AMBIGUITAS GENITALIA DAN INTERSEKS

Tujuan pembelajaran

Untuk

interseks
Untuk memahami proses determinasi seks selama embriogenesis
Bisa mengkategorisasikan kondisi interseks
Bisa mengembangkan rencana penanganan pada anak dengan

memahami

terminologi

yang

dipakai

pada

kondisi

interseks

Pengantar
Determinasi

seks/kelamin

yang

diikuti

oleh

diferensiasi

seks

merupakan serangkaian peristiwa beraturan yang terkoordinasi dalam

waktu dan ambang batas yang bergantung pada jaringan yang
melibatkan

sejumlah

gen

dan

hormon,

terutama

steroid

seks.

Pemahaman terhadap proses ini menjadi dasar untuk investigasi bayi

baru lahir dengan ambiguitas genitalia. Banyak pengetahuan tentang
kontrol genetik pada determinasi kelamin dikumpulkan dari penelitian
individual dengan sindrom seks terbalik, seperti disgenesis gonad XY
total dan laki-laki XX. Hal yang sama pula dengan penelitian individual
dengan defek pada biosintesis atau kerja steroid, menyumbangkan
informasi tentang alur kerja terbaru dari produksi steroid dan mode
aksi hormonal pada lokasi targetnya.
Penetapan kelamin baik itu pria ataupun wanita cukup jelas pada saat
kelahiran pada mayoritas bayi. Jika hal ini tidak memungkinkan oleh
karena ambiguitas genitalia eksternal, maka amat penting untuk ahli
neonati, ahli anak endokrinolog dan ahli bedah anak/ urolog untuk
bekerja sama yang terkoordinasi satu sama lain untuk menolong

keluarga selama kesukaran fase awal penanganan hal tersebut.

Kebingungan lebih lanjut bisa disebabkan oleh pengunaan terminologi
yang gegabah dan dugaan yang tidak berdasar terhadap kelamin bayi.
Waktu amatlah penting dalam menegakkan keputusan akan penetapan
kelamin ini, tapi hendaknya tidak menghalangi protokol investigasi
yang adekuat pada pusat-pusat spesialis (Ogilvy-Stuart dan Brain
2004).

Terminologi
Subyek interseks ini cukup membingungkan tanpa menambah masalah
lagi

dengan

female

menggunakan

terminologi

pseudo-hermaphroditism

hermaphroditism

secara

tradisional

seperti

pseudo.

dan

male

telah

digunakan

Istilah
pseudountuk

maskulinisasi individu XX dan kurang-maskulinisasi bagi individu XY,

tapi hendaknya istilah ini tidak lagi digunakan pada zaman sekarang
ini. Istilah hermaphroditism (hermafrodit) hendaknya disimpan untuk
menjelaskan ambiguitas genitalia pada individu yang memiliki jaringan
testikular dan ovarian (mengandung folikel). Deskripsi semacam itu
bisa diaplikasikan hanya jika dikonfirmasi secara histologi untuk asal
gonad. Ahli genetik menggunakan istilah seks terbalik mendahului
Xy atau XX. Pada bentuk komlitnya, tidak dijumpai ambiguitas dari
genitalia

eksternal,

seperti

pada

sindrom

insensitivitas-androgen

komplit. Bentuk parsial dari seks terbalik tipikalnya berhubungan

dengan ambiguitas genetalia, seperti yang terlihat pada hiperplasia
adrenal kongenital. Deskripsi istilah semacam itu mempertahankan
pendekatan yang beraturan dalam pemeriksaan kondisi interseks pada
bayi baru lahir. Model pragmatis yang dipakai pada bab ini ialah wanita
maskulin (sebelumnya female pseudo-hermaphroditism) dan pria
kurang-masku

lin (sebelumnya male pseudo-hermaphroditism).

Penetapan jenis kelamin pada saat kelahiran merupakan atribut fisik

yang tidak terlepas dari isu gender. Bab ini tidak bertujuan untuk
menghubungkan subyek interseks dengan perkembangan psikoseksual
paska lahir, tapi penting untuk dicatat bahwa definisi berikut ini
berhubungan

erat

dengan

pemahaman

tentang

penanganan

ambiguitas genitalia:

Penetapan gender (seks/kelamin) : penegasan alokasi pria atau

wanita pada saat lahir.

Identitas gender: perasaan diri sendiri akan menjadi pria atau

wanita
Peran gender : menekankan aspek perilaku dan preferensi
Orientasi seksual : sasaran gairah kepuasan seksual
Atribusi gender : penugasan seseorang sebagai pria atau wanita
Disforia gender : status transeksual

Transeksual tidak diperhitungkan pada konteks interseksual, karena

individu dengan disforia gender biasanya tidak dilahirkan dengan
ambiguitas genetalia. Akan tetapi, adalah mungkin bahwa individu
interseksual pada kehidupan lanjutnya bisa menjadi tidak puas akan
penetapan kelaminnya dan berharap untuk melakukan pembedahan
yang sesuai harapannya. Beberapa contoh dari wanita maskulin
dengan Kongenital adrenal hiperplasia (CAH) yang mana telah
ditetapkan sebagai wanita malah berharap untuk ditetapkan sebagai
pria seiring pertambahan usianya. Pengalaman jenis ini menekankan
pentingnya

bagi

para

profesional

yang

berkerja

dalam

bidang

interseksual untuk mengumpulkan pengetahuan mereka untuk data

jangka panjang.

Embriologi

Embriologi gonad dan traktus reproduksi telah dijelaskan pada teks

dasar dan bab ini hanya menyajikan beberapa kunci proses yang
penting (Grumbach dan kawan-kawan 2003).
Area ridge urogenital, secara genetik dikode dari sejumlah gen,
merupakan tempat perkembangan bukan hanya ginjal dan gonad saja,
tapi juga meliputi kelenjar adrenal. Ketika gen WT1 mengalami
gangguan, maka perkembangan ginjal dan gonad akan absen. Bila gen
SF1 mengalami gangguan, maka yang absen adalah kelenjar adrenal
dan gonad. Mutasi inaktivasi gen menyebabkan sindrom-sindrom
seperti sindrom Denys-Drash dan Frasier (WT1) dan seks terbalik XY
yang disertai gagal adrenal (SF1).
Mesonephron merupakan kunci dalam perkembangan testis sejak ridge
urogenital telah terbentuk. Mengikuti migrasi, sel-sel somatik meliputi
sel-sel germinal primordial yang bermigrasi dari yolk sac. Migrsi
ektopik dari sel-sel germinal bisa menyebabkan tumor sel-sel germinal
pada waktu lanjut. Proksimitas adrenal dan perkembangan gonad,
dibuktikan oleh letak ektopik dari sisa-sisa adrenal, yang umumnya
diobservasi oleh ahli bedah selama orchidopexy dan operasi hernia
yang berdekatan dengan testis. Pada pria dengan kontrol jelek
kongenital adrenal hiperplasia, seperti sisa-sisa adrena bisa tampak
sebagai tumor testikular.
Fitur unik pada perkembangan gonad awal ialah sifat bipotensialnya
pada masa perkembangan. Status yang biasa-biasa saja akan berubah
pada masa gestasi 6 minggu, dengan penampakan pada sel-sel Sertoli
pada pria dan korda seminiferus dan adanya pembuluh-pembuluh
darah coelomic yang menonjol, yang berdekatan dengan testis yang
masih berkembang. Selanjutnya, sel-sel interstitial akan berdiferensiasi
menjadi sell Leydig yang mensekresi steroid. Tidak ada diferensiasi
semacam itu pada ovarium yang sedang berkembang hingga beberapa
minggu kemudian. Tidak seperti pada testis, sel-sel germinal primordial
amat esensial untuk perkembangan ovarium fetus, tapi ovarium itu

