Apuntes Psicofarma UNED 2015

TEMA1: Psicofarmacologa de la Esquizofrenia y de otros trastornos psicticos_ Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia curso
2014/20151
TEMA 1: PSICOFARMACOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Y DE OTROS TRASTORNOS PSICTICOS.

CAPTULO 4: PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA
Introduccin
En este captulo:
-
Se explica qu es la esquizofrenia, indicando cuales con las cinco dimensiones sintomticas en las que puede descomponerse este
trastorno psictico: sntomas positivos, sntomas negativos, sntomas afectivos, sntomas de agresividad y sntomas cognitivos.
Se indican las bases neurolgicas de la esquizofrenia haciendo especial hincapi en las vas dopaminrgicas mesolmbicas y
mesocorticales, as como en las vas glutamatrgicas.
Se aborda la hiptesis dopaminrgica y la de la hipofuncin de los receptores NMDA, y la relacin entre ambas, como sustrato
disfuncional subyacente a la esquizofrenia.
El principal objetivo de ste captulo es precisar cules son los criterios diagnsticos de la esquizofrenia y abordar las bases biolgicas de
este trastorno.
Contenidos fundamentales
Descripcin clnica de los trastornos psicticos y caracterizacin de la enfermedad psictica por excelencia: la esquizofrenia.
Procesos de sntesis y degradacin de la dopamina y tipos de receptores dopaminrgicos. Base biolgicas de los trastornos psicticos.
Neurotransmisin dopaminrgica y papel de las vas dopaminrgicas en los sntomas de la esquizofrenia.
Procesos de sntesis y degradacin del glutamato y tipos de receptores de glutamato. Distincin neuroanatmica y funcional entre las
diversas vas glutamatrgicas involucradas en la esquizofrenia.
Hiptesis dopaminrgica y de la hipofuncin de NMDA como sustrato de la esquizofrenia.
LO QUE NO ES MATERIA DE EXAMEN:
2014/20152
1. Epgrafes, subepgrafes y pginas

o Descripcin clnica de la psicosis (pgs. 79-80).
o La esquizofrenia es algo ms que una psicosis (pgs. 80-83) (SE RECOMIENDA SU LECTURA).
o Ms all de los sntomas positivos y negativos de la esquizofrenia (pgs. 83-84 (SE RECOMIENDA SU LECTURA).NOTA: la Figura 4-4,
por reflejar la correspondencia entre sntomas y estructuras, s es materia de examen.
o Los sntomas de la esquizofrenia no son necesariamente exclusivos de la esquizofrenia (pg. 85).
o Neurodesarrollo y gentica en la esquizofrenia (pgs. 114120) (SE RECOMIENDA ESPECIALMENTE SU LECTURA).
o Neuroimagen de los circuitos en la esquizofrenia (pgs.120-125).
o Imagen de la gentica y la epistasis (pgs. 126-128).
2. Figuras: 4-1, 4-2, 4-3, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-37, 4-38, 4-39, 4-40, 4-41, 4-42, 4-43, 4-44
3. Tablas: 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-8
4. Materia parcialmente eliminada
o No hay que memorizar la descripcin qumica de los receptores o sustancias que en el captulo se indican. As, por ejemplo, en referencia al
receptor glutamatrgico AMPA (cido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propinico) slo se le exigir el conocimiento de las siglas AMPA,
no la descripcin que aparece entre parntesis. Igual caso sera para la COMT (catecol-O-metiltransferasa), etc.
o Tabla 4-7: En esta tabla el alumno slo debe conocer, por tanto ser materia de examen, que hay dos tipos de receptores glutamatrgicos:
metabotrpicos y ionotrpicos, y que, dentro de esta clasificacin, los receptores AMPA; Kainato y NMDA son ionotrpicos.
Consideraciones y erratas en el captulo:
1. Pg. 84 (pie de la Figura 4-4): Dice: As, en teora, los sntomas positivos de la esquizofrenia se originan en una disfuncin... . Debe decir: As, en
teora, los sntomas negativos de la esquizofrenia se originan en una disfuncin...
2. Pg. 88 (ltima lnea) y 89: La frase Estos receptores estn tambin localizados en el terminal axnico, se entiende mejor si se quita tambin.
As, la frase quedara de la siguiente manera: Estos receptores estn localizados en el terminal axnico
3. Pg. 93 (Figura 4-14: icono inferior derecho; cabeza con nube partida): Indica: "Sntomas afectivos". Debe indicar: "Sntomas cognitivos".
4. En el libro, el rea Tegmental Ventral se indica, a veces, con las siglas VTA. El alumno debe saber que estas siglas obedecen a la denominacin
inglesa (ventral tegmental rea). En otras ocasiones, en el libro, se refieren a esta rea como AVT (p.ej. pg. 111-114). En espaol estas siglas
seran ATV. En la asignatura, procuraremos utilizar las siglas en espaol (ATV) o en Ingls (VTA), si se prefiere, pero siempre introducidas con el
nombre concreto del rea. As: rea Tegmental Ventral (ATV) o rea Tegmental Ventral (VTA).
Contenidos anteriores que se deben repasar para una mejor asimilacin del captulo: Canales inicos regulados por ligando, en el Captulo 3.
La psicosis es un sndrome (una mezcla de sntomas), que pueden asociarse a muchos trastornos psiquitricos diferentes, pero que no
constituye un trastorno especfico por s mismo.
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Como mnimo, psicosis significa delirios y alucinaciones. Tambin incluye generalmente sntomas como la desorganizacin del discurso, del
comportamiento y distorsiones groseras en el anlisis de la realidad.
Se puede considerar la psicosis como un conjunto de sntomas en los que la capacidad mental de una persona, su respuesta afectiva y su
capacidad para reconocer la realidad, para comunicarse y para relacionarse con otros estn alteradas.
Los trastornos psicticos tienen sntomas psicticos como caractersticas clave (esquizofrenia, trastorno psictico inducido por sustancias,),
pero hay otros trastornos en los que los sntomas psicticos pueden presentarse sin ser imprescindibles para su diagnstico (mana, depresin,
Alzheimer, trastornos cognitivos)
La siguiente tabla no es objeto de examen, pero su lectura es interesante.
Cinco dimensiones sintomticas en la ESQUIZOFRENIA
Aunque la esquizofrenia es quiz el tipo ms comn y mejor conocido de enfermedad psictica, sta no es sinnimo de psicosis, sino slo
una de las muchas causas de psicosis. La esquizofrenia es un trastorno que debe durar seis meses o ms, incluyendo al menos un mes de
delirios, alucinaciones, habla desorganizada, conducta enormemente desorganizada o catatnica, o sntomas negativos.
Aunque oficialmente no se reconoce como parte de los criterios diagnsticos para la esquizofrenia, numerosos estudios clasifican los
sntomas de esta enfermedad (as como los sntomas de algunos otros trastornos) en cinco dimensiones.
Sntomas positivos
Sntomas negativos
Sntomas cognitivos
Sntomas agresivos y
Sntomas
hostiles
afectivos
Exceso de las funciones normales.
Como una limitacin
Alteraciones de la fluidez
Hostilidad, tanto
nimo
de funciones
verbal.
verbal como de abuso
deprimido.
Son el objetivo principal de los
normales.
Dificultades en el
fsico o incluso
nimo
tratamientos farmacolgicos
agresiones.
aprendizaje de series.
ansioso.
antipsicticos.
1. Alogia: habla poco.
Comportamiento
Alteraciones en la funcin
La culpa.
2. Afecto aplanado.
s
autoagresivos
(el
ejecutiva: focalizar y mantener la
Tensin.
Los delirios
3. Aislamiento social.
suicidio).
atencin,
concentracin,
Irritabilida
4. Anhedonia: falta de
Las alucinaciones
Incendios
placer.
priorizacin y modulacin del
d.
Distorsiones o exageraciones
5. Abulia: poco deseo
comportamiento
en
funcin
de
autoprovocados
y
Preocupa
en el lenguaje y en la
o motivacin.
normas
sociales
y
de
resolucin
otros
daos.
cin
comunicacin.
de
problemas.
Distorsiones del
comportamiento.
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1. CIRCUITOS CEREBRALES Y DIMENSIONES SINTOMTICAS DE LA ESQUIZOFRENIA (fig. 4-4)

Sntomas positivos
Sntomas negativos
Sntomas cognitivos Sntomas afectivos Sntomas agresivos
Mal funcionamiento de los circuitos
Mal funcionamiento del crtex prefrontal.
Mal funcionamiento del Mal funcionamiento del Mal funcionamiento
Procesamiento
mesolmbicos, involucrando al ncleo
crtex
prefrontal
crtex
prefrontal
del
crtex
prefrontal
anmalo de la
accumbens.
mesocortical.
dorsolateral.
ventromedial.
informacin del
El ncleo accumbens se considera parte del
crtex orbitofrontal y
Tambin podra
circuito cerebral de recompensa, por lo que
sus conexiones con
implicar regiones
hay problemas de recompensa y motivacin
la amgdala.
mesolmbicas como el
sntomas que se pueden solapar con los
ncleo accumbens.
sntomas negativos y conducen al consumo
de tabaco, drogas y alcohol -.
2. NEUROTRANSMISOR DOPAMINA (DA)

La base biolgica de la esquizofrenia permanece desconocida. Sin embargo, el neurotransmisor dopamina (DA) ha tenido un papel prominente
en las hiptesis acerca del origen de la esquizofrenia. Las neuronas dopaminrgicas utilizan la dopamina (DA) como neurotransmisor.
2014/20155
2.1. Sntesis de dopamina (figura 4-5)

La DA se sintetiza en las terminales nerviosos
dopaminrgicas a partir del aminocido tirosina:
1 La tirosina, un precursor de la dopamina, es
transportada al interior de las terminales nerviosas
dopaminrgicas mediante una bomba de tirosina o un
transportador especfico.
2 La tirosina es convertida en DOPA, mediante la enzima
tirosina hidroxilasa (TOH).
3 La DOPA es convertida en dopamina (DA) mediante la
enzima DOPA descarboxilasa (DDC).
4 Despus de la sntesis, la DA es almacenada en
vesculas sinpticas gracias al trasportador vesicular de
monoaminas (VMAT2) y all permanece hasta que es
liberada a la sinapsis durante la neurotransmisin.
2.2. Finalizacin de la accin de la DA (figura 4-6)

La accin de la DA puede ser finalizada a travs de mltiples mecanismos:
a) La DA puede ser transportada fuera de la hendidura sinptica al interior
de la presinapsis va transportador de dopamina (DAT).
El transportador presinptico (DAT) de la DA es especfico para la DA.
El DAT finaliza la accin en la sinapsis de la DA devolvindola a la terminal
nerviosa presinptica, donde es realmacenada en las vesculas sinpticas
para su reutilizacin en otra neurotransmisin.
Los DATs no se encuentran en alta densidad en los terminales axnicos de
todas las neuronas dopaminrgicas (p. ej. en el crtex prefrontal, los DATS
son relativamente escasos)
b) La DA puede ser destruida en el espacio extracelular por la enzima
catecol-0-metiltransferasa (COMT).
c) Otras enzimas la monoaminooxidasa (MAO) A o B- pueden destruir la DA
dentro de la neurona presinptica y en otras clulas como las de la gla.
2.3. Receptores dopaminrgicos (figura 4-7 a 4-10)

Los receptores de DA regulan la neurotransmisin dopaminrgica. El receptor de D2 ms extensamente investigado.
El receptor D2 es estimulado por los agonistas dopaminrgicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y bloqueado por los antipsicticos
antagonistas dopaminrgicos en el tratamiento de la esquizofrenia.
Transportadores
Receptores D2 presinpticos: su ocupacin proporciona un fenmeno
Receptores
de retroalimentacin negativo en la liberacin de DA desde la presinapsis dopaminrg
neuronal.
icos
postsinptic
DAT
VMAT2
Autorreceptor presinptico D2
Autorreceptor presinptico D2
os
terminal
somatodendrtico
El transportador
El transportador vesicular de
Localizados en el terminal axonal.
Localizados en el rea
D1, D2, D3,
de DA se
monoaminas transporta la DA
somatodendrtica.
D4 y D5.
Cuando la DA se acumula en la
encuentra en la
sintetizada dentro de la neurona
sinapsis, se une al autorreceptor, lo
Cuando la DA se une al receptor
presinapsis y es
dopaminrgica al interior de las
que
inhibe
la
liberacin
de
aqu,
se atena el flujo de impulsos
responsable de
vesculas sinpticas para
dopamina
en
la
neurona
en
la
neurona,
y esto detiene la
vaciar la sinapsis
almacenarla hasta su uso en la
presinptica.
liberacin
de
ms
DA.
del exceso de DA.
neurotransmisin.
Va mesolmbica (fig. 411b)

Se proyecta desde
3. PRINCIPALES VAS DOPAMINRGICAS DEL CEREBRO

Va mesocortical (fig.
Va nigroestriada (fig. 4-11a)
Va tuberoinfundibular (fig. 44-11c)
11d)
Se proyecta desde los Se proyecta desde la sustancia negra a
Se proyecta desde el
Tlamo
(fig. 4-11e)
Surge de
2014/20156
cuerpos celulares
localizados en el rea
ventral tegmental del
troncoencfalo a los
terminales axnicos de
ciertas reas lmbicas del
cerebro, como el nucleus
accumbens, que se cree
que gestiona mltiples
funciones con las
sensaciones placenteras,
la potente euforia de las
drogas de abuso as como
la produccin de delirios y
alucinaciones -sntomas
positivos- en la psicosis.
cuerpos celulares
localizados en el rea
tegmental ventral al
crtex prefrontal,
donde puede
desarrollar un papel
importante en la
produccin de
sntomas cognitivos y
algunos negativos
(crtex prefrontal
dorsolateral) y de
sntomas afectivos y
otros negativos
(crtex prefrontal
ventromedial) en la
esquizofrenia.
los ganglios basales o estriado, es parte

del sistema nervioso extrapiramidal y
control a funciones motoras y
movimiento.
El dficit de DA en esta va provoca
trastornos del movimiento (Parkinson) y
puede provocar acatisia (inquietud) y
distona (movimientos retorcidos de cara
y cuello).
La hiperactividad de DA provoca tics.
El bloqueo crnico de los receptores D2
en esta va puede provocar una trastorno
del movimiento hiperquinsico
disquinesia tarda inducida por
neurolpticos-
hipotlamo a la glndula
hipofisiaria anterior y controla la
secrecin de prolactina.
Normalmente las neuronas
dopaminrgicas inhiben la
liberacin de prolactina. Si se
interrumpe el funcionamiento de
estas neuronas aumenta la
prolactina y puede producir
galactorrea (secrecin
mamaria), amenorrea (prdida
de ovulacin y de menstruacin)
y disfuncin sexual. Esto puede
ocurrir con frmacos
antipsicticos que bloquean los
receptores D2.
mltiples
sitios y se
proyecta al
tlamo.
4. HIPTESIS DOPAMINRGICA DE LA ESQUIZOFRENIA

Explica la mayora de los sntomas de este trastorno a travs de la disregulacin de la va dopaminrgica mesolmbica o de la va
dopaminrgica mesocortical, con relativa preservacin del funcionamiento de las vas dopaminrgicas nigroestriada, tuberoinfundibular y
talmica.
Los sntomas positivos de la psicosis son debidos a la hiperactividad de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas y los sntomas
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negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia se postula que son debidos a una infractividad de las neuronas dopaminrgicas
mesocorticales y sus proyecciones al crtex prefrontal.
La infractividad de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas puede tambin contribuir a los sntomas negativos de la esquizofrenia
relacionados con las funciones de recompensa.
Hiptesis dopaminrgico mesolmbica de los sntomas positivos de la esquizofrenia
Hiptesis
Va
Va
(fig. 4-12 y 4-13))
dopaminrgica
nigroestr tuberoinf
mesocortical de los
iada (fi.
undibula
sntomas cognitivos,
4-17)
r (fig. 4negativos y afectivos
18
de la esquizofrenia
Es la hiperactividad en esta va dopaminrgica la que media la produccin de sntomas
Relaciona la
En la
En la
positivos en la psicosis o sntomas positivos que acompaan una mana, depresin o
hipoactividad en las
esquizofr esquizofr
demencia.
proyecciones
enia no
enia no
Las enfermedades o sustancias que aumentan la DA potenciarn sntomas psicticos
mesocorticales al
tratada,
tratada,
positivos, p. ej. Las drogas estimulantes como las anfetaminas o la cocana.
crtex prefrontal con
se
se
Las sustancias que disminuyen la DA atenuaran o eliminarn los sntomas positivos.
los sntomas
consider considera
La hiperactividad de esta va puede, adems tener un papel importante en los sntomas de
cognitivos, negativos y a que la
que la
agresividad y hostilidad en la esquizofrenia.
afectivos de la
actividad actividad
esquizofrenia.
en esta
en esta
Va dopaminrgica mesolmbica, recompensa y sntomas negativos
El incremento de
va es
va es
Pacientes tratados con antipsicticos que empeoran en sus sntomas negativos (pierden
DA en la va
normal. normal
motivacin e inters y tienen anhedonia y dificultad para experimentar placer) y presentan un
dopaminrgica
estado de neurolepsis casi idntico a los sntomas negativos de la esquizofrenia.
mesocortical podra
El hecho de que el crtex prefrontal no tenga una alta densidad de receptores D2 podra
mejorar los sntomas
implicar que exista un funcionamiento deficiente en el seno del sistema dopaminrgico
negativos, cognitivos y
mesolmbico que provocara mecanismos de recompensa inadecuados.
Esto justifica la incidencia de abuso de sustancias en individuos con esquizofrenia (nicotina, afectivos de la
estimulantes,), como un intento de potenciar una funcin deficitaria de los centros del placer esquizofrenia.
(fig. 4-14, 4-15, 4.16)
mesolmbicos.
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5. NEUROTRANSMISICIN GLUTAMATRGICA
5.1. Sntesis del glutamato: Reciclado y regenerado
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El aminocido glutamato, o cido glutmico, es un neurotransmisor, aunque su funcin predominante es la de servir como aminocido esencial
en la biosntesis de protenas. Cuando es usado como neurotransmisor, es sintetizado a partir de la glutamina por las clulas de la gla, que
adems ayudan al reciclaje y regeneracin de ms glutamato tras la liberacin del mismo durante la neurotransmisin:
1 El glutamato es liberado desde las vesculas sinpticas (que lo almacenan en las neuronas glutamatrgicas presinpticas) e interacta con los
receptores de las sinapsis.
2 El glutamato es bombeado al interior de las clulas gliales vecinas o circundantes, mediante una bomba de recaptacin llamada
transportador de aminocidos excitadores (TAAE) (fig. 4-19 A)
* La neurona glutamatrgica presinptica y los lugares postsinpticos de la neurotransmisin glutamatrgica pueden tener tambin
TAAEs, pero no juegan un papel tan importante en el reciclaje y regeneracin del glutamato como los TAAEs de las clulas gliales.
3 El glutamato es convertido en glutamina en la clula de la gla mediante una enzima conocida como glutamina sintetasa. (fig. 4-19 B)
4 La glutamina es liberada desde la clula glial por un trasportador especfico de aminocidos neutros (TSAN glial) a travs de un proceso de
transporte inverso, y despus bombeado por un tipo diferente de TSAN neuronal saltar a la neurona glutamatrgica. (fig. 4-19 C)
Transporte inverso = liberacin (salen fuera). Transporte directo = recaptacin (hacia adentro)
5 En el interior de la neurona presinptica glutamatrgica, la glutamina es convertida en glutamato mediante la enzima glutaminasa y
bombeada al interior de las vesculas mediante el transportador vesicular de glutamato (vGluT), donde se almacena para futuras
liberaciones. (fig. 4-19D)
Una vez liberado, las acciones del glutamato son finalizadas, no por la accin de una enzima como en el caso de otros sistemas
neurotransmisores, sino mediante la extraccin por medio de TAAEs localizados en las neuronas y en la gla, y el ciclo completo comienza de
nuevo.
5. NEUROTRANSMISICIN GLUTAMATRGICA (fig. 4.20. y 4.21., pg. 99 y 100)

5.2. Sntesis de cotransmisores del glutamato glicina y d-serina
Los sistemas glutamatrgicos tienen la peculiaridad de que uno de los receptores clave para el glutamato requiere de un cotransmisor,
adems del glutamato, para funcionar. Ese receptor es el receptor NMDA y el cotransmisor puede ser la glicina o la D-serina.
2014/201510
5.2.1. Produccin del cotransmisor glicina del receptor NMDA (N-metil-d-aspartato)

La glicina no es sintetizada por neuronas glutamatrgicas, as que las neuronas glutamatrgicas deben obtener la glicina que necesitan para sus
receptores NMDA de las neuronas productoras de glicina o de las clulas gliales (fig. 4-20)
Producida en las neuronas de
Directamente
Producida en las clulas gliales
glicina
Las neuronas productoras de
La glicina puede proceder directamente
La glicina es producida en la clula glial a partir del
glicina aportan slo una pequea
de aminocidos de la dieta.
aminocido L-serina, captado por la clula glial va
parte de la glicina presente en las
Es transportada al interior de la clula
transportador de L-serina (L-SER-T), y despus convertida
sinapsis glutamatrgicas, que no es
glial por un transportador de glicina (Gly- en glicina mediante la enzima serin-hidroxi-metiltransferasa
capaz de difundirse muy lejos de las T1) o por un transportador especfico de (SHMT). La enzima SHMT trabaja en dos direcciones,
neuronas vecinas que la producen
aminocidos neutros (TSAN).
convirtiendo la L-serina en glicina o la glicina en L-serina.
porque es recaptada por estas
La glicina de la clula glial es liberada al interior de la sinapsis glutamatrgicas a travs de un
neuronas mediante un tipo de bomba mecanismo de trasporte inverso mediante el transportador de glicina 1 (Gly-T1).
recaptadora de glicina (transportador
La glicina extracelular es recaptada por la clula glial mediante transporte directo a travs de una
de glicina tipo 2, o Gly-T2) (fig. 4-20) bomba de recaptacin (Gly-T1) y as termina la accin de la glicina en la sinapsis. (fig. 4-20)
5.2.2. Produccin del cotransmisor D-serina
La D-serina tiene alta afinidad por los lugares de unin de la glicina en los receptores NMDA y por ello la clula glial est equipada con una
enzima capaz de transformar la L-serina en D-serina, as convertir esta de nuevo en L-serina que se llama serina racemasa. (fig. 4-21)
La D-serina puede derivarse de L-serina o de glicina. La glicina es convertida en L-serina por la enzima SHMT y la L-serina es convertida
en D-serina por la serina racemasa (fig. 4-21)
La D-serina es despus liberada mediante transporte inverso por el transportador glial de D-serina (D-SER-T), y ser til durante la
neurotransmisin en sinapsis glutamatrgicas que contengan receptores NMDA.
Las acciones de la D-serina son concluidas por la recaptacin sinptica por el D-SER-T glial actuando hacia el interior de la neurona y por
medio de la enzima D-amino-cido oxidasa (DAO) en el interior de la clula glial.
TAAE
vGluT
La bomba
de
recaptacin
Transporta
dor de
glutamato
5.3. Receptores de glutamato (Fig. 4-22 y tabla 4-7, pgina 102)

Los receptores de glutamato metabotrpicos NMDA, AMPA y kainato (receptores ionotrpicos o receptores
acoplados a canal)
Estn presentes tanto en las neuronas
Los receptores NMDA (N-metil-d-aspartato), AMPA (cido alfapresinpticas como en las postsinpticas y
amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico) y de kainato, son
estn acoplados a protena G
todos miembros de la familia de receptores de canal inico
Grupos II y III
Grupo I
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presinptica
neuronal:
transportad
or de
aminocido
s
excitadores
(TAAE).
en las
vesculas
sinpticas.
Introduce
glutamato
en las
vesculas
sinpticas,
Es
donde se
responsable almacena
de lavar el
para ser
exceso de
usado en
glutamato
futuras
de la
neurotrans
sinapsis.
misiones.
Se localizan
presinpticamente,
funcionando como
autorreceptores para
bloquear la liberacin de
glutamato (Fig. 4-23).
Los agonistas reducen la
liberacin de glutamato y
son tiles como
anticonvulsivantes y
estabilizadores del humor
y adems protegen contra
la excitotoxicidad del
glutamato.
regulado por ligando. Receptores ionotrpicos o receptores

acoplados a canal inico (Fig. 4-22 y tabla 4-7).
Se localizan en la
Se localizan postsinpticamente y trabajan juntos para modular la
postsinapsis
neurotransmisin postsinptica y excitatoria desencadenada por el
donde pueden
glutamato.
interactuar con
AMPA y
NMDA
otros receptores
kainato
postsinpticos de
Se
Son un detector de coincidencias, es decir dan
glutamato, como
encargan lugar a las acciones postsinpticas de la
los receptores de
de la
neurotransmisin glutamatrgicas, nicamente cuando
canal inico
llamada
tres cosas ocurren al mismo tiempo: que el glutamato
regulado por
neurotran ocupe sus lugares de unin en el receptor NMDA, que
ligando, facilitando smisin
la glicina o d-serina ocupen su lugar correspondiente
y potenciando la
excitatori en el receptor NMDA y que ocurra la despolarizacin.
neurotransmisin
a rpida.
Algunas de las seales que son activadas por el
excitatoria
receptor NMDA no slo incluyen los fenmenos de
glutamatrgica (fig.
potenciacin de la neurotransmisin a largo plazo y
4-22)
facilitacin de la plasticidad sinptica sino tambin
procesos de excitotoxicidad.
6. PRINCIPALES VAS GLUTAMATRGICAS DEL CEREBRO

El glutamato es un neurotransmisor ubicuo que parece ser capaz de excitar casi a cualquier neurona del cerebro (interruptor general).
Hay una media docena de vas glutamatrgicas especficas que tienen especial relevancia para la fisiopatologa de la esquizofrenia (fig. 4-27)
Crtico troncoenceflicas
Crtico estriadas
Hipocampal Talamo
Crtico
Crtico
Crtico
Va a en fig. 4-27, pg. 107
Va b en fig. 4-27
cortical
talmica
cortical
cortical
accumbens
Va d en
Va e en fig. (directa)
(indirecta)
Va c en fig.
fig. 4-27
4-27
Va f en fig.
Va g en fig.
4-27
4-27
4-27
2014/201512
Va descendente que se proyecta desde

las neuronas crtico piramidales o
neuronas piramidales del crtex prefrontal,
a centros de neurotransmisin del
troncoencfalo, incluye:
- Los ncleos del rafe, encargados de la
neurotransmisin serotoninrgica.
- El locus coeruleus, de la
noradrenrgica.
- El rea tegmental ventral (ATV) y la
sustancia negra, de la dopaminrgica.
Acta, sobre todo, como un freno en la
va dopaminrgica mesolmbica.
Va descendente
desde las neuronas
crtico piramidales al
estriado:
- Va glutamatrgica
corticoestriada,
cuando se proyecta
al estriado dorsal.
- Va glutamatrgica
crtico
accumbens, cuando
se proyecta al
nucleus accumbens
(rea especfica del
estriado ventral)
Desde el
hipocampo al
nucleus
accumbens.
Existen
teoras que
relacionan
esta va con
la
esquizofrenia
.
Lleva
informaci
n de vuelta
desde el
tlamo
hasta el
crtex, a
menudo
para
procesar
informaci
n
sensorial.
Se proyecta
al tlamo,
que regula
la forma en
que las
neuronas
reaccionan
a
informacin
sensoriales.
Vas
glutamatrgic
as en el
crtex que se
excitan entre
s por medio
de las
entradas
sinpticas
directas
desde su
propio
neurotransmi
sor
glutamato.
Una neurona
piramidal
puede inhibir
a otra por
medio de
entradas
indirectas,
concretament
e por medio
de
interneuronas
que liberan
GABA.
7. HIPTESIS DE LA HPOFUNCIN DEL RECEPTOR NMDA EN LA ESQUIZOFRENIA

Una de las hiptesis actuales ms importantes sobre la causa de la esquizofrenia propone que la actividad del glutamato en NMDA es
hipofuncional debido a anomalas en la formacin de las sinapsis de NMDA glutamatrgicos durante el desarrollo.
Esta hiptesis tambin puede explicar la hiptesis de la DA en esquizofrenia como consecuencia de la hipofuncin de los receptores NMDA.
Surge a partir de observar que cuando los receptores NMDA resultan hipofuncionales por la accin del antagonista del receptor NMDA
fenciclidina (PCP) o quetamina se produce un estado psictico en individuos normales muy similar a los sntomas de la esquizofrenia.
A diferencia de las anfetaminas que provocan solo sntomas positivos, la PCP adems mimetiza los sntomas cognitivos, negativos y afectivos
de la esquizofrenia (aislamiento social y disfuncin ejecutiva) (fig. 4-28, pg. 108)
Sinapsis de NMDA deficiente en interneuronas GABA del crtex prefrontal
Algo est mal en la programacin gentica de estas interneuronas GABA que presentan receptores NMDA con hipofuncin en sus dendritas.
2014/201513
Esto hace que la segunda neurona piramidal con la que se comunica deje de ser inhibida y pase a estar desinhibida e hiperactiva, liberando
una cantidad excesiva de glutamato.
Figura 4-29A
Figura 4-29B
Las neuronas piramidales corticales se comunican por medio
Neuronas piramidales corticales comunicndose por medio de interneuronas
de interneuronas GABArgicas:
GABArgicas en presencia de receptores NMDA hipofuncionales:
1 Liberacin de glutamato desde una neurona piramidal
1 Liberacin del glutamato desde una neurona piramidal intracortical y se une
intracortical y se une a un receptor NMDA en una
a un receptor NMDA hipofuncional en una interneurona GABArgica. Esto
interneurona GABArgica.
impide que el glutamato ejerza su efecto pleno (desconectividad)
2 Liberacin de GABA desde la interneurona y se une a
2 No se libera GABA desde la interneurona GABArgica.
No tiene lugar la estimulacin de receptores GABA ( 2) en el axn de otra
receptores GABA (subtipo 2) ubicados en el axn de otra
neurona glutamatrgica.
neurona piramidal glutamatrgica.
3 La neurona piramidal deja de ser inhibida y pasa a estar desinhibida e
3 Esto inhibe la neurona piramidal, reduciendo as la
hiperactiva, liberando una cantidad excesiva de glutamato.
liberacin posterior de glutamato.
Relacin de la hiptesis de la hipofuncin NMDA en esquizofrenia con la hiptesis dopaminrgica en esquizofrenia

Las vas glutamatrgicas crtico troncoenceflicas regulan la produccin de glutamato desde el crtex al rea ventral tegmental (AVT) tanto
para la proyeccin de DA mesolmbica (va a en fig. 4-27 y en fig. 4-30A) y para las proyecciones dopaminrgicas mesocorticales (va a en fig.
4-27 y en fig. 4-32A)
Sntomas positivos
Sntomas negativos
Las neuronas de glutamato crtico-troncoenceflicas que inervan las neuronas
Las neuronas glutamatrgicas en la va crticodopaminrgicas que se proyectan desde el AVT al nucleus accumbens la va
troncoenceflica que regula las neuronas
dopaminrgica mesolmbica- inervan directamente esas neuronas de dopamina en
dopaminrgicas del AVT que se proyectan al
particular y las estimulan.
crtex prefrontal va dopaminrgica
mesocortical- lo hacen indirectamente, es decir,
Si estas neuronas glutamatrgicas anteriores estuvieran demasiado activas, por la
conduce primero a la activacin de interneuronas
hipoactividad de los receptores NMDA en las interneuronas GABA corticales, causara una
GABA, las cuales despus inhiben las neuronas
liberacin excesiva de DA en el nucleus accumbens asociado con los sntomas positivos
2014/201514
de la psicosis.
dopaminrgicas mesocorticales.
Tambin pueden contribuir a la hiperactividad de DA mesolmbica los receptores NMDA

hipofuncionales en las sinapsis glutamatrgicas del hipocampo ventral (fig. 4-31B, pg.
112):
Si estas neuronas glutamatrgicas fueran

demasiado activas, se producira una
hipoactividad (inhibicin) de las neuronas
dopaminrgicas mesocorticales que reducira la
liberacin de DA en el crtex prefrontal y es la
base biolgica terica de los sntomas negativos
y cognitivos de la esquizofrenia (fig. 4-32, pg.
113)
1 los receptores NMDA de las interneuronas GABA del rea ventral hipocampal son
hipoactivos.
2 se sobreactivar la va glutamatrgica al nucleus accumbens
3dado lugar a una liberacin excesiva de glutamato en el nucleus accumbens
4esto llevar la estimulacin excesiva de neuronas GABArgicas que se proyectan al
globus pallidus
5 lo que inhibir la liberacin de GABA desde el globus pallidus al AVT
6 esto producir la desinhibicin de la va dopaminrgica mesolmbica y as una liberacin
excesiva de DA en el nucleus accumbens y sntomas positivos de esquizofrenia.
Tema 1: PSICOFARMACOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Y DE OTROS TRASTORNOS PSICTICOS (Captulo 5): Agentes antipsicticosCurso 2014-2015. 1
CAPTULO 5: AGENTES ANTIPSICTICOS.

