Introduccin:

El profundo impacto que han tenido las tcnicas de gentica y biologa

molecular en el campo de la inmunologa, ha permitido dilucidar varias
interrogantes sobre el funcionamiento del sistema inmune y, adems, ha
aumentado enormemente nuestra habilidad para entender, diagnosticar y
tratar una gran variedad de enfermedades inmunolgicas. La identificacin,
clonamiento y secuenciacin de un gran nmero de genes relacionados con
las enfermedades inmunolgicas, se ha constituido en una herramienta
extraordinaria para precisar los eventos genticos y moleculares
subyacentes a estas patologas. Inicialmente, la aplicacin de estas tcnicas
en el mbito de la inmunologa bsica permiti caracterizar estructural y
funcionalmente, una serie de complejos moleculares como las
inmunoglobulinas (Ig), el receptor del linfocito T (TCR), las molculas del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), las citoquinas, los coreceptores celulares y las protenas del complemento. Esta verdadera
"cartografa molecular" del sistema inmune y sus trastornos posibilitaron a
la vez un conocimiento mucho ms profundo y completo de una serie de
procesos
inmunolgicos
fundamentales
tales
como
tolerancia,
autoinmunidad, seleccin tmica, muerte celular y mecanismos efectores de
la respuesta inmune. Este conocimiento ms preciso y acabado del sistema
inmune y sus trastornos, en conjunto con el desarrollo de modernas tcnicas
diagnsticas, permiti la apertura de un nuevo panorama teraputico
cargado de promesas que ya empiezan a materializarse como terapias
mucho ms efectivas y especficas. En este artculo, discutimos algunos de
los avances ms importantes en el esclarecimiento de las enfermedades
inmunolgicas a nivel gentico y molecular, enfatizando aquellas que han
tenido un profundo impacto en la inmunologa, en el diagnstico de
enfermedades y en el desarrollo de nuevas estrategias teraputicas. Hemos
escogido con este objeto, tres temas de gran relevancia para la inmunologa
clnica y la medicina en general: las inmunodeficiencias primarias, la
autoinmunidad y la inmunoterapia.

Objetivos:

Determinar cul es el rol de la gentica en el sistema inmune.

Como es que actan los genes codificando las molculas asociadas al
sistema inmune.
Relacionar algunas enfermedades a los trastornos genricos.

Conclusiones:

Los genes especficos en cromosomas determinados son importantes

para a formacin de las molculas del sistema inmune.
Se dio respuesta a la relacin que exista en el tema.
Un solo nucletido puede cambiar la configuracin y accin de cierta
molcula.

1. Cul es la relacin entre inmunologa y gentica?

En poblaciones humanas hay dos formas de la glicoprotena, estas formas

se denominan M y N. Los individuos pueden presentar un tipo (LMLM o
LNLN) o las dos a la vez (LMLN). La herencia de esta glicoprotena
es codominante. El sistema MN se encuentra bajo el control de
un locus autosmico situado en el cromosoma 4. Los antgenos A y B son
distintos de los antgenos M y N y se encuentran el bajo control de
un gen diferente (localizado en cromosoma 9). En la especie humana, los
individuos pueden tener antgeno A, antgeno B, antgenos A y B (son
codominantes) o ninguno de los antgenos en el caso del fenotipo 0. La
especificidad de los antgenos A y B se basa en el azcarterminal
del grupo carbohidrato. Casi todos los individuos tienen la sustancia H a la
que se aaden los azcares terminales. La sustancia H est compuesta
por tres tipos de azcares: galactosa, N-acetilglucosamina y fucosa. El alelo
IA es responsable de una enzima que puede aadir N-acetilgalactosamina a
la
sustancia
H.
El
alelo
IB
puede
aadir
galactosa.
Los heterozigotos IAIB pueden aadir N-acetilglucosamina y tambin
galactosa. Los individuos de tipo sanguneo 0, no pueden aadir ningn
azcar, solo tienen la sustancia H. La situacin de alelo I0 es especial. Los
individuos I0I0 no tienen la actividad glucosiltransferasa y no pueden
modificar la sustancia H. El anlisis del ADN de este alelo muestra un
cambio congruente que es especial, comparando con la secuencia con los
otros alelos. Este cambio es la delecin de un nucletido al inicio de
la secuencia codificante, que provoca una mutacin de cambio de fase. Se
transcribe un mRNA completo pero, durante la traduccin, la fase de lectura
cambia justo en el punto de la delecin, contina fuera de la fase unos 100
nucletidos y se encuentra con el codn de terminacin. Esto produce la
terminacin prematura de la cadena polipeptdica, obtendindose un
producto que no es funcional. La base molecular para estos fenotipos
antignicos es el resultado de las mutaciones en el gen que codifica la
enzimaglucosiltransferasa.

