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TOXICOLOGA (4)

Biotransformacin de txicos
Fases
Distribucin
Metabolismo
Excrecin

Dra. Janet Zegarra Lpez

TOXICOCINTICA

Fases
Distribucin
Metabolismo
Excrecin

Etapas de la accin txica


Absorcin:
es el ingreso de una sustancia a la
circulacin
atravesando
las
membranas
biolgicas.
el producto deber pasar las diferentes
barreras
(cutneas,
gastrointestinales,
alveolares y vasculares) por diferentes vas.
Toda absorcin biolgica de una sustancia
requiere de un paso a travs de una
membrana.

Etapas de la accin txica


Distribucin y Acumulacin: el txico
absorbido pasa al compartimento central
(sangre) y al compartimento perifrico
(tejidos de depsito).
Los factores que intervienen en la
distribucin y fijacin del txico son: el
coeficiente
de
liposolubilidad
o
de
hidrosolubilidad, la unin a protenas, la
reaccin qumica y el grado de ionizacin.

Etapas de la accin txica


Metabolismo
o
Biotransformacin:
tiene por objeto eliminar al txico o
convertirlos
en
sustancias
menos
dainas para el organismo.
Comprende dos fases:
Fase I: De oxidacin, reduccin e
hidrlisis.
Fase II: De conjugacin.

Etapas de la accin txica


Los sistemas de biotransformacin
ms importantes se encuentran en
las clulas del hgado y los de
menor importancia en el rin,
pulmn, intestino y cerebro.

Etapas de la accin txica


Eliminacin: vas de eliminacin:
Pulmn: anestsicos voltiles o gases
txicos: CO, CN-, H2S.

Etapas de la accin txica


Bilis: sustancias hidrosolubles. Para las
sustancias no polares existe una circulacin
entero-heptica, por la cual los txicos son
excretados en la bilis y absorbidos en el
intestino delgado (caso de la digoxina y
espirolactona).
Rin: Constituye la principal va de
eliminacin de txicos o de sus metabolitos.
Requieren que sean sustancias hidrosolubles.

Mecanismo ms eficaz de
defensa del organismo

Distribucin

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Entre los factores que influyen los efectos de un toxico esta la concentracin de
la sustancia activa en el receptor. Esto se explica por el modelo de dos
compartimientos:
Compartimiento Central.- Esta representado por la sangre y los rganos de
elevada perfusin (corazn, cerebro, rin).
Compartimiento Perifrico.- Constituido por tejidos de almacenamiento y
otros rganos.
Este proceso es un mecanismo de defensa porque permite degradar lentamente
al txico.
Propiedades de la distribucin: coeficiente de particin, unin a protenas,
reaccin qumica, grado de ionizacin.

DISTRIBUCIN
Una vez que el frmaco sufri los procesos de absorcin
ingresa a la sangre y el plasma sanguneo se liga a protenas
en parte y el resto circula en forma libre, la fraccin libre es la
farmacolgicamente activa y la que llega al sitio de accin
Protenas
Puentes de hidrgeno
Fuerzas de Van der Vaals

Distribucin

Distribucin
En sangre el txico puede encontrarse en dos formas:
Solo o libre
Unido a protenas plasmticas: albmina
Unin reversible

Txico
Txico-protena
libre
Con mercurio y arsnico la unin es irreversible

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Distribucin
Depsito
Libre

Respiratoria
Digestiva
Drmica

Blanco (target)

Unido

Libre

Unido

Sangre
T
Absorcin

Libre

Otros tejidos
T
Unido
(protenas)

Libre

Biotransformacin

Excrecin

Metabolitos

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Unido

Distribucin

Solo el txico libre es activo


La unin a protenas genera toxico inactivo debido al
tamao molecular, y depende de:
Grado de afinidad
Competencia
Cantidad de protena presente
Concentracin de txico libre

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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA


DISTRIBUCIN INICIAL
Propiedades fisicoqumicas de la
sustancia (liposolubilidad, etc.)
Flujo de la sangre a los diversos
rganos
Concentracin relativa en sangre

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA


DISTRIBUCIN FINAL

Tasa de penetracin de la sustancia,


a travs de las membranas
Sitios de fijacin disponibles (en
el plasma y tejidos) y afinidad por
los mismos

Distribucin
Factores

Flujo sanguneo

Permeabilidad de las membranas al txico

Coeficiente de lipo/hidrosolubilidad

Afinidad a protenas plasmticas

Fijacin selectiva por afinidad qumica

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Distribucin

Otros factores
Tipo de intoxicacin: La fijacin de los txicos no es igual
en una intoxicacin aguda o crnica.
Plomo:
intoxicacin aguda se fija en hgado y rin,
intoxicacin crnica se fija fundamentalmente en la mdula sea y faneras

Benceno:
intoxicacin aguda se fija preferentemente en el SNC (origina una
depresin),
intoxicacin crnica se fija fundamentalmente a nivel de la mdula sea.