Introduccin
Este captulo aborda el estudio de los mecanismos de accin de los distintos antipsicticos que se conocen: antipsicticos tpicos, clsicos,
convencionales o neurolpticos vs. Antipsicticos atpicos ms recientes.
Con el fin de entender los efectos beneficiosos y perjudiciales de los antipsicticos, se explica la neurotransmisin serotoninrgica y el antagonismo
que produce la serotonina sobre la liberacin de dopamina.
Finalmente se aborda cmo es el uso de los antipsicticos en la prctica clnica y se exponen futuros tratamientos farmacolgicos para la
esquizofrenia.
Contenidos
1. Mecanismos de accin de los antipsicticos tpicos:
1.1. Efectos teraputicos
1.1. Efectos secundarios
2. Conocimiento del sistema serotoninrgico y su relacin con el sistema dopaminrgico.
3. Qu hace a un antipsictico atpico?
4. Otras propiedades farmacolgicas de los antipsicticos atpicos
5. Propiedades farmacolgicas de antipsicticos concretos: las pinas, las donas, dos pips y un rip.
6. Antipsicticos en la prctica clnica.
LO QUE NO ES MATERIA DE EXAMEN
o Acciones cardiometablicas (pgs. 173180, hasta "Propiedades farmacolgicas de antipsicticos concretos") (se recomienda su
lectura).
o Futuros tratamientos para la esquizofrenia (pgs. 227235) (se recomienda especialmente su lectura).
2. Figuras: Figura 5-1 (Es importante, no obstante, que el alumno observe esta figura y entienda lo que ella expresa); Figura 5-24; Figura 5-26; Figura
5-28; Figura 5-29; Figura 5-30; Figura 5-33; Figura 5-37 (en el libro 5-33 en la pgina 172; Ver erratas de este captulo ms adelante); Figura 5-38;
Figura 5-39; Figura 5-40; Figura 5-41; Figura 5-42; Figura 5-43; Figura 5-44; Figura 5-50; Figura 5-88; Figura 5-89; Figura 5-90A; Figura 5-90B;
Figura 5-90C; Figura 5-91A; Figura 5-91B; Figura 5-91C; Figura 5-92; Figura 5-93; Figura 5-94.
3. Tablas: Tabla 5-1 (Retener, no obstante en esta relacin, a la Clorpromacina y al Haloperidol, sin necesidad de aprender los nombres comerciales)
4. Materia parcialmente eliminada: Texto incluido entre las pginas 154 (desde Podemos visualizar las acciones relativas) y la 156 (hasta El
agonismo parcial 5HT1A tambin pude hacer que un antipsictico sea atpico, que s es materia de examen). (se recomienda, no obstante,
su lectura).
1. FRMACOS ANTIPSICTICOS CONVENCIONALES, CLSICOS O TPICOS(fig. 5-9)
Son los tratamientos ms antiguos y fueron descubiertos accidentalmente en los aos 1950 cuando se comprob el efecto antipsictico que tena un
frmaco con propiedades antihistamnicas (clorpromacina) en pacientes esquizofrnicos. El efecto antipsictico de la clorpromacina en la esquizofrenia no
est mediado por sus propiedades histamnicas.
La clorpromacina y otros agentes antipsicticos causaban neurolepsis, una extrema lentitud o ausencia de movimientos motores, as como una indiferencia
conductual, en animales experimentales. Debido a ello, a veces se les denomina neurolpticos. Estos frmacos antipsicticos originarios (convencionales)
causan tambin el equivalente humano de la neurolepsis, caracterizado por enlentecimiento psicomotor, aplanamiento afectivo e indiferencia.
Se reconoci que la propiedad antipsictica de todos los neurolpticos era su capacidad para bloquear los receptores dopaminrgicos D2 (fig. 5-2), son
antagonistas D2. Con la administracin de un antagonista D2 los niveles de DA se reducen por todo el cerebro.
Pero stos frmacos ejercen tres acciones ms: bloqueo de los receptores muscarnicos colinrgicos, bloqueo de los receptores adrenrgicos alfa 1 y
bloqueo de los receptores histamnicos
1.1 Bloqueo de los receptores dopaminrgicos (D2) en las vas dopaminrgicas, como mecanismo de accin en la esquizofrenia
Va mesolmbica =
Va mesocortical =
Va nigroestriatal = normal (fig. 5-6)
Va tuberoinfundibular
hiperactivada (fig. 5-3)
hipoactiva (fig. 5-5)
= normal (fig. 5-8)
La administracin de un
Los antagonistas D2
El bloqueo de los receptores D2 impide que la DA se una en esa
Esto ocasiona que se
antagonista D2 bloquea la DA
bloquean los
localizacin y puede ocasionar efectores secundarios motores que son eleven los niveles de
impidiendo su unin al receptor receptores D2
denominados de forma genrica sntomas extrapiramidales (SEP)
prolactina
D2, esto reducen la
reduciendo an ms
(hiperprolactinemia), lo
hiperactividad en esta va y los
la actividad en esta
El bloqueo crnico de los receptores D2 en sta va produce un
que se asocia con
sntomas positivos (delirios y
va y empeorando los trastorno hiperquinsico del movimiento conocido como disquinesia
efectos secundarios
alucinaciones) disminuyen.
sntomas negativos,
tarda (fig. 5-7):
como galactorrea
cognitivos y afectivos.
Movimientos faciales y linguales, como de mascar chicle,
(secrecin por el pecho)
Tambin se reducen los
y amenorrea
protusiones linguales, y movimientos faciales y de los miembros que
mecanismos de recompensa,
Los antipsicticos
(menstruacin irregular).
pueden ser rpidos, espasmdicos o como de baile)
dejando a los pacientes
pueden producir el
Los receptoresD2 se regulan al alza (incrementando su n) se

apticos, anhednicos, faltos de sndrome deficitario
hacen supersensibles, intentando superar el bloqueo de los frmacos.
motivacin, y con inters
inducido por
Puede revertir si el bloqueo de los receptores D2 se retira lo

reducido por actividades de
neurolpticos,
suficientemente pronto.
ocio e interaccin social un
aunque la densidad
Despus de mucho tiempo de tratamiento, aunque sea

estado muy similar al producido de receptores D2 en
discontinuo, se hace irreversible y no desaparece aunque no se
por los sntomas negativos de
el crtex sea menor
administren antipsicticos.
la esquizofrenia; esto explicara que en otras reas del
la incidencia de tabaquismo y
cerebro.
El bloqueo del receptor D2 en sta va puede ocasionar el sndrome
abuso de drogas en la
maligno neurolptico que es raro, pero fatal, y se asocia con rigidez
esquizofrenia.
muscular extrema, fiebre alta, coma e incluso muerte.
1.2. Acciones farmacolgicas de los antipsicticos convencionales que pueden causar efectos secundarios indeseables.
Bloqueo de los receptores colinrgicos muscarnicos (receptores de acetilcolina) M1 (fig. 5-10)
Bloqueo de los
Bloqueo de los
Esto puede causar efectos secundarios indeseables, como sequedad de boca, visin borrosa,
estreimiento y enlentecimiento cognitivo.
Los antipsicticos convencionales con propiedades anticolinrgicas potentes tienen una menor
tendencia a producir SEP que aquellos con propiedades anticolinrgicas dbiles.
Pues el mecanismo farmacolgico del SEP parece ser un relativo dficit de DA y exceso de acetilcolina,
bloqueando los receptores colinrgicos muscarnicos (M1) se reducen los SEP.
La DA y la acetilcolina tienen una relacin recproca en la va dopaminrgica nigroestriatal:
- En situaciones normales la DA inhibe la liberacin de acetilcolina (fig. 5-11A)
- Cuando los receptores D2 son bloqueados por un antipsictico convencional la acetilcolina llega a
ser ms activa con una liberacin incrementada= se suprime la inhibicin dopaminrgica (fig. 5-11B)
- Cuando los receptores M1 son bloqueados por un anticolinrgico se vence el exceso de actividad de
la acetilcolina cuando los receptores dopaminrgicos son bloqueados. Y se reducen los SEP (fig. 511C)
Para reducir los SEP que puedan causar los antipsicticos convencionales se puede coadministrar un
agente con propiedades anticolinrgicas. Pero este uso concomitante de agentes anticolinrgicos no ha
eliminado ni reducido el riesgo de los antipsicticos convencionales de producir discinesia tarda.
2.SISTEMA SEROTONINRGICO
2.1. Produccin de 5HT (fig. 5-13)
receptores
receptores
histamnicos
adrenrgicos H1
1
Que causan
Propiedades
efectos
antihistamnicas
secundarios
que causan
cardiovasculares,
ganancia de
como hipotensin
peso y
ortosttica y
somnolencia.
somnolencia.
Los antipsicticos convencionales
difieren en su capacidad para
bloquear los distintos receptores, por
ejemplo, el haloperidol tiene
relativamente poca actividad
anticolinrgica o antihistamnica y
tambin, mientras que la
clorpromacina tiene una potente
accin de unin anticolinrgica y
antihistamnica.
Difieren en sus perfiles de efectos
secundarios.
2.2. Destruccin de 5HT (fig. 5-14)
En primer lugar su precursor, el aminocido triptfano, es transportado al interior

La accin del 5HT es finalizada cuando es destruida por la
de la neurona serotoninrgica.
monoaminaoxidasa MAO y convertida en un metabolito
Dos enzimas convierten el triptfano en serotonina:
inactivo:
1 La triptfano-hidroxilasa (TRY-OH) convierte el triptfano en 5-hidroxitriptfano - MAO-A y MAO-B fuera de la neurona.
(5HTP)
- MAO B dentro de la neurona cuando est presente en
2 La amino cida descarboxilasa aromtica (AAADC) convierte el 5HTP en 5HT.
concentraciones elevadas, pues tiene poca afinidad por la
Despus de la sntesis, el 5HT (5-hidroxitriptamina) es cargado en vesculas
5HT.
sinpticas por un transportador vesicular de monoaminas (TVMA2) y
TSER, que lleva a la serotonina de la sinapsis de vuelta a la
almacenado all hasta que se use durante la neurotransmisin.
neurona presinptica.
2.3. Receptores serotoninrgicos (Figuras 10-17 a 10-20)
TransportaReceptores serotoninrgicos
Receptores serotoninrgicos postsinpticos:
dor de 5HT
presinpticos
5HT1A, 5TH1B/D, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT4, 5HT6 y 5HT7
Hay un
5TH1B/D (fig. 5-27)
5HT1A (fig. 5-25)
5HT2C: el bloqueo de stos receptores estimula la liberacin de DA y NE en el
Autorreceptor
Autorreceptores
transporte
crtex prefrontal y tiene acciones procognitivas y antidepresivas. Aumento de peso
terminal, localizados somatodendrticos,
selectivo
(fig. 5-52, pg. 191y192)
localizados en las
presinptico en los terminales
5HT3: el bloqueo de estos receptores en las interneuronas GABA incrementa la
axnicos.
dendritas y cuerpo de
para 5HT,
liberacin de 5HT, DA, NE, acetilcolina e histamina en el crtex y tiene acciones
La
ocupacin
de
la
clula,
se
llaman.
llamado
antidepresivas y procognitivas.
Cuando el 5HT se
transportad este receptor por
5HT6: el bloqueo de ste receptor mejora el aprendizaje y la memoria en
5HT ocasiona un
une a estos receptores animales.
or de
bloqueo
o
corte
de
= un enlentecimiento 5HT7: cuando son bloqueados la liberacin de 5HT queda desinhibida,
serotonina
la liberacin de
en el flujo neuronal
o TSER,
especialmente cuando el antagonismo 5HT7 es combinado con inhibicin de
5HT.
de 5HT (una
que lleva a
recaptacin de serotonina. El bloqueo de receptores 5HT7:
Los frmacos que
disminucin de la
la
- en el ncleo del rafe aumenta la liberacin de serotonina en el CPF(fig. 5-60,
bloquean este
actividad elctrica en
serotonina
pg.205)
autorreceptor
la
neurona
de la
- en el CPF refuerza la liberacin de glutamato desde las neuronas piramidales
serotoninrgica) y una
sinapsis de fomentan la
(fig. 5-61, pg.208)
liberacin de 5HT, y reduccin en la
vuelta a la
Los antagonistas selectivos 5HT7 regulan el ritmo circadiano, el sueo y el humor.
acciones
liberacin
de
5HT
en
neurona
5HT2A: estn localizados en varias regiones cerebrales y regulan la liberacin
la sinapsis.
presinptica antidepresivas.
posterior de DA.
2.4. Los receptores 5HT1A y 5HT2A tienen acciones opuestas sobre la liberacin de DA
Estimulacin - agonismo
Bloqueo - antagonismo
Receptores
postsinpticos
5HT2A corticales
* Todos los
receptores 5HT2A
son postsinpticos
Receptores
postsinpticos
5HT1A en el
crtex prefrontal
Receptores
5HT2A de la
substantia nigra y
estriado
Autorreceptor
5HT1A
somatodendrtico
presinptico
Freno para la liberacin de DA en el estriado: bloquea la

liberacin de DA posterior en el estriado. (Fig. 5-15A)
5HT => 5HT2A en las neuronas corticales piramidales
glutamatrgicas = las activa =>liberacin de glutamato en el tallo
cerebral => estimula la liberacin de GABA inhibitorio =>a
neuronas dopaminrgicas desde la sustancia nigra al estriado=>inhibe la liberacin de DA.
Aceleradores para la liberacin de DA en el estriado: (fig. 5-15C)
5HT => 5HT1A en las neuronas corticales piramidales
glutamatrgicas = inhibicin de la neurona glutamatrgica = no
liberacin de glutamato en el tallo cerebral => no se estimula la
liberacin de GABA inhibitorio =>a neuronas dopaminrgicas
desde la sustancia nigra al estriado- =>no se inhibe la liberacin
de DA mitiga los SEP.
Freno para la liberacin de DA en el estriado: reduce la liberacin
de DA en el estriado. (Fig. 5-16A)
En el estriado: las proyecciones serotoninrgicas del rafe hacen
sinapsis:
- Directamente con los axones dopaminrgicos: 5HT => 5HT2A en
las neuronas dopaminrgicas => reduccin en la liberacin de
DA
- Indirectamente va neuronas GABArgicas: 5HT => 5HT2A en las
neuronas GABArgicas => desinhibe la liberacin de GABA=>
reduce la liberacin de DA
En la substantia nigra: mediante la unin de 5HT2A en el ncleo
de rafe: 5HT => 5HT2A en las interneuronas GABArgicas =>
liberacin de GABA en las neuronas dopaminrgicas de la subtantia
nigra=> inhibiendo la liberacin de DA
Son aceleradores de la liberacin de DA en el estriado: 5HT
=>autorreceptor 5HT1A en el rafe = vas serotoninrgicas desde el
rafe a la substantia nigra y el estriado apagadas => la 5HT no es
liberada en los receptores 5HT2A postsinpticos de las neuronas
nigroestriatales =>no se inhibe la liberacin de DA menos SEP.
Antipsictico convencional
Antagonista D2 puro
Corta el cable de freno: estimula la liberacin posterior de DA en el

estriado. Esta liberacin de DA desde el estriado mitiga los SEP.
Antagonista=> 5HT2A en las neuronas corticales piramidales
glutamatrgicas = no las activa => no liberacin de glutamato en
el tallo cerebral => no se estimula la liberacin de GABA
inhibitorio =>a neuronas dopaminrgicas desde la sustancia
nigra al estriado- =>no se inhibe la liberacin de DA ((fig. 515B)
Aumenta la liberacin de DA en el estriado. (fig. 5-16B)

En el estriado:
- Directamente con los axones dopaminrgicos: Antagonista =>
5HT2A en las neuronas dopaminrgicas => impide la inhibicin
de liberacin de DA
- Indirectamente va neuronas GABArgicas: Antagonista => 5HT2A
en las neuronas GABArgicas => no estimula la liberacin de
GABA=> no se inhibe la liberacin de DA
En la substantia nigra: Antagonista => 5HT2A en las interneuronas
GABArgicas => impide la liberacin de GABA en las neuronas
dopaminrgicas de la substantia nigra=> la liberacin de DA en el
estriado. Esta liberacin de DA mitiga los SEP, motivo por el que los
antipsicticos con propiedades de antagonistas 5HT2A son atpicos.
3. QU HACE A UN ANTIPSICTICO ATPICO? (fig. 5-23, pg. 154)

Antipsictico atpico
Antagonismo 5HT2A
Agonismo parcial 5HT1A
Agonismo parcial D2 (DPA)
Todos los receptores D2 en

todas las reas del cerebro
son bloqueados de manera
sustancial.
La cantidad de antagonismo
de receptor D2 para el
estriado se considera que es
la misma cantidad en el rea
lmbica y en la pituitaria =>
se producen los SEP e
hiperprolactinemia en la
misma dosis que se
producen las acciones
antipsicticas.
Combina una potencia de bloqueo

de receptores 5HT2A igual o
mayor con antagonismo D2 (ASD)
La cantidad de antagonismo D2 en
el estriado es rebajada en la misma
dosis en la que los frmacos tienen
acciones antipsicticas.
Ventana teraputica:
El bloqueo de los receptores D2 en
las reas lmbicas se estima en un
80% = acciones antipsicticas.
El bloqueo de los receptores D2 en
el estriado y en la pituitaria es de un
60% = por debajo del umbral para
efectos secundarios.
Suma las acciones de bloquear

los receptores 5HT2A quitar
el pie del freno con las
acciones de estimular los
receptores 5HT1A pisar el
acelerador - que liberan DA
desde el estriado.
Los antipsicticos atpicos con
antagonismo 5HT2A potente o
propiedades de
agonistas/agonistas parciales
de 5HT1A potentes, o con
ambas acciones, tienen una
incidencia reducida de SEP.
El agonismo parcial 5HT1A
tiene eficacia antidepresiva.
Enlazan con el receptor D2 de una forma

que ni es demasiado antagonista, parecida a
un antipsictico convencional (demasiado
fro con acciones antipsicticas, pero
tambin SEP), ni tampoco demasiado
estimuladora, como un estimulante o la
misma dopamina (demasiado caliente con
sntomas positivos de la psicosis). Enlazan
de forma intermedia (en su justa medida
con acciones antipsicticas pero no SEP).
Es posible muchos grados de agonismo
parcial entre esos dos extremos. Demasiado
agonismo no es aceptable en un APD para
el tratamiento de la esquizofrenia.
(fig. 5-31, 5-32, 5-35)
3.1. EL ANTAGONISMO 5HT2A hace a un antipsictico atpico: efectos en las vas dopaminrgicas.
Los antipsicticos atpicos con sus propiedades 5HT2A no solo disminuyen la actividad de la DA mediante el bloqueo D2, sino que tambin
incrementan su liberacin y, por tanto, la actividad dopaminrgica al estimular indirectamente los receptores de dopamina.
Estas acciones son diferentes en las distintas partes del cerebro.
Va dopaminrgica nigroestriatal
Va mesocortical
Va mesolmbica
Va tuberoinfundibular
(fig. 5-17 y 5-18)
(fig. 5-19 a 5-22)
La accin dual (ASD) de los antipsicticos
El bloqueo de receptores En sta va las acciones
La DA inhibe la liberacin de prolactina y la
atpicos, hace que bloquear los receptores
5HT2A con un
antipsicticas de los atpicos son
5TH estimula la liberacin de prolactina.
5HT2A aumente la liberacin de DA en el
antipsictico atpico
tan slidas cono las de los
Tienen acciones recprocas, una anula a la
estriado, revierte la accin resultante del
conduce a la liberacin
convencionales, presumiblemente otra.
bloqueo de D2.
de DA, la cual
debido a diferencias regionales
compensara el dficit
en la forma en que los receptores El bloqueo de los receptores D2 provoca el
Esto hace que la DA compita con los
aumento en los niveles de prolactina (la DA
DA y mejorara los
5HT2A pueden ejercer o no
antagonistas del receptor D2 en el estriado y
sntomas afectivos,
ejercer control sobre la liberacin no puede inhibirla) y el bloqueo de los
reduce la unin del receptor D2 el grado
receptores 5HT2A revierte el efecto del
cognitivos y negativos. de DA.
suficiente para eliminar los SEP
bloqueo de los receptores D2.
4. OTRAS PROPIEDADES FARMACOLGICAS DE LOS ANTIPSICTICOS ATPICOS

La eficacia antipsictica sobre los sntomas positivos y muchos efectos secundarios se debe a propiedades de antagonista/agonista parcial D2.
La propensin reducida a SEP se debe a las propiedades antagonistas 5HT2A, agonistas parciales 5HT1A y antagonistas muscarnicos.
Acciones antidepresivas en la
Acciones
depresin bipolar y unipolar
antimanacas
Tambin tienen acciones antidepresivas Todos los
solos y en combinacin con otros
antipsicticos son
antidepresivos.
efectivos para la mana
psictica, pero los
Mecanismos vinculados con acciones
atpicos presentan
antidepresivas:
mayor eficacia para la
- Unin con distintos receptores
mana no psictica.
serotoninrgicos: agonista parcial de
5HT1A y antagonista de receptores
El mecanismo
5HT1B/D, 5HT2C, 5HT3 y 5HT7.
subyacente es el
- Inhibicin de recaptacin de
antagonismo/agonismo
serotonina y/o norepinefrina: la
parcial D2 combinado
quetiapina tiene una potencia superior con antagonismos
a su unin a D2.
5HT2A y acciones de
- Antagonismo Alfa 2 ( 2): todas las agonista/agonista
pinas (quetiapina y clozapina) y las
parcial 5HT1A.
donas (risperidona)
5.1.
Clozapina
Acciones ansiolticas
Eficacia para
trastornos de
ansiedad: trastorno de
ansiedad generalizada
y trastorno de estrs
postraumtico.
El mecanismo
responsable de la
accin ansioltica
puede ser las
propiedades
antihistamnicas y
anticolinrgicas
sedativas, ej. la
quetiapina.
Acciones hipntico sedantes y sedantes

Sedacin buena:
- Para tratamiento a corto plazo, especialmente al
principio del tratamiento, durante la
hospitalizacin, y cuando los pacientes son
agresivos, estn agitados, o necesitan induccin
del sueo.
Sedacin mala:
- Para tratamiento a largo plazo pues puede dar
lugar a deficiencia cognitiva.
El mecanismo responsable es el bloqueo de uno o
ms de estos receptores: los receptores
muscarnico colinrgicos M1, los receptores
histamnicos H1 y los receptores adrenrgicos 1.
Las pinas acciones antihistamnicas y
anticolinrgicas son ms sedantes que las donas.
Propiedades farmacolgicas de las pinas.

Olanzapina
Quetiapinanorquetiapina*
Asenapina
Zotepi
na
Efectos secundarios
Antagonista D2
Antagonista 5HT2A
Antagonista H1
Antagonista 5HT2C
Antagonista M1
Antagonista 1
Agonista parcial 5HT1A
Antagonista 5HT7
Inhibidor NET
SEP
Disquinesia tarda
Hiperprolactinemia
Convulsiones
Sedante
Riesgo
cardiometablico
Ganancia de peso
Agranulocitosis
Utilizacin
+
++
+++
++
++
++
+
++
++
+++
+++
++
++
++
No
No
No
Si
Si
Si
No
+
++*
+++*
+*
++*
+++
+*
++*
++*
No
No
No
No
Si
Si
Si
Si
Muy til para sofocar la
violencia y la agresin en
casos difciles.
No es agente de primera
lnea por sus efectos
secundarios, se usa
cuando otros
antipsicticos fallan.
Una reduccin en el
riesgo de suicidio en la
esquizofrenia.
Si
No
En dosis superiores a las
aprobadas (>15 mg/da).
Tambin en el trastorno bipolar y
en la depresin resistente a
tratamiento (combinada con
fluoxetina).
Cuando los antipsicticos con una
baja propensin a la ganancia de
peso o a las alteraciones
cardiometablicas fracasan y no
alcanzan una eficacia suficiente.
5.2.
Risperidona
Si
No
IR:
XR:
liberacin liberacin
inmediata prolonga
Inicio
da
rpido,
No
breve
hipntico.
duracin. AntideHipntico presivo
Pacientes con
Parkinson.
Propiedades farmacolgicas de las donas.

Paliperidona
Ziprasidona
+++
++++
+++
++++
+
+++
++
++++
+++
+++
+++
+++
No
+++
+
+++
+
Si
Si
Si
Si
Si
No
Si
No
No
Formulacin
Antidesublingual.
presivo
Antimanaco
?
Antidepresivo
(Estructura
qumica parecida
al antidepresivo
mirtazapina:
antagonismo5HT2
A,5HT2C, H1 y 2
)
Iloeridona
Lurasidona
+++
+++
+++
+++
(metabolito activo de la
risperidona)
Antagonista D2
Antagonista 5HT2A
+++
++++
++
+++
+++
++++
Efectos secundarios
Antagonista H1
Antagonista 5HT2C
Antagonista M1
Antagonista 1
Antagonista 5HT7
Inhibidor NET
SEP
Disquinesia tarda
Hiperprolactinemia
Convulsiones
Sedante
Riesgo
cardiometablico
Ganancia de peso
Utilizacin
Antagonista D2
Agonista parcial D2
Antagonista 5HT2A
Antagonista H1
Antagonista 5HT2C
Antagonista M1
++
++
+++
+
+++
+++
++
++
++
++
++
++
+
++++
++
++
++
+++
++++
No
Si
A dosis altas
No
++
++
+++
++
No
Si
Si
No
Si
No
Menos
Si
En la mana bipolar.
Nios y adolescentes con
trastornos psicticos.
Irritabilidad y agresividad en
autismo en nios y adolescentes.
Agitacin y psicosis relacionadas
con la demencia.
Si
Ms tolerable que la
risperidona.
No
No
Primera lnea.
Mana.
Depresin + SERT
5.3.
Propiedades farmacolgicas de dos pips y un rip. (DPA)
Aripiprazol
Brexpiprazol
<<
++++
+++
<
++
++++
++
++
+
++
Si
Si
Moderado
Caripracina
++++
<
++++
++
++
Si
Si
No
No
Depresin
bipolar,
unipolar y
resistente al
tratamiento
Tema 1: PSICOFARMACOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Y DE OTROS TRASTORNOS PSICTICOS (Captulo 5): Agentes antipsicticosCurso 2014-2015.
10
Efectos secundarios
Antagonista 1
Antagonista 5HT7
Inhibidor NET
SEP
Disquinesia tarda
Hiperprolactinemia
Convulsiones
Sedante
Riesgo
cardiometablico
Ganancia de peso
Utilizacin
++
+++
+++
+++
++++
+++
+++
++++
+++
No
No
No
No
No
No
Si
No
No
No
Efectivo para esquizofrenia y la
mana. Para uso con nios y
adolescentes: esquizofrenia,
mana aguda/mixta e irritabilidad
asociada a autismo.
Antidepresivo de refuerzo en
trastorno depresivo mayor y en
depresin bipolar.
Produce nausea y vmitos.
Pinas
No
Tratamiento para la agitacin y la
psicosis en demencia.
ANTIPSICTICOS ATPICOS
Donas
pips
No
Mana bipolar aguda, depresin
bipolar y depresin resistente al
tratamiento.
rip
Los otros
SI
SI
SI
>dosis +
convencion
al
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
+ antagonista
+ antagonista
SI
SI
Perospirona
Sertindol
Amisulprida
SI
Agonistas
parciales D2
(APD)
Agonistas
parciales
5HT1A (APS)
Sulpirida
Caripracina
Brexpiprazol
Aripripazol
Lurasidona
Iloeridona
Ziprasidona
Paliperidona
Risperidona
Zotepina
Asenapina
NorquetiapinaQuetiapina SI
Dosis altas + antagonista Dosis bajas + agonismo
SI
+ agonista
Antagonistas
5HT2A - D2
(ASD)
Olanzapina
Clozapina
11
SI
SI
SI
SI
SI
12
6. ANTIPSICTICOS EN LA PRCTICA CLNICA (fig. 5-69 a 5-79)
Cmo NO cambiar
de antipsicticos
No interrumpir de
forma abrupta el
primer antipsictico.
No permitir
desfases entre la
administracin de
los antipsicticos.
No iniciar el
segundo
antipsictico a plena
dosis.
De no ser as se
puede desarrollar
agitacin, activacin
insomnio, psicosis
de rebote y efectos
de abstinencia
(rebote
anticolinrgico)
Cambio de un antipsictico a otro

Hay que hacer un ajuste cruzado, reducir la dosis del primer frmaco a la vez que se aumenta la dosis del otro a lo largo
de unos das o semanas. Esto supone la administracin transitoria de dos frmacos.
Se produce polifarmacia si el ajuste cruzado es detenido y el paciente contina con ambos frmacos indefinidamente. Es
mejor completar el ajuste cruzado y, si el segundo agente no es satisfactorio, es preferible intentar con un tercero.
De una
De una
De una pina Retirada de De una dona a Hacia aripiprazol
Desde aripiprazol
pina a otra dona a otra a una dona
clozapina
una pina
El cambio entre dos
Es prudente
Se debe
Es mejor ajustar Cambiar desde y hacia el aripiprazol es un
agente con una
emplear por
detener muy al alza la pina
caso especial, pues tiene propiedades
farmacologa similar es
lo menos dos lentamente, durante dos
farmacolgicas diferentes, alta potencia para
ms sencillo, ms rpido y semanas
durante
semanas o ms, el receptor D2 y una vida media muy
tiene las complicaciones
para detener cuatro
aunque se
prolongada.
mnimas
la pina.
semanas o
puede detener
la dona en tan
Es prudente Es prudente Para permitir ms para
Hay que empezar con el Se recomienda
readaptarse a minimizar
solo una
hacer el
hacer el
aripiprazol a una dosis
detener el
la
abstinencia
las
psicosis
semana.
cambio en
cambio en
media, ms que con
aripiprazol
de rebote y Para construir la una dosis baja, mientras inmediatamente y
tan solo una tan solo una del bloqueo
de los
anticolinrgi tolerancia a los
semana.
semana.
se ajusta a la baja la
comenzar con la
receptores
cos de
efectos
pina (durante dos
pina a una dosis
M1, H1 y 1 rebote.
sedantes de las semanas) o la dona
media o la dona a
pinas.
(durante una semana)
dosis media.
13
7. RESISTENCIA AL TRATAMIENTO
En la psicosis resistente al tratamiento, cuando la monoterapia no funciona, que se caracteriza por delirios, alucinaciones y trastorno del
pensamiento sntomas predominantemente positivos , las directrices de tratamiento sugieren el uso de la clozapina.
Cuando el problema consiste en sntomas agresivos, hostilidad, impulsividad e incluso violencia sin respuesta a la dosis estndar de varios
antipsicticos o incluso a la clozapina, las prcticas habituales son la dosificacin alta, el empleo de dos antipsicticos concomitantes y el refuerzo
de una antipsictico con un estabilizador del humor.
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 6: Trastornos del humor curso 2014/20151
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ CAPTULO 6: TRASTORNOS DEL HUMOR
En este captulo se abordan los trastornos que se incluyen dentro de las as llamadas alteraciones del nimo o del humor: la depresin, la
mana o la combinacin de ambas.
Este es un captulo fundamental e introductorio, previo al estudio de los distintos agentes farmacolgicos empleados en el tratamiento de
estos trastornos -aspecto este que se abordar en los captulos 7 y 8 (el 7 dedicado a los antidepresivos y el 8 a los agentes estabilizadores del
nimo)-.
La finalidad de este captulo no es slo la de ofrecerle al lector una visin psicobiolgica amplia y precisa los trastornos citados, sino tambin
la de proporcionarle unos conocimientos adecuados que le puedan servir para establecer un buen diagnstico, pronstico y, consecuentemente,
un buen tratamiento.
1. Los trastornos del humor.
2. El espectro bipolar
3. Neurotransmisores y circuitos en trastornos del humor
3.1. Neuronas noradrenrgicas.
3.1.1. Sntesis de noradrenalina
3.1.2. Eliminacin de noradrenalina
3.1.3. Receptores noradrenrgicos
3.1.4. Regulacin noradrenrgica de la liberacin de 5HT
3.1.5. Regulacin noradrenrgica de la liberacin de DA
4. Hiptesis neurobiolgicas explicativas de los trastornos del nimo.
4.1. Hiptesis monoaminrgica
4.2. Hiptesis de la regulacin de receptores de los neurotransmisores monoaminrgicos y expresin gnica.
5. Estrs y depresin
5.1. Estrs, BDNF y atrofia cerebral = hiptesis neurotrfica de la depresin.
5.2. Estrs y entorno
5.3. Estrs y vulnerabilidad gentica
6. Sntomas y circuitos en depresin
7. Sntomas y circuitos en mana
Descripcin de los trastornos del humor (pgs. 237-243; hasta el espectro bipolar) (Se recomienda su lectura). Es posible distinguir la
depresin unipolar de la depresin bipolar? (pgs. 250-252). Son progresivos los trastornos del humor? (pgs. 252-253, hasta
Neurotransmisores y circuitos en trastornos del humor, que s es materia de examen). Neuroimagen en trastornos del humor (pgs. 280-282).
Figuras: Figuras 6-1 a 6-24. Figuras 6-31 a 6-33. Las proyecciones ascendentes y descendentes de cada neurotransmisor no sern materia de
examen. Se recomienda, no obstante, comprobar el solapamiento entre estructuras y sistemas de neurotransmisin. S SER MATERIA DE
EXAMEN CON RESPECTO A ESTAS FIGURAS, las principales funciones de cada neurotransmisor.
Figura 6-44, Figura 6-45, Figura 6-47, Figura 6-48, Figura 6-49, Figura 6-50 y Figura 6-51.
Tablas: Tabla 6-1 y Tabla 6-2.
Materia parcialmente eliminada: El espectro bipolar (pg. 243-252). En estas pginas citadas no ser materia de examen las caractersticas
clnicas que definen a las diversas modalidades bipolares, pero s los tratamientos que son o pueden ser apropiados en cada una de estas
modalidades, all donde se citen en el libro. (SE RECOMIENDA SU LECTURA COMPLETA).
1. LOS TRASTORNOS DEL HUMOR

