral diseases: update on the evidence, with
recommendations. Med Princ Pract, 12(1):22-32.
23. Falk RT, Pickle LW, Morris BL, Mason TJ , Buffler PA, Fraumeni J FJ . (1989) Effect
of smoking and alcohol consumption on laryngeal cancer risk in coastal Texas. Cancer Res,
49(14):4024-4029.
24. Franceschi S, Bidoli E, Negri E, Barbone F, C. LV. (1994) Alcohol and cancers of the
upper aerodigestive tract in men and women. Cancer Epidemiol Biomark & Prev, 3(4):299-
304.
85

25. Franceschi S, Talamini R, Barra S, Baron AE, Negri E, Bidoli E, Serraino D, La
Vecchia C. (1990) Smoking and drinking in relation to cancers of the oral cavity, pharynx,
larynx and esophagus in northern Italy. Cancer Res, 50(20):6502-6507.
26. Bagnardi V, Blangiardo M, La Vecchia C, Corrao G. (2001) Alcohol consumption and
the risk of cancer: a meta-analysis. Alcohol Research & Health, 25(4):263-270.
27. Brown LM. (2005) Epidemiology of alcohol-associated cancers. Alcohol, 35(3):161-
168.
28. Tsuji S, Kawai N, Tsuji M, Kawano S, Hori M. (2003) Review article: inflammation-
related promotion of gastrointestinal carcinogenesis: a perigenetic pathway. Alimentary
Pharmacology & Therapeutics, 18(1):82-89.
29. Poschl G, Seitz HK. (2004) Alcohol and Cancer. Alcohol & Alcoholism, 39(3):155-
165.
30. Kurkivuori J , Salasouro V, Kaihovaara P, Kari K, Rautemaa R, Gronroos L, Meurman
J H, Salaspuro M. (2007) Acetaldehyde production from ethanol by oral streptococci. Oral
Oncol, 43(2):181-186.
31. La Vecchia C, Tavani A, Franceschi S, Levi F, Corrao G, Negri E. (1997)
Epidemiology and prevention of oral cancer. Oral Oncol, 33(5):302-312.
32. Franceschi S, Bidoli E, Baron AE, Talamini R, Serraino D, La Vecchia C. (1991)
Nutrition and cancer of the oral cavity and pharynx in north-east Italy. Int J Cancer, 47(1):20-
25.
33. La Vecchia C. (2004) Mediterranean diet and cancer. Public Health Nutrition,
7(7):965-968.
34. Podlodowska J, Szumio J, Podlodowski W, Starosawska E, Burdan F. (2012)
Epidemiology and risk factors of the oral carcinoma. Pol Merkur Lekarski, 32(188):135-137.
35. Behnoud F, Torabian S, Zargaran M. (2011) Relationship between oral poor hygiene
and broken teeth with oral tongue squamous cell carcinoma. Acta Med Iran, 49(3):159-162.
36. Rosenquist K, Wennerberg J , Schildt EB, Bladstrom A, Goran HB, Andersson G.
(2005) Oral status, oral infections and some lifestyle factors as risk factors for oral and
oropharyngeal squamous cell carcinoma. A population-based case-control study in southern
Sweden. Acta Otolaryngol, 125(12):1327-1336.
86

37. Huo Q, Zhang N, Yang Q. (2012) Epstein-Barr virus infection and sporadic breast
cancer risk: a meta-analysis. PLoS One, 7(2).
38. Cobo F, Talavera P, Concha A. (2008) Review article: relationship of human
papillomavirus with papillary squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract: a
review. Int J Surg Pathol, 16(2).
39. Mclaughlin-Drubin ME, Meyers J , Munger K. (2012) Cancer associated human
papillomaviruses. Curr Opin Virol.
40. Amarante MK, Watanabe MA. (2009) The possible involvement of virus in breast
cancer. J Cancer Res Clin Oncol, 135(3):329-337.
41. Gillison ML, Shah KV. (2001) Human papillomavirus-associated head and neck
squamous cell carcinoma: mounting evidence for an etiologic role for human papillomavirus
in a subset of head neck cancers. Curr Opin Oncol, 13(3):183-188.
42. Lingen MW, Xiao W, Schmidt A, J iang B, Pickard R, Kreinbrink P, Perez-Ordonez B,
J ordan RC, Gillison ML. (2012) Low etiologic fraction for high-risk human papillomavirus in
oral cavity squamous cell carcinomas. Oral Oncol.
43. Isayeva T, Li Y, Maswahu D, Brandwein-Gensler M. (2012) Human papillomavirus in
non-oropharyngeal head and neck cancers: a systematic literature review. Head Neck Pathol,
6(1):104-120.
44. Chaturvedi AK. (2012) Epidemiology and Clinical Aspects of HPV in Head and Neck
Cancers. Head Neck Pathol, 6(1):16-24.
45. Butt FM, Chindia ML, Rana F. (2012) Oral squamous cell carcinoma in human
immunodeficiency virus positive patients: clinicopathological audit. J Laryngol Otol,
126(3):276-278.
46. Naidu A, Havard DB, Ray J M, Wright J M. (2011) Oral and maxillofacial pathology
case of the month. Kaposi's sarcoma. Tex Dent J , 128(4):376-377.
47. Streilein J W. (1991) Immunogenetic factors in skin cancer. NEJ M, 325(12):884-887.
48. Carniol PJ , Fried MP. (1982) Head and neck carcinoma in patients under 40 years of
age. Ann Otolaryngol, 91(2):152-155.
49. J ones J B, Lampe HB, Cheung HW. (1989) Carcinoma of the tongue in young patients.
J Otolaryngol, 18(3):105-108.
87

