AWAL DAN ASAL SEL PROGENITOR

KARDIOVASKULER

Prof.DR.Dr. Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP(K), FIHA, FACC, FAPSC

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS BRAWIJAYA
MALANG
2008

Ringkasan
Sel progenitor jantung ditemukan di janin dan juga jantung orang dewasa
pada banyak spesies mamalia termasuk juga manusia yang sedang dalam
tahap pertengahan, selama proses differensiasi dari sel stem embrio. Meskipun
termasuk dalam bidang biologi, dalam hal molekuler mencoba untuk
mengidentifikasi perbedaan-perbedaan kumpulan dari sel progenitor jantung
dan menjelaskan asal muasal juga turunan, hubungan dari populasi sel ini dan
akan meningkatkan aplikasi klinik seperti terapi sel serta menyeleksi obat
seperti halnya menemukan setitik cahaya pada mekanisme patogenik penyakit
jantung yang mendasari.

Summary
Multipotent cardiac progenitor cells are found in the fetal and adult heart
of many mammalian species including humans and form as intermediates during
the differentiation of embryonic stem cells. Despite similar biological properties,
the molecular identities of these different cardiac progenitor cell populations
appear to be distinct. Elucidating the origins and lineage relationships of these
cell populations will accelerate clinical applications such as drug screening and
cell therapy as well as shedding light on the pathogenic mechanisms underlying
cardiac diseases.

I.

Pendahuluan
Penelitian modern kedokteran mencari jalan dari beberapa organisme

seperti jamur, lalat, ikan, dan tikus untuk kepentingan kesehatan manusia.
Namun seperti yang dikutip oleh William Osler, hampir semua dari penyakit
manusia adalah berdasarkan penelitian pada pasien itu sendiri. Akhir-akhir ini
pencapaian ini sudah meluas pada pencapaian penyakit manusia berdasarkan
kultur sel manusia dewasa. Penemuan tentang reseptor low density lipoprotein
(LDL) pada kulit dengan fibroblast dari pasien dengan hiperkolesterolemia,
dimana penemuan ini memberi arti yang besar pada kepentingan klinik di
bidang kardiovaskular. Bagaimanapun, banyak teka-teki penyakit jantung tidak
bisa secara tepat dipelajari karena kelenjar sel jantung manusia yang spesifik,
seperti: cardiomyocytes, sel endotel, dan sel otot halus pembuluh darah tidak
bisa diterapi. Meskipun pada model hewan penelitian ini akan terus
dikembangkan, akan didapatkan keuntungan yang besar dalam mempelajari sel
jantung spesifik dari pasien dengan penyakit jantung yang spesifik. Penemuan
sel jantung progenitor multipotent tidak hanya ada di embrio mamalia dewasa,
tapi juga pada tahap intermediate saat proses differensiasi dari sel embrio stem
adalah hal yang penting dalam mencapai tujuan penelitian ini.
Kepuasan

pencapaian

genetik

pada

model

organisme

memberi

kesempatan yang unik untuk membedakan awal dan asal dari sel progenitor
jantung. Ini memberi kita banyak sekali tentang potensi dan kemampuan sel itu
untuk berdifferensiasi menjadi sel turunan jantung yang mempunyai fungsi
utama cardiomyocytes, endothelial cells (ECs), dan Vascular Smooth Muscle
Cells (VSMCs), dan cardiac fibroblasts. Keberadaan dari sel progenitor pada
jantung orang dewasa sangat menarik karena jantung sudah sejak lama
dianggap tidak ada kumpulan dari sel stem. Kita mendiskusikan sel progenitor
dari jantung pada janin dan orang dewasa dan dari differfensiasi secara in vitro
sel stem, karena :
1. Gangguan pada sel progenitor jantung selama perkembangan ada
hubungannya dengan penyakit jantung kongenital.