sendiri tidak esensial bagi perkembangan fenotip wanita, sehingga

memberi konsep bahwa perkembangan kelamin fetus manusia pada
dasarnya ialah wanita.
Genitalia internal juga bersifat bipotensi dengan pengertian bahwa
anlagen untuk perkembangan duktus genitalia interna dijumpai sejak
permulaan pada kedua jenis kelamin. Regresi duktus Mullerian yang
ditakdirkan untuk membentuk uterus dan tuba falopi terjadi pada pria
melalui aksi hormon anti-Mullerian (AMH) ynag dihasilkan oleh sel-sel
Sertoli. Aksi semacam ini juga terjadi hanya pada masa kritis di antara
6-8 minggu gestasi, ketika AMH terikat pada reseptor tipe II pada
mesenkim Mullerian. Mutasi pada AMH atau gen reseptor AMH akan
menyebabkan sisa-sisa struktur Mullerian , dan jika sebaliknya akan
menghasilkan perkembangan pria normal (Blackless dan kawan-kawan
2000). Androgen diproduksi oleh testis fetus dengan konsentrasi besar
dan bekerja secara lokal dengan gaya parakrin dalam menstabilkan
duktus Wolfii pada pria untuk membentuk vas deferens, epididimis dan
vesikula seminalis. Duktus Wolfii akan beregresi pada wanita karena
absennya androgen.
Genitalia eksterna juga berkembang dari anlage, dengan androgen
yang memegang peranan penting dalam diferensiasi tuberkel genital
menjadi penis, lipatan-lipatan uretra menjadi uretra penis dan lipatanlipatan labioskrotal menjadi skrotum. Penelitian tentang sindrom
interseks

manusia

defisiensi

5-alfa-reduktase telah

diklarifikasi

memegang peran kunci pada dehidrotestosteron (metabolit dari

testosteron) pada maskulinisasi genitalia eksternal. Tahap akhir pada
perkembangan pria memerlukan penurunan testis dari asalnya di intraabdominal melalui 2 langkah migrasi trans-abdominal dan inguinal
masuk ke skrotum. Androgen berperan pula pada proses penurunan
testis

ini

(Hypogonadotropic

hypogonadism-sindrom

Kallman-

menghasilkan cryptorchidism), bersama dengan peran insulin-like

peptide 3 dan reseptornya LGR8/GREAT. Disrupsi gen pada protein-

protein ini pada tikus akan menghasilkan cryptorchidism. Mutasi pada

gen manusia telah ditemukan pasa 20 persen kasus pasien dengan
testis yang tidak turun (undescended testes) dan jika sebaliknya, akan
terjadi perkembangan yang normal dan fertil pula. Peristiwa-peristiwa
pada perkembangan fetus laki-laki dirangkum pada gambar 61.1.

KONTROL GENETIK DAN ENDORIK PADA PERKEMBANGAN KELAMIN

FETUS
Sejumlah besar gen telah diidentifikasi memegang peranan paad
determinasi dan diferensiasi kelamin, berdasarkan pada penelitian
Drosohila, murine dan manusia. Gambar 61.2 memperlihatkan gen-gen
yang relevan terhadap perkembangan kelamin fetus manusia bersama
dengan fenotip yang bersesuaian. Gen SRY tetap menjadi pemimpin
untuk gen penentu testis. Mutasi inakivasi pada SRY ditemukan pada
15-20 persen pasien dengan disgenesis gonad XY yang menghasilkan
seks terbalik komplit. Hingga sekarang ini, belum ada penjelasan yang
memuaskan untuk seks terbalik pada mayoritas pasien dengan
disgenesis gonad XY komplit atau sekitar 10 persen pada pria XX yang
SRY negatif. Matoritas hermafrodit yang sebenarnya, yang memiliki
kariotipe XX (kariotipe yang paling sering pada bentuk interseksual)
juga merupakan SRY negatif. Observasi ini mengindikasikan bahwa
sejumlah gen penentu testis tetap diidentifikasi dan diduag berlokasi
pada otosomal. Gen SOX9, sebagai contoh, termasuk pada famili gen
SRY. SOX9 bukan hanya penting untuk perkembangan testis, tapi juga
berperan penting dalam pembentukan kartilago (tulang rawan).
Mutasi SOX9 pada manusia akan menimbulkan sindrom displasia
campomelic,

suatu

sindrom

malformasi

skeletal/

tulang

yang

mematikan yang disertai seks terbalik. Gambar 61.2 juga menunjukkan

skema perkembangan wanita. Kontrol genetik pada kelamin, secara

klasik telah dianggap netral

pada mamalia, pada perkembangan

wanita terjadi bersamaan dengan absennya gen-gen penentu testis.

Akan tetapi, mungkin bila gen-gen seperti DAX1 da WNT4 berperan
paa wanita sebagai gen anti-testis; penelitian pada sindrom Rokitansky
menunjukkan

bahwa

WNT4

lebih

berperan

langsung

pada

perkembangan ovarium (Hughes 2004).

Kontrol endokrin terhadap diferesiasi kelamin pada dasarnya hanya
relevan pada pria. Perkembangan fetus wanita terjadi dengan normal
pada absennya estrogen, sehingga genitalia eksternal pada sindrom
Turner pada saat kelahiran juga normal. Diferensiasi kelamin pria
bergantung pada produksi optimal androgen yang berlangsung sekitar
usia gestasi 10-16 minggu. Level serum testosteron fetus pada waktu
tersebut mencapai sekitar 10 nmol/L, suatu nilai dalam rentang rendah
pada dewasa normal (gambar 61.1). Produksi androgen lebih awal oleh
sel-sel Leydig fetus terjadi secara otonom sebelum bergantung pada
hormon plasenta Human chorionic gonadotropin (HCG). Insufisiensi
plasenta akan menyebabkan produksi androgen yang suboptimal
selama fase kritis pada diferensiasi kelamin mungkin disebabkan oleh
hipospadia idiopatik dan berhubungan dengan retardasi pertumbuhan
intrauterin

dengan

hipospadia.

Alur

kerja

biosintesis

androgen

dilustrasikan pada gambar 61.3. baik hormon HCG dan hormon Lutein
(LH) terikat pada membran reseptor yang sama, yang mengawali
steroidogenesis, dimana produksi androgen bergantung pada pituitari
fetus selama periode gestasi bagian kedua. Bayi laki-laki yang baru
lahir dengan mikropenis, yang mengalami hipoglikemia, merujuk pada
konstelasi
Gambar

tanda-tanda
61.3

menderita

menunjukkan

defisiensi

bahwa

CYP17

pituitari
dan

kongenital.

sitokrom

P450

oxidoreduktase merupakan regulator kunci untuk androgen. Ada bukti

dari penelitian pada wallaby Tamar bahwa enzim P450 oxidoreduktase
digunakan

untuk

menghasilkan

dehidrotestosteron

menggunakan

substrat selain dari testosteron. Alur kerja yang sama pula terjadi pada

fetus manusia hanya akan berganti ke alur klasik biosintesis androgen

paska lahir (lihat penjelasan selanjutnya).
Ikatan berafinitas tinggi pada reseptor androgen intraselular (AD)
memperantarai aksi androgen pada jaringan target. AR merupakan
bagian dari famili besar reseptor nukleus yang bekerja sebagai faktor
transkripsi ketika diaktivasi oleh ligand seperti semua jenis steroid,
hormon

tiroid,

retinoid

dan

tiotriglitazon.

Gambar

61.4

mengilustrasikan mode kerja dasar androgen pada sel target dan

memberi contoh dari aksi biologik yang dimediasi oleh androgen.
Deiferensiasi

kelamin

merupakan

salah

satu

efeknya,

dan

AR

diekspresikan semenjak awal pada jaringan fetus seperti pada duktus

Wolfii

dan

tuberkel

pertumbuhan

genital.

prostat

dan

Peristiwa

biologik

spermatogenesis

seperti

pada

paska

pada
lahir

merupakan AR-dependen (tergantung AR). Pada saat AR menjadi faktor

transkripsi, hanya sedikit yang diketahui tentang identitas gen-gen
responsif androgen daripada beberapa yang telah diidentifikasi di
prostat, seperti prostate-spesific antigen. Tampaknya beberapa contoh
interseksual

XY

dihubungkan

dengan

resistansi

androgen

tapi

kebanyakan normal AR yang ditemukan disebabkan oleh mutasi pada

ekspresi gen target androgen pada traktus reproduksi pria.