50. Newman AN, Rice DH, Ossoff RH, Sisson GA. (1983) Carcinoma of tongue in
persons younger than 30 years of age. Arch Otolaryngol, 109(5):302-304.
51. Suba Z, Barabs J , Szab G, Takcs D, Ujpl M. (2005) Increased prevalence of
diabetes and obesity in patients with salivary gland tumors. Diabetes Care, 28(1):228.
52. Ujpl M, Matos O, Bbok G, Somogyi A, Szab G, Suba Z. (2004) Diabetes and oral
tumors in Hungary: Epidemiological correlations. Diabetes Care, 27(3):770-774.
53. Mealey BL, Moritz AJ . (2000) Hormonal influences: effects of diabetes mellitus and
endogenous female sex steroid hormones on the periodontium. Periodontology, 32(59-81.
54. Beulens J W, Stolk RP, Van Der Schouw YT, Grobbee DE, Hendriks HF, Bots ML.
(2005) Alcohol consumption and risk of type 2 diabetes among older women. Diabetes Care,
28(12):2933-2938.
55. Eliasson B, Attval S, Taskinen MR, Smith U. (1994) The insulin resistance syndrome
in smokers is related to smoking habits. Arteriosclerosis & Thrombosis, 14(12):1946-1950.
56. Sierksma A, Patel H, Ouchi N, Kihara S, Funahashi T, Heine RJ , Grobbee DE, Kluft
C, Hendriks HF. (2004) Effect of moderate alcohol consumption on adiponectin, tumor
necrosis factor alpha and insulin sensitivity. Diabetes Care, 27(1):184-189.
57. Reaven GM. (1988) Banting lecture 1988: Role of insulin resistance in human disease.
Diabetes, 37(12):1595-1607.
58. Defronzo RA, Ferrannini E. (1991) Insulin resistance. A multifaceted syndrome
responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic
cardiovascular disease. Diabetes Care, 14(3):173-194.
59. Halmos T, Kautzky L, Suba I: Mtosz vagy valsg - A metabolikus szindrma
legjabb szemllete. Budapest: Tudomny Kiad; 2011.
60. Halmos T, J ermendy, Gy. (2000) Metabolikus X szindrma az ezredforduln.
(Elmleti vonatkozsok s gyakorlati teendk). Orv Hetil, 141(2701-2710.
61. Pickup J C, Crook, M. A. (1998) Is Type II diabetes mellitus a disease of the innate
immune system? Diabetologia, 41(1241-1248.
62. Cseh K, Baranyi , Winkler G. (1999) The role of cytokines of the innate and
adaptive immune system in the regulation of insulin resistance. Diabetologia, 42(497-498.
88

63. Bloomgarden ZT. (2004) Definitions of the insulin resistance syndrome: The 1st
World Congress on the Insulin Resistance Syndrome. Diabetes Care, 27(3):824-830.
64. Morimoto LM, White E, Chen Z, Al. E. (2002) Obesity, body size and risk of
postmenopausal breast cancer: the Womens Health Initiative (United States). Cancer Causes
Control, 13(8):741-751.
65. Bruning PF, Bonfrer J M, Van Noord PA, Al. E. (1992) Insulin resistance and breast
cancer risk. Int J Cancer, 52(4):511-516.
66. Copeland GP, Leinster SJ , Davis J C, Al. E. (1987) Insulin resistance in patients with
colorectal cancer. Brit J Surg, 74(11):1031-1035.
67. Yeung NG, Husain J , Waterfall N. (2003) Diabetes mellitus and bladder cancer: an
epidemiological relationship? . Path Oncol Res, 9(30-31.
68. Giovannucci E, Rimm EB, Stampfer MJ , Al. E. (1998) Diabetes mellitus and risk of
prostate cancer (United States). Cancer Causes Control, 9(1):3-9.
69. Gullo L. (1999) Diabetes and the risk of pancreatic cancer. Ann Oncol, 10(4):79-81.
70. Fernandez E, Gallus S, Bosetti C, Franceschi S, Negri E, La Vecchia C. (2003)
Hormone replacement therapy and cancer risk: a systematic analysis from a network of case-
control studies. Int J Cancer, 105(3):408-412.
71. Liehr J G. (2000) Is estradiol a genotoxic mutagenic carcinogen? Endocrine Reviews,
21(1):40-54.
72. Diamanti-Kandarakis E. (2004) Hormone replacement therapy and risk of malignancy.
Curr Opin Obstet Gynecol, 16(1):73-78.
73. Ettinger B, Friedman GD, Bush T, Quesenberry CPJ . (1996) Reduced mortality
associated with long-term postmenopausal estrogen therapy. Obstet Gynecol, 87(1):6-12.
74. Gallus S, Bosetti C, Franceschi S, Levi F, Simonato L, Negri E, La Vecchia C. (2001)
Oesophageal cancer in women: tobacco, alcohol, nutritional and hormonal factors. Br J
Cancer, 85(3):341-345.
75. La Vecchia C, Davanzo B, Franceschi S, Negri E, Parazzini F, Decarli A. (1994)
Menstrual and reproductive factors and gastric-cancer risk in women. Int J Cancer, 59(6):761-
764.
89