2. Kultur sel progenitor jantung secara potensial paling efisien untuk

memproduksi sel kardiovaskular dalam jumlah yang besar untuk seleksi
obat dan terapi sel di masa depan.
3. Target gen pada sel stem manusia adalah tujuan yang menjanjikan untuk
menghasilkan generasi sel progenitor jantung dan turunannya secara
spesifik, secara klinis mutasi gen menjelaskan mekanisme penyakit.
Pada bahasan ini, laporan terakhir tentang reprogramming secara
langsung pada kulit manusia dengan sel fibroblas untuk menginduksi sel stem
pluripotent dengan sel yang mirip stem embryonic sangat menarik sekali karena
jika turunan dari pasien dengan sifat pembawa (karier) mutasi gen
mempengaruhi system kardiovaskular, sangat mungkin untuk memenuhi sel
progenitor jantung dengan mutasi yang sama. Ini akan memberi kesempatan
pada level seluler dan molekuler dan genetik untuk memerlukan obat penyakit
berdasarkan fenotipenya
II. Sel progenitor jantung pada jantung janin tikus dan tikus dewasa
Awal dari bentuk sel jantung dan perannya pada perkembangan organ
telah memuaskan para ahli biologi selama lebih dari seabad. Penelitian awal
yang saat itu menggunakan hewan bertulang belakang katak dan ayam
mencetak patokan untuk perkembangan modern bidang jantung dengan
mengidentifikasi mesoderm sebagaimana berpengaruh terhadap pembentukan
jantung (cardiogenesis) (Rawles, 1943). Prekursor untuk sel pembentuk jantung
pada transisi mesoderm hewan bertulang belakang dari ekspansi Brachyury T,
sebuah T-boxfaktor transkripsi untuk mengekspresikan mesoderm posterior 1
(Mesp-1) ketika memasuki stadium perkembangan, mesoderm pre cardiac
(Solloway dan Harvey, 2003).
Sel Mesp 1 melewati semua sel progenitor jantung dan ekspresi Mesp1
Mereka menghilang ketika migrasi melewati celah primitif. Selama migrasi, sel
prekursor jantung secara cepat berpindah ke anterior dan lateral plate dari

mesoderm dimana kemudian bergenerasi menjadi bentuk bulan sabit yang

disebut jantung sabit. Sel Mesp 1 belum berubah menjadi bentuk jantung, tidak
seperti derivat dan mesoderm paraxial dan otot dari tulang kepala dan Ieher.
Adalah pada stadium jantung bentuk bulan sabit dimana sel prekursor jantung
menunjukkan atau menjadi sel progenitor jantung dimana kunci ekspresi
perkembangan faktor transkripsi seperti Nkx 2.5 dan Isl-1.
Potensi perkembangan progresifitas dipercaya mengambil peran
selama periode ini yang memberi kontribusi secara luas ekspresi Mesp-1 untuk
kesemua 4 tipe sel utama jantung. Sel kardiogenik Isl-1 atau Nkx 2.5 memberi
kontribusi primer terhadap cardiomyocytes dan VSCMs dengan kontribusi
terbatas pada ECs. Perkembangan differensiasi seI progenitor jantung dapat
digunakan teknik marker genetik seperti Cre-Lox, untuk menilai hubungan sel
dengan perkembangan jantung. Dengan pencapaian ini diketahui bahwa sel
yang terdeteksi pada lapang jantung pertama (yang ditandai dengan ekspresi
Tbx 5 atau gelombang pertama Nkx 2.5) meningkat pada ventrikel kiri dan juga
terbagi ke atrium kanan dan kiri, dimana sel pada lapang jantung kedua (yang
diekspresikan oleh Isl 1 atau gelombang kedua dari Nkx 2.5) memberi kontribusi
ke ventrikel kanan, dan ke kedua atrium (Cai, et al, 2003). Menariknya, dengan
menggunakan analisis secara retrospektif, sebuah kekuatan genetik mencapai
penandaan sel tunggal selama perkembangan awal didemonstrasikan oleh
embrionik yang secara umum untuk beberapa sel pada lapang jantung yang
pertama dan kedua (dibahas pada Buckingham et al, 2005).
Adapun, mamberi Cre-Lox berdasarkan pencapaian ekspresi kunci dari
faktor transkripsi dari jantung, dimana analisis klonal diperlihatkan ketika
multipotensial dianggap sebagai populasi sel progenitor yang baru yang
diidentifikasi

berdasarkan

ekspresi

dari

gen

yang

spesifik.