Episodios del humor
El trastorno bipolar se caracteriza generalmente por cuatro tipos de episodios de
enfermedad:
- Manaco: mana (humor anormalmente elevado, expansivo, o irritable) ms otros 3 o 4
sntomas.
- Depresivo mayor: humor deprimido o prdida de inters junto con otros cuatro
sntomas.
- Hipomanaco: hipomana (humor elevado, expansivo, o irritable menos grave y duracin
ms corta que mana) ms 3 o 4 sntomas.
- Mixto: cumple criterios tanto para episodio manaco como para episodio depresivo
mayor.
Depresin mayor
Ocurrencia de
por lo menos un
episodio
depresivo mayor,
aunque muchos
pacientes sufren
episodios
recurrentes.
Bipolar I
Coincidencia
de por lo
menos un
episodio
maniaco o
mixto (mana
- depresin).
Bipolar II
Consistente
en uno o ms
episodios
depresivos
mayores y al
menos un
episodio
hipomanaco.
2. EL ESPECTRO BIPOLAR
No todos los pacientes con depresin tienen un trastorno depreviso mayor que requiere tratamiento con monoterapia antidepresiva.
Hay otros muchos tipos de trastornos del humor dentro del espectro bipolar, aparte de los trastornos bipolares I y II.
Pacientes denominados no especificados o NE son contemplados como pertenecientes en general al espectro bipolar.
Bipolar
Bipolar (0,5) Bipolar I
Bipolar II
Bipolar III
Bipolar III
Bipolar IV
Bipolar V
(0,25)
(1,5)
(2,5)
(3,0)
(3,5)
(4.0)
(5.0)
No del todo
Trastorno
Paciente
Pacientes
Pacientes
Variante del Es la
Es la
bipolar.
esquizoafectivo con
ciclotmicos
que
trastorno
asociacin de asociacin de
Un tipo
o
hipomana
malhumorados desarrollan
bipolar III,
episodios
depresin
inestable de
esquizobipolar. prolongada que desarrollan un episodio
un tipo
depresivos
con
depresin
Psicosis y
o recurrente episodios
manaco o
bipolar
con un
hipomana
unipolar que a mana y otros
sin
depresivos
hipomanaco asociado al temperamento mixta.
veces
sntomas del
depresin.
mayores.
con un
abuso de
hipertmico
Pueden
responde
humor.
Tratados
Si se tratan con antidepresivo. sustancias. preexistente
requerir
rpidamente,
Ms leve que la para la
antidepresivos
(fig. 6-18)
tratamiento
pero de forma esquizofrenia
hipomana,
se produce un
Hipertimia:
estabilizador
no mantenida con menos
terminar
aumento de las
alegres,
del humor en
a los
caractersticas
bipolar II.
oscilaciones
optimistas,
lugar de
antidepresivos psicticas
anmicas e
productivos,
monoterapia
= poop-out o graves y
incluso un
exitosos.
antidepresiva.
agotamiento.
caractersticas
episodio
Pueden
de humor ms
manaco.
responder
graves (modelo
mejor a
continuo)
estabilizadores
del humor.
Bipolar VI
(6.0)
Bipolaridad
en el
contexto de
una
demencia.
3. NEUROTRANSMISORES Y CIRCUITOS EN TRASTORNOS DEL HUMOR

Tres neurotransmisores principales han sido implicados tanto en la fisiopatologa como en el tratamiento de los trastornos del humor: la
norepinefrina (noradrenalina), la dopamina y la serotonina, y comprenden lo que se denomina sistema de neurotransmisin monoaminrgico.
Estas tres monoaminas a menudo funcionan conjuntamente y todos los tratamientos para los trastornos del humor actan sobre uno o ms de
estos tres sistemas.
3.1.
NEURONAS NORADRENRGICAS
La neurona noradrenrgica utiliza la norepinefrina (noradrenalina) como neurotransmisor.
3.1.1. Sntesis de noradrenalina (figura 6 - 25)
3.1.2. Finalizacin de la accin de la NE (fig. 6-26)
1. Tirosina mediante un transportador de tirosina a la neurona

dopaminrgica.
2. La tirosina mediante la enzima tirosina hidroxilasa (TOH) = DOPA
a) La NA => desactivada va transportador de noradrenalina (TNA) al

interior de la presinapsis:
- o almacenada de nuevo
- o destruida por enzimas metabolizadoras
3. La DOPA mediante la enzima DOPA descarboxilasa (DDC) =

dopamina (DA)
b) La NA => destruida en el espacio extracelular por la enzima catecol-0metiltransferasa (COMT).
4. La DA mediante la enzima dopamina beta hidroxilasa (DBH) =

norepinefrina o noradrenalina (NE)
5. La NE por el trasportador vesicular de monoaminas (VMAT2) es
almacenada en vesculas sinpticas.
Transportadores
TNE
TVMA2
El
El transportador
transportador
vesicular de
de NE es un
monoaminas transporta la
tipo de receptor NA sintetizada dentro de la
que transporta
neurona noradrenrgica al
NE en el
interior de las vesculas
citoplasma de la sinpticas para
neurona
almacenarla hasta su uso
presinptica.
en la neurotransmisin.
c) La NE => destruida dentro de la neurona presinptica por la

monoaminooxidasa (MAO) A o B
d) La NE => destruida en las clulas de la gla por la monoaminooxidasa
(MAO) A o B
3.1.3. Receptores noradrenrgicos (figura 6-27)

Autorreceptores 2 presinpticos
Actan como un freno de la neurona noradrenrgica, causando la seal
reguladora de retroalimentacin negativa.
La estimulacin de este receptor (pisar el freno) interrumpe la descarga neuronal.
Los frmacos agonistas (que funcionaran como el neurotransmisor NE)
estimularan el receptor alfa 2 presinptico y pisaran en freno, vamos que
interrumpira la descarga neuronal e interrumpira la liberacin de NE.
Los frmacos antagonistas tendrn el efecto de cortar el cable de freno y
aumentar la liberacin de NE.
Autorreceptor presinptico alfa 2
Autorreceptor presinptico alfa 2
terminal
somatodendrtico
Localizados en terminal axnica.
Localizados en el cuerpo celular (soma) y
Cuando estn ocupados por NE,
cerca de las dendritas.
cierran la entrada molecular y evitan Cuando estn ocupados por NE, corta el
que la NE sea liberada.
impulso neuronal y detiene la liberacin de
NE.
Receptores
postsinpti
cos

C

3.1.4. Regulacin noradrenrgica de la liberacin de 5HT

Receptor 1 del rafe: aceleradores de 5HT (fig. 6-30B)
Receptor 2 corticales: el freno de 5HT (fig. 6-30C)
Neuronas NE del locus coeruleus hasta el rafe mesenceflico => NE sobre receptores NE => receptores 2 adrenrgicos postsinpticos en
1- adrenrgicos postsinpticos en los cuerpos neuronales o rea somatodendrtica
los terminales axnicos de las neuronas serotoninrgicas
=> inhibe la liberacin de 5HT = freno de 5HT
de 5HT => estimula las neuronas 5HT = liberacin de 5HT = acelerador de 5HT
stos receptores en las neuronas serotoninrgicas se denominan heterorreceptores. La NE tiene un control bidireccional de la liberacin de 5HT.
3.1.5. Regulacin noradrenrgica de la liberacin de DA
Estimulacin cortical del receptor 1: reduce la liberacin
Bloqueo del receptor 1 cortical: aumentar la liberacin de DA (fig. 5de DA (fig. 5-58A)
58B)
Neuronas NE del locus coeruleus hasta crtex
Bloqueo de receptores 1- adrenrgicos postsinpticos en la neurona
=> NE sobre receptores 1- adrenrgicos postsinpticos en la
glutamatrgica piramidal
neurona glutamatrgica piramidal
=> inactiva la neurona glutamatrgica = se reduce la liberacin de glutamato
=> liberacin de glutamato en el tallo cerebral = liberacin de
en el tallo cerebral
GABA en la substantia nigra
=> no estimula la liberacin de GABA en la substantia nigra
=> inhibiendo las neuronas dopaminrgicas = disminuyendo
=> Activacin de las neuronas dopaminrgicas desde la substantia nigra
liberacin de DA en el estriado.
al estriado = liberacin de DA en el estriado.
4. HIPTESIS NEUROBIOLGICAS EXPLICATIVAS DE LOS TRASTORNOS DEL NIMO

4.1. Hiptesis monoaminrgica
4.2. Hiptesis del receptor nomoaminrgico y expresin gnica
La teora clsica hipotetiza que la depresin se debe a una deficiencia El agotamiento de neurotransmisores causa una regulacin
de neurotransmisores monoaminrgicos.
compensatoria al alza de los receptores postsinpticos de dichos
El sistema de neurotransmisin trimonoaminrgico en su conjunto
neurotransmisores. (fig. 6-35)
(NE, 5HT y DA) puede ser disfuncional en varios circuitos cerebrales,
La investigacin actual, plantea que el problema molecular en la
con diferentes neurotransmisores implicados dependiendo del perfil
depresin podra residir en los eventos moleculares distales al
sintomtico del paciente. (fig. 6-34B)
receptor, en el sistema de cascada de transduccin de la seal y en la
expresin gnica correspondiente.
5. ESTRS Y DEPRESIN (natura vs nutura naturaleza frente a crianza)

5.1. Estrs, BDNF y atrofia cerebral = hiptesis neurotrfica 5.2.Estrs y entorno =
5.3. Estrs y vulnerabilidad gentica =
(fig. 6-36)
cunto estrs es
nacido con miedo? (natura y nurtura)
demasiado estrs?
La depresin estara provocada por una reduccin de la
La misma cantidad de
Uno de los genes de vulnerabilidad para la
sntesis de protenas implicadas en la neurognesis y en la
estrs que sera
depresin es el gen que codifica el transportador
plasticidad sinptica.
manejada sin desarrollar de serotonina o SERT.
El factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF) es

importante para la supervivencia neuronal, pero bajo estrs
queda reprimido. (fig. 6-37)
Los cambios del neurotransmisor monoaminrgico junto con
cantidades deficientes de BDNF pueden dar lugar a la atrofia y
posible apoptosis de neuronas vulnerables en el hipocampo y
otras reas cerebrales como el crtex prefrontal.
Las monoaminas pueden aumentar la disponibilidad de
BDNF iniciando cascadas de transduccin de seal que dan
lugar a su liberacin y restaurar las sinapsis perdidas.
Si el estrs provoca una atrofia de las neuronas
hipocampales y de la amgdala da lugar a sobreactividad del eje
hipotalmico pituitario adrenal (HPA)
El HPA es un elemento central para el procesamiento del
estrs. (fig. 6.39A y B)
6. SNTOMAS Y CIRCUITOS EN DEPRESIN Y EN MANA
depresin en alguien que

no ha sufrido abuso
infantil, podra causar
depresin en alguien con
una historia anterior de
abuso infantil.
El abuso del nio hace
los circuitos cerebrales
vulnerables a una cada
en depresin ante la
exposicin a futuros
factores de estrs como
adulto.
Las personas con el genotipo s del SERT

tienen mayor probabilidad de desarrollar un
trastorno afectivo cuando se exponen a mltiples
factores de estrs y podran tener atrofia
hipocampal, ms sntomas cognitivos y menor
capacidad de respuesta o tolerancia a
tratamiento SSRI/SNRI.
Esto prueba la importancia de los genes en
general y de los de las neuronas serotoninrgicas
en particular en la regulacin de la amgdala y en
la determinacin de las probabilidades de
desarrollar depresin mayor bajo estrs.
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 7: Antidepresivos curso 2014/20151
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ CAPTULO 7: ANTIDEPRESIVOS

Este captulo trata de la medicacin antidepresiva: de aquellos frmacos -los llamados antidepresivos- cuya administracin mejora la
sintomatologa propia de la depresin unipolar.
CONTENIDOS
1. PRINCIPIOS GENERALES DE LA ACCIN DE LOS ANTIDEPRESIVOS

1.1. Las cinco ERRES de los tratamientos antidepresivos
1.2. Funcionamiento de los tratamientos antidepresivos
2. CLASES DE ANTIDEPRESIVOS
2.1. El bloqueo de los transportadores de monoamina
2.2. Propiedades comunes de los seis SSRI
2.3. Propiedades nicas de cada SSRI
2.4. Agonistas parciales / inhibidores de la recaptacin de serotonina (SPARIs)
2.5. Inhibidores de la recaptacin de serotonina norepinefrina (SNRIs)
2.6. Inhibidores de la recaptacin de norepinefrina dopamina (NDRIs)
2.7. Inhibidores de la recaptacin de norepinefrina (SNRIs)
2.8. Agomelatina
2.9. Acciones 2 antagonistas
2.10.
Inhibidores de la recaptacin / antagonistas de serotonina (SARIs)
2.11.
Antidepresivos clsicos: inhibidores de la MAO
2.12.
Antidepresivos clsicos: tricclicos antidepresivos
3. CMO ELEGIR UN ANTIDEPRESIVO
3.1. Selecciones de antidepresivos basadas en la evidencia
3.2. Selecciones de antidepresivos basadas en los sntomas
3.3. Seleccin de un antidepresivo para mujeres en funcin de su ciclo de vida
3.4. Combinaciones de antidepresivos
o L-5-Metil tetrahidrofolato (L-metilfolato): modulador monoaminrgico (pg. 346-350).
o S-adenosil-metionina (SAMe): modulador monoaminrgico (pg. 350).
o Hormonas tiroideas (pg. 350). (SE RECOMIENDA SU LECTURA)
o Estimulacin cerebral: creacin de la tormenta perfecta en circuitos cerebrales de pacientes deprimidos (pg. 350-353;
hasta Cmo elegir un antidepresivo, que s es materia de examen).
o Seleccin de un antidepresivo en funcin de las pruebas genticas (pg. 361-362; hasta Se debera considerar las
combinaciones? que s es materia de examen).
Futuros tratamientos para trastornos del humor (pg. 365-369).

2. Figuras: Figura 7-39 y 7-40 solamente consultar para entender el texto; Figura 7-71 a 7-76; Figura 7-89 a 7-94.
3. Tablas: Tabla 7-3 a 7-14
o
SIGLAS EN EL
LIBRO
DENOMINACIN
SIGLAS EN
ESPAOL
DENOMINACIN
SSRIs o SRI
Selective serotonin reuptake inhibitors
ISRS
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina
SNRIs
Serotonin norepinephrine reuptake

inhibitors
IRSN
Inhibidores de la recaptacin de serotonina y

noradrenalina
NDRIs
Norepinephrine Dopamine reuptake

inhibitors
IRND
Inhibidores de la recaptacin de noradrenalina y

dopamina
SNRIs
Selective norepinephrine reuptake

inhibitors
IRN
Inhibidores de la recaptacin de noradrenalina
NaSSA
Noradrenergic serotoninergic specific

antidrepressant
AESNa
Antidepresivo especfico de la serotonina y la

noradrenalina
SARIs
Serotonin antagonists and serotonin

reuptake inhibitors
IRAS
Inhibidores de la recaptacin de serotonina y

antagonistas serotoninrgicos
MAOI
Monoamine oxidase inhibitor
IMAO
Inhibidor de la monoamino oxidasa
1. PRINCIPIOS GENERALES DE LA ACCIN DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Las cinco ERRES de los tratamientos antidepresivos
Mejora
Respuesta: cuando el tratamiento con antidepresivos supone al menos una mejora del 50% sobre los
sntomas. Estn mejor, pero no bien del todo.
Previamente ste era el objetivo del tratamiento antidepresivo. (fig. 7-1, pg. 285)
Remisin: cuando el tratamiento antidepresivo consigue eliminar prcticamente todos los sntomas en los
primeros meses. Estn bien, pero no estn curados pues la depresin puede volver a aparecer.(fig. 7-2)
Recuperacin: cuando el tratamiento antidepresivo consigue eliminar prcticamente todos los sntomas
cuando han pasado al menos 6 12 meses. (fig. 7-2, pg. 286)
* La remisin y la recuperacin son los objetivos actuales del tratamiento antidepresivo.
Recada: cuando la depresin reaparece antes de que haya una remisin completa de los sntomas o en
los primeros meses tras una completa remisin. (fig. 7-3, pg. 286)
Recurrencia: cuando la depresin reaparece tras la recuperacin del paciente. (fig. 7-3, pg. 286)
Empeora
Tasas de
remisin
en TDM
Sntomas
residuales
Tasa de
recada
Solo 1/3 de pacientes remiten con su primer tratamiento antidepresivo.

Con cada ensayo, aquellos que no logran la remisin, tienen menor probabilidad de remisin con otro
antidepresivo en monoterapia.
Solo 2/3 de pacientes remiten tras un ao de tratamiento con una secuencia de cuatro antidepresivos
diferentes administrados cada uno durante 12 semanas. (fig. 7-4, pg. 287)
Los sntomas que persisten despus del tratamiento antidepresivo ocasionando que no se alcance la
remisin son: (fig. 7-5, pg. 287)
Ms comunes: insomnio, fatiga/dolor fsico, problemas de concentracin/ falta de inters o motivacin.
Menos comunes: humor deprimido, la ideacin suicida y el retraso psicomotor.
Es menor para aquellos pacientes que alcanzan la remisin. (fig. 7-6, pg. 288)
La probabilidad de recaer, en los que han alcanzado la remisin, es mayor cuantos ms tratamientos han
sido precisos para que el paciente remita.
La tasa de recada en los pacientes que no remiten es el doble con respecto a los que s remiten.
Antidepresivo
s y Ciclo vital Funcionamiento de los tratamientos antidepresivos
Los adultos entre 25 y 64 aos parecen tener la mejor oportunidad de responder bien al tratamiento as como de
mostrar una buena tolerancia (fig. 7-7, pg. 289).
Por encima de los 65 aos ya puede no haber una respuesta tan rpida y fuerte, sobre todo si el primer episodio
depresivo aparece a esta edad.
Los menores de 25 podran obtener beneficio de eficacia antidepresiva, pero con riesgo de suicidio superior.
2. CLASES DE ANTIDEPRESIVOS
El bloqueo de los transportadores de monoamina
La accin antidepresiva clsica consiste en el bloqueo de uno o ms de los transportadores de
2.1.
Hiptesis de la monoamina en la
5HT, NT y/o DA.

Las monoaminas estn agotadas y cuando son estimuladas antidepresivos remite la
depresin.
La accin de los antidepresivos sobre los transportadores de monoamina eleva rpidamente las
concentraciones de monoaminas en el cerebro, antes que los efectos clnicos aparezcan
Los cambios agudos en los neurotransmisores producen, de forma diferida, cambios adaptativos
en la sensibilidad de los receptores regulacin a la baja y desensibilizacin de los receptores
postsinpticos que es consistente con el inicio de las acciones clnicas antidepresivas.
Disminucin de la sntesis de receptores de neurotransmisores.
Incrementar la sntesis de protenas crticas, como el factor neurotrfico derivado del cerebro
(BDNF)
depresin
Un problema para la hiptesis de
la monoamina (fig. 7-8)
Hiptesis del receptor de
neurotransmisor
(fig. 7-9, pg. 291)
Alteraciones en la expresin
gnica (fig. 7-10, pg. 292)
2.2. Propiedades comunes de los seis SSRI

Todos comparten una caracterstica farmacolgica principal: inhibicin selectiva y potente de la recaptacin de serotonina o
inhibicin del transportador de serotonina (SERT) (fig. 7-12)
Puede haber un dficit de 5HT, tanto en las reas presinpticas
La hiptesis monoaminrgica
somatodendrticas cerca del cuerpo celular como en la misma sinapsis
de la depresin
cerca del axn terminal (fig. 7-13, pg. 292)
Antes del tratamiento
Los receptores presinpticos Autorreceptores 5HT1A - y
La hiptesis del receptor de
postsinpticos son regulados al alza (fig. 7-13)
neurotransmisor
Mecanismos de accin farmacolgico
1.- Administracin del
El SSRI bloquea inmediatamente el SERT
Incremento de 5HT en el rea somatodendrtica rafe
frmaco
(fig. 7-14)
mesenceflico - y escasa en el terminal axnico
2.- Efectos secundarios
Cuando los niveles de 5HT aumentan en el rea
Estimulan los autorreceptores 5HT1A prximos y
somatodendrtica (fig. 7-15)
comienza la desensibilizacin o regulacin a la baja
3.- Inicio de la accin
Finalizada la desensibilizacin, la 5HT no puede
Se produce una activacin del impulso de flujo
teraputica antidepresiva continuar inhibiendo su propia liberacin
neuronal y la consiguiente liberacin de serotonina en
quedando la neurona serotoninrgica desinhibida
el terminal axnico (fig. 7-16)
4.- Efecto antidepresivo y Acumulacin de 5HT en la sinapsis (fig. 7-17)
Desensibilizacin de los receptores serotoninrgicos
tolerancia a los efectos
postsinpticos
secundarios
2.3.
Propiedades nicas de cada SSRI
Cada SSRI tiene acciones farmacolgicas secundarias aparte del bloqueo SERT, y no hay dos SSRI con caractersticas farmacolgicas secundarias iguales.
Propiedades
Bloqueo SERT
Antagonismo
Fluoxetina (fig. 7-18)
Sertralina (fig. 7-19)
Paroxetina (fig. 7-20)
X
Activadora: mayor energa y
Fluvoxamina (fig. 721)

X
Citalopram
(fig. 7-22)
X
Escitalopram
(fig. 7-23)
X
5HT2C =
desinhibe la
liberacin de NE
y DA
Bloqueo NET
Bloqueo DAT
menos fatiga, mejor la

concentracin y la atencin
(fig. 5-52, pg. 192)
x (dbiles)
Receptores
Sigma 1 ( 1)
Anticolinrgicas
M1
Antihistamnicas
H1
Para pacientes con afecto
positivo reducido,
hipersomnia y retraso
psicomotor, apata y fatiga.
Otros usos
Combinada con Olanzapina

para el tratamiento de la
depresin unipolar
resistente al tratamiento y
para la depresin bipolar.
Tratamiento de la bulimia.
Pacientes con agitacin,
insomnio y ansiedad.
Otras
propiedades
Ms potente que la
sertralina (agonista)
X
Utilizacin
No recomendado
x (dbiles)
IRD (dbil) = mejorar la
motivacin, la energa y la
concentracin.
Acciones 1 efectos
ansiolticos y antipsicticos.
Vida media larga menos

reacciones de abstinencia
en la interrupcin, pero
lleva un tiempo en lmpialo
Pacientes con depresin

atpica, mejorando los
sntomas de hipersomnia,
baja energa reactividad
emocional.
Combinarlo con bupropion
se suman los efectos
inhibitorios DAT.
Pacientes con sntomas

de ansiedad, produce
ms tranquilidad, incluso
sedacin de forma
temprana.
Depresin psictica
y delirante.
En EEUU para el
TOC y trastornos de
ansiedad.
En el
enantimero
R
Depresin
en ancianos,
mejor
tolerado.
NO, solo el
enantimero
activo S
El SSRI mejor
tolerado.
Pacientes con sntomas de

ansiedad, hacer un ajuste
de dosis ms lento.
Inhibicin de la enzima
xido nitroso sintetasa
(NOS) = disfuncin
sexual.
A bajas
dosis menor
inhibicin
SERT.
2.4. Agonistas parciales / inhibidores de la recaptacin de serotonina (SPARIs) = vilazodona (fig, 7-24, pg. 300)
Caractersticas
Mecanismo de accin
Diferencias con respecto a SSRIs
Inhibidor SERT 1. La administracin del SPARI = en torno a la
Agonismo parcial 5HT1A + bloqueo SERT = Debera dar lugar
Agonista parcial
mitad de SERTs y la mitad de receptores 5HT1A elevaciones ms inmediatas y slidas de los a un inicio ms
5HT1A
se ocupan inmediatamente (fig. 7-25)
niveles cerebrales de 5HT.
rpido del
antidepresivo,
2. 5HT aumenta en los receptores
Refuerza las
somatodendrticos 5HT1A (fig. 7-26)
propiedades
3. Las acciones 5HT en la zona somatodendrtica
antidepresivas y
hace que los autorreceptores 5HT1A se
la tolerabilidad
desensibilicen/regulen a la baja (fig. 7-27)
de SSRIs /
4. La estimulacin neuronal y la liberacin de 5HT
SNRIs en
son desinhibidas en la sinapsis (fig. 7-28)
algunos
pacientes.
5. Las acciones antidepresivas comienzan y el
subsiguiente refuerzo de liberacin de DA podra
mitigar la disfuncin sexual (fig. 7-29)
Acciones de regulacin a la baja de los

autorreceptores somatodendrticos 5HT1A
ms rpidas y ms slidas.
Una elevacin ms slida y ms rpida de la
5HT sinptica, con acciones en los
receptores postsinpticos ms rpidas.
Las acciones subsiguientes de los
receptores 5HT1A postsinpticos dan lugar a
un refuerzo de la liberacin de DA
pero no est
respaldado.
El rpido
aumento de 5HT
no es bien
tolerado: efectos
secundarios
gastrointestinales.
2.5. Inhibidores de la recaptacin de serotonina norepinefrina (SNRIs)

Combinan la slida inhibicin SERT con diversos grados e inhibicin NET (fig. 7-33, pg. 306)
Eficacia en el tratamiento de sndromes de dolor mltiple a diferencia de los SSRIs.
Tienen una tercera accin sobre la DA en el crtex prefrontal (hay pocos DAT), pero en ningn otro sitio del cerebro = agentes con
dos acciones y media, estimulan 5HT y NE por todo el cerebro y DA en el crtex prefrontal.
La inhibicin del NET incrementa la liberacin de DA en el crtex (fig. 7-34, pg. 307)
En situaciones
En el crtex prefrontal la DA es liberada y se difunde ms all de la sinapsis no DAT hasta que encuentra
normales
la enzima COMT (catecol o metil transferasa) que la degrada o un NET afinidad por DA mayor que por NE
la transporta al interior de la neurona NE.
Inhibicin del NET en Se elevan los niveles de NE y su radio de difusin, y tambin se elevan los niveles de DA y su radio de
el crtex prefrontal
difusin.
SNRIs
Venlafaxina (7Desvenlafaxina (metabolito
Duloxetina (7-31)
Milnacipran (7-32)
30)
de la venlafaxina) (7-30)
Propiedades
Inhibicin SERT > Inhibicin SERT > +
Inhibicin SERT > inhibicin Inhibicin NET > inhibicin
farmacolgicas
Inhibicin NET
Inhibicin NET
NET
SERT
Utilizacin
Mayor eficacia
Reduccin de sntomas
Dolor neuroptico
No est aprobado para la
en depresin
vasomotres (SVM) en
diabtico perifrico, dolor
depresin, pero s para la
mayor y en
mujeres perimenopusicas, musculoesqueltico crnico, fibromialgia en EEUU en Europa
depresin
deprimidas o no.
el asociado a osteoartritis,
es al revs.
resistente al
problemas de la zona
til desde los sntomas fsicos
tratamiento.
lumbar y fibromialgia = dolor dolorosos asociados con la
Trastornos de
crnico.
depresin al dolor crnico
ansiedad.
Pacientes con sntomas
neuroptico de la fibromialgia.
La preparacin
de dolor crnico fsico de
Tratamiento de los sntomas
de liberacin
depresin.
cognitivos tanto de la depresin
prolongada mejor
Sntomas cognitivos de
como los asociados con la
tolerabilidad.
depresin, en depresin
fibromialgia (fibrofog).
geritrica.
Ms activador y energetizante.
Efectos
Sudoracin y
Ms sudoracin y dubitacin en
secundarios
elevacin de la
la miccin.
tensin arterial
(por inhibicin
NET)
2.6. Inhibidores de la recaptacin de norepinefrina dopamina (NDRIs) (fig. 7-35, pg. 309)
BUPROPION:
Mecanismo de accin = inhibicin de DAT + inhibicin NET (fig. 7-36)
Es metabolizado en metabolitos activos que son inhibidores NET ms potentes, e igual inhibidores DAT = radafaxina.
Incrementa la NE de forma difusa en todas las proyecciones NE, la DA en el crtex prefrontal (por el bloqueo de TNE) e incrementa la
difusin de DA en el estriado (por el bloqueo de TDA) (fig.7-37, pg. 311)
Usos:
Es efectivo para el tratamiento de la adiccin a la nicotina = ocupacin DAT en el estriado.

