UNIVERZITET U TRAVNIKU

FARMACEUTSKO ZDRAVSTVENI FAKULTET

SMJER: Farmaceutski

TETRACIKLINI
-seminarski rad-

Kandidat:

Mentor:

Anida Novokmet (794/13)

Prof. dr. Boo Banjanin

Amar Kuni (709/13)

Travnik, oktobar 2015.

SADRAJ
1.

UVOD..................................................................................................................................2

2.

HEMIJSKA STRUKTURA TETRACIKLINA...................................................................3

3.

HEMIJSKE OSOBINE I STABILNOST TETRACIKLINA..............................................6

4.

ODNOS STRUKTURE I ANTIMIKROBNE AKTIVNOSTI TETRACIKLINA............10

5.

PRIRODNI TETRACIKLINI............................................................................................11

6.

POLUSINTETSKI TETRACIKLINI................................................................................11
6.1.

Derivati oksitetraciklina.............................................................................................11

6.2.

Derivati tetraciklina....................................................................................................12

7.

ANTRACIKLINI...............................................................................................................13

8.

NOVIJI ANTRACIKLINI.................................................................................................14

9.

MITOMICINI....................................................................................................................14

10.

AKTINOMICINI...........................................................................................................15

11.

ANSAMICINI................................................................................................................15

12.

ZAKLJUAK................................................................................................................17

13.

LITERATURA...............................................................................................................18

1. UVOD
Tetraciklini su antibiotici koji su dobili ovaj zajedniki naziv na osnovu tetracikline
strukture. Prvi prirodni tetraciklin, hlortetraciklin, izolovan je iz fermentacione smjee
mikroorganizma Streptomyces aureofaciens.
U skupinu tetraciklina spada vie antibiotika koji imaju istu osnovnu strukturu i djelovanje.
Neki od njih su izolovani iz kultura streptomiceta (tetraciklin, oksitetraciklin i hlortetraciklin),
dok su drugi dobijeni modifikacijom njihovog molekula (demeklociklin, metaciklin,
oksiciklin).
Svi tetraciklini su amfoterne, kristalne supstancije, slabo rastvorljive u vodi, osim
rolitetraciklina koji je dobro rastvorljiv. U terapiji se koriste u obliku hlorida, iji se posebno
spravljeni i puferovani rastvori koriste za parenteralnu primjenu.
Tetraciklini inhibiraju rast bakterija, rikecija i hlamidija, odnosno imaju iroko antimikrobno
djelovanje. Djeluju uglavnom bakteriostatski.
Kliniki se koriste za lijeenje infekcija izazvanih rikecijama i hlamidijama, nekih
mikoplazmi, kao i za lijeenje lajamske bolesti. Daju se lokalno za lijeenje nekih infekcija
koe.

2. HEMIJSKA STRUKTURA TETRACIKLINA

Tetraciklini su antibiotici tetracikline strukture, derivati naftacena. Parcijalno hidrirani
naftacen je oktahidronaftacen. Tetraciklini su derivati oktahidronaftacena.1
Temeljna struktura tetraciklinske molekule ukljuuje kromoforni ketoenolni sistem u
prstenovima A, B, C, D i bazinu grupu u prstenu A to je vaan preduvjet za antibiotiku
aktivnost. Zadravanje konfiguracije asimetrinih centara C-4, C-4a i C-12a je jako bitno, dok
konfiguracija na C-5, C-5a i C-6 moe biti promijenjena. Amidni vodik moe biti zamijenjen
s metilnom grupom dok vee grupe imaju toksian uinak osim onih koje se spontano
eliminiraju u vodi. Dimetilamino grupa moe biti zamijenjena primarnom amino grupom, bez
gubitka aktivnosti in vitro, ali sve ostale promjene znaajno smanjuju antibakterijsku
aktivnost.2

1 FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO, S. Vladimirov., D. ivanov-Staki., 2006.

2 Tetraciklinski antibiotici i odreivanje njihovih rezidua u hrani, S. Makovec., B.
Kos., J. ukovi., N. Bilandi., 2014.
4

Slika 1. Osnovna hemijska struktura tetraciklinskih antibiotika (izvor: Tetraciklinski antibiotici i odreivanje
njihovih rezidua u hrani, S. Makovec., B. Kos., J. ukovi., N. Bilandi., 2014.)

