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JULIO/AGOSTO10
especial biotecnologa
a tiempo o a medios.
El fenmeno del polimorfismo no atae nicamente
cristales de un solo componente, sino tambin a cristales
con dos componentes (cocristales), a sales cristalinas sin
hidratar y a sus formas solvatadas o hidratadas (llamados
as porque el solvente, agua de
cristalizacin, se queda atrapado en la estructura cristalina).
Los polimorfos cristalinos se
hallan depositados en la Base
de Datos Cristalogrfica de
Cambridge (CSD)5, especializada en molculas orgnicas y
compuestos de coordinacin,
y en la equivalente para estructuras inorgnicas (ICSD)6.
Para cada cristal depositado en
dichas bases de datos se guarda informacin cristalogrfica
(grupo cristalogrfico, parmetros de celda, coordenadas
fraccionales de los tomos,),
bibliogrfica (autores, revista,), y tambin informacin
extra sobre el cristal (color y
hbito cristalino, temperatura
a la que fue hecha la difraccin
del cristal,). A veces, entre
esa informacin tambin se
indica el carcter de polimorfo
de la estructura con respecto a
otra estructura ya depositada
(muchas veces, ese hecho no
se indica, por lo que no es una
forma sistemtica de buscar
polimorfos en los cristales depositados en la CSD).
Implicaciones socioeconmicas
Aunque, como ya se ha comentado, muchos compuestos
de los empleados en la vida
cotidiana presentan formas
polimrficas, hasta el presente
el campo que se ha visto ms
afectado por la existencia de
nuevas formas cristalinas de
un mismo compuesto ha sido
el farmacutico, debido a la
posibilidad de patentar esos
nuevos polimorfos cristalinos
en algunos pases (Estados
Unidos, por ejemplo). Como
consecuencia de ello ha habiJULIO/AGOSTO10
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CARACTERIZACIN DE COMPUESTOS
do un aumento significativo
del inters en la produccin
y caracterizacin de nuevos
polimorfos de productos ya
patentados, o en evitar dicho
hecho en aquellos a patentar.
El 59% de los compuestos
farmacuticos listados en la
European
Pharmacopoeia
(EP) presentan ms de una
forma cristalina (dentro de
este porcentaje un 12% son
solvatos y un 30% son hidratos 7,8). Dichas estadsticas dan
una idea de la importancia del
fenmeno del polimorfismo
en la industria farmacutica.
Dos polimorfos de un mismo
principio activo (API= Active
Pharmaceutical Ingredient)
pueden presentar distinta solubilidad, fluidez, compresibilidad e higroscopicidad, y
cuando ello pasa tendr que
cuidarse el proceso de manufactura y distribucin del frmaco. As, puede ocurrir que
un polimorfo se transforme
en otro termodinmicamente
ms estable en un intervalo
especfico de temperatura y/o
presin, proceso que puede
ser inhibido o catalizado por
determinados
excipientes.
Cuando eso ocurre, adems
de controlar las condiciones
de produccin del frmaco,
tambin se deben conseguir
unas condiciones y tiempo de
almacenamiento ptimos para
el polimorfo deseado.
Un ejemplo donde el polimorfismo jug un papel relevante es el trgico caso de la
talidomida (n-(2,6-dioxo-3piperidil)-ftalimida) (comercializado por Chemie Grnenthal), donde una forma
cristalina del mismo compuesto es activa y la otra es daina
para el cuerpo humano. La
talidomida (n-(2,6-dioxo-3piperidil)-ftalimida) se comercializ, a principio de los aos
1960, como calmante para
evitar la nuseas matutinas del
embarazo. Este frmaco caus
miles de nacimientos de bebs
afectados por una anomala
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te el proceso de produccin
de la ranitidina (forma-I) se
formaba un nuevo polimorfo diferente del descrito en la
patente de 1971, y lo patent
como la forma-II. En 1997,
con la expiracin de la patente
de 1970 de la ranitidina, la de
la forma-I, la empresa farmacutica Novopharm pretendi
distribuir su propia ranitidina,
pero Glaxo argument que
podra infringir la patente del
segundo polimorfo, que no
expiraba hasta 2002. En este
conflicto los tribunales dieron
la razn a Novopharm con el
argumento de que Glaxo no
poda demostrar que la formaI de Novopharm contena o se
trasformara en la forma-II de
Glaxo. Eso implic que la Novopharm y otras compaas
farmacuticas pudieron distribuir un genrico del frmaco
antiulceroso, provocando la
consiguiente prdida econmica a Glaxo, un ejemplo paradigmtico de cmo las compaas farmacuticas intentan
utilizar la formacin de nuevas
formas cristalinas para extender sus patentes. El fallo del
litigio se bas en reconocer las
diferentes formas cristalinas
de un mismo compuesto como
entidades fsicas distintas y
con propiedades diferentes, y
en evaluar cmo se transforman entre s.
