Mecanismos moleculares de la nocicepcion

La sensacin de dolor nos alerta sobre una lesin real o inminente y activa respuestas
protectoras adecuadas. Esta transicin implica cambios dentro de la mdula espinal y el cerebro, pero
tambin hay una notable modulacin donde se inician los mensajes de dolor los cuales se llevan a
cabo a nivel de la neurona sensorial primaria. Los esfuerzos por determinar cmo estas neuronas
detectan el dolor que producen los diversos estmulos ya sean de naturaleza trmica, mecnica o
qumica han revelado nuevos mecanismos de sealizacin.
El dolor es una experiencia compleja que involucra no slo la transduccin de los estmulos
ambientales nocivos, sino tambin el procesamiento cognitivo y emocional por el cerebro. Los
organismos invertebrados no experimentan dolor per se, pero s tienen mecanismos de transduccin
que les permitan detectar y evitar estmulos potencialmente nocivos en su entorno. Estas vas de
sealizacin pueden ser consideradas como los precursores evolutivos de procesamiento nociceptivo
en vertebrados, y los estudios genticos han facilitado la identificacin y caracterizacin funcional de
las molculas y las rutas de sealizacin que contribuyen a la deteccin de estmulos nocivos en los
animales.
Hace casi un siglo, Sherrington propuso la existencia del trmino nociceptor, que es una neurona
sensorial primaria que se activa por estmulos capaces de causar dao tisular.. Segn este modelo, los
nociceptores tienen umbrales caractersticos o sensibilidades que las distinguen de otras fibras
nerviosas sensoriales. En este caso el dolor agudo puede ser considerado como una modalidad
sensorial muy similar a la visin o el olfato, donde los estmulos de determinada intensidad son
detectados por las clulas con propiedades receptivas especializadas. Las fibras que inervan las
regiones de la cabeza y el cuerpo surgen desde los cuerpos celulares en los ganglios de la raz dorsal
y del trigmino (DRG), respectivamente, y se pueden clasificar en tres grupos principales en base a
criterios anatmicos y funcionales
Fibras A y A
Tienen un dimetro grande, estn mielinizadas y son de conduccin rpida. Las fibras A
detectan estmulos inocuos aplicados a la piel, el msculo y las articulaciones por lo tanto no
contribuyen al dolor. De hecho, la estimulacin de fibras grandes puede reducir el dolor, como
ocurre cuando se activen por el roce de su mano.
Fibras A
Tienen un dimetro mediano, estn ligeramente mielinizadas, dan lugar a la mayora de
nociceptores.

Fibras C
Tienen un dimetro pequeo, estn desmielinizadas, son de conduccin lenta
Durante mucho tiempo se ha supuesto que los nociceptores A y C median primero "y" segundo dolor,
respectivamente.
Hay dos clases principales de nociceptores A, los que responden a estmulos mecnicos intensos, y
los que se pueden distinguir por su capacidad de respuesta diferencial al calor intenso o la forma en
que se ven afectados por la lesin tisular. La mayora de los nociceptores provenientes de las fibras C
son polimodales, en respuesta a estimulos trmicos y mecnicos nocivos. El dolor visceral es el nico
en que no hay primero transmisin (rpida) y segundo (lenta); en cambio, el dolor es a menudo mal
localizad y profundo. Estas caractersticas ilustran la dificultad de definir un nociceptor basado slo en
umbral de activacin o de si su activacin es la que provoca dolor.
El glutamato es el neurotransmisor excitatorio predominante en todos los nociceptores. Los estudios
histoqumicos de DRG de adultos, sin embargo, revelan dos grandes clases de fibras C amielnicas.
Esta clasificacin es una primera aproximacin en el mejor de los casos como marcadores
moleculares adicionales a los ya disponibles.
Todos los sistemas sensoriales deben convertir los estmulos ambientales en seales electroqumicas.