PENYEBAB AMBIGUITAS GENITALIA

Daftar penyebab yang mungkin pada perkembangan genital abnormal
pada saat lahir amat banyak. Tabel 61.1 menyajikan klasifikasi
sederhana

dengan

menggunakan

pendekatan

pragmatis

untuk

penyebabnya. Sejauh ini, penyebab tersering kasus interseksual bayi

baru

lahir

ialah

CAH

akibat

defisiensi

21-hidroxylase,

menimbulkan maskulinisasi pada fetus wanita bersangkutan.

yang

Wanita Maskulin
CAH memimpin dalam daftar penyebab wanita maskulin. CAH bukan
merupakan gangguan sebenarnya pada diferensiasi kelamin, karena
gonad dan duktus genital internal berkembang dengan normal tapi
tuberkel genital, lipatan-lipatan uretra dan pembengkakan labioskrotal
distimulasi oleh produksi androgenn berlebih dari kelennjar adrenal.
Defek yang paling umum ialah defisiensi 21 hidroxylase, yang
menyebabkan akumulasi 17-OH-progesteron yang berkerja sebagai
substrat untuk meningkatkan produksi androstenedion (gambar 61.5).
Androgen lemah ini dikonversikan di liver/hati menjadi androgen,
testosteron poten, dimana konsentrasinya pada serum fetus yang
mendertia Cah bisa melebihi kadar normal dewasa pria. Derajat
maskulinisasi bisa amat parah pada fetus wanita yang bersangkutan,
sehingga tampak sebagai pria normal pada saat lahir, tapi tidak
ditemukan gonad yang bisa dipalpasi pada kantung skrotum. Hal ini
perlu diwaspadai oleh klinisi. Karena sering bayi laki-laki baru lahir
yang tidak memiliki gonad yang bisa dipalpasi tidak ditindaklanjuti
(lihat nanti). Mayoritas bayi dengan defisiensi 21-hidroxylase juga
kekurangan garam, dan amat penting untuk memonitor elektrolit
serum dan urin selama minggu pertama kelahiran. Sekitar 5 % kasus
CAH

karena

defisiensi

11-hidroxylase.

Defek

ini

menyebabkan

androgen berlebih tapi tidak kekurangan garam, karena produksi

hormon deoksikortikosteron penahan-garam yang poten (gambar
61.5).

Tabel 61.1 Penyebab Ambiguitas Genitalia: klasifikasi fungsional

Tipe/ penyebab
Wanita maskulin
androgen

fetus,

Contoh ilustrasi
CAH,
defisiensi
androgen plasenta,

tumor

aromatase
ovarium

dan

maternal

adrenal

pria kurang-maskulin

Disgenesis gonad parsial (XY) dan

determinasi testis abnormal

campuran (XO/XY)

defek biosintesis androgen

Mutasi inaktivasi- reseptor LH

resistansi androgen

Defisiensi 17 -OH-dehidrogenase
Defisiensi 5- reduktase
Insensitivitas androgen
Variasi sindrom

true hermafrodit
tampak

jaringan

testikular

dan Kariotipe XX,XY, XX/XY

ovarium

Denys-Drash, Frasier, Smith-Lemli-

Sindrom

Opitz

CAH= kongenital adrenal hiperplasia, LH= hormon lutein

CAH adalah gangguan otosomal resesif. Genetik molekular dari
berbagai tipe telah dikarakterisasikan dengan baik. Hal ini mencakup
mutasi gen CYP21 yang berlokasi pada lengan p[endek kromosom 6.
Kesesuaian antara genotip dan fenotip amat dekat, jadi mungkin untuk
memprediksikan kecenderungan untuk salt-wasting (hilang-garam)
berbasis pada genotip. Dewasa ini, mungkin pula untuk mencegah
virilisasi genitalia eksternal pada wanita yang menderita dengan jalan
memberikan deksametason prenatal pada ibu. Amat jelas bahwa hal
ini ditawarkan hanya selama periode kedua atau akhir kehamilan pada
keluarga

yang

menderita

kelainan ini

dan

pengobatan

dimulai

sesegera mungkin setelah kehamilan dikonfirmasi. Pemberian lebih

awal amat perlu karena produksi steroid adrenal berlebihan cukup
nyata

pada

usia

gestasi

glukokortikoid

terpilih.

kecenderungan

untuk

minggu.

Deksametason
peroduksi

berat

Deksametason
tidak
berlebih

menjadi

menimbulkan
selama

masa

kehamilan. Sampel vilus korionik diambil sekitar minggu ke 10-12

untuk mengecek kariotipe dan genotip CYP21. Amat penting bahwa

indeks

kasus

dan

kariotipe

keluarga

sebelumnya.

Jika

kariotip

berdasarkan sampel vilus korionik ialah 46,XY, maka terapi dihentukan,

bahkan jika fetus pria menderita CAH, berdasarkan genotip CYP21,
karena genitalia eksternal akan normal. Terapi dilanjutkkan hanya pada
46,XX fetus. Wanita yang mengalami kelainan yang diterapi sejak dari
awal kehamilan akan dilahirkan dengan visual genital eksternal normal
dan

tidak

memerlukan

pembedahan.

Hasil

penelitian

terkini

mengindikasikan bahwa pertumbuhan dan perkembangan kan normal,

terlepas dari eksposur dosis tinggi glukokortikoid.
Terlepas dari CAH, virilisasi pada keturunan wanita mungkin bisa
disebabkan oleh berikut :

Tumor

sekresi

arhenoblastoma,

androgen
ti=umor

pada
sel

ibu,

hilar

dan

termasuk
tumor

luteoma,
Krukenberg

ovarium
Tumor adrenal maternal (langka)
Mutasi langka pada gen CYP21
Mutasi enzim sitokrom P450 oxidoreduktase

Seringkali pada situasi ini, fetus diproteksi dari kelebihan androgen

oleh enzim aromatase plasental yang efisien, yang mengkonversi
androgen ke esterogen. Bahkan pada ibu dengan CAH bisa memiliki
level testosteron tinggi tanpa memvirilisasi fetus perempuan.

Pria Kurang-Maskulin
Bayi interseksual XY merupakan hasil dari kemungkinan diagnostik
yang lebih banyak dari kasus wanita maskulin. Namun, penting untuk
mempertimbangkan

kemungkinan

dalam

konteks

defek

pada

pembentukan testis (beberapa bentuk dari disgenesis gonad), defek

pada produksi androgen dan defek pada aksi androgen itu. Pada kasus

disgenesis

gonad,

mendeskripsikan

sejumlah

kontrol

kasus

genetik

telah

terhadap

disebutkan

dengan

determinasi

gonad.

Disgenesis gonad parsial diketahui dari penampakan ambiguitas

genitalia pada bayi XY dengan bukti sisa-sisa Mullerian dan produksi
androgen yang tidak adekuat. Hal ini menandakan disfungsi sel Sertoli,
yang akan menyebabkan sintesis AMH yang tidak adekuat, dan
karenanya ada sisa-sisa Mullerian. bila disertai dengan meningkatnya
Follicle-stimulating hormone (FSH) maka semakin menunjang diagnosis
disgenesis gonad. Histologi menunjukkan perubahan gonad yang
konsisten dengan disgenesis, seperti tubula seminiferus yang kurang
berkembang dengan spasi intertubular yang lebar, sel-sel germinal
yang sedikit, sel-sel Sertoli infantile (tidak berkembang) dan stroma
pekat yang mengandung badan psamoma. Akan tetapi, bentuk
interseksual ini tidak dikategorikan adekuat dan sering berupa asumsi
yang dibuat setelah penyebab-penyebab lain disingkirkan.
Karakter yang lebih baik ialah disgenesis gonad campuran, yang
berhubungan dengan mosaik kromosom 45XO/46XY. Tipikalnya, ada
testis pada satu sisi dan lapisan gonad pada sisi kontralateral. Fenotip
yang dihasilkan memiliki banyak variasi dan bukan berupa fungsi dari
persentase sel-sel yang berhubungan pada baris XO, setidaknya pada
darah perifer dan fibroblas. Apa yang mungkin penting ialah proporsi
baris

sel-sel

45,XO

pada

gonad

yang

sedang

berkembang.