Exploracin del polimorfismo
cristalino
La gran relevancia econmica,
arriba descrita, del fenmeno
del polimorfismo ha motivado una intensa investigacin,
dentro de dicho campo, en las
ltimas dcadas, buscando entender cmo y porqu se forma
un polimorfo. A pesar de ello,
el conocimiento que se tiene
en estos momentos sobre ese
campo es todava limitado y a
veces la aparicin de un polimorfo est fundamentada por
lo que, en ingls, se conoce
como serendipity (casualidad)9 en lugar de un diseo y/o
especial biotecnologa
disciplina de la Ciencia cuyo
objetivo final es el diseo y obtencin controlada de cristales
con propiedades especficas
(buena solubilidad o tiempo
de vida, alta conductividad,
ferromagnetismo,),
que
recibe el nombre de Ingeniera Cristalina. La Ingeniera
Cristalina trata de combinar
habilidades como la sntesis
de las molculas a ensamblar,
la cristalizacin, la resolucin
de las estructuras cristalinas, el
anlisis del empaquetamiento
cristalino de esas estructuras
y el estudio de la relacin que
guarda el empaquetamiento
con las propiedades especficas
del cristal. En esas etapas emplea tanto tcnicas experimentales como tericas.
En el momento actual, el
nivel de desarrollo de la Ingeniera Cristalina no permite
un control total sobre el polimorfo a obtener, especialmente debido a un insuficiente
control en la etapa de cristalizacin (particularmente, sobre
aspectos como la nucleacin
y crecimiento cristalino). Sin
embargo, existen exhaustivos
conocimientos sobre determinacin estructural (monocristal y/o polvo), relaciones
estructura-propiedad,
diferenciacin estructural de polimorfos y transformaciones
estructurales. Igualmente los
conocimientos sobre la naturaleza de las interacciones
intermoleculares ha progresado de forma muy importante,
permitiendo la comprensin
detallada de las estructuras
obtenidas y el inicio de una
incipiente prediccin de los
posibles polimorfos a obtener. En principio, mediante el
control de las fuerzas intermoleculares, responsables de la
cohesin del cristal, es posible
organizar las molculas con un
orden predeterminado.
El papel de la Qumica Terica
en la Ingeniera de Cristales
A fin de conseguir controlar
Farmespaa INDUSTRIAL
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CARACTERIZACIN DE COMPUESTOS
Figura 4: Distribucin energtica-densidad de todas las formas cristalinas calculadas en los estudios pixel para la aspirina.
Los dos polimorfos experimentales tambin se han incluido, por comparacin. Los valores para las estructuras PIXCRYPAR
de la forma-I y forma-II se corresponden con los puntos marcados con D y , respectivamente, situados cerca de los puntos
experimentales.
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posibilidades
normalmente
encontradas. Un buen ejemplo de esos estudios es el de
los polimorfos de la aspirina,
que demuestra la calidad de
las predicciones polimrficas
hechas con el programa PIXCRYPAR, y tambin puede tomarse como ejemplo de un estudio terico de polimorfismo.
Del cido acetilsaliclico, comnmente llamado aspirina,
slo se conoca hasta hace pocos aos una forma cristalina,
la llamada forma-I. En 2005,
Zoworotko et al.23 reportaron
la existencia de una nueva forma de este compuesto, formaII, indicando que los nuevos
cristales se correspondan bien
con una prediccin terica an-
especial biotecnologa
the occurance of crystal forms among organic
Figura 5: Superposicin de la estructura predicha por el programa PIXCRYPAR y experimental de la aspirina: (a) forma-I, (b)
forma-II.
Figura 6: Superposicin de la forma-I y forma-II de la aspirina predicha por el programa PIXCRYPAR: (a) vista a lo largo del
eje cristalogrfico b; (b) vista perpendicular a la anterior, eje c.
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