Dengan

mengkombinasi ekspresi transgenic dari protein fluorescent dan Fluorescence

Activated Cell Soning (FACS), fenotipe biologi dan kebiasaan molekuler dari sel
embrionik ini telah dijelaskan. Tergantung dari marker yang digunakan dan
tahap pengembangan yang diteliti, sel progenitor embrionik jantung bisa

menjadi 2 atau 3 potensi dan berdifferensial secara spontan menjadi 1 atau 3

sel turunan, cardiomyocytes, \/SMCs, dan ECs. Secara kolektif, penelitian ini
memberikan kita pandangan yang berbeda tentang pengertian pembentukan
jantung mamalia.. Yaitu, sel progenitor multipoten yang memberi kontribusi
membentuk jantung yang berfungsi dengan membuat pilihan pada level sel
tunggal. Ini mirip dengan perkembangan dari sel stem yang lain seperti : darah,
kulit, dan saluran pencernaan. Keberadaan dari sel embryonic multipoten
jantung ini memberi jawaban terhadap penelitian tentang jantung postnatal.
Laugwitz, et al
jantung

neonatal

(2005) mengidentifikasi Isl-1 populasi sel progenitor

dengan

kapasitas

untuk

berdiferensiasi

menjadi

cardiomyocytes yang benar-benar matang. Dengan menyisakan sel embryonic

progenitor jantung mempunyai kemampuan untuk memperbaiki diri dan divisi
asirnetri yang mempertemukan definisi yang pasti dari sel stem jantung. Jika
begitu, perkembangan sel stem embrionik jantung dari prekursor ke sel stem
jantung dewasa telah dijelaskan, walaupun tidak memiliki identitas molekul yang
sama.
Catatan bahwa jantung dewasa mamalia dapat mengganggu sel stem
dengan replikasi dan kapasitas regeneratif disarankan melalui penelitian infark
miokard

(Beltrami,

et

al,

2001).

Penelitian

ini

menunjukkan

jumlah

cardiomyocytes imatur dengan kapasitas untuk divisi mitosis pada zona infark
yang mungkin berasal dari sirkulasi sel stem. Penelitian yang sama secara
subsequent terisolasi galur negatif positif c-Kit (Lin- ; Kit-) populasi sel dari tikus
dewasa yang dilepaskan secara klonogenik, dapat memperbarui diri sendiri, dan
mampunyai untuk berdiferensiasi menjadi cardiomyocytes, VSMCs, dan ECs
(Beltrami, et al, 2003). Kemudian, dua grup dilaporkan isolasi dari sel stem
jantung dewasa yang berdasarkan dari ekspresi dari Sca-1 atau dari ikatan ATP
transporter. Tiga populasi dari populasi sel progenitor jantung dewasa (c-Kit,
Sca-1, atau SP) adalah secara fenotipikal berbeda dan memberikan gambaran
perbedaan ekspresi dari marker permukaan (Murry et al, 2006; Evans et al,
2007; Laugwitz et al, 2006; Parmacek and Epstein, 2005.

Gambar 1. Asal dari sel progenitor jantung didalam perkembangan organ jantung (Wu.
SM, Cell. 132, 2008).

Tiga populasi sei ini memperlihatkan 1%-2% dari jumlah total sel yang
ada di Jantung. Analisis sel mengekspresikan c-Kit diikuti transplantasi dari label
GFP sumsum tulang mononuclear ke tikus dewasa tipe liar dimana sel c-Kit
pada jantung dewasa turunan lebih banyak dari transplantasi sel sumsum tulang
(Fazel et al, 2006), sel yang tidak diturunkan dari sel transplantasi tapi ada pada
inangnya dapat berarti penemuan populasi c-Kit pada beberapa organ termasuk
jantung (Mussoerg et al, 2007). Sel-sel c-Kit ini keluar dari sumsum tulang
dalam hitungan menit dan berada di jaringan perifer dimana mereka mencari
molekul yang patogen dan menyajkan respon imun lokal. Injeksi sel stem
jantung dewasa langsung pada tikus miokard infark yang diIaporkan
memperlihatkan peningkatan fungsi jantung (Beltrami et al, 2003; Oh et al,
2003; Messina et al, 2004).
IV. Sel Progenitor Jantung Janin dan Orang Dewasa
Kehadiran progenitor endogen jantung pada janin tikus dan jantung tikus
devvasa memberikan kelanjutan penelitian pada populasi sel yang ada pada
jantung manusia dewasa. Sebuah penelitian menjelaskan pengisolasian dari