Para combatir los sntomas del sndrome de dficit de DA y en reducir los sntomas del afecto positivo reducido dentro del espectro
afectivo, incluyendo mejoras en los sntomas de prdida de alegra, diversin, inters, placer, energa, entusiasmo, estado de alerta y
confianza en uno mismo.
Es un estimulante o activador.
Antidepresivo eficaz para los pacientes que no toleran los efectos secundarios de los ISRS y aquellos en que no hay respuesta a la
liberacin de serotonina producida por ISRS.
La combinacin de un SSRI o un SNRI con bupropion es, en teora, una estrategia racional para cubrir de forma completa el perfil de
sntomas tanto de reduccin de afecto positivo como de aumento de afecto negativo.
No produce disfuncin sexual (como ocurre con otros inhibidores SERT).
2.7.
Inhibidores de la recaptacin de norepinefrina (SNRIs = IRNs) (fig. 7-38, pg. 312)
Mecanismo de accin = inhibicin NET (fig. 7-36)
El primero en Europa fue la reboxetina y en EEUU fue la atomoxetina (que sali al mercado como tratamiento para el TDAH)
Carecen de las otras propiedades de enlace de los tricclicos.
No slo eleva la NE de forma difusa a lo largo de todas las proyecciones NE, sino tambin los niveles de DA en el crtex prefrontal.
Mayor proporcin de ocupacin NET que los SNRI o NRDI = necesaria si no hay simultneamente inhibicin SERT o DAT con la que
sumarse o sinergizarse.
Usos:
Depresin
TDAH en adulto (atomoxetina)
Activadores (altos niveles de inhibicin NET), en algunos pacientes pueden ser sedantes.
2.8.
Agomelatina (fig. 7-41, pg. 314)
La depresin puede alterar el ritmo circadiano, provocando un desfase en el ciclo de sueo/vigilia = enfermedad con una rotura del
reloj circadiano.
Tambin se alteran muchas mediciones del ritmo circadiano:
Aplanamiento del ciclo de temperatura corporal durante el da.
Elevacin de secrecin de cortisol a lo largo del da,
Reduccin de la secrecin de melatonina (que alcanza su mximo por la noche en la oscuridad)
Una reduccin en el BDNF y la neurognesis (alcanza su mximo por la noche)
La agomelatina es un antidepresivo que tiene acciones agonistas sobre los receptores melatonina 1 (MT1) y melatonina 2 (MT2) y
acciones antagonistas sobre los receptores 5HT2C.
Mecanismo de accin de la agomelatina
En situaciones
La oscuridad incita la produccin de melatonina que acta sobre el ncleo supraquiasmtico para reestablecer los
normales
ritmos circadianos.
(fig. 7-42 A y B)
La luz detiene la produccin de melatonina.
En la depresin
Los ritmos circadianos se encuentran desincronizados o desfasados, incluyendo baja secrecin de melatonina
(fig. 7-42 C)
por la noche: tienden a dormirse ms tarde y con problemas, pues la vigilia no es estimulada por la maana.
Incluso en la oscuridad hay falta de produccin de melatonina en el cerebro de los pacientes con depresin.
Administracin de Acciones agonistas en los receptores
resincroniza los ritmos
Refuerza la neurognesis y BDNF,
agomelanina
de melatonina 1 y 2
circadianos al actuar como
reestableciendo fases de
(fig. 7-42 D)
sustituto de la melatonina
sueo/vigilia y oscuridad/luz,
Acciones antagonistas en los
Resincroniza los ritmos
disminuyendo la liberacin de
receptores 5HT2C en el ncleo
circadianos
glutamato inducida por estrs,
supraquiasmtico (SCN) del hipotlamo
regulando las cascadas de
Acciones antagonistas en los
Fomenta la liberacin de DA y transduccin de seal y los genes de
receptores 5HT2C en el rea ventral
NE (fig. 7-43) en el crtex
reloj, resincronizando ritmos
tegmental (AVT) y locus coeruleus
prefrontal.
circadianos, acciones antidepresivas.
Acciones 2 antagonistas y mirtazapina (fig. 7-45, pg. 322)

Accin teraputica principal = antagonismo 2.
Hay frmacos con propiedades 2 prominentes: la mirtazapina, la mianserina y algunos antipsicticos atpicos.
Mecanismo de accin y acciones farmacolgicas
Mirtazapina
Antagonismo 2
Desinhibicin de las
Autorreceptores 2 presinpticos en
Antidepresivo
neuronas NE = cortar el
= producen un
las neuronas NE (fig. 7-44A)
noradenrgico y
cable del freno
refuerzo dual de la
Heterorreceptores 2 postsinpticos
Desinhibicin de las
serotoninrgico
liberacin tanto de
neuronas 5HT = cortar el
en
el
terminal
axnico
5HT
(crtex)
(fig.
7especfico (NaSSA) 5HT como de NE
cable de freno 5HT
44B)
2.9.
Liberacin de NE en el
crtex y en el locus
coeruleus
Liberacin de 5HT en
el crtex
Liberacin de NE en el locus coeruleus

(fig. 7-44C)
Antagonismo 5HT2A
Antagonismo 5HT2C
Receptores en zona
somatodendrtica neuronas
5HT (rafe)
Apretar el acelerador
de 5HT = Liberacin
de 5HT en el crtex.
Liberacin de DA
Fomenta la liberacin de DA y NE en el crtex prefrontal.
En la zona quimioreceptora del tallo
cerebral
Mianserina (NaSSA)
Proteger contra efectos secundarios gastrointestinales:

nusea, vmito y diarrea/motilidad intestinal
Antagonismo 5HT3
Liberacin de NE, acetilcolina, 5HT, DA e histamina
En el cerebro
(fig.7-46)
Alivian el insomnio por la noche y mejoran la ansiedad durante el da, pero pueden causar letargo
Antagonismo H1
diurno.
Combinadas con propiedades 5HT2C provocan aumento de peso.
Combinacin de mirtazapina con SNRI para tratar pacientes que no responden a un solo SNRI = combustible para cohetes
de California
Antagonismo 1
Tienden a mitigar su capacidad de reforzar la liberacin de 5HT.
Eleva predominantemente la neurotransmisin NE.
Antagonismo 2, antagonismo 5HT2A, antagonismo 5HT2C, antagonismo 5HT3.
2.10. Inhibidores de la recaptacin / antagonistas de serotonina (SARIs)

Mecanismo de accin = potente bloqueo 5HT2A + bloqueo dependiente de dosis de 5HT2C y transportador de SERT + Antagonismo
1
Trazodona (fig. 7-47 y 7-48, pg. 324)
Dosis bajas
Dosis moderadas a altas
Acciones antagonistas 5HT2A, histamina H1 y
Acciones combinadas de antagonismo 5HT2A/5HT2C con inhibicin SERT.
1 adrenrgicas.
Estimulacin de los receptores 5HT1A + bloqueo 5HT2A = liberacin DA.
Dbiles acciones 5HT2C e inhibicin SERT.
Accin antidepresiva, formulaciones de liberacin controlada (XR) una por la
noche.
Tratamiento del insomnio, formulacin de
liberacin inmediata (IR) una por la noche.
Difieren de los SSRI y SNRI en que no est relacionada con la disfuncin sexual o
insomnio/ansiedad (solo aumenta estimulacin 5HT1A, no de todos los receptores
Potencia la eficacia de otros antidepresivos
5HT, fig. 7-49)
(SSRI)
Inhibicin DAT
dbil
dbil
IRAS
Trazodona
Mianserina
NaSSA
Mirtazapina
dbil
Atomoxetina
Inhibicin NET
Reboxetina
IRN
Radafaxina
Bupropion
Milnacipran
Escitalopram
Duloxetina
Citalopram
Desvenlafaxina
Fluvoxamina
NDRI
Venlafaxina
Paroxetina
Inhibicin SERT
SNRI
Vilazodona
Sertralina
SPARI
Fluoxetina
SSRI
Agomelatina
+ dosis
Dbil
Dbil
Sigma 1 ( 1)
Antagonismo 2
Antagonismo 1
Antagonista 5HT2A
Agonista 5HT1A
Antagonista 5HT2C
Antihistamnico H1
Agonista MT1-MT2
+ dosis
Parcial
X
Antagonista 5HT3
Anticolinrgico M1
X
X
2.11. Antidepresivos clsicos: inhibidores de la MAO

Los primeros antidepresivos clnicamente eficaces que se descubrieron fueron los inhibidores de la monoamina oxidasa (MAO).
Se descubrieron accidentalmente cuando un frmaco antituberculoso (la iproniazida) ayudaba en la depresin.
Estudios muestran elevados niveles de actividad de la MAO A en pacientes deprimidos.
Subtipos de monoaminooxidasas (MAO)
MAO A
MAO B
Metaboliza preferentemente las monoaminas ms
Metaboliza preferentemente aminas traza como la feniletilamina.
estrechamente relacionadas con la depresin: 5HT y NE.
Metabolizan la DA y la tiramina.
Se encuentran en el cerebro.
Predominan en las neuronas DA y NE.
Las neuronas DA y NE la contienen.
Neuronas sorotoninrgicas la contienen (fig. 7-59)
Metaboliza a la 5HT en la neurona 5HT, cuando est en altas concentraciones.
Debe ser inhibida para producir efectos antidepresivos: aumento Si su inhibicin se une a la inhibicin de MAO A = incrementos de DA.
de 5HT y de NE.
Su inhibicin selectiva no es til como antidepresivo, pero si puede ralentizar el
Su inhibicin selectiva no produce incrementos importantes en
curso de varios trastornos degenerativos (enfermedad de Parkinson) (fig. 7-52 y
DA. (fig. 7-51, pg. 328)
7-53)
Inhibicin de MAO A + inhibicin de MAO B = liberacin de DA, 5HT y NE => eficacia antidepresiva ms potente, desde el afecto positivo
disminuido al negativo incrementado.

Los MAOI son efectivos para la depresin resistente al tratamiento y algunos trastornos de ansiedad resistente al tratamiento como el trastorno de
pnico y trastorno de ansiedad social.
Inhibidores de la Monoaminooxidasa (MAOIs)
Irreversibles:
Son inhibidores enzimticos irreversibles y por eso la actividad enzimtica no reaparece hasta que una nueva enzima es sintetizada, unas 2-3
semanas ms tarde.
La anfetamina es un inhibidor dbil de la MAO, se emplea para reforzar la accin de los inhibidores de la MAO en pacientes resistentes al
tratamiento.
No selectivos
Inhiben la MAO A y la MAO B.
Fenelcina.
La tranilcipromina tiene estructuras qumicas modeladas a partir de la anfetamina, aparte de sus propiedad inhibidoras de la MAO tambin tiene
propiedades semejantes a las de la anfetamina de liberacin de DA.
Selectivos
La selegilina es un inhibidor selectivo MAO-B a bajas dosis orales = no es un antidepresivo.
Con parche transdrmico, permite la inhibicin de MAO A y MAO B en el cerebro y se evita la inhibicin MAO A en el intestino.
Inhibidores reversibles de la MAO-A (RIMAS) (fig. 7-57)
La actividad enzimtica no tarda tanto en restablecerse como con los irreversibles = menor reaccin a la tiramina.
La interaccin
alimentaria de la
tiramina (fig. 7-54 y 55)
Interacciones
farmacolgicas
Riesgos del empleo de MAOIs

Crisis hipertensiva por reaccin de tiramina en presencia de inhibicin MAO A, porque la NE no se destruye
de manera segura (tabla 7-2, pg. 331)
Frmacos (simpaticomimticos) que potencian la estimulacin adrenrgica y pueden darse reacciones
hipertensivas muy peligrosas: Descongestionantes (agonistas alfa 1) mejor emplear antihistaminas, y los
estimulantes (fig. 7-58, pg. 336)
Sndrome serotoninrgico fatal por inhibicin de la recaptacin de serotonina (fig. 7-59, pg. 338 E), se debe
evitar SSRI, SNRI y el antidepresivo tricclico clomipramina.
Otros antidepresivos tricclicos pueden ser combinados con los MAOIs con precaucin en pacientes
resistentes al tratamiento, introducindolos a la vez y a dosis bajas.
Con anestsicos puede provocar cambios en la tensin arterial.
Cambio de un frmaco serotoninrgico a un MAOI

Por el riesgo de toxicidad por 5HT, se necesario un lavado completo de un
frmaco serotoninrgico antes de iniciar un MAOI (5 7 das).
Excepcin: la fluoxetina, hay que esperar ms (cinco semanas)
Cambio de un MAOI a un frmaco serotoninrgico

Hay que esperar por lo menos 14 das tras la
interrupcin el MAOI antes de iniciar el frmaco
serotoninrgico.
2.12. Antidepresivos clsicos: ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS (ATC) (Fig. 7-62, pg. 342)
Los antidepresivos tricclicos son denominados as por su estructura qumica que contiene tres anillos.
Se sintetizaron a la vez que otras molculas de tres anillos que se mostraron eficaces tranquilizantes en la esquizofrenia (clorpromacina),
pero fueron una decepcin como antipsicticos.
Debido a sus efectos secundarios y su letalidad potencial en sobredosis, los antidepresivos tricclicos han cado a una segunda lnea dentro
de su uso como tratamiento de la depresin. Su costo es bastante bajo.
Propiedades teraputicas
Acciones farmacolgicas no deseadas = efectos secundarios
La mayora bloquean en alguna medida tanto la norepinefrina
Receptores H1
Receptor M1
Receptores
Canal de NA+
1
como la serotonina (fig. 7-63 y 7-64)

- Todos bloquean la recaptacin de norepinefrina (bloquean la
bomba de norepinefrina).
- Algunos son ms potentes inhibidores de la bomba de
recaptacin de serotonina (la clomipramina).
- Otros son ms selectivos para la norepinefrina que para la
serotonina (desipramina, maprotilina, nortriptilina,
protriptilina).
Adems, algunos antidepresivos tricclicos tienen acciones
antagonistas sobre los receptores 5HT2A y 5HT2C:
- El bloqueo de los receptores 5HT2A se asocia
especficamente con la mejora del sueo y tiene una
potencial accin antidepresiva en s mismo, posiblemente
relacionada con la propiedad del bloqueo del receptor
5HT2A/5HT2C de desinhibir tanto la liberacin de DA como
la de NE (recordar la accin de los IRAS).
El bloqueo de
los receptores
H1 produce
sedacin y
puede
ocasionar
ganancia de
peso. (Fig. 767).
El bloqueo de los
receptores
muscarnicos
colinrgicos M1
puede producir boca
seca, visin borrosa,
retencin urinaria y
estreimiento (Fig. 768).
Todos los
antidepresivos
tricclicos son
antagonistas
H1.
Todos los
antidepresivos
tricclicos son
antagonistas M1
El bloqueo de
los receptores
alfa 1
adrenrgicos
produce mareo
e hipotensin
ortosttica
(Fig. 7-69).
Todos los
antidepresivos
tricclicos son
antagonistas
1
Son agentes bastante eficaces para el tratamiento de la

depresin y tienen otros efectos como sobre el TOC, anticrisis
de pnico y para el dolor lumbar.
Algunos tienen efectos sobre el TOC y otros tienen efectos
anticrisis de pnico.
Los
antidepresivos
tricclicos
bloquean
dbilmente los
canales de sodio
dependientes del
voltaje del
corazn y del
cerebro.
En caso de
sobredosis es la
causante del
coma y las
convulsiones, as
como de arritmias
cardacas,
parada cardaca
y fallecimiento.
(Fig. 7-70)
3. CMO ELEGIR UN ANTIDEPRESIVO

3.1. Selecciones de antidepresivos basadas en la evidencia
Hay pocas evidencias de la superioridad de una opcin sobre otra.
Un principio en el que la mayora de prescriptores y pacientes estn de acuerdo es:
- Cundo cambiar a otro antidepresivo: cuando no hay respuesta o no se toleran los efectos secundarios.
- Cundo potenciar un antidepresivo: cuando hay una respuesta parcial.
Todos los tratamientos despus del primero parecen tener resultados peores a la hora de alcanzar la remisin o permanecer en
remisin, por lo tanto, los algoritmos basados en la evidencia no son capaces de proveer indicaciones claras sobre cmo elegir un
antidepresivo y qu hacer si un antidepresivo no funciona.
3.2.
SELECCIONES DE ANTIDEPRESIVOS BASADAS EN LOS SNTOMAS
Una vez se determinan los sntomas especficos y sus circuitos la idea es hacer diana en los neurotransmisores reguladores con
mecanismos farmacolgicos. Esto permite ajustar el tratamiento a cada individuo, encontrando una forma ms rpida y ms tolerable
de reducir los sntomas.
Afecto positivo
Afecto
Sntomas residuales (Fig. 7- Sntomas residuales no presentes en la DSM IV (Fig, 7-80 y
reducido
negativo
77 y 7-79).
7-82)
incrementado
Desregulacin de Desregulacin
Fatiga y
Insomnio
Dolor
Ansiedad Sntomas Disfuncin Hipersomnia/
la DA (y NE).
de la 5HT (y
concentracin
vasomotores sexual
somnolencia
Se beneficiarn
de agentes que
incrementen la
actividad DA:
NDRI (bupropion),
SNRI o MAOI.
NE).
Reguladas por
NA y la DA,
Se beneficiarn
que son
de los
afectadas por:
antidepresivos
NDRI, SNRI y
serotoninrgicos
MAOI.
: SSRI, SNRI y
SARI
Afecto positivo reducido y afecto
negativo incrementado
Los pacientes que tienen ambos
sntomas o cuando los sntomas de
afecto positivo reducido aparecen
como efectos secundarios de los
SSRI o de los SNRI pueden
beneficiarse de combinar los
tratamientos o de los IMAO como
monoterapia.
Se regula a
travs de
5HT, GABA
e histamina.
Tratada con
hipnticos
sedantes,
antidepresiv
os sedantes
como la
trazodona o
deteniendo
el
antidepresiv
o activante.
Est
mediado
por la NE
y en
menor
medida
con la
5HT.
Tratarse
con: SNRI
o ligandos
2 .
Relacin
con 5HT
y GABA.
Tratarse:
SSRI,
SNRI o
MAOI.
Pueden
modularse
por la NE y
la 5HT.
Pueden
tratarse con
SNRI.
Estrategia
: aumento
de DA o
la
reduccin
de 5HT.
Regulados
por DA, NE
y/o histamina.
Pueden
tratarse con
agentes
activadores
como el
modafinilo o
estimulantes.
3.3. EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIN A LO LARGO DEL CICLO VITAL DE LA MUJER

En mujeres la incidencia de depresin vara a la par que los cambios estrognicos, conforme aumentan en la pubertad, la incidencia de
la depresin se dispara, para posteriormente caer despus en la menopausia.
Durante sus aos ms frtiles la incidencia de la depresin en mujeres es dos o tres veces ms alta que en hombres.
Perodo frtil y embarazo
Postparto y lactancia
Perimenopausia y
menopausia
El tratamiento con antidepresivos el embarazo
Es un perodo de elevado riesgo de inicio de Los SSRIs funcionan mejor en
pueden plantear riesgos para el feto (malformaciones, episodios depresivos mayores en las
mujeres cuando hay estrgenos
abstinencia), al nio despus del nacimiento (menor
mujeres.
presentes, son ms eficaces en
peso y retraso)
mujeres perimenopusicas y en
Existe riesgo de recurrencia dela madre si
mujeres posmenopusicas en
No tratar con antidepresivos plantea a la madre
no toma antidepresivos y el riesgo de alterar tratamiento con terapia de
recadas y empeoramientos, disminucin del cuidado

personal, autolesiones y un mayor riesgo de suicidio.
No tratar con antidepresivos ocasiona al beb riesgos
como malos cuidados neonatales, bajo peso, retraso.
Asesoramiento sobre anticonceptivos a mujeres
jvenes deprimidas, pues pueden ser impulsivas.
el vnculo materno si no puede dar el pecho

o el riesgo para el beb de exponerse a los
restos de antidepresivos en la leche.
Dentro de las cuatro semanas posteriores al
parto es cundo ms riesgo hay de psicosis
y episodios bipolares.
sustitucin estrognica (ERT)

Los SNRI son eficaces en
mujeres pre- y
postmenopusicas tanto si
reciben ERT como si no.
3.4. COMBINACIONES DE ANTIDEPRESIVOS

El paradigma de tratamiento para la depresin mayor est cambiando de uno a mltiples mecanismos farmacolgicos simultneos, a
menudo con dos o ms agentes teraputicos.
Combo de triple accin:
El combustible para cohetes de
Combos activantes
SSRI / SNRI NDRI
California
Produce modulacin de los tres SNRI + mirtazapina
La fatiga residual, falta de energa, de motivacin, de
sistemas de neurotransmisores Produce liberacin incrementada de 5HT apetito sexual, y problemas de concentracin/alerta
(5HT, DA, NE):
y NE por el SNRI ms la
pueden abordarse combinando un estimulantes o
Combinando SSRI + NDRI o
desinhibicin de la liberacin de 5HT y
modafinilo con un SNRI, esto incrementa la triple accin
Combinando SNRI + NDRI
NE por antagonismo 2 mirtazapina monoaminrgica y especficamente un refuerzo de DA.
aporta ms accin NE y DA.
-
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ Captulo 8: Estabilizadores del humor curso 2014/2015 1
TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ CAPTULO 8: ESTABILIZADORES DEL HUMOR
Introduccin al captulo
Este captulo aborda los conceptos fundamentales farmacolgicos que subyacen a los llamados estabilizadores del nimo (frmacos que, en
la actualidad, se utilizan para tratar el trastorno bipolar en sus diferentes manifestaciones y polos).
El trastorno bipolar puede dar lugar a sntomas aparentemente opuestos durante las diferentes fases de la enfermedad as como
combinaciones de sntomas maniacos y depresivos simultneamente.
Ms que conceptualizarlo como una actividad demasiado baja en depresin y demasiado elevada en mana, la idea es que los circuitos
disfuncionales en el trastorno bipolar tienen una actividad desafinada y catica.
Los estabilizadores del humor tienen la capacidad de afinar los circuitos disfuncionales, aumentando la eficiencia del procesamiento de
informacin en los circuitos sintomticos y disminuyendo as la produccin e sntomas, ya sean maniacos o depresivos.
De la lectura y estudio de este captulo se desprende que la terapia combinada en el trastorno bipolar es la regla y la monoterapia, con un
estabilizador, es la excepcin.
1. Definicin de un estabilizador del humor.
2. Estabilizadores del humor.
2.1. Litio.
2.2. Anticonvulsivos.
2.2.1. cido valproico o valproato.
2.2.2. Carbamacepina.
2.2.3. Lamotrigina.
2.3. Antipsicticos atpicos.
2.4. Otros agentes.
2.4.1. Benzodiacepinas.
2.4.2. Modafinilo y armodafinilo.
2.4.3. Hormonas y productos naturales.
3. Antidepresivos te hacen bipolar?
4. Estabilizadores del humor en la prctica clnica.
4.1. Tratamientos de primera lnea.
4.2. Las combinaciones.
Anticonvulsivos con eficacia incierta o dudosa en el trastorno bipolar (pgs. 377, 379-380, hasta Antipsicticos atpicos como estabilizadores del
humor..., que s es materia de examen). Este apartado queda eliminado por recoger principios activos de dudosa actividad en el trastorno
bipolar, aunque SE RECOMIENDA SU LECTURA.
Trastorno bipolar en la mujer (pgs. 385-386), (SE RECOMIENDA SU LECTURA).
Nios trastornos bipolar u estabilizadores del humor (pg. 386). SE RECOMIENDA SU LECTURA.
Futuros estabilizadores del humor (pg. 386-387).
En la Tabla 8-1, De todos estos frmacos, el alumno debe centrarse en los que tienen un efecto claramente probado sobre el nimo y son ms
utilizados, los cuales sern materia de examen (los dems no). As: Valproato; Carbamazepina y Lamotrigina.
Figuras: de la 8-1 a la 8-7.

Consideraciones y erratas en el captulo
Si el alumno se fija, observar que aparece un nmero importante de frmacos que, adems de sus efectos anticonvulsivantes, poseen
propiedades como estabilizadores del nimo. Pg. 384 (Figura 8-12, tercer combo de los basados en la geografa para bipolar): Indica
"Preparado bipolar de Boston (cualquier combo excepto antidepresivos)". Debe indicar "Abrillantador del humor de Tennessee (antipsictico
atpico con antidepresivo"
1. DEFINICIN DE UN ESTABILIZADOR DEL HUMOR

No existe el estabilizador del humor ideal, lo que existen son frmacos que tratan alguna o las cuatro fases diferentes de la
enfermedad.
* Tratamientos orientados al polo manaco:
Tratar desde arriba para reducir los sntomas de la mana.
Estabilizar desde arriba para prevenir recadas y recurrencias de la mana.
* Tratamientos orientados al polo depresivo:
Tratar desde abajo los sntomas de la depresin bipolar.
Estabilizar desde abajo para prevenir recadas y recurrencias de depresin.
2. ESTABILIZADORES DEL HUMOR
2.1. Litio:
2.2. Anticonvulsivantes como estabilizadores del
2.3.
clsico
humor
Antipsicticos
2.1.2.
cido
valproico
2.2.2.
2.2.3.
2.4.1. Benzo
estabilizador
atpicos
Carbamazepina Lamotrigina
diacepinas
del nimo o valproato
2.4. Otros agentes

2.4.2. Modafinilo
y armodafinilo
2.4.3. Hormonas y
productos naturales
2.1. Litio
Es un ion cuyo mecanismo de accin an no est claro, puede actuar afectando a seales de transduccin (Fig. 8-3, pg. 372)
Est probada su efectividad en episodios manacos y en la prevencin de recurrencias, especialmente para episodios manacos.
Se emplea para la prevencin el suicidio en pacientes con trastorno del humor.
Algunos estudios sugieren que el litio puede prevenir la progresin desde deficiencia cognitiva leve hasta la enfermedad de
Alzheimer.
Efectos adversos: sntomas gastrointestinales (dispepsia, nauseas, vmitos y diarrea), aumento de peso, cada del cabello, acn,
temblor, sedacin, reduccin de la funcin cognitiva y descoordinacin.
A largo plazo, efectos adversos en el tiroides y en el rin.
En tratamiento se combina con otros estabilizadores del humor.
2.2. Anticonvulsivantes como estabilizadores del humor

Basndose en la teora de que la mana puede encender ms episodios de mana, se estableci un paralelismo con los trastornos
comiciales, ya que las crisis convulsivas pueden precipitar o despertar ms crisis.

Mecanismo de accin
cido
valproico o
valproato:
(fig. 8-4)
Orientado a la
mana, trata
desde arriba
Inhibiendo canales de socio

sensibles a voltaje (VSSCs):
Unindose directamente a
subunidades del canal
Inhibiendo las enzimas fosforilantes
que regulan la sensibilidad del canal.
Potenciando las acciones del

neurotransmisor GABA:
Inhibicin de la recaptacin de
GABA.
Ralentizando su inactivacin
metablica
Reduccin del influjo de

socio => reduccin de la
neurotransmisin
excitatoria
glutamatrgica
(fig. 8.5., pg. 375).
Potencia la
neurotransmisin
inhibitoria GABA
(fig. 8-6)
Accin antimanaca
Regulando cascadas de transduccin de seal (fig. 8-7)

Carbamacepina Bloquea canales de sodio sensibles a voltaje en una zona en el
(fig. 8-8)
interior del propio canal que se conoce como subunidad alfa de
Orientado a la
los VSSCs.
mana, trata
desde arriba.
Lamotrigina
Unin a la conformacin de canal abierto de los VSSCs (como la
(fig. 8-10)
carbamacepina).
Orientado a la
Propiedad nica: reduccin de la neurotransmisin excitatoria
depresin, trata
glutamatrgica (fig. 8-11, pg. 378):
desde abajo
Bloqueo de los canales de socio sensibles a voltaje (VSSCs).
Acciones sinpticas adicionales.
Acciones como estabilizadores del nimo
Usos
Efectivo en la fase aguda
manaca del trastorno
bipolar.
Efectivo, ms que el litio,
para la ciclacin rpida y
para episodios mixtos de
mana (combinacin litio
valproato habitual).
Efectivo en migraas.
Efectividad en la mana.
Efectividad en el dolor
neuroptico.
Para la prevencin de
recurrencias tanto de
mana como de
depresin.
Efectivo para depresin
bipolar.
No para la mana bipolar.
Efectos
secundarios
Alopecia
Aumento de peso.
Sedacin.
A la larga
problemas
hepticos y
pancreticos,
toxicidad fetal y
ovarios
poliquisticos,
Efectos
supresores sobre
la mdula sea.
Sedante.
Toxicidad fetal.
Bien tolerada.
Puede causar
rash cutneo.
2.3. Antipsicticos atpicos

Mecanismos de accin
En la mana
En la depresin bipolar
Son efectivos en sntomas nucleares no

psicticos de la mana y como tratamiento
de mantenimiento para prevenir la
recurrencia de mana.
Todos los antipsicticos atpicos estn
aprobados para la esquizofrenia y la
mayora para la mana.
Pero slo uno para la depresin bipolar
(quetiapina)
Cada vez es ms comn tratar el trastorno
bipolar con dos o ms agentes y que uno
sea antipsictico atpico.
2.4.4. Benzodiacepinas
El antagonismo o agonismo
parcial de los receptores D2
explicar la reduccin de los
sntomas psicticos en mana.
El antagonismo 5HT2A, que
reduce la hiperactividad
glutamatrgica, puede explicar
la reduccin de los sntomas
manacos y depresivos
Agonismo/agonismo parcial
5HT1A.
Los antipsicticos atpicos tienen mltiples mecanismos

que dan lugar al incremento de la disponibilidad de 5HT,
NA y/o DA, lo que podra explicar la eficacia de algunos
de estos agentes en la depresin bipolar.
Mecanismos vinculados con acciones antidepresivas:
- Agonismo parcial 5HT1A.
- Antagonismo: 5HT1B/D, 5HT2C, 5HT3, 5HT7.
- Bloqueo SERT.
- Bloqueo NET.
- Antagonismo 2
2.4. Otros agentes empleados en el trastorno bipolar

2.4.5. Modafinilo
2.4.6. Hormonas y productos naturales
y armodafinilo cidos grasos
Inositol
L-metilfolato Hormona tiroidea
Son anticonvulsivantes,
ansiolticas, sedantes e
hipnticas, vlidas como
tratamiento coadyuvante a los
estabilizadores del humor.
Son agentes de
estimulacin de
la vigilia efectivos
en la depresin
bipolar.
En situaciones de emergencia
tranquilizan radamente.
Son
bloqueadores
DAT.
tiles en pacientes con

agitacin intermitente, insomnio
o incipientes sntomas
maniacos.
omega 3
Los cidos grasos
omega 3, cido
eicosapentanoico
(EPA) y cido
docosahexanoico
(DHA) son
productos
naturales uqe
pueden potenciar
las acciones de
estabilizadores del
humor con pocos
efectos adversos.
Producto natural
vinculado a sistemas
de segundos
mensajeros y
cascadas de
transduccin de seal.
Estudiado en trastorno
bipolar y la depresin
bipolar resistente al
tratamiento como
agente de refuerzo de
antidepresivos.
Es la forma
centralmente
activa de la
vitamina folato.
Potencia la
funcin
neurotransmis
ora de las
trimonoaminas
La T3 podra
estabilizar a
algunos
pacientes con
trastorno bipolar.
3. ANTIDEPRESIVOS: TE HACEN BIPOLAR?

Los antidepresivos o no funcionan correctamente o empeoran a algunos de estos pacientes, provocando desestabilizacin del
estado de nimo con induccin de mana o hipomana, ciclacin rada o estados mixtos, o incluso suicidabilidad.
Parece probable que los pacientes que desarrollen el trastorno bipolar tras tomar un antidepresivo ya presentaran el trastorno, pero
ste podra estar no diagnosticado o errneamente diagnosticado, siendo entonces desenmascarado. Por ejemplo, pacientes
jvenes que pueden debutar con sntomas depresivos unipolares antes de presentar algn sntoma manaco o hipomanaco.
La mayora de los expertos estn de acuerdo en que el uso de antidepresivos en monoterapia debera ser evitado en pacientes con
un trastorno bipolar conocido o que tienen riesgo de desarrollar un trastorno bipolar o han presentado episodios de mana inducidos
por antidepresivos. Y que el tratamiento de la depresin bipolar debera ser iniciado con otras opciones, como lamotrigina, litio y/o un
antipsictico atpico en monoterapia o en combinacin.
4. ESTABILIZADORES DEL HUMOR EN LA PRCTICA CLNICA

Aunque muchas monoterapias demuestran ser efectivas para una o ms fases de trastorno bipolar, pocos pacientes se
pueden mantener con monoterapia.
Muchos estudios demuestran que diversos antipsicticos atpicos aadidos a litio o valproato pueden reforzar la eficacia
antimanaca.
4.1. Tratamientos de primera lnea en el trastorno bipolar
Al inicio de la enfermedad y cuando se presentan por primera vez en atencin primaria en la fase depresiva:
Evitar prescribir antidepresivos en monoterapia.
Tratamiento con la lamotrigina o un antipsictico atpico, o la combinacin de ambos.
Si se aprecia mana leve:
Tratamiento con valproato, litio o un antipsictico atpico en monoterapia o en combinacin.
4.2. Las combinaciones de estabilizadores del humor
Qu pasa con la mayora de los pacientes que acuden con sntomas graves, recurrentes, mistos, ciclacin rpida,
abundante comorbilidad e inadecuada respuesta al tratamiento con mltiples sntomas residuales, despus de recibir
todos los tratamientos descritos anteriormente?
Ms que un nico estabilizador del humor a altas dosis, es preferible ms agentes a dosis reducidas, pues la sinergia
entre los diferentes mecanismos teraputicos aporta una eficacia ms slida que un nico agente.
Combos basados en la evidencia Combos basados en la prctica
Combos basados en la geografa
Combo atpico litio:
Li vo: litio + valproato.
Preparado bipolar de Boston: cualquier
antipsictico atpico + litio.
combo excepto antidepresivo.
La vo: Lamotrigina + valproato
Combo atpico valproato:
Coctel con precaucin de California:
La li: Lamotrigina + litio.
antipsictico atpico + valproato.
cualquier combo con antidepresivos.
La li vo: Lamotrigina + litio +
Abrillantador del humor de Tennessee:
valproato
antidepresivo + antipsictico atpico
Lami quel: Lamotrigina + quetiapina.
TEMA3: Psicofarmacologa de los trastornos de ansiedad. Captulo 9.. curso 2014/20151
TEMA3: PSICOFARMACOLOGA DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD. CAPTULO 9.

