Enfermedad de Alzheimer

I. Introduccin:
La demencia se define como el deterioro adquirido en las capacidades cognitivas que
entorpece la realizacin satisfactoria de actividades de la vida diaria. [1] El Alzheimer es
una demencia progresiva que tiene el dficit de memoria como uno de sus sntomas ms
tempranos y pronunciados. Por lo general, el paciente empeora progresivamente,
mostrando problemas perceptivos, del lenguaje y emocionales a medida que la
enfermedad va avanzando. [2] La enfermedad de Alzheimer se ha convertido en un
problema social muy grave para millones de familias y para los sistemas nacionales de
salud de todo el mundo. Es una causa importante de muerte en los pases desarrollados,
por detrs de las enfermedades cardiovasculares y el cncer. Sin embargo, lo que hace
que esta demencia tenga un impacto tan fuerte en el sistema sanitario y en el conjunto
de la sociedad es, sin duda alguna, su carcter irreversible, la falta de un tratamiento
curativo y la carga que representa para las familias de los afectados. [3] La enfermedad
suele tener una duracin media aproximada de 10-12 aos, aunque ello puede variar
mucho de un paciente a otro. [2]
La enfermedad de Alzheimer (EA) est considerada como la principal causa de demencia
y sta, es la cuarta causa de muerte en pases desarrollados. [4] Se define como un
padecimiento neurodegenerativo del sistema nervioso central y se caracteriza por un
deterioro progresivo de las funciones cerebrales superiores. Una consciencia notable del
impacto social de la EA durante la ltima dcada ha llevado a grandes esfuerzos en la
investigacin con el fin de determinar la etiopatogenia, diagnstico y tratamiento de
esta enfermedad. Sin embargo, la causa de la EA no ha sido an clarificada. [4]
La demencia es un sndrome clnico, lo que implica que no existe una nica explicacin
nosolgica del mismo. La mayora de los casos de EA son espordicos, y un 5% tiene un
patrn de herencia dominante (enfermedad de Alzheimer familiar: EAF). [4]
Todos aquellos casos de edad avanzada (por encima de los 65 aos) con demencia se
engloban dentro de lo que se conoce como Demencia senil tipo Alzheimer (DSTA), ya

que el sustrato morfolgico puede ser diferente. De todas maneras, se acepta como
definicin dos grupos de EA segn la edad de inicio del cuadro clnico:
Forma presenil o temprana (EA de inicio precoz): generalmente con agregacin
familiar; comienza antes de los 65 aos de edad y constituye el 5 al 10% de todos los
casos.
Forma senil o tarda (EA de inicio tardo): aparece despus de los 65 aos de edad;
en su mayor parte espordica, y representa entre el 90 y 95% de todos los casos.
Se discute si la EA de inicio precoz o la de inicio tardo se deben considerar como la
misma enfermedad, aunque morfolgicamente no presentan diferencias En las formas
familiares se han identificado diferentes genes cuyas mutaciones conducen a la
acumulacin del pptido -amiloide (A) involucrado en la fisiopatogenia de la
enfermedad. Los genes descritos hasta el momento asociados como factor causal de la
EAF son:
Gen de la protena precursora amiloide (PPA), localizado en el cromosoma 21.
Gen de la presenilina 1 (PS1), localizado en el cromosoma 14.
Gen de la presenilina 2 (PS2), localizado en el cromosoma 1. [4]
Por otro lado, se ha descrito que el alelo 4 de la apolipoprotena E (ApoE), localizado en
el cromosoma 19, es un potente factor de susceptibilidad para el desarrollo de la
enfermedad de Alzheimer en la forma espordica. El incremento de la poblacin de edad
avanzada en los ltimos aos y el probable incremento en el futuro han hecho que
aumente, y aumentar, la incidencia de demencia en este grupo poblacional. La
ausencia de marcadores biolgicos especficos para determinar los tipos de demencia
hace que el diagnstico neuropatolgico despus de la muerte sea crucial para
determinar el diagnstico definitivo de un paciente que padece un sndrome
neurolgico de demencia. [4]

II. Epidemiologa:
El Mal de Alzheimer es la demencia ms frecuente en la poblacin anciana,
representando un 50 al 60 % de las demencias. Se calcula que en el mundo hay 22
millones de personas que la sufren y que en tres dcadas habr el doble. Segn la
Asociacin de Alzheimer Internacional, la enfermedad puede comenzar a una edad tan
temprana como los 50 aos, no tiene cura conocida an. [5]
En EE.UU., entre el 1 y el 6% de las personas mayores de 65 aos padecen la
enfermedad. El 10% de personas mayores de 70 aos y 20 a 40% de quienes tienen ms
de 85 aos tienen amnesia clnicamente identificable. [1]
La posibilidad de cada individuo de padecer de Alzheimer aumenta con la edad. [6]
Como consecuencia de la transicin demogrfica en Latinoamrica (LA), el nmero total
de individuos mayores de 60 aos de edad en el 2000 fue de 41.3 millones y se ha
estimado un promedio de 57 millones para el ao 2025. Por otro lado, los bajos niveles
socio-econmicos y educativos, son los ingredientes adicionales para permitir el
incremento de la prevalencia de condiciones mdicas crnicas, incluida la demencia. Por
estas razones, la demencia empieza a ser considerada un problema de salud pblica en
LA. Recin hace 2 aos, a partir de las publicaciones de Llibre, Kalaria y Nitrini entre otros
colaboradores, se ha establecido que la prevalencia de demencia y las enfermedades
causantes por esta, en LA son similares a las publicadas en las regiones desarrolladas.
As dos revisiones sistemticas de estudios de incidencia de demencia realizados desde
1994 hasta el 2000, demostraron tasas de prevalencia que fluctan de 4.2% en Canad,
hasta 14.5% en Espaa; mientras que muchos estudios de pases europeos, Japn y de
USA, indican que las tasas de prevalencia reportadas van de 5.5% a 9.0% para individuos
mayores de 65 aos de edad. El anlisis de 8 estudios de cohorte basados en poblacin
realizados en LA (Brasil, Cuba, Chile, Per y Venezuela), demostr que la prevalencia
general de demencia en el adulto mayor es similar y en algunos casos, superior, a la
prevalencia reportada por muchos estudios y meta-anlisis de pases desarrollados. La
tasa de prevalencia global de dichos estudios latinoamericanos es de 7.1%. Si bien es
cierto, existe una considerable diferencia entre la prevalencia de demencia, que van del
2% en un estudio brasileo a 13% en el estudio venezolano, esta misma fluctuacin se
observa en los estudios realizados en pases europeos; diferencias que pueden ser
atribuidas a los diferentes criterios utilizados para el diagnstico de demencia; debemos

resaltar el hecho que por lo menos tres estudios latinoamericanos usaron las mismas
pruebas de tamizaje para el diagnstico de demencia, y el estudio de Libre y otros
colaboradores utiliza una entrevista estructurada uniforme. [7-12]
En trminos de gnero, los estudios de LA muestran tasas superiores para ambos
gneros en el grupo de edad de 65 a 69 aos, y para mujeres en el grupo de edad de 70
a 74 aos, comparado con los datos de los estudios europeos. Considerando gnero
como un posible factor de riesgo para demencia, los estudios de LA mostraron tasas
ligeramente superiores para el grupo femenino comparados con el grupo masculino en
todos los grupos de edad. Hallazgos similares fueron reportados en los datos del anlisis
de estudios europeos, y en el anlisis de datos de estudios realizados en LA, India y
China. Llama la atencin la elevada prevalencia de demencia reportada en individuos
relativamente jvenes. La prevalencia en el grupo de edad de 65 a 69 aos fue
significativamente ms alta que la observada en pases desarrollados. De otro lado, la
prevalencia en individuos muy mayores mostr una menor tasa que la encontrada en
pases europeos. Varias razones pueden contribuir a la mayor prevalencia de demencia
en individuos relativamente jvenes en pases en desarrollo, siendo las dos razones
principales: el acceso limitado a servicios de cuidados primarios, y los bajos niveles de
educacin. La falta de cuidados primarios de salud puede predisponer a los individuos a
presentar demencia causada por enfermedades controlables o curables, como
hipertensin arterial o sfilis. Bajos niveles de educacin, particularmente iletrados, ha
sido consistentemente asociado con elevadas tasas de demencia, y en ese sentido, se
puede argumentar que bajos niveles de educacin estn asociados con manifestaciones
tempranas de declinacin cognitiva, mientras que individuos con mayores niveles de
educacin suelen tener una elevada reserva cognitiva retrasando la emergencia de los
signos clnicos de demencia. En el Cercado de Lima, sobre 1532 individuos evaluados,
encontramos 105 casos de demencia, lo que corresponde a una prevalencia de 6,85%,
siendo la enfermedad de Alzheimer el diagnstico ms frecuente (56,2%); dicha prevalencia se increment con la edad y tuvo predominio en el sexo femenino. El anlisis
de regresin logstica mostr que la edad, gnero (en este caso femenino) y el bajo nivel
educativo se encontraban correlacionados con la prevalencia alta de demencia. [13,14]

III. Etiopatogenia
La etiologa de la enfermedad es desconocida. En funcin de la edad de aparicin de los
sntomas se clasifica en: [8]

Enfermedad de Alzheimer de inicio precoz, si comienza antes de los 65 aos.

Enfermedad de Alzheimer de inicio tardo, si comienza despus de los 65 aos.

A su vez estas dos formas se clasifican en dos subtipos:

Familiar, si hay historia familiar.

Espordica, si no hay antecedentes familiares.

Tiene carcter hereditario con una transmisin autosmica dominante. Los estudios
iniciales de ligamiento gentico demostraron que el gen de la enfermedad de Alzheimer
se localiza en el brazo largo del cromosoma 21. Este hecho reviste enorme inters
porque desde hace aos se saba que los pacientes con trisoma 21 (sndrome de Down)
desarrollan con gran frecuencia el cuadro de la enfermedad, y porque el gen de la
protena precursora de amiloide (PPA) cerebral se localiza tambin en el cromosoma 21.
Se han descrito mutaciones puntuales de la PPA en varias familias con enfermedad de
Alzheimer.
En la mayora de las familias con la forma presenil, hay un ligamiento a los marcadores
del brazo largo del cromosoma 14. En estas la edad de inicio de los sntomas se sita en
la quinta dcada de la vida, mientras que en aquellas con una mutacin de la PPA el
inicio ocurre en la sexta dcada. La mutacin en el cromosoma 14q parece originar un
fenotipo ms grave que el causado por la mutacin de la PPA.
La demostracin de mutaciones puntuales en la PPA y de otros defectos genticos en la
regulacin de esta protena refuerzan la hiptesis patognica segn la cual la anomala
cerebral se debe al depsito de amiloide que ejercera su neurotoxicidad por una doble
va: originando degeneracin neuronal (toxicidad directa) o modificando la homeostasia
del calcio neuronal a travs del metabolismo del cido glutmico (toxicidad indirecta).
Los factores de riesgo para esta enfermedad pueden ser, entre otros: [13,14]

Presin arterial alta por mucho tiempo.

Antecedentes de traumatismo craneal.

Niveles altos de homocistena

Pertenecer al gnero femenino; debido a que las mujeres generalmente viven

ms que los hombres, tienen mayor probabilidad de desarrollar esta
enfermedad.

Que exista un historial mdico de demencia o de sndrome de Down en la familia.