sebuah populasi heterogen atau sel dari atrium dan ventrikel manusia yang
diambil secara biopsi yang berbentuk klonal multiseluler yang disebut
cardiosphere (Messina at al, 2004). Cardiosphere ini mengandung sel c-Kit
pada intinya dan sel yang mengekspresikan marker jantung dan sel endotel
pada jaringan perifer. Cardiomyocytes yang diturunkan dari cardiosphere yang
diisolasi dengan efisiensi yang ditingkatkan dari biopsi jantung pria dewasa
bagian endomiokardial ventrikel kanan (Smith et al, 2007). Beberapa penelitian
mengidentifikasi sebuah populasi sel c-Kit endogen dari pasien dengan stenosis
aorta atau transplantasi jantung (Quaini et al, 2002; Urbanek et al, 2003). Selsel

ini

disebut

MDR-1

(Multidrug

Resistence

gene

1)

tetapi

tidak

mengekspresikan hematopoetic atau marker progenitor jantung. Ketika diisolasi

oleh FACS, sel c-Kit manusia dilaporkan untuk menaikkan cardiomyocytes,
VSCMs, dan ECs secara in vitro dan diikuti oleh transplantasi ke tikus yang
mengalami imunodefisiensi (Bearzi, et al, 2007).
Menariknya, beberapa dari sel c-Kit teridentifikasi sebagai populasi
yang tampak sebagai sel mast, berdasarkan dari kehadiran enzim triotase dan
hilangnya ekspresi Nkx 2.5 atau Isl-1 (Pouly et al, 2008). Walaupun tidak semua
sel G-Kit terhitung sebagai sel mast, hasil ini meningkatkan kemungkinan
aplikasi klinis di masa yang akan datang. Perbedaan populasi sel dengan
kapasitas proliferasi dan bentuk cardiomyocytes pada kultur sel adheren
terisolasi dari kedua biopsi jantung baik dari jantung janin dan jantung orang
dewasa atau kemampuan untuk mengikat anti-mouse Sca-1 antibodi. Sca-1
diperdebatkan bukan sebuah determinan dari sel manusia dan 5-azacytidine
diperlukan untuk menginduksi diferensiasi. Diferensiasi dari sel-sel ini mungkin
bergantung dari populasi sel lain yang

penting pada jantung, yang

menggenerasikan matrix ekstraseluler darl memperlihatkan jantung dengan

elastisitas dan kekuatan mekanik. Sel seperti cardiomyocytes, ECs, dan sel
syaraf juga meningkatkan koroner dari VSMCs dan juga ECs. Jika fibroblas
jantung orang dewasa mengrekapitulasi esensi dari turunan sel epikardium
pada penyakit miokard, itu akan mendukung hipotesis bahwa epikardium juga

berawal dari progenitor dari jantung orang dewasa (Lepilina et al, 2006).
Penelitian membidik hubungan antaro Isl-1 pada lapangan jantung kedua dan
sel progenitor untuk proepicardial akan membantu mengklarifikasi perbedaan
antara kedua populasi sel ini.
IV. Sel Progenitor Jantung dari Sel Embrionik dan Sel iPS
Sel pluripotent ES diidentifikasi dan dikarakterkan populasl sel pada awal
tahap dan turunan sel itu, dimana sulit untuk mempelajarinya dalam bentuk
embrio. Pada manusia, sel ES adalah derivat dari embrio awal setelah fertilisasi
secara in vitro. Proses tersebut dapat diinduksi dengan berbagai cara dan
metode dalam berdiferensiasi ke mesoderm (mengekspresikan Brachyuri T) dan
kemudian ke progenitor jantung (mengekspresikan GATA-4, Nkx 2.5,dan Isl1).
Yang terakhir, berdiferensiasi menjadi cardiomyocytes (mengekspresikan MHC,
cTNl, alpha-actinin, dan protein lain dari mesin kontraktil; Beqqali et al, 2006;
Kehat et al, 2001; Passier et al, 2005). Sel jantung yang berasal dari derivat sel
ES sangat bermanfaat untuk beberapa alasan : sel tersebut dapat secara
natural membawa atau menginduksi mutasi gen untuk analisis fungsional dan
penyeleksian obat. Bagaimanapun, target terbaik untuk ekspansi dalam kultur
adalah bukan undifferentiated sel stemnya, tapi lebih mengarah ke turunan dari
progenitor atau berdifferensiasi tanpa adanya pengaruh dari sel ES.
Transfer gen memberi tantangan dalam sel ES manusia, jadi sekarang
hanya menentukan antibodi mana yang digunakan dalam perbedaan tingkatan
dari perkembangan jantung. Kebanyakan dari sel ES manusia hanya
mengandung fenotipe janin dan tidak sepenuhnya matur sampai sel tersebut
berada

dalam

lingkungan

dengan

jaringan

yang

normal.