76. Olsson H, Bladstrm AM, Ingvar C. (2003) Are Smoking-Associated Cancers
Prevented or Postponed in Women Using Hormone Replacement Therapy? Obstet Gynecol,
102(3):565-570.
77. Parazzini F, La Vecchia C, Negri E, Franceschi S, Moroni S, Chatenoud L, Bolis G.
(1997) Case-control study of estrogen replacement therapy and risk of cervical cancer. BMJ ,
315(7100):85-88.
78. Rodriguez C, Feigelson HS, Deka A, Al. E. (2008) Postmenopausal hormone therapy
and lung cancer risk in the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort. Cancer Epidemiol
Biomark & Prev, 17(655-660.
79. Grodstein F, Clarkson TB, Manson J E. (2003) Understanding the divergent data on
postmenopausal hormone therapy. NEJ M, 348(7):645-650.
80. Suba Z: Systemic risk factors for oral cancer: Estrogen deficiency and insulin
resistance. Chapter VIII. Volume Progress in oral cancer research. New York: Nova Science
Publishers, Inc.; 2008.
81. Suba Z: Estrogen deficiency as cancer risk factor. Chapter V. Volume Estrogen versus
cancer. New York: Nova Science Publishers, Inc.; 2009.
82. Reckelhoff J F. (2005) Sex steroids, cardiovascular disease, and hyper-tension.
Hypertension, 45(2):170-180.
83. Austad SN. (2006) Why women live longer than men: Sex differences in longevity.
Gender Medicine, 3(79-92.
84. Weinstein I, Bernard - Begemann M, Zhou P, Han EKH, Sgambato A, Doki Y, Arber
N, Ciaparrone M, Yamamoto H. (1997) Disorders in Cell Circuitry Associated with
Multistage Cercinogenesis: Exploitable Targets for Cancer Prevention and Therapy. Clin
Cancer Res, 3(12):2696-2702.
85. Tompa A. (2005) A krnyezeti rtalmak rkkelt hatsa. Magyar Tudomny, 7(8).
86. Vermeulen L, Sprick MR, Kemper K. (2008) Cancer stem cells - old concepts, new
insights. Cell Death Differ, 15(6):947-958.
87. Tmr J , Remenr . (2009) Fej-nyaki rkok molekulris terpija. Orvoskpzs,
84(3):143-150.
90

88. Temam S, Kawaguchi H, El-Naggar AK, J elinek J , Tang H, Liu DD, Lang W, Issa J P,
J .J .; L, Mao L. (2007) Epidermal growth factor receptor copy number alterations correlate
with poor clinical outcome in patients with head and neck squamous cancer. J Clin Oncol,
25(16):2164-2170.
89. Deberardinis RJ , Lum J J , Hatzivassiliou G, Al. E. (2008) The biology of cancer:
metabolic reprogramming fuels cell growth and proliferation. Cell Metabolism, 7(1):11-20.
90. Warburg O, Posener K, Negelein E. (1924) Ueber den Stoffwechsel der Tumoren.
Biochemische Zeitschrift, 152(1):319-344.
91. Gillies RJ , Gatenby RA. (2007) Hypoxia and adaptive landscapes in the evolution of
carcinogenesis. Cancer and Metastasis Reviews, 26(2):311-317.
92. Vaupel P. (2004) The Role of Hypoxia-Induced Factors in Tumor Progression. The
Oncologist, 9(5):10-17.
93. Nurwidya F, Takahashi F, Minakata K, Murakami A, Takahashi K. (2012) From
tumor hypoxia to cancer progression: the implications of hypoxia-inducible factor-1
expression in cancers. Anat Cell Biol, 45(2):73-78.
94. Tth J . (2007) Az oxigenizci hatsa a daganatok biolgiai viselkedsre. Orv Hetil,
148(30):1415-1420.
95. Tvri J , Gilly R, Rs E, Paku S, Bereczky B, Varga N, Vg A, Tmr J . (2005)
Recombinant human erythropoietin alpha targets intratumoral blood vessels, improving
chemotherapy in human xenograft models. Cancer Res, 65(16):7186-7193.
96. Tmr J, Gyrffy B, Rs E. (2010) Gene Signature of the Metastatic Potential of
Cutaneous Melanoma. Clinical & Experimental Metastasis, 27(6):371-387.
97. Vaupel P. (2006) The Role of Hypoxia-Induced Factors in Tumor Progression. The
Oncologist, 9(5):1-15.
98. Suba Z: A szjreg klinikai patholgija. Budapest: Medicina; 1999.
99. Ankur B, Sonal S, Monali C. (2010) Histopathological Grading Systems In Oral
Squamous Cell Carcinoma: A Review. J Int Oral Health, 2(4).
100. Akhter M, Hossain S, Rahman QB, Molla MR. (2011) A study on histological grading
of oral squamous cell carcinoma and its co-relationship with regional metastasis. J Oral
Maxillofac Pathol, 15(2):168-176.
91