Hidrofobni dio molekule tetraciklina od C-5 do C-9 moe biti promijenjen primjerice
modifikacijom na C-6 i C-7 te se tada dobiju proizvodi velike hemijske stabilnosti s
poveanom antibiotikom aktivnou. Za tetraciklinske antibiotike karakteristino je da pod
odreenim uvjetima podlijeu reverzibilnoj izomerizaciji na C-4 atomu. Utvreno je da do
epimerizacije na C-4 atomu dolazi u vodenim otopinama pri pH od 2 do 6, a pospjeuje je i
prisutnost aniona fosfata, citrata ili acetata. Epimerizacija rezultira serijom supstancija naziva
4-epitetraciklini koji su u konanici nepoeljni radi slabije antibiotike aktivnosti.3

3 Tetraciklinski antibiotici i odreivanje njihovih rezidua u hrani, S. Makovec., B.

Kos., J. ukovi., N. Bilandi., 2014.
5

Tetraciklini su prema svojoj hemijskoj strukturi aromatski poliketidi te se njihova biostinteza

odvija na multienzimskom kompleksu poliketid sintetazi (PKS) koji katalizira kondenzaciju
jednostavnih karboksilnih kiselina aktiviranih s koenzimom A. Hemijske strukture
najznaajnijih predstavnika prve (A), druge (B) i tree (C) generacije tetraciklinskih
antibiotika prikazane su na slijedeoj slici.

Slika 2. (A) Prirodni tetraciklini; (B) Druga generacija polusintetskih tetraciklina; (C)
Trea generacija tetraciklina, glicilciklini, dobiveni kao derivati minociklina (Izvor: Tetraciklinski
antibiotici i odreivanje njihovih rezidua u hrani, S. Makovec., B. Kos., J. ukovi., N. Bilandi., 2014.)

Prema nainu dobijanja tetraciklini mogu biti:

-

prirodni tetraciklini (tetraciklin, oksitetraciklin, hlortetraciklin i demeklociklin)

polusintetski tetraciklini, dobijaju se hemijskim transformacijama prirodnih proizvoda.

Hemijska struktura tetraciklina, stereohemija na asimetrinim centrima i nomenklatura

predstavljene su planarnom formulom. Molekuli tetraciklina koji imaju terapijski znaaj nisu
planarni. Planarna i konformaciona formula tetraciklina moe se predstaviti na slijedei
nain:4
4 FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO, S. Vladimirov., D. ivanov-Staki., 2006.

Slika 3. Planarna i konformaciona formula tetraciklina (Izvor: FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO, S.

Vladimirov., D. ivanov-Staki., 2006.)

Tetraciklin se hemijski oznaava kao 4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,611,12a-oktahidro3,6,10,12,12-a-pentahidroksi-1,11-diokso-6-metil-2-naftacenkarboksamid.

3. HEMIJSKE OSOBINE I STABILNOST TETRACIKLINA

Tetraciklini su uto obojene, gorkaste, kristalne i fotosenzitivne supstancije. Prirodni
tetraciklini su slabo topivi u fiziolokom pH podruju. Imaju amfoterna svojstva zbog OH
skupina i bazne dimetil amino grupe na C-4 atomu i CONH 2 skupine na C-2 atomu. Tvore
soli sa bazama i kiselinama (Ca2+, Mg2+, HCl). Stabilni su u otopinama pH od 2 do 9. Dobro su
topivi u vodi pri pH 2 (20C) 5 mg/ml.
U neutralnim rastvorima zastupljen u obliku cviter jona. Gradi veoma nestabilne
fenolenolatne soli sa alkalnim hidroksidima, koje se lako degradiraju reakcijama oksidacije.
Tetraciklini grade nerastvorene soli sa zemnoalkalnim metalima i drugim polivalentnim
jonima. Protolitike grupe tetraciklina su predstavljene na slijedeoj slici.

Slika 4. Protolitike grupe tetraciklina (Izvor: FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO, S. Vladimirov., D. ivanov-Staki.,
2006.)