Kelihatannya, derjata maskulinisasi bergantung pada jumlah produksi

testosteron oleh sel-sel Leydig in utero. Endokrinolog anak dan ahli
bedah anak melihat populasi yang tidak simetris pada bayi Xo/XY yang
bermanifestasi sebagai interseksual, karena lebih dari 90% fetus yang
dideteksi prenatal mempunyai genitalia pria normal.
True hermaphroditism dapat dianggap sebagai defek pada formasi
gonad, dengan konfirmasi histologi pada testis dan ovarium pada
individu yang sama, menjadi kunci diagnosis kelainan ini. Prevalensi
tipe interseksual yang ini, terhitung pada sejumlah besar populasi

kasus interseksual yang dijumpai di Afrika Selatan dengan insiden

tertinggi pada populasi Bantu. Kariotipe yang paling umum ialah 46XX,
dengan mosaik XX/XY pada sepertiga kasus dan kariotipe 46XY kurang
dari 10% kasus. Gonad yang paling sering dijumpai ialah ovotestis. Pria
XX umumnya diasosiasikan dengan sindrom Klinefelter (kariotipe
47XXY). Akan tetapi, hipospadia jarang terjadi pada kedua kondisi itu.
Infertilitas tetap tidak berubah hingga dewasa.
Semua tahapan enzim yang ditunjukkan pada gambar 61.3 amat
penting pada biosintesis androgen, dan defisiensi akan menyebabkan
derajat

berlainan

pada

keadaaan

kurang

maskulin

(undermasculinization). Beberapa defek, seperti defisiensi protein

steroid adrenal receptor (StAR), dan defisiensi 3-hidroxysteroid
dehidrogenase, yang dibagi bersama pada kelenjar adrenal, akan
menyebabkan insufisiensi adrenal. Dua enzim itu unik untuk produksi
androgen, dan defisiensinya akan menyebabkan karakter sindrom
interseksual

XY.

Langkah

kedua

dari

belakang

pada

sintesis

testosteron, dimediasi oleh 17 hidroksisteroid dehidrogenase (17

HSD3) secara reversibel akan mengkonversi androstenedion ke
testoteron. Isoenzim tipe III mengkatalisis reaksi ini dan mutasi pada
gen

17

hidroksisteroid

dehidrogenase

(17

HSD3)

akan

menyebabkan keadaan kurang maskulin yang parah saaat lahir. Tapi,

kondisi ini bisa saja terabaikan, karena genitalianya tampak seperti
kelamin wanita normal. Akantetapi, pada saat pubertas, akan dijumpai
virilisasi yang bermakna pada anak yang dibesarkan sebagai wanita,
dengan suara yang semakin dalam, meningkatnya rambut dan otot,
dan klitoromegali (pembesaran klitoris). Sulit untuk menjelaskan
paradoks dari seks terbalik dobel/ganda ini, selain dari keterlibatan
produksi

testosteron

pada

jaringan

perifer

via

isoenzim

17

hidroksisteroid dehidrogenase yang bekerja pada saat pubertas.

Fenomena yang sama juga terjadi pada defisiensi enzim 5 reduktase, yang mengkonversi testosteron ke dehidrotestosteron.

Mutasi pada gen SRD5A2 telah dilaporkan pada populasi etnis

tersendiri, seperti di Republik Dominika. Dibesarkan sebagai wanita,
individu ini mengalami virilisasi secukupnya pada saat pubertas yang
kemudian akan berganti sebagai kelamin pria.
Prototip
androgen

defek

pada

komplit

aksi

(CAIS),

androgen

ialah

sebelumnya

sindrom

dikenal

insensitivitas

dengan

sindrom

feminisasi testikular (hughes dkk 2002). CAIS tidak sesulit gangguan

interseksual , karena genitalia eksternal masih wanita normal dan bayi
ditetapkan sebagai kelamin perempuan pada saat lahir. Presentasi
klinis pada bayi tampak dari tampilan pembengkakan inguinal karena
herniasi testis. Hernia bilateral inguinal lebih sedikit pada bayi
perempuan dibanding pada bayi laki-laki., dan masih diperdebatkan
apakah investigasi seperti kariotipe perlu dilakukan. Ada riwayat
keluarga

pada

saudara

perempuan

yang

lebih

tua

yang

juga

mengalami perbaikan hernia inguinal pada saat bayi, karena CAIS

merupakan gangguan resesif X-linked. Presentasi CAIS umumnya
terjadi nanti pada waktu remaja perempuan akan diinvestigasi untuk
amenorea primer. Perkembangan payudara tampak normal, karena
peningkatan androgen masih cukup dikonversi ke estrogen, yang juga
membentuk habitus badan wanita dewasa normal. Rambut pubis dan
ketiak bisa sedikit atau tidak ada sama sekali, dan tidak dijumpai
menstruasi, karena tidak ada ovarium dan uterus. Bentuk parsial dari
sindrom (partial androgen insensitivity syndrome, PAIS) bermanifestasi
sebagai derajat maskulinisasi yang berlainan seperti klitotomegali
terisolir,

atau

hipospadia

parah

dengan

mikropenis,

atau

perkembangan laki-laki normal dengan beberapa ginekomastia pada

saat remaja. Spektrum luas untuk fenotip yang konsisten dengan PAIS
menjadi penyebab terbanyak untuk kasus pria kurang maskulin.
Patofisiologi CAIS dan PAIS dijelaskan oleh disfungsi AR karena
spketrum mutasi pada gen AR (gambar 61.4). mayoritas pasien
dengan CAIS memiliki mutasi yang bisa teridentifikasi pada gen itu,

tapi tidak pada kasus PAIS. Sehingga disamping definisi ketat PAIS
didasarkan pada testis normal yang menghasilkan jumlah androgen
yang cukup sesuai usia, juga setelah sebab-sebab interseksual XY lain
telah disingkirkan. Alur aksi androgen lebih kompleks daripada
pengikatan androgen ke reseptornya saja, dan mutasi pada myriad
hitherto gen-gen yang tidak teridentifikasi bisa juga melatarbelakangi
fenotip PAIS ini.

Sindrom dan Lingkungan

Sejumlah pemberian nama sindrom yang terdiri dari anomali genital
seperti hipospadia dan mikropenis sebagi komponennya. Contohnya
sindrom

Smith-Lemli-Opitz,

metabolisme
sindrom

kolesterol.

Denys-Drash

yang

Varian

(anomali

disebabkan

pada

mutasi

genital,

oleh

defek

WT1

Tumor

pada

menimbulkan

Wilms,

nefropati

sklerosis mesangial difus) atau sindrom Frasier (disgenesis gonad yang

menyebabkan

seks

terbalik

XY

yang

hampir

sempurna,

suatu

predisposisi untuk gonadoblastoma dan nefropati yang ditandai oleh

glomerulosklerosis
gangguan

fokal

multisistem

segemental).
yang

terdiri

Sindrom
dari

ATRX

disgenesis

merupakan
gonad

XY,

thalasemia beta, retardasi mental dan anomali kongenital multipel.