101. Gospodarowicz M, Wittekind C, Sobin L. (2009) TNM Classification of Malignant
Tumours - 7th Edition. Union for International Cancer Control, 1(
102. Minisztrium E. (2007) Protokoll a szjgarat daganatok elltsrl.
103. Robbins KT, Clayman G, Levine PA, Medina J , Sessions R, Shaha A, Som P, Wolf
GT. (2002) Neck Dissection Classification Update. Arch Otolaryngol Head and Neck Surg,
128(7).
104. Schrijvers D, Van Herpen C, Kerger J , J oosens E, C; VL, Awada A, Van
Denweyngaert D, Nguyen H, Le Bouder C, Castelijns J A et al. (2004) Docetaxel, cisplatin
and 5-fluorouracil in patients with locally advanced unresectable head and neck cancer: a
phase I-II feasibility study. Ann Oncol, 15(4):638-645.
105. Hitt R. (2006) Induction chemotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol, 10(1):42-
44.
106. Barclay SC, Turani D. (2010) Current practice in dental oncology in the U.K. Dent
Update, 37(8):555-561.
107. Winguist E, Oliver T, Al. E. (2007) Postoperative chemoradiotherapy for advanced
squamous cell carcinoma of the head and neck: a systematic review with meta-analysis. Head
and Neck, 29(1):38-46.
108. Denis F, Garaud P, Bardet E, Alfonsi M, Sire C, Germain T, Bergerot P, Rhein B,
Tortochaux J , Calais G. (2004) Final results of the 94-01 French Head and Neck Oncology
and Radiotherapy Group randomized trial comparing radiotherapy alone with concomitant
radiochemotherapy in advanced-stage oropharynx carcinoma. J Clin Oncol, 22(1):69-76.
109. Bonner J A, Harari PM, Giralt J , Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, C.U.; J , R; S, Raben
D, J assem J et al. (2006) Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the
head and neck. NEJ M, 354(6):567-578.
110. Vermorken J B, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S, Erfan J ,
Zabolotnyy D, Kienzer HR, Cupissol D et al. (2008) Platinum-based chemotherapy plus
cetuximab in head and neck cancer. NEJ M, 359(11):1116-1127.
111. Le Tourneau C, Siu LL. (2008) Molecular-targeted therapies in the treatment of
squamous cell carcinomas of the head and neck. Curr Opin Oncol, 20(3):256-263.
92

112. Worden FP, Kumar B, Lee J S, Wolf GT, Cordell KG, Taylor J M, Urba SG, Eisbruch
A, Teknos TN, Chepeha DB et al. (2008) Chemoselection as a strategy for organ preservation
in advanced oropharynx cancer: response and survival positively associated with HPV16 copy
number. J Clin Oncol, 26(19):3138-3146.
113. Rogers SJ , Harrington KJ , Rhys-Evans P, O-Charoenrat P, Eccles SA. (2005)
Biological significance of c-erbB family oncogenes in head and neck cancer. Cancer
Metastasis Rev, 24(1):47-69.
114. Suba Z, Ksler M. (2012) Az inzulin s az sztrogn klcsnhatsa a sejtproliferci
szablyozsban s a karcinogenezisben. Orv Hetil, 153(4):125-136.
115. Zapka J G, Puleo E, Taplin S, Solberg LI, Mouchawar J , Somkin C, Geiger AM,
Ulcickas YM. (2005) Breast and cervical cancer screening: clinicians' views on health plan
guidelines and implementation efforts. J Natl Cancer Inst Monogr, 35(1):46-54.
116. Carnelio S, Rodrigues GS, Shenoy R, Fernandes D. (2011) A brief review of common
oral premalignant lesions with emphasis on their management and cancer prevention. Indian J
Surg, 73(4):256-261.
117. Suba Z: Mikroszkpos patolgia medikusoknak. Budapest: Medicina Kiad; 2008.
118. Halmos T, Hidvgi T, J ermendy G, Kplr M, Kornyi L, Pados G, Paragh G, Zajks
G, Munkacsoportja) MDTM. (2002) A metabolikus szindrma de ncija, diagnosztikai
kritriumrendszere s szrse. Orv Hetil, 143(1):785-788.
119. Kawachi I, Colditz GA, Stampfer MJ , Willett WC, J .E.; M, Rosner B, Hunter DJ ,
Hennekens CH, Speizer FE. (1993) Smoking cessation in relation to total mortality rates in
women. A prospective cohort study. Ann Intern Med, 119(10):992-1000.
120. Bmj. (2000) Statisztikai fogalmak magyar elnevezse. XI. rsz. BMJ Magyar Kiads,
2(124.
121. Prohszka Z. (2008) Kapcsolat vizsglat II - Kontingencia tblk jelentsge s
hasznlata az epidemiolgiban, diagnosztikban: RR, OR. ROC analzis. III Sz
Belgygyszati Klinika Biostatisztika elads.
122. Vg J , Takcs J , brahm H, Kovcs GG, Hmori J . (2005) Calretinin-
immunoreactive unipolar brush cells in the developing human cerebellum. Int J Dev Neurosci,
23(8):723-729.
93