En el presente captulo se aborda un tema central en los trastornos del espectro afectivo: la ansiedad y los subtipos de ansiedad,
as como el miedo y el estrs, factores que suelen estar en la base del origen de los mismos. No siempre que hay un estado de
estrs y/o ansiedad se puede considerar que suponga un trastorno de ansiedad, por ello es fundamental la distincin entre las
diferentes clases o tipos de ansiedad. Adems, considerando que existe solapamiento entre los sntomas de los trastornos de
ansiedad y los de la depresin, as como en las estructuras y vas neurales involucradas en ambos trastornos, los tratamientos
ansiolticos que se exponen son coincidentes en gran medida con los tratamientos antidepresivos expuestos en captulos
precedentes.
1. Dimensiones sintomticas en los trastornos de ansiedad.
1.1. Solapamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) y los trastornos de ansiedad.
1.2. Solapamiento de sntomas de diferentes trastornos de ansiedad.
1.3. Sntomas de ansiedad, circuitos cerebrales y neurotransmisores.
1.4. Malfuncionamiento de los circuitos en trastornos de ansiedad.
2. La amgdala y la neurobiologa del miedo.
3. Circuitos crtico-estriado-talmico-cortical (CSTC) y la neurobiologa de la preocupacin.
4. cido -amino butrico
4.1. Sntesis
4.2. Terminacin de la accin del GABA
4.3. Receptores GABA
4.4. Subtipos de receptores GABA A
4.5. Benzodiacepinas como moduladores alostricos positivos (PAMs)
4.6. Benzodiacepinas como ansiolticos.
5. Ligandos Alfa-2-delta como ansiolticos
6. Serotonina y ansiedad
7. Hiperactividad noradrenrgica en ansiedad
8. Condicionamiento del miedo versus extincin del miedo
8.1. Nuevos tratamientos para los trastornos de ansiedad
9. Tratamiento para los subtipos de trastornos de ansiedad
SIGLAS EN EL LIBRO
DENOMINACIN
SIGLAS EN ESPAOL
DENOMINACIN
ACC
Anterior cingulate cortex
CCA
Crtex/za cingulado/a anterior
BZ
Benzodiazepines
BDZ
Benzodiacepinas
CBT
Cognitive behavioural therapy
TCC
Terapia cognitivo conductual
CRF
Corticotropin releasing factor
FLC
Factor liberador de la corticotropina
CSTC
Cortico-striatal cortico-thalamic circuits
CETC
Circuitos cortico-estriatales talmico-corticales
DLPFC
Dorsal-lateral prefrontal cortex
CPFDL
Corteza prefrontal dorsolateral
GAD
Glutamic acid decarboxilase
DAG
Enzima descarboxilasa del cido glutmico
OFC
Orbital frontal cortex
COF
Corteza orbital frontal
PAG
Periaqueductal gray matter
SGPA
Sustancia gris periacueductal
PAMs
Positive allosteric modulators
MAP
Moduladores alostricos positivos
PBN
Parabraquial nucleus
NPB
Ncleo parabraquial
SGRIs
Selective glycine reuptake inhibitors
ISRG
Inhibidores selectivos de la recaptacin de glicina
TCA
Tricyclic antidepressant
ATC
Antidepresivos tricclicos
VIAATs
Vesicular inhibitor amino-acids transporters
TVAAI
Transportadores vesiculares de aminocidos inhibidores
VMPFC
Ventromedial prefrontal cortex
CPFVM
Crtex/za prefrontal ventromedial
VSCCs
Voltage sensitive calcium channels
CCDV
Canales de calcio dependientes de voltaje
1. DIMENSIONES SINTOMTICAS EN LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD.
La ansiedad es una emocin normal en circunstancias amenazadoras y forma parte de la reaccin evolutiva de supervivencia
de lucha o huida. Sin embargo, hay muchas circunstancias en las que la presencia de ansiedad constituye una mala
adaptacin y un trastorno psiquitrico.
Los trastornos de ansiedad tienen un considerable solapamiento sintomtico con la depresin mayor.
Cada trastorno de ansiedad tiene adems una gran cantidad de sntomas que se solapan con otros trastornos de ansiedad.
Los trastornos de ansiedad son adems muy comrbidos, no slo con la depresin mayor sino tambin entre ellos, ya que
muchos pacientes tienen con el tiempo un segundo o incluso un tercer trastorno de ansiedad concomitante.
Los trastornos de ansiedad son con frecuencia comrbidos de otras muchas patologas como el abuso de sustancias, el
TDAH, el trastorno bipolar, trastornos del dolor, trastornos del sueo, y ms, tal y como ocurre en la depresin mayor y en el
trastorno bipolar.
El nfasis, desde un punto de vista psicofarmacolgico, para los pacientes con cualquiera de estos trastornos, es tener una
estrategia teraputica basada en los sntomas.
Sntomas
nucleares
Sntomas
asociados
1.1. Solapamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) y los trastornos de ansiedad (Fig. 9-1, pg. 389)
TDM
Trastornos de ansiedad
Falta de inters
Ansiedad
Animo deprimido
Preocupacin excesivos
Alteraciones del sueo
Alteraciones del sueo
Los problemas de concentracin
Los problemas de concentracin
La fatiga
La fatiga
Sntomas psicomotores / de excitacin
Sntomas psicomotores / de excitacin
1.2. Solapamiento de sntomas de diferentes trastornos de ansiedad (Fig. 14-2 a 14-6)

TAG
Trastorno de
Trastorno de
Trastorno de estrs
Trastorno obsesivo
pnico
ansiedad social
postraumtico (TEPT)
compulsivo (TOC)
Sntomas
nucleares
Sntomas
asociados
Ansiedad
generalizada /
miedo.
Preocupacin
general.
Ansiedad
anticipatoria.
Preocupacin por
los ataques de
pnico.
Ansiedad o miedo
ante una actuacin
social.
Preocupacin ante
una exposicin
social.
Incremento de la
excitacin.
Fatiga.
Dificultades de
concentracin.
Problemas de
sueo.
Irritabilidad.
Tensin muscular.
Inesperados
ataques de pnico.
La evitacin fbica
y otros cambios
comportamentales
asociados con la
preocupacin por
los ataques de
pnico.
Los ataques de
pnico que son
predecibles y
esperados en
determinadas
situaciones sociales.
La evitacin fbica
de esas situaciones.
Sntomas
Circuitos
Neurotransmisores
TAG
Malfuncionamiento
persistente y no remite
aunque no sea severo.
Ansiedad mientras
que el evento
traumtico est
siendo
reexperimentado.
Preocupacin por
tener los otros
sntomas del TEPT.
Incremento de la
excitacin y
respuestas de
sobresalto.
Dificultades de sueo
(pesadillas).
Comportamientos
evitativos.
Ansiedad/miedo
acerca de
obsesiones/
compulsiones
(intento de reducir la
preocupacin).
Preocupacin (las
obsesiones).
Compulsiones.
1.3. Sntomas de ansiedad, circuitos cerebrales y neurotransmisores (Fig. 9-7, 9-14 y 9-15)
Miedo
Preocupacin
Tristeza ansiosa, expectativas aprensivas, pensamiento
Pnico y fobia.
catastrfico y obsesiones.
Circuito centrado en la amgdala
Circuito crtico estriado talmico cortical (CETC)
5HT, GABA, glutamato, factor de liberacin de
5HT, GABA, DA, NE, glutamato
corticotropina (CRF), NE
1.4. Malfuncionamiento de los circuitos en trastornos de ansiedad
Trastorno de pnico
Trastorno de ansiedad social
TEPT
TOC
Malfuncionamiento
Malfuncionamiento
Malfuncionamient Malfuncionamiento
intermitente, pero catastrfico intermitente, pero catastrfico
o con origen
redundante y
y de forma imprevista.
y de forma esperada.
traumtico.
repetitivo.
2. LA AMGDALA Y LA NEUROBIOLOGA DEL MIEDO
La amgdala:
Centro cerebral con forma de almendra localizado cerca del hipocampo.
Tiene importantes conexiones anatmicas que le permiten integrar la informacin (sensitiva y cognitiva), y despus determinar si
habr respuesta de miedo.

Afecto o
Respuestas
Reacciones
La respiracin
Respuestas autonmicas
Reexperimentacin
sentimiento de
motoras (Fig. endocrinas (Fig. 9(Fig. 9-11)
y cardiovasculares
del miedo (Fig. 9-10)
miedo (Fig. 9.8)
9-9)
10)
(Fig. 9-12)
Es regulado por
Las respuestas Son reguladas por
Regulada por la
Estn mediadas por
La ansiedad puede
conexiones
motoras
conexiones entre la conexin entre la
conexiones entre la
dispararse no slo por
recprocas entre la pueden ser de
amgdala y el
amgdala y el
amgdala y el locus
un estmulo externo
amgdala y el
lucha, de huida hipotlamo,
ncleo
coeruleus (cuerpos
sino tambin por la
crtex cingulado o de paralizarse provocando
parabraquial del
celulares noradrenrgicos) memoria individual.
anterior (CCA) y
en el lugar.
cambios en el eje
tronco cerebral
Una activacin prolongada Las memorias
la amgdala y el
hipotalmico
(NPB)
Son reguladas
de este circuito puede
traumticas
crtex
pituitaria
por
conexiones
Una
activacin
llevar
a
un
incremento
del
almacenadas en el
orbitofrontal
adrenal (HPA) y en
recprocas
inapropiada
o
riesgo
de
arterioesclerosis,
hipocampo pueden
(CFO).
los niveles de
entre la
excesiva del NPB
isquemia cardaca,
activar la amgdala, que
cortisol.
La hiperactivacin amgdala y la
puede llevar a
cambios en la tensin
activa otras regiones
de estos circuitos
sustancia
incrementos en las arterial, variabilidad
cerebrales y genera
Una activacin
produce
periacueductal prolongada del
tasas de
decreciente de la
una respuesta de
sentimientos de
gris (PAG).
frecuencia cardaca, infarto miedo.
HPA y la liberacin respiracin y
miedo.
tambin
a
de miocardio, o incluso
del cortisol pueden
Esto es llamado
sntomas
como
muerte sbita.
tener implicaciones
reexperimentacin y es
respiracin
significativas en la
una caracterstica
entrecortada, del
salud, tales como
particular del TEPT.
asma, o sensacin
riesgo
de asfixia
incrementado de
(comunes durante
dao arterial
coronario, diabetes la ansiedad)
tipo 2 y apopleja.
3. CIRCUITOS CRTICO-ESTRIADO-TALMICO-CORTICAL (CSTC) Y LA NEUROBIOLOGA DE LA PREOCUPACIN.
Dopamina y nacer preocupados

La preocupacin implica al circuito
crtico-estriado-talmico-cortical en el
crtex prefrontal dorsolateral (CPFDL).
Una sobreactivacin de este circuito
puede llevar a la preocupacin o a
obsesiones.
Las diferencias en la disponibilidad de
DA pueden afectar al riesgo de padecer
preocupacin y trastornos de ansiedad y
pueden determinar si se nace
preocupado y vulnerable a desarrollar un
trastorno de ansiedad bajo estrs.
Los que lucha versus los que se preocupan

Diferentes genotipos para la enzima COMT (catecol O- metil transferasa)
regulan la disponibilidad del neurotransmisor DA en el crtex prefrontal.
Met de COMT = nacidos preocupados
Val de COMT = guerreros
Tienen menor actividad de COMT.
Tienen una superior actividad
Tienen niveles ms elevados de DA en
enzimtica.
el crtex prefrontal.
Menores niveles de DA.
Al procesar factores de estrs, que
Gestionan el aumento de DA
originan liberacin de DA, produce una
que acompaa al estrs,
excesiva actividad DA y crea sntomas
optimizando su
de ansiedad y preocupacin.
procesamiento de la
informacin.
4. CIDO aminobutrico (GABA)

Es un neurotransmisor clave involucrado en la ansiedad y en la accin ansioltica de muchos frmacos empleados para
tratar el espectro de los trastornos de ansiedad.
Es el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro, reduce la actividad de muchas neuronas, incluyendo las de la
amgdala y de los circuitos CETC.
Las benzodiacepinas actan aumentando las acciones del GABA a nivel de la amgdala y del crtex prefrontal en los
circuitos CETC para aliviar la ansiedad.

4.1. Produccin del GABA (figura 9-18)
1. El aminocido glutamato (cido glutmico)
mediante la enzima cido glutmico descarboxilasa
(TAG) = en GABA
4.2. Finalizacin de la accin del GABA (figura 9-19)

a) El GABA => desactivado va transportador presinptico del
GABA (GAT) o bomba recaptadora del GABA al interior de la
presinapsis:
2. El GABA por trasportadores vesiculares de
monoaminas inhibidores (VIAATs) es almacenado en b)El GABA => destruido dentro de la neurona presinptica por la
vesculas sinpticas.
enzima GABA transaminasa (GABA-T)
4.3. Receptores GABA (Fig. 9-20)
GABA -A
GABA -B
GABA -C
Son canales inicos regulados por ligando.
Son receptores ligados a la
Son canales inicos regulados
Forman parte de un complejo macromolecular que
protena G.
por ligando.
forma un canal inhibitorio de cloro.
Los receptores GABA- B
Forman parte de un complejo
Subtipos de GABA A son objetivos de
pueden unirse a canales de
macromolecular que forma un
benzodiacepinas, sedantes hipnticos barbitricos,
calcio y/o potasio.
canal inhibitorio de cloro.
y/o alcohol.
Pueden involucrarse en el
No parecen ser objetivo de las
Intervienen en la neurotransmisin inhibitoria tanto
dolor, memoria, nimo y otras
benzodiacepinas.
tnica como fsica en la sinapsis del GABA.
funciones del SNC.
4.4. Subtipos de receptor GABA-A (Fig. 9-21 a 9-22)

Cada subunidad de un receptor GABA-A tiene cuatro regiones transmembrana (fig. 9-21 A)
Cuando cinco subunidades se agrupan juntas, forman un receptor intacto GABA-A con un canal de cloro en el centro (fig. 9-21 B)
Hay muchos subtipos diferentes de receptores GABA-A, dependiendo de qu subunidades (isomorfas) estn presentes.
Las subunidades (isomorfas) de los receptores GABA-A pueden ser: (con seis isomorfas, de 1 a 6), (con tres isomorfas, de 1
a 3), (con tres isomorfas, de 1 a 3), , , , , (con tres isomorfas, de 1 a 3).
Los receptores GABA-A tienen diversas caractersticas estructurales y funcionales que les hacen distintos entre s. El tipo y funcin de
cada subtipo de receptor GABA-A depender de que subunidades contenga.
Receptores GABA-A sensibles a las benzodiacepinas

Contienen dos subunidades , dos subunidades (del 1 al 3) y una
subunidad (del 2 y 3) (Fig. 9-21 C)
Receptores GABA-A insensibles a las benzodiacepinas

Contienen dos subunidades dos subunidades
4, 6) y una subunidad ( 1 o (Fig. 9-21 C)
Dos molculas de GABA se unen en cada complejo receptor en sitios

localizados entre las subunidades y , (sitio agonista del GABA)
(fig. 9-21 C)
Dos molculas de GABA se unen en cada complejo receptor en

sitios localizados entre las subunidades y , (sitio
agonista del GABA) (fig. 9-21 C)
Se unen a benzodiacepinas.
No se unen a benzodiacepinas.
El sitio de unin de las benzodiacepinas se encuentra entre la subunidad

2 o 3 y la subunidad 1, 2 o 3, y se une una molcula de
benzodiacepina por cada complejo receptor.
Este sitio de unin se llama alostrico (otro sitio), y los agentes que se
unen, moduladores alostricos (incluyendo las benzodiacepinas)
Se unen a otros moduladores: neuroesteroides endgenos,

alcohol y anestsicos generales.
Se localizan postsinpticamente y que median un tipo de inhibicin en la

neurona postsinptica que es fsica, lo cual ocurre en explosiones
desencadenadas por concentraciones pico de GABA liberado
sinpticamente (fig. 9-22)
Con subunidades 1
Subunidades 2 y/o
3
Ms importantes para regular el sueo.
Ms importantes para
Son las dianas de numerosos agentes
regular la ansiedad y son
sedativos hipnticos, incluyendo moduladores las dianas de las
positivos alostricos benzodiacepnicos y no
benzodiacepinas
benzodiacepnicos del receptor GABA-A.
ansiolticas.
* Actualmente, las benzodiacepinas disponibles son no selectivas para los
receptores GABA A con subunidades
El sitio de unin para los moduladores no benzodiacepnicos se

localiza entre las subunidades y , habiendo un sitio por
cada complejo receptor.
Este sitio de unin se llama alostrico (otro sitio), y los agentes
que se unen, moduladores alostricos.
Son extrasinpticos (se localizan fuera de la sinapsis), y captan
el GABA que se difunde fuera de la sinapsis (que han escapado
de la recaptacin presinptica y de la destruccin enzimtica) y
los neuroesteroides sintetizados y liberados por la gla.
Median un tipo de inhibicin en la neurona postsinptica que es
tnica, establece el tono global y la excitabilidad de la neurona
postsinptica y es importante en determinados hechos
reguladores, tales como la frecuencia de la descarga neuronal
en respuesta a seales excitatorias.
4.5. Benzodiacepinas como moduladores alostricos positivos (PAMs) (Fig. 9-23)

Para que las benzodiacepinas acten como moduladores alostricos positivos en un receptor GABA A, es necesario que:
Se incrementa la frecuencia de apertura del canal inhibitorio de
El GABA se une a sus sitios agonistas
cloro, esto permite que pase ms cloro.
El modulador alostrico positivo, como la benzodiacepina,
Produce la apertura del canal inhibitorio de cloro con ms
se une a su sitio alostrico, en presencia de GABA
frecuencia incluso (agonista total), produce ms inhibicin, o
sea, ms accin ansioltica.
Flumacenilo, el antagonista de las benzodiacepinas,

actuando en el sitio de unin de las benzodiacepinas
Revierte las acciones agonistas de las benzodiacepinas y

revierte sobredosis o la sedacin de las benzodiacepinas
(fig. 9-24)
4.6. Benzodiacepinas como ansiolticos (Fig. 9-25)
Aumentando las acciones fsicas inhibitorias de las
Se reduce la actividad excesiva de la amgdala,
benzodiacepinas en los receptores GABA A postsinpticos
debilitando as las respuestas asociadas al miedo
dentro de la amgdala
Reforzando las acciones de interneuronas inhibitorias en
Modula la excesiva produccin e los circuitos de la
circuitos CETC
preocupacin, reduciendo el sntoma de preocupacin
5. LIGANDOS ALFA-2-DELTA COMO ANSIOLTICOS: Gabapentina y pregabalina (ligandos

Se unen a la subunidad
Bloquean la liberacin de
En la
Reducen el
de los subtipos
neurotransmisores excitatorios como
amgdala
miedo
Mecanismo
el
glutamato,
cuando
la
En
los
Reducen la
presinpticos N y P/Q de los canales
de accin
neurotransmisin es excesiva
circuitos CETC preocupacin
de calcio sensibles a voltaje
(VSCCs)
Ejercen acciones ansiolticas en el trastorno de ansiedad social y en el trastorno de pnico.
Tratamiento de la epilepsia y determinados procesos dolorosos.
Pueden ser tiles para pacientes a los que no les va bien los SSRI/SNRI o las benzodiacepinas.
Usos
Puede ser til combinar los ligandos con SSRI/SNRI o benzodiacepinas en pacientes parcialmente
respondedores
6. SEROTONINA Y ANSIEDAD
Los sntomas, circuitos y neurotransmisores ligados a los trastornos de ansiedad se solapan de manera extensa con aquellos del
trastorno depresivo mayor.
La 5HT es un neurotransmisor clave que inerva la amgdala, as como los elementos de los circuitos CETC y puede regular el
miedo y la preocupacin.
Los agentes serotoninrgicos alivian el miedo y la preocupacin aumentando la seal de la 5HT en la amgdala y los circuitos
CETC, respectivamente.
SSRI
SNRI
La buspirona (fig. 9-27, pg. 409)
Incrementa la produccin de
Combinan la fuerte inhibicin
Un agonista parcial A1 de la 5HT reconocido como ansioltico
serotonina bloqueando el SERT.

Son eficaces en reducir los
sntomas de ansiedad y miedo en
cada uno de los cinco trastornos
de ansiedad (TAG, trastorno de
pnico, trastorno de ansiedad
social, TEPT y TOC).
SERT de los SSRI con varios

grados de inhibicin NET.
general, pero no como tratamiento para los subtipos de los

trastornos de ansiedad.
Al aumentar la 5HT son

eficaces en reducir los
sntomas de ansiedad y miedo
en cada uno de los cinco
trastornos de ansiedad.
Puede reducir la ansiedad mediante acciones tanto en los

autorreceptores somatodendrticos presinpticos como en los
receptores postsinpticos, que dan lugar a la potenciacin de
la actividad serotoninrgica en las proyecciones a la amgdala,
crtex prefrontal, estriado y tlamo.
7. HIPERACTIVIDAD NORADRENRGICA EN LA ANSIEDAD

La NE es otro neurotransmisor con un importante control regulador en la amgdala y en reas de proyeccin de la amgdala.
Una salida excesiva de NE (hiperactivacin noradrenrgia) del locus coeruleus puede:
Producir manifestaciones perifricas de hiperactivacin autonmica.

Producir sntomas centrales de ansiedad y miedo (pesadillas, estados de hiperalerta, flashbacks y ataques de pnico)
Reducir la eficiencia del procesamiento de la informacin en el crtex prefrontal y, por tanto, en los circuitos CETC y causar
preocupacin.
Bloqueadores 1 adrenrgicos y bloqueadores 1
Inhibidores del transportador de NE o NET
adrenrgicos (fig. 9-28)
Los sntomas se producen por una entrada excesiva de NE a los
Aunque los sntomas de ansiedad pueden empeorar
receptores adrenrgicos y en la amgdala o crtex
transitoriamente en el inicio del tratamiento, si se mantiene,
las acciones inhibitorias del NET regulan a la baja los
prefrontal.
receptores reduciendo los sntomas de miedo y
La administracin de bloqueadores - adrenrgicos da lugar a preocupacin a largo plazo.
un alivio de la ansiedad y otros sntomas de estrs.
8. CONDICIONAMIENTO DEL MIEDO VERSUS EXTINCIN DEL MIEDO (fig. 9-30 y 9-31)
La entrada a la amgdala lateral est modulada mediante el crtex prefrontal, especialmente el
crtex prefrontal ventromedial (CPFVM), y mediante el hipocampo.
Condicionamiento del miedo
El mecanismo de aprendizaje del miedo se produce por condicionamiento. Si los miedos no son
olvidados pueden progresar hacia trastornos de ansiedad o un episodio depresivo mayor.
La amgdala interviene en recordar los diversos estmulos asociados con una situacin
atemorizante determinada.
Si el CPFVM es incapaz de suprimir la respuesta al miedo a la altura de la amigdala, se desarrolla
Figura:
el condicionamiento del miedo.
El hipocampo recuerda el contexto del condicionamiento del miedo, con lo que se repetir
Figura:
1. Entradas del CPFDL y del hipocampo, producen un aumento de la eficiencia de la
neurotransmisin de la sinapsis glutamatrgica excitatoria (rojo) de la amgdala lateral.
2. Despus, en la amgdala central, el condicionamiento al miedo tambin mejora la eficiencia de la
neurotransisin en otra sinapsis de glutamato (excitatorio) (rojo)
Se fija un aprendizaje permanente en este circuito, mediante los receptores NMDA, de la respuesta
al miedo.
Extincin del miedo
La extincin del miedo es la progresiva reduccin de respuesta a un estmulo atemorizante y ocurre cuando el
estmulo se presenta repetidamente sin consecuencias adversas. Es una repuesta lbil y revierte.
Durante la extincin ocurre una nueva forma de aprendizaje que pueden suprimir sntomas de ansiedad y
miedo inhibiendo al aprendizaje original, pero no retirndolo (el condicionamiento al miedo original no se ha
olvidado)
La activacin de la amgdala por el CPFVM ocurre mientras que el hipocampo recuerda el contexto en el que
el estmulo atemorizante no gener ninguna consecuencia adversa y el miedo no se activa.
Figura:
1. Entradas del CPFDL y del hipocampo activan neuronas glutamatrgicas en la amgdala lateral (rojo)
2. Unin a interneuronas inhibitorias gabargicas en la masa celular de la amgdala (morado)
3. En la amgdala central:
Si respuesta de miedo si predomina el circuito de condicionamiento del miedo.
No respuesta de miedo si predomina el circuito de la extincin del miedo.
Terapias cognitivo
conductuales
Las terapias cognitivo
8.1. Nuevos tratamientos para los trastornos de ansiedad

Potenciar la activacin de los receptores NMDA
Consiste en potenciar la activacin de los receptores
Bloqueadores
Los bloqueadores
conductuales que usan tcnicas de NMDA al mismo tiempo que el paciente recibe exposicin
exposicin se acercan al
sistemtica a un estmulo que teme durante sesiones de
aprendizaje de la extincin del
terapia cognitivo conductual.
miedo en la amgdala.
Esto puede hacerse con :
Dichas terapias son especficas al
Agonistas de accin directa como D cicloserina.
contexto y no siempre se
Agentes de refuerzo indirecto de glicina, como los
generalizan al mundo real, pues el
inhibidores selectivos de la recaptacin de glicina
hipocampo recuerda el contexto
(ISRGs).
de esta extincin.
Esto podra aumentar la eficacia de la neurotransmisin de
glutamato en la sinapsis implicada en la extincin del
miedo.
Primera
lnea
adrenrgicos
bloquear el
condicionamiento antes de
que ocurra.
La reconsolidacin
(reactivacin de un
recuerdo consolidado de
miedo) tambin podra ser
interrumpido por
bloqueadores
9. TRATAMIENTOS PARA LOS DISTINTOS SUBTIPOS DE ANSIEDAD

TAG
T. de pnico
T. de ansiedad
social
SSRI / SNRI o IRSN
SSRI / SNRI o IRSN
SSRI / SNRI o
Benzodiacepinas
Benzodiacepinas
IRSN
Buspirona
Ligandos 2
Ligandos
TEPT
SSRI / SNRI o IRSN
Segunda
lnea
Adyuvante
que
pueden
aadirse a
las terapias
de 1 y 2
lnea
Observaci
ones
Ligandos 2 (gabapentina o pregabalina)

Antidepresivos sedantes: mirtazapina y
trazodona.
Antidepresivos tricclicos (ATC)
Antihistamnicos sedantes: la hidroxicina.
Antidepresivos tricclicos
(ATC)
Antidepresivos sedantes:
mirtazapina y trazodona
IMAO
Hipnticos, para el insomnio persistente.

Antipsicticos atpicos para los sntomas
severos, refractarios e incapacitantes.
Psicoterapia cognitivo conductual.
Hipnticos.
Antipsicticos atpicos
para los sntomas
severos y resistentes.
Anticonvulsivantes.
Psicoterapia cognitivo
conductual.
No administrar benzodiacepinas a un paciente

que abusa de otras sustancias (alcohol).
Las benzodiacepinas pueden ser tiles:
- Al iniciar un ISRS o un IRSN, son
activadores y tienen un inicio de accin muy
retardado en estos casos (ms que en la
depresin)
- Para incrementar la dosis de un ISRS o un
IRSN.
- Cuando es necesario un alivio rpido.
Las benzodiacepinas se
usan a menudo como
opcin de segunda lnea,
durante la iniciacin a un
tratamiento con un
ISRS/IRSN, como uso de
emergencia durante un
ataque de pnico, o por una
respuesta incompleta a un
ISRS/IRSN.
2
MAOI
benzodiacepin
a
bloqueante
Agentes para
la
dependencia/a
buso de
alcohol
(naltrexona y el
acamprosato)
Psicoterapia
cognitivo
conductual.
Otros
Antidepresivos
tricclicos
IMAO
Benzodiacepinas
Ligandos 2
Agentes para la
dependencia/
abuso de alcohol
(naltrexona y el
acamprosato)
Antagonista alfa 1,
por la noche para
prevenir pesadillas.
Psicoterapia cognitivo
conductual.
Otros
La mayora no se
tratan con
monoterapia.
TEMA4: Psicofarmacologa de los trastornos del sueo. Captulo 11.. curso 2014/20151
TEMA 4: PSICOFARMACOLOGA DE LOS TRASTORNOS DEL SUEO. Captulo 11.

El sueo cada vez ms se considera una constante vital psiquitrica.
Los trastornos del sueo son tan importantes, tan recuentes, y aparecen de forma transversal en tantos cuadros en psiquiatra, que su
resolucin sin importar el trastornos psiquitrico en el que estn presentes se considera imprescindible para conseguir al completa
remisin sintomtica del paciente.
En este captulo comienza con una introduccin a la neurobiologa del sueo y de la vigilia, incluyendo los circuitos neuronales
GABArgicos e histaminrgicos implicados en su regulacin. Para ello, se explica en detalle la sntesis, metabolismo y receptores de
histamina.
Por ltimo, se indican cules son los distintos hipnticos que se utilizan para tratar el insomnio y cules son los agentes promotores del
despertar que existen para el tratamiento de la somnolencia.
CONTENIDOS
1. Neurobiologa del sueo y de la vigilia
1.1. El espectro de la activacin
1.2. El interruptor del sueo/vigilia
1.3. Interruptor del sueo/vigilia y tratamiento de trastornos del sueo
2. La histamina
2.1. Sntesis de la histamina
2.2. Terminacin de la accin de la histamina
2.3. Receptores histaminrgicos
2.4. Proyecciones histaminrgicas
3. Insomnio e hipnticos
3.1. Qu es el insomnio? Un sntoma y un trastorno.
3.2. Un tratamiento crnico para el insomnio crnico.
3.3. Moduladores alostrico positivos (PAMs) GABA A como hipnticos.
3.4. Insomnio psiquitrico y los PAMs GABA A.
3.5. Hipnticos melatoninrgicos.
3.6. Hipnticos seratoninrgicos
3.7. Los antagonistas de la histamina H1 como hipnticos.
3.8. Agonistas de la DA y ligandos para insomnio relacionado con el sndrome de piernas inquietas.
3.9. Tratamientos conductuales del insomnio.
3.10. Regulacin del sueo de onda lenta.
3.11. Antagonistas de orexina como nuevos hipnticos.
4. Somnolencia diurna excesiva (hipersomnia) y agentes que fomentan la vigilia.
1. NEUROBIOLOGA DEL SUEO Y DE LA VIGILIA

1.1. El espectro de la activacin
El insomnio y el sueo excesivo se pueden considerar como sntomas clave presentes en diferentes situaciones y que
aparecen a lo largo de un espectro que va del estado de activacin deficiente al de activacin excesiva (Fig. 11-1, pg.
446).
El estado de activacin va ms all del simple estar despierto y dormido, podra parecerse ms a un dial con mltiples
fases que se extenderan a lo largo de un espectro.
El espectro de estados de activacin est determinado por la accin de cinco neurotransmisores: histamina, dopamina,
noradrenalina, serotonina y acetilcolina.
La suma de estos circuitos se conoce como sistema reticular activador ascendente (desde el tallo cerebral), que trabajan de
forma conjunta para regular el sistema de activacin cortical gradualmente.
Este mismo sistema neurotransmisor ascendente es bloqueado en varios puntos por diferentes agentes que causan
sedacin.
1.1. Espectro de activacin del sueo y de la vigilia

Hipoactivacin
----
---
--
Normal
Sobreactivacin
++
+++
++++
Sueo
Excesiva somnolencia
/ somnolencia diurna
Sueo es un trastorno
por estado e
activacin eficiente
durante el da.
Se trata de mover al
paciente desde ese
estado de activacin
pobre a un estado de
vigilia donde el nivel
de activacin est
normalizado (fig. 11-3)
los estimulantes
el modafinilo
la cafena
Disfuncin
Desatento Despierto,
cognitiva
alerta,
(infraestimulacin)
creativo,
Hipervigilancia (da) / Disfuncin cognitiva Pnico/ Alucinainsomnio (noche)

(sobreestimulacin) temor ciones /
psicosis.
resolucin Insomnio es un
estado de activacin
de
problemas. nocturna excesiva.
Balance
adecuado
entre los
estados
extremos
de
activacin
excesiva y
activacin
deficiente.
Se trata de desplazar
al paciente hacia el
estado de sueo
mediante sustancias
hipnticas (fig. 11-2)
Benzodiacepinas
frmacos Z
antagonistas de la
Histamina 1
antagonistas de la
serotonina 2A/2C.
1.2. Interruptor del sueo/vigilia (fig. 11-4, pg. 448)

El hipotlamo es el centro de control de sueo y la vigilia y el circuito especfico que lo controla es el interruptor sueo/vigilia.
Dos neurotransmisores clave regulan este mecanismo: la histamina desde el ncleo tuberomamilar del hipotlamo (NTM) y el
GABA desde el ncleo preptico ventrolateral del hipotlamo (POVL)
Interruptor de apagado o promotor del sueo
Interruptor de encendido o promotor del despertar
Se localiza en el ncleo preptico ventrolateral del hipotlamo
Se localiza en el ncleo tuberomamilar del hipotlamo (NTM).
(POVL).
Cuando el POVL se activa y el GABA se descarga en el NTM, Cuando el NTM est activo y descarga histamina en el crtex y
en el ncleo POVL, el promotor de la vigilia permanece encendido
el promotor del sueo permanece encendido y el de la vigilia
y el del sueo inhibido.
inhibido.
El mecanismo de sueo/vigilia tambin se regula a travs de:
Las neuronas de orexina/hipocretina del hipotlamo lateral (LAT), que estabiliza y estimula el despertar.
Por el ncleo supraquiasmtico (NSQ), el reloj interno del cuerpo, que responde a la melatonina y al ciclo de luz oscuridad.
1.3. interruptor sueo/vigilia y tratamiento de trastornos del sueo
Trastornos por somnolencia Trastornos caracterizados por
Alteracin del ritmo circadiano
diurna excesiva
el insomnio
Fase retrasada
Fase avanzada
Desconexin del mecanismo

sueo/ vigilia durante el da.
Activacin del interruptor del

sueo/vigilia durante la noche.
Tratamientos para fomentar la

vigilia, como el modafinilo libera
histamina de las neuronas del
NTM, a travs del bloqueo DAT
(pg. 449)
El insomnio se puede tratar:

- Con agentes que refuerzan la
accin GABA, inhibiendo el
promotor de la vigilia.
- Con agentes que bloquean la
accin de la histamina liberada
desde el promotor de la vigilia
que acta sobre los receptores
H1 postsinpticos.
El interruptor sueo/vigilia se
activa demasiado tarde en el
ciclo de 24 horas.
El interruptor sueo/vigilia se
activa demasiado pronto en
el ciclo de 24 horas.
En adolescentes y pacientes
con depresin.
En personas mayores.
Cuando tienen que despertar,

tienen apagado el interruptor.
Administrando luz matinal o
melatonina nocturna, se
reajusta el reloj circadiano y se
despierta antes.
Se levantan muy temprano

por las maanas.
Administrando luz nocturna o
melatonina por la maana
permanece apagado ms
tiempo.
2. LA HISTAMINA
Es uno de los neurotransmisores reguladores principales de la vigilia y es el objetivo de muchos frmacos promotores de la
vigilia (mediante la liberacin de histamina) y promotores del sueo (anhistamnicos).
2.1. Produccin de histamina (fig. 11-6)
2.2. Finalizacin de la accin de la histamina (fig. 11-7)
1. La histidina es transportada al interior La histamina se inactiva intracelularmente con la actuacin de dos enzimas
de las terminales nerviosas de las
secuenciales:
neuronas histaminrgicas.
1. La Histamina N- metil transferasa convierte la histamina en N-metilhistamina.
2. La histidina a travs de la enzima
2. La N- metilhistamina es transformada por la MAO B en una molcula
histidina decarboxilasa (HDC) =
inactiva llamada cido N-Metil indol actico (N-MAAA).
Histamina
Otras enzimas pueden inactivar a la histamina fuera del cerebro.
3. La histamina queda almacenada en
vesculas
Aparentemente no existe bomba de recaptacin para la histamina, por tanto, la
histamina se difunde ampliamente desde su sinapsis, como ocurre con la DA en
la corteza prefrontal.
2.3. Receptores de histamina (HA) (Fig. 11-8)
Receptores postsinpticos
Receptores
presinpticos
Receptor
glutamatrgico
H1
Es la diana de los
antihistamnicos.
H2
Se conocen ms por la
accin en la secrecin
cida del estmago y
1. La histamina se une a H1
por ser diana de
2. activa un sistema de segundo
mltiples frmacos
mensajero asociado a protena G antiulcerosos.
3. produce fosfatidil inositol
4. el factor de transcripcin cFOS.
La accin de stos
receptores en el cerebro
Se produce el estado de vigilia y de no est clarificada, pero
alerta normal
no parece estar
Los antagonistas de la H1 evitan la asociada con el estado
de alerta.
activacin de este segundo
mensajero y producen sedacin,
Son receptores
somnolencia o sueo. (fig. 11-9)
asociados a protena G.
H4
Se
desconoce
que acte
en el
cerebro.
H3
Son autorreceptores
presinpticos, cuando la
histamina se une a ellos
se produce un descenso
de su liberacin.
Tratamiento novedoso
para promover el estado
de alerta y las funciones
cognitivas, es bloquear
estos receptores,
permitiendo que la HA
acte en H1.
NMDA
La histamina acta
tambin en los
receptores NMDA.
La histamina acta
en lugares
moduladores
alostricos (sitios
de poliamina) y
modificar la accin
del glutamato en
NMDA.
2.4. Proyecciones histaminrgicas (fig. 11-12, pg. 454)

La histamina (HA) es producida nicamente por clulas en
El crtex prefrontal (CPF)
el ncleo tuberomamilar (TMN) del hipotlamo (Hy).
El prosencfalo basal (BF)
El estriado (S) y ncleus accumbens (NA)
Desde el TMN, las neuronas histaminrgicas se proyectan
La amgdala (A)
a diversas regiones cerebrales.
El hipocampo (H)
La mdula espinal (SC)
3. INSOMNIO E HIPNTICOS
3.1. Qu es el insomnio? Es un sntoma y un trastorno
El insomnio tiene muchas causas, tanto los trastornos del sueo como los trastornos psiquitricos.
El insomnio puede influir en el inicio, el agravamiento o las recadas de muchos trastornos psiquitricos y est asociado a
diversas disfunciones mdicas.
El insomnio primario se caracteriza por un estado de activacin excesiva tanto por la noche como durante el da, el
paciente no tiene sueo durante el da a pesar de haber dormido mal por la noche.
El insomnio primario puede evolucionar a un primer episodio depresivo mayor.
3.2. Un tratamiento crnico para el insomnio crnico
En la actualidad el insomnio puede ser crnico y puede requerir tratamiento crnico.
Los hipnticos que se utilizan ms de forma crnica son aquellos que han logrado optimizar la vida media alcanzando tanto
un inicio rpido de accin como unos niveles en plasma por encima de la concentracin mnima efectiva, pero solo hasta la
hora de despertarse.
Esto est en relacin con el sistema de activacin y con el interruptor del sueo/vigilia, se requiere una accin
farmacolgica suficiente para que el interruptor se ponga en off y se inicie el sueo, pero slo por la noche.
El tratamiento crnico para el insomnio crnico es con hipnticos especficos, que se produce una mnima o ninguna
tolerancia, dependencia o efectos de abstinencia a largo plazo y tienen una duracin de accin ptima (mantienen el sueo
y no provocan resaca). Estos son:
Frmacos Z (zolpidem)
El agente melatoninrgico ramelteon.
Antidepresivo sedativo trazodona.
3.3. Moduladores alostricos positivos (PAMs) GABA A como hipnticos

Estos hipnticos actan en los receptores GABA A para reforzar la accin del GABA unindose en un lugar diferente de donde se
une el propio GABA a su receptor.
Existen muchas diferencias en la forma en que los distintos agentes se unen al receptor GABA A, lo que influye tanto en la seguridad
como en la eficacia de los distintos tipos de PAMs GABA A.
Frmacos Z
Las benzodiacepinas
Zaleplon, zolpidem, zopiclona y eszopiclona.

Se unen al receptor GABA A de tal forma
que cambian la conformacin del receptor,
Se unen al receptor GABA A de manera que no se produce un alto grado de
produciendo tolerancia, dependencia y
tolerancia, dependencia o efectos de discontinuacin de tratamiento a largo plazo.
abstinencia.
Zaleplon, zolpidem y zolpidem CR son especficos o selectivos para el subtipo
Las benzodiacepinas se unen a receptores
1 de receptor GABA A.
GABA A con subtipos ( 1, 2,
Zopiclona y eszopiclona se unen a receptores GABA A con subtipos ( 1,
3, 5)
2, 3, 5)
El subtipo 1 de receptor GABA A
El subtipo 2 y 3
El subtipo 5
Producir sedacin = hipnticos efectivos.
Efecto ansioltico.
Situado en el hipocampo,
Sedacin diurna, efectos anticonvulsivantes y posible amnesia. Relajante muscular.
se asocia con funciones
Menor riesgo de tolerancia, dependencia y abstinencia.
cognitivas.
Efectos potenciadores del alcohol.
Insomnio psiquitrico y los PAMs GABA A (fig. 11-17, pg. 459)

No slo mejoran los sntomas de insomnio cuando el TAG o la depresin mayor son tratados con eszopiclona asociada a un SSRI
(fluoxetina o escitalopram), tambin mejoran los sntomas de TAG y la depresin logrndose un alto grado de remisin
3.4.
3.5.
Hipnticos melatoninrgicos (fig. 11-18, pg. 460)
La melatonina es el neurotransmisor secretado por la glndula pineal y acta especialmente en el ncleo supraquiasmtico (NSQ)
para regular los ritmos circadianos = resincroniza los ritmos circadianos e induce el sueo.
Hay tres tipos de receptores para la melatonina: MT1, MT2, relacionados con el sueo, y MT3 no relacionado con el sueo.
Melatonina
Ramelteon
La agomelatina
Acta en los receptores MT1, MT2 y MT3.
Es agonista de los receptores MT1 y MT2.
Es agonista de los receptores
Cambia los ritmos circadianos en individuos
Cambia los ritmos circadianos en individuos
MT1 y MT2 y tambin
sin depresin, pero con desfase (adolescentes
sin depresin, pero con desfase (adolescentes
antagonista de los receptores
normales) o avance de fase (gente mayor
normales) o avance de fase (gente mayor
5HT2C.
normal), o en los que experimentan jet lag.
normal), o en los que experimentan jet lag.
Cambia los ritmos circadianos en
Hipntico efectivo para el inicio del sueo.
Hipntico efectivo para el inicio del sueo.
sujetos deprimidos con desfase.
3.6. Hipnticos serotoninrgicos: trazodona
Antidepresivo sedante, con vida media de solo seis a ocho horas.
A dosis bajas
A dosis altas
Hipntico (administrado una sola vez al da por la noche)
Antidepresivo.
Mecanismo de accin:
Mecanismo de accin:
Antihistamnico H1.
Antagonista 5HT2A.
Antagonista 1- adrenrgico.
Antagonista 5HT2C.
Algunas de sus acciones antagonistas 5HT2C.
Bloquea SERT.
Antihistamnico H1.
Antagonista 1- adrenrgico.
3.7. Antagonistas de la histamina H1 como hipnticos

La mayor parte de los agentes con propiedades antihistamnicas no tienen una accin especfica sobre los receptores H1 a dosis
normales y muchas de las propiedades poco deseables son debidas a la accin sobre otros receptores:
- Antagonismo muscarnico M1: efectos anticolinrgicos (visin borrosa, estreimiento, problemas de memoria, sequedad bucal).
- Ganancia de peso con antagonismo 5HT2C.
Difenhidramina
Mirtazapina
Quetiapina
Doxepina (fig. 11-20, pg. 461)
Antagonista H1. A dosis bajas: hipntico.
Antipsictico.
A dosis bajas: antagonista selectivo H1.
Antagonista M1. A dosis altas: antidepresivo. A dosis bajas: hipntico. A dosis altas: antidepresivo tricclico = bloquea SERT y
(fig. 11-19)
NET, antagonista H1, antagonista M1 y antagonista
1.
Insomnio relacionado con el sndrome de piernas inquietas (RLS)
El sndrome de piernas inquietas es la necesidad de mover las piernas que empeora por la noche, impide o retrasa la activacin del
sueo y se interrumpe el sueo si aparece por la noche.
No se emplean sedantes hipnticos tradicionales.
El tratamiento de primera lnea es con agonistas de DA (ropinirol o pramipexol).
El tratamiento de segunda lnea es con ligandos gabapentina o pregabalina)
3.8.
3.9.
Tratamientos conductuales del insomnio
Mejora de la higiene del sueo.

Estrategias cognitivo conductuales.
3.10. Regulacin del sueo de onda lenta

No todos los pacientes con insomnio tienen un sueo de onda lenta alterado, y no todos los pacientes con sueo de onda
lenta alterado tiene insomnio.

Un sueo de onda lenta alterado puede contribuir a una reduccin del sueo reparador y a la aparicin de cansancio
diurno, al empeoramiento subjetivo del dolor en pacientes con procesos dolosos y a empeoramiento de sntomas de fatiga,
apata o de disfuncin cognitiva en pacientes con trastornos depresivos.
Agentes que interfieren en el sueo de onda lenta
Agentes que mejoran el sueo de onda lenta
Los antidepresivos serotoninrgicos (SSRI, SNRI).

Estimulantes.
Antidepresivos estimulantes (IRND)
ligandos gabapentina o pregabalina)

tiagabina: inhibidor de la recaptacin de GABA
antagonistas 5HT2A/5HT2C (trazodona)
agente de refuerzo de GABA B
Antagonistas de orexina como nuevos hipnticos

Las neuronas de orexina forman los neurotransmisores orexina A y orexina B.
Las acciones postsinpticas de las orexinas son mediadas por dos receptores: orexina 1 y orexina 2.
Antagonistas del receptor de orexina sencillos (SORAs)
Antagonistas de orexina
duales (DORAs)
SORA 1
SORA 2
Se unen tanto a los
receptores de orexina 1
Trabajan selectivamente en los receptores de orexina 1. Trabajan selectivamente en los
como de orexina 2.
Reducir el ansia de consumo de frmacos o alimentos.
receptores de orexina 2
Tratamiento del insomnio.
3.11.
4. SOMNOLENCIA DIURNA EXCESIVA (HIPERSOMNIA) Y AGENTES QUE FOMENTAN LA VIGILIA

Somnolencia se utiliza como sinnimo de hipersomnia.
La causa ms frecuente de una somnolencia diurna excesiva es la privacin de sueo y su tratamiento consiste en dormir.
Otras causas de una somnolencia diurna excesiva son los problemas de sueo nocturno, trastornos psiquitricos, determinados
frmacos y enfermedades mdicas.
La prdida de sueo produce una reduccin de la capacidad de rendimiento (como una intoxicacin etlica) y puede llegar a ser letal.
Los pacientes con excesivo sueo diurno tienen problemas en sus funciones cognitivas, pueden activar con esfuerzo su crtex
prefrontal dorsolateral (CPRDL), pero no pueden mantenerlo activo.
Modafinilo (fig. 11-25)
Estimulantes
Cafena (fig. 11-26)
El gammahidroxibutirato (GHB)
Agente promotor de la
vigilia.
Inhibidor dbil DAT.
El bloqueo de la DA
sinptica que sigue al
bloqueo DAT lleva a un
aumento de la activacin
tnica y a efectos
posteriores en los
neurotransmisores
implicados en la vigilia
(histamina y orexina)
Armodafinilo
El enantimero R de
modafinilo.
Aumentan la eficacia sinptica de la

DA y de la NE y, por tanto, mejoran
el estado de alerta.
Bloquean el DAT y NET.
La anfetamina
Activador competitivo y sustrato
para el DAT y tambin como
liberador de la DA e inhibidor del
TVMA2.
El metilfenidato
Inhibidor del DAT.
Acta de forma similar a los
antidepresivos inhibidores de la
recaptacin de norepinefrina y
dopamina (IRND)
Antagonista de los
Tambin se llama oxibato de
receptores de purina, en
sodio.
concreto los de
Se forma a partir del
adenosina.
neurotransmisor GABA y acta
La adenosina reduce la
como agonista de receptores
unin de DA a
GABA B.
receptores D2.
Se usa tanto en cataplexia
El antagonismo de la
como en la somnolencia
cafena en los
excesiva, y mejora el sueo de
receptores de adenosina
onda lenta.
impide la unin de la
adenosina a dichos
receptores y, por tanto,
aumenta la accin DA.
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento.. curso 2014/20151
TEMA 5: PSICOFARMACOLOGA DE LA ATENCIN Y DE LA MEMORIA.

Captulo 12: trastorno por dficit de atencin e hiperactividad y su tratamiento
En este capitulo se aborda una revisin de la psicofarmacologa del Trastorno por dficit de atencin con hiperactividad (TDAH), previo ello a
una descripcin clnica del trastorno y de los posibles fundamentos biolgicos que lo soportan.
Se enfatiza la relacin entre diversos circuitos cerebrales y sus correspondientes neurotransmisores con los diversos sntomas y
comorbilidades del TDAH.
El objetivo de este captulo es dar a conocer al lector ideas acerca de los aspectos clnicos y biolgicos de la atencin, impulsividad,
hiperactividad, hipoexcitacin, hiperexcitacin y algunos de los aspectos relevantes en el tratamiento de los adultos con este trastorno.
Contenidos
1. Sntomas y circuitos: el TDAH como trastorno del crtex prefrontal.
2. TDAH como trastorno de afinacin ineficiente del crtex prefrontal por DA y NE
2.1. Afinacin normal ptima
2.2. Afinacin de neuronas piramidales corticales en el TDAH
2.3. Distribucin de seal en una espina dendrtica
3. Neurodesarrollo y TDAH
4. Tratamiento
4.1. Qu sntomas se deben tratar primero?
4.2. Tratamiento del TDAH, principios generales
4.3. Estimulantes
4.4. Tratamiento noradrenrgico
SIGLAS EN EL LIBRO
DENOMINACIN
SIGLAS EN ESPAOL
DENOMINACIN
dACC
Dorsal anterior cingulate cortex
CCAd
Crtex cingulado antero-dorsal
DAT
Dopamine transporter
TDA
Transportador de dopamina
NRI
Norepinephrine/noradrenalin reuptake inhibitor
IRN
Inhibidor de la recaptacin de norepinefrina/noradrenalina
OFC
Orbitofrontal cortex
COF
Corteza orbitofrontal
PFC
Prefrontal cortex
CPF
Corteza prefrontal
TVA
Tegmental ventral area
ATV
rea tegmental ventral
VMAT
Vesicular monoamine transporter
TVMA
Transportador vesicular de monoaminas
VMATI
Vesicular monoamine transporter inhibitor
ITVMA
Inhibidor del transportador vesicular de monoaminas
1. SINTOMAS Y CIRCUITOS: EL TDAH COMO TRASTORNO DEL CRTEX PREFRONTAL (Fig. 12-1 y 12-2)
Inatencin
Hiperactividad Impulsividad
Selectiva (Fig. 12-4)
Mantenida (Fig. 12-3)
No para de
Habla en
moverse.
exceso.
Inatento: Dificultades en la
Desatento: Incapacidad
Se levanta
Habla sin
focalizacin de la atencin, o no ser para la atencin sostenida y
del asiento.
pensar.
capaz de concentrarse (test de
disfuncin ejecutiva (el test
Corre/trepa.
No espera su
n-back):
Stroop):
En
marcha.
turno.
Prestan poca atencin a los
Dificultad para seguir o
Sntomas
Dificultad
Interrumpe.
detalles.
acabar tareas.
para jugar
(Fig. 12-5)
Cometen errores por descuido.
Desorganizacin.
tranquilo.
No escuchan.
Problemas para mantener
(Fig. 12-6)
Pierden objetivos.
un esfuerzo mental.
Distrados.
Dificultades en resolucin
Olvidadizos.
de problemas.
Se fatigan muy rpidamente.
Circuitos: cada rea del crtex Procesamiento ineficiente de la
Procesamiento ineficiente
Procesamiento Procesamiento
prefrontal se une con reas
informacin en el crtex dorsal
de la informacin en el
ineficiente en
ineficiente en
topogrficas especficas del
cingulado anterior (CCA).
crtex prefrontal dorsolateral la corteza
el crtex
nucleus accumbens del estriado
(CPFDL)
motora
orbitofrontal
y con el tlamo (circuito corticoprefrontal.
(COF)
estriado-talmico-cortical, CETC)
Esquizofrenia.
Esquizofrenia
Depresin mayor.
Depresin
Mana.
(intencin
Otros sndromes que
Ansiedad.
suicida).
comparten sntomas
Trastornos del dolor.
Mana.
Trastornos del sueo y de
la vigilia.
Sntomas de TDAH comrbidos: problemas adicionales en el CPFVM: trastorno de conducta, espectro bipolar/ansiedad, trastorno de
oposicin desafiante.
2. EL TDAH COMO TRASTORNO DE AFINACIN INEFICIENTE DEL CRTEX PREFRONTAL POR DA Y NE.
2.1. Afinacin normal - ptima
Activacin basal tnica (lenta) de neuronas
piramidales en el crtex prefrontal (fig. 12-9)
Es la liberacin ptima de DA y NE, activacin normal.
La NE y la DA liberadas en el crtex prefrontal estimulan
unos pocos receptores en las neuronas postsinpticas:
Unos niveles modestos de liberacin NE mejoran la
funcin cortical prefrontal estimulando los receptores
postsinpticos
2A.
Unos niveles modestos de DA, primero estimularan

los receptores D3 (ms sensibles) y luego los D1 y
D2.
Bajo nivel de activacin fsica (explosiones de

activacin) en el nucleus accumbens (fig. 12-10)
Afinacin adecuada de la recompensa.
Un poco de activacin fsica de las neuronas DA en el
nucleus accumbens es bueno.
Dar lugar a irrupciones de liberacin de DA.
Refuerza el aprendizaje y condicionamiento de la
recompensa, motiva a buscar experiencias satisfactorias
(educacin, desarrollo profesional, etc.)
Cuando est fuera de lmite, induce una activacin DA
descontrolada que refuerza la recompensa de tomar drogas
de abuso y desarrollo de conductas descontroladas.
Afinacin de neuronas piramidales corticales en el TDAH (fig. 12-13, pg. 481)

Para un procesamiento de la informacin
eficiente las neuronas piramidales corticales
tienen que estar afinadas (ratio seal/ruido
adaptativo)
La funcin de la clula piramidal es ptima
en la parte superior de esta curva con forma
de U invertida, cuando la estimulacin de los
receptores 2A y D1 es moderada. Esto
permite una correcta interpretacin de las
seales entrantes.
2.2. Afinacin de neuronas piramidales corticales en el TDAH.

Estimulacin de los receptores 2A y D1 baja
Disminucin de la neurotransmisin y as una
estimulacin reducida de receptores
postsinpticos (fig. 12-11, pg. 479)
Procesamiento de la informacin ineficiente.
Todas las seales entrantes son iguales,
impidiendo que el individuo se centre en una
tarea nica (atencin no dirigida).
Mayor ruido (input deficiente DA) y menor
seal (input deficiente NE): hiperactividad,
inatencin, impulsividad.
Estimulacin de los receptores 2A y D1 alta

Excesiva sealizacin en las vas DA y NE (fig. 12-12)
El estrs puede activar circuitos NE y DA, dando lugar a altos niveles
de liberacin DA y NE y causar exceso de activacin NE y DA fsica.
Procesamiento de la informacin ineficiente.
Las seales se mezclan conforme se integran receptores adicionales,
lo que tambin confunde la atencin.
Desarrollo de impulsividad, inatencin y comorbilidades relacionadas
con el TDAH como la ansiedad y el abuso de sustancias.
Mayor ruido y menor seal.
2.3. Distribucin de seal en una espina dendrtica

Figura 12-14, pg. 481: distribucin de la seal en una espina dendrtica:
En el crtex prefrontal, los receptores 2A y D1 se suelen localizar en las
espinas de las neuronas corticales piramidales y puede as dejar paso a las
seales entrantes.
Los receptores 2A y D1 estn relacionados con la molcula monofosfato
adenosina cclica (cAMP)
Los efectos sobre la cAMP de la unin NE y DA a sus respectivos
receptores son opuestos.
En ambos casos la cAMP une los receptores a los canales catinicos (HCN).
Cuando los canales HCN se abren, las seales entrantes se pierden antes
de que puedan pasar hacia delante.
Cuando los canales HCN estn cerrados, la seal entrante sobrevive y
puede ser dirigida a la neurona.
Las acciones DA en los receptores D1 debilitan la seal entrante (fig.
Las acciones NE en receptores 2A refuerzan la
12-16, pg. 482)
seal entrante (fig. 12-15, pg. 482)
La estimulacin del
La estimulacin del receptor D1
reduce el ruido, cuando est afinado.
receptor 2A
La excesiva estimulacin de D1
aumenta la seal,
resulta en la disipacin y/o
cuando est
debilitamiento de la seal.
afinado.
Efectos excitatorios sobre la cAMP de
Efectos inhibitorios
la unin de DA a su receptor, que da
sobre la cAMP de
lugar a la apertura de canales HCN.
la unin de NE a su
La apertura de canales HCN, ms si
receptor, que
es excesiva, provocar la prdida de
impiden la prdida
la seal entrante antes de que pueda
de la seal
pasar adelante.
entrante.
3. NEURODESARROLLO Y TDAH
La causa de los problemas en los circuitos del crtex prefrontal que provocan el TDAH se creen en anomalas del
neurodesarrollo, como formacin anormal de sinapsis y neurotransmisin sinptica anormal (similar al neurodesarrollo de la
esquizofrenia)
Los genes que intervienen en el TDAH son aquellos que se relacionan con el neurotransmisin DA, tambin estn en
investigacin genes del receptor 2A, receptores de 5HT y otras protenas.
Factores ambientales que contribuyen: parto prematuro, madres fumadoras en el embarazo y otros.
TDAH infantil
TDAH en adultos
Tradicionalmente el TDAH ha sido un
Hoy en da un trastorno psiquitrico mayor de los adultos.
trastorno infantil.
La prevalencia es slo la mitad que en nios y en adolescentes, por la
Inicio a los 7 aos, pues ya se han formado
formacin de nuevas sinapsis compensatorias.
las sinapsis y la seleccin de sinapsis a
Sntomas de inatencin.
eliminar.
En preescolar, sntomas de inatencin
dentro del desarrollo normal.
A partir de los 6 aos, sntomas de
inatencin.
Sntomas de hiperactividad.
Derivados por padres y profesores.
Diagnosticado por pediatras, psiquiatras
infantiles y psiclogos infantiles.
Tratamiento: estimulantes.
No sntomas de hiperactividad.
Aparicin de comorbilidades, la mayora tienen un trastorno comrbido
que es el foco del tratamiento.
Acuden a consulta por peticin propia.
Diagnosticados por psiquiatras y profesionales de salud mental de
adultos.
Tratamiento: atomoxetina (inhibidor NET), bupropion, SNRIs y el agente
potenciador de vigilia modafinilo. Guanfacina ER (agonista selectivo
2A) puede ser til tambin en adultos.
La sinaptognesis en el crtex
prefrontal podra ser responsable de
conexiones alteradas que podran
predisponer el cerebro para el TDAH.
A partir del nacimiento las sinapsis
aumentan rpidamente.
El desarrollo de las funciones
ejecutivas ocurre durante la infancia y
la adolescencia.
La memoria de trabajo surge al ao de
edad aproximadamente.
En la edad preescolar los nios se
distraen, no tienen mucha capacidad
para mantener la atencin.
Alrededor de los 6-7 aos, los nios
comienzan a poder mantener la
atencin y desarrollan destrezas de
planificacin, aparecen sntomas de
inatencin (sinapsis comienzan a ser
eliminadas rpidamente)
Adolescencia concluye la eliminacin
de sinapsis.
4. TRATAMIENTO DEL TDAH

4.1. Qu sntomas deberan ser tratados primero?
La experiencia clnica de algunos expertos sugiere en adultos:
1 Tratar los problemas de abuso de sustancias.
2 Tratar los trastornos del humor y de la ansiedad.
3 Tratamiento del TDAH.
La psicofarmacologa moderna debe mantener un alto ndice de
sospecha de TDAH en los trastornos del humor, de ansiedad y en
el abuso de sustancias, especialmente en adultos, y buscar una
remisin sintomtica completa en los pacientes bajo tratamiento.
En la prctica, segn la psicofarmacologa moderna, en adultos:
Explorar el uso de tratamientos del TDAH situando en la primera
lnea de tratamiento los trastornos de humor, la ansiedad y el
abuso de sustancias.
Para la gestin a largo plazo del TDAH tratar la dependencia
nicotnica, cuando los sntomas del TDAH estn bajo control.
(La nicotina aumenta la liberacin de DA y la excitacin, es
subjetivamente efectiva para los sntomas TDAH)
4.2. Tratamiento del TDAH, principios generales

Niveles DA y NE demasiado bajos (fig. 12-22)
Niveles NE y DA excesivamente altos (fig. 12-23)
Tratamientos que aumentan las
Los tratamientos que aumentan las concentraciones de NE y DA
concentraciones de NE y DA: mediante
normalizan la conducta, pues un estrs excesivo y crnico hace que los
estimulantes o mediante agentes
niveles de NE y DA caigan en picado por agotamiento.
noradrenrgicos.
Tratamientos que aumentan las concentraciones de NE y DA.
Dificultades en el tratamiento
Los estimulantes (activacin de DA deficiente) empeoran los tics (exceso de activacin DA).
Nios y adolescentes con trastornos de conducta, trastornos de oposicin, trastornos psicticos, y/o mana bipolar o
estados mixtos(asociados con una activacin de DA excesiva) comrbidos con TDAH (activacin de la DA deficiente),
son los ms difciles de tratar:
Tratamiento con un antipsictico atpico =libera simultneamente DA en el crtex prefrontal al estimular los
receptores D1 de esta zona, mientras que en las reas lmbicas bloquean receptores D2.
Se puede reforzar con cautela con un estimulante, aumentando de ese modo la liberacin de DA para actuar en los
receptores D1 en el crtex prefrontal, mientras que bloquea la estimulacin de DA en reas lmbicas (impide
empeoramiento de mana o de psicosis).
Adultos con TDAH y ansiedad, y TDAH y abuso de sustancias: potenciar la terapia antidepresiva o ansioltica
(SSRIs/SNRIs o benzodiacepinas) con un activador tnico de los sistemas DA y/o NE, como un inhibidor de larga
duracin del NET, o un agonista 2A en lugar de un estimulante.
4.3. Estimulantes
Los estimulantes aprobados para tratar el TDAH incluyen varias preparaciones de metilfenidato y anfetamina, y ambos
se consideran que potencian las seales de NE y DA de diferentes maneras.
Bloqueo de DAT
El bloqueo alostrico de los dos transportadores da lugar a un aumento de la
Metilfenidato
liberacin de DA en el nucleus accumbens y de NE y DA en el crtex prefrontal.
(fig. 12-14 y 12- Bloqueo de NET
25 B y C)
No tiene acciones sobre el VMAT, que almacena las monoaminas en las vesculas sinpticas.
d- metilfenidato Ismero mucho ms potentes en la unin al NET y al DAT.
l- metilfenidato
Ismero menos potente en la unin al NET y al DAT.
Es un inhibidor competitivo y pseudosustrato del NET y
Inhiben la recaptacin de NE y DA y es
DAT, se unen al mismo sitio que las monoaminas al
transportada de forma pasiva (autostop)
transportador
hasta el terminal DA presinptico.
Anfetamina
En
Es un inhibidor En las vesculas
Al acumularse DA en la neurona
No accin
(fig. 12-26, 12-27 altas competitivo del sinpticas, desplaza presinptica, hace que el DAT
teraputica, sino
y 12-28)
dosis trasportador
a la DA de all,
invierta las direcciones derramando con refuerzo,
vesicular
provocando una
la DA en la sinapsis y abre canales
recompensa,
(VMAT) para
fuerte liberacin de
presinpticos para continuar
euforia y abuso
DA y NE.
DA intraneuronal.
liberando DA en la sinapsis.
continuado.
d- anfetamina
Ismero ms potente para la unin a DAT, pero igual de potente para la unin NET.
l- anfetamina
Ismero menos potente para la unin a DAT, pero igual de potente para la unin NET.
Sales mixtas dTendrn ms accin sobre el NET, pero en conjunto ms accin sobre el DAT que sobre el NET.
y l - anfetamina
Estimulantes de liberacin lenta
versus
Los niveles de inicio lento, saturacin incompleta y durante

tiempo prolongado (grados menores de ocupacin DAT)
corresponden a acciones antidepresivas y mejora la
atencin en TDAH.
liberacin rpida
Los niveles de ocupacin del DAT rpidos, altos o saturantes y de

accin breve (subidn) por estimulantes causan euforia y dan
lugar a abuso.
Cierta activacin pulstil est bien (refuerza aprendizaje)
Frmaco que aumenta lentamente, de forma constante y

Demasiada estimulacin sera similar a las acciones en estrs de
estado continuo: el patrn de activacin de DA es tnico y
DA (U invertida), aumentara seales fsicas en receptores D.
regular.
La diferencia reside menos en el mecanismo de accin, y ms en la naturaleza del misterioso DAT, que tiene respuestas clnicas
muy diferentes a diferentes rutas de administracin y dosis y a cmo de rpido, de fuerte o hasta qu punto es bloqueado el DAT.
Fig. 12-28:
El yin
administracin
teraputica y
controlada del
frmaco causa
aumentos
tnicos.
El yan dosis
abusivas y
administracin
pulstil del
frmaco causa
aumentos
fsicos.
4.4. Tratamiento noradrenrgico del TDAH

Mecanismo En pacientes con TDAH con En pacientes con TDAH con estrs y comorbilidad con
de accin activacin deficiente y
activacin excesiva y fsica de NE y DA
seales dbiles de NE y DA
En el crtex Aumenta NE y
Restituye la
Reduccin de la
Reduccin de
prefrontal
DA, aumentando sealizacin
sobreactivacin
sntomas de
(DA se
la sealizacin
tnica de D1
crnica,
TDAH,
Inhibidor
inactiva por tnica de ambos postsinptica y
revirtiendo la
disminucin de
selectivo de
NET)
= efectos
atrofia cerebral e
recadas, y
2A, disminuye
la
teraputicos
induciendo una
descenso de
las acciones
recaptacin
ansiedad,
Atomoxetina
fsicas NE y DA neurognesis
de NE,
protectora del
depresin y abuso
inhibidor
cerebro.
de alcohol.
NET (SNRI
En el
No incrementa
o NRI)
nucleus
NE, ni DA = no
accumbens potencial de
abuso
Otros agentes noradrenrgicos para el tratamiento del TDAH
Bupropion
Inhibidor NET dbil e inhibidor DAT dbil
SNRI
Como la reboxetina
IRSN
Inhibidor NET e inhibidor SERT
ATC
Como desipramina y nortriptilina, que tienen acciones NRI notables.
4.5. Tratamiento noradrenrgico del TDAH: agonistas 2A adrenrgicos

Receptores noradrenrgicos
Receptores 2A:
Estn ampliamente distribuidos por el SNC.
En el crtex prefrontal estn presentes en altas
concentraciones.
En el nucleus accumbens estn presentes solo en bajas
concentraciones.
Principales mediadores de los efectos de NE en el crtex
prefrontal regulando los sntomas de inatencin,
hiperactividad e impulsividad en el TDAH.
Receptores 2B:
Estn en concentraciones elevadas en el tlamo.
Importantes para mediar las acciones sedantes de NE.
Receptores 2C:
Son ms abundantes en el estriado.
Receptores 1:
Generalmente, tienen acciones opuestas a los receptores
2:
- Con los mecanismos 2 predominando, cuando la
liberacin de NE es baja o moderada (atencin normal)
- Con los mecanismos 1 predominando en las sinapsis
NE, cuando la liberacin de NE es elevada (estrs y
comorbilidad) y contribuyendo a una deficiencia
cognitiva.
* Los SNRI primero incrementarn la actividad en los receptores 2A postsinpticos para mejorar el rendimiento cognitivo, pero a
dosis elevadas pueden inundar la sinapsis con demasiada NE y provocar sedacin, deficiencia cognitiva o ambas.
Clonidina
(fig. 12-36)
Guanfacina
(fig. 12-35)
Agonistas 2A adrenrgicos
Un agonista relativamente
Acciones sobre receptores 2A postsinpticos, que aumenta la
no selectivo de los
sealizacin de NE hasta niveles normales = tratamiento TDAH
receptores 2
Acciones sobre receptores 2B y 2C = efectos secundarios
No accin en los receptores postsinpticos DA = falta de potencial de abuso.
Tiene acciones en los receptores de la imidazolina = acciones sedativas e hipotensivas.
Est aprobada para el tratamiento de la hipertensin, pero no del TDAH, se emplea fuera de ficha.
Es un agonista
Efectos directos sobre los receptores
Refuerzo de inputs de red y a mejoras
postsinpticos en el CPF
conductuales.
2A ms selectivo
Reducido perfil de efectos secundarios, en comparacin con la clonidina.
No accin en los receptores postsinpticos DA = falta de potencial de abuso.
Bajos niveles de NE en el CPF, sin

deficiencias en DA (fig. 12-38)
Seales mezcladas, que se
manifiesta como hiperactividad,
impulsividad e inatencin.
El tratamiento con un agonista 2A
selectivo, dara lugar a un aumento
de la seal, resultando en mayor
capacidad de permanecer sentado,
concentrado y comportndose
adecuadamente.
4.6. Tratamiento del TDAH con agonistas 2A

Bajos niveles de DA y niveles muy bajos de NE en el CPFVM
(fig. 12-39)
Seal muy reducida y mayor ruido.
Se suponen discutidores, desobedientes y agresivos y presentar episodios de
rabietas y oposicin.
Tratamiento con estimulantes reduce el ruido, pero no resuelve las deficiencias
en NE, slo mejorar parcialmente la conducta.
Refuerzo de un estimulante con un agonista 2A optimiza los niveles de NE,
reforzando la seal, en presencia de una produccin ya optimizada de DA.
La guanfacina ER es til como agentes de refuerzo en pacientes con sntomas
de oposicin, mejorando la conducta de cooperacin y el comportamiento.
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 13: Demencia y su tratamiento.. curso 2014/2015..1
TEMA 5: PSICOFARMACOLOGA DE LA ATENCIN Y DE LA MEMORIA.