Turunan

cardiomyocytes dari sel manusia juga secara general imatur dengan potensial
aksi yang rendah (Mummery et al, 2003). Walaupun ini memberi keuntungan di
masa depan untuk terapi sel untuk janin dan bukan untuk orang dewasa,
cardiomyocytes bertahanI dalam transplantasi jantung (Koh et al, 1995; Klug et
al, 1996). Beberapa penelitian menyebutkan transplantasi yang sukses dan

dapat bertahan lama dari kontraksi sel ES manusia yang mengandung

cardiomyocytes (Caspi et al, 2007; Laflamme et al, 2007; van Laake et al,
2007),

bagaimanapun

belum

pernah

ada

yang

malaporkan

bahwa

perkembangan jangka panjang dan cangkoknya dapat saja terisolasi menjadi

myocardium.
Berlawanan dengan terapi sel, seleksi obat atau analisis fisiologis dari
penyakit in vitro lebih membutuhkan fenotipe cardiomyocytes dewasa.
Walaupun sel ES manusia mewakilkan suatu media untuk perkembangan
teknologi, target gen dari sel ini dan kreasi dari model penyakit dalam kultur
adalah sangat menantang untuk dipecahkan permasalahannya. Strategi
alternatif dengan menggunakan sel somatic dari pasien dewasa dengan
penyakit yang spesifik dan kemudian turunan dari garis sel ES dari kloning
embrio terlihat memungkinkan untuk berhasil pada hewan primata (Byrne et al,
2007). Bagaimanapun, efisiensi yang rendah dan kekurangan dari sel telur
manusia menjadikan nilai statistik yang rendah dalam penelitian ini.
Hal yang mengejutkan ditemukan bahwa sel fibroblas kulit manusia
dapat diubah menjadi sel yang mirip dengan sel ES manusia (Takahashi et al,
2007; Yu et aI, 2007). Ekspresi sel iPS ini juga mengekspresikan marker dari sel
ES manusia dan mempunyai kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi
beberapa garis keturunan secara in vitro dan in vivo, karakterisitik dari sel stem
poten. Syarat yang digunakan untuk memasukkan 3-4 gen melalui media virus
ke sel somatik manusia dewasa akan menghasilkan penggunaan terapi sel di
masa depan. Juga, perbedaan epigenetik antara sel Eps dan sel ES manusia
yang menyatakan bahwa sel iPS mungkin tidak sama identik dengan sel ES
manusia. Akan tetapi sel iPS mungkin dapat berguna untuk penelitian
(merupakan terapi translational terbalik) yang memungkinkan pembuatan dari
model yang akurat dari penyakit genetik pada cawan kultur.
Sebagai contoh, pasien dengan sindroma QT panjang (dimana aksi
potensial listrik selama kontraksi jantung yang memanjang yang menuju ke
kematian

jantung

mendadak)

atau

kardiomyopati

hipertropik

(dimana

pertumbuhan yang berlebihan pada otot jantung dan menginduksi kelainan

fungsi jantung dan meningkatkan resiko aritmia yang mematikan). Dapat
mendonasikan sel kulit mereka yang kemudian diubah menjadi sel iPS. Hasil sel
iPS dapat dibedakan menjadi sel jantung progenitor dan turunannya yang
memungkinkan untuk menahan mutasi genetik sama dengan pasien. Dalam
menggunakan teknik yang dikembangkan untuk sel ES manusia, elektrofisiologi
dasar perbandingan genom dan proteom yang kemudian dapat digunakan untuk
memahami

mekanisme

dari

patogenesa

penyakit

dan

strategi

untuk

mengembangkan proses menyembuhkan.

Jelasnya, sel iPS tidak mungkin mencegah keinginan untuk melanjutkan
penelitian sel ES manusia, dan tidak diperlukan lagi ratusan informasi yang
diambil dari sel ES manusia untuk aplikasi dan signifikansi sel iPS lebih lanjut.