123. Vlimaa H, Savolainen S, Soukka T, Silvoniemi P, Mkel S, Kujari H, Gustafsson
J , Laine M. (2004) Estrogen receptor-Beta is the predominant estrogen receptor subtype in
human oral epithelium and salivary glands. J ournal of Endocrinology, 180(55-62.
124. Takcs D, Koppny F, Mihlyi S, Suba Z. (2011) Decreased oral cancer risk by
moderate alcohol consumption in non-smoker postmenopausal women. Oral oncology : ,
47(6):537-540.
125. Suba Z, Maksa G, Mihlyi S, Takcs D. (2009) Hormonlis kockzati tnyezk
szerepe a szjregi rk kialakulsban. Orv Hetil, 150(17):791-799.
126. Suba Z, Mihlyi S, Takcs D, Gyulai-Gal S. (2009) Szjregi rk: Morbus
Hungaricus a 21. szzadban. Fogorv Szle, 102(2):63-68.
127. Gyulai-Gal S, Takcs D, Szab G, Suba Z. (2007) Mixed odontogenic tumors in
children and adolescents. J Craniofac Surg, 18(6):1338-1342.
128. Reaven GM. (2004) Insulin resistance, cardiovascular disease, and metabolic
syndrome: How well do the emperors clothes fit? Diabetes Care, 27(1011-1012.
129. Ford ES, Giles WH, Mokdad AH. (2004) Increasing prevalence of the metabolic
syndrome among U.S. adults. Diabetes Care, 27(10):2444-2449.
130. Facchini FS, Hua N, Abbasi F, Al. E. (2001) Insulin resistance as a predictor of age
related diseases. J Clin Endocrinol Metab, 86(3574-3578.
131. Clark AM, Raine K, Raphael D. (2004) The American Cancer Society, American
Diabetes Association, and American Heart Association joint statement on preventing cancer,
cardiovascular disease and diabetes: Where are the social determinants? Diabetes Care,
27(3024.
132. Muti P, Quattrin T, Grant BJ B, Al. E. (2002) Fasting glucose is a risk factor for breast
cancer. Cancer Epidemiol Biomark & Prev, 11(1361-1368.
133. Nardon E, Buda I, Stanta G, Al. E. (2003) Insulin-like growth factor system gene
expression in women with type 2 diabetes and breast cancer. J Clin Pathol, 56(599-604.
134. Kido Y, Nakae J , Accili D. (2001) Clinical review: The insulin receptor and its
cellular targets. J Clin Endocrinol Metab, 86(972-979.
135. Kim YI. (1998) Diet, lifestyle, and colorectal cancer: is hyperinsulinemia the missing
link? Nutr Rev, 56(275-279.
94

136. Hirose K, Toyama T, Iwata H, Al. E. (2003) Insulin, insulin-like growth factor-1 and
breast cancer risk in J apanese women. Asian Pac J Cancer Prev, 4(239-246.
137. Balkau B, Kahn H, Courbon D, Al. E. (2001) Hyperinsulinemia predicts fatal liver
cancer but is inversely associated with fatal cancer at some other sites: The Paris Prospective
Study. Diabetes Care, 24(843-849.
138. Verlato G, Zoppini G, Bonora E, Muggeo M. (2003) Mortality from site-specific
malignancies in type 2 diabetic patients from Verona. Diabetes Care, 26(4):1047-1051.
139. Nilsen TI, Vatten LJ . (2001) Prospective study of colorectal cancer risk and physical
activity, diabetes, blood glucose and BMI: exploring the hyperinsulinaemia hypothesis. Br J
Cancer, 84(417-422.
140. Szab G, Klenk G, Ver A. (1999) Correlation of the combination of alcoholism and
smoking with the occurrence of cancer in the oral cavity. A screening study in the endangered
population. Mund Kiefer Gesichtschir, 3(119-121.
141. Freiberg MS, Cabral HJ , Heeren TC, Vasan RS, Ellison RC. (2004) Alcohol
consumption and the prevalence of the metabolic syndrome in the U.S. A cross-sectional
analysis of data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes
Care, 27(12):2954-2959.
142. Negri E, La Vecchia C, Franceschi S, Tavani A. (1993) Attributable risk for oral
cancer in northern Italy. Cancer Epidemiol Biomark & Prev, 2(3):189-193.
143. Altieri A, Bosetti C, Gallus S, Franceschi S, Dal Maso L, Talamini R, Levi F, Negri E,
Rodriguez T, La Vecchia C. (2004) Wine, beer and spirits and risk of oral and pharyngeal
cancer: a casecontrol study from Italy and Switzerland. Oral Oncol, 40(9):904-909.
144. Fioretti F, Bosetti C, Tavani A, Franceschi S, La Vecchia C. (1999) Risk factors for
oral and pharyngeal cancer in never smokers. Oral Oncol, 35(4):375-378.
145. Barra S, Franceschi S, Negri E, Talamini R, La Vecchia C. (1990) Type of alcoholic
beverage and cancer of the oral cavity, pharynx and oesophagus in an Italian area with high
wine consumption. Int J Cancer, 46(6):1017-1020.
146. Gronbaek M, Deis A, Sorensen T, Becker U. (1995) Mortality associated with
moderate intakes of wine, beer, or spirits. BMJ , 310(6988):1165/1169.
95