Izoelektrina taka tetraciklina je pri pH oko 5. Gradi soli sa bazama i kiselinama. Stabilne su
soli sa kiselinama. Soli sa bazama su nestabilne, podlijeu degradacionim reakcijama. Sa
dvovalentnim i trovalentnim jonima metala grade stabilne, u neutralnoj sredini manje
rastvorne helatne komplekse (Ca 2+, Mg 2+, Zn 2+, Al 3+, Fe 3+).
Sposobnost graenja helata smanjuje biodistribuciju tetraciklina prilikom per-os primjene. U
graenju helatnih kompleksa uestvuje fenol-keto-enolna struktura (C10-C12), koja ima pK a
oko 7,5.

Slika 5. Helatni kompleks tetraciklina sa dvovalentnim jonima (Izvor: FARMACEUTSKA HEMIJA II

DIO, S. Vladimirov., D. ivanov-Staki., 2006.)

Tetraciklini su bidentatni helatni ligandi koji od zavisnosti uslova reakcije kompleksiranja i

koncentracije analita, grade stehiometrijski razliite komplekse.
Hemijska nestabilnost tetraciklina je uslovljena reakcijama epimerizacije na poloaju C4,
dehidratacije i drugim viestepenim reakcijama degradacije u kiseloj i baznoj sredini ili
fotohemijski katalizovanom degradacijom.
Epimerizacija tere. dietilamino grupe na C4 vri se pod utjecajem okso-enol-karboksamidne
funkcionalne grupe ciklusa A tetraciklina u neutralnoj i slabo kiseloj sredini. Protolizom enola

poloaja C1 nastaje intermedijerni konjugovani dienoksid-anjon, koji se rezonantno

stabilizuje protonizacijom u C4.5

Slika 6. Epimerizacija tetraciklina (Izvor: FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO, S. Vladimirov., D. ivanov-Staki.,

2006.)

Degradacija tetraciklina odvija se usporeno u prisustvu vlage u vrstom stanju i u vodenim

rastvorima u neutralnoj sredini, pri emu nastaje epitetraciklin. Uspostavlja se ravnoteno
stanje diastereoizomera, koje se zavisno od vremena i uslova uvanja pomjera prema veem
masenom udjelu epitetraciklina.
Iz razloga to je epitetraciklin neaktivan proizvod dolazi do znaajnog smanjenja aktivnosti
tetraciklina.
Prema propisima farmakopeje, identifikacija i kvantifikacija epitetraciklina se vri primjenom
visokoefikasne tene hromatografije i drugih separacionih tehnika.
Za razliku od epimerizacije, dehidratacija tetraciklina odvija se u jako kiseloj sredini pri emu
nastaje toksini anhidrotetraciklin. Anhidrotetraciklin je neaktivan, ima izraajniju apsorpciju
u vidljivom dijelu spektra, intenzivnije je ut.

5 FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO, S. Vladimirov., D. ivanov-Staki., 2006.

Slika 7. Degradacioni proizvodi tetraciklina (Izvor: FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO, S. Vladimirov., D.

ivanov-Staki., 2006.)

Degradacija u baznoj sredini se vri pri pH iznad 8,5 pri emu dolazi do otvaranja prstena C i
graenja laktona kao degradacionog proizvoda.
Izotetraciklin je neaktivan i nije toksikoloki znaajan. Redoslijed reakcija graenja
epitetraciklina i anhidrotetraciklina u kiseloj sredini moe biti i obrnut. Krajnji proizvod
navedenih reakcija je epianhidrotetraciklin, koji je neaktivan i toksian.
Tetraciklini koji nemaju hidroksilnu grupu u poloaju C6, kao to su doksiciklin i minociklin,
ne podlijeu ovoj vrsti degradacije i imaju relativno manji toksikogeni potencijal.
Oksitetraciklin i analozi oksitetraciklina podlijeu i dodatnoj degradaciji ciklusa B, graenjem
,-apotetraciklina, laktona anhodrooksitetraciklin-12-karboksilne kiseline, koji nastaje
cjepanjem veze C12-C12a. Ovaj degradacioni proizvod je prisutan u znatnom masenom
udjelu kao neistoa, ako se oksitetraciklin uva u neadekvatnim uslovima, izloen svjetlosti i
povienoj temperaturi.6

6 FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO, S. Vladimirov., D. ivanov-Staki., 2006.

10

Reakcije degradacije oksitetraciklina u kiseloj i baznoj sredini kao i graenje ,apotetraciklina predstavljene su na slijedeoj slici.