Gambar 2. Implikasi terapi dari sel progenitor jantung (Wu, SM, Cell. 132, 2008)

10

V. Sel Progenitor Jantung dan Implikasinya untuk Pengobatan

Pengobatan yang berdasar dari sel stem dan sel progenitor
mengandung harapan yang besar untuk memperbaiki fungsi jantung dalam
berbagai macam penyakit degeneratif termasuk kardiomiopati sistemik dan
penyakit sistem konduksi (seperti disfungsi SA node dan AV blok) begitu juga
penyakit jantung kongenital (seperti ASD, VSD, dimana dinding antar ruang
atrium dan ventrikel tidak secara lengkap terbentuk). Prospek masa depan
untuk
memperoleh penyembuhan kardiomiopati sifstemik dengan sel stem dirasakan
sangat berguna. Percobaan klinik telah dilakukan dengan menggunakan sel
stem dewasa autologous dari berbagai macam sumber non-kardiak (Janssens
at al, 2006; Assmus et al, 2006; Lunde et al, 2006; Schachinger et al, 2006).
Percobaan ini dipersiapkan untuk memperlihatkan kemajuan fungsi jantung
lewat neocardiomyogenesis dengan perkembangan yang terlihat sebagai prinsip
ilmiah yang menyokong strategi. Hal ini sekarang jelas bahwa sel stem noncardiac sepertinya tidak akan menghasilkan pembentukan jumlah yang cukup
sel jantung yang baru untuk mempengaruhi fungsi jantung, meskipun terlepas
dari tipe sel yang diinjeksikan hal ini tampaknyakecil tetapi secara statistik
menunjukkan perkembangan yang signifikan pada fungsi jantung.
Hipotesis baru mengatakan bahwa aksi parakrin dari sel yang
tertransplantasi atau pembentukan pembuluh darah yang diinduksi dapat
berpengaruh untuk penelitian peningkatan kemampuan ini hanya tinggal
menunggu konfirmasi saja (dibahas pada Lalarnme et al, 2007). Apakah
pengalaman dari penelitian awal terapi sel stem memprediksikan hasil dari
penelitian masa depan penggunaan sel stem jantung atau sel progenitor dari
jantung dewasa atau yang berasal dari sel ES atau sel iPS? Terlepas dari
apakah sel ES atau iPS endogen yang berasal dari sel progenitor jantung dapat
menjadl sel yang dapat ditranplantasikan sebagai sumber sel untuk terapi. Hal
ini menjadi jelas bahwa sel ini akan memberi harapan pada mekanisme dasar
yang penting untuk pembentukan sel jantung dan regenerasinya.

11

Dengan mendefinisikan identitas molekuler dari sel progenitor jantung

multipotensial, dan bagaimana cara mereka dapat membuat keturunan apakah
akan menjadi otot jantung, VSMCs, atau sel ES, atau fibroblas, kita yang
menentukan terapi jantung yang paling menjanjikan. Ini membutuhkan
pembentukan pencangkokan jaringan yang berisi otot jantung dengan ECs dan
VSMCs diatur dalam pembuluh darah, identifikasi jalur baru untuk membentuk
target obat bahkan pembentukan jantung buatan. Dalam beberepa kasus,
aksesibilitas sel jantung progenitor memberi keuntungan yang signifikan
melebihi sel yang berdiferensiasi atau sel stem pluripoten yang tidak
berdiferensiasi untuk meraih produksi skala besar sel jantung bebas tumor
untuk aplikasi klinis.
VI. Penutup
Perkembangan terbaru pemahaman kita tentang perkembangan biologi
sel stem pada sistem jantung dan pembuluh membuat kita lebih dekat untuk
membentuk regenerasi jantung mamalia dalam klinis secara nyata. Hal ini
membuka sebuah paradigma baru dari penelitian, dimana dasar observasi pada
manusia yang kemudian diikuti pada analisa mekanisme yang teliti pada model
organisme. Strategi ini dapat diaplikasikan pada sejumlah penyakit dimana
terdapat beberapa model hewan saja seperti penyakit kromosom yang
kompleks, gangguan banyak gen dimana memberikan kerentangan atau
resistensi terhadap penyakit dan gangguan genetik yang mudah dikenali yang
tidak dapat secara cukup diterapkan pada model hewan. Selain itu penemuan
obat-obatan, dan toksisitas pada jantung dari obat-obatan baru dan identifikasi,
target terapi segera dilakukan secara langsung pada sel jantung manusia yang
berasal dari pasien tersebut. Sel stem jantung dan pembuluh darah dapat
membuka era baru pada era kedokteran.