Gen yang terinfeksi berada pada kromosom X yang terlibat pada
remodeling kromatin.
Hipospadia bukan merupakan gangguan interseksual per se (sendiri),
tapi juga sangat umum dan bila parah, bisa membentuk satu spektrum
kahir gangguan interseksual XY seperti PAIS. Studi epidemiologis telah
dilakukan untuk menentukan apakah ada asosiasi antara faktor
lingkungan

dengan

timbulnya

hipospadia.

Tentunya

lingkungan

intrauteri juga berperan sebagai penyebab hipospadia terisolir, melalui

hubungannya
Kelihatannya

dengan
bahwa

berat

lahir

mekanisme

rendah

apapun

untuk

yang

usia

berperan

gestasi.
dalam

retardasi pertumbuhan fetus

juga bermanifestasi untuk pencegahan

pertumbuhan optimal pada lipatan-lipatan uretra dan penutupan pelat

uretra itu. Ada beberapa bukti meningkatnya prevalensi gangguan
traktus reproduksi pria yang berasal pada kehidupan fetus (Asklund
dkk 2004). Hal ini amat persuasif untuk kanker testikular dan mungkin
diobservasi pada kasus penurunan jumlah sperma. Tren hipospadia
kurang pasti karena data epidemiologi yang belum lengkap, tapi ada
sugesti bahwa insiden defek lahir akan tetap meningkat. Hal ini
menekankan peran efek lingkungan, mungkin bekerja sama dengan
predisposisi genetik untuk hipospadia. Polimorfisme seperti yang
ditemukan pada gen AR untuk jumlah residu glutamin dihubungkan
dengan hipospadia. Penelitan pada hewan menunjukkan bahwa
paparan pada sejumlah substansi kimia yang diklasifikasi sebagai
disruptor/perusak endokrin, bisa mengganggu perkembangan traktus
reproduksi jantan dan menyebabkan anomali seperti hipospadia.
Substansi kimia ini termasuk pestisida, phthalates dan ingested-phytooestrogen pada makanan. Belum ada asosiasi yang jelas untuk faktorfaktor lingkungan pada manusia.

Pemeriksaaan Klinis dan Investigasi

Bayi baru lahir dengan masalah berikut perlu diinvestigasi dengan
referensi kemungkinan menderita gangguan perkembangan kelamin:

Ambiguitas genitalia
Hipospadia parah dengan atau tanpa testis yang tidak turun
(Undescended

testes),mikropenis,

scrotum;
Pria dengan testis yang tidak teraba
Wanita dengan inguinal hernia
Klitoromegali terisolir (ibu juga)
Fusi labia terisolir (lebih dari adhesi)
Sindrom anomali genital

skrotum

bifida/

Shawl

Telah diperkirakan bahwa anomali genital terjadi sekitar 1: 4500

kelahiran,
perempuan

dimana

deviasi

ideal

dari

anatomi

berdasarkan

pada

genital
satu

laki-laki
literatur

atau
yang

memperkirakan bahwa sebesar 2 persen dari lahir hidup (Blackless dkk

2000). Yang disebut dengan idealized bayi laki-laki baru lahir, ialah
memiiki panjang penis antara 2.5-4.5 cm, posisi meatus uretra yang
normal, testis turun sepenuhnya pada skrotum dan kariotip 46XY.
Untuk idealized bayi perempuan baru lahir, rentang ukuran klitoris
ialah 0.2 hingga 0.85cm, traktus reproduksi normal dan kariotipenya
46XX.

Deviasi

semacam

aneuploidi

kromosom

sex,

hipospadia

simpel/sederhana, dan undescended testis yang termasuk pada

definisi ini tidak berada dalam cakupan definisi luas interseksual. Detail
berikut perlu dipertimbangkan dalam pemeriksaan bayi baru lahir
dengan anomali genital:

Semua Riwayat keluarga yang relevan , terutama yang berkaitan

dengan fitur CAH

Ukuran Phalus dan bukti korda
Letak pembukaan uretra (apakah aliran urin telah diobservasi?)
Jumlah orifisium eksternal pada perineum
Perkembangan lipatan-lipatan labioskrotum, skrotum bifida, fusi

labia, rugosity kulit dan pigmentasinya,

Apakah gonad bisa dipalpasi, dan posisi mereka

Amat bermanfaat untuk memiliki sejumlah ide tentang derajat deviasi

dari anatomi genital normal. Sistem skor Prader bisa diaplikasikan pada
CAH, dengan jumlah skor 5 mengindikasikan bentuk virilisasi yang
paling parah pada genitalia eksternal wanita, dimana uretra melintasi
ujung klitoris yang membesar dan lipatan-lipatamn labioskrotal telah
bersatu sepenuhnya, seperti skrotum. Derajat kurang maskulinisasi
bisa di semi-kunatifikasi dengan menggunakan sistem skor tervalidasi
berdasarkan pada ada tidaknya mikropenis, posisi pembukaan uretra,

apakah ada skrotum bifida, dan posisi gonad. Upaya perlu dilakukan
untuk

mengukur

mengidentifikasi

pannjang

mikropenis

penis
sejati

yang

(true

terentang

micropenis).

untuk
Hal

ini

didefinisikan sebagai nilai lebih dari 2.5 standar deviasi (SD) dibawah
rata-rata umur. Pengukuran 2,5 cm atau kurang sering dipakai untuk
mendefinisikan mikropenis pada bayi baru lahir, tapi ini mungkin tidak
diperlukan

mengingat

variasi

ukuran

penis

pada

tiap

etnis.

Pemeriksaan fisik pada bayi hendaknya mencakup semua tanda yang

mengarah pada sindrom tertentu atau yang berhubungan dengan
insufisiensi adrenal.
Daftar investigasi yang relevan ditampilkan pada tabel 61.2. penyebab
tersering ambiguitas genitalia ialah CAH. Kariotipe 46XX dengan
peningkatan

serum

17-OH-progesteron

yang

bermakna

dan

uterus/serviks yang terlihat pada ultrasonografi akan menyokong

diagnosis ini. Jika hal diatas sudah jelas, maka langkah selanjutnya
hanya tinggal menentukan apakah bayi mengalami kekurangan garam
(salt-loser) atau tidak. Apakah CAH perlu disingkirkan pada kariotipe
46XX, dibanding gangguan yang jarang seperti defisiensi aromatase
dan

oxidoreduktase

mungkin

bisa

dipertimbangkan.

Ini

akan

membutuhkan analisis biokimia khusus dan skrining mutasi gen

spesifik yang tersedia pada unit-unit spesialis. Bayi Interseksual XY
biasanya memerlukan investigasi yang lebih mendetail, dan bahkan
setelah hal ini pun, penyebab definitif masih belum bisa diketahui.
Pusat pemeriksaan uatama ialah tes stimulasi HCG untuk memeriksa
produksi androgen oleh testis. Pengukuran androstenedion, testosteron
dan

dehidrotestosteron

akan

memberi

informasi

tentang

defek

biosintesis apapun. Nilai normal sesuai umur penting untuk beberapa

tipe resistansi androgen yang konsisten dengan PAIS. Tes HCG perlu
dilakukan selama bulan pertama kehidupan ketika aksis pituitari-gonad
telah aktif. Tes ini bernilai pula untuk mengindikasikan ada tidaknya
jaringan testis, walaupun pengukuran serum AMH juga bermanfaat

serupa. Studi pencitraan bermanfaat untuk menggambarkan anatomi

genitalia eksternal dan untuk mengetahui lokasi gonad yang tidak bisa
dipalpasi. Diperkukan pencitraan resonansi magnetik (MRI) untuk
menemukan gonad dan tentunya untuk keperluan laparoskopi. Hal itu
memungkinkan

untuk

melakukan

biosi

material

gonad

untuk

pemeriksaaan histologi dan imunohistokimia. Jika bedah rekonstruksi

dilakukan

untuk

memperoleh

perbaikan

biopsi

kulit

hipospadia,

genital

maka

seukuran

bermanfaat

kepala

peniti

untuk
untuk

menentukan garis sel pada studi pengikatan androgen begitu pula

untuk sumber asam deoksiribonukleat (DNA) dan asam ribonukleat
(RNA) pada analisis molekular.