Slika 8. Degradacija oksitetraciklina u kiseloj i baznoj sredini (Izvor: FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO,
S. Vladimirov., D. ivanov-Staki., 2006.)

4. ODNOS STRUKTURE I ANTIMIKROBNE AKTIVNOSTI

TETRACIKLINA
Za antimikrobnu aktivnost tetraciklina vana je prisustvo keto-enol-dikarbonilne strukture C1C3 u prstenu A. Zamjena amidne skupine poloaja C2 aldehidnom, nitrilnom ili Nmonoalkilovanje Mannichovom reakcijom daje polusintetske derivate tetraciklina koji su
polarniji. U biosredini, ovi derivati hidrolizuju do polaznih proizvoda. Stereohemija u
poloajima C4, C5, C12 kao i supstituenti u poloajima C1, C2, C3, C4, C10, C11, C12 su
uslov za antimikrobnu aktivnost.

Slika 9. Farmakofore tetraciklina (Izvor: FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO, S. Vladimirov., D. ivanov-Staki., 2006.)

11

Uslov za antimikrobnu aktivnost tetraciklina jeste - orjentacija dimetilamino grupe u

poloaju C4. Epimerizacijom se gubi antimikrobna aktivnost. Alkilovanjem N4 duim
radikalima gubi se antimikrobna aktivnost. Esterifikacija ili alkilovanje enolne grupe C11,
dovodi do gubitka antimikrobne aktivnosti.

5. PRIRODNI TETRACIKLINI
Prirodni tetraciklini zbog nepovoljnih farmakokinetikih osobina imaju manji terapijski
znaaj u humanoj medicini.

Slika 10. Prirodni

tetraciklini (Izvor:

FARMACEUTSKA HEMIJA

II DIO, S. Vladimirov., D. ivanov-

Staki., 2006.)

Tetraciklin kristalie

kao

trihidrat,

suenjem prelazi u

bezvodni

rastvorima

stabilan.

Djeluje

bakterije,

rikecije,

toksoplazmoze

oblik.
na

koji
U

osjetljive
i

hlamidije. Oksitetraciklin ima najizraenije hidrofilne osobine. U obliku soli termostabilan,

gubi oko 5% aktivnosti zagrijavanjem. Hlorotetraciklin se dobro rastvara u slabo alkalnoj
sredini pri pH 8,5. Derivat hlorotetraciklina demeklociklin, predstavlja sekundarni alkohol
koji je stabilniji od tetraciklina. Derivati tetraciklina koji imaju hlor u poloaju C7 apsorbuju
jedan dio vidljivog spektra, fotohemijskom aktivacijom stvaraju se slobodni radikali.

6. POLUSINTETSKI TETRACIKLINI
6.1.

Derivati oksitetraciklina

Derivati oksitetraciklina su 6-deoksitetraciklin i 6-demetiltetraciklin. Stabilniji su u kiseloj i

baznoj sredini. Liposolubilniji od prirodnih tetraciklina.

12

Slika 11. Metaciklin (Izvor: FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO, S. Vladimirov., D. ivanov-Staki., 2006.)
Doksiciklin se dobija katalitikom hidrogenizacijom metaciklina, pri emu nastaje 6-metil i
6-metil stereoizomeri. Aktivniji C6 stereoizomer je 6 -metiloksitetraciklin.

Slika 12. Doksiciklin (Izvor: FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO, S. Vladimirov., D. ivanov-Staki., 2006.)
6.2.

Derivati tetraciklina

Polusintetski derivati tetraciklina su minociklin i rolitetraciklin. Minociklin je liposolubilniji

od ostalih polusintetskih derivata tetraciklina i oksitetraciklina.

Slika 13. Minociklin

13

Rolitetraciklin se dobija Mannichovom reakcijom kondenzacije tetraciklina. Dobijeni

kondenzacioni proizvod ima izraajnije bazne osobine, gradi stabilnu so rolitetraciklin-nitrat,
koji se dobro rastvara u vodi.

Slika 14. Rolitetraciklin (Izvor: FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO, S. Vladimirov., D. ivanov-Staki., 2006.)