A pesar de que no sabemos qu inicia el proceso de la enfermedad de Alzheimer,

sabemos que el dao al cerebro empieza de 10 a 20 aos antes de que algn problema
sea evidente. Los ovillos empiezan a desarrollarse en la parte profunda del cerebro, en
una zona llamada corteza entorinal, y las placas se forman en otras zonas. A medida que
se van formando ms y ms placas y ovillos en zonas particulares del cerebro, las
neuronas sanas empiezan a funcionar con menos eficacia. Luego pierden su habilidad
de funcionar y comunicarse entre s, y finalmente mueren. Este proceso se propaga al
hipocampo, esencial en la formacin de recuerdos. A medida que aumenta la muerte de
las neuronas, las regiones afectadas del cerebro empiezan a encogerse. Cuando se
acerca la fase final de la enfermedad, los daos se han extendido ampliamente y los
tejidos del cerebro se han encogido considerablemente. Uno de los neurotransmisores
involucrados en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer es la acetilcolina, se
produce una disminucin de su actividad. [12]
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la prdida de neuronas y sinapsis en
la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta prdida resulta en
una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo una degeneracin en el lbulo
temporal y parietal y partes de la corteza frontal y la circunvolucin cingulada. [11]
Neuropatologa: Las placas son depsitos densos, insolubles, de la protena betaamiloide y de material celular que se localizan fuera y alrededor de las neuronas. Estas
continan creciendo hasta formar fibras entretejidas dentro de la clula nerviosa, los
llamados ovillos. Es probable que muchos individuos, en su vejez, desarrollen estas
placas y ovillos como parte del proceso normal de envejecimiento, sin embargo, los
pacientes con Alzheimer tienen un mayor nmero en lugares especficos del cerebro
como el lbulo temporal. [10]

Bioqumica: La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una enfermedad que

desdobla protenas o proteopata, debido a la acumulacin de protenas A y tau,
anormalmente dobladas, en el cerebro. Las placas neurticas estn constituidas por
pequeos pptidos de 39 a 43 aminocidos de longitud, llamados beta-amiloides
(abreviados A-beta o A). El beta-amiloide es un fragmento que proviene de una
protena de mayor tamao conocida como Protena Precursora de Amiloide (APP, por
sus siglas en ingls). Esta protena es indispensable para el crecimiento de las neuronas,
para su supervivencia y su reparacin luego del dao. En la enfermedad de Alzheimer,
un proceso an desconocido es el responsable de que la APP sea dividida en varios
fragmentos de menor tamao por enzimas que catalizan un proceso de protelisis. Uno
de estos fragmentos es la fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y deposita fuera de
las neuronas en formaciones microscpicamente densas (placas seniles). [9]
La enfermedad de Alzheimer se considera tambin una tauopata, debido a la
agregacin anormal de la protena tau. Las neuronas sanas estn compuestas por
citoesqueleto, una estructura intracelular de soporte, parcialmente hechas de
microtbulos. Estos microtbulos actan como rieles que guan los nutrientes y otras
molculas desde el cuerpo hasta los extremos de los axones y viceversa. Cada protena
tau estabiliza los microtbulos cuando es fosforilado y por esa asociacin se le denomina
protena asociada al microtbulo. En el alzhimer, la tau procede por cambios qumicos
que resultan en su hiperfosforilacin, se une con otras hebras tau creando ovillos de
neurofibrillas y, de esta manera, desintegra el sistema de transporte de la neurona. [8]
Patologa: No se ha explicado por completo cmo la produccin y agregacin de los
pptidos A juegan un rol en el Alzheimer. La frmula tradicional de la hiptesis amiloide
apunta a la acumulacin de los pptidos A como el evento principal que conlleva la
degeneracin neuronal. La acumulacin de las fibras amiloides, que parece ser la forma
anmala de la protena responsable de la perturbacin de la homeostasis del ion calcio
intracelular, induce la muerte celular programada, llamada apoptosis. Se sabe tambin,
que la A se acumula selectivamente en las mitocondrias de las clulas cerebrales
afectadas en el Alzheimer y que es capaz de inhibir ciertas funciones enzimticas, as
como alterar la utilizacin de la glucosa por las neuronas. [7]

Varios mecanismos inflamatorios y la intervencin de las citoquinas pueden tambin

jugar un papel en la patologa de la enfermedad de Alzheimer. La inflamacin es el
marcador general de dao en los tejidos en cualquier enfermedad y puede ser
secundario al dao producido por el alzhimer, o bien, la expresin de una respuesta
inmunolgica. [6]

IV. Anatoma patolgica

Hay una estrecha correlacin entre el grado de demencia y la densidad de placas seniles
y de neuronas con degeneracin neurofibrilar. El tejido cerebral muestra "nudos
neurofibrilares" (fragmentos enrollados de protena dentro de las neuronas que las
obstruyen), "placas neurticas" (aglomeraciones anormales de clulas nerviosas muertas
y que estn muriendo, otras clulas cerebrales y protena) y "placas seniles" (reas
donde se han acumulado productos de neuronas muertas alrededor de protenas).
Aunque estos cambios ocurren en cierto grado en todos los cerebros con la edad, se
presentan mucho ms en los de las personas con enfermedad de Alzheimer. [5]
Patologa macroscpica: Las alteraciones estn tipificadas por atrofia generalmente
simtrica y difusa de los giros cerebrales, que se evidencia en la disminucin del espesor
de las circunvoluciones, aumento en la profundidad de los surcos, dilatacin del sistema
ventricular y disminucin del peso y volumen cerebral (existe una correlacin negativa
entre el peso del encfalo y el tiempo de evolucin de la enfermedad). La atrofia
levemente asimtrica es menos frecuente. La atrofia afecta a los lbulos temporales
(ms frecuentemente), frontales, parietales u occipitales. El patrn de atrofia ms
comn es el difuso, seguido por una combinacin de atrofia frontotemporal, frontal o
temporal aisladas, y en menor proporcin puede haber un compromiso parietooccipital. Secciones a travs de los hemisferios cerebrales revelan un adelgazamiento de
la lmina cortical y dilatacin simtrica del sistema ventricular (hidrocfalo ex-vacuo).
Los ganglios basales, diencfalo, mesencfalo y el tronco cerebral no muestran
anormalidades notables. El cerebelo no muestra lesiones francas. [4]
Patologa microscpica: La patologa microscpica incluye placas seniles (PS) difusas y
clsicas, ovillos neurofibrilares (DNF), hilos del neurpilo (HN), prdida neuronal y de
sinapsis (degeneracin neuronal), depsitos de amiloide en el cerebro y vasos

sanguneos cerebrales y menngeos, degeneracin grnulo-vacuolar en las clulas

piramidales del hipocampo, presencia de cuerpos de Hirano, gliosis reactiva, aumento
de las clulas de la microgla, alteraciones pseudo-espongiformes.
El hipocampo, el subiculum, la amgdala y las reas de asociacin neocorticales
muestran las alteraciones ms graves. El hipocampo y la corteza del lbulo temporal
estn casi siempre afectados y muestran un patrn topogrfico del progreso que fue
utilizado para definir varias etapas histopatolgicas tempranas y tardas de la EA. El
ncleo basal de Meynert (rea innominata) revela una predileccin por la prdida
neuronal, formacin de ovillos (degeneracin neurofibrilar) y ausencia de placas seniles
caractersticas. Algunos estudios revelan que la progresin el deterioro cognitivo en la
EA se deben principalmente a la prdida de sinapsis, no encontrndose relacin entre el
nmero de placas seniles y el deterioro cognitivo. [3]
Placas seniles (PSs)
Las placas son lesiones del neurpilo (entindase por neurpilo todo aquello que no es
cuerpo celular ni vaso sanguneo) de estructura esferoide con un dimetro aproximado
de 20 - 100 m de dimetro. Adems de la protena -amiloide, se han detectado
muchas sustancias en PSs, incluyendo amiloide srico P as como varias protenas de
fase aguda, factores de complemento, proteoglicanes, apolipoprotena 4, citoquinas y
una protena no caracterizada llamada NAC (componente no amiloide) que deriva de la
sinucleina.
Se han descrito varios subtipos de placa en funcin del contenido relativo de amiloide,
neuritas distrficas, clulas gliales o la presencia de capilar central:

Placas seniles difusas: Se la llama difusa por su apariencia poco demarcada.

Estn formadas por una delicada red de finas fibrillas de filamentos de amiloide,
sin neuritas degeneradas ni zona central de amiloide condensado.

Placas seniles primitivas: Estn compuestas por depsitos extracelulares de A

no fibrilar o escasamente fibrilar que la hace insoluble. Tienen una distribucin
ms extensa de lo que se haba apreciado inicialmente con tinciones
convencionales de amiloide o de plata y son el subtipo ms frecuente de placa.

Este tipo de deposicin temprana de A se da en ancianos sin clnica de EA y en

pacientes con sndrome de Down. Las placas comienzan a aparecer en un
neurpilo aparentemente normal y preceden el desarrollo de otros
componentes de placa, tales como neuritas distrficas o clulas gliales reactivas.
Por estos motivos, las placas primitivas representan los cambios morfolgicos
ms tempranos en la secuencia patognica de la EA. [2]

Placas seniles clsicas (neurticas): Estn presentes en los estadios ms

avanzados de la enfermedad. Es un foco complejo de degeneracin del neurpilo
que contiene una regin central de amiloide rodeada por astrocitos reactivos,
microgla y neuritas distrficas que corresponden a dendritas y axones
degenerados. [1]

Placas quemadas: Representan el estado terminal de la evolucin de una placa

particular en a que ha desaparecido el componente celular (no contienen
neuritas anmalas asociadas). Slo contienen una zona central de amiloide
condensado.

Las PSs tanto clsicas como difusas y primitivas son ms abundantes en la corteza,
hipocampo y tlamo. En la corteza las placas se distribuyen ms densamente en la base
de los giros. En el cerebelo hay placas difusas y clsicas en todas las capas corticales. [5]
Casi un tercio de los pacientes de edad avanzada (>74 aos de edad) muestran
formacin extensa de placas con muy poca degeneracin neurofibrilar (DNF). A estos
casos se los ha denominado EA placa predominante. Se ha postulado que esta
variante representa un estadio en la enfermedad o alternativamente, que son ejemplos
de una variante de la enfermedad que se conoce como enfermedad de cuerpos de Lewy
difusos, una forma de demencia que puede iniciarse con trastornos motores como los
de la enfermedad de Parkinson (EP), acompaados o seguidos de demencia o
inversamente. La disponibilidad de anticuerpos monoclonales que reconocen regiones
especficas de la A demonstraron que los depsitos de amiloide en EA son idnticos a
los que se producen en ancianos normales y pacientes con el sndrome de Down.
Adems estos depsitos no estn limitados al cerebro humano y pueden producirse en
otros mamferos de edad avanzada y primates. Las PSs suelen ser ms abundantes que
los ovillos neurofibrilares (ONs), y ms especficas de la EA, al contrario de las lesiones

neurofibrilares, que parecen ser ms el resultado de la muerte neuronal que una lesin
primitiva de la clula. No obstante no se conoce bien la relacin entre las PSs y la DNF.
En el sndrome de Down primero aparecen depsitos difusos de Ab, a continuacin las
PSs y, por ltimo, la DNF; mientras que en la EA el orden temporal acerca de cmo ocurre
la degeneracin permanece todava sin dilucidar. El examen con mtodos combinados
ha puesto de manifiesto que no existen neuritas distrficas aisladas; por el contrario,
stas siempre estn asociadas a depsitos focales de amiloide. Estos datos sugieren un
papel primario del amiloide en la gnesis de las PSs. La formacin y reclutamiento de
neuritas distrficas alrededor de depsitos de amiloide es un fenmeno tardo. [1]
Degeneracin neurofibrilar (DNF)
La DNF est constituida por filamentos helicoidales dobles (FHD), los cuales estn
compuestos fundamentalmente por la protena tau y neurofilamentos anormalmente
fosforilados que corresponden a protenas que forman parte del citoesqueleto neuronal
normal. En el proceso de fosforilacin anormal de la protena tau y su consiguiente
transformacin en FHD intervienen dos enzimas (hiperactivacin de una quinasa e
hipoactivacin de una fosforilasa). La protena tau hiperfosforilada conduce a un
ensamblaje y desensamblaje alterado de los microtbulos, y tambin contribuye a una
incorporacin adicional de tau normal en filamentos anormales. La glicosilacin no
enzimtica es otra va que puede aumentar la fosforilacin de tau anormal y la
estabilizacin de filamentos ensamblados de forma anormal. Esta va parece contribuir
de forma importante a la insolubilidad de la DNF. La formacin de FHD genera como
consecuencia una despolimerizacin de microtbulos, lo cual da lugar a una alteracin
del transporte axonal, y consecuentemente a una disfuncin y degeneracin axonal. Los
acmulos de FHD bloquean el transporte de organelas y protenas en el citoplasma
neuronal, en los axones y dendritas, y la degeneracin y muerte neuronal da lugar a una
liberacin de protena tau a nivel extracelular y aparicin en el lquido cefalorraqudeo.
Los ONs consisten pues en inclusiones filamentosas formadas dentro del citoplasma de
las neuronas. Aunque las clulas piramidales son las que estn principalmente
implicadas, otros tipos de neuronas tambin pueden estar afectadas. Las reas
predilectas de formacin de DNF son el hipocampo, ncleo de Meynert, corteza cerebral
y amgdala. Sin embargo, se puede encontrar DNF en otras regiones corticales y