147. Marmot MG, Rose G, Shipley MJ , Thomas BJ . (1981) Alcohol and mortality: a U-
shaped curve. Lancet, 1(8230):580-583.
148. Murray RP, Connett J E, Tyas SL, Bond R, Ekuma O, Silversides CK, Barnes GE.
(2002) Alcohol Volume, Drinking Pattern, and Cardiovascular Disease Morbidity and
Mortality: is there a U-shaped function? Am J Epidemiol, 155(3):242-247.
149. Hendriks HF. (2007) Moderate alcohol consumption and insulin sensitivity:
observations and possible mechanisms. Annals of Epidemiology, 17(5):40-42.
150. Lavigne J A, Baer DJ , Wimbrow HH, Albert PS, Brown ED, J udd J T, Campell WS,
Giffen CA, Dorgan J F, Hartman TJ et al. (2005) Effects of alcohol on insulin-like growth
factor I and insulin-like growth factor binding protein 3 in postmenopausal women. American
J ournal of Clinical Nutrition, 81(2):503-507.
151. Schneider J G, Tompkins C, Blumenthal RS, Mora S. (2006) The metabolic syndrome
in women. Cardiology in Review, 14(6):286-291.
152. Wu SI, Chou P, Tsai ST. (2001) The impact of years since menopause on the
development of impaired glucose tolerance. J ournal of Clinical Epidemiology, 54(2):117-120.
153. Mcdivit AM, Greendale GA, Stanczyk FZ, Huang MH. (2008) Effects of alcohol and
cigarette smoking on change in serum estrone levels in postmenopausal women randomly
assigned to fixed doses of conjugated equine estrogens with or without a progestin.
Menopause, 15(2):382-385.
154. Purohit V. (1998) Moderate alcohol consumption and estrogen levels in
postmenopausal women: a review. Alcoholism: Clinical & Experimental Research,
22(5):994-997.
155. Ragaz J , Wilson K, Frohlich J , Muraca G, Budlovsky J . (2010) Dual estrogen effects
on breast cancer: endogenous estrogen stimulates, exogenous estrogen protects. Further
investigation of estrogen chemoprevention is warranted. Cancer Res, 70(24):441.
156. Merletti F, Boffetta P, Ciccone G, Mashberg A, Terracini B. (1989) Role of tobacco
and alcoholic beverages in the etiology of cancer of the oral cavity/oropharynx in Torino,
Italy. Cancer Res, 49(17):4919-4924.
157. De Stefani E, Mugnoz N, Estve J , Vasallo A, Victora CG, Teuchmann S. (1990)
Mat drinking, alcohol, tobacco, diet, and esophageal cancer in Uruguay. Cancer Res,
50(2):426-431.
96

158. Boffetta P, Garfinkel L. (1990) Alcohol drinking and mortality among men enrolled in
an American Cancer Society prospective study. Epidemiology, 1(5):342-348.
159. Kjaerheim K, Andersen A, Helseth A. (1993) Alcohol abstainers: a low-risk group for
cancer - a cohort study of Norwegian teetotalers. Cancer Epidemiol Biomark & Prev, 2(2):93-
97.
160. Mcgrath M, Michaud DS, De Vivo I. (2006) Hormonal and reproductive factors and
the risk of bladder cancer in women. Am J Epidemiol, 163(236-244.
161. Gago-Domingez M, Castelao J E, Yuan J M, Al. E. (1999) In-creased risk of renal cell
carcinoma subsequent to hysterectomy. Cancer Epidemiol Biomark & Prev, 8(999- 1003.
162. Faustini-Fustini M, Rochira V, Carani C. (1999) Oestrogen deficiency in men: where
are we today? Eur J Endocrinol, 140(111-129.
163. Key TJ , Schatzkin A, Willett WC, Allen NE, Spencer EA, Travis RC. (2004) Diet,
nutrition and the prevention of cancer. Public Health Nutrition, 7(1A Supplement 1):187-200.
164. Solomon CG, Hu FB, Dunaif A, Al. E. (2001) Long or highly irregular menstrual
cycles as a marker for risk of type-2 diabetes mellitus. J AMA, 286(2421-2426.
165. Bloomgarden ZT. (2005) Second World Congress on the Insulin Resistance
Syndrome: Mediators, pediatric insulin resistance, the polycystic ovary syndrome, and
malignancy. Diabetes Care, 28(1821-1830.
166. Nestler J E. (2000) Obesity, insulin, sex steroids and ovulation. Inter-national J ournal
of Obesity & Related Metabolic Disorders. J Internat Assoc for the Study of Obesity, 24(571-
573.
167. Soliman PT, Oh J C, Schmeler KM, Al. E. (2005) Risk factors for young
premenopausal women with endometrial cancer. Obstet Gynecol, 105(575-580.
168. Gadducci A, Gargini A, Pala E, Al. E. (2005) Polycystic ovary syndrome and
gynecological cancers: is there a link? Gynecol Endocrinol, 20(200-208.
169. Key TJ , Applyby PN, Reeves GK. (2003) Body mass index, serum sex hormones and
breast cancer risk in postmenopausal women. J Natl Cancer Inst, 95(1218-1226.
170. Onland-Moret NC, Peeters PHM, Van Der Schouw YT, Al. E. (2005) Alcohol and
endogenous sex steroid levels in postmenopausal women: A Cross-Sectional Study. J Clin
Endocrinol Metab, 90(1414-1419.
97