2. Qu significa el paradigma un gen, una protena?

"Un gen, una protena" es simplista ya que un mismo gen puede a veces dar
lugar a mltiples productos, dependiendo de cmo se regula su
transcripcin
y
traduccin.
Muchas protenas una vez sintetizadas son modificadas por la unin de otras
molculas, tales como fosfatos, acilos, azucares, lpidos, etc., molculas que
se unen de forma estable y pueden modificar radicalmente la actividad
biolgica de la protena. Entonces, si consideramos las modificaciones
postrancripcionales (edicin de ARN) y postraducionales (fosforilacin,
ubiquitinilacin, glicosilacin, adenilacin, unin a lpidos, clivaje
proteoltico, etc.) vemos que se puede arribar a protenas de actividad
biolgica muy diversa partiendo de un mismo gen.

En 1948 Beadle y Tatum estableci un paralelismo entre genes y enzimas, y

a esta hiptesis se le denomin "teora de un gen - una enzima". Al alterarse
la secuencia de nucletidos de un gen, falta una enzima. Es pues mediante
las enzimas como se controlan las sustancias y por ellas las caractersticas
de los organismos. Las enzimas son grandes protenas que aceleran las
reacciones
qumicas.
Hacia 1950, se impuso el concepto de gen como la cadena de ADN que
dirige la sntesis de una protena. ste es un concepto que proporciona una
naturaleza molecular o estructural al gen. El gen codifica protenas y debe

tener una estructura definida por el orden lineal de sus tripletes.

Ms tarde surge el concepto de gen como la cadena de ADN capaz de
dirigir la sntesis de un polipptido. Este concepto surge al comprobar que
la mayora de las protenas estn formadas por ms de una cadena
polipeptdica y que cada una de ellas est codificada por un gen diferente.

3. Cul es el mecanismo para que en los anticuerpos, un gen

produzca muchas protenas?

Phillip Allen Sharp y Richard J. Roberts recibieron el Premio Nobel por sus
descubrimientos acerca de los genes interrumpidos. Lo que Sharp y
Roberts descubrieron fueron unas regiones no codificantes en el interior de
la secuencia gnica denominadas intrones (intragenic region), y que se
alternan con otros fragmentos codificantes, los exones (expressed region).
Los intrones deben ser eliminados del ARN tras la transcripcin mediante un
proceso denominado splicing, que ensambla los exones para formar la
secuencia final, o ARN maduro, que ser traducido en una protena. Esto ya
se conoca desde veinte aos antes, aunque se pensaba que los intrones
eran regiones no codificantes sin funcin alguna.
Sin embargo, la importancia de los descubrimientos de Sharp y Roberts
consiste en que este proceso no se realiza siempre de la misma forma.
Durante
el
proceso
de splicing pueden
producirse
diferentes
recombinaciones de los exones, lo que se denomina splicing alternativo. De
esta forma, de un nico ARN primario (y, por lo tanto, de un nico gen)
podemos obtener varios ARNm y consecuentemente, varias protenas. Este
mecanismo es muy comn en Eucariotas, habindose encontrado tambin
en algunos virus.

Estos
mecanismos
de splicing alternativo
permiten
aumentar
considerablemente el nmero de protenas resultante, lo que explica la falta
de equivalencia entre el genoma y el proteoma de un organismo. Algunos
genes llegan a codificar un nmero muy elevado de protenas diferentes,
siendo el ms numeroso conocido el del gen Dscam de Drosophila, que
presenta 38.000 variantes de splicing, un nmero mayor que el del total de
sus genes.
El tipo de splicing viene determinado por complejos factores reguladores
cuyo mecanismo no conocemos bien, como la familia de proteinas ASF
(Factores de Splicing Alternativo) o protenas SR, que reconocen y
seleccionan los lugares para los diferentes cortes y empalmes. Estos
reguladores pueden variar segn el tejido en el que nos encontremos o el
estado de maduracin de la clula, por ejemplo.

Volviendo a nuestra reflexin original, podemos comprender la falta de

equivalencia no solo entre nmero de genes y protenas, sino entre
mutaciones y consecuencias. La alteracin de un exn puede modificar
todas las protenas en las que participa, produciendo unas consecuencias
mayores que las que se desprendan de la vieja hiptesis. Sumado a sto, la
mutacin de un factor regulador de splicing puede acarrear unas
consecuencias mucho ms complejas que la modificacin de una nica
protena.

4. Cmo se relaciona la capacidad de respuesta y el tipo de

intensidad de respuesta inmune con el genotipo de cada
individuo?