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Distribucin
1.
2.
3.
4.

FACILIDAD DE ABSORCION.
VELOCIDAD DEL FLUJO SANGUINEO.
COEFICIENTE DE SOLUBILIDAD SANGRE.
DISPONIBILIDAD DE TRANSPORTES
ADECUADOS.
5. EQUILIBRIO.
6. VIA EXPOSICION.
7. AFINIDAD

Distribucin-Acumulacin

Afinidad de protenas en tejidos y rganos

Coeficiente de lipo/hidrosolubilidad

Afinidad qumica selectiva

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Acumulacin

Mercurio y metil mercurio: SNC.


Mercurio Hg++ : rin.
DDT: Tejido Adiposo,
Solventes e Hidrocarburos halogenados: SNC y tejido adiposo
Plomo : huesos y dientes al igual que el calcio
Arsnico: Uas y pelo
Metales: Huesos

Los depsitos son mecanismos de defensa,


pero son una reserva potencial de txico
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FIJACIN A PROTENAS PLASMTICAS

Fraccin ms importante es la albmina


(tamao mayor y su superficie
relativamente grande), quien fija tanto
aniones como cationes.
La fijacin es funcin de la concentracin
de la sustancia y puede ser reversible o
irreversible, dependiendo de la
intensidad de fijacin del enlace
fisicoqumico,

FIJACIN A PROTENAS PLASMTICAS

Existe un equilibrio entre el txico en su


forma libre y ligado.
La fraccin libre es la activa
La fraccin ligada a las protenas se
comporta como un depsito inerte.

METABOLISMO

METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION
Los frmacos para ser eliminados del organismo
deben ser transformados en compuestos ms
polares e hidrosolubles, facilitndose su
eliminacin por los riones, bilis o pulmones.

Al conjunto de caminos metablicos por medio


de los cuales los tejidos incrementan la polaridad
de un txico se le denomina

biotransformacin
Podemos decir que la biotransformacin de un
txico consiste fundamentalmente en convertir
un xenobitico no polar en un compuesto soluble
en agua.
Este es el mecanismo ms comn que usan los
organismos para eliminar los txicos
ambientales.

BIOTRANSFORMACIN

Implican la incorporacin
de grupos funcionales reactivos
como son:
OH-, NH+2, COOH-,
COO=, epxido, SH-, etc.

Biotransformacin
QUE HACE QUE UN TOXICO
SEA MAS O MENOS TOXICO
POR EXPOSICION A LA
ACTIVIDAD ENZIMATICA DEL
ORGANISMO.
HIGADO
Y
RIONES.

La principal biotransformacin de
drogas ocurre en el hgado, aunque los
pulmones, riones, suprarrenales y piel
pueden biotransformar algunas drogas.
Las reacciones de metabolizacin
pueden ser reacciones no sintticas o
de Fase I y reacciones sintticas, de
conjugacin o de Fase II.

Biotransformacin

FASE I
Oxidacin
Reduccin
Hidrlisis
FASE II
Sulfoconjugacin
Metilacin
Acetilacin
Conjugacin con
Glycina
Conjugacin con
Glutatin

Biotransformacin

Sustancias hidroflicas o solubles son


fcilmente
eliminadas
por
el
organismo, por va urinaria
Los xenobiticos liposolubles son
eliminados por vas pulmonar o biliar y
frecuentemente por va urinaria.

Biotransformacin

Modificacin de las estructuras de las moleculas.


Transformacin
de sustancias liposolubles a
hidrosolubles mediante reacciones enzimticas
Generacin de metabolitos, activos o no
Proceso de detoxificacin
Enzimas presentes en diferentes rganos
Hgado>> rin > pulmn intestino
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Biotransformacin
Hay dos tipos de metabolismo:
Detoxificacin : un xenobitico se transforma en una
especie qumica menos txica. Este es un
mecanismo natural de defensa del organismo.
Bioactivacin: un xenobitico puede convertirse en
una forma ms reactiva o txica.