Prinsip-prinsip Penanganan
Penanganan bayi baru lahir dengan ambiguitas genitalia memerlukan
keterampilan interdisipliner pada pusat-pusat spesialisasi, yang mana
harus menjadi tempat rujukan. Menegakkan diagnosis yang tepat
membutuhkan waktu, dan tentunya, tidak dapat dicapai sebelum
mengalokasikan penyebab untuk kategori genetik Interseksual ini.
Halangan semacam ini hendaknya tidak memperlambat pencapaian
keputusan awal untuk menetapkan kelamin. Perubahan pada fenotip
untuk sesuai dengan keputusan tidaklah begitu mendesak dan bisa
ditunda hingga keluarga telah memperoleh akses ke semua ahli
profesional untuk mengkonsultasikan kondisi ini.
Manajemen wanita maskulin seperti yang dicontohkan pada CAH,
diamana lagnsung mengarah ke penetapan kelamin, bahkan jika skor
Pradernya lima. Kesulitan utama timbul pada saat diagnosis luput pada
saat lahir, karena tampilan anak laki-laki baru lahir dan lebih ringan
pada saat masa bayi akhir atau kanak-kanak awal. Praktek dewasa ini
cenderung mengarah untuk penetapan jenis kelamin laki-laki, seperti
pada kasus efek kombinasi androgen prenatal dan atribut gender awal

pada

perkembangan

psikoseksual

lanjutan.

Aspek

medis

pada

penanganan CAH sering direvisi dan tidak dibahas pada bab ini. Aspek
bedah didiskusikan pada kahir bab. Penyebab non-CAH pada wanita
maskulin cukup jarang, tapi tetap penting untuk menginvestigasinya,
karena gangguan yang mempengaruhi ibu bisa diidentifikasi. Bisa saja
masalah terjadi berulang pada kehamilan berikutnya, bila demikian,
maka hal ini mengarah pada kemungkinan jelas dari penyebab yang
berhubungan dengan fungsi aromatase.
Pria

kurang

maskulin

penanganannya

lebih

kompleks

karena

membutuhkan pendekatan yang teratur pada upaya-upaya investigasi

untuk kemungkinan diagnostik. Hal tersebut memerlukan tes biokimia
dan molekular spesifik yang ada pada laboratorium tertentu saja.
Percobaan dengan terapi androgen bermanfaat untuk memperoleh
informasi tentang responsivitas androgen dan mungkin bisa digunakan
untuk menetapkan jenis kelamin. Regimen terapi tipikal meliputi injeksi
perbulan Sustanon 25 mg (campuran ester testosteron). Bahkan
dengan itu, ditemukan ada perubahan pada bayi XY disamping
tampilan mikropenis pada saat lahir (lihat dibawah). Keluarga perlu
dilibatkan secara penuh melalui diskusi terbuka, termasuk prospek
bahwa diagnosis yang pasti bisa saja tidak bisa diperoleh, yang bisa
menyebabkan

kemunduran

signifikan

pada

konseling

genetik

selanjutnya. Mereka harus mendapatkan manfaat dari konseling

reguler yang berlangsung, yang melibatkan perkembangan anak
sesuai usianya.

Pembedahan untuk Ambiguitas Genitalia dan Interseksual

Sejak edisi pertama buku pelajaran ini dipublikasikan pada tahun 1998,
telah ada dan sementara berlanjut, perdebatan mengenai penanganan

bedah pada populasi pasien ini. Asal perdebatan ini mencakup aspek
moral dan etika pada penetapan jenis kelamin, waktu pembedahan
dan teknik bedah untuk semua tipe kondisi interseksual. Satu kutub
pendapat menyarankan bahwa semua keputusan dan pembedahan
hendaknya ditunda hingga anak bersangkutan bisa diberikan informasi
sehubungan keadaan mereka (Diamond 1999). Sedangkan yang
menganut pikiran tradisional memperdebatkan bahwa aspek fisik dan
psikologis pada non-intervention ini belum diketahui, dan walaupun
mereka

menerima

penatalaksaan

yang

bahwa

perlu

sedang

untuk

berjalan,

memodifikasi
mereka

regimen

tetap

akan

mengadvokasi bedah korektif selama masa kanak-kanak. Dengan

bertambahnya perhatian pada isu ini, telah jelas bahwa kualitas follow
up jangka panjang tidak adekuat, dan sekarang jumlahnya semakin
bertambah
keluaran

pada literatur. Tampak bahwa hasil-hasil dalam hal

kosmetik,

anatomis,

fungsional

dan

psikologis

mengecewakan, dan optimisme yang diperlihatkan pada edisi pertama

buku ini keliru (Creighton dan Minto 2001; Minto dkk 2003). Rasional
dibelakang pembedahan awal adalah untuk menormalisasi genitalia,
tapi laporan terakhir menyarankan bahwa ide tersebut tidak cocok
dengan

persepsi

publik

pada

saat

diperiksa

melalui

kuesioner

terstruktur dan interview. Hal ini membuat semua bahkan pada ahli
bedah mumpuni untuk memikirkan kembali pendekatan mereka untuk
rekonstruksi bedah pada semua pasien dengan ambiguitas genitalia
dan interseksual. Pada bab ini, pendekatan yang dimodifikasi yang
akan dibahas. Akan tetapi, oleh karena tidak ada bukti berdasar pada
setiap keputusan, maka tidak diragukan lagi opini individu dan bias
akan tetap berlanjut. Karena bidang ini terus berubah dengan cepat,
maka penting bagi pembaca untuk menyadari bahwa apa yang tertulis
pada bagian ini bisa dengan cepat tidak relevan lagi.

Ada dua macam populsi pasien; mereka yang ditetapkan untuk jenis
kelamin wanita dan mereka yang ditetapkan sebagi jenis kelamin pria.
Prinsip-prinsip pembedahan berbeda pada kedua grup ini.

Pembedahan pada wanita

Pasien-pasien

ini

mencakup

undervirilized

males

overvirilized

(terutama

CAIH

female

dan

(CAH)

PAIH).

dan

Komponen

pembedahan meliputi hal-hal berikut ini:

GONADEKTOMI
Gonadektomi dipertimbangkan bila gonad tidak lagi sesuai dengan
umur atau memberi resiko degenerasi malignan. Tidak pernah ada
indikasi untuk mempertimbangkan gonadektomi pada CAH.
Grup pasien utama ialah mereka yang mengalami insensitivitas
androgen. Pada CAIS, ada absen komplet pada reseptor androgen, dan
pasien tidak akan terpengaruh oleh level testosteron normal yang
dihasilkan

testis

intra-abdominal.

Maka,

tidak

ada

urgensi/

kepentingan untuk mengeluarkan testis tersebut, dan ada manfaat

endokrin untuk tetap membiarkannya. Testosteron akan dimetabolisir
menjadi estrogen dan akan membantu perkembangan payudara dan
akan melindungi tuang dari onset awal osteoporosis, masalah yang
besar pada pasien CAIS. Testis tidak displastik dan oleh sebab itu
memiliki resiko sama untuk degenerasi malignan seperti pada testis
intra-abdominal

apa

pun

(kira-kira

1:40),

dimana

onset

malignan/keganasan terjadi pada masa remaja akhir atau pada dewasa

awal. Oleh karena itu, keputusan untuk gonadektomi bisa ditunda
dengan aman hingga remaja, ketika pasien bisa membuat keputusan
sendiri. Pada pasien dengan PAIS, beberapa reseptor androgen tampak
dan pasien akan berespon untuk menghasilkan testosteron pada

beberapa bulan pertama kehidupan. Umumnya disepakati bahwa

cerebral imprinting (penanaman serebral) berlangsung pada tahap ini,
jadi gonadektomi awal dipertimbangkan.
Ada pula kasus untuk pengeluaran awal gonad yang mengalami
displasia pada kondisi seperti disgenesis gonad total 46 XY (sindrom
Swyer), oleh karena beresiko amat tinggi untuk keganasan, seperti
juga untuk kasus gonadoblastoma pada bayi. Waktu untuk melakukan
goandektomi pada pasien dengan disgenesis gonad campuran sebagai
wanita hendaknya dilakukan sejak bayi, sedang pada pasien yang
dirujuk sebagai pria, waktu untuk operasi cukup sukar ditentukan (lihat
dibawah). Dewasa ini, pendekatan laparoskopik lebih disukai untuk
pengeluaran gonad intra-abdominal.