La influencia del genotipo del hospedador se puede comprobar en

experimentos usando razas puras de animales de laboratorio. Supongamos
que disponemos de una raza pura A que induce altos niveles de Ac en
respuesta a un determinado Ag, y otra raza B que produce bajos niveles de
Ac ante ese mismo Ag. Los individuos de la F1 procedentes del cruce de AxB
exhiben niveles intermedios de Ac al ser enfrentados con el citado Ag.
Por anlisis de retrocruzamiento se comprob que los genes que controlan
la mayor o menor respuesta se cartografiaban en una zona concreta de un
cromosoma, dentro del llamado complejo principal de histocompatibilidad
(MHC).
Las protenas sintetizadas por dicho complejo MHC funcionan para presentar
el Ag procesado a las clulas T, y juegan un papel esencial en determinar el
grado de respuesta a cada antgeno.
Aparte de la dotacin de alelos del complejo MHC que cada individuo posee,
existen otros genes que tambin influyen en el grado de respuesta inmune,
como los que codifican el BCR, el TCR y los de citoquinas. Esto ser tratado
en el captulo dedicado a la regulacin de la respuesta inmune.
5. Cmo se puede explicar las diferencias entre individuos
frente a la susceptibilidad a enfermedades infecciosas?

La importancia adaptativa del polimorfismo MHC en una poblacin es que

tiende a proteger a la especie frente a agentes infecciosos, ya que ampla la
variedad de antgenos que se pueden reconocer. Cuando por alguna
circunstancia disminuye el grado de polimorfismo del MHC, aumentan los
riesgos de enfermedades infecciosas en las poblaciones.
Por ejemplo: la poblacin actual de guepardo est amenazada de extincin,
y posee poca variedad de haplotipos de MHC; de hecho, los guepardos

actuales (y otros flidos silvestres) son muy susceptibles de ataques por

ciertos virus.
En ciertos casos se ha llegado a determinar qu alelos son los responsables
de la susceptibilidad o resistencia.
Por ejemplo: pollos con el alelo B19 son susceptibles al virus de la
enfermedad de Marek, mientras que sus parientes con el alelo B21 no son
susceptibles.
En humanos se conoce un caso bien datado histricamente: en 1845 emigr
a Sudamrica un grupo de 50 familias holandesas, con slo 367 individuos.
A las dos semanas de su llegada haban muerto el 50% a causa de fiebres
tifoideas. A los 6 aos sucumbi un 20% adicional por la fiebre amarilla. Los
sobrevivientes se casaron entre s (en vez de hacerlo con los autctonos de
la regin, que hubiera "vigorizado" genticamente al grupo). Los
descendientes actuales se caracterizan por mostrar un repertorio muy
limitado de haplotipos, seleccionados respecto de la media de haplotipos de
los holandeses de los Pases Bajos.
En regiones del sureste de China y en Papa-Nueva Guinea un 60% de la
poblacin humana lleva el alelo HLA-A11. En estas poblaciones, muchas
cepas del virus de Epstein-Barr han mutado un epitopo que originalmente
era presentado de forma dominante por HLA-A11, pero ahora los pptidos
mutantes del virus ya no se unen a esta forma allica de MHC-I, por lo que
ya no son reconocidos por los linfocitos T.
As pues, el polimorfismo de cada locus dentro de poblaciones normales
hace que las poblaciones resistan el ataque de gran variedad de patgenos,
aunque algunos individuos dotados de alelos poco aptos para determinado
parsito puedan verse afectados.

Factores genticos, inmunolgicos

asociados a la autoinmunidad

ambientales

Genetic, immunologic and environmental factors associated

with autoimmunity

Lic. Sylvia Torres Odio, Ms. C. Zuzet Martnez Crdova

Hospital Clinicoquirrgico "Hermanos Ameijeiras". La Habana, Cuba

Palabras clave: Enfermedades autoinmunes, sistema HLA, tolerancia central y perifrica.

ABSTRACT

The autoimmunity is characterized by a loss of immunologic tolerance producing the destruction of cells and own tissues. The major complex
system of histocompatibility has a close association with the autoimmune diseases although determined genes codifying for cytokines and costimulators molecules increase the genetic susceptibility. Concordance studies among monozygotic twins demonstrate the role of environmental
factors in appearance of autoimmune diseases. Despite the scientific advances achieved in this research field, the underlying mechanisms of
these affections are unknown. The objective of present paper is to expose in a summarized way the role of the genetic, immunologic and
environmental factors in autoimmunity.

Key words: Autoimmune diseases, HLA system, central and peripheral tolerance.