171. Neville BW, Day TA. (2002) Tumors and precancerous lesions of the oral cavity. CA:
a Cancer J ournal for Clinicians, 52(4):195-215.
172. Weikert C, Dietrich T, Boeing H, Bergmann MM, Boutron-Ruault MC, Clavel-
Chapelon F, Al. E. (2009) Lifetime and baseline alcohol intake and risk of cancer of the upper
aero-digestive tract in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition
(EPIC) study. Int J Cancer, 125(2):406-412.
173. Urba SG, Carey TE, Kudla-Hatch V, Wolf GT, Forastiere AA. (1990) Tamoxifen
therapy in patients with recurrent laryngeal squamous carcinoma. Laryngoscope, 100(1):76-
78.
174. Virolainen E, Tuohimaa P, Aitasalo K, Kytt J , Vanharanta-Hiltunen R. (1986)
Steroid hormone receptors in laryngeal carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg, 94(4):512-
517.
175. Radzikowska E, Glaz P, Roszkowski K. (2002) Lung cancer in women: age, smoking,
histology, performance status, stage, initial treatment and survival. Population-based study of
20 561 cases. Ann Oncol, 13(7):1087-1093.
176. Rodriguez C, Feigelson HS, Deka A, Patel AV, J acobs EJ , Thun MJ , Calle EE. (2008)
Postmenopausal hormone therapy and lung cancer risk in the Cancer Prevention Study II
Nutrition Cohort. Cancer Epidemiol Biomark & Prev, 17(655-660.
177. Siegfried J M. (2001) Women and lung cancer: does oestrogen play a role? Lancet
Oncol, 2(8):506-513.
178. Muscat J , Richie J J , Thompson S, Wynder E. (1996) Gender differences in smoking
and risk for oral cancer. Cancer Res, 56(5192-5197.
179. Enmark E, Pelto-Huikko M, Grandien K, Lagercrantz S, Lagercrantz J , Fried G, Al. E.
(1997) Human estrogen receptor -gene structure, chromosomal localization, and expression
pattern. J Clin Endocrinol Metab, 82(4258-4265.
180. Lukits J , Remenr E, Rs E, Ladnyi A, Ksler M, Tmr J . (2007) Molecular
identification, expression and prognostic role of estrogen- and progesterone receptors in head
and neck cancer. Int J Oncol, 30(1):155-160.
181. Grenman R, Virolainen E, Sharipa A, Carey T. (1987) In vitro effects of tamoxifen on
UM-SCC head and neck cancer cell lines: correlation with the estrogen and progesterone
receptor content. Int J Cancer, 39(1):77-81.
98

182. Wu C-T, Chang Y-L, Shih J -Y, Lee Y-C. (2005) The significance of estrogen receptor
in 301 surgically treated nonsmall cell lung cancers. The J ournal of Thoracic and
Cardiovascular Surgery, 130(4):979-985.
183. Skova BG, Fischerb BM, Pappotc H. (2008) Oestrogen receptor Beta over expression
in males with non-small cell lung cancer is associated with better survival. Lung Cancer,
59(88-94.
184. Skiavounou A, Iakovou M, Kontos-Toutouzas J , Kanellopoulou A, Papanikolaou S.
(2005) Intra-osseous lesions in Greek children and adolescents. A study based on biopsy
material over a 26-year period. J Clin Pediatr Dent, 30(2):153-156.
185. Gyulai-Gal S: Fogazati rendellenessgek s csontdefektusok fogsebszeti elltsa.
Semmelweis Egyetem; 2007.
186. Adebayo ET, Ajike SO, Adekeye EO. (2002) Odontogenic tumours in children and
adolescents: a study of 78 Nigerian cases. J Craniomaxillofac Surg, 30(5):267-272.
187. Osterne RL, Brito RG, Alves AP, Cavalcante RB, Sousa FB. (2011) Odontogenic
tumors: a 5-year retrospective study in a Brazilian population and analysis of 3406 cases
reported in the literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 111(4):474-
481.

99

10. Sajt publikcik jegyzke

PhD. tzisekkel kapcsolatos tudomnyos kzlemnyek jegyzke lektorlt
folyiratokban

1. Suba Zs, Barabs J , Szab Gy, Takcs D, jpl M. (2005) Increased prevalence of
diabetes and obesity in patients with salivary gland tumors.
Diabetes Care 28(1): 228.

2. Suba Zs, Barabs J , Takcs D, Szab Gy, jpl M. (2005) Az inzulinrezisztencia
s a nylmirigydaganatok epidemiolggiai sszefggsei.
Orvosi Hetilap 146(33): 1727-1732.

3. Gyulai-Gal Sz, Takcs D, Szab Gy, Suba Zs. (2007) Mixed odontogenic tumors
in children and adolescents.
J ournal of Craniofacial Surgery 18: 1338-1342.
impakt faktor: 0,653

4. Suba Zs, Mihlyi Sz, Takcs D, Gyulai-Gal Sz. (2009) Szjregi rk: Morbus
Hungaricus a 21. szzadban.
Fogorvosi Szemle 102(2) 63-68.

