You are on page 1of 4

MAGORZATA BERNAS

KONTROLA ATEROGENNEGO WPYWU


STRESU OKSYDACYJNEGO POWSTAJCEGO
WCHOROBACHMETABOLICZNYCH
CONTROL OF THE ATHEROGENIC INFLUENCE OF THE OXIDATIVE STRESS IN THE METABOLIC DISEASES
Klinika Chorb Wewntrznych, Diabetologii i Endokrynologii,
Warszawski Uniwersytet Medyczny,
Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej
STRESZCZENIE. Zwikszenie produkcji nadtlenkw wrnych sytuacjach iprzez wiele rodzajw komrek itkanek okrela si mianem
oksydacyjnego stresu. Przyczynia si on aktywnie dopatogenezy wielu stanw chorobowych. Wrd nich istotnym jest przyspieszenie
aterogenezy. Stres oksydacyjny dziaa aterogennie wrny sposb uszkadzajc funkcje rdbonka lub utleniajc lipoproteidy LDL. Istnieje
wiele propozycji rodkw profilaktycznych dokontroli tej anomalii. Nie sone jednak przekonujce.
Sowa kluczowe Stres oksydacyjny, aterogeneza, leki anty-oksydacyjne.
SUMMARY. Increased superoxide production in different clinical situations and bymany types of cells and tissues is qualified as oxidative
stress. It contributes actively tothe pathogenesis of many disease states. Among them the very important is the acceleration of the atherogenesis. Oxidative stress acts atherogenically in different ways like injuring the function of the endothelium or oxidation of lipoproteids LDL.
They are several proposals for prophylactics in this area, but until now not convincing.
Key words Oxidative stress, atherogenesis, antioxidative drugs.

WYTWARZANIE WOLNYCH
RODNIKWTLENOWYCH
Tlen dostarczany do tkanek i komrek w 95-99%
wykorzystywany jest doprocesw utleniania typowych
biologicznych substratw, dowytworzenia energii zpowstaniem wody. 1-5% czsteczkowego tlenu unika drogi
metabolicznej, katalizowanej przez oksydazy cytochromowe, ipodlega innej przemianie, ju nie majcej tego
charakteru. Wjej przebiegu czsteczka tlenu otrzymuje
dodatkowy elektron iwbudowuje go doswojego ukadu.
Waciwo wytwarzania elektronw igenerowania tlenu
czsteczkowego zawierajcego dodatkowy elektron maj
szczeglnie komrki zapalne, makrofagi, komrki rdbonka, komrki mini gadkich ciany ttnicy iin.
Wytwarzanie wolnych rodnikw nasila si przy niedoborze antyoksydantw, takich jak witaminy A, C iE,
niedoborze selenu (zmniejszenie aktywnoci dysmutazy ponadtlenkowej), przy diecie zbyt jednostronnie
bogatej w wielonienasycone kwasy tuszczowe i przy

64

niedoborze jednonienasyconych kwasw tuszczowych,


przy hiperglikemii, wnefropatii cukrzycowej, wdyslipidemii, wrnych oglnych stanach stresowych, upalaczy tytoniu. Bardziej podatne nadestruktywne dziaanie wolnych
rodnikw suprzednio zglikowane formy wielu biaek,
np.lipoproteidw LDL (np.wle wyrwnanej cukrzycy),
proteoglikanw, siarczanu heparanu isubstancji macierzy tkankowej. Jak wiadomo, proces starzenia czy si
zezwikszeniem glikacji; ludzie starsi sbardziej podatni
nadziaanie wolnych rodnikw tlenowych (ryc.1, tab.1).

ROLA WOLNYCH RODNIKW TLENOWYCH


WPATOGENEZIE MIADYCY
Wpyw wolnych rodnikw nardbonek naczy
Szczeglnie wraliwe na bezporednie, uszkadzajce dziaanie wolnych rodnikw skomrki rdbonka
naczy. Rodniki hamuj wytwarzanie czynnika rozszerzajcego naczynia, pochodzcego ze rdbonka
(Endothelium Derived Relaxing Factor, EDRF), ktryjest

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 4


www.medycyna-metaboliczna.pl

Hiperglikemia powoduje zwikszenie produkcji aktywnych rodnikw tlenowych nasilajc zaburzenia metaboliczne
w mitochondriach (fosforylacja oksydatywna).

