Active immunotherapy options for Alzheimers

disease
ABSTRAK
Penyakit Alzheimer adalah penyebab paling umum dari demensia dan berperan penting dalam
menyebabkan kecacatan dan keterbatasan pada usia tua. Patogenesis penyakit Alzeheimer
berhubungan dengan akumulasi protein amiloid-beta (A) dan/atau protein tau
hyperphosphorylated di otak. Saat ini, terapi yang ada hanya memberikan manfaat untuk gejala
sementara, tetapi tidak mengobati penyakit yang mendasarinya. Penelitian terbaru difokuskan
pada penyelidikan molekuler dan seluler dari jalur dan proses yang terlibat dalam patogenesis
penyakit Alzheimer untuk mendukung pengembangan pengobatan. Sesuai dengan hipotesis
protein amiloid-beta untuk patogenesis penyakit Alzheimer, maka amiloid-beta merupakan target
dari pengobatan imunoterapi. Imunoterapi pasif dan aktif secara efektif mengurangi akumulasi
protein amiloid-beta (A) . Immunotherapi aktif telah menunjukkan hasil yang baik dalam hal
respon antibodi dan keselamatan dari pasien alzheimer. Hasil dari studi ini imunoterapi
menunjukkan bahwa pencegahan tampaknya lebih efektif dalam tahap awal akumulasi amiloid,
sebagaimana pentingnya mendiagnosa penyakit alzeheimer sedini mungkin dan melakukan
pemeriksaan pada tahap ini. Jurnal ini akan meninjau imunoterapi yang sedang berkembang,
termasuk manfaat dan tantangan yang berkaitan dengan imunoterapi.
PENGANTAR
Penyakit Alzheimer merupakan penyebab paling umum dari demensia, penyakit Alzheimer
adalah gangguan neuro patologi dengan gejala klinis penurunan progresif dalam fungsi kognitif,
memori, dan kemampuan fungsional. Diperkirakan 36 juta orang di seluruh dunia yang
mengalami demensia pada tahun 2010, dan jumlah ini diprediksi akan meningkat menjadi 66 juta
pada tahun 2030. Mutasi pada amiloid protein prekursor (APP) gen, APP, dan gen presenilin,
yaitu PSEN1 dan PSEN2, yang berkaitan erat dengan onset dini, penyakit alzheimer familial dan
peningkatan akumulasi protein amiloid-beta (A). Pada penyakit Alzheimer onset lambat, adanya
gen ApoE epsilon 4 akan meningkatkan risiko perkembangan penyakit.
PENDEKATAN TERAPI
Terapi saat ini seperti cholinesterase inhibitor dan N-methyl-D-aspartat antagonis reseptor
memantine hanya memberikan manfaat gejala sementara. Baru-baru ini kemajuan telah dibuat
untuk mengembangkan pengobatan didasarkan pada dua hipotesis utama untuk patogenesis
penyakit Alzheimer, yaitu A dan tau. Imunoterapi melalui pemberian antibodi A (imunoterapi
pasif) atau menginduksi respon imun humoral (imunoterapi aktif) sedang dipelajari dengan target
pengobatan adalah pada A. Imunoterapi aktif dan pasif telah terbukti mengurangi akumulasi A

pada percobaan tikus transgenik, menunjukkan bahwa pengobatan yang mengurangi A agregasi
adalah pilihan terapi yang menjanjikan.
Bukti praklinis menunjukkan bahwa antibodi dapat memasuki sistem saraf pusat dan mengikat
A, dimana ia dihilangkan melalui Fc receptor mediated clearance oleh sel mikroglia. Namun,
antibodi A di parenkim otak hanya mencapai 0,1% dari konsentrasi antibodi dalam serum
karena bagian dari antibodi melintasi sawar darah-otak. Antibodi juga harus melewati hambatan
lanjut untuk mencapai kompartemen intraseluler.Akibatnya, konsentrasi antibodi A
intraneuronal mungkin tidak cukup untuk mengurangi A intraseluler. Hal ini juga membuat sulit
untuk mengoptimalkan pemberian dosis. Senyawa imunoterapi pasif lain saat ini yang sedang
diteliti dalam uji klinis diantaranya adalah gantenerumab,crenezumab.
Tabel dibawah ini menyajikan pendekatan imunoterapi aktif A :