Captulo 13: Demencia y su tratamiento.
En este captulo se aborda el sustrato biolgico responsable de la demencia, en concreto de la enfermedad de

Alzheimer. Se abordan los tratamientos sintomticos ms utilizados, as como aquellos que podran detener la
enfermedad o revertirla antes de que se produjera una prdida neuronal irreversible.
Contenidos
1. Causas, patologa y caractersticas clnicas de la demencia.
1.1. Procesamiento de la protena precursora de amiloide.
1.2. La hiptesis de la cascada amiloide.
1.3. Apo E y el riesgo de enfermedad de Alzheimer.
2. Actuacin sobre la acetilcolina como tratamiento sintomtico actual de la enfermedad de Alzheimer.
2.1. Sntesis de acetilcolina.
2.2. Finalizacin de la accin de la acetilcolina.
2.3. Receptores de acetilcolina.
2.4. Hiptesis de la deficiencia colinrgica de la amnesia en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.
2.5. Inhibidores de la colinesterasa
2.5.1.General
2.5.2.Donepecilo
2.5.3.Rivastigmina
2.5.4.Galantamina
3. Actuacin sobre el glutamanto
3.1. Hiptesis glutamatrgica de la deficiencia cognitiva en la enfermedad de Alzheimer.
3.2. Memantina
4. Tratamientos para los sntomas psiquitricos y conductuales en la demencia.
1. CAUSAS, PATOLOGA Y CARACTERSTICAS CLNICAS DE LA DEMENCIA

La demencia se caracteriza por una alteracin de memoria (amnesia) asociada a dficit de otras funciones como el
lenguaje (afasia), la capacidad motora (apraxia), el reconocimiento de estmulos (agnosia) o de la funcin ejecutiva,
como la memoria de trabajo o la resolucin de problemas.
Pueden estar presentes cambios en la personalidad, a veces incluso antes de que el deterioro de la memoria haya
comenzado.
El conocimiento de los mecanismos patognicos no implica que exista un tratamiento disponible, aunque el mayor
avance se est produciendo en el rea de la patologa amiloide.
Slo porque un paciente presente alteraciones de la memoria no significa que presente una enfermedad de Alzheimer.
La demencia tipo Alzheimer es la ms conocida, pero son los otros sntomas asociados a la prdida de memoria los
que ayudan a alcanzar el diagnstico clnico.
Adems, es posible tener ms de un tipo de demencia al mismo tiempo, y de hecho muchos pacientes tienen tanto
enfermedad de Alzheimer como demencia por cuerpos de Lewy o demencia vascular (Fig. 13-1).
El diagnstico definitivo de la mayora de las demencias es realmente patolgico y no clnico.
1.1. Procesamiento de la protena precursora de amiloide
La principal teora actual acerca de las bases biolgicas de la enfermedad de Alzheimer se centra en la formacin de
placas de amiloide que resultan txicas y que estn originadas por un procesamiento anormal de los pptidos de amiloide
procedentes de la protena precursora de amiloide (PPA) en formas txicas de pptidos Abeta (A ).
Procesamiento de la PPA en pptidos solubles
Procesamiento de la PPA en pptidos A
Va metablica no txica para procesar la PPA:

La PPA es una protena transmembrana con el terminal C
dentro de la neurona y el terminal N en el exterior de la misma.
1. La enzima -secretasa corta la PPA cerca de donde esta
sobresale de la membrana y forma dos pptidos:
-PPA, que es soluble.
Un pptido de 83 aminocidos que permanece en el
interior de la membrana.
2. La -secretasa, escinde el pptido transmembrana en dos
pptidos ms pequeos, que no tienen capacidad
amiloidognica y, por tanto, no son txicos para la neurona.
P7 y P3
Va metablica txica para procesar la PPA:

1. La enzima -secretasa corta la PPA en un lugar
fuera de la membrana para formar dos pptidos:
La -PPA, que es soluble.
Un pptido e 91 aminocidos que permanece en
la membrana.
2. La -secretasa corta el pptido transmembrana, esto
libera pptidos, que resultan txicos (amiloidognicos)
y forman las placas de amiloide.
A 40, 42 o 43 aminocidos.
5.-Disfuncin y prdida neuronal: El

efecto de las placas de amiloide y del
cmulo de ovillos neurofibrilares conduce
finalmente a la disfuncin y muerte
neuronal.
1.2. Hiptesis de la cascada de amiloide

La hiptesis de la cascada de amiloide de la enfermedad de Alzheimer comienza con
una PPA genticamente anormal. Esto desencadena una cascada bioqumica letal
que resulta en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
1.- Incremento de la produccin de A
42: Alteraciones genticas que dan lugar a
una PPA anormal que, cuando es
procesada por la segunda va metablica
que incluye la accin de la -secretasa,
provoque la formacin de pptidos ms
pequeos que son especialmente txicos
(especialmente el A 42)(fig. 13-4)
2.- Formacin de oligmeros A 42 que
interfieren en la funcin sinptica: Los
pptidos de A 42 se renen y se agregan
en oligmeros que interfieren en la funcin
sinptica y la accin de los
neurotransmisores, pero que no son
necesariamente letales para la neurona (fig.
13-5)
3.- Formacin de placas de amiloide que
causan procesos inflamatorios: Los
oligmeros de A 42 se agrupan entre s y
con otras molculas para formar placas de
amiloide.
Estas placas pueden causar respuestas
inflamatorios, activacin de la microgla y
astrocitos, y liberacin de sustancias
txicas como citoquinas y radicales libres
(fig. 13-6)
4.-Las placas de amiloide inducen la
formacin de ovillos neurofibrilares: Las
placas de amiloide inducen la activacin de
quinasas, causando la fosforilacin delas
protenas tau y convirtiendo los
microtbulos en ovillos en el interior de las
neuronas.
TEMA 5: Psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Captulo 13: Demencia y su tratamiento.. curso

2014/2015..4
1.3. Apo-E y el riesgo de enfermedad de Alzheimer

Como corolario de la hiptesis de la cascada de amiloide, se incluye la posibilidad de un mal funcionamiento de la protena
que se encarga de fijarse al amiloide para facilitar su eliminacin. Esa protena recibe el nombre de Apo-E.
Apo-E buena
Apo-E mala
La Apo-E buena es capaz de unirse al -amiloide

para que sea eliminado, previniendo el desarrollo de
enfermedad de Alzheimer y de la demencia. (fig. 139A)
La Apo-E mala es una anomala gentica en la formacin de la

Apo-E que hace que sea inefectiva a la hora de unirse al amiloide.
Esto provoca que el -amiloide se acumule en las neuronas, lo
que desemboca en el dao neuronal que causa la enfermedad de
Alzheimer (fig. 13-9B)
Hay tres variantes (o alelos) del gen que codifica esta
apoliprotena, llamados E2, E3 y E4.
La variante E4 incrementa el riesgo de desarrollar enfermedad
de Alzheimer.
La variante E2 podra ser protectora.
2. ACTUACIN SOBRE LA ACETILCOLINA COMO TRATAMIENTO SINTOMTICO ACTUAL DEL ALZHEIMER

2.1. Produccin de la acetilcolina (figura 13-17)
1. Dos precursores:
Colina, obtenida de la dieta y de los recursos
intraneuronales.
Acetilcoenzima A (AcCoA), formada a partir
de la glucosa de la mitocondria de la neurona.
2.2. Finalizacin de la accin de la acetilcolina (figura 13-18)

1. La accin de la ACh puede ser finalizada por dos enzimas diferentes:
a) La acetilcolinesterasa (AChE), presenta intra- y extracelular.
b)La butirilcolinesterasa (BuChE), presente en las clulas gliales.
2. Colina y AcCoA, mediante la enzima colina

acetiltransferasa (CAT) = en acetilcolina (ACh)
La ACh liberada en la sinapsis es destruida demasiado rpidamente,

y prcticamente en su totalidad por la acetilcolinesterasa (AChE), por
lo que no puede volver a la presinapsis.
3. La acetilcolina (ACh) por el trasportador

vesicular de acetilcolina (VAChT) es
Ambas enzimas convierten la acetilcolina en colina.
2. La colina, mediante el transportador de colina =>transportada de

vuelta a la neurona presinptica.
3. Dentro de la neurona presinptica, la colina puede ser reciclada en
acetilcolina y almacenada en vesculas.
2.3. Receptores colinrgicos

Nicotnicos (fig. 13-20)
Muscarnicos (fig. 13-19)
Estimulados por el alcaloide del tabaco nicotina.
Estimulados por el alcaloide fngico
Son canales inicos de tipo excitador, regulados por ligando, de inicio
muscarina.
rpido.
Estn acoplados a la protena G y pueden ser
Pueden ser bloqueados por curare.
excitadores o inhibidores.
Estn regulados por moduladores alostricos, por ello, el inhibidor de
Son bloqueados por atropina, la
colinesterasas galantamina puede actuar como MAP.
escopolamina y otros anticolinrgicos.
7
4 2
M1
M2
Otros
Otros
Presinpticos
Postsinpticos Contienen
Son
Existen tanto
subunidades 4 y
postsinpticos presinpticamente receptores
En la presinapsis de las
Median
muscarnicos
e importantes (autorreceptor,
neuronas colinrgicas
importantes
2.
postsinpticos
en la
bloquea la
favorece la liberacin de ACh
funciones
Son postsinpticos y
(alimentacin hacia delante)
cognitivas en
regulan la liberacin de regulacin de liberacin de ACh) son los M3,
M4 y M5.
la memoria. como
el crtex
DA en el nucleus
En neuronas dopaminrgicas prefrontal.
postsinpticamente
accumbens.
y glutamatrgicas
heterorreceptores presinpticos
Objetivo de la nicotina
de los cigarrillos y
facilitando la liberacin de DA
provocan las
y glutamato (fig. 13-21), cuando
propiedades
la ACh se difunde ms all de
reforzadoras y adictivas
la sinapsis colinrgica
del tabaco.
2.4.
Hiptesis de la deficiencia colinrgica de la amnesia en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.
Numerosos investigadores han demostrado la existencia de una estrecha relacin entre una disfuncin colinrgica y una
consiguiente alteracin de la memoria, sobre todo de la memoria a corto plazo.
Por ejemplo, los agentes que bloquean receptores colinrgicos muscarnicos (como la escopolamina) pueden provocar
alteraciones de la memoria en voluntarios sanos que son similares a los trastornos de memoria presentes en la
enfermedad de Alzheimer.
Incrementando la neurotransmisin colinrgica con inhibidores de las colinesterasas se revierten las alteraciones de
memoria inducidas por escopolamina, tanto en voluntarios sanos como en afectados por la enfermedad de Alzheimer.
El ncleo basal de Meynert (en la base del prosencfalo) es el mayor centro de neuronas colinrgicas que se proyecta
por todo el crtex. Estas neuronas tienen un papel principal en la formacin de la memoria. Se observa en pacientes con
enfermedad de Alzheimer degeneracin.
2.5. Inhibidores de la colinesterasa (AChE)
General
Donepezilo (fig. 13-15)
Rivastigmina (figs. 13-26)
Inhibicin de la destruccin de
Es un inhibidor,
Es un inhibidor de la AChE
ACh mediante el bloqueo dela
reversible, de accin
pseudoirreversible (se vuelve
enzima acetilcolinesterasa
prolongada, selectivo de reversible en unas horas), de accin
(AChE)
la AChE sin efecto
intermedia y no tiene accin selectiva
Causa una acumulacin de
inhibidor de la
sobre la AChE con respecto a la
ACh.
Butirilcolinesterasa
BuChE.
(BuChE).
Ms efectivos en etapas
Inhibe la BuChE en el interior de la
iniciales, cuando las dianas
Inhibe la AChE en las gla, que puede incrementar la ACh
colinrgicas postsinpticas estn neuronas colinrgicas
en el SNC.
an presentes.
pre- y postsinpticas.
Efectos adversos
Acciones clnicas:
Tiene efectos
gastrointestinales, que pueden
Refuerzo de la memoria
adversos digestivos.
atenuarse con la nueva preparacin
Ralentizacin del declive
transdrmica en vez de oral.
funcional.
Galantamina
Tiene un
mecanismo de accin
dual que combina la
inhibicin de la AChE
con la MAP de
receptores
colinrgicos
nicotnicos.
Este segundo
mecanismo de accin
podra potenciar su
accin primaria como
inhibidor de la
colinesterasa. (figs.
13-27, A y B)
3. ACTUACIN SOBRE EL GLUTAMATO

3.1. Hiptesis glutamatrgica del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer
La hiptesis glutamatrgica o hiptesis de la hiperactividad del receptor NMDA de glutamato refiere un deterioro cognitivo y
degeneracin neuronal generado por mecanismos glutamatrgicos que contribuyen a la fisiologa de la enfermedad de Alzheimer.
La idea bsica es que la activacin excesiva y sostenida, aunque a baja intensidad, del receptor NMDA interfiere con el
funcionamiento de la sinapsis glutamatrgica y finalmente produce dao neuronal.
A:En estado de reposo, el glutamato est

estable y el receptor NMDA
est bloqueado por magnesio.
B:En la neurotransmisin normal, el glutamato
se une al receptor NMDA y si el receptor
postsinptico es despolarizado y la glicina
se une simultneamente al NMDA,
el canal se abre y permite el flujo de iones.
A largo plazo
(descarga fsica)
A corto plazo
C: Si las placas y ovillos provocan una filtracin constante de glutamato provocara problemas de aprendizaje, a corto plazo.
A largo plazo, el amiloide provoca una liberacin de glutamato hasta un nivel tan elevado que se produce un bombardeo tnico del
receptores postsinpticos que acaba con las dendritas y despus con toda la neurona.
3.2. Memantina
La memantina es un antagonista del receptor NMDA no competitivo de baja afinidad que se liga al sitio de unin del
magnesio cuando el canal est abierto.
La memantina bloquea los efectos de esa corriente tnica de liberacin de glutamato tapando el canal inico del
receptor NMDA, mejorando as la memoria y previniendo la neurodegeneracin.
Al tener baja afinidad, cuando la descarga de glutamato es fsica (neurotransmisin normal) y se produce
despolarizacin, esto es suficiente para desplazar a la memantina del canal inico y permitir la neurotransmisin normal.
Al tener un mecanismo de accin en la enfermedad de Alzheimer tan diferente a los inhibidores de colinesterasa, la
memantina es administrada habitualmente de forma concomitante con un inhibidor de la colinesterasa para intentar
obtener con ambas estrategias teraputicas efectos aditivos en estos pacientes.
4. TRATAMIENTOS PARA LOS SNTOMAS PSIQUITRICOS Y CONDUCTUALES EN LA DEMENCIA
Antes de usar medicaciones, se deberan manejar de forma conservadora precipitantes reversibles de agitacin, como el
dolor, la abstinencia a nicotina, efectos adversos farmacolgicos, patologas mdicas y neurolgicas no diagnosticadas y
ambientes hiper- o hipoestimulantes.
Cuando es necesaria la medicacin, un inhibidor de la colinesterasa puede ser eficaz y es primera lnea en la
enfermedad de Alzheimer.
En pacientes con demencia frontotemporal es ms probable que se beneficien de los efectos de un ISRS (citalopram o
Escitalopram) o de un IRSN.
El tratamiento de primera lnea de la agitacin y de la agresividad en la demencia es la terapia con ISRS/IRSN, que en la
actualidad estn desplazando a los antipsicticos atpicos (por aumento de riesgo cardiovascular y de mortalidad).
Tratamientos de segunda lnea son los beta-bloqueantes, valproato, gabapentina, pregabalina y selegilina. Otros
pacientes pueden responder a carbamazepina/oxcarbaxepina, benzodiacepina, buspirona o trazodona.
Si fuera necesario recurrir a un antipsictico atpico por conductas desorganizadas de origen psictico, agitacin o
agresividad con riesgo para el paciente o para terceros, se prefiere el uso de risperidona a dosis bajas. Hay que tener
cuidado con los pacientes con demencia por cuerpos de Lewy ya que pueden parecer psicticos pero el uso de
antipsicticos puede provocar severas reacciones que incluso supongan una amenaza vital.
TEMA 6: Psicofarmacologa de la adiccin y de los trastornos impulsivos-compulsivos. Captulo 14: Impulsividad, compulsividad y adiccin.... curso
2014/2015.1
TEMA 6: PSICOFARMACOLOGA DE LA ADICCIN Y DE LOS TRASTORNOS IMPULSIVO-COMPULSIVOS

Captulo 14: Impulsividad, compulsividad y adiccin.
Los circuitos de la recompensa estn en gran medida relacionados con los aspectos motivacionales y emocionales de
un amplio espectro de trastornos que se han mostrado y estudiado en captulos precedentes.
Es por ello que, en el presente captulo, el conocimiento del sistema dopaminrgico y sus alteraciones -en tanto que
sistema de la recompensa- toma especial relevancia como el sistema primordial subyacente a los efectos propios del uso
y abuso de los psicofrmacos y/o de las sustancias psicoactivas, tambin como en el de otros trastornos
psicopatolgicos que pudieran enmarcarse dentro de las dimensiones de la impulsividad y la compulsividad.
As, en este captulo, el autor, en una nueva y moderna concepcin, intenta aunar bajo estas dos dimensiones a
trastornos tales como:
La adiccin a sustancias (el ms habitualmente tratado dentro de estas dimensiones, que en el DSM-5 se
clasifican dentro de los llamados "Trastornos relacionados con sustancias y trastornos adictivos", entre los que
tambin se encuentra el juego patolgico, tambin mencionado en este captulo)
El Trastorno Obsesivo Compulsivo, que en el DSM-5 ha sido extrado de la clasificacin de los trastornos de
ansiedad, donde tradicionalmente estaba incluido, para adquirir una entidad propia.
La tricotilomana, el trastorno dimrfico y el trastorno de acumulacin (tambin clasificados en el DSM-5 dentro
de apartado "Trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos relacionados")
La obesidad, como trastorno alimentario.
Y otros trastornos que pudieran considerarse inmersos dentro de estas dos dimensiones de impulsividad y
compulsividad, recogidos en el DSM-IV-TR dentro de distintas clasificaciones referidas a trastornos
psicopatolgicos del Eje I y II
* (ver el siguiente artculo que describe el nuevo ordenamiento del DSM-5 con respecto a su anterior edicin).
CONTENIDOS
2014/2015.2
1. Definiciones de trminos clave.

2. El circuito mesolmbico dopaminrgico como la va final comn de la recompensa.
3. Adicciones a sustancias
3.1. Estimulantes
3.2. Nicotina
3.2.1. Acciones de la nicotina
3.2.2. Refuerzo y receptores nicotnicos
3.2.3. Tratamiento para la dependencia de la nicotina
3.3. Alcohol
3.3.1. Acciones del alcohol
3.3.2. Tratamiento para la dependencia al alcohol
3.4. Hipnticos sedantes
3.5. Opioides
3.5.1. Opioides endgenos
3.5.2. Opioides exgenos
3.5.3. Tratamiento para la dependencia a los opioides
3.6. Marihuana
3.7. Alucingenos
3.8. Drogas de discoteca y otros
4. La obesidad como trastorno impulsivo compulsivo
5. Trastornos impulsivos compulsivos de la conducta
5.1. Trastorno obsesivo - compulsivo
1. DEFINICIONES DE TRMINOS CLAVE

Abuso: Autoadministracin, de manera no aprobada culturalmente, de cualquier droga que produzca consecuencias adversas.
2014/2015.3
Abstinencia: Las reacciones psicolgicas y fisiolgicas ante la interrupcin brusca de una sustancia que produce dependencia.
Adiccin: Un patrn conductual de abuso de frmacos o drogas que se caracteriza por una dependencia irresistible del consumo de una
sustancia (consumo compulsivo), por la necesidad de asegurarse su suministro y por una marcada tendencia a recaer tras su
interrupcin.
Compulsividad: Acciones repetitivas inadecuadas para la situacin que persisten, que no tienen relacin evidente con el objetivo general
y que a menudo dan lugar a no deseables; conducta que resulta en una perseverancia de respuesta ante consecuencias adversas;
perseverancia de respuesta ante respuestas incorrectas en situaciones de eleccin o reinicio persistente de actos habituales.
Dependencia: El estado fisiolgico de adaptacin producido por la administracin repetida de una sustancia (alcohol, herona,
benzodiacepinas) cuando esa sustancia es retirada de forma abrupta; es necesaria una administracin continuada para evitar la
aparicin del sndrome de abstinencia.
Hbito: Respuestas desencadenadas por estmulos ambientales independientemente de la conveniencia real de las consecuencias. Esta
respuesta condicionada a un estmulo ha sido reforzada y consolidada por una experiencia pasada con recompensa (refuerzo positivo) o
por la omisin de un evento aversivo (refuerzo negativo).
Impulsividad: La tendencia a actuar prematuramente sin previsin; acciones poco reflexionadas, prematuramente expresadas,
innecesariamente arriesgadas, o inadecuadas para la situacin y que suelen tener consecuencias no deseables; predisposicin a
respuestas rpidas, no planificadas, a estmulos internos y externos sin considerar las consecuencias negativas de esas reacciones hacia
s mismo o hacia terceros. La impulsividad suele ser medida en dos mbitos: la eleccin de una recompensa pequea pero inmediata
sobre una recompensa mayor pero aplazada, o la incapacidad de inhibir la conducta para cambiar el curso de accin o para detener una
respuesta una vez que se ha sido puesta en marcha.
Rebote: La expresin exagerada de la afeccin original que a veces experimentan los pacientes inmediatamente despus de la
interrupcin de un tratamiento efectivo.
Refuerzo: La tendencia de una sustancia que produce placer a inducir una autoadministracin.
Recada: La reaparicin, tras la interrupcin de un tratamiento mdico efectivo, de la afeccin original que sufra el paciente.
Tolerancia: Se desarrolla tolerancia cuando, tras su administracin repetida, una dosis dada de una sustancia produce un efecto cada
vez menor, o inversamente cuando se tienen que administrar dosis progresivamente mayores para obtener los efectos observados con el
uso inicial.
Tolerancia y dependencia cruzadas: La capacidad de una droga de suprimir las manifestaciones de dependencia producidas por otra
droga y la capacidad de mantener el estado de dependencia fsica.
2. EL CIRCUITO MESOLMBICO DOPAMINRGICO COMO LA VA FINAL COMN DE LA RECOMPENSA

Todos los frmacos que pueden dar lugar a adiccin aumentan la DA en el estriado ventral (nucleus accumbens).
Tambin se conoce como la va de la dopamina mesolmbica, estara sobreactivada en la psicosis y mediara los sntomas
positivos de la esquizofrenia.
2014/2015.4
La va final comn de refuerzo y recompensa del cerebro es esta misma va dopaminrgica mesolmbica.
Es el centro del placer hedonista del cerebro y la DA es el neurotransmisor del placer hedonista.
Hay subidones naturales, formas naturales de provocar la liberacin de DA por las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas:
Logros intelectuales.
Logros atlticos.
Disfrutar de una buena sinfona.
Experimentar un orgasmo.
Los inputs o entradas de informacin a la va mesolmbica que media estos subidones naturales incluyen la farmacia de
sustancias que se producen naturalmente (fig. 14-6 y 14-7, pg. 544 y 545)
La propia morfina/herona cerebral (endorfinas)
La propia marihuana cerebral (anandamida)
La propia nicotina cerebral (acetilcolina)
La propia cocana y anfetamina cerebral (la dopamina en s misma)
Las numerosas drogas de abuso psicotrpicas (alcohol, opiceos, estimulantes, marihuana, benzodiacepinas, alucingenos,
nicotina,) tambin tienen una va final comn para estimular la liberacin de DA en la va mesolmbica (de manera ms
explosiva y placentera), se saltan los neurotransmisores del propio cerebro y estimulan directamente los receptores cerebrales,
causando la liberacin de DA y un clmax artificial consecuente.
Una recompensa inducida por drogas, a diferencia de la subida natural, puede provocar una cascada de neuroadaptacin en el
circuito estriado ventral, de modo que la subida inicial provocada por el uso inicial de una doga lleva a abstinencia, ansias por el
consumo (craving), preocupacin para conseguir la droga, entrando en un crculo vicioso de abuso, adiccin, dependencia y
abstinencia.
Las conductas potencialmente mal adaptativas pueden dar lugar a la liberacin de DA que estimula el sistema de recompensa,
se incluyen en el constructo el trastorno impulsivo compulsivo e incluyen conductas como:
Apostar
Usar internet
Comprar
Comer
3. ADICCIONES A SUSTANCIAS
Algunas drogas parecen se intrnsecamente ms adictivas que otras (tabla 14-3, pg. 546)
Con una sola toma no tiene por qu hacerse adicto.
Propensin hacia el uso y abuso de drogas:
Individuos ms impulsivos
Individuos con un sistema de recompensa disfuncional
2014/2015.5
Cuando la droga se consume frecuentemente, el uso impulsivo puede involucrar al sistema de hbitos,
desencadenando neuroplasticidad en el circuito de la compulsividad, por ello el consumo de droga se hace
compulsivo (fig. 14-5, aunque no entra en el examen es interesante su lectura)
La velocidad con que una droga entra en el cerebro dicta el grado de subidn subjetivo (fig. 14-8)
Las drogas que se inhalan, se esnifan, o se inyectan, entrando as en el cerebro de un modo repentino y explosivo,
provocan mucho ms refuerzo que cuando se toman oralmente, porque esta forma de administracin desencadena
activacin de DA fsica, el tipo relacionado con la recompensa.
Mecanismo de
accin
Acciones
teraputicas
3.1. Estimulantes
Efectos de refuerzo y abuso
Tratamiento
2014/2015.6
Inhibidor del
DAT, del NET,
del SERT y
anestsico local
Cocana
Liberacin
rpida, aumento
abrupto y amplio
de DA replica la
activacin de DA
fsica.
Al crtex
prefrontal para
reforzar la
neurotransmisin
de NE y de DA.
Produce euforia,
reduce la fatiga y
crea sensacin
de agudeza
mental, por
inhibicin de
recaptacin de
DA.
A corto plazo: A los circuitos de recompensa,

liberacin de DA desde las neuronas DA
mesolmbicas en el nucleus accumbens.
A largo plazo: la bsqueda de la droga y el
consumo de droga se convierten en el impulso
motivacional principal cuando se desarrolla
adiccin, permaneciendo aptico en actividades
no relacionadas con drogas.
A altas dosis provoca temblores labilidad
emocional, inquietud, irritabilidad, pnico y
conducta estereotipada repetitiva.
A dosis ms altas puede inducir paranoia y
alucinaciones, hipertensin, taquicardia, y
depresin respiratoria, entre otras.
En sobredosis, provoca fallo cardaco agudo,
apopleja y convulsiones.
Al crtex
prefrontal para
Inhibidor del DAT afinar los
Metilfenidato y del NET.
circuitos
y
cerebrales
Anfetaminas
ineficientes.
Liberacin lenta
Tratamiento del
TDAH.
Formulaciones de liberacin controlada (bajas

dosis orales) que minimizan los picos de
absorcin, que reducen la tasa de absorcin y
prolongan la duracin de la exposicin a la droga,
no son particularmente reforzadores.
Naltrexona, un
antagonista
opioide
para el
estimulante
anfetamina.
La buprenorfina,
puede disminuir
el uso de la
cocana en
adictos a
opioides y en
combinacin con
naltrexona para
adictos a la
cocana sin
adiccin opioide.
3.2. Nicotina
Ms de la mitad de todos los cigarrillos son consumidos por pacientes con un trastorno psiquitrico concurrente.
Fumar es la comorbilidad ms frecuente entre los pacientes con trastorno mental grave (como esquizofrenia, TDAH, trastorno bipolar)
La nicotina es un agonista nicotnico completo como la acetilcolina, pero, al contrario que sta, es de accin prolongada (hasta la
2014/2015.7
desensibilizacin del receptor nicotnico La nicotina tiene una accin larga porque no es destruida por la acetilcolinesterasa
3.2.1. Acciones de la nicotina (fig. 14-9, pg. 548)

Unin a receptores nicotnicos postsinpticos
Activa directamente la liberacin de
DA en el nucleus accumbens
en las neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral
(ATV)
Unin a los receptores presinpticos nicotnicos de
Activa indirectamente la liberacin
de DA en el nucleus accumbens
las neuronas glutamatrgicas en el ATV
Desensilizacin de los
La reduccin de la neurotransmisin
Aumentar la
receptores postsinpticos
GABA desinhibe las neuronas
liberacin de DA en
en las interneuronas
dopaminrgicas mesolmbicas.
el nucleus
accumbens.
GABA en el ATV.
Las acciones de la nicotina sobre los receptores nicotnicos postsinpticos en el crtex
prefrontal.
Efectos
Las acciones de la nicotina en el