Ryc. 1. Hiperglikemia powoduje zwikszenie produkcji aktywnych rodnikw tlenowych nasilajc zaburzenia metaboliczne
wmitochondriach (fosforylacja oksydatywna)

HIPERGLIKEMIA

produkcja zaawansowanych
kocowych produktw glikacji

autooksydacja
glukozy

tworzenie
glukozaminy

fosforylacja
oksydatywna

reaktywne formy tlenu

Tab. 1. Fizjologiczne ipatologiczne rda wolnych rodnikw (wg P. Grieb, Mat. Med. Pol., 1992, 4, 221).
Fizjologiczne rda wolnych rodnikw:
acuch enzymatyczny komrkowego oddychania
Generacja wolnych rodnikw wrdbonku
Wytwarzanie wolnych rodnikw przez makrofagi ikrwinki biae obojtnochonne
Patologiczne rda wolnych rodnikw:
Choroby:
Stany iogniska zapalne
Choroby iodczyny autoimmunologiczne ogniska zapalenia autoimmunologicznego
Choroby demielinizacyjne
Procesy patologiczne:
Awitaminoza A, C, E
Stany nadmiernej proteolizy, np.wskutek ostrego niedokrwienia tkanek
Nowotwory zoliwe
Alkoholizm, palenie tytoniu, zatrucia glinem, oowiem, tlenem, elazem, dziaania niepodane adriamycyny, aminoglikozydw,
bleomycyny iin.
Miadyca ttnic proces tworzenia ognisk zwyrodnieniowych wttnicach
Starzenie si nadmierna glikacja biaek, np.wcukrzycy
Skrobiawica, porfirie
Procesy zwyrodnieniowe retinopatia

tlenkiemazotu(NO). Jest on syntetyzowany wkomrkach


rdbonka w zalenoci od aktywnoci syntetazy NO
(nalecej dorodziny oksydoreduktaz), katalizujcej reakcje przejcial-argininy dol-cytruliny. Synteza NO ulega

wzmoeniu pod wpywem trombiny, fosforanu adenozyny


ibradykininy, atake wwyniku zwikszenia si oporu inapicia naczyniowego. Tlenek azotu hamujem.in. adhezj
iagregacj pytek krwi, dziaa wic przeciwzakrzepowo.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 4


www.medycyna-metaboliczna.pl

65

Hamuje te proliferacj mini gadkich ttnicy, migracj


monocytw iich transformacj namakrofagi. Sprawnewytwarzanie iwydzielanie NO przez rdbonek mawic znaczenie przeciwmiadycowe. Tlenek azotu hamuje take
wytwarzanie endoteliny.
Wanym mechanizmem aterogennego dziaania wolnych rodnikw jest modyfikowanie przez te aktywne grupy
czstek lipoproteidw, szczeglnie LDL.
Oksydatywna modyfikacja lipoproteidw omaej gstoci (LDL) ijej wpyw narozwj miadycy.
Jednym z waniejszych mechanizmw aterogenezy
maby wg niektrych hipotez modyfikowanie LDL przez
wolne rodniki.
Obserwacje dotyczce roli utlenionych LDL wpowstawaniu miadycy rozpoczy si odspostrzeenia, einkubacja izolowanych zosocza LDL zkomrkami rdbonka
wywouje modyfikacj lipoprotein. Tozkolei powoduje,
emakrofagi szybciej jewyapuj irozkadaj anieli LDL
niezmodyfikowane (natywne). Wykazano, ejest towynikiem dziaania aktywnoci utleniajcej LDL pod wpywem
wolnych rodnikw, ktre cechuje np.komrki rdbonka.
Pniej udowodniono, eLDL mog by utleniane take
przez inne komrki ciany ttnicy, jak monocyty, komrki
mini gadkich.
Utlenianie LDL powoduje powstawanie nadtlenkw lipidw wczstkach tych lipoprotein, zwiksza ich ujemny
adunek elektrostatyczny, powiksza uwodnienie, nasila
hydroliz fosfolipidw napowierzchni czstek irozpad
czsteczek apo B. Taostatnia zmiana powoduje, eutlenione LDL nie sju wyapywane przez normalne receptory
komrek dla natywnych LDL.
Aktywn form tlenu, ktry utlenia LDL, s aniony
ponadtlenkowe lub wolne rodniki tlenu. Wytwarzanie tej
formy tlenu przez komrki rdbonka, makrofagi ikomrki mini gadkich ttnicy jest proporcjonalne doiloci
zmodyfikowanych (utlenianych) LDL.
Utlenione LDL snie tylko przyczyn powstawania komrek piankowatych (stuszczenie bony wewntrznej), ale
take chemotaktycznie wywouj jej naciekanie przez monocyty inasilaj proces stuszczenia poza rdbonkiem.
Istnieje wiele dowodw, epowyej opisany cig zaburze rzeczywicie zachodzi in vivo wttnicy. Jednym
zporednich dowodw jest spostrzeenie, eLDL inkubowane in vitro zprobukolem, podobnie jak LDL izolowane
odpacjentw, ktrym lek ten podawano, sjednakowo
oporne nautlenianie. Probukol jest silnym przeciwutleniaczem ijednoczenie lekiem hamujcym powstawanie
zmian miadycowych.
Kompleksy LDL.
Makrofagi wyapuj szczeglnie te LDL, ktre utworzyy kompleksowe zwizki zczsteczkami pozakomrkowej macierzy ciany ttnicy, tj. z proteoglikanami,