7. ANTRACIKLINI
Zajednika strukturna karakteristika antraciklina, mitomicina i metoksantrona jest prisustvo
hinonske strukture, koja je strukturni uslov za antineoplastinu aktivnost. Hinonski dio
molekule uslovljava karakteristinu obojenost. Antraciklini su tetraciklini aminoglikozidni
antibiotici, koji sadre antraciklinon i aminoeer.
Antraciklinon je derivat parcijalno redukovanog naftacena. Ciklusi A, B, C su planarni.
Daunorubicin se metabolie u jetri do 13-hidroksi derivata, koji je aktivan metabolit, a zatim
se cijepa glikozidna veza i javlja se i slobodni aglikon.

Slika 15. Daunorubicin (Izvor: FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO, S. Vladimirov., D. ivanov-Staki., 2006.)

14

8. NOVIJI ANTRACIKLINI
Kao proizvodi metabolizma ili polusintezom, dobijeni su antraciklini koji imaju neta manje
izraene citotoksine efekte prema zdravim elijama organizma od doksorubicinske grupe
antraciklina, a razlikuju se i po farmakokinetikim osobinama. Kao prirodni proizvodi
izolovani su 4-demetoksi i 4-demetil derivati daunorubicina.

Slika 16. Idarubicin (Izvor: FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO, S. Vladimirov., D. ivanov-Staki., 2006.)
Idarubicin je aktivniji u odnosu na daunorubicin i doksorubicin.

9. MITOMICINI
Strukturno sadre veoma specifinu kombinaciju tri terapijske grupe: hidrohinon, karbamat,
aziridinsku strukturu. Kristali su obojeni intenzivnom crvenoljubiastom bojom. Hemijskom
ili enzimskom redukcijom u slabo sredini do odgovarajueg hidrohinona dobija se
indolohidrohinon, koji je bifunkcionalni alkilujui agens. Mitomicini su nestabilni u jako
kiseloj i baznoj sredini.

Slika 17. Mitomicin C (Izvor: FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO, S. Vladimirov., D. ivanov-Staki., 2006.)
15

10.AKTINOMICINI
To je grupa koja obuhvata veliki broj strukturno slinih prirodnih proizvoda za koje je prve
ustanovljen antimikrobni efekat. Aktinomicini grupe C i aktinomicin D (daktinomicin) su
najznaajniji predstavnici. U strukturi aktinomicina je zastupljen zajedniki hromofor,
stupstituisana 3-fenoksazon-1,9-dikarboksilna kiselina, poznata pod nazivom aktinocin. Obe
karboksilne skupine vezane za pentapeptidni lakton preko amino grupe L-treonina
pentapeptida. Hidroksilna grupa L-treonina gradi lakton sa L-metilvalinom, petom
aminokiselinom pentapeptida. D-valin ili D-aloizoleucin su neprirodne aminokiseline, a
etvrta je sarkozin. Trea kiselina je promjenjiva, moe biti L-prolin, L-hidroksiprolin, Loksoprolin.
Aktinomicini koji imaju dva identina pentapeptidna laktona poznati su pod nazivom
izoaktinomicini, a ako sadre razliite pentapeptidne laktone poznati su pod nazivom
anizoaktinomicini. Svaki pentapeptidni lakton se pojedinano oznaava sa ili , u zavisnosti
od orjentacije karboksilnih grupa u poloaju C1 i C9.

Slika 18. Daktinomicin (Izvor: FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO, S. Vladimirov., D. ivanov-Staki., 2006.)

11.ANSAMICINI
Ansamicini (rifampicini) su antibiotici sa karakteristinom strukturom koja se sastoji iz
aromatinog biciklinog sistema koji je premoen drugim alkilenskim nizom.
Naziv potjee od grke rijei ansa, to je kopa. Prihvaena su prema CAS nomenklaturi dva
alternativna obiljeavanja u kojima se polazi od grupe R naftohinona rifamicina B ili se
polazi od karbonila dihidrofuranona-3.