ATV son las que estn ligadas a la
adiccin (circuitos de la
recompensa)
Acciones procognitivas y de alerta

mental de la nicotina. No adiccin.
3.2.2. Refuerzo y receptores nicotnicos

Los receptores nicotnicos se adaptan a la liberacin pulstil crnica intermitente de nicotina de una forma que lleva a la
adiccin (fig. 14-10, pg. 550)
2014/2015.8
A:
En estado de reposo, los receptores nicotnicos estn cerrados
(izquierda).
La administracin de nicotina (fumar un cigarro), produce la apertura del receptor,
lo que conduce a la liberacin de DA y el refuerzo, el placer y la recompensa.
Cuando se termina el cigarro, estos receptores se desensibilizan, de forma que no
reaccionan temporalmente a la nicotina (o a la acetilcolina).
Cuando los receptores se resensibilizan (el tiempo que tarda un fumador entre
dos cigarros) a su estado de reposo, surgen las ansias (craving) y la abstinencia
debido a la falta de liberacin de ms DA.
B:
Con la desensibilizacin crnica, los receptores
se regulan al alza para compensarlo.
C:
Si se contina fumando, la administracin repetida de
nicotina contina llevando a la desensibilizacin de todos
esos receptores y, entonces, la regulacin al
alza no hace ningn bien.
De hecho, la regulacin al alza puede llevar a amplificar
el craving cuando los receptores extra se resensibilizan a
su estado de reposo.
Desde el punto de vista de los receptores, el objetivo de
fumar es desensibilizar todos los receptores nicotnicos
, conseguir la mxima liberacin de DA, y
prevenir el craving.
Nicotina
3.2.3. Tratamiento para la dependencia de la nicotina

Vareniclina
Bupropin
2014/2015.9
Con una va de administracin diferente a la

inhalacin fumada: chicles, pastillas, sprays
nasales, inhaladores, y parches transdrmicos.
Agonista parcial nicotnico (APN)

vareniclina, un agonista parcial
selectivo del receptor nicotnico de
acetilcolina
No produce los altos niveles ni los picos

pulstiles que son liberados al cerebro al fumar, Estabiliza los canales nicotnicos
as que no son muy reforzadoras.
en un estado intermedio, en el cual
no se desensibilizan y donde se
Pero pueden ayudar a reducir las ansias
abren menos frecuentemente que
(craving) debido a la liberacin de una cantidad
con un agonista total, pero ms
constante y que desensibiliza un importante
frecuentemente que con un
nmero de receptores nicotnicos
antagonista (fig. 14-11, pg. 551)
resensibilizados y ansiosos (con craving).
Triplica o cuatriplica los porcentajes
La proporcin de abandono de la nicotina por
de abadono de la nicotina al mes, a
rutas de administracin alternativas como
los 6 meses y al ao despus.
parches transdrmicos es similar a la del
bupropion.
Aumentando la
neurotransmisin
3.3.1. Acciones del alcohol (fig. 14-15, pg.555)

Bloqueo de los receptores GABA B presinpticos en las
interneuronas GABArgicas
Es un inhibidor de la recaptacin de
dopamina y noradrenalina (NDRI).
Potencia la DA, se devuelve algo
de la DA a los ansiosos receptores
postsinpticos D2 en el nucleus
accumbens, mientras se reajustan
a la falta de DA fija desde la
reciente abstinencia de nicotina (fig.
14-13, pg. 553)
Hace menor el craving, pero sin
eliminarlo.
La proporcin de abandono de
fumar para el bupropion es la mitad
de la vareniclina.
Incrementa la liberacin de GABA
2014/2015.10
inhibitoria en las sinapsis

GABArgicas en el
ATV*
Acciones en los receptores GABA A (subtipo que

responden a la modulacin neuroesteroide) (fig. 554)
Reduciendo la
neurotransmisin
excitatoria en las sinapsis
glutamatrgicas en el
ATV *
En los receptores glutamatrgicos metabotrpicos presinpticos

(mGluRs) de las neuronas glutamatrgicas
En los receptores postsinpticos NMDA
En los receptores postsinapticos mGlu
En los canales de calcio regulados por voltaje presinpticos
(VSCCs) de las neuronas glutamatrgicas
Incrementa la liberacin de GABA

Inhibe la liberacin de glutamato
Reduccin de la accin del glutamato
Reduccin de la accin del glutamato
Inhibe la liberacin de glutamato
Acciones en las sinapsis

En los receptores opiceos
Liberacin de DA en el nucleus
opioides del circuito de
accumbens
recompensa mesolmbica Liberando opioides endgenos como la encefalina
Acciones en los receptores cannabinoides presinpticos en las sinapsis glutamatrgicas y GABArgicas
* Cuando se abandona el uso crnico de

alcohol (abstinencia) se produce un
estado de sobreexcitacin por glutamato
e incluso excitoxicidad y deficiencia de
GABA.
Los receptores opioides

contribuyen a la euforia y al subidn
derivado del consumo excesivo de
alcohol.
Naltrexona
3.3.2. Tratamiento para la dependencia del alcohol

Acamprosato
Disulfiram
Agentes experimentales
2014/2015.11
Antagonista de los
receptores opioides .
Aumenta las probabilidades de
conseguir una abstinencia
completa del alcohol (por
acciones en el circuito de
recompensa) y reduce el
consumo excesivo de alcohol
(bloquea el disfrute del
consumo excesivo de alcohol)
Mejor la administracin
mensual con una inyeccin
intramuscular (XR-naltrexona),
por las dificultades de stos
pacientes en tomar la
medicacin.
Es un derivado del aminocido taurina e

interacta:
Con el sistema glutamatrgico, al
inhibirlo (reducir la liberacin de
glutamato)
Acciones bloqueantes directas en
ciertos receptores del glutamato
(mGlu)
Acciones indirectas sobre receptores
NMDA.
Con el sistema GABArgico para
incrementarlo, acciones indirectas.
Es como un alcohol artificial (comparar
figs. 14-15 y 14-17)
Puede sustituir al alcohol durante su
abandono, mitiga la hiperactividad del
glutamato y la deficiencia del GABA.
Frmaco clsico para el

tratamiento del alcoholismo.
Anticonvulsivo
topiramato.
Antagonistas de 5HT3.
Es un inhibidor irreversible Rimonabant:
de la aldehdo
Antagonista
deshidrogenasa que, al
cannabinoie, bloquea
ingerir alcohol, produce
los receptores CB1.
niveles txicos de
Puede reducir el
acetaldehdo, dando lugar a
consumo de alcohol y el
una experiencia aversiva,
craving en animales
con rubor, nuseas, vmitos
dependientes del
e hipotensin, que
alcohol.
condiciona al paciente a una
respuesta negativa a la
bebida.
La reacciones aversivas que
causa son peligrosas.
3.4. Hipnticos sedantes

Los hipnticos sedantes incluyen los barbitricos y agentes relacionados.
Tambin se incluyen el alcohol, las benzodiacepinas y los frmacos hipnticos Z.
2014/2015.12
Mecanismo de accin
MAPs para los receptores GABA A, con subunidades o
Benzodiacepinas
Dentro de los circuitos de recompensa.
MAPs para los receptores GABA A, con subunidades
Tratamiento: Las
o
benzodiacepinas son
alternativa a los barbitricos.
Dentro de los circuitos de recompensa.
Si hay reaccin de
Sitio de unin diferentes (fig. 14-14 A, Pg. 554):
Barbitricos
abstinencia, reintroducir y
Ms propenso a desensibilizarse con consecuencias ms despus ajustar
peligrosas.
progresivamente barbitricos
Euforia ms intensa y una sensacin de tranquilidad ms bajo supervisin.
deseable.
Otros Hipnticos sedantes MAPs para los receptores GABA A, con subunidades y
3.5. Opioides
Los opioides actan como los neurotransmisores liberados de las neuronas que parten desde el nucleus arcuato y se proyectan tanto
al ATV como al nucleus accumbens.
3.5.1. Neurotransmisores opioides endgenos (fig. 14-18, pg. 560) la propia morfina del cerebro
Precursores proteicos
Pptidos
Receptores
Acciones
Proopiomelanocortina (POMC)
Endorfinas
Receptores
Acciones parecidas a los opioides, mediadores en el
opioides
Proencefalina
Encefalinas

refuerzo y el placer en el circuito de la recompensa.
Prodinorfina
Dinorfina
3.5.2. Opiceos exgenos

Acciones
Propiedades
reforzadoras
Administracin crnica
Sobredosis
Tratamientos
2014/2015.13
Analgsicos
(oxicodona,
hidrocodona
, etc.)
Drogas de
abuso
(herona)
Agonistas
de los
receptores
opioides

particula
rmente de
los
Inducen
euforia.
Producen una
breve pero
intenssima
euforia
(rush),
seguida de
profunda
sensacin de
tranquilidad
(puede durar
horas),
seguida por
somnolencia
(cabezadas),
labilidad
afectiva,
obnubilacin
mental, apata
y lentitud
motora.
Acciones
Receptor
Liberacin
cannabinoide del DA del
CB1en el
sistema de
cerebro
recompensa
(acoplado a
mesolmbico.
protena G)
(Propiedades
de refuerzo)
Los receptores opioides se

adaptan rpidamente,
disminuyendo su sensibilidad a
las acciones agonistas.
Tolerancia y dependencia:
Necesidad de tomar cada vez
dosis ms altas para aliviar el
dolor o inducir la euforia
deseada.
Sndrome de abstinencia:
cuando el opiceo, administrado
crnicamente va
desapareciendo, sensaciones
de disforia, ansias por otra dosis
de opiceo, irritabilidad, signos
de hiperactividad autonmica
(taquicardia, temblor y
sudoracin) y, cuando la
administracin se suspende
bruscamente (mono) produce
piloereccin (piel de gallina)
Actan como
depresores
de la
respiracin y
tambin
pueden
inducir coma.
Naloxona y naltrexona: antagonistas

opiceos que revierten la accin aguda
de los opiceos, puede precipitar un
sndrome de abstinencia en una
persona dependiente. Se puede usar
como tratamiento en sujetos que
pueden dejar de tomar opioides durante
7 10 das.
Clonidina: agonista adrenrgico
, reduce los signos de
hiperactividad autonmica durante el
sndrome de abstinencia y ayuda en el
proceso de desintoxicacin.
Metadona: opiceo que puede ayudar
en el proceso de desintoxicacin, en la
readaptacin de los receptores
opioides. Administracin oral.
Buprenorfina: agonista parcial del
receptor opioide , combinada con
naloxona.
3.6. Marihuana
Efectos
Dosis altas
A largo plazo
Sensacin de
Inducir
Sndrome amotivacional una
bienestar, relajacin,
pnico,
disminucin del impulso y la ambicin,
cordialidad, prdida de delirium
en consumidores de grandes
la conciencia del
txico y,
cantidades diarias.
tiempo incluyen
raramente,
Deterioro social y ocupacional,
confusin entre el
psicosis.
reduccin del intervalo de atencin,
pasado y el presente,
escasa capacidad de juicio, facilidad
ralentizacin de los
para distraerse, deterioro de la
procesos del
capacidad de comunicacin e
Tratamiento
El antagonista
del receptor
cerebral
cannabinoide
CB 1
rimonabant.
2014/2015.14
pensamiento, deterioro
de la memoria a corto
plazo y sensacin de
lograr una capacidad
de discernimiento o
reflexin especial.
introversin.
Deterioro de los hbitos personales e
incluso despersonalizacin.
Precipitar la esquizofrenia en
individuos vulnerables.
Receptor cannabinoide CB2

en el sistema inmune.
Clases de
alucingenos
Accin
3.7. Alucingenos
Intoxicacin
Tolerancia
2014/2015.15
1 clase:
Se parece a la
serotonina
(indolalquilaminas):
LSD (dietilamina
del cido lisrgico)
Psilocibina
Dimetiltriptamina
(DMT)
2 clase: Se parece
a la noradrenalina y
la dopamina y se
asocian a la
anfetamina
(fenilalquilaminas):
Mescalina
DOM
Nuevas drogas de
diseo: MDMA y
Foxy
(estimulantes y
alucingenos)
Fenciclidina
Actan en las
sinapsis
serotoninrgicas del
sistema de la
recompensa (fig. 1419):
Agonistas de los
receptores 5HT2A.
Efectos sobre otros
receptores 5HT
(autorreceptores
somatodendrticos
5HT1A y los
receptores 5HT2C)
El MDMA es un
potente inhibidor del
SERT, un liberador
de 5HT y puede
destruir los
terminales axnicos
serotoninrgicos.
Efectos en otros
sistemas de
neurotransmisores
(NE y DA), menos
conocidos.
Accin
Acciones en la
Viaje asociado con

cambios en
experiencias
sensoriales,
manteniendo un
estado de completa
lucidez y alerta:
Ilusiones visuales:
estelas visuales,
macropsia y
micropsia.
Alucinaciones
psicodlicas (como
una experiencia
religiosa, que la
mente se expande)
y
psicoticomimticas
(mimetiza un estado
de psicosis).
Sensacin que los
colores son odos y
los sonidos vistos.
Labilidad afectiva y
emocional.
Despersonalizacin y
desrealizacin.
Mal viaje,
como un
ataque de
pnico:
Juicio
alterado,
miedo a
perder la
cabeza,
ansiedad,
nuseas,
taquicardia,
aumento de
la tensin
arterial y de
la
temperatura
corporal.
Al avanzar la
intoxicacin:
confusin
aguda
(delirium) con
desorientacin
y agitacin.
Puede
evolucionar
hasta una
psicosis, con
delirios y
paranoia.
Gran tolerancia,
incluso despus de
una sola dosis.
Por la
desensibilizacin de
los receptores
5HT2A.
Flashbacks:
- Recurrencia de
sntomas de
intoxicacin, por
estmulos
ambientales, en
ausencia de
administracin
reciente de
alucingenos.
- Adaptacin
neuroqumica del
sistema
serotoninrgico y de
sus receptores
asociado a una
tolerancia inversa.
- Anlogo al flashback
en TEPT.
3.8. Drogas de discoteca y otras

Uso
Intoxicacin
Originalmente como
Induce una experiencia psicoticomintica/alucinatoria
2014/2015.16
(PCP)
similar a la esquizofrenia.
sinapsis del
glutamato en el
sistema de la
recompensa:
Quetamina
anestsico.
Antagonistas de Anestsico.
Pueden reducir los sntomas
los receptores
de depresin en depresin
del NMDA.
unipolar resistente al
tratamiento y en depresin
bipolar y reducir los
pensamientos suicidas
(perfusin subanestsica)
Gammahidroxibutirato
(GHB)
Inhalantes
(tolueno)
sales de bao
(abono para
plantas)
Agonista de los
receptores GHB
Tratamiento para
y en los
narcolepsia / cataplexia.
receptores GABA
A.
Liberadores
directos de DA
en el nucleus
accumbens
Estimulantes
sintticos
Analgesia, amnesia y
delirium, marcha
tambaleante, lenguaje
farfullante y nistagmo
vertical (movimiento
involuntario e
incontrolable de los
ojos)
Ms intoxicacin:
Catatonia (excitacin
alternante con estupor y
catalepsia),
alucinaciones, delirios,
paranoia, desorientacin
y perdida del juicio.
Sobredosis:
coma,
temperatura
muy alta,
convulsiones y
destruccin
muscular.
Causa menos experiencias

psicoticominticas/alucinatorias.
special K, una droga de discoteca como droga de
abuso.
Para colocarse.
Por abusadores sexuales para intoxicar a sus citas (date
rape)
Tienen efectos de refuerzo, pero tambin causar

agitacin, paranoia, alucinaciones, conducta suicida y
dolor torcico.
4. LA OBESIDAD COMO TRASTORNO IMPULSIVO - COMPULSIVO

La adiccin a la comida an no est aceptada como diagnstico formal. No todas las personas que son obesas (IMC 30) tienen una
compulsividad alimenticia.
La obesidad como trastorno impulsivo compulsivo seran las formas de obesidad impulsadas por una excesiva inclinacin motivacional por la
2014/2015.17
comida y que son mediadas por los circuitos de recompensa.

El hipotlamo es el centro cerebral que controla el apetito.
Tratamiento de la obesidad como trastorno impulsivo - compulsivo

Tratamiento
Accin
Efectos secundarios
Tolerancia con el tiempo y se
Reduce el
Estimula las neuronas
recupera el peso.
apetito y
Bloquea
proopiomelanocortina
Aumento de las pulsaciones y de
Aumento
causa
Fentermina
DAT y NET
(POMC) en el hipotlamo
la tensin arterial, y
de DA y
prdida de
(estimulante)
(va
de
supresin
del
complicaciones cardiovasculares
(Similar a
NE
peso.
apetito)
(efecto noradrenrgico)
anfetamina)
Accin sobre la DA en los circuitos de recompensa
Abuso o adicin.
A altas dosis: bloquea el transportador de monoamina vesicular (VMAT)
Topiramato
Potenciacin de acciones inhibitorias de
Inhibe la va de
Reduce
(anticonvulsivo)
GABA y la reduccin de acciones
estimulacin del
peso.
excitatorias de glutamato.
apetito.
fentermina/topiramato La eficacia de la fentermina a bajas dosis (no se pierde) es reforzada por Menos efectos secundarios
su sinergia con los mecanismos del topiramato.
cardiovasculares y de refuerzo.
ER (Qsymia)
Bupropin
Inhibidor de
Estimula las neuronas
Refuerza la
recaptacin
POMC en el
supresin de
NE DA
Aumento
hipotlamo
apetito
(NDRI)
de DA y
Activa una va de
Limita la
(Similar a
NE
feedback opioide
activacin de la
anfetamina y
negativo en la va de
neurona POMC
a fentermina)
supresin del apetito
Bupropin/naltrexona La adicin de naltrexona puede eliminar este feedback opioide negativo y
potenciar la capacidad del bupropin para aumentar la activacin de la
(Contrave)
neurona POMC y suprimir con ms potencia el apetito y causar prdida
de peso.
Lorcaserina (Bleviq) Agonista 5HT2C => apetito reducido, ingesta de comida reducida y
prdida de peso.
5. Trastornos impulsivos compulsivos de la conducta

La impulsividad y compulsividad se entiende como dimensiones de la psicopatologa que traspasa diversos trastornos
psiquitricos.
2014/2015.18
Las conductas recompensantes y las adicciones a ciertas conductas hipotticamente comparten los mismos circuitos que
la drogadiccin.
Que una conducta sea impulsiva, significa que son difciles de evitar, porque la recompensa a corto plazo es elegida sobre
la ganancia a largo plazo.
Que una conducta sea compulsiva, significa que una conducta originalmente de recompensa se convierte en un hbito
que es difcil de detener porque reduce los efectos de tensin y abstinencia.
Ejemplos de trastornos conductuales como trastornos impulsivos compulsivos potenciales o incluso como adicciones
conductuales:
Juego.
TDAH
Violencia impulsiva.
Trastorno de personalidad borderline.
Trastorno obsesivo compulsivo.
5.1. Trastorno obsesivo compulsivo (TOC)
Definicin
El TOC es el trastorno impulsivo compulsivo prototpico, aunque a menudo ha sido
considerado como un trastorno de ansiedad.
Se realizan conductas inflexibles excesivas para neutralizar la ansiedad o el malestar
provocado por obsesiones concretas.
Conforme el hbito (rituales) se vuelve compulsivo, la experiencia de alivio deja de ser
el impulso, pasando la conducta a un control externo como respuesta condicionada
(provocada a partir de un estmulo del entorno).
Los pacientes con TOC tienen una falta de procesamiento eficiente de informacin en
su COF (crtex orbito frontal) y falta de flexibilidad cognitiva, y por eso no pueden
inhibir sus respuestas / hbitos compulsivos.
Tratamiento
Terapia cognitivo conductual.
Tratamiento farmacolgico de
primera lnea: SSRIs.
Tratamientos de segunda lnea:
antidepresivos tricclicos con
propiedades serotoninrgicas,
SNRIs o inhibidores de la MAO.
DE DOCE REGIONES TRANSMEMBRANA (FIG. 2-1A PG. 29 Y 22A , B)
TIPOS DE RECEPTORES
LOS RECEPTORES
Son largas cadenas de aminocidos y, por tanto, son un tipo de protena.
Se alojan parcialmente en las membranas neuronales (porcin extracelular, porcin transmembranaria y una porcin intracelular).
Son los sistemas de transporte, algunos estn relacionados con la recaptacin presinptica de monoaminas y otros
con el almacenamiento vesicular de monoaminas.
Tienen la estructura de entrada y salida de la membrana 12 veces.
Cada neurona monoaminrgica utiliza transportadores presinpticos nicos y diferentes de otras neuronas, pero el mismo
transportador vesicular para las tres neuronas monoaminrgicas:
Para la serotonina (5HT) el transportador presinptico es SERT.
Para la norepinefrina (NE) el transportador presinptico es NET.
Para la dopamina (DA) el transportador presinptico es DAT.
El transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2) es el mismo transportado vesicular para las tres monoaminas.
Aunque cada transportador presinptico es nico en sus secuencias de aminocidos y afinidades de enlace para las
respectivas monoaminas, sin embargo cada transportador monoaminrgico presinptico tiene una considerable afinidad por
las otras aminas no slo con la que se empareja en su propia neurona:
NET tiene alta afinidad por el transporte de NE y de DA.
DAT tiene alta afinidad por el transporte de DA y por el transporte de anfetaminas.
SERT tiene alta afinidad por el transporte de (5HT) y por xtasis
Algunos transportadores necesitan energa, que proviene de la enzima ATPasa, para poder concentrar las molculas que se
desplazan al interior de la clula y reciben el nombre de bomba de transporte activo.
DE SIETE REGIONES TRANSMEMBRANA
Se llama superfamilia de receptores unidos a la protena G.( fig. 1-12, 1-13, 1-14 y 1-15 pg. 13 y 14)
La serie de aminocidos entra y sale de la membrana siete veces. Las siete regiones transmembrana estn ordenadas en
crculo y en medio de ese crculo est el ncleo central, donde los neurotransmisores encuentran sus sitios de unin (Fig. 21 B, pg. 29)
Los frmacos pueden interaccionar en el sitio de unin de ese mismo neurotransmisin o en otras zonas (sitios alostricos)
del receptor. Esto puede llevar a un amplio rango de modificaciones de las acciones del receptor.
Receptores de neurotransmisores que utilizan sistemas de segundos mensajeros y son de respuesta lenta (receptores
de serotonina 2A y receptores adrenrgicos beta-2)
Canales inicos de compuerta asociado a ligandos, receptores

ionotrpicos y receptores ligados a canales inicos
CANALES INICOS
Se abre por neurotransmisores.

Un neurotransmisor ligando (que se ata) se une a un receptor portero (abre el canal) causando un cambio
configuracional en el receptor que abre el canal inico. (Fig. 3-1, pg. 53)
En cada receptor no slo est el sitio de unin del receptor, sino tambin varios sitios alrededor del canal
inico dnde actan numerosos frmacos.
Comparten una constitucin molecular comn: en forma concntrica alrededor del canal inico:
Subtipos pentamricos: que son el ensamblaje de cinco subunidades de protenas. Las subunidades
tienen cada uno cuatro regiones transmembrana (fig.3-2 pg. 55). Esta estructura es tpica de los
recetores GABA A, receptores colinrgicos nicotnicos, receptores 5HT3 de serotonina y receptores
de glicina.
Subtipos tetramricos: comprenden cuatro subunidades que se agrupan para formar un canal inico
en medio. Cada subunidad tiene tres regiones completas transmembrana y una cuarta en un lazo
entrante (fig. 3-3 pg. 57). Son los receptores de glutamato ionotrpicos AMPA y NMDALos miembros de sta superfamilia presentan un inicio ms rpido, en el que inmediatamente cambian la
situacin inica de la neurona y, por tanto, facilitan la neurotransmisin excitatoria o inhibidora.
Muchos frmacos para el tratamiento de la ansiedad e insomnio benzodiacepinas- actan en estos
receptores.
Canal inico de compuerta asociado a voltaje o sensible a voltaje:

Se abre por la carga o voltaje a lo largo de la membrana.
No agonistas
En ausencia de
agonista puede
ocurrir un
cambio de
configuracin
en algunos
sistemas de
receptores a
muy baja
frecuencia, esto
es la actividad
constitutiva.
Espectro agonista en el receptor ligado a protena G (fig. 2-3, pg. 35)

Agonista
Agonista parcial o
Antagonista
estabilizador
Los
Frmacos que pueden
No tienen actividad por s mismos en ausencia de sus
neurotransmisores
estimular los receptores
agonistas (silenciosos).
que existen
en un menor grado que el
En presencia del agonista, previenen o bloquean las
naturalmente
neurotransmisor natural.
acciones de stos, vuelven la configuracin del
estimulan a los
Estabilizadores = tienen receptor al mismo estado que cuando no hay
receptores y son,
agonista, a su estado basal.
por tanto, agonistas. la capacidad de
encontrar una solucin
Los antagonistas bloquean las acciones de todo el
Algunos frmacos
estable entre los
espectro agonista.
tambin estimulan a extremos de la accin
los receptores y son excesiva del agonista
La mayora de los frmacos que actan directamente
agonistas tambin.
total y la completa falta
sobre los receptores acoplados a protena G
de accin del agonista.
funcionan como antagonistas.
Agonista
Abren el canal a la
mxima cantidad y
frecuencia.
Espectro agonista de los canales inicos (fig. 3-4, pg. 58,)

Agonista parcial o estabilizador
Antagonista
Incrementan el grado y frecuencia Mantienen el estado de reposo con apreturas del
de la apertura del canal inico en
canal infrecuentes.
comparacin con el estado de
Pueden bloquear cualquier elemento en el espectro
reposo, pero no tanto como un
agonista, devolviendo el canal inico al estado de
agonista total.
reposo en cada caso.
Agonista inverso
Tienen acciones
opuestas en
comparacin con
los agonistas, ellos
no solo bloquean a
los agonistas, sino
que tambin
pueden reducir la
actividad por
debajo del nivel
basal, cuando no
hay ningn
agonista presente.
Agonista inverso
Cierran el canal de
iones y lo ponen en
un estado de
inactividad.
Sistema de neurotransmisin monoaminrgico.. sntesis y eliminacin de

monoaminas curso 2014/2015..1
Produccin de DA
1. Tirosina mediante un transportador
de tirosina a la neurona
dopaminrgica.
2. La tirosina mediante la enzima
tirosina hidroxilasa (TOH) = DOPA
3. La DOPA mediante la enzima DOPA
descarboxilasa (DDC) = dopamina
(DA)
1. PRODUCCIN DE MONOAMINAS
Produccin de NE
Produccin de 5HT
1. Tirosina mediante un transportador de tirosina a la 1. Triptfano mediante un transportador
neurona noradrenrgica.
de triptfano a la neurona
serotoninrgica.
2. La tirosina mediante la enzima tirosina hidroxilasa
2. El triptfano mediante la enzima
(TOH) = DOPA
triptfano-hidroxilasa (TRY-OH) = 5hidroxitriptfano (5HTP)
3. La DOPA mediante la enzima DOPA
descarboxilasa (DDC) = dopamina (DA)
3. 5HTP mediante la enzima aminocido
aromtica descarboxilasa (AAADC) =
4. La DA mediante la enzima dopamina beta
serotonina (5HT, 5-hidroxitriptamina)
hidroxilasa (DBH) = norepinefrina o
noradrenalina (NE)
4. La 5HT por el un transportador vesicular
4. La DA por el trasportador vesicular de

monoaminas (VMAT2) es almacenada
en vesculas sinpticas.
5. La NE por el trasportador vesicular de
monoaminas (VMAT2) es almacenada en
vesculas sinpticas.
2. ELIMINACIN DE MONOAMINAS
Eliminacin de DA
Eliminacin de NE
a) La DA => desactivada va transportador de a) La NA => desactivada va transportador de
dopamina (DAT) al interior de la
noradrenalina (TNA) al interior de la
presinapsis:
presinapsis:
b) La DA => destruida en el espacio
extracelular por la enzima catecol-0metiltransferasa (COMT)
b) La NA => destruida en el espacio extracelular

por la enzima catecol-0-metiltransferasa
(COMT).
c) La DA => destruida dentro de la neurona

presinptica por la monoaminooxidasa
(MAO) A o B
c) La NE => destruida dentro de la neurona

presinptica por la monoaminooxidasa
(MAO) A o B
d) La DA => destruida en las clulas de la gla

por la monoaminooxidasa (MAO) A o B
d) La NE => destruida en las clulas de la gla

por la monoaminooxidasa (MAO) A o B
de monoaminas (TVMA2) es
Eliminacin de 5HT
a) La 5HT => desactivada va
transportador de serotonina
(SERT) al interior de la presinapsis:
- o destruida por enzimas
metabolizadoras
b) La 5HT => destruida por MAO B
dentro de la neurona cuando est
presente en concentraciones
elevadas y por la MAO A.
c) La 5HT => destruida por MAO-A y
MAO-B fuera de la neurona.

Apuntes Psicofarma UNED 2015

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Apuntes Psicofarma UNED 2015

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TEMA1: Psicofarmacologa de la Esquizofrenia y de otros trastornos psicticos_ Captulo 4: Psicosis y esquizofrenia curso

TEMA 1: PSICOFARMACOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Y DE OTROS TRASTORNOS PSICTICOS.

LO QUE NO ES MATERIA DE EXAMEN:

1. Epgrafes, subepgrafes y pginas

1. CIRCUITOS CEREBRALES Y DIMENSIONES SINTOMTICAS DE LA ESQUIZOFRENIA (fig. 4-4)

2. NEUROTRANSMISOR DOPAMINA (DA)

2.1. Sntesis de dopamina (figura 4-5)

2.2. Finalizacin de la accin de la DA (figura 4-6)

2.3. Receptores dopaminrgicos (figura 4-7 a 4-10)

Va mesolmbica (fig. 411b)

3. PRINCIPALES VAS DOPAMINRGICAS DEL CEREBRO

los ganglios basales o estriado, es parte

4. HIPTESIS DOPAMINRGICA DE LA ESQUIZOFRENIA

5. NEUROTRANSMISICIN GLUTAMATRGICA (fig. 4.20. y 4.21., pg. 99 y 100)

5.2.1. Produccin del cotransmisor glicina del receptor NMDA (N-metil-d-aspartato)

5.3. Receptores de glutamato (Fig. 4-22 y tabla 4-7, pgina 102)

regulado por ligando. Receptores ionotrpicos o receptores

6. PRINCIPALES VAS GLUTAMATRGICAS DEL CEREBRO

Va descendente que se proyecta desde

7. HIPTESIS DE LA HPOFUNCIN DEL RECEPTOR NMDA EN LA ESQUIZOFRENIA

Relacin de la hiptesis de la hipofuncin NMDA en esquizofrenia con la hiptesis dopaminrgica en esquizofrenia

Tambin pueden contribuir a la hiperactividad de DA mesolmbica los receptores NMDA

Si estas neuronas glutamatrgicas fueran

CAPTULO 5: AGENTES ANTIPSICTICOS.

1. FRMACOS ANTIPSICTICOS CONVENCIONALES, CLSICOS O TPICOS(fig. 5-9)

Los receptoresD2 se regulan al alza (incrementando su n) se

Puede revertir si el bloqueo de los receptores D2 se retira lo

Despus de mucho tiempo de tratamiento, aunque sea

2.2. Destruccin de 5HT (fig. 5-14)

En primer lugar su precursor, el aminocido triptfano, es transportado al interior

Freno para la liberacin de DA en el estriado: bloquea la

Corta el cable de freno: estimula la liberacin posterior de DA en el

Aumenta la liberacin de DA en el estriado. (fig. 5-16B)

3. QU HACE A UN ANTIPSICTICO ATPICO? (fig. 5-23, pg. 154)

Todos los receptores D2 en

Combina una potencia de bloqueo

Suma las acciones de bloquear

Enlazan con el receptor D2 de una forma

4. OTRAS PROPIEDADES FARMACOLGICAS DE LOS ANTIPSICTICOS ATPICOS

Acciones hipntico sedantes y sedantes

Propiedades farmacolgicas de las pinas.

Propiedades farmacolgicas de las donas.

Dosis altas + antagonista Dosis bajas + agonismo

6. ANTIPSICTICOS EN LA PRCTICA CLNICA (fig. 5-69 a 5-79)

Cambio de un antipsictico a otro

LO QUE NO ES MATERIA DE EXAMEN

1. LOS TRASTORNOS DEL HUMOR

3. NEUROTRANSMISORES Y CIRCUITOS EN TRASTORNOS DEL HUMOR

1. Tirosina mediante un transportador de tirosina a la neurona

a) La NA => desactivada va transportador de noradrenalina (TNA) al

3. La DOPA mediante la enzima DOPA descarboxilasa (DDC) =

b) La NA => destruida en el espacio extracelular por la enzima catecol-0metiltransferasa (COMT).

4. La DA mediante la enzima dopamina beta hidroxilasa (DBH) =

c) La NE => destruida dentro de la neurona presinptica por la

3.1.3. Receptores noradrenrgicos (figura 6-27)

3.1.4. Regulacin noradrenrgica de la liberacin de 5HT

4. HIPTESIS NEUROBIOLGICAS EXPLICATIVAS DE LOS TRASTORNOS DEL NIMO

5. ESTRS Y DEPRESIN (natura vs nutura naturaleza frente a crianza)

El factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF) es

6. SNTOMAS Y CIRCUITOS EN DEPRESIN Y EN MANA

depresin en alguien que

Las personas con el genotipo s del SERT

TEMA2: Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimo_ CAPTULO 7: ANTIDEPRESIVOS

1. PRINCIPIOS GENERALES DE LA ACCIN DE LOS ANTIDEPRESIVOS