subcorticales, tales como la formacin reticular, ncleos del rafe, mesencfalo, locus
coeruleus y ncleos pnticos. El ON puede asumir una forma de llama o globoide, y
cuando se muere la neurona afectada, se transforma en una estructura eosinfila
amorfa conocida como ovillo fantasma . Ovillos intracelulares y extracelulares son
fcilmente visualizados por varias tinciones histoqumicas para amiloide o por
impregnacin argntica. La microscopa electrnica revela filamentos rectos y torcidos
como los constituyentes ms abundantes de la DNF. Tambin un menor grado de
estructuras membranosas y granulares contribuyen a su composicin heterognea. Los
filamentos helicoidales apareados, son el elemento estructural distintivo de la DNF. Las
DNFs son relativamente insolubles. Muestran inmunoreactividad con anticuerpos
policlonales y monoclonales dirigidos contra neurofilamentos y varios componentes de
microtbulos. La DNF no es especfica de la EA, sino que tambin se halla en el
hipocampo

de

personas

de

edad

avanzada

en

numerosos

trastornos

neurodegenerativos como parkinsonismo postenceflico, encefalitis de cuerpos de

inclusin, demencia pugilstica, parlisis supranuclear progresiva (PSA), esclerosis lateral
amiotrfica demencia de Guam, Hallevorden-Spatz y en Nieman-Pick tipo C. Como estos
trastornos no demuestran deposicin amiloide, se ha propuesto que la DNF es una
respuesta neuronal algo estereotpica al estrs neuronal. La produccin y acumulacin
de protenas anormales como las observadas en la DNF en la EA induce la va de
degradacin mediada por ubiquitina. La ubiquitina es una protena de choque trmico
de 8,6 KD, implicada en la degradacin no lisosomal de protenas anormales y otros
mecanismos intracelulares proteolticos. Cruz Snchez y cols, demostraron que la
ubiquitina se asocia de forma covalente con material neurofibrilar insoluble de la DNF
en la EA. Adems, existen diferencias topogrficas en la distribucin de la DNF en las
diferentes poblaciones neuronales (incluidas las neuronas corticales) en la PSP y en la
EA, y se ha demostrado que se dan diferentes mecanismos fisio y etiopatognicos en la
produccin de DNF en la EA y en la PSP. Estudios inmunohistolgicos demostraron
determinantes antignicos diferentes en la DNF en la PSP y en la EA, basndose en la
expresin de ubiquitina. La DNF cortical en la EA reflej positividad con el antiserum
anti-ubiquitina, mientras que la DNF en PSP fue negativa. La ubiquitina tiene un papel
en la deposicin de amiloide en el cerebro, causando una deposicin acelerada. La cosecrecin de fragmentos peptdicos con ubiquitina debe ser considerado como un factor

patognico potencial en la formacin de amiloide. Cruz Snchez y cols, propusieron un

posible papel para la ubiquitina en el proceso de deposicin de amiloide en la angiopata
cerebral (AC). En la AC pura debe haber un proceso patolgico primario que induce a
la produccin de ubiquitina, lo que debe conducir a la deposicin de amiloide. [7]
Demencia senil DNF predominante
Existe un subgrupo pequeo de pacientes afectados con demencia (aproximadamente
un 5%), o sin ella, los cuales exhiben alteraciones neuropatolgicas caracterizadas por
un nmero importante de ONs en el hipocampo, pero sin PSs. Estos pacientes se
clasifican como estadios lmbicos avanzados en el sistema Braak & Braak, pero no
cumplen con los requisitos para el diagnstico de EA segn el CERAD (Consortium to
Establish a Registry for Alzheimer's Disease, Consorcio para el Establecimiento de un
Registro de la Enfermedad de Alzheimer).
La relacin con la EA y la clasificacin nosolgica de esta variante no est resuelta an.
La demencia DNF predominante afecta preferentemente a individuos de edad muy
avanzada (>80 aos) y tiene preferencia por las mujeres. Los casos tpicos tienen
afectacin severa del hipocampo, amgdala, ncleo de Meynert y relativamente pocas
alteraciones del neocrtex. La variante de la demencia con numerosos ONs debe
distinguirse de otras condiciones con predominio de DNF. Estas incluyen la demencia
fronto-temporal y las llamadas tauopatas sistmicas mltiples asociadas al
cromosoma 17. Estas ltimas se distinguen por una distribucin de lesiones DNF e
inclusiones gliales detectadas con inmunomarcacin para tau con predominio frontotemporal y subcortical. [5]
Placas y DNF sin demencia
La reserva aparentemente grande del cerebro puede tolerar varios grados de
formacin de DNF o PSs con un compromiso funcional mnimo o indetectable.
Ocasionalmente, individuos en la octava y novena dcadas de vida sin demencia
muestran densidades de DNF y placas similares a las diagnosticadas en la EA. Estas
lesiones pueden haberse desarrollado a lo largo de periodos extensos, y los daos lentos
habran sido compensados por la plasticidad neuronal. [6]

Cambios en el Neurpilo
Los hilos del neurpilo (HNs) son estructuras filamentosas dispersas en el neurpilo, y
ocurren independientemente de las PSs y DNF, aunque tienden a ser numerosas cuando
hay presencia de ovillos. Los HNs se desarrollan en las regiones alocorticales e
isocorticales con una distribucin y densidad variables en las diferentes reas y capas
corticales, siendo la lmina C cortical la ms severamente afectada. Se ha sugerido que
la acumulacin de HNs en reas corticales que contienen placas, depende de la cantidad
de amiloide adems de la DNF. Sin embargo, otros investigadores no han encontrado
ninguna relacin entre los HNs y las placas de amiloide. Los hilos neurofibrilares
argiroflicos estn prcticamente siempre presentes en la EA, y muestran propiedades
inmunoqumicas y ultraestructurales idnticas a la DNF y procesos neurticos distrficos.
Estudios ultraestructurales de HNs han demostrado que stos se componen de
filamentos helicoidales apareados y filamentos rectos. Los HNs exhiben tincin positiva
para anticuerpos anti-tau, anti-ubiquitina y neurofilamentos fosforilados. [12]
Angiopata amiloide
En la mayora de casos de EA, los depsitos de amiloide se encuentran tambin en los
vasos sanguneos. La deposicin de amiloide empieza en las capas externas musculares
de arterias pequeas y grandes. Fragmentos de PPA se depositan en la base de las
membranas astrocticas, miocticas y pericticas para formar fibrilas de amiloide tpicas.
Esta tendencia de amiloide a precipitar en la base de las membranas es caracterstica de
todas las amiloidosis humanas. El grado de angiopata amiloide no se correlaciona ni con
el grado de placas y ovillos, ni con el grado de deterioro cognitivo. [4]
Degeneracin granulo-vacuolar (DGV)
En la EA existe un hallazgo constante, pero no especfico, caracterizado por la presencia
de DGV en las clulas piramidales del hipocampo. Este cambio puede observarse
fcilmente en preparaciones teidas con hematoxilina-eosina y tambin con
impregnacin argntica.
La mayora de grnulos localizados centralmente son inmunoreactivos para ubiquitina.
DGV se encuentra, fundamentalmente, en el sector C1 del hipocampo y en el subiculum,

pero tambin puede hallarse en C2 y en la corteza entorrinal. Ocasionalmente, la

degeneracin neurofibrilar (DNF) y la degeneracin granulovacuolar (DGV) ocurren en
la misma clula. [8]
Prdida neuronal
La prdida neuronal afecta particularmente a las capas superficiales de la corteza, y
represenneuronal. Las neuronas que sobreviven exhiben un nucleolo pequeo anormal
y reduccin del RNA citoplasmtico.
Estudios comparativos de cromatina muestran descenso en la cantidad de eucromatina
con un incremento correspondiente de heterocromatina en neuronas y clulas gliales.
Esto puede ser interpretado como una consecuencia de la reduccin en la capacidad
transcripcional. [5]
Neurotransmisores
En el campo de los neurotransmisores, la caracterstica ms marcada es el descenso en
la actividad colinrgica. La reduccin en acetilcolintransferasa es el doble de la prdida
neuronal esperada en la corteza. Las terminales colinrgicas presinpticas estn
particularmente afectadas. Tambin estn afectadas las neuronas de proyeccin que
producen transmisores monoamina, y neuronas corticales que producen glutamato,
GABA, somatostatina, neuropptido Y, factor liberador de corticotropina, sustancia P, y
otros neuromoduladores. Existe una reduccin en la actividad de neurotransmisor en
los sistemas serotoninrgico, noradrenrgico y dopaminrgico.
No hay una correlacin entre el grado de demencia y las anormalidades del sistema
transmisor monoaminrgico. Tambin se ha hallado reducciones en receptores
muscarnicos en el hipocampo y receptores de GABA en el ncleo caudal. [5]
Cuerpos de Hirano
Se encuentran fundamentalmente en el sector CA del hipocampo de un cerebro normal.
En la EA son desplazados, frecuentemente, desde el estrato lacunar (su posicin usual)
hacia el estrato piramidal. Estos cuerpos contienen eptopos relacionados con
microfilamentos, neurofilamentos y microtbulos. [4]

Activacin microglial
Uno de los procesos que contribuyen a exagerar la lesin neurodegenerativa es la
reactividad microglial. Las clulas gliales regulan la actividad nerviosa ya que intervienen
en fenmenos de plasticidad neuronal, supervivencia de las neuronas, nutricin
neuronal, regulacin del crecimiento, detoxificacin y regulacin homeosttica.
Cuando el tejido nervioso sufre un dao, las clulas microgliales tienen la capacidad de
actuar rpidamente y de manera heterognea. Una vez activada, la microgla sufre
cambios morfolgicos, sobreexpresa diferentes receptores y es capaz de migrar,
proliferar y transformarse en formas especficas de microgla reactiva.
La reactividad de la microgla, mediante la fagocitosis y la secrecin de elevados niveles
de citocinas, proteasas y otros factores, puede cumplir una funcin destructiva o bien
puede desempear una funcin beneficiosa. La deposicin de la protena -amiloide
induce una respuesta inflamatoria local. Tambin induce la activacin de la microgla,
mediante dos receptores microgliales: el receptor RAGE (Advanced Glycation Endproducts Receptor) y el receptor SR (Scavenger Receptor). La microgla activada por los
efectos del pptido -amiloide experimenta una serie de cambios morfolgicos
asociados a un incremento de su metabolismo, expresin de novo de ciertas molculas
y sobreexpresin de otras ya presentes en la microgla inactiva. Esta actividad se ve
asociada directamente al proceso lesivo neuronal por ser una gran fuente de radicales
libres de oxgeno, contribuyendo a exagerar el estrs oxidativo y sus efectos
neurodegenerativos.
La forma reactiva de la microgla es un estado muy complejo que incluye fagocitosis y
tambin sntesis y expresin de diferentes molculas involucradas en el control de la
inflamacin local y en la modulacin de la respuesta inmunolgica. La fagocitosis est
protagonizada por macrfagos, que invaden el rea lesionada para eliminar remanentes
celulares. El origen de estos macrfagos puede derivar de la microgla residente o de la
infiltracin de monocitos exgenos sanguneos.
Estos ltimos invaden el tejido nervioso, atrados por factores quimiotcticos, como la
trombospondina y las b-quimiocinas, secretados por la microgla reactiva. La reaccin

inflamatoria protagonizada por la activacin de la microgla viene asociada a una

activacin y proliferacin de los macrfagos cerebrales. [6]
Activacin macrofgica
Dado que la EA est ntimamente asociada a la activacin de macrfagos cerebrales
residentes, se han evaluado los niveles de activacin macrofgica en sangre perifrica
de enfermos de Alzheimer y el grado de apoptosis linfoctica. Se ha encontrado una
correlacin entre los fenmenos de activacin macrofgica y apoptosis linfocitaria
existente dependiendo del grado de la severidad clnica de la enfermedad. Se concluye
entonces que el fenmeno de activacin macrofgica perifrica y apoptosis es un
fenmeno paralelo al proceso cerebral inflamatorio en los enfermos de Alzheimer. [7]