5. Suba Zs, Maksa Gy, Mihlyi Sz, Takcs D. (2009) Hormonlis kockzati tnyezk
szerepe a szjregi rk kialakulsban.
Orvosi Hetilap 150(17): 791-799.

6. Takcs D, Koppny F, Mihlyi SZ, Suba Zs. (2011) Decreased oral cancer risk by
moderate alcohol consumption in non-smoker postmenopausal women.
Oral Oncology 47(6): 537-540.
impakt faktor: 2,857



100

PhD. tzisekkel NEM kapcsolatos tudomnyos kzlemnyek jegyzke lektorlt
folyiratokban

1. Suba Zs, Takcs D, Gyulai-Gal Sz, Kovcs K, Velich N, Szigeti K, Szab Gy.
(2004) Alveolaris csontregenerci serkentse thrombocyta-ds plasma s Cerosorb-graft
kombincijval Beagle kutykban. Szvettani s hiosztomorfometriai vizsglatok.
Fogorvosi Szemle 97(4):143-149.

2. Suba Zs, Takcs D, Gyulai-Gal Sz, Kovcs K. (2004) Facilitation of beta-
tricalcium phosphate-induced alveolar bone regeneration by platlet-rich plasma id Bagle dogs:
A histologic and histomorphometric study.
International J ournal of Oral & Maxillofacial Implants 19(6): 832-838.
impakt faktor: 1,772

3. Suba Zs, Takcs D, Matusovits D, Barabs J , Fazekas A, Szab Gy. (2006)
Maxillary sinus floor grafting with beta-tricalcium phosphate in humans: density and
microarchitecture of the newly formed bone.
Clinical Oral Implants Research 17: 102-108.
impakt faktor: 2,497

4. Matusovits D, Suba Zs, Takcs D, Turz K, Donath K, Fazekas A. (2008) A pilot
study of Cerasorb and bio-oss enhanced new bone formation in animal model.
Acta Biologica Hungarica 59(3): 327-334.
impakt faktor: 0,619

5. Suba Zs, Takcs D, Gyulai-Gal Sz, J ob-Fancsaly , Szab Gy, Undt G, Barabs
J . (2009) Tophaceous gout of the temporomandibular joint A report of two cases.
J ournal of Oral and Maxillofacial Surgery 67(7):1526-1530.
impakt faktor: 1,580





101

sszests
Kzlemnyek szma: 11
Magyar nyelv 4
Angol nyelv magyar : 1
Angol nyelv nemzetkzi: 6

Impakt faktor trsszerzknt: 7,121
Impakt faktor els szerzknt: 2,857
sszes impakt faktor: 9,978
102

11. Ksznetnyilvnts

Ezton mondok ksznetet Dr. Suba Zsuzsanna egyetemi tanrnak, korbbi
tmavezetmnek s Dr. Tmr Jzsef professzor rnak, jelenlegi tmavezetmnek hogy
lehetsget adtak ennek az rdekfeszt tmnak a feldolgozsra. Nlklk ez a munka nem
szlethetett volna meg. Ksznettel tartozom Dr. Barabs J zsef professzor rnak, a
Semmelweis Egyetem Arc- llcsont- Szjsebszeti s Fogszati Klinika jelenlegi
igazgatjnak, s Dr. Szab Gyrgy professzor rnak, a Klinika korbbi igazgatjnak, akik
lehetv tettk, hogy a Klinika beteganyagban kutatsokat vgezzek, s az adatokat
felhasznlhassam munkm sorn. Ksznm Dr. Gyulai-Gal Szabolcs tanr rnak a
gyermekkori odontogn daganatok elltsa sorn szerezett tapasztalatait s a tmhoz
kapcsold adatgyjtsben nyjtott segtsgt.
Ksznm nagynnmnek, Dr. Suba Ilonnak, hogy az inzulinrezisztencival s
diabetesszel kapcsolatos krdsekben rtkes szakmai segtsget nyjtott. A klinikai
epidemiolgiai vizsglatok adatfeldolgozsban s a krlapok keressben, valamint a
szvettani vizsglatok szakszer elksztsben Szabn Maksa Gyrgyi a Semmelweis
Egyetem Arc- llcsont- Szjsebszeti s Fogszati Klinika Orlpatolgiai Osztlynak
szvettani asszisztense nyjtott felbecslhetetlen segtsget. Az immunhisztokmiai munkk
sorn Magyar Tnde szvettani asszisztens segtsgre mindenkor szmthattam.
Dolgozatom kpanyaghoz Dr. Nmeth Zsolt egyetemi docens a Semmelweis
Egyetem Arc- llcsont- Szjsebszeti s Fogszati Klinika osztlyvezet forvosa szmos
kivl klinikai fotval jrult hozz, ezzel is emelve a munka sznvonalt, ksznet rte.
Ksznm jelenlegi kollgim s korbbi tanraim tmogatst s segtsgt.
Vgezetl kln mondok ksznetet desapmnak, Dr. Takcs J zsefnek, mlhatatlan
tmogatsrt, az immunhisztokmiai vizsglatok sorn adott rtkes tancsairt s metodikai
tapasztalatairt, valamint a dolgozat formai kialaktsban nyjtott segtsgrt.