Reduksi Klitoris
Pada beberapa tahun terakhir, telah telah jelas bahwa hasil fungsional
reduksi klitoris dengan nerve-sparing tidak sebagus seperti yang
diharapkan.

Creightonn

dan

Minto

(2001)

menunjukkan

bahwa

matoritas perempuan yang mengikuti bedah klitoris mengalami

disfungsi

seksual,

dan

proporsi

signifikan

anorgasmia.

Sebagai

tambahan, survei mendetail pada wanita yang sudah mendapat

pengalaman seksual menunjukkan bahwa ukuran klitoris lebih besar
dari yang direncanakan oleh ahli bedah (yang diperkirakan normal).
Oleh karena itu, pendekatan yang lebih konservatif untuk reduksi
klitoris sedang ditekankan. Selama genitoplasti, mungkin untuk
menyembunyikan klitoris yang membesar dan menghindari keperluan
untuk reduksi klitoris formal, kecuali pada kasus yang amat parah.
Diterima bahwa ereksi yang tidak nyaman bisa terjadi dengan
rangsangan seksual pada kehidupan lanjut, tapi pasien bisa membuat
keputusan untuk reduksi klitoris ini. Pada kasus yang lebih parah,
ketika reduksi klitoris dibutuhkan, reseksi parsial (daripada total) pada

korpus

kavernosum

dengan

meninggalkan

berkas

neurovaskular

direkomendasikan. Jika glans perlu untuk direduksi ukurannya, maka

pinggirannya

dieksisi

dari

aspek

ventral

pada

midline

untuk

menyelamatkan saraf sebanyak mungkin.

Vaginoplasti
Pendekatan vaginoplasti pada sinus urogenital telah berubah selama
beberapa tahun terakhir. Jika konfluensi uretra dan vagina dalam
rentang 2.5cm dari perineum, maka pendekatan yang dipilih ialah
mobilisasi urogenital total (TUM). Pada TUM, semua sinus urogenital
dimobilisasi sejauh mungkin hingga ke leher kandung kemih; kemudian
akan ditarik kembali ke perineum dan sinus urogenital bisa dieksisi.,
meninggalkan uretra dan pembukaan vagina yang terpisah. Walaupun
hasil jangka panjang pendekatan ini belum ada, diharapkan akan
memberikan hasil yang superior dibanding pendekatan sebelumnya,
dimana tingkat revisi sebesar 80 persen bisa dicapai. Pada pasien
dengan konfluensi sinus urogenital diatas 2,5 cm dari perineum,
kombinasi TUM dan prosedur passerini-Galzel merupakan pendekatan
terbaik, tapi tetap ada perdebatan tentang waktu tindakan yang tepat,
karena keadaan yang ekstrim sejak bayi hingga remaja. Akan tetapi,
perlu diingat bahwa sinus urogenital persisten bisa menimbulkan
komplikasi seperti infeksi urin dan post-void inkontinensi urin, yang
membutuhkan pembedahan awal.
Pada kasus penetapan jenis kelamin ulang, kolovaginoplasty dilakukan
pada umur lebih awal, sebelumnya direkomendasikan, tapi hasil jangka
panjang malah mengecewakan. Sebuah laporan menjelaskan insiden
tinggi kolitis defungsional, yang membutuhkan eksisi vagina pada
sejumlah besar kasus. Oleh sebab itu, bedah vagina hendaknya
ditunda hingga remaja, ketika pasien bisa mengambil keputusan
mandiri. Pilihan yang tersedia meliputi dilatasi, prosedur Vechietti,

vaginoplasty flap kulit atau graft bebas, dan enterovaginoplasty

menggunakan usus kecil atau kolon sigmoid.
Feminizing Genitoplasty (genitoplasti feminisasi)
Tindakan ini mencakup reduksi dan separasi lipatan-lipatan labioskrotal
dan menggunakan kulit klitoris yang berlebih untuk membentuk labia
minora.

Pada

wanita

dengan

virilisasi

signifikan,

penulis

merekomendasikan bahwa semua pasien memiliki kemungkinan untuk

normalisasi genitalia eksternal dengan genitoplasty, menyembunyikan
klitoris dengan pembesaran sedang (reduksi klitoris direkomendasikan
hanya pada kasus yang paling parah) dan TUM pada kasus lowconfluence sinus urogenital. Bentuk vaginoplasty lain hendaknya
ditunda hingga remaja jika memungkinkan.

Pembedahan pada pria

Banyak pria kurang maskulin dengan disgenesis gonad campuran dan
hermafrodit

sejati

akan

ditetapkan

sebagai

pria.

Prinsip-prinsip

rekonstruksi bedah adalah sebagai berikut:

Mengeluarkan semua jaringan gonad yang tidak sesuai: pada kasus
hermafrodit sejati, penyelamatan jaringan testis perlu diupayakan
pada waktu jaringan ovarium dieksisi.
Mengeluarkan struktur-struktur duktus yang tidak sesuai: utrikulus
perlu di reseksi hanya sejauh yang bisa dicapai, karena masalah pada
sisa tunggul vagina bisa terjadi.
Koreksi hipospadia: terapi testosteron preopratif diperlukan.
Perdebatan masih berlanjut untuk manajemen disgenesis testis pada
pasien dengan disgenesis gonda campuran. Ada resiko sebesar 30%
untuk gonadoblastoma, tapi resiko ini akan lebih besar setelah masa
pubertas. Kebanyakan testis ini yang memproduksi level testosteron
yang

adekuat

yang

memunngkinkan

pubertas

spontan,

dan

kelihatannya, tidak pada tempatnya jika mengeluarkan testis tesebut.

Pasien bisa terus berada dibawah pengawasan klinis dan mengikuti

pubertas, dapat diberi informasi untuk memutuskan sendiri apakah
ingin melakukan gonadektomi. Untuk pasien dengan testis intraabdominal yang tidak bisa dibawa ke skrotum, maka pengeluaran awal
adalah yang terbaik, karena mereka beresiko tinggi untuk perubahan
keganasan dan fungsi endokrin biasanya terganggu.

Hasil jangka panjang

Hasil anatomis dan fungsional untuk pasien-pasien dengan kondisi ini
masih belum jelas. Akan tetapi, diharuskan bahwa follow up jangka
panjang harus diterapkan. Upaya-upaya ini akan menolong untuk
identifikasi keperluan untuk input psikologis profesional awal dan yang
sedang berlangsung. Faktanya, pasien mengidentifikasi sokongan
psikologis sebagai yang terbesar dan kebutuhan yang paling sering
tidak terpenuhi.

Skenario klinis
Pemeriksaan bayi baru lahir dengan berat 3240g menunjukkan
abnormalitas yang terbatas pada genitalia eksternal. Skrotum bifida
menunjukkan

tampilan

shawl

(selendang)

pada

transposisi

penoskrotal. Sakus sebelah kanan mengandung gonad yang bisa

dipalpasi

yang menandakan testis, tidak ada gonad yang bisa

dipalpasi di sisi kiri. Phallus pendek dengan korda yang parah, estimasi
panjang penis yang direntang ialah 1,9 cm. ada pembukaan perineum
tunggal.
Komentar: genitalia eksternal cukup rancu (ambiguitas). Tampaknya
gonad yang dipalpasi di sisi kanan kantung skrotum bisa testis atau
juga ovotestis. Bisa diasumsikan dengan basis pemeriksaan klinis
bahwa CAH bukan menjadi diagnosis banding pada kasus ini. Sejumlah

kemungkinan termasuk interseksual XY (disgenesis gonad parsial,

defek biosintesis androgen, PAIS), disgenesis gonda campuran dan
hermafrodit sejati. Perkembangan lebih lanjut bisa dicapai hanya
dengan melakukan investigasi yang bersesuaian.