16

Slika 19. Prirodni ansamicini (Izvor: FARMACEUTSKA HEMIJA II DIO, S. Vladimirov., D. ivanov-Staki., 2006.)
Rifamicini predstavljaju smjeu antibiotika sa karakteristinom ansa strukturom, u iji sastav
ulazi hromofor naftohidrohinon povezan sa drugim alifatinim mostom preko najudaljenijih
poloaja policiklinog sistema.
Polusintetski ansamicini su dobijeni iz rifamicina B koji hemijski predstavlja 4-O(karboksimetil) rifamicin. Rifamicin B se koristi kao polazni proizvod za dobijanje rifamicina
SV, rifampina i drugih polusintetskih derivata. Reakcija dobijanja rifampina se moe podijeliti
u dvije faze. Prva faza se odvija u kiseloj sredini uz kontrolisanu oksidaciju, do rifamicina S,
koji je u ravnotei sa rifamicinom SV.

17

12.ZAKLJUAK
Tetraciklini su antibiotici koji su dobili ovaj zajedniki naziv na osnovu tetracikline
strukture. U skupinu tetraciklina spada vie antibiotika koji imaju istu osnovnu strukturu i
djelovanje. Neki od njih su izolovani iz kultura streptomiceta (tetraciklin, oksitetraciklin i
hlortetraciklin), dok su drugi dobijeni modifikacijom njihovog molekula (demeklociklin,
metaciklin, oksiciklin).
Svi tetraciklini su amfoterne, kristalne supstancije, slabo rastvorljive u vodi, osim
rolitetraciklina koji je dobro rastvorljiv. U terapiji se koriste u obliku hlorida, iji se posebno
spravljeni i puferovani rastvori koriste za parenteralnu primjenu.
Tetraciklini inhibiraju rast bakterija, rikecija i hlamidija, odnosno imaju iroko antimikrobno
djelovanje. Djeluju uglavnom bakteriostatski.
Kliniki se koriste za lijeenje infekcija izazvanih rikecijama i hlamidijama, nekih
mikoplazmi, kao i za lijeenje lajamske bolesti. Daju se lokalno za lijeenje nekih infekcija
koe.
Tetraciklini su antibiotici tetracikline strukture, derivati naftacena. Parcijalno hidrirani
naftacen je oktahidronaftacen. Tetraciklini su derivati oktahidronaftacena.
Temeljna struktura tetraciklinske molekule ukljuuje kromoforni ketoenolni sistem u
prstenovima A, B, C, D i bazinu grupu u prstenu A to je vaan preduvjet za antibiotiku
aktivnost. Zadravanje konfiguracije asimetrinih centara C-4, C-4a i C-12a je jako bitno, dok
konfiguracija na C-5, C-5a i C-6 moe biti promijenjena. Amidni vodik moe biti zamijenjen
s metilnom grupom dok vee grupe imaju toksian uinak osim onih koje se spontano
eliminiraju u vodi. Dimetilamino grupa moe biti zamijenjena primarnom amino grupom, bez
gubitka aktivnosti in vitro, ali sve ostale promjene znaajno smanjuju antibakterijsku
aktivnost. Prema nainu dobijanja tetraciklini mogu biti:
-

prirodni tetraciklini (tetraciklin, oksitetraciklin, hlortetraciklin i demeklociklin)

polusintetski tetraciklini, dobijaju se hemijskim transformacijama prirodnih proizvoda.

Hemijska struktura tetraciklina, stereohemija na asimetrinim centrima i nomenklatura

predstavljene su planarnom formulom. Molekuli tetraciklina koji imaju terapijski znaaj nisu
planarni.

18

13.LITERATURA
1. Vladimirov, Sote,. ivanov-Staki, Dobrila. (2006). Farmaceutska hemija. Beograd;
2. Varagi, Vladislav,. Miloevi, Milenko. (2012). Farmakologija. Beograd;
3. Tetraciklinski antibiotici i odreivanje njihovih rezidua u hrani, S. Makovec., B.
Kos., J. ukovi., N. Bilandi., 2014.
4. http://www.msd-prirucnici.placebo.hr/msd-prirucnik/infektologija/bakterije-iantibakterijski-lijekovi/tetraciklini, Anon. (1.11.2015);
5. http://farmaceuti.com/tekstovi/farmakologija-2/tetraciklini/, Anon. (2.11.2015);
6. http://lekovi.blogspot.ba/2010/03/tetraciklini-doksiciklin-minociklin.html,
Anon.
(28.10.2015);

19