V. Alteraciones Genticas
Aunque el factor de riesgo ms importante relacionado con la EA es el envejecimiento,
el segundo factor de riesgo es la historia familiar de enfermedad. Aproximadamente el
40% de los individuos afectos presenta historia familiar de EA, y los estudios
epidemiolgicos sealan que el riesgo de padecer EA en un individuo con un familiar de
primer grado afecto es de dos a tres veces superior al de la poblacin general. Asimismo,
estudios llevados a cabo con gemelos indican que la concordancia de enfermedad en
gemelos monocigticos (comparten el 100% de su genoma) es del 40-50%, mientras que
en los dicigticos (comparten el 50% del genoma) baja al 10-50%. Por ltimo, los anlisis
de heredabilidad en la EA, es decir, la proporcin de la variacin fenotpica atribuible a
factores genticos, muestran que sta estara en el rango del 60-80%. En conclusin, no
hay duda sobre la existencia de factores genticos de riesgo para la EA, los cuales son
responsables no slo de formas genticamente puras de la EA (ver ms adelante), sino
tambin de aquellas formas espordicas, tardas, de la enfermedad.
Una de las maneras en las que se puede dividir la EA es atendiendo a su edad de inicio:
anterior a los 60 aos (formas tempranas) o posterior a la sptima dcada (formas
tardas). Aunque minoritarias, el estudio gentico de las formas tempranas (representan
tan slo el 1-6% de los enfermos) ha sido de inestimable valor para establecer alguna de
las causas biolgicas asociadas a la EA, y gran parte de la investigacin neurobiolgica
de la EA se basa en estos hallazgos. [15]

Formas tempranas de EA
Aproximadamente en el 60% de las formas tempranas de EA existe una historia familiar
de enfermedad, y en el 13% la agregacin familiar sigue un patrn de herencia de tipo
autosmico dominante (la mitad de la descendencia tiene la enfermedad). El estudio de
estas familias ha dado lugar al descubrimiento de tres genes causales: el gen que codifica
para la protena precursora del pptido -amiloide (APP), el gen de la presenilina 1
(PSEN1) y el gen de la presenilina 2 (PSEN2) (Tabla I).

Gen APP
En el ao 1987, el estudio gentico de familias con segregacin autosmica dominante
de la enfermedad permiti el primer ligamiento gentico en el brazo largo del
cromosoma 21. El hecho de que en la misma regin cromosmica se localizara el gen
que codifica la protena mayoritariamente presente en las placas seniles de cerebros
enfermos (el pptido -amiloide) dio lugar al descubrimiento, en 1991, de las primeras
mutaciones en APP, las cuales se relacionaban inequvocamente con la EA familiar.
Hasta el momento se han descrito 30 mutaciones en 83 familias, lo que representa el
10% de estas formas genticas tempranas de EA. Cabe remarcar que estas mutaciones
se encuentran ubicadas en regiones crticas para el procesamiento fisiolgico de la
protena precursora del amiloide y, por consiguiente, alteraciones dentro de estos
dominios afectarn significativamente el metabolismo normal de APP.

La protena APP es una glucoprotena transmembrana de tipo I formada por 770

aminocidos, que es procesada por distintas proteasas (llamadas , y secretasas).
El corte de APP por la -secretasa (entre los aminocidos 687 y 688, correspondientes a
los residuos 16 y 17 del pptido A) provoca la liberacin del extremo extracelular, el
cual es soluble y se llama sAPP, dejando un fragmento menor anclado en la membrana
(C83). Este fragmento es procesado por la -secretasa (entre los aminocidos 712, 714
o 715, correspondientes a los residuos 40, 42 o 43 del pptido A). A esta va se la llama
no amioloidognica, porque conlleva la formacin de pptidos que no se agregan y, por
consiguiente, no son patolgicos.
Por otro lado, existe una va menos comn, donde participan la -secretasa y la secretasa. La -secretasa corta la protena en los residuos 671 y 672, liberando un
fragmento soluble llamado sAPP. En la membrana permanece anclado un fragmento
de protena (C99) que procesa la -secretasa, cortando por los mismos residuos 712, 714
o 715, y generando as tres posibles pptidos, mayoritariamente de 40 aminocidos,
pero tambin, y en menor proporcin, de 42 o 43 aminocidos. Estos pptidos, llamados
A40, A42 o A43, son capaces de formar agregados que constituyen las fibras
insolubles que se encuentran en los depsitos de amiloide.
As pues, una parte de las mutaciones de APP se encuentra en residuos involucrados en
el procesamiento de la protena. No obstante, existen otras mutaciones (como la rtica
o la Iowa), que se encuentran en la regin central del pptido -amiloide y provocan un
incremento de la agregacin del pptido, lo cual conlleva al acmulo precoz de
oligmeros.
Por otro lado, las alteraciones de la dosis gnica de APP podran dar lugar al 8% de los
casos familiares tempranos de EA. As, se ha descrito la duplicacin de un segmento del
cromosoma 21 que contiene el gen APP en distintas familias con formas autosmicas
dominantes de la enfermedad. [15]

Estructura de APP [16]

Genes de las presenilinas: PSEN1 y PSEN2

En 1995 se clon el gen responsable del 50% de los casos familiares de la EA. Este gen
se llam S182 y poco despus se bautiz como presenilina 1 (PSEN1). Actualmente se
han descrito 177 mutaciones distintas en PSEN1, las cuales causan EA a edades tan
tempranas como los 23 aos, aunque en la mayora de los casos la enfermedad se
presenta entre la cuarta y quinta dcadas de vida. [15]

Estructura de PSEN1 [16]

Pocos meses despus de su descubrimiento, y gracias al proyecto internacional de

secuenciacin del genoma humano, se encontr en el cromosoma 1 una secuencia
gentica muy similar a PSEN1. El anlisis de este gen permiti descubrir el tercer locus
relacionado con formas familiares de la enfermedad. Este gen, inicialmente llamado E51, pero rebautizado como presenilina 2 (PSEN2), es responsable de una proporcin muy
pequea de los casos de EA autosmicos dominantes (menos del 1%) y, a fecha de hoy,
tan slo se han descrito 14 mutaciones.
El hecho de que las mutaciones en APP, PSEN1 y PSEN2 causen el mismo fenotipo ya
hizo sospechar la existencia de una relacin en el mecanismo molecular. De hecho,
actualmente se conoce que las presenilinas son un cofactor del complejo multiproteico
de la -secretasa.
Recientemente se ha propuesto un algoritmo de clasificacin de las mutaciones ligadas
a formas genticas de EA, que permite clasificar cualquier mutacin en posible, probable
o definitivamente patognica. Este algoritmo podra ser una herramienta de inters en
el consejo gentico de la EA, pues permite establecer de una forma ms certera las

posibles consecuencias que una mutacin concreta pudiera tener en el individuo

portador.

Estructura de PSEN2 [16]

Formas tardas de EA
Como hemos mencionado con anterioridad, aproximadamente en el 95% de los casos
de EA la enfermedad aparece a edades avanzadas. A diferencia de alguna de las formas
tempranas, los genes implicados en la EA tarda no son determinantes, aunque s
confieren una susceptibilidad al individuo, que a su vez es modulada por otros genes con
efectos protectores o potenciadores de riesgo, as como por factores ambientales no
bien establecidos.
Esta complejidad, unida a la heterogeneidad gnica que existe en la EA, hace difcil el
abordaje de las causas genticas asociadas a la forma comn de la enfermedad. Hasta
la fecha, el nico gen que se ha relacionado de forma consistente con la EA de aparicin
tarda es el gen que codifica para la apolipoprotena E (APOE), aunque cabe destacar que
en los ltimos aos, y gracias a las nuevas tecnologas de genotipado, ha habido un
cambio cualitativo importante en el estudio de la EA. [15]

Gen APOE
El gen APOE, situado en el cromosoma 19, codifica para tres isoformas proteicas
comunes (2, 3 y 4) diferenciadas entre s por la presencia de los aminocidos cistena
o arginina en las posiciones 112 y 158 de la APOE. La variante 2 tiene una frecuencia
aproximada del 6% en la poblacin caucsica, 3 se encuentra en el 78% y 4 tiene una
presencia del 16%. Cuando se comparan las frecuencias de cada una de las isoformas
entre pacientes y controles apareados por edad, existe, de forma consistente, un
incremento del alelo 4 en pacientes con EA tarda respecto a controles sanos de edades
avanzadas (Tabla II). Esto significa que un individuo portador de una copia del alelo 4
tiene un riesgo de contraer la enfermedad de entre 1,1-5,6 veces mayor respecto a la
poblacin general, mientras que el riesgo para un homocigoto 4 (dos copias) es de
entre 2,2-33,1 veces. [15]

Es importante remarcar que entre el 40-50% de los pacientes con EA no posee ningn
alelo APOE-4, lo que apunta hacia la ms que probable existencia de otros genes
relacionados con la enfermedad. Aun as, desde 1993, fecha en la que se describi la
primera asociacin entre APOE y EA, no se ha encontrado ningn otro gen con el mismo

efecto, y todos los estudios indican que muy probablemente existan otras variantes
genticas que contribuyen a la EA, aunque con impactos menores. [15]
Otros genes
Desde el 2007 ha habido una autntica revolucin en el estudio gentico de la EA. Esto
ha sido posible gracias a las novedosas tecnologas de genotipado de alto rendimiento
(high-throughput genotyping). Estas tecnologas permiten analizar en poco tiempo y con
gran fiabilidad una informacin gentica extraordinaria. Gracias, pues, a estas nuevas
tcnicas han aparecido los primeros estudios de asociacin del genoma entero
(genome-wide association studies) en la EA. Estos anlisis se caracterizan por:
Presentar un elevado nmero de pacientes y controles (a menudo, ms de un millar
de individuos por grupo, con lo que resulta posible alcanzar suficiente poder estadstico
y hallar genes de efecto menor.
Replicar las asociaciones en muestras independientes dentro del mismo estudio.
Utilizar tecnologa que permite genotipar miles de variantes genticas biallicas (de
un nico nucletido) en cada una de las muestras.
El primer estudio de asociacin utilizando este tipo de tecnologa se realiz en una
muestra relativamente pequea de 405 pacientes con EA y 195 controles, todos con
confirmacin neuropatolgica. Se genotiparon medio milln de variantes genticas y se
compararon las frecuencias de cada una entre casos y controles. La nica variante
gentica que se encontr significativamente incrementada fue una regin del
cromosoma 19, donde se encuentra el gen APOE. Estos resultados indicaron de forma
indiscutible que con una muestra relativamente limitada, pero bien estudiada y
clasificada, se puede detectar la implicacin de APOE en la EA, y que muy
probablemente no exista en todo el genoma ningn locus con un efecto igual al de APOE.
Desde entonces han aparecido ocho estudios que utilizan estrategias similares de
genotipado masivo e inclusin de grandes muestras, cuyos resultados indican que muy
probablemente exista una heterogeneidad gentica importante en la EA. De estos
estudios, cabe destacar los anlisis liderados por dos laboratorios europeos
independientes, los cuales se han convertido, con ms de 14.000 muestras, en los ms

potentes hasta la fecha. Ambos estudios demostraron una asociacin entre el gen CLU,
localizado en el cromosoma 8 y que codifica para la apolipoprotena J (APOJ), y una
disminucin de ~15% del riesgo de padecer EA. Otros genes, como PICALM (en el
cromosoma 11) y CR1 (en el cromosoma 1) tambin se sugirieron como posibles factores
genticos asociados a la enfermedad. El hecho de que APOJ se exprese en el sistema
nervioso central y sea, junto con APOE, la apolipoprotena que ms abunda en el
cerebro, que se encuentre presente en las placas amiloides tpicas de los cerebros de
pacientes con EA, que el tejido cerebral de pacientes con EA expresen ms APOJ que
cerebros de individuos controles sanos, y que se haya postulado una posible relacin
entre APOJ y el aclaramiento del pptido A, hace de ste un gen candidato interesante
para posteriores estudios genticos y fisiolgicos.
Cabe esperar que en los prximos aos aparezcan estudios similares en otras
poblaciones e incluso con mayor nmero de muestras. Esto, unido a las nuevas
tecnologas de secuenciacin a gran escala, a los estudios de epigentica y a los anlisis
de expresin, sern herramientas imprescindibles para poder caracterizar con mayor
precisin la arquitectura gentica de la EA. El conocimiento de las bases moleculares de
la enfermedad ser indispensable para el desarrollo de nuevas propuestas teraputicas,
que, juntamente con otras aproximaciones, como la potenciacin de la neurognesis en
el cerebro adulto, sern cruciales para la lucha contra la EA y otras enfermedades
neurodegenerativas. [15]