66

glikozaminoglikanami, fibronektyn lub kolagenem.


Tego rodzaju LDL srwnie wyapywane przez receptory zmiatajce makrofagw iprzyczyniaj si doich przeksztacenia wkomrki piankowate.
Hipertriglicerydemia amodyfikacje LDL.
Uosb zhipertriglicerydemi moe dochodzi dozmian
wskadzie lipidw wewntrzu czstek LDL. Zwiksza si
wnich zawarto triglicerydw, azmniejsza estrw cholesterolu. Tego rodzaju czstki swolniej wyapywane przez
makrofagi. Zwikszenie iloci cholesterolu wewntrzu
czstek LDL przyspiesza ich wyapywanie przez komrki
itworzenie komrek piankowatych.
Wpatogenezie miadycy stwierdzono zmniejszenie
aktywnoci enzymw przeciwutleniajcych ponadtlenkowej dysmutazy, katalazy iperoksydazy glutationowej
zalenej odselenu.

ZAPOBIEGANIE MIADYCY ZAPOMOC


RODKW PRZECIWUTLENIAJCYCH
Opisana powyej hipoteza wskazujca, emodyfikowanie LDL przez wolne rodniki jest jednym zwaniejszych
mechanizmw aterogenezy, staa si podstaw prb zapobiegania miadycy. Dotego celu zastosowano podawanie
lekw zmniejszajcych aktywno wytwarzania wolnych
rodnikw lub substancji chronicych LDL iinne biologicznie wane substancje przed oksydacj. Te ostatnie nazwa
mona przeciwutleniaczami.
Donaturalnych przeciwutleniaczy nale 4 skadniki
wystpujce wpoywieniu:
jednonienasycone kwasy tuszczowe,
witamina C,
witamina E,
beta-karoten (witamina A).
Zlekw utlenianie LDL hamuje np.probukol.
Kwasy tuszczowe jednonienasycone. Sone bardziej
oporne nautlenianie anieli kwasy tuszczowe zwieloma
wizaniami nienasyconymi. Te ostatnie kwasy wystpuj wfosfolipidach czstek LDL, ktre wpierwszym rzdzie podatne snadziaanie wolnych rodnikw. Ztego
wzgldu zwikszenie spoywania triglicerydw zkwasami
tuszczowymi jednonienasyconymi (np.oliwy zoliwek)
sprzyja powstawaniu LDL bardziej opornych nautlenianie.
Twierdzi si, ewzgldnie niska chorobowo zpowodu
powika miadycy wkrajach rdziemnomorskich czy
si zwikszym spoyciem oliwy.
Witamina E. Jako witamina rozpuszczalna w tuszczach przedostaje si z krwi do czstek lipoprotein.
Wich obrbie niejako in situ hamuje dziaanie wolnych
rodnikw nalipoproteiny. Zapobiega modyfikacji LDL
zachodzcej pod wpywem utleniania. Takie ochronne,
przeciwutleniajce dziaanie witaminy E w czstkach