Investigasi berikut inilah yang perlu dilakukan :

Kariotipe perifer
Ultrasonografi abdomen dan pelvis
Serum dasar LH dan FSH
Tes stimulasi HCG 3 hari: 1500 unit perhari, dengan koleksi
sample darah pre-HCG dan 24 jam setelah injeksi HCG terakhir.

Hasil ultrasonografi bisa tersedia secepatnya: dua ginjal berukuran

normal sesuai umur terlihat pada ultrasonografi. Ada sugesti struktur
Mullerian yang teridentifikasi pada ultrasonografi pelvis, tapi tidak ada
visual gonad. Ada gonad yang diperkirakan testis dikonfirmasikan pada
kantong skrotum kanan,tapi tidak ada gonad pada sisi kiri atau pada
kanal inguinal kiri.
Kariotipnya 45XO/46XX dengan 60 persen sel-sel membawa 45X (lebih
dari 100 mitosis yang diperiksa).
Pada usia 10 hari, serum basal Lh 3,4 U/L dan FSh 10,2 U/L. Pada usia
yang sama, serum basal testosteron meningkat dari 4,9 nmol/L ke 15,4
nmol/L. Pengukuran androstenedion dan dehidrotestosteron ditunda.
Komentar

hasil

kromosom

memungkinkan

untuk

menegakkan

diagnosis secepatnya untuk disgenesis gonad campuran pada anomali

genital ini. Penyebab pada banyak kasus ialah hilangnya kromosom Y
melalui non-disjunction setelah fertilisasi disomik normal. Serum FSH
basal sedikit meningkat, sesuai dengan bukti disgenesis gonad. Respon

testosteron yang memuaskan terhadap stimulasi HCG, menandakan

adanya sel-sel Leydig yang berfungsi aktif dan menjaga kemungkinan
bahwa gonad kanan memang testis. Hasil ultrasonografi mempunyai
nilai yang terbatas, terlepas dari informasi adanya lapisan gonad pada
abdomen yang berdektan bahwa hal itu bisa saja sisa-sisa uterus dan
tuba falopi. Tidak tampak adanya hubungan dengan anomali ginjal.
Penetapan kelamin ialah pria. Pada laparoskopi yang dilakukan
kemudian,

sisa-sisa

midline

uterus

teridentifikasi

pada

sisi

kiri

tumpukan jaringan fibrosis yang melekat pada tuba falopi. Benda itu
diangkat dan pemeriksaan histologi menunjukkan jaringan fibrosis
stromal tipe ovarium tanpa folikel dan konsisten dengan lapisa gonad.
Pada sisi kanan, vas deferens dan pembuluh darahnya diidentifikasi
saat memasuki kanal inguinal kanan. Tahap pertama perbaikan
hipospadia telah direncanakan pada saat bayi kira-kira berumur 15
bulan.
Komentar: penemuan laparotomi dan histologi menegaskan fitur tipikal
pada disgensis gonad campuran. Pada kasus ini, tampak testis normal
pada hemi-skrotum kanan, walaupun biopsi gonad ini akan dibutuhkan
pada tahap tertentu. Gonad kontralateral merupakan lapisan gonad
dan perlu untuk dikeluarkan karena resiko tinggi untuk keganasan
pada usia lanjut. Struktur Mullerian yang berdekatan menunjukkan
kurangnya aksi lokal AMH pada masa gestasi awal. Perbaikan
hipospadia

akan

dilakukan

bertahap

dan

memerlukan

terapi

testosteron preoperatif untuk membesarkan ukuran phalus. Gonad

kanan berada di skrotum, jadi mudah dipalpasi pada follow up jangka
panjang. Monitoring hal ini bisa dilengkapi dengan pemeriksaan
ultrasonografi serial dan serum penanda tumor. Biopsi testis bisa
direkomendasikan pada saat pubertas. Diperkirakan bahwa tandatanda fisik pubertas akan muncul secara spontan berdasarkan hasil tes
stimulasi HCG pada bayi, tapi tes ini mungkin akan diulangi sesaat
sebelum pubertas. Prospek untuk kesuburan tidak bisa diprediksi,

sebab, bahkan pada bayi XO/XY lahir sebagai laki-laki normal tapi bisa
berkembang

menjadi

disgenesis

testis

onset

lanjut,

menyebabkan kemandulan.

Tabel 61.2 pemeriksaan bayi dengan ambiguitas genitalia

yang

Genetik

FISH (X-sentromer dan probe SRY)

Kariotipe (resolusi tinggi, mitosis
berlebih
Penyimpanan DNA

Endokrin

17-OH-Progesteron,

11-

deoksikortisol (plus biokimia rutin,

simpan serum!)
renin, ACTH
24-jam

steroid

urin

(cek

proteinuria juga)
testosteron,

androstenedion,

dehidrotestosteron
LH,FSH, AMH, inhibin B
Tes
Pencitraan

stimulasi

HCG

(definisikan

dosis, waktu)
Ultrasonografi

Pelvis,

adrenal,

ginjal
Pembedahan

MRI
Cystourethroscopy, sinogram
Laparoskopi
Biopsi gonad
Biopsi

kulit

genital

(studi

AR,

ekstrak DNA dan RNA)

Keterangan : ACTH (hormon adrenokortikotropik), AMH(hormon antiMullerian), AR (reseptor Androgen), DNA (asam deoksiribonukleat),
FISH (fluoresensi hibridisasi in-situ), FSh (hormon stimulasi folikel), HCG
(gonadotropik korion manusia), LH (hormon lutein), MRI (pencitraan
resonansi magnetik), RNA (asam ribonukleat).

Gambar 61.1 Diagram persistiwa pada perkembangan fetus laki-laki

Keterangan : sertoli cell activity (aktivitas sel sertoli), Leydig cell
activity (aktivitas sel Leydig), Germ cell migration (migrasi sel-sel
germinal), Mullerian duct regression (regresi duktus Mullerian), Wolffian
duct differentiation (diferensiasi duktus Wolfii), male external genital
differentiation (diferensiasi genital eksternal pria), external genital
growth (pertumbuhan genitalia eksternal), testis descent (penurunan
testis). Gestation (gestasi dalam minggu).

Gambar 61.2 diagram yang menggambarkan peristiwa perkembangan

fetus wanita
Keterangan : male development (perkembangan laki-laki), female=
wanita,
somatic cells (sel-sel somatik), genital ridge (ridge genital), germ cells
(sel-sel

germinal),

Biopotential

gonad(gonad

(duktus), Descent (turun), regression (regresi).

bipotensial),

Ducts

Gambar 61.3 alur biosintesis androgen

5 RD( 5 alfa reduktase, Arom(aromatase), 17HSD (17 beta
hidroxysteroid dehidrogenase), LHR (reseptor hormon lutein ), P450OR( P450 oxidoreduktase, SCC( pemutusan rantai samping).

Gambar 61.4 efek biologis pada mutasi gen AR (reseptor androgen).

Keterangan

voice(suara),

beahviour

(pertumbuhan), Muscle(otot), bone (tulang).

(perilaku),

growth

Gambar 61.5 Diagram sintesis steroid pada bayi

ACTH (hormon adrenokortikotropin), DHT (dehidrotestosteron), HSD
(hidroksisteroid dehidrogenase), StAR (reseptor steroid adrenal).