VI. Cuadro Clnico

Teniendo en cuenta la heterogeneidad etiopatognica y neuropatolgica de la
enfermedad de Alzheimer, no es de extraar que el cuadro clnico tambin presente
notables diferencias de unos a otros casos. Las ms evidentes son las que se encuentran
entre la mayora de las formas familiares frente a la forma espordica ms comn. Pero
an dentro de sta las diferencias en el cuadro clnico de unos a otros pacientes son
notables: hay pacientes que inician el cuadro clnico por sndrome focales progresivos,
otros que presentan sndromes parkinsonianos, otros con predominio del cuadro
psictico, etc. No es posible establecer si estas diferencias, tanto en trastornos
cognitivos como conductuales, reflejan slo la variabilidad en la distribucin de las

lesiones o tambin las de la personalidad premrbida del enfermo, la edad de comienzo

o la comorbilidad con otras lesiones degenerativas y no degenerativas en el cerebro.
Enfermedad de Alzheimer familiar
Enfermedad de Alzheimer familiar de comienzo tardo
Comienza pasados los 65 aos y no tiene, por ahora, una base gentica conocida. El
cuadro clnico es, casi siempre, indistinguible de las formas espordicas de comienzo a
la misma edad. [17]
Enfermedad de Alzheimer familiar por mutaciones en el gen APP (locus 21q.21.3q22.05)
Al menos se han identificado 32 mutaciones del gen APP relacionadas con el desarrollo
de EA. Otras mutaciones en el mismo gen se expresan con enfermedad de Alzheimer
presenil y hemorragias cerebrales, o con un tipo de angioplastia amiloidea hemorrgica
familiar. Estas mutaciones representan menos del 1% de los casos de enfermedad de
Alzheimer, y poco ms de 10% del total de las familias con enfermedad de Alzheimer de
inicio precoz. La edad de inicio de los sntomas oscila entre los 45 y los 65 aos. La
penetrancia es muy alta. El mecanismo patgeno parece radicar en el incremento del
depsito de -amiloide. La presencia de un alelo ApoE4 puede facilitar un inicio ms
precoz de los sntomas en pacientes con la mutacin del gen APP. [17]
Enfermedad de Alzheimer familiar por mutaciones en el gen PSEN1
Al menos hay 177 mutaciones de este gen. Representan aproximadamente el 50% de
los casos de enfermedad de Alzheimer familiar de inicio precoz que oscila entre los 35 y
55 aos. Existen variaciones familiares en cuanto al inicio de la enfermedad, que no se
modifica por la presencia de un determinado genotipo ApoE. Son frecuentes las crisis
epilpticas y los sntomas extrapiramidales.
Las mutaciones en PSEN1 producen cuadros clnicos y patolgicos muy heterogneos.
Hay variedades con mioclonas y afasia, otras con demencia y paraparesia espstica, y
algunas con trastornos de la conducta como sntoma dominante. No slo la clnica de
las mutaciones en PSEN1 es heterognea, sino tambin la neuropatologa. [17]

Enfermedad de Alzheimer familiar por mutaciones en el gen PSEN2

Se describi inicialmente en familias alemanas en el Volga. Al menos se han identificado
23 mutaciones, algunas de ellas no patgenas. La edad de inicio de los sntomas es en
torno a la quinta dcada de la vida, pero puede comenzar en la edad senil e incluso se
han descrito familias con penetrancia incompleta. La duracin de la enfermedad es ms
larga que en las familias con mutaciones de PSEN1. [17]
Enfermedad de Alzheimer espordica
El cuadro clnico suele presentarse insidiosamente por la prdida de la memoria reciente
y la dificultad para incorporar nueva informacin. Esta fase, que puede denominarse
preclnica, es muy larga, de varios aos, antes de exteriorizarse la demencia. Es la
etapa en que los pacientes se califican de deterioro cognitivo leve (MCI) amnsico. En
estos momentos, los pacientes pueden tener algunas alteraciones sutiles de la
personalidad y de la conducta, del estado afectivo y del sueo, que se acentuarn con
la evolucin. En los pacientes en estos estadios precoces la demencia se puede agravar
y exteriorizar bruscamente (demencia escondida) con motivo de un cambio de
situacin (domicilio) o una hospitalizacin por cualquier enfermedad o intervencin
quirrgica. Otro sntoma precoz es la prdida de la palabra (anomia). La evolucin
natural de la enfermedad es de varios aos (entre 5 y 10) hasta el estado vegetativo,
pero se puede ver interrumpida por otros procesos intercurrentes, frecuentes en
personas de edad avanzada, o puede ser ms larga en algunos casos. El cuadro clnico
inicial es algo diferente entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer de comienzo
precoz y los ancianos. En los jvenes predominan los trastornos del lenguaje y de la
concentracin, mientras que en los ancianos son dominantes los de memoria y de
orientacin. Asimismo, se observa una tendencia a que los pacientes jvenes tengan
una evolucin ms rpida. [17]
Deterioro Cognitivo
El trastorno inicial de la memoria no es uniforme en todos los pacientes. La inmensa
mayora tiene al comienzo un trastorno de la memoria episdica y no incorporan nueva
informacin. La memoria semntica suele estar alterada. La prdida de memoria explica

la desorientacin temporal, que tambin es un sntoma precoz. El paciente pregunta

insistentemente por lo que han hecho o tienen pendiente hacer. En esta primera fase la
familia an no nota la baja fluencia verbal, la evocacin de nombre de personas
conocidas, la acalculia, y las apraxias ideomotriz o constructiva. No se da importancia a
los sntomas, considerndolos como propios de la edad.
A medida que avanza la enfermedad, todos los sntomas se hacen evidentes en la vida
diaria, sienten afasia progresiva con anomia y dificultad para expresar conceptos aunque
el lenguaje social superficial sea aceptable. La alexia y la agrafia se desarrollan
paralelamente.
Un sntoma relativamente precoz es la desorientacin espacial, progresivo en relacin
con su lugar de residencia.
Los trastornos prxicos son evidentes a la exploracin, desde el inicio de la enfermedad,
ms adelante sern evidentes en la vida ordinaria.
Trastornos afectivos, de personalidad y conducta
Los sntomas psiquitricos como depresin intensa, ansiedad, alucinaciones, ilusiones,
delirios, agitacin o apata pueden dominar el cuadro clnico y ser muy turbadores apra
la familia en algunos pacientes. Alcanzan el 60 80% de los pacientes. Estos sntomas se
atribuyen a la extensin de las lesiones hacia los lbulos frontales.
La apata es el trastorno de la conducta ms comn, ms que la depresin. Aparece
precozmente, se extiende por todos los estadios de la enfermedad y empeora conforme
avanza el deterioro. Se experimenta prdida de la iniciativa, motivacin e inters.
La depresin es frecuente al inicio de la enfermedad. La relacin entre depresin y
enfermedad de Alzheimer es compleja. Puede ser sintomtica de la enfermedad o
reactiva a los defectos que produce cuando el paciente es consciente de ellos.
Los delirios son poco estructurados en los estados confusionales, pero en otros casos
pueden adquirir un contenido muy preciso cuando se refieren a amenazas por familiares
o vecinos.

Los trastornos del sueo no suelen aparecer hasta fases relativamente avanzadas del
deterioro cognitivo. Los primeros son la fragmentacin del sueo, el despertar precoz y
el conflicto que supone el que el paciente quiere vestirse e ir a su trabajo o comenzar
sus actividades en la madrugada.
Otros sntomas
Alrededor del 10% de los pacientes presentan crisis convulsivas a lo largo de la
evolucin, infrecuentemente. La polimioclona es relativamente frecuente, sobretodo
en fases avanzadas. Las mioclonas no suelen ser intensas ni requerir tratamiento.
En fases avanzadas suelen aparecer disfagia, rigidez muscular con tendencia a la postura
fetal, reflejos primitivos, alteraciones de la marcha y del equilibrio y el paciente queda
confinado al lecho.

VII. Diagnstico
En los casos de sndrome de deterioro cognitivo o intelectual, la mayora de los
diagnsticos correctos se logran sobre la base de la historia clnica y del examen fsico,
sin embargo es conveniente complementarlos con algunos anlisis bsicos de
laboratorio, como la biometra hemtica, qumica sangunea que incluya cido rico,
electrlitos, perfil de lpidos, pruebas de funcionamiento heptico, examen general de
orina. En caso de sospecha de demencia deber realizarse un estudio de imagen como
la tomografa computada de crneo y si es necesario resonancia magntica de encfalo,
adems de pruebas de la funcin tiroidea, niveles de cido flico y vitamina B12 y ya en
casos especficos, seleccionados en base a la historia clnica: tamizaje para drogas,
metales o toxinas y deber aplicarse un instrumento para evaluar depresin. Se ha de
prestar especial atencin a los frmacos que, en una persona de edad, pueden alterar
su memoria y razonamiento, tales como la digoxina, barbitricos, benzodiazepinas,
antidepresivos

tricclicos,

antihistamnicos,

diurticos,

indometacina

otros

antiinflamatorios no esteroideos; trimetoprim, cimetidina, levodopa, bromocriptina,

anticolinrgicos, neurolpticos, etc.
El diagnstico diferencial de las demencias debe incluir adems del sndrome de
deterioro intelectual ligado a edad avanzada, la demencia vascular que despus de la

enfermedad de Alzheimer constituye la segunda causa ms frecuente de demencia, la

demencia frontotemporal y la enfermedad de Pick, las demencias subcorticales son
aqullas en las que participan predominantemente estructuras cerebrales subcorticales,
entre ellas predominantemente la asociada a enfermedad de Parkinson.
Deben evaluarse los sndromes mentales orgnicos secundarios, tambin conocidos
como demencias tratables, enumerando ms adelante, aquellas que se pueden manejar
o en las que al menos se ha intentado una o varias formas de tratamiento. [18]
En todo paciente de la tercera edad con sntomas cognitivos auto-referidos o referidos
por el acompaante-cuidador (hijos o cnyuge), el profesional de la salud debe estar
capacitado para descartar o confirmar la posibilidad de la demencia ms frecuente, vale
decir EA. Pero, es menester seguir un ordenado protocolo para detectar las demencias
potencialmente reversibles. Para ello, sugerimos seguir ordenadamente la solucin de
cuatro preguntas bsicas antes de iniciar un tratamiento sintomtico. Las preguntas
deben ser resueltas en orden correlativo:

Primera pregunta: El deterioro cognitivo es demencia?

Segunda pregunta: Esta demencia, No es una demencia reversible?

Tercera pregunta: La demencia Es Enfermedad de Alzheimer?

Cuarta pregunta: Cul es el estadio de la enfermedad?

Con motivo de esta revisin nos enfatizaremos en las tres primeras preguntas:
PRIMERA PREGUNTA: El deterioro cognitivo es demencia? [19]
Con el advenimiento de la tecnologa e informacin meditica, cada vez es ms
frecuente tener en la consulta a individuos preocupados por la posibilidad de desarrollar
EA, ante la evidencia de sntomas sugestivos de prdida de la memoria de hechos
recientes. Por otro lado, el tiempo en consulta ambulatoria es corto y adems la
disponibilidad de especialistas en neuropsicologa es mnima; por lo que se sugiere (con
la experiencia del estudio de prevalencia de demencia en el Cercado de Lima, basado en
poblacin), luego de la respectiva anamnesis detallada, una evaluacin neuropsicolgica
breve, la cual debe constar del ya conocido Mini Mental State Examination (MMSE), la
prueba de dibujo de reloj-versin de Manos (PDR-M), y un cuestionario breve de

actividades de vida diaria, el cuestionario de actividades funcionales de Pfeffer (PFAQ),

con los cuales fcilmente se puede discriminar entre demencia y envejecimiento normal;
no obstante un estado intermediario como trastorno cognitivo leve (MCI, TCL, tambin
conocido como trastorno cognitivo mnimo, deterioro cognitivo leve, o deterioro
cognitivo mnimo) puede ser el diagnstico alternativo, cuando los sntomas son
evidentes para los cuidadores pero el individuo responde acertadamente en las pruebas
de la evaluacin neuropsicolgica breve, por lo que consideramos que en dichos casos
se requiere una evaluacin neuropsicolgica extensa realizada por un profesional
experimentado. Los puntos de corte para sospecha de demencia del MMSE segn aos
de instruccin sugeridos son: 27 para individuos con ms de 7 aos de educacin, 23
para aquellos con 4 a 7 aos de educacin, 21 para aquellos con 1 a 3 aos de educacin
y 18 para los iletrados. Un puntaje menor de 7 en la PDR-M indica sospecha de
demencia; y un puntaje mayor a 5 en el PFAQ indica compromiso funcional. Hasta aqu,
basados en los criterios del DSM-IV (Tabla 1), se puede plantear la posibilidad de
demencia.