INTRODUCCIN

Durante varias dcadas los inmunlogos se han dedicado a descifrar el enigma de la tolerancia inmunolgica. En estado fisiolgico, cmo los
componentes del sistema inmune, en particular los linfocitos, son capaces de reaccionar contra agentes invasores (virus o bacterias) mientras
permanecen inertes ante las molculas del propio organismo? Los mecanismos de tolerancia central y tolerancia perifrica son los encargados de
mantener este estado de no respuesta. La prdida o falla en alguno de ellos desencadena una respuesta inmune contra los tejidos y clulas del
propio individuo, que se denomina autoinmunidad.1

El desarrollo de las enfermedades autoinmunes (EAs) involucra no solo la prdida de la tolerancia, sino tambin factores genticos y
ambientales. La principal asociacin gnica se encuentra con las molculas del HLA I-II. No obstante, la predisposicin gentica por s sola no es
suficiente para desencadenar una respuesta autoinmune. Las infecciones vricas y bacterianas actan como agentes desencadenantes al crear el
microambiente adecuado para la trasvasacion de las clulas del sistema inmune al sitio del dao. El rgano o tejido infectado libera citoquinas y
protenas capaces de alertar al sistema inmune y estimular la proliferacin de clones de linfocitos T autorreactivos.2

Las EAs pueden ser rgano-especficas como la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la artritis reumatoidea (AR), mientras otras son rganoinespecficas como el lupus eritematoso sistmico (LES).3

Las EAs presentan un 4 % de prevalencia en los pases de Amrica del Norte y Europa, con tendencia al ascenso cada ao. Este incremento est
relacionado linealmente con una disminucin del nmero de infecciones, debido a mejores condiciones socioeconmicas e higinicas.4

El objetivo de esta revisin es exponer, de forma sintetizada, aquellos factores genticos, inmunolgicos y ambientales que contribuyen al
desarrollo de las EAs. La comprensin de los mecanismos inmunolgicos subyacentes de estos trastornos constituye uno de los principales
desafos que debe enfrentar la inmunologa.

FACTORES INMUNOLGICOS, GENTICOS Y AMBIENTALES ASOCIADOS CON LA AUTOINMUNIDAD

Factores inmunolgicos

Prdida de la tolerancia

La induccin de la tolerancia central tiene lugar en el timo para las clulas T inmaduras y en la medula sea para las clulas B. Durante la
ontogenia de los linfocitos, aquellos receptores de linfocitos T (TCR) que reconocen con elevada afinidad/avidez pptidos propios expuestos en
las molculas del HLA son eliminados por delecin clonal, con el objetivo de evitar los clones autorreactivos. Solo los clones cuyos TCR
reconocen con mediana afinidad/avidez pptidos propios, maduran en los rganos linfoides secundarios. Lo anterior evidencia que las molculas
del HLA propias determinan el repertorio de TCR. Los mecanismos de tolerancia perifrica incluyen la anergia clonal (ausencia de las molculas
coestimuladoras), la ignorancia y la supresin por la activacin de clulas T reguladoras CD4+ CD25+ FOXP3+. En el reconocimiento antignico
estn involucrados los segmentos 1 y 1 de las molculas del HLA (ambos polimrficos), el pptido procesado y el TCR. De hecho, algunos
pptidos procesados solo se exponen en determinadas molculas del HLA. Por lo que las molculas del HLA propias tambin determinan qu
pptido puede ser reconocido por el TCR de los linfocitos T maduros. Las molculas del HLA de un individuo determinan su respuesta inmune en
dos niveles: durante la seleccin negativa en el timo y en la seleccin de los pptidos en la periferia.5

Las nuevas lneas de investigacin de las EAs se enfocan hacia los genes que codifican para molculas implicadas en la induccin de la tolerancia
central y perifrica. Estos genes se encuentran en cualquier cromosoma y codifican para protenas implicadas en la seleccin de los linfocitos y
molculas que actan como receptores de muerte o molculas coestimuladoras. La mayora de las EAs son polignicas lo que dificulta el
conocimiento del agente desencadenante. Las EAs provocadas por una mutacin en un nico gen (monognicas), las cuales son poco comunes,
proveen evidencias clnicas y experimentales de la contribucin de los diferentes mecanismos de control de la autorreactividad.5

Factores genticos

Asociacin con el sistema mayor de histocompatibilidad

Los genes que codifican para las molculas del HLA se ubican en el brazo corto del cromosoma 6 en la regin del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC). Estos genes presentan herencia autosmica, expresin codominante y codifican para las molculas de clase I, II y III
(fig.).6

En los mamferos las molculas HLA clase I (HLA-I) codificadas por los genes HLA-A, B, C, E, F, G se expresan en todas las clulas nucleadas y
en las plaquetas. Las molculas HLA clase II (HLA-II) son productos de los genes HLA-DP, DQ, DR, DM, DO y se expresan constitutivamente en
los linfocitos B, los monocitos, macrfagos, clulas dendrticas, clulas endoteliales, clulas epiteliales intestinales, clulas hematopoyticas
tempranas y en linfocitos T activados. La regin de clase III denominada HLA-no clsico contiene una coleccin de aproximadamente 20 genes.
En esta regin se incluyen aquellos que codifican para las protenas del complemento, componentes involucrados en el procesamiento
intracelular de pptidos (TAP1, TAP2) y molculas de expresin en la superficie de clulas epiteliales (MICA-MICB).7