Ej: metanol

formaldehdo

cido frmico
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Biotransformacin
Proceso bifsico:
Fase I: Introduccin o exposicin de grupos
polares
Fase II: Reacciones de conjugacin. Se combina
el txico o los metabolitos de la Fase I con
sustancias endgenas de bajo peso molecular
Resultado: Molcula hidrosoluble y eliminable
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FASES DE LA BIOTRANSFORMACIN
Los xenobiticos se biotransforman
en 2 fases:
Fase I, o presinttica:
Comprende reacciones de oxidacin,
reduccin e hidrlisis

Fase II, o sinttica:


Comprende reacciones de conjugacin.

Reacciones no sintticas o de Fase I:


como la oxidacin reduccin, hidrlisis e
hidroxilacin.
Los procesos de oxidacin y reduccin
dependen del sistema enzimtico del
citocromo P450 y de la NADPHreductasa, presentes en la membrana del
retculo endoplsmico del hepatocito y
tracto gastro intestinal.

Citocromo P-450
Formados por dos protenas diferentes:
- Reductasa
- Hemoprotena con actividad de oxigenasa.
La oxigenasa es una protena, que en estado
reducido presenta un pico de absorcin a 450
nm. ( lo que da el nombre a esta familia de
enzimas).

Citocromo P-450 Act. Cataltica


El mecanismo de la reaccin de la oxidacin del xenobitico
catalizada por citocromo P-450, en trminos generales es como
sigue:
(A) el xenobitico entra a su sitio activo que se encuentra
en la oxigenasa,
(B) la reductasa transfiere un electrn al hierro hemnico
reducindolo del nivel (III) a (II),
(C) la reduccin abre el sitio activo del O2,
(D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al xenobitico que
est en la superficie de la enzima transfirindole uno de
los tomos de oxgeno.

Reacciones sintticas o de Fase II:


Tambin se llaman de conjugacin
producen casi invariablemente un
metabolito inactivo estas reacciones
tambin estn catalizadas por enzimas
microsomales hepticas que se
encuentran el retculo endoplsmico liso.

DETOXICACION
1. OXIDACION.
2. REDUCCION.
3. SINTESIS.
4. ELIMINACION

OXIDACIN
ES LA GANANCIA DE
OXGENO O LA PRDIDA DE
UN HIDRGENO POR
ACCIN DE LAS OXIDASAS
O2

2 O.

REDUCCIN
ES LA PERDIDA DE OXIGENO O LA
GANANCIA DE UN HIDROGENO
POR
ACCION
DE
LAS
HIDROGENASAS

H2O

2 H+ + O

SNTESIS

ES LA CONJUGACION DE UN
TOXICO
CON
OTRAS
SUSTANCIAS DEL ORGANISMO.

Biotransformacin Fase I
Dos sistemas de enzimas:
- Amino-oxigenasas (oxidan aminas y
compuestos
sulfurados)
- Citocromos P-450.
Ambos sistemas se encuentran localizados en el
retculo endoplsmico de las clulas

Reacciones Comunes de Oxidacin en la Fase I

Hidroxilacin del Naftaleno a travs de la formacin de epxidos

Hidroxilacin Microsomal de Piridina y Quinoleina

Desulfuracin Oxidativa del Paratin

Si la concentracin de oxgeno en la clula es muy


baja, entonces la reaccin catalizada por el
Citocromo P-450 es una reduccin en la que el
NADPH acta como donante de iones hidruro.

Reacciones de reduccin del sistema microsomal con participacin de


Citocromo P-450

Hidrlisis de epxidos por accin de epoxido-hidratasas

CONSECUENCIAS DE LA
BIOTRANSFORMACIN

Metanol

cido frmico

Parathin

Paraoxn

Anilina

Fenilhidroxilamina

Biotransformacin
Factores que influyen:
Relacionados con el txico:

Liposolubilidad
Unin a protenas
Dosis
Va de ingreso
Va de eliminacin

Individuales

Raza
Edad
Gnero
Polimorfismos genticos
Estado nutricional
Presencia de enfermedades
Calidad de la dieta

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Efectos Txicos

Alteracin de la composicin o fluidez de las membranas


Generacin de hipoxia
Reemplazo de tipos celulares, como en las fibrosis
Dao a un sistema enzimtico
Disrupcin de la sntesis de protenas
Formacin de sustancias qumicas reactivas dentro de la
clula
Dao al material gentico
Modificacin de alguna funcin bioqumica esencial
Interfiriendo con la nutricin
Alterando un mecanismo fisiolgico
Alteraciones a nivel material gentico
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Excrecin de la sustancia en su forma


original o como metabolitos, por diferentes
vas: orina, bilis, heces, aire expirado y
en menor grado por la leche, sudor, saliva
y las secreciones del TGI.