SEGUNDA PREGUNTA: sta demencia, No es una demencia reversible? [19]

En una segunda entrevista, se debe repetir la evaluacin del MMSE, la PDR-M y el PFAQ,
para evidenciar la posibilidad de fluctuacin de los sntomas cognitivos, caractersticos
de los trastornos metablicos, demencia vascular y demencia con cuerpos de Lewy.
Adems, una escala de depresin es necesaria, pues evitara los costosos estudios paraclnicos, y tal vez innecesarios si tenemos en cuenta que cuando se analiza la rentabilidad
de los estudios diagnsticos rutinarios, en pacientes con demencia atendidos de manera
extra-hospitalaria, las causas reversibles representan el 11.5%; sin embargo cuando se
excluye depresin, la reversibilidad de la demencia representa el 0.4%. En un estudio
realizado en Lima, cuando excluimos depresin, la tasa de prevalencia de demencia
reversible oscila en un 0.46%. [20]

Descartada la posibilidad de depresin, se debe de tener en cuenta los medicamentos

que el paciente recibe habitualmente, y los que ha tomado el da de la primera
evaluacin neuropsicolgica breve, sobre todo los anti-espasmdicos intestinales,
analgsicos opioides, relajantes musculares, descongestionantes nasales, biperideno,
trihexifenidilo, antidepresivos, anti-psicticos, pero sobre todo haloperidol y
risperidona, anti-emticos como proclorperazina y metoclopramida, ansiolticos como
alprazolan y lorazepan, anti-arrtmicos como amiodarona, y anti-epilpticos como
valproato.
TERCERA PREGUNTA: sta demencia, Es Enfermedad de Alzheimer? [19]
Es necesario recordar que demencia es un sndrome de compromiso cognitivo crnico
progresivo que compromete mltiples dominios de ste, lo significativamente suficiente
para causar compromiso funcional y social, no siendo por motivo mdico reversible. La
causa ms comn de demencia es EA, seguido de demencia vascular (DV) o demencia
con cuerpos de Lewy (DCL), por lo que debemos primero suponer que cada caso podra
corresponder a un caso de EA; y para ello, es importante discriminar entre las
caractersticas clnicas para establecer si esta se trata de una demencia cortical (EA es
una de las principales, adems de la demencia fronto-temporal) o una demencia
subcortical (incluye a la DV, DCL, demencia de la enfermedad de Parkinson entre las
principales). Algunos indicios que nos pueden plantear la posibilidad de una demencia
subcortical, son las siguientes: Dificultad para la articulacin de las palabras, trastorno
en la marcha o la postura, alteracin del tono muscular o la presencia de movimientos
involuntarios. En este sentido el score isqumico de Hachinski [21] (HIS por sus siglas en
ingles) es de valiosa utilidad; puesto que puede sugerirnos la posibilidad de DV si se
obtiene un puntaje mayor a 7, pero debe ser corroborado con los criterios del National
Institute of Neurological Disorders and Stroke and Association Internationale pour la
Recherch et lEnseignement en Neurosciences (NINDS/AIREN) [22].

Si el puntaje HIS es menor a 4, estamos ante la posibilidad de encontrarnos frente a un

caso de EA, y son los criterios de consenso desarrollados por el National Institute of
Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimers Disease and
Related Disorders Association(NINCDS-ADRDA) (Tabla 3) los ms ampliamente usados
por su excelente sensibilidad (100%), a pesar de su baja especificidad (70%) [23]. Los
criterios del NINCDS-ADRDA para EA definitiva requieren caractersticas clnicas para
EA probable y confirmacin en la autopsia. Un diagnstico de EA probable requiere
deficiencias en dos o ms reas de la cognicin, incluyendo memoria, la cual empeora
progresivamente y debe ser confirmado por evaluaciones clnicas y neuro-psicolgicas
y no debe estar asociada a delirio u otra enfermedad cerebral o sistmica que podra
explicar la causa de la demencia.

El diagnstico es soportado por el compromiso en las actividades de la vida diaria y

presencia de sntomas conductuales. Otras caractersticas de soporte incluyen
resultados normales en los exmenes de laboratorio. Un diagnstico de EA posible
incluye casos donde solo existe un severo y progresivo dficit cognitivo, asociado a una
causa cerebral o sistmica secundaria de demencia, y de inicio atpico (puede ser de
inicio en edad temprana o con sntomas y curso inusual).
Dado que el diagnstico de EA es netamente clnico consideramos que es fundamental
obtener una historia de inicio insidioso de compromiso de la memoria de corto plazo.
Los individuos tpicamente se tornan repetitivos en ciertos temas de conversacin y
empiezan a olvidar citas previamente programadas o no pueden comentar/discutir lo
ledo en los diarios o lo visto en programas de televisin. Conforme la enfermedad
progresa, las quejas de memoria empeoran hasta comprometer la memoria de largo
plazo. Los sntomas iniciales de compromiso en el lenguaje incluyen dificultad para
recordar nombres de familiares o amigos que no frecuenta con regularidad, incapacidad
para encontrar palabras durante la conversacin y dificultades para denominar objetos
comunes, como zapatos, cuchara o reloj. Esto progresa hasta disminucin de la fluencia
en los estadios severos, pudiendo eventualmente terminar en mutismo. El compromiso
visuo-espacial es comn, con individuos que se pierden intentando encontrar el auto en
la playa de estacionamiento, o dificultad para encontrar las rutas habituales de sus
destinos diarios, como el retorno del mercado. Inclusive no pueden reconocer las rutas
usuales para dirigirse hacia la sala o tienen problemas para encontrar el bao. Tambin
son frecuentes las dificultades en el clculo, evidenciado en los problemas para obtener
los cambios luego de los pagos realizados en la bodega o en el supermercado, o las
dificultades para calcular sus pagos mensuales de los servicios, siendo los familiares
quienes notan que siempre tiene menos dinero de lo esperado. Los problemas en las
funciones ejecutivas se hacen notar por las dificultades para planificar un viaje familiar
o para programar los gastos del mes. Se tiene inconveniente en la praxia y esto se
manifiesta al momento de vestirse y/o manejar los electrodomsticos en casa.
Los trastornos de la conducta en EA son muy comunes, ocurriendo en la gran mayora
de pacientes y empieza a ser ms frecuente conforme progresa la enfermedad.

Puede manifestarse la apata en personas con estadios tempranos quienes demuestran

una marcada perdida de la iniciativa comparado con su nivel basal de inters. Alrededor
de 30% de pacientes con EA en estadios leves tienen sntomas depresivos, incluyendo
prdida del apetito y/o insomnio. Sin embargo, insomnio en el paciente con EA puede
estar relacionado a diversas causas como apnea, mioclonas o efectos adversos de
drogas. Otros sntomas conductuales incluyen ansiedad, particularmente cuando los
miembros de la familia los dejan solos, o cuando son forzados a interactuar en grandes
grupos de personas de su misma edad, o cuando tienen que realizar un viaje inesperado,
y son retirados de su ambiente habitual. Cuando la enfermedad progresa de estadios
moderados a severos, la paranoia y las delusiones se presentan con ms frecuencia. Los
sntomas tpicos suelen estar relacionados con la conviccin que su cnyuge tiene una
relacin amorosa con un vecino, o alguien no identificado, y en otras ocasiones, estos
pueden acusar el robo de sus pertenencias, o que los vecinos quieren ocasionarle dao
fsico40. Las falsas identificaciones y alucinaciones visuales frecuentemente ocurren, y
se evidencian cuando el paciente cambia las identidades de las personas que viven con
l, o cuando empiezan a mirar gatos negros que los dems no han visto. Conforme la EA
progresa, puede ocurrir agitacin en ms del 75% de las personas, y se manifiesta con
conductas agresivas verbales o fsicas contra miembros de la familia o a los cuidadores.

VIII. Estudios Auxiliares

Anlisis de sangre
Las recomendaciones se basan en la bsqueda de enfermedades tratables como son las
deficiencias de vitamina B12 y folatos, los trastornos endocrinos (como el distiroidismo
y las alteraciones de la paratiroides), la insuficiencia heptica y renal, las alteraciones
electrolticas y las infecciones. Larson y colaboradores encontraron que el 5% de 200
pacientes con demencia presentaban alguna anormalidad metablica, mientras que el
10% mostraba toxicidad por frmacos. [24] En otro estudio, basado en poblacin,
encontramos deficiencia de vitamina B12 (2 casos sobre 1532 individuos evaluados) e
hipotiroidismo (1 caso de 1532 individuos). [20] Por otro lado, debido a la variacin en
la frecuencia de enfermedades infectocontagiosas, las recomendaciones han cambiado;
y ahora es ms apropiado solicitar descarte de infeccin por VIH, que descarte de neurosfilis. De hecho, la American Academy of Neurology (AAN) solo recomienda evaluacin

de sfilis en los casos con factores de riesgo. [25] En una serie de 402 pacientes, no se
encontraron nuevos casos de neurosfilis; sta es hoy en da, una causa rara de demencia
en el anciano. En ese sentido, nosotros no encontramos casos de neuro-sfilis en el
estudio basado en poblacin. [20] Sin embargo, un nuevo incremento en la presencia de
esta enfermedad puede ser esperable en los pacientes que padecen infeccin VIH-SIDA.
Anlisis de Lquido cfalo raqudeo
La puncin lumbar no es un estudio habitual en la evaluacin del sndrome demencial.
Es recomendable su realizacin cuando existe la sospecha de cncer metastsico al
sistema nervioso central (SNC), neuroinfeccin, vasculitis, neurosfilis, enfermedad
desmielinizante o hidrocefalia. Pero sobre todo resulta particularmente til si el
paciente es menor de 55 aos de edad, si la demencia tiene un curso rpidamente
progresivo o si se presenta de manera inusual o en el marco de inmunosupresin.
Neuroimgenes
Respecto al tipo de estudio que se debe realizar, se puede decir que la tomografa
cerebral (TC) simple (sin contraste) es suficiente para la deteccin de la mayora de las
demencias reversibles causadas por lesiones estructurales de gran tamao. La TC
contrastada tiene la ventaja de revelar hematomas subdurales crnicos que en
ocasiones no son descubiertos por el estudio no contrastado debido a que se vuelven
isodensos al tejido cerebral. La imagen por resonancia magntica (RM) es ms sensible
que la TC en la evaluacin de atrofia, lesiones vasculares y lesiones adyacentes al hueso,
cambios en la sustancia blanca y lesiones que ocupan espacio, pero en este caso ya
estamos evaluando el tipo de demencia, es decir degenerativa, vascular o mixta; y para
ello los datos clnicos son fundamentales y dan mayor informacin que la RM.
Electroencefalograma
No se recomienda como un estudio de rutina. Puede ser til en la distincin entre delirio
o depresin y demencia, as como en el diagnstico de crisis parciales complejas,
encefalitis viral y encefalopata metablica. Adems, puede detectar patrones muy
caractersticos en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, pero sta es una demencia
rpidamente progresiva.