La funcin fundamental de las molculas HLA-I y HLA-II es unir pptidos propios y extraos con el objetivo de transportarlos hacia la membrana
celular. Una vez expuestos son reconocidos por el TCR, por lo que tienen un papel central en la ejecucin de la respuesta inmune. Las molculas
HLA-I presentan fundamentalmente pptidos citoslicos (como los virales o tumorales) a las clulas T citotxicas CD8+ mientras que las
molculas HLA de clase II presentan, generalmente, pptidos extracelulares (como los bacterianos) a los linfocitos T cooperadores CD4+. Esta
divisin funcional de la presentacin de los pptidos asegura la activacin de las clulas T (CD8+ y CD4+) y por consiguiente, la respuesta
inmune adecuada para cada tipo de antgeno.8

El sistema del HLA posee dos propiedades fundamentales que dificultan la comprensin acerca de los genes implicados en la predisposicin a las
EAs: el polimorfismo y el desequilibrio de ligamiento (LD).9

Las molculas I-II son las ms polimrficas de todo el genoma. Esta propiedad determina que para cada loci existen mltiples alelos cuyas
secuencias de ADN solo difieren en unos pocos nucletidos. Estas mutaciones locales se conocen como polimorfismo de simple nucletido (NSP
de sus siglas en ingls). En enero de 2010, la IMGT/HLA Database report un total de 4 447 alelos: 3 249 del HLA clase I y 1 198 del HLA clase
II. Pese a esta diversidad, un individuo presenta solamente 2 alelos. La combinacin de los genes del HLA representa un haplotipo que es
completamente heredado de los padres y fenotpicamente expresado. Se estima que ms de 100 millones de fenotipos diferentes resultan de
todas las combinaciones posibles del sistema HLA. El haplotipo de un individuo es nico y lo hace un marcador ideal para estudios genticos. El
extenso polimorfismo de las molculas del HLA asegura que existan individuos con ptimos genotipos que respondan contra los antgenos no
propios. Esta pudiera ser la razn por la cual se asocian determinadas infecciones con uno o varios alelos en especfico.9, 10

Los genes ubicados en la regin del MHC presentan una alta asociacin gnica. Esta propiedad se conoce como desequilibrio de ligamiento (DL)
(en ingls linkage desequilibrium) y describe la tendencia de determinados genes a heredarse juntos dada su cercana. Lo anterior determina
que la frecuencia de estos genes (en un simple haplotipo) en la poblacin es mayor que su herencia individual. El mejor ejemplo de DL lo ofrece
el haplotipo HLA A1-B8-DR3-DQ2, conocido como el haplotipo autoinmune, con una frecuencia de aparicin del 10 % en las poblaciones del
norte de Europa. En la poblacin noruega se esperara una frecuencia de este haplotipo del 0,3 % cuando realmente es del 7,7 % debido al DL.
En las molculas HLA-II este fenmeno es ms pronunciado, principalmente en las molculas HLA-DR y HLA-DQ. La presencia de alelos
especficos del HLA-DR tiene un valor predictivo sobre el alelo HLA-DQ con un alto nivel de certeza. Esta propiedad hace difcil determinar qu
genes dentro del MHC son los que contribuyen de forma primaria y secundaria en la predisposicin a la enfermedad.10,11

La base gentica de las EAs surge del estudio de individuos de una misma familia. En la DM1, la concordancia entre gemelos monocigticos
(idntico ADN) es de 30-70 % lo que indica la existencia de una predisposicin gentica. Si bien este valor no es del 100 %, indica el papel que
desempean los agentes ambientales e inmunolgicos en contribuir a la enfermedad en aquellos individuos con una base gentica. Dentro de la
gentica de las EAs, la mayor asociacin se encuentra con las molculas del HLA. La concordancia para hermanos con idntico HLA es del 15 %
comparada con el 1 % para hermanos con un HLA no idntico. Esta cifra, as como la tabla 1, son indicativas de la fuerte asociacin existente
entre las molculas del HLA y la predisposicin a desarrollar una enfermedad autoinmune. En algunas enfermedades esta asociacin es ms
fuerte como en la espondilitis anquilosante (EA), mientras en otras es ms dbil como en la miastenia gravis(MG).12

Genes del HLA-no clsico

Estudios en pacientes con DM1, LES y enfermedad celaca (EC) revelan la presencia de un gen en la regin telomrica del HLA-I "marcado con el
microsatlite D6S2223", involucrado en la predisposicin a estas enfermedades. Un candidato posible dentro de esta zona es el gen que codifica
para una serinoproteasa timoespecfica (PRSS16), la cual se especula est involucrada en la seleccin positiva de los clones de clulas T.13