En el caso de la visin o el olfato, las neuronas sensoriales primarias slo necesitan detectar un tipo de
estmulo (luz o algn olor qumico) y utilizan mecanismos bioqumicos redundantes y convergentes
para lograr este objetivo. En este sentido, la nocicepcin es nica porque las neuronas sensoriales
primarias individuales de la 'ruta del dolor' tienen la notable capacidad de detectar una amplia gama de
modalidades de estmulos, incluyendo las de carcter fsico y qumico. En comparacin con las
neuronas sensoriales de otros sistemas, los nociceptores por lo tanto deben estar equipados con una
gran diversidad de dispositivos de transduccin.
Es importante resaltar que los nociceptores aferentes primarios tambin son nicos en la medida en
que sus propiedades receptivas pueden ser moduladas. Por lo tanto, no slo los nociceptores reciben
seal de dolor agudo, sino que tambin contribuyen a las condiciones de dolor persistente y
patolgicas como en caso de la alodinia, que se producen en el entorno de la lesin, en el que el dolor
es producido por estimulo inocuo. La alodinia puede ser resultado de dos condiciones diferentes: el
aumento de la capacidad de respuesta de las neuronas "dolor" (a lo que llamamos sensibilizacin
central) de la mdula espinal, o reduccin de los umbrales de activacin de los nociceptores (la
sensibilizacin perifrica).
En contraste con la visin, el olfato o el gusto, las terminaciones nerviosas sensoriales que detectan
los estmulos dolorosos no estn localizadas a una estructura anatmica particular, sino que se
dispersan sobre el cuerpo, la piel, los msculos que inervan, articulaciones y rganos internos. Aunque
esto ha hecho que el anlisis bioqumico de las vas nociceptivas especialmente difciles, la aplicacin
combinada de mtodos electrofisiolgicos, farmacolgicos y genticos estn generando importantes
avances en la comprensin de las bases moleculares de la sealizacin de los nociceptores.

En el caso de la nocicepcin trmica moderada por fibras C y aferentes tipo II A, un transductor se

revel con la clonacin y caracterizacin funcional del receptor vainilloide VR1, que es activado por la
capsaicina y otros componentes vaniloides. VR1 es un canal catinico con membrana plasmtica, no
es selectivo y posee una activacin trmica umbral de aprox. 43 C, caractersticas que se comparten
con las corrientes evocadas por calor nativo en neuronas sensoriales.
Un tanto paradjicamente, ratones VR1 - / - mostraron respuestas normales en cuanto a su
comportamiento a temperaturas cercanas al umbral para la activacin de VR1 y las fibras C, pero se
redujo notablemente el comportamiento del dolor a temperaturas ms altas (> 50 C). En otras
palabras, VR1 - / - en animales solamente reconoce un estmulo trmico nocivo, pero discrimina mal
entre los estmulos a diferentes intensidades nocivas. Tal vez el umbral para una respuesta de dolor
comportamental es determinado por el umbral trmico de un pequeo nmero de los nociceptores,
mientras que la discriminacin entre temperaturas requiere informacin ms amplia de los
nociceptores que codifican adecuadamente la intensidad del estmulo. Por otra parte, nuestra
capacidad para distinguir las sensaciones de dolor resultantes de calor, el fro o la presin debe
involucrar a la decodificacin de seales nociceptivas en el sistema nervioso central.
VR1 y VRL-1 pertenecen a la familia ms grande de potenciales (TRP) canales del receptor transitorio,
cuya estructura del ncleo transmembranal se asemeja a la de potasio dependiente de voltaje o
canales de nucletidos cclicos cerrado. El canal TRP prototipo fue descubierto en la va de la
fototransduccin en Drosophila, donde se activa con la fosfolipasa C (PLC) junto con rodopsina.
Algunos canales TRP de mamferos tambin son activados por los receptores de protena G acoplados
a tirosina cinasa que estimulan PLC, pero el mecanismo de compuerta subyacente sigue siendo
enigmtico.
Los nociceptores pueden ser activados por la tensin mecnica resultante de la presin directa, la
deformacin del tejido o cambios en la osmolaridad, lo que permite la deteccin de tacto, presin
profunda, distensin de un rgano visceral, destruccin de hueso, o hinchazn. Canales funcionales,
cerradas mecnicamente an no se han identificado a nivel molecular en eucariotas, aunque los
organismos genticos modelo tales como bacterias, gusanos y moscas han proporcionado pistas
importantes para la identificacin de los transductores mecanosensoriales en los mamferos.