IX. Evolucin y Pronstico

El resultado probable es desalentador. El trastorno generalmente progresa en forma
permanente. Es comn que se presente incapacidad total y la muerte normalmente
sucede en un lapso de 15 aos, por lo general, a causa de una infeccin o una
insuficiencia en otros sistemas corporales. [26]

X. Tratamiento
Tratamiento farmacolgico [27]
La aprobacin de frmacos para el tratamiento de la EA (enfermedad de alzheimer)
requiere, segn normativas de la Administracin de Alimentos y Drogas de Estados
Unidos (Food and Drug Administration [FDA]) y la Agencia Europea de Evaluacin de
Medicamentos (European Medicines Evaluation Agency [EMEA]), de una mejora de 4
puntos en la subescala cognitiva de la Escala de evaluacin de la enfermedad de
Alzheimer (Alzheimer's Disease Assessment Scale [ADAS-Cog]). El ADAS-Cog es una
escala de 70 puntos en la cual las puntuaciones elevadas indican mayor grado de
compromiso cognitivo, por lo que una disminucin en la puntuacin sera indicativa de
mejora.
El tratamiento farmacolgico de la EA debe ser iniciado y supervisado por un mdico
experimentado en el diagnstico y tratamiento de las demencias. El diagnstico debe
estar basado en criterios aceptados (p. ej., DSM-IV o NINCDSADRDA), y el tratamiento
debe iniciarse solamente cuando se pueda contar con un cuidador que controle
regularmente la toma del frmaco por parte del paciente.
Los principios bsicos para el uso de frmacos antidemenciales exigen:

Hacer un diagnstico preciso del sndrome demencial.

Caracterizar la severidad de la demencia (leve, moderada y severa).

Informar al paciente y al cuidador de las expectativas razonables del tratamiento

(mejoras sintomticas modestas).

Optimizar la dosis.

Vigilar la aparicin de efectos adversos.

Disminuir la dosis si surgen efectos adversos (sin caer por debajo del rango
teraputico).

Monitorizar mltiples dominios para evaluar la eficacia (p. ej., cognicin,

conducta y funcionalidad).

Cambiar de un inhibidor de la acetilcolinesterasa a otro, si se presenta

intolerancia o falta de respuesta con el tratamiento instituido.

Enfatizar la importancia de tomar los medicamentos regularmente

Tratamiento del deterioro cognitivo

Drogas anticolinestersicas
Existe una correlacin directa entre el dficit colinrgico cerebral y el deterioro
cognitivo. Es por ello que para el tratamiento sintomtico de la enfermedad de
Alzheimer leve a moderada los medicamentos antidemenciales aprobados por la
Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica
(ANMAT) recomendados por la Sociedad Neurolgica Argentina (SNA) incluyen a los
inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepecilo, rivastigmina y galantamina). El
donepecilo tiene aprobacin de la FDA para el tratamiento de la EA de grado severo
desde el ao 2006.
Estas drogas, al inhibir la acetilcolinesterasa, aumentan la disponibilidad de acetilcolina
en el cerebro. La galantamina adems funciona como agonista nicotnico presinptico y
la rivastigmina inhibe a la butirilcolinesterasa.
La Academia Americana de Neurologa (American Academy of Neurology [AAN])
recomienda el uso de drogas inhibidoras de la acetilcolinesterasa para el tratamiento de
la EA, con un nivel de evidencia clase I.
En la evaluacin de la efectividad de estas drogas se consideran los cambios en la
cognicin, en las actividades de la vida diaria, en la conducta y en el humor. Con respecto
a los sntomas conductuales, han demostrado eficacia en algunos de ellos (p. ej.,
agitacin).

La mayora de los estudios clnicos con inhibidores de la acetilcolinesterasa han probado

eficacia en mejorar el estatus cognitivo y en la discapacidad en sujetos con EA de grado
leve a moderado. La eficacia de los tratamientos ha sido evaluada en mltiples guas
nacionales e internacionales. Se han publicado estudios de anlisis costoeficacia que
revelan un beneficio econmico con estas drogas.
La eficacia de las tres drogas anticolinestersicas es similar a dosis teraputicas, y su
efecto teraputico presenta una curva de respuesta dependiente de la dosis 22. Se
produce una meseta en la mejora sintomtica a los 6-12 meses de tratamiento20. Tras
la interrupcin del tratamiento se ha observado una reduccin gradual de los efectos
beneficiosos (tratamiento sintomtico).
Indicaciones y posologa

Donepecilo: 5 a 10 mg/da. Aprobado para EA leve a severa. Dosis inicial: 5

mg/da, titular a 10 mg luego de un mes. Los estudios de interaccin demuestran
que el ketoconazol y la quinidina, inhibidores de la CYP3A4 y de la 2D6,
respectivamente, inhiben el metabolismo de donepecilo. Por lo tanto, stos y
otros inhibidores de la CYP3A4, como el itraconazol y la eritromicina y los
inhibidores de la CYP2D6, como la fluoxetina podran inhibir el metabolismo de
donepecilo.

Galantamina: 16 a 24 mg/da. Aprobado para EA leve a severa. Dosis inicial: 2 a

4 mg/da. En las presentaciones que no son de liberacin prolongada: iniciar con
4 mg dos veces por da, titular a 8 mg dos veces por da luego de un mes y a 12
mg dos veces por da luego de otro mes, segn tolerabilidad. Formas de
liberacin prolongada: iniciar con 8 mg/da en una toma, titular luego de un mes
a 16 mg/da en una toma y el siguiente mes a 24 mg/da.

Rivastigmina: 6 a 12 mg/da. Aprobado para EA leve a moderada y deterioro

cognitivo en la enfermedad de Parkinson. La dosis inicial es de 1,5 mg dos veces
al da. Si esta dosis es bien tolerada luego de un lapso no menor a dos semanas,
puede incrementarse a 3 mg dos veces al da. Posteriores aumentos a 4,5 mg y a
6 mg dos veces al da deben estar basados en la buena tolerabilidad de la dosis
previamente administrada y slo deben ser contemplados tras un mnimo de 2

semanas de tratamiento con la dosis precedente. Actualmente se dispone de

parches transdrmicos de 5 y 10 cm2 equivalentes a 9 y 18 mg del principio activo
con una tasa de liberacin in vivo de 4,6 y 9,5 mg/da, respectivamente (iniciar
con 5 y aumentar a 10 cm2 tras un mes de tratamiento).
Los efectos adversos observados con las drogas anticolinestersicas son: nuseas,
vmitos, diarrea, dolor abdominal, prdida del apetito, prdida de peso, insomnio,
sncope y bradicardia.
Se recomienda precaucin cuando se utilicen en pacientes con sndrome del nodo
sinusal o trastornos de la conduccin (bloqueo sinoauricular o bloqueo
auriculoventricular).
Se recomienda monitorizar la funcin cardaca antes y durante la titulacin. Debe
tenerse precaucin en el tratamiento de pacientes con lceras gstrica o duodenal
activas o en pacientes predispuestos a estas enfermedades.
Los frmacos inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos con precaucin a
pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Como
sucede con otros colinomimticos, pueden exacerbar o inducir sntomas extrapiramidales.
Los criterios de discontinuacin del tratamiento con estos frmacos son:

La presencia de efectos adversos que no se corrigen con reduccin de dosis con

actividad teraputica.

La prdida de eficacia.

Ambos criterios permiten optar por el cambio por otra droga anticolinestersica y
comprobar la eficacia y la tolerabilidad con esta nueva droga (evidencia clase II).
Cualquiera de las tres drogas puede utilizarse para el tratamiento de la EA en etapa leve
a moderada. La seleccin de la misma depende de la comodidad de la posologa y de la
menor frecuencia e intensidad de sus efectos adversos y fenmenos de interaccin
medicamentosa.

Moduladores de la transmisin glutamatrgica

Memantina: Antagonista del receptor N-metil,D-aspartato (NMDA), es un

frmaco seguro en dosis de 20 mg/da. Como efecto adverso ms frecuente se
describe la agitacin. La memantina est aprobada para la EA de grado
moderado a severo.

Posologa: dosis de inicio de 5 mg/da por una semana. Se ajustar la dosis titulando
incrementos progresivos semanales de 5 mg, p. ej., 10 mg/da en dos tomas, 15 mg/da
(10 + 5 mg) y 20 mg/da (10 mg dos veces al da). El intervalo mnimo recomendado entre
los incrementos de la dosis es de una semana. Existen comprimidos de 20 mg para
administrar en una sola toma diaria.
Hay estudios que avalan la eficacia de la memantina sola o combinada con un inhibidor
de colinesterasa para el tratamiento de la demencia tipo Alzheimer grado moderado a
severo.
Otros frmacos

Cerebrolisina: Es una preparacin de pptidos con accin neurotrfica derivados

de cerebros porcinos, que se administra por va parenteral intravenosa. Aunque
no se ha esclarecido su mecanismo de accin a nivel molecular, se postula un
efecto en la reduccin de la fosforilacin de la protena precursora del amiloide
y de la produccin del pptido -amiloide a partir de la modulacin de las cinasas
GSK3 y CDK5 en el ratn transgnico. En Amrica Latina este frmaco ha sido
aprobado en Argentina (ANMAT) y en Chile, al igual que en pases de Europa y
Asia (p. ej., Portugal, Austria, Alemania, Rusia, Hong Kong y Tailandia). Existen
estudios aleatorizados, doble ciego, controlados contra placebo que demuestran
la eficacia de la cerebrolisina en la EA de grado leve a moderado. Un metaanlisis
publicado recientemente sugiere la necesidad de estudios multicntricos de
mayor escala.

Posologa: 10 ml diarios (hasta 30 ml para casos severos), 5 das a la semana repetidos

durante 4 semanas (1 ciclo). Se recomienda repetir los ciclos de tratamiento 2-4 veces
por ao.
Forma de administracin: hasta 10 ml se pueden aplicar directamente en forma
intravenosa, sin dilucin, inyectando lentamente (no menos de 3 min). Dosis mayores a
10 ml se administran por va intravenosa (entre 15 y 60 min) despus de diluirlas en una
solucin de perfusin estndar.
Tratamiento de los trastornos conductuales
Los pacientes con demencia requieren psicofrmacos en el 70-90% de los casos. Al
prescribirlos debe considerarse el efecto deletreo antimuscarnico de los frmacos
antidepresivos y antipsicticos. Estas drogas pueden producir sedacin, cadas y
trastornos mnsicos por su accin antihistamnica y antimuscarnica. No se recomienda
el uso crnico de benzodiacepinas para la agitacin y el insomnio. Los psicofrmacos
benzodiacepnicos pueden alterar la conducta en pacientes con demencia, producir
amnesia antergrada y efectos paradoxales, con alta prevalencia en pacientes aosos.
La reciente publicacin de trabajos cientficos alertando sobre complicaciones cardio y
cerebrovasculares y aumento de la mortalidad en pacientes con demencia por el uso
prolongado de antipsicticos atpicos y tpicos hace que se desaconseje el uso regular
de estos frmacos, por lo que deben reservarse para eventos de descompensacin
aguda. Si las caractersticas del paciente llevan a considerar la utilizacin de este tipo de
drogas por perodos ms prolongados, deben discutirse los potenciales riesgos y
beneficios de su empleo con los familiares y pacientes.
Si bien la FDA desaconseja el uso de antipsicticos en la demencia, cabe destacar que
otras agencias internacionales de medicamentos (Canad, Espaa y Reino Unido)
autorizan el uso de risperidona"para el tratamiento a corto plazo (hasta 6 semanas) de
los cuadros de agresividad persistente que pueden aparecer en pacientes con demencia
de tipo Alzheimer de moderada a grave que no responden a medidas no farmacolgicas
y cuando hay un riesgo de dao para ellos mismos o para los dems".

Recomendaciones: La asociacin de frmacos antipsicticos con efectos adversos

potencialmente severos no invalida su uso, debiendo ser empleados con precaucin
cuando el cuadro clnico lo amerite (recomendacin grado A).
Tratamiento no farmacolgico [27]
Si bien no existen estudios aleatorizados que evidencien recomendacin de tratamiento
de estimulacin en la enfermedad de Alzheimer, la utilizacin de recursos
farmacolgicos no excluye el empleo de otras estrategias teraputicas dirigidas a los
aspectos biopsico-sociales del paciente con los mismos objetivos:

Estimular las funciones cognitivas preservadas.

Mejorar la sintomatologa no cognitiva.

Conservar las actividades de la vida diaria (AVD) para prolongar la autonoma

funcional.

Mantener la dignidad.

Reforzar la autoestima.

Mantener la comunicacin.

Mejorar la calidad de vida.

Las acciones sobre la funcin cognitiva se centran en:

Estimulacin y activacin cognitiva.

Manipulacin ambiental.

Medio seguro y familiar: Alarmas interiores, seguros en las puertas.