Genes independientes del MHC asociados con las EAs

AIRE

El sndrome de poliendocrinopata tipo 1 (SPE1) es causado por una mutacin en el gen AIRE ( autoimmune regulator) (tabla 2). Las personas
afectadas con el SPE1 presentan tres condiciones: la enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo y candidiasis mucocutnea. Estos individuos
presentan anticuerpos contra una gran variedad de antgenos perifricos lo que implica afectaciones a otros rganos que incluyen: mala
absorcin, alopecia, falla gonadal y hepatitis crnica activa.14,15

El gen AIRE se encuentra en el brazo corto del cromosoma 21, el cual codifica para la protena AIRE (pAIRE) que acta como un factor de
transcripcin "no clsico". La pAIRE regula la transcripcin de antgenos propios rgano-especficos en las clulas epiteliales del timo (CET) por
lo que tiene un importante papel en la tolerancia central. Las mutaciones de este gen conducen a la seleccin positiva de linfocitos cuyos TCR
reconocen antgenos propios. La subunidad del receptor muscular de acetil-colina, el autoantgeno de la miastenia gravis, es codificado por un
gen cuya expresin depende del gen AIRE en las CET. Las hiptesis sobre el papel del gen AIRE en el mecanismo fisiopatolgico de las EAs
incluyen: la organizacin del estroma tmico, el control de la tolerancia de los timocitos, la regulacin de la respuesta de las clulas B y T ante la
presentacin antignica y la diferenciacin a clulas T reguladoras (Treg) CD4+CD25+ FOXP3+.16

CTLA4

La molcula CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4) (tabla 2) es un receptor inhibidor expresado en los linfocitos T cuyos ligandos son las
molculas coestimuladoras CD80-CD86. La interaccin CD80-CTLA4 induce la anergia del linfocito, lo que constituye un mecanismo de tolerancia
perifrica. El modelo animal carente de esta molcula desarrolla un sndrome fatal de infiltracin linfocitiaria. Los polimorfismos que disminuyen
la expresin y/o funcin de esta molcula pueden conducir a una exagerada activacin de linfocitos. La molcula CTLA4 se asocia con
enfermedades mediadas por clulas B (enfermedad de Graves) as como aquellas mediadas por clulas T (DM1). No obstante, el riesgo relativo
asociado es bajo lo cual indica la participacin de otros genes en el desarrollo de la autoinmunidad. 17

FOXP3

El FOXP3 es un factor de transcripcin de la familia de forkhead producido en altos niveles por las clulas Treg CD4+CD25+ FOXP3+ (tabla 2).
Estas clulas estn implicadas en los mecanismos de induccin de tolerancia perifrica. El modelo animal carente del gen que codifica para este
factor, desarrolla una EA sistmica implicada con la deficiencia de clulas Treg conocida como IPEX (prdida de la regulacin inmune,
poliendocrinopata, enteropata y sndrome del crom. X).18-20

Fas/FasL

Las molculas FasL/CD178 y Fas/CD95 (tabla 2) son protenas transmembrana que pertenecen a la familia del factor de necrosis tumoral (FNT) y
al receptor del FNT, respectivamente. El sistema Fas/FasL induce la muerte celular por apoptosis, de forma que elimina los clones de las clulas
T y B autorreactivas que median la autoinmunidad. Las mutaciones en los genes que codifican para estas molculas inducen un sndrome
autoinmune linfoproliferativo que se caracteriza por linfoproliferacin, manifestaciones autoinmunes y aumento del TCR en linfocitos T CD4CD8-..21,22

Factores ambientales

Los valores de concordancia entre gemelos monocigticos son indicativos del papel de los factores ambientales en el desarrollo de la
autoinmunidad. Dentro de este grupo se encuentran las infecciones (virus, parsitos, bacterias, hongos), las hormonas y la prdida de la
regulacin del sistema inmune. El mecanismo de accin propuesto para estos factores se basa en la liberacin de sustancias proinflamatorias
que inducen la expresin de seales de peligro y la consecuente activacin de clones de linfocitos T autorreactivos.23

Agentes infecciosos

Las infecciones estn implicadas en la induccin y en la proteccin a las EAs en individuos genticamente predispuestos. La compresin del
mecanismo subyacente de este papel dual, ofrece nuevas formas de control y tratamiento de estas enfermedades.24

Papel como agentes desencadenantes

Su rol como agentes detonantes se ha visto en la AR y Proteus mirabilis, EA y Klebsiella pneumoniae, DM1 y Coxsackievirus. Las hiptesis que
explican el mecanismo de accin incluyen: el mimetismo molecular, el reconocimiento dual por parte de los TCRs y el aumento del
procesamiento y presentacin antignica de autoantgenos durante la infeccin.24