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 4


www.medycyna-metaboliczna.pl

lipoprotein moe przeciwdziaa procesowi aterogenezy


wcianach ttnic.
Wielu badaczy prowadzio prby kliniczne, dotyczce
znaczenia podawania witaminy E wdawkach kilkanacie
razy przekraczajcych normalne dobowe zapotrzebowanie.
Zaobserwowano, etakie leczenie zmniejszao miertelno zpowodu powika miadycy ttnic wiecowych.
Inni badacze tego problemu nie mogli jednak potwierdzi
tego efektu.
Wydaje si, e do uzyskania zmniejszenia zapadalnoci napowikania miadycy ttnic wiecowych potrzebne jest uzyskanie stenia witaminy E wsurowicy
okoo 27,5mmol/l (Gey K. iwsp.: Am. J. Cl. Nutrition,
1993, 57 (supl. 5), 787S). Mona wobec tego zapobiegawcze podawanie witaminy E, samej lub wskojarzeniu zselenem, traktowa jako dziaanie pomocnicze obadawczym
charakterze.
Witamina C. Wykazano, ekwas askorbinowy moe
przeciwdziaa utlenianiu LDL wywoywanym rodkami
chemicznymi lub przez aktywowane komrki. Sam kwas
askorbinowy moe te by ochroniony przed utlenieniem
przez witamin E.
Efekty takie pojawiaj si przy steniu kwasu askorbinowego wekrwi ponad 40mmol/l, awic nieco wikszym
od przyjmowanego obecnie za fizjologiczne. Mona
stwierdzi, epodawanie witaminy C moe mie zapobiegawcze znaczenie wmiadycy.
Beta-karoten. Jest on prekursorem witaminy A, wystpuje naturalnie wowocach lub jarzynach opomaraczowym zabarwieniu. Po spoyciu beta-karoten ulega
przeksztaceniu w witamin A, ktra jako substancja
rozpuszczalna wtuszczach transportowana jest wekrwi
wczstkach lipoprotein.
Zgromadzono wiele przekonujcych obserwacji,
eprzeduone podawanie beta-karotenu, np.wdawce
50 mg/d, przyczynia si do zmniejszenia zapadalnoci
napowikania miadycy ttnic wiecowych. Beta-karoten
przeciwdziaa utlenianiu LDL. Tego rodzaju efekty pojawiaj si przy jego steniu wekrwi ponad 0,4mmol/l.
Dalsze prby zestosowaniem beta-karotenu wzapobieganiu miadycy suzasadnione.

PODSUMOWANIE
Wiele bada molekularnych iklinicznych wskazuje,
eniektre choroby metaboliczne jak cukrzyca, otyo,
dyslipidemia, dna powoduj zwikszone wytwarzanie

rodnikw tlenowych sprzyczyn zwikszonego oksydacyjnego stresu wywieranego nakomrki rdbonka


naczy iinne komrki ciany naczyniowej. Tego rodzaju
zaburzenia stanowi istotny czynnik ryzyka miadycy.
Prby jego farmakoterapeutycznej eliminacji nie swystarczajco przekonujce.

PIMIENNICTWO
1. Ceriello A: Acute hyperglycaemia and oxidative stress
generation. Diabet Med 1997, 14, 45.
2. Ceriello A: New insights on oxidative stress and diabetic complications may lead toacausal antioxidant
therapy. Diabetes Care 2003, 5, 1589.
3. Guzik TJ, Mussa S, Gastaldi D iwsp.: Mechanisms
of increased vascular superoxide production in human
diabetes mellitus role of NAD (P) H oxidase and
endothelial nitric oxide synthase. Circulation 2002,
105, 1656.
4. Monnier L, Mas E, Ginet G iwsp.: Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared
with sustained chronic hyperglycaemia in patients
with type 2 diabetes. JAMA 2006, 295, 1681.
5. Nishikava T, Edelstein D, Du XL iwsp.: Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three
pathways of hyperglycaemic damage. Nature 2000,
404, 787.
6. Pavlovic D, Kocic R, Kocic G iwsp.: Effect of fourweek metformin treatment on plasma and erythrocyte
antioxidative defense enzymes in newly diagnosed
obese patients with 2 diabetes. Diabet Obes Metab
2000, 2, 251.
7. Rosen P, Nawroth PP, King G iwsp.: The role of oxidative stress in the onset and progression of diabetes
and its complications. Diab Metab Res Rev 2001, 17,
189.
8. Wassmann S, Stumpf M, Strehlow K iwsp.: Interleukin-6 induces oxidative stress and endothelial dysfanction byoverexpression of the angiotensin II type
Ireceptor. Circ Res 2004, 94, 534.
Adres dokorespondencji:
Redakcja Medycyny Metabolicznej
ul. Pocka 15C/73
01-231 Warszawa
tel. 506-203-860

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 4


www.medycyna-metaboliczna.pl

67

You might also like