AMYLOID-BETA PROTEIN IMMUNOTHERAPI

CAD106
CAD106 merupakan generasi kedua berbasis A imunoterapi aktif yang terdiri beberapa salinan
A1-6 peptida ditambah untuk pembawa yang berisi 180 eksemplar dari bakteriofag yang Q
protein coat. CAD106 dirancang untuk merangsang kuat untuk menimbulkan respon sel-B dan
sel-T helper tanpa mengaktifkan respon sel-T-A spesifik. Pada percobaan hewan, CAD106
menginduksi antibodi A tanpa potensi efek samping mekanisme terkait yang disebabkan oleh
stimulasi sel T-A tertentu. Karena semua utama IgG subclass yang dihasilkan, CAD106
memiliki potensi untuk merangsang seluruh rentang fungsi efektor. CAD106 lebih efektif jika
diberikan pada tahap awal amiloid akumulasi, dengan efek terbesar yang bila diberikan sebelum
deposisi amiloid dimulai. Elevasi vaskular A diamati dalam beberapa studi tikus tidak
menyebabkan peningkatan microhemorrhages [10]. Dari catatan, CAD106- antibodi yang
diinduksi dari monyet rhesus juga ditampilkan untuk melindungi dari keracunan A in vitro.
Proporsi pasien yang diobati dengan CAD106 yang mengembangkan A respon antibodi yang
memenuhi prespecified IgG titer responden ambang batas lebih tinggi pada kelompok 150 mg
versus kelompok 50 mg (82% vs 67%) . Hasil darisampel plasma karena menunjukkan bahwa
gratis A menurun secara paralel dengan peningkatan konsentrasi total A. Tidak ada perbedaan
yang signifikan yang diamati antara CAD106 dan placebo untuk cairan serebrospinal (CSF)..
Keamanan dan Tolerasi Imunoterapi CAD106
Hasil dari studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa CAD106 memiliki profil keamanan yang
menguntungkan, tanpa temuan tak terduga, dan tidak merangsang respon sel-T-A spesifik. Pada
tahap 1 penelitian, hampir semua pasien (97%,n = 56/58) mengalami peristiwa buruk.

Nasofaringitis (10/24 pasien yang diobati dengan CAD106 ) dan timbul eritema pada tempat
suntikan (14/22 pasien yang diobati dengan CAD106) adalah efek samping yang paling sering
dilaporkan. Tidak ada kasus klinis atau subklinis dari meningoencephalitis, meningoencephalitis
aseptik, atau edema vasogenik dilaporkan, dan tidak ada perbedaan di tanda-tanda vital, tes
hematologi, kimia darah, urinalisis, atau parameter laboratorium yang terlihat antara pasien yang
diobati dengan CAD106 dibandingkan dengan plasebo yang diberikan pada pasien.
DNA amyloid-beta protein immunotherapy
DNA A immunotherapy saat ini sedang diselidiki dalam studi praklinis. Pendekatan ini
melibatkan menggunakan gen untuk penyuntikkan DNA encoding A42, yang kemudian
diterjemahkan ke peptida A sehingga memicu respon imun. Data dari transgenic model tikus
telah menunjukkan bahwa DNA A42 imunoterapi secara efektif mengurangi tingkat A42 di
otak sebesar 41% dan pada plak sebesar 50%.
Tau immunotheraphy
Saat ini terapi tau tidak semaju pilihan lain untuk pengobatan Alzheimer. Inflamasi dan stres
seluler dalam menanggapi penyakit Alzheimer berpotensi mengurangi efek samping yang tidak
diinginkan. Data terbaru telah menunjukkan bahwa penggunaan antibodi monoklonal tau
diblokir dari Kegiatan tau penyemaian terdeteksi di lysates otak, mengurangi aktivasi mikroglia,
dan peningkatan defisit kognitif pada Tikus transgenik tau P301S [48]. Data praklinis di berbagai
model tikus menunjukkan bahwa terapi imun tau bertarget pada peptida terfosforilasi untuk
mengurangi tingkat fosforilasi. Selanjutnya, target imunoterapi tau telah ditunjukkan untuk