La base del mimetismo molecular radica en la similitud de secuencia que comparten pptidos propios y pptidos virales. Este mecanismo fue
demostrado por primera vez al inmunizar ratones con la polimerasa del virus de la hepatitis B. Esta enzima comparte 6 aminocidos con la
protena bsica de la mielina. Despus de ser infectado, el animal desarrolla lesiones inflamatorias en el sistema nervioso central debido a la
activacin de linfocitos T autorreactivos.25

Los TCRs de los linfocitos T reconocen diferentes pptidos en el surco de la molcula del HLA siempre que mantengan la misma distribucin de
cargas y la orientacin espacial. De ah que molculas propias y extraas que presenten esta similitud sean reconocidas por los linfocitos y
produzcan una respuesta inmune.25

La creacin de un microambiente inflamatorio incrementa el procesamiento y presentacin de antgenos propios producto del dao tisular y la
expresin de molculas coestimuladoras. En este medio los linfocitos T anergizados pueden activarse y estimular la respuesta inmune contra
antgenos propios.26

Las infecciones pueden, adems, modificar las manifestaciones clnicas asociadas a una EA. Un estudio de cohorte realizado en pacientes con el
sndrome de Sjgren indic una prevalencia del 3 % del virus de la hepatitis C. Los pacientes infectados presentan mayor fotosensibilidad y
nmero de crioglobulinas "no asociado a los sntomas clsicos de la crioglobulinemia", al compararlos con aquellos que no estn infectados.26

Papel como agentes protectores

Paradjicamente, los agentes infecciosos tambin pueden suprimir el desarrollo de una EA. Existe una correlacin inversa entre la prevalencia de
las EAs y las infecciones en los pases industrializados, principalmente en Europa y Amrica del Norte. La causa principal de este
comportamiento radica en las mejores condiciones higinico-sanitarias, socioeconmicas y la elevada utilizacin de antibiticos y vacunas. Hasta
la actualidad, no se ha encontrado una causa gentica que explique esta conducta. Prueba de ello es que la frecuencia del LES es
extremadamente baja en frica comparada con la poblacin negra americana, aun cuando ambas poblaciones derivan del mismo grupo tnico.
Las bases fisiolgicas plantean que los agentes infecciosos inducen la liberacin IL-10 y TGF-B por parte de las clulas T reguladoras
CD4+ CD25+ FOXP3+, estas interleucinas inhiben la respuesta Th1 y Th2; como consecuencia ante la ausencia de infecciones se elimina este
mecanismo de regulacin de la respuesta inmune.27,28

De forma general, no todos los factores implicados en la evolucin de las EAs contribuyen de igual manera. En la espondilitis anquilosante, el
riesgo relativo (RR) asociado al antgeno HLA-B27 es elevado (mayor de 100 %) sin embargo, el papel que desempean los agentes
inmunolgicos y ambientales permanece sin dilucidar. Por otra parte, en la enfermedad celaca el agente desencadenante (gluten) y el
mecanismo inmunolgico son conocidos, sin embargo, el RR asociado a los antgenos HLA-DQ2/DQ8 es menor (aproximadamente 30 %).10

La elevada incidencia y las complicaciones sistmicas que acarrean estas enfermedades estimulan nuevas investigaciones acerca de los genes de
predisposicin y los agentes desencadenantes. Los avances cientficos logrados en este campo posibilitan el desarrollo de mtodos de
tratamiento y prevencin ms eficaces. A pesar de los conocimientos alcanzados en esta rea de investigacin, la multitud de factores
implicados en la aparicin de las EAs constituye un reto que debe enfrentar la inmunologa moderna.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Adams DD, Knight JG, Ebringer A. Autoimmune diseases: Solution of the environmental, immunological and genetic components with
principles for immunotherapy and transplantation. Autoimmunity Rev. 2010;9:525-30.

2. Ermann J, Fathman CG. Autoimmune diseases: genes, bugs and failed regulation. Nature Immunology.2001;2:759-62.

3. Abbas K, Litcham H, Pillai S. Inmunologa celular y molecular. Sexta edicion. Elsevier Saunders; 2010.

4. Browning M, McMichael A, ed. HLA and MHC: genes, molecules and function. Oxford: BIOS Scientific Publ. Ltd.; 1996.

5. Arnold B. Levels of peripheral T cell tolerance. Transplant Immunol. 2002;10:109-14.

6. Undlien DE, Lie BA, Thorsby E. HLA complex genes in type 1 diabetes and other autoimmune diseases. Which genes are involved? Trends
Genet. 2001;17:93-100.

7. Thorsby E, Lie BA. HLA associated genetic predisposition to autoimmune diseases: Genes involved and possible mechanisms. Transplant
Immunol. 2005;14:175-82.