Una forma de detectar la deformacin de presin o tejido es a travs de activacin de una protena
cerrada mecnicamente. Otro mecanismo podra implicar un proceso de 'mecanoqumica "mediante el
cual un estiramiento promueve la liberacin de un mensajero qumico difusible que luego excita las
terminaciones nerviosas sensoriales primarias cercanas. ATP extracelular es de particular inters
debido en gran y pequeo dimetro neuronas sensoriales expresan receptores G acoplados a la
protena del ATP o canales inicos cerrados-ATP (P2Y y P2X, respectivamente), y porque ATP
extracelular excita neuronas sensoriales primarias.
Como ya se mencion anteriormente, una lesin aumenta nuestra experiencia de dolor al aumentar la
sensibilidad de los nociceptores tanto a estmulos trmicos como mecnicos. Este fenmeno da como
resultado, en parte, que se d la produccin y liberacin de mediadores qumicos desde la terminal
sensorial primaria y de las clulas no neuronales (por ejemplo, fibroblastos, mastocitos, neutrfilos y
plaquetas) en el ambiente.

La acidosis tisular local es una respuesta fisiolgica a una lesin, y el grado de dolor o malestar
asociado a ella est relacionado con la magnitud de la acidificacin. La aplicacin de cido (pH 5) a la
piel produce descargas sostenidas en un tercio o ms de los nociceptores polimodales que inervan los
receptores. A nivel celular, los protones despolarizan las neuronas sensoriales mediante la activacin
directamente catinica no selectiva.
La eficacia de los agentes anti-inflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, se atribuye
generalmente al bloqueo de la ciclooxigenasa (COX) enzimas que convierten el cido araquidnico, un
mensajero lipdico, en productos prostanoides proinflamatorios, en particular la prostaglandina E. En
cualquier caso, la validacin molecular de esta va requerir la prueba bioqumica que VR1 es
fosforilada en respuesta a la activacin del receptor BK2 y que la mutacin de uno o ms residuos de
aceptacin de fosfato abroga modulacin del canal. La bradicinina tambin puede aumentar la
sensibilidad a travs de una VR1 en un proceso independiente PKC. En este mecanismo, la
modulacin de canal se produce como consecuencia directa de prostaglandinas mediadas por PLC.
Aplicados de forma exgena los lpidos, tales como la anandamida, araquidonato o diacilglicerol, se ha
demostrado que para activar VR1 u otros canales TRP, se debe aumentar la posibilidad de que estos
sean hidrfobos (PGE2). La mayora de los estudios indican que la PGE2 contribuye a la
sensibilizacin perifrica mediante la unin a receptores acoplados a protena G mismos que
aumentan los niveles de AMP cclico en el nociceptor. Sin embargo, es ms probable que los
productos de la ciclooxigenasa esten tambin presentes en la mdula espinal, donde podran
interactuar con receptores en los terminales centrales de los nociceptores. Esta idea ha despertado un
gran inters, ya que argumenta que los inhibidores de la COX pueden ejercer sus efectos para aliviar
el dolor mediante la modulacin de la nocicepcin tanto en sistema perifrico como central.
Estudios recientes han proporcionado informacin importante sobre una diana molecular
probablemente a travs de la cual PGE2 sensibiliza fibras sensoriales primarias. Los nociceptores
expresan una subclase especfica de los canales de sodio dependientes de voltaje que es resistente al
bloqueo por tetrodotoxina. Estos canales TTX-R Na+ se cree que contribuyen significativamente a la
tasa de disparo del potencial de accin y la duracin en las neuronas sensoriales de dimetro
pequeo. Los estudios electrofisiolgicos sugieren que PGE2 aumenta la excitabilidad de las neuronas
DRG, en parte, al desplazar la dependencia de voltaje de activacin del canal TTX-R Na+ en la
direccin hiperpolarizante. Aunque NGF provoca cambios a largo plazo en la expresin gnica, su
capacidad para promover la sensibilizacin de los nociceptores corto plazo sugiere que los
mecanismos de post-traduccionales tambin estn involucrados. NGF se une a los receptores de
tirosina cinasa TrkA en neuronas peptidrgicas para activar la protena cinasa (MAP) activada por
mitgenos y cascadas de sealizacin PLC.