mencegah kerusakan kognitif yang berkorelasi dengan izin luas tau yang abnormal. Kurangnya
kejelasan mengenai yang Conformer dari tau harus karena itu ditargetkan tetap masalah. Secara
keseluruhan, hasil dari penelitian ini mendukung kelayakan menargetkan penurut tau
imunoterapi layak digunakan untuk pasien dengan penyakit Alzheimer.
Manfaat dan tantangan pengunaan imunoterapi aktif
Manfaat
Bertentangan dengan imunoterapi pasif, imunoterapi aktif merangsang alami respon imun yang
dapat mencapai A antibodi persisten tingkat titer dengan dosis antigen yang rendah dan jumlah
minimal. Titer antibodi yang stabil mungkin bermanfaat dalam mencapai konsentrasi antibodi
yang cukup yang berada intraneuronal untuk mencapai target. Risiko reaksi anafilaksis juga
berkurang dengan pemberian immunoterapi aktif. Selanjutnya, suntikan lebih sedikit mungkin
membuat pengobatan yang sesuai dengan lamanya perawatan primer, adanya peningkatan
kepatuhan, dan secara signifikan mengurangi biaya. Pematangan afinitas dengan suntikan
berulang dari waktu ke waktu juga diharapkan berdampak pada antibodi kualitas yang lebih baik
dan kemungkinan respon terapi yang tinggi.
Tantangan
Ada beberapa tantangan untuk mengatasi dengan imunoterapi aktif. Pertama, mekanisme aksi
bergantung pada respon imun pasien sendiri, yang bervariasi antara individu. Hal ini mungkin
sangat penting pada pasien yang lebih tua, yang cukup sering sistem kekebalannya melemah
menghasilkan respon serologis berkurang untuk antigen. Meskipun dicapai dengan immunoterapi
aktif saat ini di pengembangan, menghindari sel T A-spesifik untuk mencegah tanggapan sel-T
autoreaktif patologis masih merupakan penting pertimbangan keselamatan yang harus dinilai
melalui jangka panjang klinis tindak lanjut. Mengingat kompleksitas dan antarindividu
variabilitas respon imun yang terlibat, yang lebih lengkap pemahaman tentang hubungan respon
ini untuk aktif imunoterapi dosis, bahan pembantu, rejimen, rute pemberian, dan berdampak pada
hasil klinis akan perlu dieksplorasi selama fase 2 uji klinis. Dengan administrasi diulang,
toleransi dapat berkembang dari waktu ke waktu dan harus dipantau terutama dengan selfantigen. Kekhawatiran lain yang perlu dipertimbangkan ketika menggunakan self-antigen adalah
potensi untuk mengembangkan autoimun respon. Meskipun tidak ada insiden tersebut telah
dilaporkan dengan aktif amiloid immunotherapy, amyloidrelated kelainan pencitraan telah
diamati di pasien dengan AD diobati dengan pasif amiloid imunoterapi. Etiologi kelainan
pencitraan-amyloid yang terkait masih belum jelas tetapi dukungan data yang berlaku amyloid
vaskular sebagai patofisiologi umum. Mekanisme yang menyebabkan peningkatan permeabilitas
pembuluh darah. Pasien demikian harus hati-hati dipantau dengan otak pencitraan untuk kelainan
pencitraan-amyloid yang terkait dan setiap fitur klinis terkait.

Kesimpulan
Pengobatan imunoterapi aktif saat ini terfokus pada senyawa yang menargetkan pada jalur A.
Imunoterapi aktif mungkin memainkan peran penting dalam pengobatan jangka panjang
dibandingkan terapi yang ada saat ini. Setelah interaksi antara patologi dari penyakit Alzheimer
lebih, immunoterapi aktif mungkin terbukti menjadi terapi yang ideal untuk memberikan biaya
yang efektif dan pengobatan jangka panjang pada penyakit Alzheimer.