Simplificar el medio ambiente.

Evitar la excesiva estimulacin.

Proveer buena iluminacin.

Proveer claves externas: Etiquetar puertas de habitaciones, letras grandes,

colores distintivos, dibujos.

Las acciones sobre el trastorno conductual se basan en:

Considerar la personalidad premrbida.

Descartar trastornos neurosensoriales: aislamiento social.

Evaluar el estado nutricional.

Tratar enfermedades intercurrentes.

Considerar los efectos secundarios del tratamiento.

Para prolongar la independencia funcional, hay que asegurar:

Medio ambiente seguro y familiar.

Rutinas predecibles.

Evitar exigencias abrumadoras.

Dieta bien balanceada.

Actividad fsica regular.

Consejo individual.

XI. Prevencin Primaria

Uno de los aspectos de la investigacin en Alzheimer que ms inters puede tener para
la Atencin Primaria es el conocimiento de los factores de riesgo de deterioro cognitivo,
buscando identificar a los sujetos que necesitan un seguimiento ms intenso para
detectar el deterioro cognitivo y su posible progresin a demencia.
En los ltimos aos, una serie de estudios est poniendo de relieve la importancia de los
factores de riesgo vascular clsicos como factores de riesgo tambin de Enfermedad de
Alzheimer (Tabla 1). La anatoma patolgica del deterioro en la vejez incluye hallazgos
propios de la Enfermedad de Alzheimer y de dao vascular cerebral a nivel de la
microcirculacin. Probablemente estos factores de riesgo interrelacionan e incrementan
el riesgo de deterioro cognitivo. [28]
El hecho de que los factores de riesgo vascular se desarrollen en la edad adulta, mucho
antes de que se ponga de manifiesto el deterioro cognitivo, y de que su prevencin y
tratamiento dependa de medidas relacionadas con el estilo de vida, fundamentalmente
dieta, ejercicio fsico y consumo de txicos, ha llevado a algunos autores a afirmar con
optimismo que la demencia del anciano se puede prevenir. [28]

Por ello, se recomienda evaluaciones basales para la deteccin precoz de alguna de estas
condiciones o el control de las mismas, si ya estn instaladas. [29]
Varias terapias promisorias se basan en observaciones epidemiolgicas: [30]
Estatinas: Miida seala que el cerebro tiene 2% del peso corporal y 25% del colesterol,
especialmente en la mielina. Las estatinas bloquean la HMG-CoA reductasa heptica y
la sntesis de colesterol, pero estudios clnicos preliminares mostraron que protegeran
contra la EA incluso con el mismo nivel de colesterol que los controles. Este efecto
pleiotrpico se debera a mltiples mecanismos: inhiben la isoprenilacin de protenas
pequeas, lo que favorece su asociacin con membranas celulares; favorecen la
vasodilatacin al aumentar el NO; tienen efecto antitrombtico, inhiben la adhesin de
leucocitos y la agregacin plaquetaria; tienen efecto antiinflamatorio; favorecen o
inhiben la angiognesis (segn la dosis); al disminuir el colesterol de las membranas
celulares favorecen la va no amiloidognica; y pueden inhibir la fosforilacin de tau. Sin
embargo, no se ha logrado demostrar su eficacia en prevencin ni tratamiento de la EA
Antihipertensivos: La hipertensin arterial aumenta el riesgo de accidentes
cerebrovasculares y demencia vascular; adems, la hipoxia estimula la angiognesis, el
nuevo endotelio secreta PPA y aumenta la produccin de BA. Su tratamiento disminuye
el riesgo de accidentes cerebrovasculares, demencia vascular y microangiopata. Con
respecto a EA las evidencias son menos claras. Algunos autores sealan que reduce el
riesgo de EA, otros sealan que no est demostrado, o que la prevencin se observa con

frmacos bloqueadores de los canales de calcio como el nitrendipino y no con

inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
Dieta saludable: La dieta mediterrnea tiene prestigio; implica consumir poca carne
roja, abundante pescado, frutas, cereales, verduras, aceite de oliva, algo de vino. Su
beneficio dependera del alto contenido de antioxidantes y las bajas caloras, pero la
importancia del consumo de antioxidantes ha sido cuestionada. La eficacia de los cidos
grasos omega 3 del pescado sera marginal o poco significativa. El vino tinto, en cambio,
cuyos polifenoles podran inhibir y desestabilizar la formacin de fibrillas de BA, tendra
un efecto positivo.
Antioxidantes: Entre los antioxidantes encontramos vitamina E, extractos de gingko
biloba, de curcumina y de t verde. La vitamina E captura radicales libres e inhibe la
peroxidacin lipdica que daa las membranas celulares. Est disminuida en la EA, y
puede mejorar la capacidad cognitiva de ratones viejas o RT. Algunos estudios
epidemiolgicos sugeran que disminua el riesgo de EA, pero otros fueron negativos e
incluso mostraron aumento de mortalidad. Un estudio sobre antioxidantes en la dieta
ingerida en la edad media de la vida demostr que no influa en las demencias de la edad
avanzada. En cambio, otro trabajo reciente sugiere que los hombres que tuvieron un
suplemento de betacaroteno durante 18 aos (y no slo el ltimo) tuvieron menor
deterioro cognitivo. En pacientes con DCL se demostr que ni la vitamina E ni el
donepezilo reducan el riesgo de EA o la involucin cerebral a los 3 aos.
Actividad fsica y social: En adultos mayores las actividades sociales se asocian a mejor
memoria y capacidad verbal, y menor riesgo de deterioro y EA. Sin embargo, ello podra
deberse a que el paciente subclnico reduce sus actividades. Algo semejante sucede con
la actividad fsica; hay estudios que la asocian con menos deterioro, pero tambin hay
estudios negativos.

XII. Prevencin Secundaria

La epidemiologa de la demencia nos ha enseado que el principal factor de riesgo
asociado a la misma es la edad y, en consecuencia, las estrategias de prevencin se han
centrado en la prevencin secundaria, la deteccin precoz, para tratar de enlentecer la

progresin del deterioro. Cuanto ms tarde lleguen los pacientes a las fases avanzadas
de demencia, tendrn mayor autonoma y calidad de vida y presentarn menos
complicaciones. Pero si con medidas de prevencin primaria se consiguiera retrasar la
edad de aparicin de la demencia, lo que se podra conseguir es una disminucin en su
prevalencia.

Realizar un diagnstico temprano del DCL.

Realizar un seguimiento peridico del paciente al menos cada seis meses y de las
demencias ya instauradas.

Cuando hay un diagnstico de Alzheimer ya establecido, indicacin de

inhibidores de acetilcolinesterasa (donepezilo, rivastigmina, galantamina) y
memantina.

Realizar un diagnstico y abordaje farmacolgico y no farmacolgico de los

sntomas psicolgicos y de conducta asociados a la demencia.

Proporcionar atencin al cuidador principal, para minimizar su estrs y/o

retrasar la institucionalizacin.

XIII. Prevencin Terciaria

La prevencin terciaria consiste en restablecer la salud una vez que ha aparecido la
enfermedad, aplicar un tratamiento para intentar curar o paliar una enfermedad o unos
sntomas determinados.
Entonces una buena prevencin terciaria sera:

Diagnstico, tratamiento y rehabilitacin de las enfermedades concomitantes.

Diagnstico y tratamiento de otros problemas psicosociales que puedan

contribuir a la incapacidad y/o dependencia del paciente.

Llevar a cabo un tratamiento con inhibidores de acetil-colinesterasa y

memantina. [31]

XIV. tica y Aspectos Legales

La demencia provoca ms dependencia que el ictus, la enfermedad de Parkinson o las
enfermedades cardiovasculares. [32]

Tal y como recogen los criterios diagnsticos del DSM-IV, la demencia deteriora el grado
de funcionalidad de la persona provocando en el paciente discapacidad y dependencia
que irn a ms. [33]
El auxilio y apoyo que se le proporcione al paciente deber ir adaptndose a cada fase
de la enfermedad, amparando su dignidad y su persona, por ejemplo, al tomar
decisiones respecto a su competencia y capacidad.
En los pacientes con enfermedad de Alzheimer y otras demencias en las que la
autonoma de las personas est afectada, tanto familiares como cuidadores y sanitarios
deben tomar decisiones comunes que procuren el bien del paciente sin hacerles dao,
lo que con frecuencia es complicado, pues surgen dudas y diferencias de opinin.
Algunos de los conflictos ticos y legales que se van a ir presentando a lo largo de la
evolucin de la demencia sern: comunicacin del diagnstico, incapacitacin civil,
retirada del permiso de armas o de conduccin, ingreso en una institucin, uso de
nutricin enteral, maniobras de reanimacin, etc., y sern ms frecuentes cuanto ms
evolucionada sea la demencia.
La enfermedad de Alzheimer conlleva problemas jurdicos, como decidir sobre la
incapacitacin (jurdica) de la persona con demencia. Valorar la capacidad de tomar
decisiones por parte de un paciente con enfermedad de Alzheimer es una tarea muy
delicada. El Documento Sitges propone un consenso en este tema. [31]
Documento Sitges 2009 [34]
Este documento aboga por la salvaguarda de la autonoma y dignidad del paciente con
demencia. El Documento Sitges 2009 sienta las bases ticas y legales de atencin al
paciente con demencia para tomar decisiones durante la evolucin de su enfermedad,
puesto que sufrir demencia afecta a la capacidad para dicha toma de decisiones.
Los mdicos que aborden la enfermedad del paciente deben asumir una parte
importante en la evaluacin de la capacidad mental, que va a depender del estado
cognitivo, conductual y emocional que experimente el paciente en cada una de las fases.

No es fcil realizar esta evaluacin y, a pesar de que existen iniciativas para disear, no
hay guas aceptadas. Hay consenso en la necesidad de evaluar la capacidad en
determinadas situaciones, pero no lo hay en la determinacin de qu situaciones son.
El documento recoge tanto las figuras legales relacionadas con el paciente con demencia
como los diferentes aspectos cognitivos (praxias, gnosias, razonamiento, etc.) en la toma
de decisiones y los medios neuropsicolgicos para su correcta evaluacin.
En la medida de lo posible, hay que desterrar la incapacitacin total como solucin al
declive cognitivo padecido por una persona con Alzheimer u otra demencia, y en su lugar
catalogarla dentro de una incapacitacin parcial progresiva de modo que el paciente
pueda ir conservando su autonoma hasta donde pueda.

XV. Conclusiones
La enfermedad del Alzheimer se define como un padecimiento neurodegenerativo del
sistema nervioso central y se caracteriza por un deterioro progresivo de las funciones
cerebrales superiores.
Del 50 al 60% de las demencias diagnosticadas en la poblacin anciana son ocasionadas
por la enfermedad de Alzheimer.
Segn la Asociacin de Alzheimer Internacional, la enfermedad puede comenzar a una
edad tan temprana como los 50 aos, no tiene cura conocida an.
El mecanismo fisiopatolgico an se desconoce pero se postula la hiptesis amiloide que
apunta a la acumulacin de los pptidos A como el evento principal que conlleva la
degeneracin neuronal, la acumulacin de las fibras amiloides, que parece ser la
responsable de la muerte celular programada.
En los casos de sndrome de deterioro cognitivo o intelectual, la mayora de los
diagnsticos correctos se logran sobre la base de la historia clnica y del examen fsico.
En caso de sospecha de demencia deber realizarse un estudio de imagen como la
tomografa computada de crneo y si es necesario resonancia magntica de encfalo,
adems de pruebas de la funcin tiroidea, niveles de cido flico y vitamina B12 y ya en
casos especficos, seleccionados en base a la historia clnica: tamizaje para drogas,

metales o toxinas y deber aplicarse un instrumento para evaluar depresin. Se ha de

prestar especial atencin a los frmacos. El diagnstico diferencial de las demencias
debe incluir adems del sndrome de deterioro intelectual ligado a edad avanzada y la
demencia vascular, entre otros.
Se debe resolver tres preguntas fundamentales: El deterioro cognitivo es demencia?,
Esta demencia, No es una demencia reversible?, La demencia Es Enfermedad de
Alzheimer? El diagnstico se basa en los criterios del DSM-IV
La enfermedad de Alzheimer constituye hoy un grave problema de salud y cuyo
tratamiento farmacolgico actual es esencialmente sintomtico.

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