La capsaicina es una molcula hidrofbica que lleva similitud estructural con varios segundos
mensajeros lipdicos, llevando a muchos a sugerir que los metabolitos de los lpidos podra servir como
agonistas de los receptores vanilloides endgenos. La bsqueda de estos ligandos se ha avanzado
an ms al darse cuenta de que el receptor vanilloide pertenece a la familia de canales TRP, algunos
miembros de los cuales pueden ser activados por los cidos grasos poliinsaturados y otros metabolitos
lipdicos. Pero el entorno fisiolgico en el que estas molculas se desarrollan los hace propensos a
actuar como agonistas de VR1 es uno que involucra inflamacin, y por lo tanto la cuestin pertinente
debe ser si actan de forma sinrgica con otros agentes pro-inflamatorios, tales como la bradicinina,

NGF o protones, para facilitar la liberacin de VR1 y promover la hipersensibilidad trmica en los sitios
de lesin de los tejidos. Por ltimo, los ligandos endgenos con mayor potencia en VR1 bien pueden
existir, pero stos an no han sido descubiertos.
Todos los nociceptores sensoriales primarios hacen conexiones sinpticas con las neuronas en la
sustancia gris (asta dorsal) de la mdula espinal, subconjuntos de neuronas del asta dorsal, a su vez,
los axones de proyectos y transmiten mensajes de dolor a los centros cerebrales superiores,
incluyendo la formacin reticular, el tlamo y en ltima instancia la cortex cerebral. No es sorprendente
que los circuitos neuronales en el asta dorsal sean increblemente complejos, y existe mucho inters
en la comprensin de si las subclases de los nociceptores sensoriales primarios y los circuitos
espinales contribuyen diferencialmente a las principales clases de dolores clnicamente relevantes.
Una de las preguntas ms interesantes acerca de los nociceptores es el grado en que los receptores
transductores en la terminal perifrica tambin son funcionales en las terminales centrales
(presinptica) en el asta dorsal de la mdula espinal, y si es as, si tienen la misma funcin. Para
algunos receptores de neurotransmisores (por ejemplo, receptores opioides), la fuente de ligando
endgeno es clara ya que hay interneuronas en el asta dorsal superficial las cuales sintetizan pptidos
opioides que pueden dirigirse los receptores opioides presinpticos y regular la neurotransmision de
los nociceptores.
Uno de los principales desafos es comprender cmo las propiedades fisiolgicas de los nociceptores
y los circuitos que se involucran en el sistema nervioso central determinan la percepcin del dolor y el
comportamiento resultante. Los marcadores moleculares permiten identificar y manipular la actividad
de subconjuntos de los nociceptores, por lo que facilita el mapeo de los circuitos de la mdula espinal y
del tronco cerebral que se dedican a las poblaciones nociceptores especficos. Es importante entender
la funcin de los neurotransmisores, receptores y muchos transductores que se expresan por los
nociceptores y el significado de su transcripcin y la regulacin post-traduccional en el entorno de la
lesin. Aunque los opioides y los agentes anti-inflamatorios no esteroides son frmacos analgsicos de
eleccin para el tratamiento del dolor, su utilidad est limitada a menudo por efectos secundarios
inaceptables debido a las acciones en los receptores idnticos fuera de la va del dolor. Debido a que
muchos de los canales y receptores descritos parecen ser nicos para el nociceptor (por ejemplo, los
canales TTX-R Na +, P2X y VR1), que representan dianas prometedoras para el desarrollo de nuevas
y altamente selectivos anestsicos y analgsicos locales para tratamiento de una amplia variedad de
condiciones de dolor persistentes.