ELIMINACIN

Excrecin renal:
Los riones son la ruta ms importante para la
excrecin
Factores que influyen en la excrecin renal de
txicos:
filtracin glomerular
flujo plasmtico
renal
pH de la orina

pKa del agente qumico


reabsorcin tubular

Los tres mecanismos de excrecin


renal son:
Filtracin glomerular
Transporte o difusin tubular pasiva
Transporte tubular activo

Excrecin
Los txicos o sus productos de biotransformacin son
eliminados por diferentes vas:

Excrecin renal: orina


Excrecin biliar: heces
Excrecin pulmonar: aire exhalado
va principal para sustancias voltiles
Sudor, saliva, faneras (uas, pelos), lgrimas, leche
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Excrecin Renal
El rin es el rgano principal
Resultado de tres procesos:
Filtracin
Reabsorcin
Secrecin
Algunos metales pueden acumularse y causar dao renal:
cadmio, mercurio, plomo

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Excrecin

Excrecin biliar: es la fuente de contribucin


ms importante de excrecin fecal.
Bilis

materia fecal

Alimentos gTGIgsangreghgado
Circulacin general

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Eliminacin
Va renal
Filtracin glomerular
Secrecin tubular
Reabsorcin tubular
Va biliar
PM mayor de 500 umas
Ionizacin
Va pulmonar
Volatilidad

ELIMINACIN
1.
2.
3.
4.
5.
6.

RENAL.
DIGESTIVA.
RESPIRATORIA.
DRMICA.
LCTEA.
TRANSPLACENTARIA.

EXCRECIN RENAL

Las drogas son eliminadas


del organismo en forma
inalterada (molculas de la
fraccin libre) o como
metabolitos activos o
inactivos. El rin es el
principal rgano excretor de
frmacos.

Vias de eliminacion
Las vas de eliminacin ms importante:
VIA URINARIA mediante los riones.
Los xenobiticos que han sido excretados
tambin pueden ser reabsorbidos, as
pueden demorar su eliminacin y por
ende aumentar su toxicidad sobre el
organismo.
Ocurre con aquellos que son liposolubles,
no polares o no disociados.

Vias de eliminacin
Est
ago
m

Otra va importante es la eliminacin


de xenobiticos por el TRACTO
GASTROINTESTINAL Y BILIAR.
Las sustancias toxicas pueden ser
Esfago abandonadas por el hgado en dos
formas:
Va sinusoide para luego ingresar a la
sangre y ser excretadas por los
riones.

Intestino grueso

Va biliar para ser trasportada al


duodeno y excretadas por las heces.

Vias de eliminacin
La VIA AEREA es la principal va de eliminacin
para sustancias de alta volatilidad, estos se
eliminan por medios de los pulmones.
Sustancias de eliminacin pulmonar:

Sustancia

% de eliminacin pulmonar

Tetraclorotano

98

Eter

90

Benceno

40

Tolueno

18

Acetona

Anilina

Vas de eliminacin
Factores para la eliminacin de las sustancias
toxicas:
Propiedades fsica-qumica del toxico (peso molecular,
polaridad etc)
Distribucin de los diferentes compartimientos de
organismo:
Depende de factores tales como la afinidad del toxico
por
glbulos rojos, protenas, tejidos grasos.
Tasa de biotransformacin en metabolitos hidrosolubles.
Condicin y funcionamiento del rgano excretor.

TOXICODINAMIA
ES LA INTERACCIN DEL
TOXN CON EL RECEPTOR
EN EL RGANO O TEJIDO
BLANDO

TOXICODINAMIA
1. LESION DE LA
ARQUITECTURA CELULAR.
2. ALTERACION DE LA
FUNCION CELULAR.

TOXICODINAMIA
1. Membrana celular.

LESIN DE LA
ARQUITECTURA
CELULAR.

2. Destruccin celular:
necrosis, causticacin.
3. Lesin de algunas
estructuras:
mitocondrias,
ribosomas etc.

TOXICODINAMIA
1. Permeabilidad de la
membrana celular.

LESIN DE
LA FUNCIN
CELULAR.

2. Actividad enzimtica.
orgnicos, metlicos
3. Reproduccin celular

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