8. Thorsby E, Lie BA. Several genes in the extended human MHC contribute to predisposition to autoimmune diseases. Curr Opin in Immun.
2005;17:526-31.

9. Cassinotti A, Birindelli S, Clerici M, Trabattoni D, Lazzaroni M, Ardizzone S, et al. HLA and Autoimmune Digestive Disease: A Clinically Oriented
Review for Gastroenterologists. Am J Gastroenterol. 2009;104:195-217.

10. Caillat-Zucman S. Molecular mechanisms of HLA association with autoimmune diseases. Tissue Antigens. 2008;73:1-8.

11. Shiina T, Inoko H, Kulski JK. An update of the HLA genomic region, locus information and disease associations. Tissue Antigens.
2004;64:631-49.

12. Waldner H. The role of innate immune responses in autoimmune disease development. Autoimmunity Rev. 2009;8:400-04.

13. Lie BA, Akselsen HE, Bowlus CL, Gruen JR, Thorsby E, Undlien DE. Polymorphisms in the gene encoding thymus-specific serine protease in
the extended HLA complex: a potential candidate gene for autoimmune and HLA-associated diseases. Genes Immun. 2002;3:306-12.

14. Bjrses P, Aaltonen J, Horelli-Kuitunen N, Yaspo M, Peltonen L. Gene defect behind APECED: a new clue to autoimmunity. Hum Mol Gen.
1998;7:1547-53.

15. Fierabracci A. Recent insights into the role and molecular mechanisms of the autoimmune regulator (AIRE) gene in
autoimmunity. Autoimmun Rev. 2011;10:137-43.

16. Rioux JD, Abbas AK. Paths to understanding the genetic basis of autoimmune disease. Nature. 2005;435:584-89.

17. Ueda H, Howson JM, Esposito L, Heward J, Snook H, Chamberlain G, et al. Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility
to autoimmune disease. Nature. 2003;423:506-11.

18. Langier S, Sade K, Shmuel K. Regulatory T cells: The suppressor arm of the immune system. Autoimmun Rev. 2010;10:112-15.

19. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. FOXP3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nature Immunol.
2003;4:330-36.

20. Bennett CL. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3.
Nature Genet. 2001;27:20-21.

21. Fisher GH. Dominant interfering Fas gene mutations impair apoptosis in a human autoimmune lymphoproliferative syndrome.
Cell. 1995;81:935-46.

22. Atkinson JP. Complement deficiency: predisposing factor to autoimmune syndromes. Clin Exp Rheumatol. 1989;7:95-101.

23. Zanelli E, Breedveld FC, de Vries RRP. HLA association with autoimmune disease: a failure to protect? Rheumatology. 2000;39:1060-66.

24. Proal AD, Albert PJ, Marshall T. Autoimmune disease in the era of the metagenome. Autoimmunity Rev. 2009;8:677-81.

25. Doria A, Sarzi-Puttini P, Shoenfeld Y. Infections, rheumatism and autoimmunity: the con.icting relationship between humans and their
environment. Autoimmun Rev. 2008;3:243-46.

26. Ryan KR, Patel SD, Stephens LA, Anderton SM. Death, adaptation and regulation: the three pillars of immune tolerance restrict the risk of
autoimmune disease caused by molecular mimicry. J Autoimmun. 2007;29:262-71.

27. Bach JF. Infections and autoimmune diseases. J Autoimmun. 2005;25:74-80.

28. Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic disease. N Engl J Med. 2002;347:911-20.

Recibido: 22 de febrero de 2011.

Aprobado: 12 de marzo de 2011.

Lic. Silvia Torres Odio. Hospital Clinicoquirrgico "Hermanos Ameijeiras". San Lzaro 701, esquina a Belascoan. Centro Habana, La Habana,
Cuba. CP 10700. Correo electrnico: sylviat@infomed.sld.cu

Resumen del artculo:

La autoinmunidad se caracteriza por una prdida de la tolerancia
inmunolgica que produce la destruccin de clulas y tejidos propios. El
sistema del complejo mayor de histocompatibilidad posee una fuerte
asociacin con las enfermedades autoinmunes aunque determinados genes
que codifican para citoquinas y molculas coestimuladoras incrementan la
susceptibilidad gentica. Estudios de concordancia entre gemelos
monocigticos demuestran el papel de los factores ambientales en la
aparicin de las enfermedades autoinmunes. A pesar de los avances
cientficos producidos en esta rea de investigacin, los mecanismos
subyacentes de estas afecciones son desconocidos. El objetivo de este
trabajo es exponer de forma sintetizada el papel de los factores genticos,
inmunolgicos y ambientales en la autoinmunidad.

Bibliografa:

Abulk. ABBAS, Inmunologa Bsica, 6ta edicin ,2012.

Parhan, Inmunologa, editorial Panamericana, 2da edicin, 2006.