12

VII. Daftar Pustaka

Anderson, D., Self, Y, Mellor, I.RA. , Goh, G., Hill, S.J., and Denning, C, (2007)
Mol. Ther, 15,2027-2036.
Beltrami, AP., Urbanek, K., Kajstura, J., Yan, S.M., Finato, N., Bussani, R.,
Nadal-Ginard, B., Silvestri, E, Leri, A, Beltrami, CA, and Anversa, R
(2001). Engl. J, Med. 344,1750-1757.
Beqqali, A., Kloots, J., Ward-van Oostwaard, D., Mummery, C., and Passier, R.
(2006). Stem Cells 24,1956-1967.
Feinberg, AW., Feigel, A, Shevkoplyas, S,S., Sheehy, S., Whitesides, G,M., and
Parker, K,K. (2007). Science 317,1366-1370.
Ferreira, L.S, Gerecht, S., Shieh, H,F, Watson, N., Rupnick, MA, Dallabrida,
S.M., Vunjak-Novakovic, G., and Langer, R. (2007). Circ. Res. 101,
286-294.
Hudon-David, E, Bouzehrane, F., Couture, R, and Thibault, G. (2007). J. Mol.
Cell. Cardiol. 42, 991-1000.
Messina, E., De Angelis, L., Frati, G., Morrone S., Chimenti, S., Fiordaliso, A.,
Solio, M,: Battaglia, tvl., Latronico, M.V" Colelta, 'A., et al. (2004). Circ.
Res. 95, 911-921.
Meyer, N., Jaconi, M., Landopoulou, A., Fort, P., and Puceat, M. (2000). FEBS
Lett. 478,151-158.
Mummery. C,. Ward-van Oostwaard. D., Doevendans. P., Spijker, R., van den
Brink,S., Hassink, R., VI.\l1 der Heyden. M., Oplhof, T.. Pera, M.. de la
Riviere. A.B.. et al. (2C03). Circulation 107. 2733-2740.
Murry, C.E., Reinecke, H., and Pabon. L.M. (2006). J. Am. Coli. Cardiol.
47,1777-1785.
Passier, A., Oostwaard, D.W., Snapper, J., Kloots, J., Hassink, R.J., Kuijk, E.,
Roelen, B., de la Riviere, A.B., and Mummery, C. (2005). Stem Cells
23, 772-780.
Pfister, O., Mouquet, F., Jain, M., Summer, R., Helmes, M., Fine, A., Colucci,
W.S., and Liao. R. (2005). Circ. Res. 97, 52-61.

13

Quaini, F., Urbanek, K, Beltrami, A.P., Finato, N.. Beltrami, C.A., Nadal-Ginard,
B., Kajstura, J., Lurl, A., and Anversa, P.N. (2002). N. Engl. J. Med.
346, 5-15.
Qyang, Y., Martin-Pulg, S., Chiravurl, M., Chen, S.. Xu, H., Bu, L., Jiang, X., Lin,
L, Granger, A., Moretti, A., et al. (2007). Cell Stem Cell 1, 165-179.
Saga, Y., Kitajima, S., and Miyagawa-Tomita, S. (2000). Trends Cardiovasc.
Med. 10, 345-352.
Schachinger, v., Erbs, S., Elsasser, A., Haberbosch, W., Hambrecht, R.,
Holschermann, H., Yu, J., Corti, R., Mathey, D.G., Hamm, C.W., et al.
(2006). N. Engl. J. Med. 355. 1210-I221.
Smith, R.R., Barlle, L., Cho, H.C., Leppo, MK, Hare, J.M., Messina, E..
Giacomello, A., Abraham, M.A., and Marban, E. (2007). Circulation
115, 896-908.
Solloway, M.J., and Harvey, R.P. (2003). Cardiovasc. Res. 58, 264-277.
Stanley, E.G., Biben, C., Elefanty, A., Barnett, L., Koentgen, F.. Robb, L., and
Harvey. R.P. (2002).
Wu, S.M., Fujiwara, Y., Cibulsky, S.M., CIapham. D.E., Lien, C.L., and Orkin,
S.H. (2006). Cell 127, 1137-1150.

14